專利名稱：：制備環(huán)丙基-酰胺衍生物的方法制備環(huán)丙基-酰胺衍生物的方法發(fā)明領域本發(fā)明涉及制備環(huán)丙基-酰胺衍生物的方法，所述環(huán)丙基-酰胺衍生物可用于治療由組胺受體介導的疾病和病癥。
背景技術：
：于2005年4月21日出版的US專利申請出版物2004-0110746Al(在2004年5月6日還作為PCT出版物WO04/037801出版)，其引入本文以供參考，公開了用于治療組胺受體介導的疾病的哌。秦基和二氮雜環(huán)庚烷基苯甲酰胺衍生物。更具體來說，所述化合物可用于治療由H3受體介導的疾病和病癥。更特別地，所述化合物可用于在有此需要的個體中治療或預防神經病癥，包括睡眠/睡醒和喚醒/不眠障礙(例如失眠癥和時差反應(jetlag))、注意力缺失多動癥(ADHD)、學習和記憶障礙、認知功能障礙、偏頭痛、神經原性炎癥、癡呆、輕度認知損害(前癡呆)、阿爾茨海默氏病、癲癇、發(fā)作性睡眠、進食障礙、肥胖癥、暈動癥、眩暈、精神分裂癥、物質濫用、雙相型障礙、躁狂癥和抑郁癥，以及其他組胺H3受體介導的病癥例如上氣道過敏反應、哮喘、癢癥、鼻塞以及過敏性鼻炎。例如，用于預防、抑制其進展或治療上氣道過敏反應、哮喘、癢癥、鼻塞以及過敏性鼻炎的方法。于2005年4月21日出版的US專利申請出版物2004-0110746Al(在2004年5月6日還作為PCT出版物WO04/037801出版)公開了制備艱嗪基和二氮雜環(huán)庚烷基苯曱酰胺衍生物的方法。仍然需要適于大規(guī)模/商業(yè)應用的制備哌。秦基和二氮雜環(huán)庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。發(fā)明概述本發(fā)明還涉及制備式(n)化合物及其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物和可藥用鹽、酯和酰胺的方法，^巾p是選自l或2的整數(shù)；R"選自-H和-d—6烷基；q是選自0、l或2的整數(shù)；每個R13獨立地選自-d-6烷基、-OCw烷基和鹵素；R11是-H或者獨立地選自-C"烷基、-C3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；每個Ra取代基獨立地選自-d-6烷基、氟、-OH、-Od-6烷基和-NRbRe;Rb和Re分別獨立地為-H或-d-6烷基，或者Rb和Re與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選被卣素、-Cw烷基、-OH或-Od—6烷基取代；R^獨立地選自-d—6烷基、-(:3—8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被l、2或3個取代基『取代；或者，R"和R"與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個取代基Rd取代；每個Rd取代基獨立地選自-Cw烷基、鹵素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-0。1—6烷基、-Cw烷基OH和-NReRf;其中IT和Rf獨立地為-H或-Ci-6貌基;所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在第二有機溶劑中，在有機堿或無機堿存在下，將式(XXI)化合物與式(xxn)化合物反應，以生成相應的式(XXIII)化合物；其中不分離式(XXIII)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>以及在第三有機溶劑中，在還原劑存在下，將式(XXIII)化合物與式(XXIV)化合物反應，以生成相應的式(II)化合物。本發(fā)明還涉及制備式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>及其對映體、非對映體、水合物、溶劑^:物和可藥用鹽、酯和酰胺的另一種方法，p是選自l或2的整數(shù)；R"選自-H和-d-6烷基；q是選自0、l或2的整數(shù)；每個R13獨立地選自-d-6烷基、-Od-6烷基和鹵素;RH是-H或者獨立地選自-(^-6烷基、《3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；每個Ra取代基獨立地選自-Cw烷基、氟、-OH、-Od-6烷基和-NRbRe;Rb和Re分別獨立地為-H或-d—6烷基，或者Rb和Re與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選被卣素、-Cw烷基、-OH或-Od—6烷基取代；R"獨立地選自-d-6烷基、-(:3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；或者，R11和R"與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個取代基Rd取代；每個Rd取代基獨立地選自-d-4烷基、卣素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OCw烷基、-CM烷基OH和-NReRf;其中IT和Rf獨立地為-H或隱C"6坑基;所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在極性有機溶劑中，將式(xxin)化合物與亞硫酸氫鹽源反應，以生成相應的亞硫酸氬鹽，式(xxvn)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以及在有才幾溶劑中，在還原劑存在下，在有機石咸或無初j咸存在下，將式(xxvn)化合物與式(xxiv)化合物反應，以生成相應的式(n)化合物。本發(fā)明還涉及制備式(n)化合物及其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物和可藥用鹽、酯和酰胺的另一種方法，，巾p是選自l或2的整數(shù)；R"選自-H和-d—6烷基；q是選自0、1或2的整數(shù)；每個R13獨立地選自烷基、-OCw烷基和鹵素；R11是-H或者獨立地選自-d-6烷基、-C3—8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；每個Ra取代基獨立地選自-Cw烷基、氟、-OH、-Od-6烷基和-NRbRe;Rb和Re分別獨立地為-H或-d-6烷基，或者Rb和Re與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選被卣素、-C"烷基、-OH或-OCL6烷基取代；R^獨立地選自-C^烷基、^3_8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被l、2或3個取代基Ra取代；或者，R11和R12與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個取代基Rd取代；每個Rd取代基獨立地選自-d-4烷基、鹵素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-Od—6烷基、-(:1—4烷基011和^11!51^;其中Re和Rf獨立地為-H或-Ci-6貌基；所述方法包括在極性有機溶劑中，將式(XXIII)化合物與亞^L酸氳鹽源反應，以生成相應的亞硫酸氬鹽，式(xxvn)化合物；(XXVII)在有機溶劑中，將式(xxvn)化合物與有機堿或無機堿反應，以生成相應的式(xxm)化合物；以及在有機溶劑中，在還原劑存在下，將式(xxni)化合物與式(xxiv)化合物反應，以生成相應的式(n)化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(IIs)化合物或其可藥用鹽，優(yōu)選二鹽酸鹽的方法，(lis)所述化合物還稱為(4-環(huán)丙基-哌溱-1-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-甲酮。本發(fā)明還涉及根據本文所述任一方法制備的產物。本發(fā)明的一個實施方案是藥物組合物，其中包含可藥用載體與根據本文所述任一方法制備的產物。本發(fā)明的一個實施方案是通過將根據本文所述任一方法制備的產物與可藥用載體混合而制備的藥物組合物。本發(fā)明的一個實施方案是制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據本文所述任一方法制備的產物與可藥用載體混合。本發(fā)明的實施方案是治療由組胺，優(yōu)選H3組胺受體介導的病癥(選自神經病癥，包括睡眠/睡醒和喚醒/不眠障礙(例如失眠癥和時差反應(jetlag))、注意力缺失多動癥(ADHD)、學習和記憶障礙、認知功能障礙、偏頭痛、神經原性炎癥、癡呆、輕度認知損害(前癡呆)、阿爾茨海默氏病、癲癇、發(fā)作性睡眠、進食障礙、肥胖癥、暈動癥、眩暈、精神分裂癥、物質濫用、雙相型障礙、躁狂癥和抑郁癥，以及其他組胺H3受體介導的病癥例如上氣道過敏反應、哞喘、癢癥、鼻塞以及過敏性鼻炎)的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用治療有效量的根據本文所述任一方法制備的產物或如上所述的藥物組合物。本發(fā)明的另一個實例是根據任一本文所述方法制備的產物在制備用于在有此需要的個體中治療以下病癥的藥物中的應用(a)睡眠/睡醒障礙，(b)喚醒/不眠障礙，(c)失眠癥，(d)時差反應(jetlag),(e)注意力缺失多動癥(ADHD),(f)學習障礙，(g)記憶障礙，(h)認知功能障礙，(i)偏頭痛，(j)神經原性炎癥，(k)癡呆，(l)輕度認知損害(前癡呆)，(m)阿爾茨海默氏病，(n)癲癇，(o)發(fā)作性睡眠，(p)進食障礙，(q)肥胖癥，(r)暈動癥，(s)眩暈，(t)精神分裂癥，(u)物質濫用，(v)雙相型障礙，(w)躁狂癥，(x)抑郁癥，(y)上氣道過敏反應，(z)哞喘，(aa)癢癥，(bb)鼻塞或(cc)過敏性鼻炎。其中p、R14、q、R13、R"和R^如本文所定義，所述化合物可用于發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于制備式(II)化合物的方法，23治療由組胺受體調節(jié)的疾病和病癥。本文所用術語"包括"、"含有"和"包含"是在其開放式、非限制性含義上使用的。術語"烷基"是指在鏈中具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。示例性烷基包括曱基(Me,在結構式中還通過"/"表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基等。術語"亞烷基，，是指在鏈中具有1-12個碳原子的二價直鏈或支鏈烷基。示例性亞烷基包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。術語"鏈烯基，，是指在鏈中具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烯基(鏈烯基的雙鍵是通過兩個spZ雜化碳原子形成的)。示例性的鏈烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-曱基丙-2-烯基、己-2-烯基等。術語"炔基"是指在鏈中具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈炔基(炔基的雙鍵是通過兩個sp雜化碳原子形成的)。示例性的炔基包括丙-2-炔基、丁-24夬基、丁-3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己-2-炔基等。術語"芳基"是指每個環(huán)具有3-12個環(huán)原子的單環(huán)或稠合或螺合多環(huán)芳族碳環(huán)(環(huán)原子都是碳原子的環(huán)結構)(芳基中的碳原子是sp2雜化的)。芳基的實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。術語"雜芳基，，是指每個環(huán)具有3-12個環(huán)原子的單環(huán)或稠合二環(huán)或多環(huán)的芳族雜環(huán)(具有選自碳原子以及氮、氧和硫雜原子的環(huán)原子的環(huán)結構)。雜芳基的實例包括下列基團等。術語"環(huán)烷基"是指每個環(huán)具有3-12個環(huán)原子的飽和或部分飽和單環(huán)或稠合或螺合多環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基的實例包括下列基團等。"雜環(huán)烷基，，是指飽和或部分飽和的并且每個環(huán)具有3-12個選自C原子以及N、O和S雜原子的環(huán)原子的單環(huán)或稠合或螺合多環(huán)環(huán)結構。雜環(huán)烷基的實例包括等。術語"卣素"代表氯、氟、溴或碘。術語"鹵代"代表氯代、氟代、溴代或碘代。術語"取代的"是指所指定的基團或部分攜帶一個或多個取代基。術語"未取代的"是指所指定的基團不攜帶任何取代基。術語"任選取代的"是指所指定的基團是未取代的或者被一個或多個取代基取代。當使用術語"取代的"來描述結構體系時，取代是指在該體系的任何價數(shù)容許的位置上發(fā)生。在說明書中，特別是在反應方案和實施例中使用的縮寫如下CDI=N,N，-羰基二咪唑DCM=二氯甲烷DIPEA=二異丙基乙胺DMF=二曱基曱酰胺DSC差示掃描量熱法DVS=動態(tài)蒸氣吸附EDC1==l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et20=乙醚EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇HOBt=1-羥基苯并三唑HPLC=高效液相色譜MeOH=甲醇MTBE=甲基叔丁基醚NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氫化鈉NMR=核》茲共振OBt=-O-(l-苯并三唑基)RH=相對濕度TEAorEt3N=三乙胺THF=四氫p夫喃TLC=薄層色譜XRDX-射線書亍射在提及取代基時，術語"獨立地，，是指，當可能存在一個以上這樣的取代基時，這樣的取代基可以彼此相同或不同。本文所用術語"個體"是指作為治療、觀測或實驗對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文所用術語"治療有效量，，是指能夠在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)療反應的活性化合物或藥劑的量，所述生物或醫(yī)療反應由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作人員尋求，并且包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀。本文所用術語"組合物"意欲包括這樣的產品，其包含規(guī)定量的指定組分，以及由規(guī)定量的指定組分的組合直接或間接產生的任何產品。為了提供更簡明的描述，本文中給出的某些定量描述沒有用術語"約"限定。應當理解，無論是否明文使用了術語"約"，本文所給出的每一個量都是指實際給出值，并且還是指對這樣給出值的近似值，這將基于本領域基本常識而合理地推出，包括由于給出值的實驗和/或測定條件而做出的近似值。除非另有說明，否則本文所用術語"離去基團，，應當是指在取代或置換反應期間離去的帶電荷或不帶電荷的原子或基團。合適的實例包括^f旦不限于Br、Cl、咪唑基等。當本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，他們可因此作為對映體存在。當化合物具有兩個或多個手性中心時，他們還可以作為非對映體存在。應當理解，所有這樣的異構體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內。優(yōu)選地，當化合物是作為對映體存在時，對映體以大于或等于約80%的對映體過量，更優(yōu)選以大于或等于約90%的對映體過量，仍然更優(yōu)選以大于或等于約95%的對映體過量，還更優(yōu)選以大于或等于約98%的對映體過量，最優(yōu)選以大于或等于約99%的對映體過量存在。類似地，當化合物是作為非對映體存在時，非對映體以大于或等于約80%的非對映體過量，更優(yōu)選以大于或等于約90%的非對映體過量，仍然更優(yōu)選以大于或等于約95%的非對映體過量，還更優(yōu)選以大于或等于約98%的非對映體過量，最優(yōu)選以大于或等于約99%的非對映體過量存在。此外，本發(fā)明化合物的某些晶形可以作為多晶型物存在，并且這樣的多晶型物也包括在本發(fā)明內。此外，某些本發(fā)明化合物可以與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內。本領域技術人員應當認識到，本發(fā)明的反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行，所述反應步驟還可以在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進4亍。構體^以通過常規(guī)技術例如制備色譜法來分離?；衔锟芍苽涑赏庀w形式，或單獨的對映體可通過對映有擇(enantiospecific)合成制備或通過拆分制備。例如，化合物可通過標準技術拆分成其各個對映體，例如通過與旋光性酸如(-)二-對甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)二-對曱苯曱?；?L-酒石酸形成鹽來形成非對映異構對，然后分級結晶并再產生游離堿?；衔镆部赏ㄟ^形成非對映異構的酯或酰胺，然后色譜分離并除去手性助劑來拆分?；蛘?，化合物可用手性HPLC柱來拆分。在本發(fā)明化合物的任何制備過程中，可能必需和/或需要保護所涉及的任何分子的敏感基團或反應性基團。這可通過常規(guī)保護基實現(xiàn)，例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中描述的那些。保護基可在適當?shù)暮罄m(xù)步驟用本領域已知方法除去。例如，本領域技術人員將認識到，在本發(fā)明方法中，可以必需和/或希望保護取代基例如(d—8烷基羰基)d-8烷基。本發(fā)明在其范圍內包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，這些前藥將為這些化合物的功能性衍生物，其在體內可容易地轉變成所需化合物。因此，在發(fā)明的治療方法中，術語"給藥"將包括用具體公開的化合物治療描述的各種疾病，或用可能未具體公開但給予患者后在體內轉變成該具體化合物的化合物治療描述的各種疾病。例如，"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。對于在藥物中的用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的"可藥用鹽"。然而，其他鹽可用于制備根據本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。適當?shù)幕衔锏目伤幱名}包括酸加成鹽，其可以例如通過將化合物的溶液與可藥用酸的溶液混合而形成，所述可藥用酸是例如鹽酸、>琉酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、杼檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。并且，當本發(fā)明化合物攜帶酸性部分時，其適當?shù)目伤幱名}可以包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如釣鹽或鎂鹽；以及與適當?shù)挠袡C配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性可藥用鹽包括以下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氬鹽、硫酸氳鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦-黃酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙石黃酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}(glycollylarsamlate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcmate)、海巴明(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘曱酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸酸、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。可用于制備可藥用鹽的代表性酸和堿包括以下酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被帷⒁讯?、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯石黃酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基疏酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(土)-DL-乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(土)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、石克酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、千星青霉素G、氬氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、氳氧化鎂、4-(2-羥基乙基)_嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氬氧化鋅。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(n)化合物或其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物或可藥用鹽、酰胺或酯的方法，其中R11、R12、R13、R14、p和q具有上文所定義的任何含義及其等同含義，或至少一個下列定義賦值及其等同含義。在適當時，這樣的定義賦值可用于本文定義的任何定義、權利要求或實施方案在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，其中p是l。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，其中R11和R"分別獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基和硫代嗎啉基，每一所述基團任選如上文所述被取代。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，其中R11和尺12與他們所連接的氮一起形成2-甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二曱基氨基吡咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、2-三氟曱基吡咯烷基、2-羥基曱基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌咬基、3-三氟曱基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、嗎啉基、3-羥基哌啶基、4-鞋基哌啶基、2-鞋基甲基哌啶基、3-羥基甲基哌咬基、4-羥基甲基哌啶基、4-羥基乙基哌啶基、3-甲基嗎啉-4-基、3-羥基甲基嗎啉-4-基、2-羥基甲基嗎啉-4-基、2,6-二甲基嗎啉-4-基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉_4-基或2-甲基嗎啉-4-基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，其中R"和1112與他們所連接的氮一起形成哌啶基、4-氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、嗎啉基或3-曱基嗎啉-4-基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，其中RH和R^與他們所連接的氮一起形成嗎啉基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(n)化合物的方法，其中每一R"獨立地選自曱基、曱氧基和氟。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(n)化合物的方法，其中q是o。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，其中R14是-H或甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(n)化合物的方法，所述化合物滿足本文給出的定義及其等同含義的任一組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(n)化合物的方法，其中所述化合物選自(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-甲酮和(4-環(huán)丙基_哌溱_i-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽。本發(fā)明化合物是組胺H3受體的調節(jié)劑，因此本發(fā)明化合物可用于治療其中涉及組胺H3受體的病癥。特別地，本發(fā)明化合物可在用于治療或預防有此需要個體中下列病癥的方法中4吏用神經或神經精神病癥，包括睡眠/睡醒和喚醒/不眠障礙(例如失眠癥和時差反應(jetlag))、注意力缺失多動癥(ADHD)、學習和記憶障)彈、認知功能障礙、偏頭痛、神經原性炎癥、癡呆、輕度認知損害(前癡呆)、阿爾茨海默氏病、癲癇、具有或不具有相關猝倒的發(fā)作性睡眠、猝倒、睡眠/睡醒體內平衡障礙、特發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠(EDS)、二十四小時節(jié)律障礙、睡眠/疲勞障礙、疲勞、與睡眠呼吸暫停有關的倦睡、由于絕經期激素變化而引起的睡眠損害、帕金森病相關疲勞、MS-相關的疲勞、抑郁癥相關疲勞、化療引起的疲勞、進食障礙、肥胖癥、暈動癥、眩暈、精神分裂癥、物質濫用、雙相型障礙、躁狂癥和抑郁癥，以及其他涉及組胺H3受體的病癥例如上氣道過敏反應、哮喘、癢癥、鼻塞以及過敏性鼻炎。例如，本發(fā)明涉及用于預防、抑制其進展或治療上氣道過敏反應、哮喘、癢癥、鼻塞以及過敏性鼻炎的方法。過度白天睡眠(EDS)可伴有或不伴有睡眠呼吸暫停、工作轉變、fibromyalgia,MS等。本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法。本發(fā)明的方法對于大規(guī)^t和/或商業(yè)目的具有優(yōu)點，因為其不需要分離和/或純化油性中間體；并且不不需要柱色譜，而柱色譜對于大規(guī)模和/或商業(yè)規(guī)模是不切實際以及高成本禁止的。此外，本發(fā)明方法可以在單一溶劑系統(tǒng)中完成，而^>開在于2005年4月21日出版的US專利申請出版物2004-0010746Al(在2004年5月6日還作為PCT出版物WO04/037801出版)中的類似方法，如果應用于式(II)化合物，則需要多種溶劑(包括反應和萃取后處理溶劑)。本發(fā)明涉及制備式(II)化合物的方法，下面的反應方案1中更詳細地描述了該方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>》反應方案1相應地，根據已知方法將適當取代的式(xx)化合物一一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物一—在第一有機溶劑中活化，以生成相應的式(XXI)化合物，其中L是合適的離去基團例如氯、溴、-OC(O)O-Cm烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。例如，當L是氯時，將式(XX)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞石克酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當量草酰氯在催化量的DMF存在下，在有機溶劑例如THF、曱苯、二氯曱烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應?；蛘?，將式(XX)化合物與Vilsmeier，s試劑(氯化氯亞甲基-二甲基-銨)在有機溶劑例如DCM中于約0°C至約室溫的溫度下反應。不分離式(XXI)化合物?；蛲ㄟ^已知方法制備的化合物一反應，其中式(xxn)化合物優(yōu)選以等于約l當量，更優(yōu)選約0.95當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在有機堿或無機堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選50。/。NaOH水溶液存在下，當所述堿是有機堿時，優(yōu)選沒有水存在；在第二有機溶劑例如THF、曱苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應的式(XXIII)化合物。不分離式(xxm)化合物。物或通過已知方法制備的化合物^反應，其中式(XXIV)化合物優(yōu)選以大一種已知化合物種已知化合于約1當量的量，更優(yōu)選以約1至5當量的量，還更優(yōu)選以約1.5至約2.5當量的量，最優(yōu)選以約1.5至約2當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當量的量存在；在第三有機溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應的式(II)化合物。還任選將式(II)化合物根據已知方法分離和/或純化?；蛘?，不分離和/或純化式(II)化合物，而是將式(II)化合物根據已知方法進行反應，以生成式(II)化合物的相應的可藥用鹽。優(yōu)選地，第一有機溶劑、第二有機溶劑和第三有才幾溶劑是相同的。優(yōu)選地，式(xx)化合物向相應的式(n)化合物的轉化在單一溶劑系統(tǒng)中完成。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式(II)化合物與適當選擇的可藥用酸反應，以生成式(n)化合物的相應的可藥用鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(n)化合物不分離，并且與適當選擇的可藥用酸反應，以生成式(n)化合物的相應的可藥用鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(IIs)化合物一還稱為(4-環(huán)丙基_哌。泰_1_基)一(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮一的方法，下面的反應方案2中更詳細地描述了該方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(XXIVs)反應方案2相應地，根據已知方法將適當取代的式(XXs)化合物，還稱為4-甲?；?苯甲搭一一種已知化合物一在第一有機溶劑中活化，以生成相應的式(XXIs)化合物，其中L是合適的離去基團例如氯、溴、-OC(O)O-Cw烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。例如，當L是氯時，將式(XXs)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當量草酰氯在催化量的DMF存在下，在有機溶劑例如THF、甲笨、二氯曱烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應?；蛘撸瑢⑹?XXs)化合物與Vilsmeier，s試劑(氯化氯亞曱基-二甲基-銨)在有機溶劑例如DCM中于約0°C至約室溫的溫度下反應。不分離式(XXIs)化合物。-哌。秦~^一種已知化合物一反應，其^式(XXIIs)化合物優(yōu)選以等于約I當量，更優(yōu)選約0.95當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在有機堿或無機堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選50%NaOH水溶液存在下，當所述堿是有才幾石咸時，優(yōu)選沒有水存在；在第二有機溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應的式(XXIIIs)化合物，還稱為4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯曱醛。不分離式(XXIIIs)化合物。還稱為嗎啉一一種已知化合物^^應，其中式(XXIVS)化合物優(yōu)選以大于約1當量的量，更優(yōu)選以約1至5當量的量，還更優(yōu)選以約1.5至約2.5當量的量，最優(yōu)選以約1.5至約2當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在還原劑例如NaBH(OAc》、NaBH4、氰基硼氬化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當量的量存在；在第三有機溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應的式(IIs)化合物，還稱為(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮。還任選將式(IIs)化合物根據已知方法分離和/或純化。或者，不分離和/或純化式(IIs)化合物，而是將式(IIs)化合物根據已知方法進行反應，以生成式(IIs)化合物的相應的可藥用鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式(IIs)化合物與適當選擇的可藥用酸進一步反應，以生成式(IIs)化合物的相應的可藥用鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(IIs)化合物不分離，并且與適當選擇的可藥用酸反應，以生成式(IIs)化合物的相應的可藥用鹽。本發(fā)明還涉及制備式(II)化合物的方法，包括制備亞硫酸氪鹽中間體(下面的反應方案中的式(XXVII)化合物)，該中間體可以作為固體分離出來，由此相對于醛中間體(下面的反應方案中的式(xxin)化合物)，提供了有利的純化手段和/或改善的穩(wěn)定性和保存期限。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及純化醛中間體、式(xxni)化合物的方法，所述方法包括制備其相應的亞硫酸氫鹽衍生物，分離作為固體的所述亞硫酸氫鹽衍生物，并且任選根據已知方法純化，例如從合適的溶劑如曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈等，優(yōu)選乙醇中重結晶。然后可將該亞硫酸氫鹽衍生物進一步如本文所述進行反應，以生成所需的式(n)化合物，或者，可以將該亞硫酸氫鹽衍生物反應以再形成式(xxm)化合物，然后根據本文所述方法將其反應，以生成所需的式(n)化合物?；蛘撸?n)化合物可以根據下面反應方案3中更詳細描迷的方法制《曰付。HCT、S03Na(XXVII)(")R12反應方案3相應地，通過已知方法將適當取代的式(XX)化合物一一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物一活化，以生成相應的式(XXI)化合物，其中L是合適的離去基團例如氯、溴、-OC(O)O-CM烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。例如，當L是氯時，將式(XX)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當量亞硫酰氯在催化量的DMF存在下，在有機溶劑例如THF、甲苯、二氯曱烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應?；蛘撸瑢⑹?XX)化合物與Vilsmeier's試劑(氯化氯亞曱基-二曱基-銨)在有機溶劑例如DCM中于約0。C至約室溫的溫度下反應。優(yōu)選不分離式(XXI)化合物。或通過L知方法制備^合""物一反應:其中式(xxn)化合物優(yōu)選以等于約l當量，更優(yōu)選約0.95當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在有機堿或無機堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、石友酸鉀等，優(yōu)選TEA存在下，當所述堿是有機堿時，優(yōu)選沒有水存在；在有機溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應的式(XXIII)化合物。優(yōu)選不分離式(xxm)化合物。將式(XXIII)化合物與合適的亞硫酸氫鹽源例如NaHS03、KHS03等，優(yōu)選NaHS03水溶液反應，其中所述亞>5克酸氫鹽源優(yōu)選以大于或等于約1當量的量，更優(yōu)選以約1至約2當量的量，還更優(yōu)選以等于約1.2當量的量存在；所述反應在極性有機溶劑例如曱醇、乙醇、THF、DMF、乙腈等中，優(yōu)選乙醇中進行，以生成相應的亞硫酸氫鹽，式(XXVII)化合物。優(yōu)選地，通過已知方法分離式(xxvn)化合物，例如過濾，并且用合適的有機溶劑例如乙醇、己烷等洗滌；然后任選通過已知方法純化，例如通過從合適的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈等，優(yōu)選乙醇中重結晶來純化。將式(XXVII)化合物在兩步或一步過程中反應，其中將亞硫酸氫鹽反應以釋放相應的醛，式(xxm)化合物，并且將式(xxm)的醛化合物與式(xxiv)化合物反應，以生成相應的式(n)化合物。一種已i化合物或通k已知方法制備的化:物"l良;，其中式(xxiv)化合物優(yōu)選以大于約i當量的量，更優(yōu)選以約i至約2當量的量，還更優(yōu)選以約2當量的量存在；所述反應在以下條件下進4t:在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氬化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當量的量存在；在有機堿或無才/U成例如TEA、DIPEA、p比"定、NaOH、KOH等，優(yōu)選10。/。NaOH水溶液存在下；在有機溶劑例如二氯乙烷、THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選二氯乙烷中；-f壬選在酸源例如酸性粘土MontmorillomteK-10(得自Aldr化h)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；以生成相應的式(n)化合物。本領域技術人員應當認識到，當式(xxiv)化合物的量大于或等于約出醛，式(xxm)化合物，因此不需要另外的有機堿或無機堿。TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10%NaOH水溶液反應；其中所述堿優(yōu)選以大于或等于約1當量，更優(yōu)選以約1至約2當量的量存在，以除去亞石克酸氫鹽和釋放相應的式(xxm)化合物。(xxi^):合;勿優(yōu)選以大于或等于^i當量:勺量，優(yōu)選以約i至約2當i:的量存在；所述反應在以下條件下進行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當量的量存在；任選在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；在有機溶劑例如THF、曱苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；以生成相應的式(II)化合物。優(yōu)選地，根據已知方法例如通過溶劑蒸發(fā)將式(II)化合物分離?？梢匀芜x將式(II)化合物根據已知方法進一步反應，以生成其相應的可藥用鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(IIs)化合物^還稱為(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-甲酮的方法，下面的反應方案4中更詳細地描述了該方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>反應方案4相應地，根據已知方法將適當取代的式(XXs)化合物，還稱為4-甲?；槐綍鮚_一種已知化合物一活化，以生成相應的式(XXIs)化合物，其中L是合適的離去基團例如氯、溴、-OC(O)O-Cw烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。例如，當L是氯時，將式(XXs)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當量亞硫酰氯在催化量的DMF存在下，在有機溶劑例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應?；蛘撸瑢⑹?XXs)化合物與Vilsmder，s試劑(氯化氯亞甲基-二曱基-銨)在有機溶劑例如DCM中于約0°C至約室溫的溫度下反應。優(yōu)選不分離式(XXIs)化合物。-哌。秦」^"種已知化合物~"反應，其^式(XXIIs)化合物優(yōu)選以等于、約I當量，更優(yōu)選約0.95當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在有機堿或無機堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、p比咬、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選TEA存在下；當所述堿是有機堿時，優(yōu)選沒有水存在；在有機溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應的式(XXIIIs)化合物。優(yōu)選不分離式(XXIIIs;)化合物。將式(XXIIIs)化合物與合適的亞硫酸氬鹽源例如NaHS03、KHS〇3等，優(yōu)選NaHS03水溶液反應，其中所述亞石危酸氳鹽源優(yōu)選以大于或等于約1當量的量，更優(yōu)選以約1至約2當量的量，還更優(yōu)選以等于約1.2當量的量存在；所述反應在極性有機溶劑例如甲醇、乙醇、THF、DMF、乙腈等中，優(yōu)選乙醇中進行，以生成相應的亞硫酸氬鹽，式(XXVIIs)化合物。優(yōu)選地，通過已知方法分離式(XXVIIs)化合物，例如過濾，并且用合適的有機溶劑例如乙醇、己烷等洗滌；然后任選通過已知方法純化，例如通過從合適的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈等，優(yōu)選乙醇中重結晶來純化。將式(XXVIIs)化合物在兩步或一步過程中反應，其中將亞硫酸氬鹽反應以釋放相應的醛，式(XXIIIs)化合物，并且將式(XXIIIs)的醛化合物與式(XXIVs)化合物反應，以生成相應的式(IIs)化合物。還稱為嗎啉一一種已知化合物一反應，其中式(XXIVs)化合物優(yōu)選以大于約l當量的量，更優(yōu)選以約1至約2當量的量，還更優(yōu)選以約2當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氬化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當量的量存在；在有機堿或無機堿例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10%NaOH水溶液存在下；在有機溶劑例如二氯乙烷、THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選二氯乙烷中；任選在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；以生成相應的式CIIs)化合物。本領域技術人員應當認識到，當式(XXIVs)化合物的量大于或等于約2當量時，則1當量的式(XXIVs)化合物起有機堿或無機堿的作用以釋放出醛，式(XXIIIs)化合物，因此不需要另外的有機堿或無機堿。TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10%NaOH水溶液反應；其中所述堿優(yōu)選以大于或等于約1當量，更優(yōu)選以約1至約2當量的量存在，以除去亞硫酸氫鹽和釋放相應的式(xxnis)化合物。啉一二^已:化合物—反應，一其中'式(XXi;s)化合物優(yōu)選以大于或等于約1當量的量，優(yōu)選以約1至約2當量的量存在；所述反應在以下條件下進行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當量的量存在；任選在酸源例如酸性粘土MontmorillomteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；在有機溶劑例如THF、曱苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；以生成相應的式(IIs)化合物。優(yōu)選地，根據已知方法例如通過溶劑蒸發(fā)將式(IIs)化合物分離?？梢匀芜x將式(IIs)化合物根據已知方法進一步反應，以生成其相應的可藥用鹽，優(yōu)選其相應的二鹽酸鹽?？梢耘渲票景l(fā)明化合物或組合物，并且通過任何常規(guī)給藥途徑，包括但不限于靜脈內、口服、皮下、肌內、皮內以及胃腸外給藥來給予個體。有效治療每一病癥的化合物的量可以改變，并且可以由本領域技術人員來確定。本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物與可藥用載體，以及任選另外的藥劑例如&拮抗劑或SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑)。對于口服、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥，或對于通過吸入或吹入給藥，這些組合物優(yōu)選是單位劑型，例如丸劑、片劑、膠嚢性片劑、膠嚢劑(各自包括即釋、定時釋放和緩釋制劑)、粉劑、顆粒劑、無菌胃腸外用溶液或懸浮液(包括糖漿劑和乳劑)、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑?；蛘撸M合物可以呈適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，可以采用活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽以提供用于肌內注射的貯庫制劑。對制備像片劑這樣的固體組合物，將主要活性成分與像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠這樣的常規(guī)制片組分的藥用載體以及如水這樣的其他藥用稀釋劑混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當指這些預制劑組合物均勻時，意味著活性成分均勻地分散在組合物中，以便該組合物可容易分成如片劑、丸劑和膠嚢劑這樣的相等有效的劑型。所述固體預制劑組合物于是分成含有5至約1000mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單4立劑型。實例包才舌5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等。所乂>開的組合物的片劑或丸劑可包衣或另外組合成提供長效優(yōu)勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量組分和外部劑量組分，后者包裹覆蓋前者。這兩種組分通過腸溶層隔離，所述腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，進而使內部組分完全進入十二指腸或延遲藥物釋放。多種材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等多種聚合酸材料。其中本發(fā)明化合物和組合物可摻入用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿劑、水性或油性懸浮液和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油這樣的食用油調味的乳劑，以及酏劑和類似藥用載體。適用于水性懸浮液的分散劑或懸浮劑包括如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠這樣的合成膠和天然膠。本發(fā)明化合物最好以單日劑量給藥，或者可將每日總劑量分成每曰兩次、三次或四次的分劑量給藥。而且，本發(fā)明化合物可通過局部使用合適的鼻內載體經鼻內形式給藥，或者通過本領域技術人員熟知的透皮貼劑給藥。以透皮釋放系統(tǒng)形式給藥時，給藥方案中劑量給藥當然將是連續(xù)的而不是間斷的。例如，當以片劑或膠嚢劑形式口服給藥時，活性藥物成分可與如乙醇、甘油、水等口服、無毒的可藥用惰性載體組合。此外，如果希望或必須，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可加到混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、如葡萄糖或P-乳糖的天然糖、玉米甜味劑、如阿拉伯膠、黃芪膠的天然和合成膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。本發(fā)明化合物也可以以例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體的脂質體釋放系統(tǒng)形式給藥。脂質體可由例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿等各種磷脂形成。本發(fā)明化合物也可通過用單克隆抗體作為單獨載體與所述化合物分子偶聯(lián)來釋放。本發(fā)明化合物也可與作為靶向給藥載體的可溶性聚合物連接。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。而且，本發(fā)明化合物可與一類可生物降解的聚合物偶聯(lián)，用于藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚￡-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氪吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。本發(fā)明化合物可以以任何前述組合物給藥，并且當需要治療時，需按照本領域確立的劑量方案給藥。所述產物的每成人每天日劑量可在1至1,000mg的寬范圍內變化。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg劑量活性成分的片劑形式提供給需要治療的個體用于癥狀調節(jié)。所述藥物的有效量通常以每天約0.01mg/kg至約20mg/kg體重的劑量水平供給。優(yōu)選該范圍為每天約0.02mg/kg至約10mg/kg體重，尤其是每天約0.05mg/kg至約10mg/kg體重。所述化合物可根據每天l至4次的方案給藥。給藥的最佳劑量可容易地由本領域那些技術人員確定，而且將隨所用具體化合物、給藥方式、制劑規(guī)格及病情的嚴重程度變化。另外，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間在內的與被治療的具體患者相關的因素將導致需要調整劑量。以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但無意且不應以任何方式理解為限定下文所述的本發(fā)明的權利要求。在以下實施例中，某些合成產物以被分離的殘余物列出。本領域的普通技術人員應當理解，術語"殘余物"不限制被分離的產物在其中的物理狀態(tài)，并且可以包括例如固體、油狀物、泡沫狀物、樹月交狀物、糖漿等。向4-羧基苯甲醛(600g,3.92mol)在四氬呋喃(2664g,36.57mol)內的稀薄懸浮液中加入二曱基曱醛(11.48g，t).16mo1),并且將該反應混合物用水浴冷卻至0-5。C。然后將該反應混合物在0。C攪拌，同時緩慢地加入草酰氯(608.69g,4.70mol)。將該反應混合物攪拌直至通過i;HNMR表明反應完全，獲得了本標題化合物。將該反應混合物不用進一步處理直接用于下一步驟。toMR(CDC13):10.15(s,1H),8.35(d,2H),8.05(d,2H)實施例14-甲酰基-苯甲酰氯實施例24-〖4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-苯曱醛在0。C將4-曱酰基-苯曱酰氯(2.80,16.65mol)(在上面實施例1中制備的)在曱苯(43.3g,469.39mmol)中的溶液緩慢地加到NaHC03(0.8g,9.52mmol)和4-異丙基哌噢(2.50g,18.35mmol)在水(5g,277mmol)內的溶液中。將該反應混合物劇烈攪拌直至認為反應完全。分離各層，并且將曱苯相濃縮，獲得了本標題化合物，為黃色油狀物。i麗MR(CDC13):10.15(s,1H),7.95(d,2H),7.55(d,2H)，3.75(brs,2H)，3.40(brs,2H),2.75(m，1H),2.55(brs,2H),2.41(brs,2H),1.09(d,6H)將4-異丙基-哌漆(79.53g,0.620mol)、THF(444g,5.04mol)、水(36g:實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛2mol)和50。/。氫氧化鈉溶液(130.6g,1.63mol)力。到反應容器中，并且冷卻至0-5。C。將在THF中的4-甲?；?苯曱酰氯(110.08g，0.630mol)加到4-異丙基-。底溱反應混合物內，同時把溫度保持在約10°C以下。將所得白色懸浮液在室溫攪拌直至認為反應完全。將水加到反應漿液中，并且將所得渾濁溶液經由石圭藻土過濾以除去不溶物。將過濾的反應溶液沉積，并且除去水層。將產物/THF層依次用硫酸鎂和分子篩干燥。將產物溶液(KF^).5。/o)在5。C貯存，不用進一步處理而使用。實施例4〖4_異丙基_哌。秦_1_基^4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-曱酮向4-(4-異丙基-哌。秦-1-羰基)-苯曱醛(4.0g,15.38mmol)在THF(40mL)內的溶液中加入嗎啉(2.9g,33.83mmol),并且將所得混合物在室溫攪拌l小時，然后用水浴將其冷卻至0。C。然后用15分鐘將該反應混合物用NaBH(OAc》(4.56g,21.53mmol)處理。將所得懸浮液在室溫攪拌直至通過HPLC認為其反應完全。反應完全后，加入10%NaOH(25mL),并且將該反應劇烈攪拌15分鐘。分離各相，并且將水層用THF(20mL)萃取。將有機層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為黃色油狀物。!HNMR(CDC13):7.36(s,4H),3.79(brs,2H),3.71(t,4H),3.51(s,2H),3.44(brs,2H),2.76-2.69(m,1H)，2.59(brs,2H),2.44(t,6H),1.05(d6H).實施例5(4-異丙基_哌。秦-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮將l-(4-曱酰基苯甲?；?-4-異丙基哌嗪的THF溶液(含有945g1-(4-甲?；綍貂；?-4-異丙基哌。秦和3879gTHF)力。到反應容器中，然后加入嗎啉(576.3g,6.55mol)。20分鐘后，將該反應冷卻至約0-10。C。并且分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1167.3g,5.23mol)。反應完全后，緩慢地、1八o/與條乂k》nh、、^、、A/，^:n，n—toa/:iLn、1義4務<^'、曰-人斗^7:J皆i^/jp/vi\j/d^:、羊vru-n^e^fp^、ju厶j.厶7.uuiiiui乂，乂i^^'u*^>乂人/乂""口^^/4少114卞20分鐘。分離各層，并且將水層用THF洗滌。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。干燥的(4-異丙基-哌嗪-l-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-曱酮的THF溶液不用進一步處理而直接使用。實施例6(4_異丙基_哌。秦_i_基)_(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮一琥珀酸鹽4將(4-異丙基-哌嗪-l-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮粗產物(59.4g,0.179mol)的THF溶液(278.0g)加熱至40。C，并且加入琥珀酸(27.53g,0.233mol)。將該反應混合物加熱至60。C,并且過濾到干凈的燒瓶中。將所得溶液再加熱至60°C,然后緩慢地冷卻，首先冷卻至室溫，然后冷卻至-7。C。將所得懸浮液保持在-7。C,并且過濾。將濾餅用THF(60mL)洗滌，并且將固體在50。C于完全真空下干燥過夜，獲得了一琥珀酸鹽粗產物，為白色固體。將該一琥珀酸鹽^L產物(701.3g，1.56mol)在乙醇(7.01L)中的懸浮液加熱至60-65。C。通過過濾除去不溶物。將所得澄清溶液緩慢地冷卻至-7。C。^t巴漿液過濾，并且用乙醇(700mL)洗滌。將濾々并在50。C于完全真空下干燥過夜，獲得了一琥珀酸鹽，為白色固體結晶。M.P.:154-156。C元素分析C19H29N302xC4H602:計算值C,61.45;H,7.85;N,9.35;H20,<0.1%實測值C,61.42;H,7.84;N,9.29;H20,<0.1%MS:[M+H]+=332;[2M+H]+=685.(4_異丙基_哌。秦小基)_(4_嗎啉_4_基甲基-苯基y曱酮一富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮(3.0g,9.0mmol)的THF溶液(40mL)中加入THF(40mL)和富馬酸(3.3g,28.4mmo1)。將所得混合物加熱至60°C，并且攪拌0.5小時。將所得懸浮液冷卻至0。C,并且通過過濾收集所得沉淀，用THF(20mL)洗滌，并且在真空烘箱中于65。C干燥20小時，獲得了本標題化合物粗產物，為白色固體。實施例7將(4-異丙基-哌。秦-l-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-甲酮，一富馬酸鹽粗產物(5.7g,12.7mmol)在無水EtOH(110mL)中的懸浮液加熱至70。C。通過經由硅藻土墊過濾除去任何不溶物。將濾液再加熱至65。C,然后冷卻至0。C。通過過濾收集沉淀，并且用MTBE(20mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于65。C干燥20小時，獲得了本標題化合物，為白色固體。M.P.:196-198。C元素分析C19H29N302xC4H404:計算值C,61.73;H,7.43;N,9.39實測值C,61.44;H,7.50;N,9.30W-異丙基-哌嗪小基V(4-嗎啉-4-基甲基-苯基V甲酮，二鹽酸鹽一水合物在室溫將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-曱酮(2.0g,6.0mmol)在無水EtOH(20mL)中的溶液用HCl(g)(0.5g,13.7mmol)處理。將所得懸浮液攪拌1小時，然后加入MTBE(5mL)。將該懸浮液冷卻至0。C,并且過濾。將濾#^用MTBE(20mL)洗滌，并且將該固體在真空供箱中于60。C干燥20小時，獲得了本標題化合物粗產物，為白色固體。將(4-異丙基-哌嗪-l-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮，二鹽酸鹽粗產物(2.1g,5.2mmol)在無水EtOH(30mL)中的懸浮液加熱至78°C,并且加入H20(2.2mL)。將所得溶液冷卻至室溫，并且加入MTBE(5mL)。將所得懸浮液冷卻至0。C并過濾。將濾餅用MeOH(15mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于105。C干燥20小時，獲得了本標題化合物，為白色固體。M.P.:分解〉220。C元素分析C19H29N302x2HC1xH20:計算值C,53.97;H,7.81;N,9.94;Cl,16.81;實施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實測值C,54.13;H,7.50;N,9.90;CI,16.68;KF:4.02%實施例9(4_異丙基_哌嗪_1_基>(4_嗎啉-4-基曱基-苯基)-曱酮，二氫溴酸鹽半水合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g,9.0mmol)的THF溶液(40mL)中加入THF(40mL)和30%溴化氳在乙酸中的溶液(3.7mL,18.6mmol),同時將溫度保持在15。C至20°C。將所得懸浮液攪拌1小時，然后冷卻至0。C。通過過濾收集沉淀，用THF(20mL)洗滌，并且在真空烘箱中于65。C干燥20小時，獲得了本標題化合物粗產物，為白色固體。將(4-異丙基-哌嗪-l-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮，二氬溴酸鹽粗產物(4.9g,9.9mmol)在MeOH(50mL)中的懸浮液加熱至65。C。將所得溶液冷卻至0。C,并且通過過濾收集沉淀，用MeOH(15mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于65。C干燥20小時，獲得了本標題化合物，為白色固體。M.P.:>290°C分解元素分析C19H29N302x2HBrx0.5H2O:計算值C,45.39;H,6.37;N,8.36;Br,31.85實測值C,45.60;H,6.32;N,8.36;Br,33.41KF:2.02%實施例10(4-異丙基-哌溱-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮二馬來酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>經由加液漏斗，用10分鐘向(4-異丙基-哌溱-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮(3.0g,9.05mmol)在無水EtOH(20mL)內的溶液中加入馬來酸(3.3g,19.8mmol)在無水EtOH(20mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌15分鐘，在75。C攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫保持15小時。將該反應混合物進一步冷卻至0。C,然后攪拌2小時。通過抽濾來收集所得沉淀，并且用冷的EtOH(20mL)洗滌。將濕的固體在真空烘箱中于40。C干燥6小時，獲得了本標題化合物，為粗產物，為白色固體。將(4_異丙基_哌嗪_1_基)_(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-曱酮,二馬來酸鹽粗產物(3.0g)在無水EtOH(30mL)中的懸浮液于75。C加熱1小時，并且將所得溶液經由細孔隙率的玻璃料過濾。將濾液在75。C加熱，然后在攪拌下用2小時冷卻至室溫，并且加入Et20(10mL)。將所得懸浮液冷卻至0。C并保持2小時，通過抽濾來收集沉淀，并且在氮氣保護下用Et20(20mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于45。C干燥20小時，獲得了本標題化合物，為白色固體結晶。MP:154.1°C元素分析C27H37N3O10:計算值C,57.54;H,6.62;N,7.46實測值C,57.44;H,6.66;N,7.33.實施例11實施例12-29中制備的化合物的分析方案HewlettPackardHPLC,ZorbaxEclipseXDB-C8,5uM,4.6x150mm柱；使用的溶劑是H20/CH3CN/0.05。/o三氟乙酸；梯度條件是1%-99%CH3CN梯度8分鐘，99%CH3CN保持2分鐘。所有反應都是在氮氣氛下進行的。質譜是在Agilentseries1100MSD上，使用電子噴霧電離(ESI)以所示正或負模式獲得的。薄層色譜是用Merck硅膠60F2542.5cmx7.5cm250jum或5.0cmx10.0cm250|iim預涂布的硅膠板進行的。制備薄層色i普是用EMScience硅膠60F25420cmx20cm0.5mm預涂布的平板進行的，所述平板具有20cmx4cm濃縮區(qū)域。NMR光i普是在BrukermodelDPX400(400MHz)或DPX500(500MHz)光譜儀上獲得的。^NMR數(shù)據的格式如下化學位移，以在四曱基硅烷參照的低場的ppm表示(多重態(tài)，偶合常數(shù)J以Hz為單位，整合)。向哌口秦-l-甲酸叔丁酯(lOOg)和丙酮(48mL)在CH2C12(1L)內的溶液中加入乙酸(31mL)和NaBH(OAc)3(170g)。將該反應混合物攪拌18小時，然后用1NNaOH(500mL)稀釋，并且用CH2C12(500mLx2)萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)，并且濃縮至殘余物。將殘余物溶解在MeOH(200mL)中，并且用幾小時向該反應混合物中加入4MHCl在1,4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液(700mL)。18小時后，將該反應混合物濃縮，獲得了固體，將其用Et20(500mLx2)洗滌，并且干燥過夜，獲得了本標題化合物，為白色固體。力畫R(CD3OD):3.76-3.51(m,9H),1.44(d,J=6.7Hz,6H).實施例12l-異丙基哌嗪二鹽酸鹽H實施例134_甲?；鵢苯曱酰氯將氯化(氯亞曱基)二曱基銨(VilsmeierReagent;37.7g,0.280mol)在CH2C12(300mL)中的懸浮液于0°C用一次性加入的4-羧基苯曱醛(40.0g,267mmol)處理。將該反應混合物在0。C攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。加到MeOH內的該反應混合物的等份試樣的HPLC分析表明4-羧基苯曱醛反應完全。將該反應混合物經由中等孔隙率玻璃料過濾。把含有本標題化合物的濾液在0。C貯存，并且不用進一步處理而用于下一步驟。向異丙基哌嗪二鹽酸鹽(52.5g,262mmol)(在上面實施例12中制備的)在CH2C12內的懸浮液中加入Et3N(83.5g,827mmol),并且將所得漿液在室溫攪拌1小時，然后在0。C攪拌30分鐘。將該反應混合物經由中等孔隙率玻璃料過濾，并且將濾液冷卻至0。C。經由加液漏斗，用30分鐘以緩慢流速加入4-曱?；綍貂Ｂ仍贑H2C12中的溶液。將所得混合物在0。C攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至0。C,并且經由中等孔隙率玻璃料過濾。將濾液用H2O、0.5NNaOH和鹽水(分別是1x400mL)洗滌。將有機層干燥(Na2S04)并且濃縮，獲得了油狀物(59.8g)。將該油狀物用無水Et20(275mL)研制，然后在旋轉蒸發(fā)儀上除去溶劑，獲得了本標題化合物，為淺黃椋色油狀物。HPLC:RT=5.43mm.實施例144-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛實施例15羥基_「4_(4_異丙基_哌嗪-1_羰基)_苯基1-曱磺酸鈉鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將4-(4-異丙基-哌。秦-1-羰基)-苯甲醛(20.0g,76.9mmol)在EtOH(200mL)中的溶液在室溫攪拌15分鐘。向所得溶液中用30分鐘滴加NaHS03(9.6g)在H20(25mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌2小時，然后冷卻至0。C,并且攪拌3小時，定期加入EtOH(總共200mL)以幫助攪拌。通過經由用濾紙加襯的玻璃料抽濾來收集所形成的沉淀。將濾餅用己烷(lx50mL)洗滌，并且真空干燥16小時，獲得了本標題化合物，為白色固體。MP:275°C(分解)通過將亞石克酸氬鹽加成物溶解在1:11NNaOH/MeOH中并且通過HPLC分析來測定化合物的純度。此外，把釋放的產物萃取到EtOAc內，并且通過TLC(MeOH/CH2Cl2,l:9)分析有機層。長時間暴露于珙室中表明有一個斑點(Rf-0.71)。實施例164_(4_異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在0°C于劇烈攪拌下向羥基-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-曱磺酸鈉鹽(49.0g，135mmol)在去離子H2Q(490mL)內的懸浮液中以每批10mL分批加入lNNaOH(100mL)。獲得了澄清溶液(pH12),將其在0。C攪拌1小時，然后在室溫攪拌30分鐘。將該水溶液依次用EtOAc(3x200mL)和CH2C12(3x200mL)萃取.將有機層合并，用鹽水(lx300mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。HPLC:RT=5.43minMS(ESI):C15H^N202的計算值，260.33;m/z實測值，261.1(M+l)&NMR(CDC13):10.1(s,IH),7.96(d，J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),3.83(brs,2H),3.41(brs,2H),2.78(m,IH),2.64(brs,2H),2.48(brs,2H),1.08(d,J=6.5Hz,6H).實施例17"-異丙基_哌嗪_！_基)_(4-嗎啉-4-基甲基-苯基V甲酮經由加液漏斗，用15分鐘以緩慢流速向4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(32.0g,123mmol)在THF(650mL)內的溶液中加入嗎啉(21.4g,246mmol),并且將所得混合物在室溫攪拌40分鐘。將該反應混合物用NaBH(OAc)3(38.4g,172mmol)經由40分鐘分批處理，在室溫攪拌16小時，然后濃縮至殘余物。將殘余物用EtOAc(400mL)稀釋，冷卻至0°C,并且用1NNaOH(250mL)處理。將該兩相溶液在0°C攪拌30分鐘。分離各相，并且將水層用EtOAc(2x200mL)和CH2C12(2x100mL)萃取。將有機層合并，用鹽水(lx300mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。HPLC:RT=4.69minMS(ESI):C19H29N302的計算值，331.23;m/z實測值，332.2(M+l)力NMR(CDC13):7.36(s,4H),3.79(brs,2H),3.71(t,J=4.7Hz,4H):3.51(s,2H)，3.44(brs,2H),2.76-2.69(m，IH),2.59(brs,2H),2.44(t,J=4.4Hz,6H),1.05(d,J=6.5Hz,6H).實施例18(4-異丙基-哌嗪-1_基)_〖4-嗎啉-4-基曱基-苯基V甲酮，二馬來酸鹽經由加液漏斗，用15分鐘向(4-異丙基-哌溱-1-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-曱酮(34.0g,102.7mmol)在無水EtOH(200mL)內的溶液中加入馬來酸(23.9g,206mmol)在無水EtOH(200mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌30分鐘，在75。C攪拌1小時，然后用16小時冷卻至室溫。將該反應混合物再次冷卻至0。C,并且攪拌2小時。將該反應混合物用Et2O(50mL)稀釋，并且攪拌30分鐘。通過抽濾收集所得沉淀，用冷的EtOH/Et2〇(4:1,100mLx2)洗滌，并且在真空烘箱中于40°C干燥20小時，獲得了本標題化合物的粗產物，為白色固體。將(4-異丙基-哌嗪-l-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二馬來酸鹽粗產物(90.5g)在無水EtOH(905mL)中的懸浮液于75。C加熱1小時，并且將所得溶液經由細孔隙率玻璃料過濾。在攪拌下用20小時將濾液冷卻至室溫。將所得懸浮液冷卻至0°C并且保持2小時，通過抽濾收集沉淀，并且用Et2〇(2x200mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于40°C干燥20小時，獲得了本標題化合物，為白色固體結晶。MP:148-150°CMS(ESI):C19H29N302的計算值，331.23;m/z實測值，332.2(M+l)力N嫩(CD3OD):7.54-7.48(m,4H),6.26(s,4H),4.23(s,2H),3.85(brm,8H),3.56(brs,1H),3.42-3.32(brs,4H),3.13(brs,4H),1.38(d,J=6.6Hz,6H).元素分析C27H37N3O10的計算值C,57.54;H,6.62;N,7.46.實測值C,57.52;H,6.73;N,7.54.實施例194_曱?；鵢苯甲酰氯將4-羧基苯甲醛(30.0g,0.200mol)在甲苯(300mL)中的溶液用亞硫酰氯(28.6g,0.240mol)和DMF(1.0mL)處理。將該反應混合物在100。C加熱2小時，期間固體溶解，獲得了淺黃色溶液。將該反應混合物冷卻至0。C，獲得了本標題化合物在甲苯中的溶液。其不用進一步處理而使用。實施例20羥基_「4_(4_異丙基_哌嗪小羰基)_苯基1-曱磺酸鈉鹽于0。C將NaOH(24.0g,0.600mol)在去離子H20(240mL)和甲苯(60mL)中的溶液用異丙基哌溱二鹽酸鹽(39.0g,194mmol)處理。將所得兩相溶液在0。C攪拌30分鐘。在劇烈機械攪拌下，經由加液漏斗，用1小時以緩慢流速加入4-曱?；?苯甲酰氯在甲苯中的溶液。用16小時讓該混合物溫熱至室溫，然后冷卻至0。C,并且用1NNaOH將pH調節(jié)至10。分離各相，并且將水層用曱苯(2x200mL)萃取。將有機層合并，用鹽水(200mL)洗滌，并濃縮，獲得了4-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-苯曱醛(52.5g,物料tf算101%),為淺黃棕色油狀物。將該油狀物溶解在EtOH(600mL)中，并且在劇烈機械攪拌下用NaHS03(23.1g,222mmol)在去離子H20(50mL)中的溶液處理，該溶液是經由加液漏斗用30分鐘加入。56將所得混合物在室溫攪拌48小時，然后冷卻至0。C。加入曱基叔丁基醚(500mL),并且將所得漿液攪拌30分鐘。通過經由細孔隙率玻璃^h抽濾來收集沉淀，用冷的EtOH/EtOAc(5:l,3x60mL)洗滌。將該固體真空干燥2小時，然后在真空烘箱中于40。C干燥16小時，獲得了本標題化合物，為白色固體。HPLC:RT=5.43minMP:275。C(分解)實施例21(4-異丙基-哌溱小基y(4-哌啶-l-基甲基-苯基)-甲酮將羥基_[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸鈉鹽(54.6g,0.150mol)、哌啶(28.0g,0.330mol)和Montmorillomte-KlO(10.9g,相對于原料是20%\￥1)在二氯乙烷(820mL)中的混合物于室溫攪拌16小時。用1小時分批加入NaBH(OAc)3(44.5g,210.0mmol),并且將所得懸浮液在室溫攪拌5小時。加入硅藻土(5.4g),并且將該懸浮液再攪拌30分鐘。將該反應混合物經由^i藻土墊過濾，用二氯乙烷(2x100mL)洗滌。將濾液用1NNaOH(2x200mL)洗滌。將水層合并，并且用二氯乙烷(2x100mL)反萃取。將有機層合并，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題化合物，為其相應的游離石咸，為淺黃色油狀物。HPLC:R丁=4.76minMS(ESI):C20H31N3O的計算值，329.25;m/z實測值，330.2(M+l)]HNMR(CDC13):7.35(s,4H),3.79(brs,2H)，3.48(brs,2H),3.45(brs,2H)，2.72(m,1H),2.59(brs,2H),2.45(brs,2H),2.38(brs,4H),1.60-1.55(m,4H),1.48-1.40(m，2H),1.06(d,J=6.3Hz,6H).實施例22"-異丙基-哌嗪-1_基)_(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮,二馬來酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向(4-異丙基-哌溱-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮(40.0g,122mmol)在無水EtOH(800mL)內的枳4戒攪拌著的溶液中經由加液漏斗用30分鐘加入馬來酸(28.2g,243mmol)在無水EtOH(200mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌16小時，然后用Et20(200mL)稀釋，冷卻至0。C,并且攪拌2小時。通過抽濾收集沉淀，用冷的EtOH/Et20(4:1,3x100mL)洗滌。將固體真空干燥，獲得了本標題化合物粗產物，為白色固體。將粗產物(4-異丙基-哌*-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮,二馬來酸鹽)(89.0g)在無水EtOH(l780mL)中的機才成攪拌著的懸浮液在75°C加熱1小時。在攪拌下用36小時將所得淺黃色溶液冷卻至室溫，然后用Et2O(220mL)稀釋，冷卻至0。C,并且攪拌3小時。通過抽濾收集沉淀，用Et20(2x100mL)洗滌。將固體真空干燥16小時，獲得了本標題化合物，為白色固體結晶。MP:165-167。CMS(ESI):C20H31N3O的計算值，329.25;m/z實測值，330.2(M+l)元素分析C28H39N309的計算值C,59.88;H,7.00;N,7.48.實測值C,59.56;H,7.29;N,7.40.實施例23亞硫酸氫鹽加成物的還原胺化的代表性實例方法A將如下表3中列出的苯甲醛亞石危酸氳鹽加成物(5.0mmol)、Montmorillonite-K10(0.21g)和嗎啉(10.0mmol)在二氯乙烷(20mL)中的懸浮液于室溫攪拌45分鐘。用大約30分鐘分批加入NaBH(OAc)3(7.0mmol)。4小時后，將該反應混合物用EtOAc(80mL)稀釋，過濾，并且依次用1NNaOH(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有才幾層干燥(MgS04)并濃縮，獲得了4-千基-嗎啉，為油狀物。當不使用MontmorillomteK-10時，反應完全之后的過濾步驟是不需要的。一般純化方法將得自方法A的粗產物溶解在EtOAc(50mL)中，并且將有機層用1.5NHCl(25mL)萃取。用1NNaOH將水層堿化至大約pH12，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)并濃縮，獲得了所需產物(HPLC純度〉97%)。方法B將環(huán)己烷曱醛亞硫酸氳鹽加成物(5.0mmol)和Et3N(5.5mmol)在二氯乙烷(20mL)中的,懸浮液于室溫攪拌15分鐘。將該懸浮液用N-曱基芐基胺(5.5mmol)處理，并且攪拌45分鐘。用大約30分鐘分批加入NaBH(OAc)3(7.0mmol)。16小時后，將該反應混合物用EtOAc(80mL)稀釋，并且依次用1NNaOH(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)并濃縮，獲得了千基-環(huán)己基曱基-甲基-胺，為油狀物。通過如上所述的一般純化方法純化該粗產物。下表9列出了在代表性亞石克酸氳鹽化合物上完成的還原胺化反應。標為"試劑，，的列給出了在反應中使用以生成所示所需產物的試劑或試劑組合。表9:還原胺化的代表性實例<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實施例24(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基V(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮O步驟a.4-(4-甲酰基-苯曱?；鵹哌。秦-1-曱酸叔丁酯將4-羧基苯甲搭(3.10g)在CH2C12中的懸浮液依次用哌嗪-1-曱酸叔丁酯(3.6g)、EDCl(3.86g)、HOBt(2.68g)和4-二甲基氨基吡啶(~0.020g)處理。18小時后，將該混合物用lNNaOH萃取，然后用1NHC1萃取。將有機層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題化合物。MS(ESI):C17H22N204的計算質量，318.16;m/z實測值，219.3[(M-100)+H]+&雨R(CDC13):10.04(s,1H),7.93(d,J=8.2,2H),7.54(d,J=8.1,2H),3.82-3.67(m,2H),3.58-3.30(m,6H),1.46(s,9H).步驟B.4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯曱?；?-哌。秦-l-甲酸叔丁酯將4-(4-曱?；?苯甲?；?-哌。秦-1-甲酸叔丁酯(2.06g)在曱醇(100mL)中的溶液用嗎啉(4mL)和NaBH(OAc)3(6.98g,用l小時分批加入)處理。3小時后，將該混合物用飽和NaHC03水溶液稀釋，并且用CH2Cl2萃取。將有機層干燥(Na2S04)并濃縮。通過柱色譜(Si02)純化殘余物，獲得了本標題化合物。MS(ESI):C21H31N304的計算質量，389,23;m/z實測值，390.4[M+H]+&雇R(CDC13):7.39-7.33(m,4H),3.75-3.66(m,6H),3.50(s,2H),3.51-3.33(m,6H),2.45-2.41(m,4H),1.46(s,9H).步驟c.(4-嗎啉-4-基甲基-苯基V哌嗪-l-基-曱酮將4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.163g)在CH2C12(10mL)中的溶液用三氟乙酸(-4mL)處理。30分鐘后，再加入三氟乙酸(5mL),并且將該混合物再攪拌2小時。將該混合物用々包和NaHC03水溶液稀釋，并且用CH2Cl2萃取。將有機層干燥(Na2S04)并濃縮。通過柱色譜(Sl02)純化殘余物，獲得了本標題化合物。MS(ESI):的計算質量C16H23N302,289.18;m/z實測值，290.4[M+H]+力麗R(CDC13):7.41-7.35(m,4H),3.95-3.70(m,6H),3.52(s,2H),3.09-2.80(m,6H),2.49-2.42(m,4H).步驟D.(4-環(huán)丙基-咪。泰-l-基V(4-嗎啉-4-基甲基-苯基V曱酮將(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-曱酮(0.128g)在甲醇(7.5mL)中的溶液用(1-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三甲基-曱硅烷(1.5mL)、乙酸(0.2mL)和NaBH3CN(~400mg)處理。將該混合物在60。C加熱18小時，然后冷卻至室溫，并濃縮。將殘余物用lNNaOH稀釋，并且用CH2Cl2萃取。將有機層干燥(Na2S04)并濃縮。通過柱色譜(Si02)純化殘余物，獲得了本標題化合物。MS(ESI):C19H27N302的計算質量，329.21;m/z實測值，330.4[M+H]+力NMR(CDC13):7.36(s,4H),3.79-3.68(m,6H),3.50(s,2H),3.44-3.32(m,2H),2.74-2.61(m,2H),2.60-2.50(s,2H),2.45-2.40(m,4H),1.66-1.62(m,1H),0.49-0.44(m,2H),0.44-0.39(m,2H).實施例25(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基W4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步驟A.4-環(huán)丙基哌溱-l-甲酸叔丁酯將哌嗪-1-曱酸叔丁酯(75.0g)、THF(500mL)、甲醇(50QmL)、[(l陽乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基甲硅烷(161mL)、NaBH3CN(38.0g)和乙酸(37mL)的混合物在60°C加熱5小時。將該混合物冷卻至室溫，用水(30mL)處理，并且攪拌5分鐘。然后將該混合物用1NNaOH(130mL)處理，并且再攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，并且將剩余水溶液用CH2C12(500mL)萃取。將有機層用1NNaOH(500mL)洗滌。將合并的水層用CH2C12(150mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(400mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題化合物，為白色固體。MS(ESI):C12H22N202的計算質量，226.17;m/z實測值，227.2[M+H+]力NMR(400MHz,CDC"):3.39(t,/=5.0Hz,4H),2.55(t,/=4.9Hz,4H),1.60(ddd,■/=10.3，6.5,3.8Hz,1H),1.46(s,9H),0.49-0.38(m,4H).步驟B.l-環(huán)丙基哌。秦二鹽酸鹽將4-環(huán)丙基哌溱-1-曱酸叔丁酯(92g)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(200mL)中的溶液經由IO分鐘用HC1(4M在1,4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液，500mL)處理，同時把溫度保持在40。C以下。加入完成后，將該混合物在45。C加熱9小時，然后冷卻至室溫。將該濃厚的懸浮液用己烷(400mL)稀釋，并且冷卻至10。C。通過過濾收集所得固體，用己烷洗滌，并且干燥，獲得了本標題化合物，為白色固體。MS(ESI):C7H14N2的計算質量，126.12;m/z實測值，127.0[M+H+]!HNMR(400MHz,D20):3.65(brt,</=4.7Hz,4H),3.47(brt,J=5.5Hz,4H),2.85(br五重峰，J=5.8Hz,1H),0.94(brs,2H),0.92(brs,2H).步驟c.4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-羰基〗-苯曱醛將4-甲酰基-苯甲酸(54.4g)、曱笨(500mL)、DMF(3.6mL)和亞硫酰氯(30.4mL)的混合物在60。C加熱2小時，然后冷卻至5。C。在單獨的燒瓶中，將NaOH(50.7g)、水(550mL)和甲苯(150mL)的5°C混合物用1-環(huán)丙基-哌。秦二鹽酸鹽(70.0g)分批處理，同時將溫度保持在10°C以下。加入完成后，將該混合物冷卻至5。C，并且用如上所述制備的酰氯粗產物溶液處理，處理速度使得溫度不超過10°C。加入完成后，讓該混合物溫熱至室溫，并且攪拌過夜。用1NNaOH(300mL)把該兩相混合物石威化至pH~10。分離各層，并且將水層用曱苯(100mLx2)萃取。將合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題^i合物，為淺黃色粘稠油狀物。HPLC:RT=5.19minMS(ESI):的計算質量C15H18N202，258.14;m/z實測值，258.9[M+H+]工HNMR(400MHz,CDC13):10.1(s,1H),7.94(假(!，/=8.2Hz,2H),7.56(假d,</=8.1Hz,2H),3.77(brs,2H),3.33(brs,2H)，2.71(brs,2H),2.55(brs,2H),1.66(ddd,</=10.2,6.6,3.7Hz,1H),0.52-0.46(m,2H),0.45-0.40(brs,2H).歩驟D.(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基W4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮向4_(4_環(huán)丙基_哌。秦_1_羰基)_苯甲醛(56.0g)在1,2-二氯乙烷(550mL)內的溶液中用5分鐘滴加嗎啉(37.8mL)。將該混合物冷卻至10。C,并且用NaBH(OAc)3(64.3g)經由1小時分批處理。又過了2小時之后，將該混合物溫熱至室溫，并且使用水浴來保持溫度在20°C以下。18小時后，加入水(60mL),同時通過加入少量水將溫度保持在20°C以下。20分鐘后，使用1NNaOH(450mL)把該混合物堿化至pH~10,并且把該混合物攪拌IO分鐘。分離各層，并且將有機層用1NNaOH(150mL)洗滌。將合并的水層用CH2Cl2(200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標題化合物，為淺黃色粘稠油狀物。HPLC:RT=4.39minMS(ESI》C19H27N3〇2的計算質量，329.21;m/z實測值，330.2[M+H+]&畫R(400MHz,CDC13):7.35(brs,4H),3.73(brs,2H)，3.69(t,/=4.6Hz,4H),3.50(s,2H),3.37(brs,2H),2.67(brs,2H),2.53(brs,2H),2.43(t,/=4.2Hz,4H),1.63(ddd,J:10.3,6.7,3.7Hz，IH)，0.49-0.43(m,2H),0.42-0.39(brs,2H).13CNMR(101MHz,CDC13):170.6,140.0,135.1,129.5,127.5,67.4,63.4,54.0,38.7,6.3.實施例26(4_環(huán)丙基-哌嗪-1-基W4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-曱酮(68.0g)在乙醇(400mL)中的溶液加熱至60°C,并且用40分鐘滴加濃HC1(37.8mL)來進行處理。加入~20mLHC1后開始沉淀。加入完全后，用3小時將濃厚的懸浮液緩慢地冷卻至20。C。通過過濾收集固體，用乙醇洗滌，并且在真空烘箱中于50。C干燥過夜，獲得了本標題化合物，為白色固體。HPLC:RT=4.30mmMS(ESI):C19H27N302的計算質量，329.21;m/z實測值，330.0[M+H+]NMR(400MHz,D20):7.64(假d,J=8.3Hz,2H),7.58(假d,J-8.3Hz,2H),4.44(brs,2H),4.20-3.10(m,16H),2.88(ddd,J=11.2,6.6,4.8Hz,1H),1.03-0.98(m,4H)13CNMR(101MHz,D20):172.1,135.3,132.2,130.9,128.0,64.0,60.5,52.6,52.4,51.7,44.8，39.7,39.5,3.9.實施例27'(4-異丙基-哌。秦-l-基)-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>本標題化合物的制備和分析數(shù)據呈遞在于2005年4月21日公開的U.S.專利申請出版物2004-0110746Al中。實施例28(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基V甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>根據上面實施例23中描述的方法制得了本標題化合物。實施例29『4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-羰基〗-苯基l-羥基-甲磺酸鈉在氮氣氛下向100mL燒瓶中加入4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(2.58g,10.0mmol，1.0eq)、乙腈(30mL)和水(l.OmL)。將該反應混合物加熱至50。C。用5分鐘滴加NaHS03(1.14g,ll.Omol,1.1eq)在水(2.0mL)中的溶液。然后將該反應混合物冷卻至17。C。通過過濾收集產物，為白色固體。iH-NMR(400MHz,D20):7.66(假d,2H,/=8.1Hz),7.47(假d，2H,8.2Hz),5.58(s,1H)，3.74(brs,2H),3.47(brs,2H),2.84(brs,2H),2.69(brs,2H),1.85(tt,1H,/=7.0,3.8Hz),0.60-0.54(m,2H),0.49-0.44(m,2H)MS(ESI-):C15H19N205S的計算質量，339.1;m/z實測值，339.0[M-Na]-.實施例30作為口月l組合物的具體實施方案，將100mg在實施例26中制備的化合物用足夠細分散的乳糖配制，提供580至590mg的總量來填充O號硬明膠膠嚢。雖然前面的說明書教導了本發(fā)明的原理，并且提供了實施例來舉例說明，但是應當理解，本發(fā)明的實施包括在權利要求書及其等同內容范圍內的所有常規(guī)變型、改動和/或改變。權利要求1.制備式(II)化合物id="icf0001"file="S2006800405726C00011.gif"wi="61"he="64"top="51"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>及其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物和可藥用鹽、酯和酰胺的方法，其中p是選自1或2的整數(shù)；R14選自-H和-C1-6烷基；q是選自0、1或2的整數(shù)；每個R13獨立地選自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和鹵素；R11是-H或者獨立地選自-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；每個Ra取代基獨立地選自-C1-6烷基、氟、-OH、-OC1-6烷基和-NRbRc；Rb和Rc分別獨立地為-H或-C1-6烷基，或者Rb和Rc與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選被鹵素、-C1-4烷基、-OH或-OC1-6烷基取代；R12獨立地選自-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；或者，R11和R12與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個取代基Rd取代；每個Rd取代基獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-C1-4烷基OH和-NReRf；其中Re和Rf獨立地為-H或-C1-6烷基；所述方法包括id="icf0002"file="S2006800405726C00021.gif"wi="103"he="51"top="49"left="55"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在第一有機溶劑中反應式(XX)化合物，以生成相應的式(XXI)化合物，其中L是離去基團，并且其中不分離式(XXI)化合物；id="icf0003"file="S2006800405726C00022.gif"wi="140"he="60"top="127"left="39"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在第二有機溶劑中，在有機堿或無機堿存在下，將式(XXI)化合物與式(XXII)化合物反應，以生成相應的式(XXIII)化合物；其中不分離式(XXIII)化合物；id="icf0004"file="S2006800405726C00031.gif"wi="140"he="63"top="25"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>以及在第三有機溶劑中，在還原劑存在下，將式(XXIII)化合物與式(XXIV)化合物反應，以生成相應的式(II)化合物。2.權利要求1的方法，其中所述第一有機溶劑、第二有機溶劑和第三有機溶劑是相同的。3.權利要求1的方法，其中L是氯。4.權利要求i的方法，其中所述方法還包括反應式(n)化合物，以生成式(n)化合物的相應的可藥用鹽。5.權利要求1的方法，其中p是l;R"是氫；q是0;且RH和R12與他們所連接的氮一起形成4-嗎啉基(morpholnyl)。6.制備式(IIs)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(lis)或其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物或可藥用鹽、酯或酰胺的方法，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在第一有機溶劑中反應式(XXs)化合物，以生成相應的式(XXIs)化合物，其中L是離去基團，并且其中不分離式(XXIs)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在第二有機溶劑中，在有機堿或無機堿存在下，將式(XXIs)化合物與式(xxn)化合物反應，以生成相應的式(xxnis)化合物；其中不分離式(XXIIIs)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>以及在第三有機溶劑中，在還原劑存在下，將式(XXIIIs)化合物與式(XXIVs)化合物反應，以生成相應的式(IIs)化合物。7.權利要求6的方法，其中所述第一有機溶劑、第二有機溶劑和第三有機溶劑是相同的。8.權利要求6的方法，其中L是氯。9.權利要求6的方法，其中式(XXIIs)化合物以等于約1當量的量存在。10.權利要求6的方法，其中式(XXIVs)化合物以大于約1當量的量存在；并且其中還原劑以約1至約2當量的量存在。11.權利要求6的方法，其中所述方法還包括反應式(IIs)化合物，以生成式(IIs)化合物的相應的可藥用鹽。12.制備式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物和可藥用鹽、酯和酰胺的方法，^巾p是選自l或2的整數(shù)；R"選自-H和-CL6烷基；q是選自0、l或2的整數(shù)；每個R13獨立地選自-d-6烷基、-OCw烷基和鹵素；RH是-H或者獨立地選自-(^_6烷基、-(33-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；每個Ra取代基獨立地選自-Cw烷基、氟、-OH、-Od-6烷基和-NRbRe;Rb和Re分別獨立地為-H或-d—6烷基，或者Rb和Re與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選^皮卣素、-Cw烷基、-OH或-Od—6烷基取代；R"獨立地選自-d—6烷基、七3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；或者，R"和R"與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個取代基Rd取代；每個Rd取代基獨立地選自-d-4烷基、囟素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-Od-6烷基、-d-4烷基OH和-NReRf;其中Re和Rf獨立地為-H或-Ci_6坑基;所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(XXVII>R12以及在有機溶劑中，在還原劑存在下，在有機石成或無機石咸存在下，將式(xxvn)化合物與式(xxiv)化合物反應，以生成相應的式(n)化合物。13.權利要求12的方法，其中所述亞硫酸氫鹽源以大于或等于約1當量的量存在。14.權利要求12的方法，其中式(XXIV)化合物以大于約1當量的量存在。15.權利要求12的方法，其中式(XXIV)化合物以大于約2當量的量存在，并且其中約1當量的式(XXIV)化合物起有機堿或無機堿的作用。16.權利要求12的方法，其中通過過濾來分離式(XXVII)化合物。17.權利要求12的方法，其中所述方法還包括反應式(II)化合物，以生成式(II)化合物的相應的可藥用鹽。18.權利要求12的方法，其中p是l;R"是氫；q是0;且R11和1112與他們所連接的氮一起形成4-嗎啉基。19.制備式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)及其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物和可藥用鹽、酯和酰胺的方法，^巾p是選自l或2的整數(shù)；R"選自-H和-Cw烷基；q是選自0、1或2的整數(shù)；每個R13獨立地選自-d-6烷基、-OCw烷基和鹵素；R"是-H或者獨立地選自-(:1.6烷基、-(:3-8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；每個Ra取代基獨立地選自-Cw烷基、氟、-OH、-OC!-6烷基和-NRbRe;Rb和Re分別獨立地為-H或-C!-6烷基，或者Rb和lT與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選被鹵素、-CM烷基、-OH或-OCl6烷基取代；R"獨立地選自-d—6烷基、-<:3.8環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；其中每一烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個取代基Ra取代；或者，R"和R"與他們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個取代基Rd取代；每個Rd取代基獨立地選自-Cw烷基、鹵素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-0(^-6烷基、-d-4烷基OH和-NReRf;其中Re和Rf獨立地為-H或-C-6坑基;所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在有機溶劑中，將式(xxvn)化合物與有機堿或無機堿反應成相應的式(xxm)化合物；以生以及在有機溶劑中，在還原劑存在下，將式(XXIII)化合物與式(XXIV)化合物反應，以生成相應的式(II)化合物。20.權利要求19的方法，其中所述有機石咸或無機堿以大于或等于約1當量的量存在。21.權利要求19的方法，其中式(XXIV)化合物以大于或等于約1當量的量存在；并且其中所述還原劑以約1至約2當量的量存在。22.權利要求19的方法，其中通過過濾來分離式(XXVII)化合物。23.權利要求19的方法，其中所述方法還包括反應式(II)化合物，以生成式(II)化合物的相應的可藥用鹽。24.制備式(IIs)化合物或其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物或可藥用鹽、酯或酰胺的方法，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>6H0(XX川s)HO,、S03Na(XXVI,s)在極性有機溶劑中，將式(XXIIIs)化合物與亞硫酸氫鹽源反應，生成相應的亞硫酸氪鹽，式(XXVIIs)化合物；以物,0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>以及在有機溶劑中，在還原劑存在下，在有機堿或無枳p喊存在下，,以生成相應的式(IIs)化合25.權利要求24的方法，其中所述亞硫酸氫鹽源以大于或等于約1當量的量存在。26.權利要求24的方法，其中式(XXIVs)化合物以大于約1當量的量存在。27.權利要求24的方法，其中式(XXIVs)化合物以大于約2當量的量存在，并且其中約1當量的式(XXIVs)化合物起有機堿或無機堿的作用。28.權利要求24的方法，其中通過過濾來分離式(XXVIIs)化合物。29.權利要求24的方法，其中所述方法還包括反應式(IIs)化合物,以生成式(IIs)化合物的相應的可藥用鹽。30.制備式(IIs)化合物或其對映體、非對映體、水合物、溶劑化物或可藥用鹽、酯或酰胺的方法，所述方法包括(XXVIIs)在極性有機溶劑中，將式(XXIIIs)化合物與亞石克酸氫鹽源反應，以生成相應的亞硫酸氬鹽，式(XXVIIs)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(XXVIIs)在有機溶劑中，將式(XXVIIs)化合物與有機堿或無機堿反應，以生成相應的式(XXIIIs)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>以及在有機溶劑中，在還原劑存在下，將式(xxin)化合物與式(xxiv)化合物反應，以生成相應的式(n)化合物。31.權利要求30的方法，其中所述有積"喊或無機石咸以大于或等于約1當量的量存在。32.權利要求30的方法，其中式(XXIVs)化合物以大于或等于約1當量的量存在；并且其中所述還原劑以約1至約2當量的量存在。33.權利要求30的方法，其中通過過濾來分離式(XXVIIs)化合物。34.權利要求30的方法，其中所述方法還包括反應式(IIs)化合物，以生成式(IIs)化合物的相應的可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及制備環(huán)丙基-酰胺衍生物的新方法，所述環(huán)丙基-酰胺衍生物可用于治療由組胺受體介導的疾病和病癥。文檔編號C07D295/18GK101300242SQ200680040572公開日2008年11月5日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權日2005年10月31日發(fā)明者C·R·潘迪特,M·B·雷耶斯,N·S·馬尼,S·切斯科-坎恰恩,T·肖,戴維·C·帕爾默申請人:詹森藥業(yè)有限公司