專利名稱：由法呢醇制備α-紅沒藥醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由法呢醇開始制備a-紅沒藥醇的方法。 a-紅沒藥醇是從化妝品和藥學(xué)兩方面而言均具有價(jià)值的春黃菊油最重 要的組分之一。由于對(duì)"可再生原材料"以及天然活性成分的需求增加，藥用植物的 人工培育已經(jīng)越來越重要，同時(shí)自然資源的有限性導(dǎo)致對(duì)用于獲得合成產(chǎn) 品的方法的研究和開發(fā)。典型地，合成的"a-紅沒藥醇"是等量的(+/+01-紅沒藥醇與(+/-)-表-01-紅沒藥醇的非對(duì)映外消旋體。四種對(duì)映體都已經(jīng)在自然界中發(fā)現(xiàn)。由于上述作用，存在對(duì)(+)-、(-)-和(+/-)-01-紅沒藥醇，和/或?qū)?+)-表-、 (+表-和(+Z+表-a-紅沒藥醇，即對(duì)式(ni)化合物的穩(wěn)定需求其中波浪線各自獨(dú)立地表示相應(yīng)碳原子上的S-或R-構(gòu)型。因此，過去已經(jīng) 描述了多種用于由橙花叔醇開始制備紅沒藥醇的方法和工藝。 現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)在Tetrahedron 24， 8591(1968)中，Gutsche等描述了法呢醇和橙花叔 醇的酸催化環(huán)化反應(yīng)。由法呢醇或橙花叔醇開始，首先通過與甲^應(yīng)獲 得相應(yīng)的曱酸酯，然后在第二步中將其水解為醇。JP 60120828涉及在上述反應(yīng)中使用介電常數(shù)高達(dá)3.0的非極性溶劑， 特別是己烷，以改善后處理工藝和提高產(chǎn)率。WO 2004/03301公開了一種用于制備a-紅沒藥醇的方法，該方法包括 橙花叔醇與酮、磺酸和高氯酸的混合物的反應(yīng)。該方法限于橙花叔醇原料 并使用高氯酸。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種由可容易地以工業(yè)皿獲得的廉價(jià)法呢醇開 始來一步制備a-紅沒藥醇的方法。該方法是經(jīng)濟(jì)上有利的，并且可以以從 工藝角度來說簡單的方式實(shí)施。 發(fā)明和優(yōu)選實(shí)施方案的描述出人意料的是，該目的通過提供一種用于制備a-紅沒藥醇的方法得以 實(shí)現(xiàn)，所述方法包括在酮、磺酸和其它強(qiáng)酸的存在下使法呢醇反應(yīng)。本發(fā)明具體涉及用于制備a-紅沒藥醇的方法，其包括作為必要步驟的 在酮、磺酸與其它強(qiáng)酸的混合物存在下使法呢醇反應(yīng)。優(yōu)選的是在酮、磺 酸與其它強(qiáng)酸的混合物中使法呢醇進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)。實(shí)施本發(fā)明方法所用的原料為式(IV)的法呢醇<formula>formula see original document page 5</formula>其可以以純凈物形式使用或以所示式(TV)的全-(E)-異構(gòu)體與對(duì)應(yīng)的2-或6-Z^ 異構(gòu)體的混合物和/或與式(V)的3,7，ll-三甲基十二碳-2，4，6，10漏四烯-l畫醇或其雙鍵異構(gòu)體的混合物的形式使用。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用法呢醇含量為 約50wt。/。至約100wt%，優(yōu)選約70wt"/o至約100wt。/。的法呢醇，其中所述 3，7，11-三甲基十二碳-2,4,6,10-四烯-1-醇異構(gòu)體可以優(yōu)選以約OwtY。至約 30wt。/。的量存在。在本發(fā)明的反應(yīng)中，以式(IIIa)的a-紅沒藥醇<formula>formula see original document page 5</formula>與式(IIIb)的表-a-紅沒藥醇的外消旋混合物的形式獲得式(III)的紅沒藥醇:<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明方法的特征在于法呢醇的反應(yīng)在酮、磺酸和其它強(qiáng)酸的存在下 進(jìn)行。
本發(fā)明方法中優(yōu)選的酮為式(I)的那些
o
其中基團(tuán)Ri和RZ可以相同或不同，并且各自為Ci Ct直鏈或支鏈烷基， 例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基或叔丁基，或者可以 一起為3 ~ 5個(gè)碳原子的環(huán)狀亞烷基。根據(jù)本發(fā)明的方法中特別優(yōu)選的酮包 括丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和環(huán)己酮。 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的磺酸包括式(II)的那些
R3S03H (II)
其中基團(tuán)W可以為C廣Cu直鏈或支鏈烷基、C廣do芳基、C廣Cu烷芳
基或C7 Cu芳烷基，其中所述基團(tuán)各自可以帶有一個(gè)或多個(gè)(通常帶有1
至約6個(gè))相同或不同的取代基，所述取代基選自氟、氯、-OR4和-C(O)OR5， 其中114和115各自獨(dú)立地為氫或d Ct烷基。
優(yōu)選的基團(tuán)RS的例子包括下述C廣Cu烷基，如上述對(duì)d C4烷 基所規(guī)定的那些，以及正戊基、正己基、環(huán)己基、辛基、癸基、十二烷基、 三氟曱基、l,l，l-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基；C6 do芳基，例如苯基 或萘基；<:7~<:12烷芳基，例如對(duì)甲苯基、鄰甲苯基、對(duì)叔丁基苯基；C7~ Cu芳烷基，例如芐基、苯乙基。
在本發(fā)明方法中特別優(yōu)選的式(II)的磺酸包括甲烷磺酸、三氟甲烷磺 酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和萘酚磺酸。
酮與待轉(zhuǎn)化的法呢醇的摩爾比可以在寬范圍內(nèi)變化，但優(yōu)選在o.l:l ~
30:1的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約1:1至約15:1，更優(yōu)選約5:1至約10:1范圍的
摩爾比是特別有利的。
磺酸與待轉(zhuǎn)化的法呢醇的摩爾比也可以在寬范圍內(nèi)變化。但是，優(yōu)選
摩爾比在0.001:1-10:1的范圍內(nèi)，采用0.01:1 ~0.5:1范圍的摩爾比獲得了 特別好的結(jié)果。
除了存在上述酮和上述磺酸以外，在至少一種其它強(qiáng)酸，即在一種強(qiáng)酸或不同強(qiáng)酸的混合物的存在下進(jìn)行本發(fā)明的由法呢醇獲得紅沒藥醇的反
應(yīng)。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選將術(shù)語"強(qiáng)酸"理解為pKa最高約2，優(yōu) 選約-3至約2，更優(yōu)選約-3至約0的酸。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的強(qiáng)酸包括硫酸、高氯酸、四氟硼酸、三氟甲 烷磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、硝酸、磷酸、焦磷酸和六氟磷酸，最優(yōu)選 四氟硼酸(HBF4)、高氯酸和硫酸，特別優(yōu)選四氟硼酸和硫酸。
根據(jù)本發(fā)明使用的其它強(qiáng)酸優(yōu)選以約0.1mol。/。至約100mol%，更選約 2mol。/o至約40mol%，特別優(yōu)選約10mol。/。至約30moI。/V使用，所述用量 基于待轉(zhuǎn)化的法呢醇的量。
本發(fā)明的反應(yīng)可以在7jc存在下進(jìn)行，此時(shí)水的存在量在一定的限度內(nèi) 是允許的。在某些情況下，甚至發(fā)現(xiàn)水的存在是有利的，此時(shí)水與法呢醇 的摩爾比應(yīng)該為約0.001:1至約10:1，優(yōu)選約0.01:1至約1:1。
本發(fā)明的反應(yīng)合適地在約-10'C至約50"C，優(yōu)選約IO'C至約30'C的溫 度下進(jìn)行。典型地，取決于所選擇的反應(yīng)條件，本發(fā)明的反應(yīng)在約2小時(shí) 至約3天，通常約24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后基本完成。根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)物 混合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來后處理。典型地，首先將所 述反應(yīng)混合物中和，然后通過萃取后處理。為了進(jìn)一步純化或分離粗產(chǎn)物 中存在的組分，可以采用其它的純化方法，例如蒸餾。
本發(fā)明反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理目前還不清楚，但是其似乎不同于WO 2004/03301中所詳細(xì)描述的反應(yīng)機(jī)理，在WO 2004/03301中，法呢醇是作 為橙花叔醇轉(zhuǎn)化為紅沒藥醇的副產(chǎn)物形成的。
本發(fā)明方法有利地以一步直接由法呢醇形成所需式(ni)的紅沒藥醇， 因此，該方法與已知的多步法相比具有顯著的進(jìn)步。此外，該方法可以在 不苛刻的反應(yīng)溫度和壓力下以工藝技術(shù)方面簡單的方式實(shí)施。
本發(fā)明方法的特征在于得到特別純的紅沒藥醇。通過本發(fā)明方法可以
使得產(chǎn)物混合物中未轉(zhuǎn)化的法呢醇的含量低于2wt%，這使得根據(jù)本發(fā)明 獲得的紅沒藥醇在后續(xù)的純化或使用方面具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
特別是在蒸餾除去法呢醇的情況下，取決于所選擇的蒸餾條件，產(chǎn)物 混合物中存在的紅沒藥醇上經(jīng)常存在顯著的熱應(yīng)力，這種應(yīng)力可能引起不期望的副反應(yīng)或分解反應(yīng)。
本發(fā)明的方法由法呢醇開始一步得到含有特別高含量的a-紅沒藥醇和 另外僅少量的未轉(zhuǎn)化法呢醇的產(chǎn)物混合物。因此，該方法相對(duì)于已知的由 法呢醇開始制備a-紅沒藥醇的兩步法具有顯著的進(jìn)步。由于蒸餾除去殘余 量的法呢醇不需要花費(fèi)長的時(shí)間，因此，使用本發(fā)明的方法時(shí)，可以以好 的時(shí)空產(chǎn)率、高純度和顯著有利的質(zhì)量制備紅沒藥醇。
此外，本發(fā)明還涉及磺酸作為由法呢醇開始來制備a-紅沒藥醇的催化 劑或反應(yīng)物或試劑的用途。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明方法，而無論如何不以任何方式限制本發(fā)
明
實(shí)施例1: GC分離條件
柱30mDB—WAX;內(nèi)徑0.25mm;膜厚0.25nm
載氣氦，l毫升/分鐘
注射段溫度200 °C
升溫程序以2。C/分鐘從160。C到190。C;以5。C/分鐘從1卯。C到240 °C;然后在240。C下等溫10分鐘。
首先，將132g含法呢醇81wt。/。(另外19wt。/。為高沸點(diǎn)物質(zhì))的法呢醇 和348g丙酮加入到由帶有回流冷凝器、滴液漏斗和溫度計(jì)的2升三頸燒瓶 組成的標(biāo)準(zhǔn)裝置中，并冷卻到15。C。然后，在15C下用10分鐘加入16.2g 曱烷磺酸與5.4g高氯酸(60。/。)的混合物，然后將所述混合物在20'C下攪拌 10小時(shí)。
為了后處理，將所獲得的混合物與300ml水混合，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到 pH7，并用300ml乙醚萃取。蒸餾除去所述乙醚，得到121g產(chǎn)物混合物，
(級(jí)分，GC面積％):紅沒藥烯31.6%;橙花叔醇4%;紅沒藥醇37.5%; 法呢醇1.2%。
權(quán)利要求
1.一種用于制備α-紅沒藥醇的方法，包括在酮、磺酸和其它強(qiáng)酸的存在下使法呢醇反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中使用式(I)的酮<formula>formula see original document page 2</formula>其中基團(tuán)R1、 W相同或不同，并且各自為d C4直鏈或支鏈烷基，或者 一起為3 ~ 5個(gè)碳原子的環(huán)狀亞烷基。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中使用式(II)的磺酸<formula>formula see original document page 2</formula>其中基團(tuán)R3為d d2直鏈或支鏈烷基、C6 do芳基、Cz d2烷芳基或c7~c12芳烷基，所述基團(tuán)各自可以帶有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基， 所述取代基選自氟、氯、-OR4~-C(0)OR5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為 氫或d d烷基。
4. 權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的方法，其中使用pKa最高為2的強(qiáng)酸。
5. 權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的方法，其中使用選自硫酸、高氯酸、 四氟硼酸、三氟甲烷磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、硝酸、磷酸、焦磷酸、 六氟磷酸的其它強(qiáng)酸。
6. 權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的方法，其中基于待轉(zhuǎn)化的法呢醇以 0.1 ~ 100mol。/。的量4吏用所述其它強(qiáng)酸。
7. 權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的方法，其中以混合物形式使用式(IV) 的法呢醇<formula>formula see original document page 2</formula>所述混合物為所述式(IV)的全-(E)-異構(gòu)體與相應(yīng)的2-或6-Z-異構(gòu)體的混合 物和/或與式(V)的3,7，11-三曱基十二碳-2，4,6，10-四烯-1-醇
8. 權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的方法，其中在0.1:1至30:1的范圍內(nèi) 選擇所用酮與待轉(zhuǎn)化的法呢醇的摩爾比。
9. 權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的方法，其中在0.001:1至10:1的范圍 內(nèi)選擇所用磺酸與待轉(zhuǎn)化的法呢醇的摩爾比。
10. 磺酸作為用于由法呢醇開始來制備a-紅沒藥醇的催化劑或反應(yīng)物 的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備α-紅沒藥醇的方法，包括在酮、磺酸和其它強(qiáng)酸的存在下使法呢醇反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C35/18GK101300217SQ200680041283
公開日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月7日
發(fā)明者G·格特瓦爾德, J·舒伯特, K·馬松內(nèi), K-P·普法夫 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司