專利名稱：制備2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備2-(4-甲基-2-苯基哌#> 1-基)吡咬-3-甲醇的方 法。更具體地，本發(fā)明涉及一種制備2-(4-甲基-2-苯基旅溱-l-基)吡啶 -3-甲醇的方法，該化合物適于用作制備可用作抗抑郁藥的米氮平的中 間體。
背景技術：
米氮平是可用作抗抑郁藥的化合物。已知2-(4-甲基-2-苯基艱$1-基)吡咬-3-甲醇是制備米氮平的中間體。就制備該化合物的一種方法而 言，已知該方法包括以下步驟水解或堿解2-(4-甲基-2-苯基艱嚷-1-基)-3-絲吡啶以便制備羧酸化合物，并用氳化鋁鋰還原所述羧酸化合 物(例如，JP-S59-42678-B、 USP4062848 )。
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所述已知方法需要經過羧酸化合物的過程，并且還需要如下過程 干燥所述羧酸化合物一次以將其還原以及在無水條件下還原該羧酸化 合物。另外，所述方法還需要3摩爾或更多的昂貴的氫化鋁鋰。所以， 該方法不足以用于工業(yè)生產。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種在工業(yè)生產中制備2-(4-甲基-2-苯 基派喚-1-基)吡咬-3-甲醇的有效方法，該化合物可用作制備米氮平的 中間體。通過如下描述解釋該目的和其它目的。 本發(fā)明人著手解決上述問題，結果發(fā)現了本發(fā)明。 也就是說，本發(fā)明如下所述。
<1> 一種制備2-(4-曱基-2-苯基哌^l-基)吡咬-3-曱醇的方法，其 包括如下步驟在部分失活的把催化劑存在下，在酸7jc溶液中催化還 原2-(4-曱基-2-苯基哌參l-基)-3-絲吡啶。
<2>在<1>中描述的方法，其中所述部分失活的把催化劑是通過 ^化合物而部分失活的把催化劑。
<3>在<2>中描述的方法，其中所述M化合物是硫酸鐵、氯化 鐵或醋酸鐵。
<4>在<1>至<3>中任一項描述的方法，其中所述酸水溶液是硫酸 水溶液。
<5>在<4>中描述的方法，其中通過以下步驟制備所述部分失活 的把催化劑將1 ~ 10重量份的鈀催化劑加入含有0.05 ~ 0.1重量份硫 酸鐵的水溶液中，在0 ~ 40°C下攪拌混合物1 ~ 5小時，過濾并清洗。
<6>在<1>至<5>中任一項描述的方法，其中基于100重量份2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-絲吡啶，以把金屬的量計，所述部分失活 的把催化劑的量為0.1 ~ 5重量份。
實施本發(fā)明的最佳方式
可以通過例如在JP-S59-42678-B和WO01/023345-A中描述的方 法制備在本發(fā)明方法中作為原料的2-(4-甲基-2-苯基艱噢-l-基)-3-M 吡啶。該化合物可以以游離堿和鹽的任意形式使用。
用于所述酸水溶液的酸的例子包括硫酸、磷酸和甲磺酸。從反應 性和經濟性觀點來看，優(yōu)選硫酸。
另外，酸水溶液可以與不影響催化還原的量的溶劑(例如，醋酸 或甲醇)混合。
所述酸水溶液中的酸濃度通常為20wt%~60wt%,優(yōu)選為30wt%~55wt%。
基于100重量份2-(4-曱基-2-苯基艱^l-基)-3-氰基吡啶，酸水溶 液的量通常為500 ~ 2000體積份，優(yōu)選為500 ~ 1000體積份。
使用負載于活性炭、氧化鋁或沸石上的鈀催化劑。從反應性和經 濟性觀點來看，優(yōu)選使用4巴-碳催化劑。
部分失活的把催化劑也稱為中毒的把催化劑，是指釔催化劑的活 性下降的催化劑。能夠作用于釔催化劑以制備中毒的把催化劑的化合 物(催化劑毒物)是^化合物，例如硫酸鐵、氯化鐵或醋酸鐵；含 鉛化合物，例如醋酸鉛或碳酸鉛；或含鉍化合物，例如硝酸鉍。優(yōu)選 ^化合物，更優(yōu)選硫酸鐵。
制備通過催化劑毒物而部分失活的鈀催化劑的方法包括例如以下 步驟將商用鈀-碳催化劑懸浮在水中并加入含金屬的化合物的水溶 液，或者將把-碳催化劑加入含金屬的化合物的水溶液中，攪拌混合物 預定時間，并過濾。另外，可以使用在含金屬的化合物的水溶液中制 備的把催化劑。
更具體地，例如，當催化劑毒物是硫酸鐵時，可以通過以下步驟 制備部分失活的鈀催化劑將1~10重量份的鈀催化劑加入含有 0.05 ~ 0.1重量份硫酸鐵的水溶液中，在0 ~ 40°C下攪拌混合物1 ~ 5 小時，過濾并清洗。在其它催化劑毒物的情況下，可以通過類似的方 法制備部分失活的把催化劑。該制備過程可以在惰性氣體氣氛(例如 氮氣)下進行。
基于100重量份2-(4-甲基-2-苯基哌嚷-l-基)-3-氰基吡啶，以釔金 屬的量計，部分失活的把催化劑的量通常為0.1 ~ 5重量份。
催化還原的溫度通常為35 ~80。C，優(yōu)選為60 ~70。C。
以表壓計，催化還原的氫氣壓力通常為1 ~ 10kgf/cm2 ( 98 ~ 980kPa )，優(yōu)選為3 ~ 5kgf/cm2 (294 ~ 4卯kPa )?？梢酝ㄟ^如下步驟得到作為目的化合物的2-(4-甲基-2-苯基p底溱 -1-基)吡咬-3-曱醇在還原反應后對反應液進行常規(guī)后處理操作，例 如中和、萃取、濃縮和結晶。
如果需要的話，可以通過諸如重結晶或M柱色譜的方法純化所 得的2-(4-曱基-2-苯基哌嚷-l-基)吡咬-3-甲醇。
例如，可以通過用一種或多種溶劑重結晶來純化2-(4-甲基-2-苯基 艱溱-l-基)吡咬-3-甲醇，所述溶劑選自諸如甲苯的芳香族溶劑、諸如 甲醇和丁醇的低級醇以及諸如庚烷的烴類溶劑。
可以通過在JP-S59-42678-B等中描述的方法將所得的2-(4-甲基 -2-苯基艱^1-基)吡咬-3-甲醇用于生產米氮平。
接下來，將通過實施例詳細地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些 實施例。
催化劑的制備例
通過如下步驟制備六克(6.0克)通過鐵而部分失活的鈀-碳催化 劑在氮氣氛下用50毫升水溶解0.035克硫酸鐵，加入5.0克5%把-碳催化劑(54%濕產品)，在室溫下攪拌2小時，過濾并清洗。
實施例1
混合一克(1克)2-(4-甲基-2-苯基哌#^1-基)-3-|1基吡啶、10亳 升50wt。/。硫酸水溶液和0.2克通過催化劑制備例制備的催化劑，并在 3kgf/cm2 (294kPa)表壓和70。C下在氫中進行催化還原。5小時后， 通過HPLC分析反應液，證實產生71.9%的2-(4-甲基-2-苯基艱d-基)吡咬-3-甲醇。
實施例2
混合一克(1克)2-(4-甲基-2-苯基p底參l-基)-3-絲吡啶、5亳升 50wt。/。硫酸水溶液和0.2克通過催化劑制備例制備的催化劑，并在3kgf/cm2 (294kPa)表壓和70。C下在氫中進行催化還原。5小時后， 通過HPLC分析反應液，證實產生68.3%的2-(4-甲基-2-苯基哌^1-基)吡咬-3-甲醇。
實施例3
混合一克(1克)2-(4-曱基-2-苯基p底漆-l-基)-3-氰基吡啶、10毫 升33wt。/。硫酸水溶液和0.2克通過催化劑制備例制備的催化劑，并在 3kgf/cm2 (294kPa)表壓和70°C下在氫中進行催化還原。通過HPLC 分析反應液，證實產生69.1%的2-(4-甲基-2-苯基哌^l-基)p比哽-3-甲 醇。用25wt。/。氫氧化鈉7jC溶液中和反應液，并用30毫升甲苯萃取。 濃縮萃取的有機層，并將0.4克二曱苯、0.1克1-丁醇和1.2克曱醇加 入其中，將混合物加熱至高達60°C以便溶解。然后，向加熱溶解的 液體中加入1,3克庚烷，冷卻至0 5。C，陳化l小時以使晶體沉淀， 用甲苯和庚烷的混合物('溶劑比為1:1)清洗沉淀的晶體，并干燥晶 體，得到0.53克2-(4-甲基-2-苯基哌^l-基)吡咬-3-甲醇。(產率52%; 純度95.8% ) IR (KBr) v=1573， 1429,1128,1036， 757.8， 701cm人
實施例4
混合一克(1克)2-(4-甲基-2-苯基哌參l-基)-3-絲吡啶、10亳 升50wt。/。石克酸水溶液和0.2克通過催化劑制備例制備的催化劑，并在 3kgf/cm2 (294kPa)氫氣表壓和25°C下在氫中進行催化還原。20小 時后，通過HPLC分析反應液，證實產生20.9%的2-(4-甲基-2-苯基 膝*~1-基)吡咬-3-甲醇。
對比例1
混合一克(1克)2-(4-甲基-2-苯基p底喚-l-基)-3-H^吡啶、10亳 升35wt。/。鹽酸水溶液和0.2克10%把-碳催化劑，并在3kgf/cm2 (294kPa)氫氣表壓和70。C下在氫中進行催化還原。5小時后，通 過HPLC分析反應液，證實幾乎沒有產生目的產物。
HPLC糾
柱L國column ODS (5拜，4.6 mmfxl50 mm)流動相液體A: lmmol/L醋酸銨水溶液(pH 5.75) 液體B:乙腈
液體B的濃度在0~5分鐘的保留時間內為10%，在5 30分鐘為 10%~80%，在30 40分鐘為80%。
流速l亳升/分鐘
柱溫40oC
檢測波長UV220nm
本發(fā)明的制備方法可以有效地制備可用作制備米氮平的中間體的 2-(4-曱基-2-苯基哌溱-l-基)吡咬-3-曱醇，而不經過目的產物的羧酸衍 生物，不需要無7jC反應體系，并且不使用昂貴的氬化鋁鋰。
權利要求
1. 一種制備2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法，其包括以下步驟在部分失活的鈀催化劑存在下，在酸水溶液中催化還原2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶。
2. 根據權利要求l的方法，其中所述部分失活的把催化劑是通過^ 化合物而部分失活的鈀催化劑。
3. 根據權利要求2的方法，其中所述^HM匕合物是硫酸鐵、氯化鐵或
4. 根據權利要求l的方法，其中所述酸7jC溶液是硫酸水溶液。
5. 根據權利要求4的方法，其中通過以下步驟制備所述部分失活的鈀 催化劑將1 ~ 10重量份把催化劑加入含有0.05 ~ 0.1重量份硫酸 鐵的水溶液中，在0 40。C下攪拌混合物1 5小時，過濾并清洗。
6. 根據權利要求1的方法，其中基于100重量份2-(4-甲基-2-苯基哌 *~1-基)-3-氰基吡啶，以鈀金屬的量計，所述部分失活的釔催化劑 的量為0.1~5重量份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法，其包括以下步驟在部分失活的鈀催化劑存在下，在酸水溶液中催化還原2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶。
文檔編號C07B61/00GK101304988SQ20068004171
公開日2008年11月12日 申請日期2006年11月13日 優(yōu)先權日2005年11月14日
發(fā)明者前田千春, 杉原徹 申請人:住友化學株式會社