專利名稱：：作為淀粉樣發(fā)生蛋白成像劑的同位素標(biāo)記苯并呋喃化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明整體上涉及同位素標(biāo)記的苯并呋喃化合物領(lǐng)域，所述同位素標(biāo)記的苯并呋喃化合物是淀粉樣發(fā)生蛋白(amyloidogenicprotein)例如Af31-42的底物，其中A(31-42是一種淀粉樣蛋白，AJ31-42的沉積物與阿爾茨海默病有關(guān)。
背景技術(shù)：
：I.腦淀粉樣變性阿爾茨海默病("AD")是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶喪失和其他的認(rèn)知缺陷。McKhann等人，神經(jīng)學(xué)(7Vewra/ogj;)34:939(1984)。這是在美國(guó)癡呆最常見(jiàn)的原因。AD會(huì)侵襲年齡低到40~50歲的人，然而，由于不通過(guò)危險(xiǎn)的腦活檢組織檢查難以確定該疾病的出現(xiàn)，因此發(fā)作的時(shí)間是未知的。AD的流行隨著年齡增加，對(duì)于8590歲，估計(jì)受到影響的人群會(huì)達(dá)到高達(dá)40~50%。Evans等人，^Z4M4262:2551(1989);Katzman，Wewra/ogy43:13(1993)。研究暗示，腦中淀粉樣沉積是阿爾茨海默病("AD")發(fā)病的早期原因事件。淀粉樣沉積物的發(fā)展導(dǎo)致在參與學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)域形成神經(jīng)斑塊(neuriticplaque)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytagle)。典型的阿爾茨海默神經(jīng)元斑包含圍繞淀粉樣材料核心的營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突。淀粉樣核心的主要組分是被稱作淀粉樣-P(Ap)的蛋白質(zhì)。在實(shí)踐中，AD最終是通過(guò)對(duì)腦組織進(jìn)行檢測(cè)而診斷的，通常是在尸檢的時(shí)候。Khachaturian，爿rc/2.A^Mra/.42:1097(1985)McKhann等人，iVewra/ogv34:939(1984)。神經(jīng)病理學(xué)上，該疾病的特征是出現(xiàn)神經(jīng)斑塊(NP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)和神經(jīng)元的損失，以及一些其它的發(fā)現(xiàn)。Mann,Mec/z.^ge/"gDev.31:213(1985)。阿爾茨海默病死者的腦組織死后切片顯示以阿爾茨海默病特征性神經(jīng)斑塊的蛋白性細(xì)胞外核心形式存在淀粉樣蛋白。這些神經(jīng)斑塊的淀粉樣核心是由被稱作(3-淀粉樣蛋白(AP)的蛋白質(zhì)構(gòu)成的，A卩被主要以P-折疊片構(gòu)型進(jìn)行排列。Mori等人，Jow"a/o/S/o/og/ra/C7^w/W7267:17082(1992);Kirschner等人，/WAS83:503(1986)。神經(jīng)斑塊是這種疾病的早期和固定的特征。Mann等人，/7Vewra/.5W.89:169;Mann,v4ge/"gZ)ev.31:213(1985);Teny等人，《/神經(jīng)病理學(xué)(A^訓(xùn)/af/zo/j.￡平腸ra/46:262(1987)。在臨床癥狀能夠被察覺(jué)很久之前，可能就出現(xiàn)Ap的起始沉積物了。目前推薦的診斷AD"最低微觀標(biāo)準(zhǔn)"是基于在腦發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)斑塊數(shù)目。Khachaturian，爿rc/z.Wewra/.(1985),在前(swpra)。然而，神經(jīng)斑塊數(shù)目的評(píng)定必定被延遲到死亡之后。含有淀粉樣蛋白的神經(jīng)斑塊是AD和唐氏綜合癥，以及在非?？赡馨l(fā)展成AD的載脂蛋白E4等位基因純合子的人中，腦選擇性區(qū)域的主要特征。Cbr&r爭(zhēng)乂，Science261:921(1993);Divry，R,/7V函/.尸—.27:643-657(1927);Wisniewski等人，inZimmerman,H.M.(ed.):神經(jīng)病理學(xué)進(jìn)展(PROGRESSINNEUROPATHOLOGY)(GruneandStratton,N.Y.1973)pp.1-26。通過(guò)使用硫黃素S或剛果紅對(duì)腦切片進(jìn)行染色能夠容易證明腦淀粉樣蛋白。Puchtler等人，J組織化學(xué).細(xì)胞化學(xué)(/^toc/2em.qytoc/iem).10:35(1962)。通過(guò)二色性特征鑒定剛果紅染色的淀粉樣蛋白，其顯示了黃-綠極化顏色。二色結(jié)合是淀粉樣蛋白P-折疊片結(jié)構(gòu)的結(jié)果。Glenner，G/MW.302:1283(1980)。在G7e騰r，302:1333(1980)中有對(duì)淀粉樣蛋白的生物化學(xué)和組織化學(xué)的詳細(xì)討論。迄今，已經(jīng)主要通過(guò)臨床指標(biāo)評(píng)估、腦活檢組織4企查和死后組織研究完成了對(duì)AD的診斷。開(kāi)發(fā)體內(nèi)診斷阿爾茨海默病方法的研究成就包括遺傳測(cè)試、免疫4企-險(xiǎn)方法和成^象技術(shù)。A卩代謝異常對(duì)于AD的發(fā)展是必要和充分的證據(jù)是基于在許多具有常染色體顯性AD形式的罕見(jiàn)家族中發(fā)現(xiàn)A卩前體蛋白的點(diǎn)突變。Hardy,自然遺傳學(xué)(Atowe1:233(1992);Hardy等人，科學(xué)(Sc/ewce)256:184(1992)。在對(duì)于從A卩前體蛋白產(chǎn)生A卩而言必要的N-末端和C-末端剪切點(diǎn)附近出現(xiàn)這些突變。St.George-Hyslop等人,5We聰235:885(1987);Kang等人，A/fl似325:733(1987);PotterWO92/17152。然而，對(duì)大量AD家族的遺傳分析已經(jīng)證明AD是遺傳上異源的。St.George-Hysl叩等人,A^we347:194(1990)。與染色體21標(biāo)記物的關(guān)系顯示僅在早年發(fā)作AD的家族中，而不在晚年發(fā)作的AD家族中。最近，Sherrington等人，Atowe375:754-760(1995)鑒定了染色體14上的基因，其產(chǎn)物被預(yù)測(cè)含有多次跨膜區(qū)并類似整合膜蛋白。該基因可能引起最高達(dá)到70°/。的早年發(fā)作常染色體顯性AD。初步的數(shù)據(jù)暗示該染色體14突變?cè)斐葾(3產(chǎn)生的提高。Scheuner等人，A^wrasc/.爿&^21:1500(1995)。在具有早年發(fā)作AD的VolgaGerman家族中已經(jīng)在染色體1上鑒定了非常類似基因的突變。Levy-Lahad等人，5b/e"ce269:973-977(1995)。對(duì)載脂蛋白E基因型的篩選已經(jīng)暗示作為AD診斷中的輔助。Scott，Atowe366:502(1993);Roses，7Vewra/.38:6-14(1995)。然而，該技術(shù)有困難，因?yàn)檩d脂蛋白E4等位基因僅僅是AD的風(fēng)險(xiǎn)因素，而不是疾病標(biāo)記物。其在許多AD患者中缺失，而在許多非癡呆性年輕人中存在。Bird,j"打.iVewra/38:2-4(1995)。用于在腦脊髓液中檢測(cè)涉及AD的淀粉樣蛋白。Warner,^"a/.C&m.59:1203A(1987);Potter的國(guó)際專利No.92/17152;Glenner等人，美國(guó)專利No.4，666,829。這些診斷AD的方法還未被認(rèn)為用于檢測(cè)所有患者的AD,特別是在疾病的早期階段，并且在所有患者中是相對(duì)入侵式的，其需要脊推抽液。同樣，已經(jīng)試圖開(kāi)發(fā)單克隆抗體作為探針用于對(duì)Ap進(jìn)行成像。Majocha等人，乂M/c/.AfW.,33:2184(1992);Majocha等人，WO89/06242和Majocha等人，美國(guó)專利5,231,000?？贵w探針的主要缺點(diǎn)是難以使這些大分子通過(guò)血腦屏障。使用抗體用于體內(nèi)診斷AD需要血腦屏障的顯著異常以能夠進(jìn)入腦。沒(méi)有令人信服的機(jī)能證據(jù)證明血腦屏障的異常必然存在于AD中。Kalaria,腦血管和腦新陳^i射回顧(CereZravoycw/wc&5ra/"7kfeto6o/z;swAev/ews)4:226(1992)。放射性標(biāo)記的A卩肽已經(jīng)被用于AD腦切片中標(biāo)記擴(kuò)散、緊密和神經(jīng)突型斑塊。參見(jiàn)Maggio等人，WO93/04194。然而，這些肽都具有抗體的全部缺點(diǎn)。具體的，這些肽不能夠以成像必要的量正常通過(guò)血腦屏障，并且由于這些探針與擴(kuò)散的斑塊發(fā)生反應(yīng)，因?yàn)樗鼈兛赡軐?duì)于AD是特異性的。神經(jīng)斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的兩個(gè)最重要的特有病理特點(diǎn)。Klunk和18Abraham，精神病學(xué)發(fā)展(尸j7c/2/"/WcDeve/o;附e"/),6:121-152(1988)。斑塊最早在新皮質(zhì)出現(xiàn)，此處它們被相對(duì)平均分布。Thai等人，A^wra/ogy58:1791-1800(2002)。纏結(jié)首先出現(xiàn)在邊緣區(qū)域，如橫內(nèi)嗅皮層(transentorhinalcortex),并以可預(yù)測(cè)的圖象才莫式發(fā)展到新皮質(zhì)。Braak和Braak,^cto神經(jīng)病理(A^wc!^A0/0^ca)82:239-259(1991)。Arnold等人描繪了患有AD的患者腦中NFT和神經(jīng)斑的分布。Arnold等人Cereb.Cortex1:103-116(1991)。與NFT相比，神經(jīng)斑塊通常更平均地在新皮質(zhì)分布，除了顯著較少的神經(jīng)斑塊在邊緣表異皮層(periallocortex)和異皮層(具有最大NFT密度的區(qū)域)。通過(guò)^5危黃素-S染色，大腦顳葉和枕葉具有最高的神經(jīng)斑塊密度，邊緣葉和額葉具有最低的神經(jīng)斑塊密度，頂葉介于中間。Arriagada等人，A^wra/ogy42:1681-1688(1992)。Arriagada等人研究了在被認(rèn)為非癡呆年輕個(gè)體中AD型病理變化的圖象分布。他們的觀察暗示大部分超過(guò)55歲的個(gè)體具有至少一些NFT和斑。免疫組織化學(xué)限定SP的亞型具有不同的分布模式，其中在新皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)的A(3-免疫反應(yīng)性斑比邊緣區(qū)域大得多，Alz-50免疫反應(yīng)性斑是少見(jiàn)的，并限于含有Alz-50-陽(yáng)性神經(jīng)元和NFT的區(qū)域中。這些模式暗示在衰老和AD中引起NFT和SP的病理過(guò)程中的共同點(diǎn)。關(guān)于斑塊和纏結(jié)是在AD中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)退行性過(guò)程的副產(chǎn)物，還是它們引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡仍存在爭(zhēng)論。Ross，神經(jīng)病學(xué)當(dāng)前觀點(diǎn)(Cwrew/"腸,o編).96:644-650(1996);Terry,/。/We婦;威cfetora/.55:1023-1025(1996);Terry,c/神經(jīng)傳遞副刊(A^wra/7hmym&/o"-Suppl).53:141-145(1998)。證據(jù)是清楚的，新皮質(zhì)和海馬皮層突觸損失與發(fā)病前認(rèn)知狀態(tài)非常相關(guān)。某些研究者暗示微管相關(guān)蛋白tau的超磷酸化所引起的微管結(jié)構(gòu)和功能的破壞在突觸損失中發(fā)揮了關(guān)鍵的病因作用，特別是通常在AD中。Terry,/0/Wew0pa仇c&^p.A^wra/.55:1023-1025(1996);Terry,Jo/Wewra/7hmsm&/o"-Suppl.53:Ml-l45(19卯)。氧化損傷和膜破壞已經(jīng)被認(rèn)為在AD中發(fā)揮重要作用。Perry,自由基生物學(xué)和醫(yī)學(xué)(Free/Jad/ca/^/o/o^在M"http://c/"e)28:831-834(2000);Pettegrew等人，紐約科學(xué)研究院年鑒(Jww/so/AeA/ewrorA:爿catfem;;o/5We"c&s)826:282-306(1997)。血管因素包括微細(xì)慢性腦低灌也已經(jīng)被包括在AD的發(fā)病機(jī)理中。DelaTorre，o/V/zeA^wKA^catfe^y。/5We"ces903:424-436(2000);DiIorio等人，衰老(米蘭)(Jgf"gfM!7a"o"11:345-352(1999)。盡管所有的這些因素似乎在AD的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮某些作用，但逐漸增加的證據(jù)指向淀粉樣蛋白-p(A(3)肽處理的異常，其中A卩肽是4kD的肽，其聚集成纖維狀p-折疊片結(jié)構(gòu)。Glenner和Wong，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究簡(jiǎn)訊(c&歷o//^w'ra/及e"flw/Co附mwm'c加'ora)120:885-890(1984)?；谙铝幸恍┰?，A卩已經(jīng)被認(rèn)為在AD發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用1)AP沉積物是在唐氏綜合癥中AD的最早神經(jīng)病理標(biāo)記物，能夠領(lǐng)先NFT的形成幾十年Mann等人，神經(jīng)退行性變(iV綴ocfege鮮加,o")l:201-215(1992);Naslund,等人，283:1571-1577(2000)。2)p-淀粉樣變性對(duì)于AD以及緊密相關(guān)的疾病是相對(duì)特異性的；Selkoe,神經(jīng)科學(xué)趨勢(shì)(7kwAiVewrasc/e"cas)16:403-409(1993);3)A卩對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元是有毒性的，Yankner神經(jīng)生物學(xué).衰老(7VewraWo/.爿g/"g)13:615-616(1992);Mattson等人，《/神經(jīng)科學(xué)(TVe"myde"ce)12:376-389(1992);Shearman等人，尸racJNtoL4ca^5W.C/S^91:1470-1474(1994),該毒性似乎依賴于卩-折疊二級(jí)結(jié)構(gòu)，并聚集成至少寡聚體。Lambert等人，尸rac.A^/.jc^/.5W.95:6448-6453(1989);Pike等人，/A^wrasc/e"ce13:1676-1687(1993);Simmons等人，分子病理學(xué)(Mo/ecw/w尸/zw附aco/og);)45:373-379(1994)。盡管A(3的確以單體、寡聚體和纖維狀/斑塊碎片的平衡狀態(tài)存在，但寡聚形式的A卩已經(jīng)被強(qiáng)烈認(rèn)為是關(guān)鍵的神經(jīng)毒性組分。Selkoe，jfe/^wwcfaeose,R.D.Teny等人編輯，pp.293-310LippincottWilliamsandWilkins，費(fèi)城(Philadelphia)(1999);Selkoe，5W,e298,789-91(2002)。對(duì)寡聚A卩毒性作用的認(rèn)識(shí)已經(jīng)形成了與AD"淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說(shuō)"的反對(duì)者進(jìn)行妥協(xié)的基礎(chǔ)。Terry,j朋.Wewra/.49:684(2001)。A卩在AD發(fā)病機(jī)理中作用的可能最強(qiáng)證據(jù)來(lái)自于發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因的突變位點(diǎn)，其導(dǎo)致某些類型的早年發(fā)作家族性AD。Goate等人，A^w"349:704-706(1991)。此外，所有家族型常染色體顯性AD共同具有提高水平的快速聚集的42個(gè)氨基酸形式的AP。相反，在tau蛋白中沒(méi)有突變顯示引起AD。然而，tau中的突變(染色體17)與帕金森癥的額葉癡呆癥有關(guān)。Goedert等人，TVewra"21:955-958(1998)。最近的證據(jù)顯示在腦Ap水平與AD中的認(rèn)知下降有明顯的聯(lián)系，淀粉樣蛋白的沉積物似乎非常早，可能是AD發(fā)病機(jī)理中的第一個(gè)事件，其在任何認(rèn)知損傷之前。Naslund，等人，JJM4283:1571-1577(2000)。淀粉樣沉積物的出現(xiàn)可能會(huì)調(diào)解許多生物化學(xué)通路，其導(dǎo)致還有其他蛋白質(zhì)的沉積物，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，最終神經(jīng)元細(xì)胞的死亡以及后續(xù)認(rèn)知功能障礙。II.局部和系統(tǒng)性淀粉樣變性淀粉樣變性是緩慢的漸進(jìn)病癥，其能夠引起顯著的病態(tài)和死亡。許多組疾病過(guò)程都落入到"淀粉樣變性"的范疇，其特征是在一種或者許多器官中細(xì)胞外組織沉積物各種不可溶的纖維狀蛋白，通常被稱作"淀粉樣蛋白"，其量足以破壞正常功能。淀粉樣沉積物是細(xì)胞外的，并且不會(huì)由機(jī)體代謝或清除。大體上可以通過(guò)與類似淀粉的與碘發(fā)生染色反應(yīng)而辨別淀粉樣蛋白，因?yàn)槊麨榈矸蹣拥鞍?。微觀上，淀粉樣蛋白是由其細(xì)胞外分布，通過(guò)在與剛果紅染色時(shí)的顏色和光學(xué)性能，以及通過(guò)其蛋白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)進(jìn)行區(qū)分的。因此，在光學(xué)纖維鏡下，在固定的組織中以及體內(nèi)，淀粉樣蛋白都是均勻的，與剛果紅染料具有親和力的高折射物質(zhì)。在電子顯微鏡下，淀粉樣蛋白是由IOOAOOnm)的線性無(wú)分支纖維構(gòu)成的；通過(guò)x-射線衍射，其具有交叉的P模式。與淀粉樣變性相關(guān)的疾病都具有淀粉樣沉積物聚集的特征。淀粉樣沉積物的特征在與存在一種或者多種淀粉樣發(fā)生蛋白，其來(lái)自具有異常結(jié)構(gòu)或者在血清中異常提高的前體蛋白。淀粉樣蛋白產(chǎn)生及其在組織中沉積的原因是未知的。在不同生化類型的淀粉樣變性中，病原機(jī)理可能變化。例如，在繼發(fā)性淀粉樣變性中，可能存在前體蛋白代謝的缺陷(急性期反應(yīng)物血清淀粉樣蛋白A),而在遺傳性淀粉樣變性中，似乎存在基因變體的蛋白質(zhì)。在原發(fā)性淀粉樣變性中，骨髓細(xì)胞的單克隆群產(chǎn)生了輕鏈的片段或者整條輕鏈，其可以被異常處理以形成淀粉樣蛋白。三種主要類型的淀粉樣蛋白和多種不太常見(jiàn)的形式已經(jīng)在生化上被定義。第一種類型，其N-末端序列與免疫球蛋白輕鏈的可變區(qū)部分同源，這種類型被稱作AL，并出現(xiàn)在原發(fā)性淀粉樣變性以及與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變性中。第二種類型具有非免疫球蛋白的獨(dú)特N-末端序列，其被稱作AA，并出21現(xiàn)在患有繼發(fā)性淀粉樣變性的患者中。第三種類型，其與家族性淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病相關(guān)，通常是具有單氨基酸置換的運(yùn)曱狀腺素蛋白(前清蛋白)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他的遺傳性淀粉樣蛋白在某些家族中由突變的凝溶膠蛋白構(gòu)成，在其他某些家族中由突變的載脂蛋白A-I構(gòu)成，在遺傳性腦動(dòng)脈淀粉樣蛋白中由其他突變的蛋白質(zhì)構(gòu)成。在與慢性血液透析相關(guān)的淀粉樣蛋白中，2-微管蛋白具有組成型淀粉樣蛋白。與皮膚和內(nèi)分泌器官老化相關(guān)的淀粉樣蛋白可能代表其他生化形式的淀粉樣變性。在阿爾茨海默病的組織病理?yè)p傷中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白由蛋白質(zhì)構(gòu)成。涉及各種形式淀粉樣變性的化學(xué)分析已經(jīng)導(dǎo)致更精細(xì)的分離。一種獨(dú)特的蛋白，被稱作AP的穿透素(或血清AP)，普遍與所有類型的淀粉樣蛋白相關(guān)，并形成診斷測(cè)試的基礎(chǔ)。目前識(shí)別了三種主要系統(tǒng)性臨床形式。如果沒(méi)有相關(guān)的疾病，則淀粉樣變性被分為原發(fā)性或先天性(AL型)，如果與慢性疾病相關(guān)，無(wú)論是感染(肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、骨髓炎和麻風(fēng)病)還是發(fā)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肉芽腫回腸炎)，則被分類為繼發(fā)性、獲得性或反應(yīng)性(AA型)。淀粉樣蛋白還可以與多發(fā)性骨髓瘤(AL)、何杰金氏病(AA)、其他腫瘤和家族性地中海熱(AA)相關(guān)。淀粉樣變性可能伴隨老化。第三種主要的類型出現(xiàn)在與其他疾病無(wú)關(guān)的家族型中，其通常與不同類型的神經(jīng)病、腎病和心臟病有關(guān)。在原發(fā)性淀粉樣變性(AL)中，可能涉及心臟、肺、皮膚、舌頭、曱狀腺以及腸道。局部的淀粉樣"腫瘤"可能在呼吸道或其他位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。經(jīng)常涉及軟組織器官(肝、脾和腎)以及血管系統(tǒng)，特別是心臟。繼發(fā)性(AA)淀粉性變性顯示對(duì)脾、肝、腎、腎上腺和淋巴結(jié)的偏好。然而，沒(méi)有剩余的器官系統(tǒng)，涉及血管可能是廣泛的，盡管很少有臨床上顯著的涉及心臟。肝和脾經(jīng)常擴(kuò)大、堅(jiān)硬和有彈力。通常腎擴(kuò)大。脾的切片具有大的、透明的蠟狀區(qū)域，在此處正常的馬爾皮基氏腎小體被白色的淀粉樣蛋白所替代，這產(chǎn)生了西米脾。遺傳性淀粉樣變性的特征在于外周感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，通常是自主神經(jīng)病(motorneuropathy)和心血管和腎臟淀粉樣蛋白可能出現(xiàn)腕管綜合癥和玻璃體(vitreous)異常。與某些惡性腫瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤)相關(guān)的淀粉樣蛋白具有與先天性淀粉樣蛋白(AL)相同的分布；與其他惡性腫瘤(例如曱狀腺的髓樣癌)相關(guān)的淀粉樣蛋白，其可能僅局部與腫瘤相關(guān)出現(xiàn)或者在轉(zhuǎn)移瘤中出現(xiàn)。淀粉樣蛋白通常在患有成年發(fā)作的糖尿病的個(gè)體的胰腺中^皮發(fā)現(xiàn)。盡管基于特異的臨床綜合征和征兆，淀粉樣變性可能被懷疑，但其僅能夠通過(guò)活檢組織檢驗(yàn):故最后診斷。目前，皮下腹部脂肪墊抽吸和直腸粘膜活檢組織檢驗(yàn)時(shí)最佳的篩選測(cè)試。其他可以使用的活檢組織檢驗(yàn)位點(diǎn)是牙齦、皮膚、神經(jīng)、腎和肝臟。組織切片需要被剛果紅染色，并使用淀粉樣蛋白的特征性綠雙折射的偏振顯微鏡進(jìn)行觀察。同位素標(biāo)記的血清AP已經(jīng)被用于閃爍法測(cè)試以確認(rèn)淀粉樣變性的"^斷。需要開(kāi)發(fā)更好的診斷方法以提供早期的診斷，進(jìn)而能夠得到有效的治療。對(duì)抑制淀粉樣沉積物和糖尿病治療之間的聯(lián)系有多種推測(cè)，參見(jiàn)例如WO02/16333。對(duì)胰腺進(jìn)行成像以診斷糖尿病是一種適當(dāng)?shù)姆椒ㄓ糜谧罱K檢測(cè)胰腺中的淀粉樣蛋白水平，其聯(lián)系似乎是診斷糖尿病的指示。III.代用標(biāo)記物AD被認(rèn)為折磨大約四百萬(wàn)美國(guó)人，并有可能全球有兩千萬(wàn)三千萬(wàn)人。AD被認(rèn)為是發(fā)達(dá)國(guó)家中主要的公共健康問(wèn)題。許多治療目標(biāo)已經(jīng)從前面AD分子基礎(chǔ)的評(píng)估中出現(xiàn)。例如，四種膽堿脂酶抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于對(duì)AD患者進(jìn)行癥狀治療-他克林(鹽酸他克林(Cognex),華納■朗勃脫(Warner-Lambert)，莫里斯普雷恩(MorrisPlains)，新澤西(NewJersey));多奈哌齊(安理申(Aricept),衛(wèi)材公司(Eisai,Inc.)，蒂內(nèi)克(Teaneck)，NewJersey和輝瑞公司(Pfizer，Inc.),紐約，NewYork);雷發(fā)斯的明(艾斯能(Exelon)，諾華(Novartis)，巴塞爾(Basel),瑞士(Switzerland));以及加蘭他敏(Reminyl,楊森(Janssen),蒂圖斯維爾(Titusville)，NewJersey)。目前正在開(kāi)發(fā)的可能新的AD治療方法包括免疫治療、分泌酶(secretase)抑制劑或抗炎藥物。然而，到目前為止，仍沒(méi)有可以使用的藥物被許可用于修改認(rèn)知降低的過(guò)程。開(kāi)發(fā)抗淀粉樣蛋白治療的主要障礙的例子是來(lái)自(Hock，C.等人，2003,神經(jīng)元(A/ewraw),38:547-554)的下列引文，其4十對(duì)使用免疫治療作為抗淀粉樣蛋白治療"我們不知道是否腦Ap-淀粉樣蛋白負(fù)載仔我們研究的患者中被減輕，需要體內(nèi)成像技術(shù)來(lái)回答該問(wèn)題"。在治療前以及在進(jìn)行治療后對(duì)淀粉樣蛋白進(jìn)行定量的能力對(duì)于有效開(kāi)發(fā)這種類別的藥物是關(guān)鍵的。IV.診斷淀粉樣變性的前驅(qū)形式與阿爾茨海默病(AD)緊密相關(guān)的癥狀的特征是單獨(dú)的記憶損害或在某些認(rèn)知區(qū)域的損害，但不夠充分嚴(yán)重以滿足阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該癥狀已經(jīng)被命名為輕度認(rèn)知損傷(MCI),并可能代表了AD的前驅(qū)期。輕度認(rèn)知損傷被定義為從正常認(rèn)知狀態(tài)到癡呆的中間或過(guò)渡狀態(tài)。具有輕度認(rèn)知損傷的受試者典型地具有超過(guò)其年齡和教育程度所預(yù)期的記憶損傷，但并沒(méi)有癡呆。有一些征兆表明被診斷為輕度認(rèn)知損傷的患者會(huì)發(fā)展成AD。也有征兆表明輕度認(rèn)知損傷可能代表了復(fù)雜的異質(zhì)病癥，以及某些患有輕度認(rèn)知損傷的患者不會(huì)發(fā)展成AD或其他癡呆病癥。對(duì)于辨別癡呆到AD的界限已經(jīng)有大量的關(guān)注。大多數(shù)關(guān)注處理正常老化和癡呆(或者更具體地指阿爾茨海默病(AD))之間的界限或過(guò)渡狀態(tài)。對(duì)一些研究的總數(shù)已經(jīng)顯示這些個(gè)體具有增加的發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)，其范圍是每年1°/025%。這些比例的變化性可能反應(yīng)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量設(shè)備和小樣本尺寸。參見(jiàn)Dawe等人，/W/J老年病學(xué)精神病學(xué)(G^n'a化尸^c/^^y)7:473(1992)。被診斷為MCI的患者也逐漸對(duì)治療試驗(yàn)變得感興趣。阿爾茨海默病合作研究是一個(gè)阿爾茨海默病研究組的國(guó)家老化研究所協(xié)會(huì)，它著手為了改變患者M(jìn)CI的患者發(fā)展成AD的藥物的多中心試驗(yàn)。參見(jiàn)Grundman等人，A^ewra/ogy，1996,A紙有些關(guān)于MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題可能會(huì)被提出。一些研究者相信，實(shí)際上所有這些輕度疾病的患者在神經(jīng)病理學(xué)上均具有AD，因此，這可能不是游泳的區(qū)別。參見(jiàn)，Morris等人，iVewro/ogy41:469(1991)。其他研究者注意到，盡管這些患者中有許多發(fā)展成AD,但并不是所有患者都這樣，因此該區(qū)別是重要的。參見(jiàn)Grundman,出處同上(^W);Petersen等人，273:1274(1995);Petersen等人，爿""WlMc^/.802:58(1996)。V.淀粉樣發(fā)生蛋白-放射標(biāo)記苯并呋喃的底物已經(jīng)假定了淀粉樣發(fā)生蛋白的可能底物，其從染料物質(zhì)如剛果紅和柯胺G的衍生物(參見(jiàn)例如美國(guó)專利No.6，168,776)到被標(biāo)記用于對(duì)不溶性Ap進(jìn)行成像的序列特異性肽。這些肽包括被標(biāo)記的AJ3本身、腐胺-禮-AJ3肽、》欠射標(biāo)記的AP、[mIn]Ap、[1251]AP、被釋放y射線的放射性同位素標(biāo)記的A(3、A(3-DTPA衍生物、放射性標(biāo)記的腐胺、KVLFF-基配體和其衍生物(參見(jiàn)例如國(guó)際公開(kāi)No.WO93/04194和美國(guó)專利No.6,331,440)。目的用于診斷阿爾茨海默病的一些非放射標(biāo)記苯并呋喃被描述在美國(guó)專利No.6,696,039中。然而，沒(méi)有公開(kāi)所述苯并呋喃化合物進(jìn)行放射標(biāo)記，也沒(méi)有公開(kāi)能用于在活的患者中對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行成像。盡管某些被標(biāo)記的苯并呋喃是已知的，但還沒(méi)有用于診斷阿爾茨海默病的。參見(jiàn)Aitken等人，化學(xué)協(xié)會(huì)雜志(Awwa/o/V/zeC/^脂'ca/5b"'e(y),帕金會(huì)子"(尸e^:/"7h2m^"/o/w)有才幾及生4勿有才x4匕學(xué)(6Vgw"/c5/o-(9/^fl"/cC7z細(xì)勿)(1998),(23),3937-3942,其公開(kāi)了還有重氮的苯并呋喃衍生物；Givens等人在美國(guó)4匕學(xué)切、會(huì)雜志(《/owrwa/o/Ae」/wen'ca"C7ze附/c"/5bc/e^y)(1993)115(14)，6001-12公開(kāi)了2-苯基-苯并呋喃-d,Davies等人在J0w加/0///^C7^m/ca/5bde^(1959)3544-7中公開(kāi)了14C標(biāo)記的2-苯基-苯并呋喃。因此，存在對(duì)同位素標(biāo)記的苯并呋喃的需要，其能夠通過(guò)血腦屏障，并結(jié)合到不溶的淀粉樣沉積物上用于在診斷阿爾茨海默病中的成像。本發(fā)明滿足了該需求以及其他的需求，其通過(guò)在一個(gè)實(shí)施方式中提供了一種由式(I)表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽在式(I)中，Y是H、N02、-NR，V、F、Cl、Br、I、-O-(CR，,2)n-X或-(CR"2)n-X;其中X是F、Cl、Br或I。變量n是選自1~5的整數(shù)。R，是H或低級(jí)烷基。同樣R"是H或低級(jí)烷基。R廣Ru)獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C廣Cs烷基、(CH^.rORu,CF3、-(CH2V3-X、-O-CCH^-rXxCN、-CO-Ru、-N(R)2、-NR"3+、-N02、-CO-N(R)
發(fā)明內(nèi)容25誦O畫(huà)(CO)國(guó)Rn、OR、SR、COOR"、Rph、-CR]產(chǎn)CR"國(guó)Rph和-C(R")2-C(Ru)2-Rph所組成的組中。如上所述，X是F、Cl、Br或I。Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、CrC5烷基、(CH2)卜3畫(huà)OR"、CF3、-(CH^-X,-0-(CH2V3-X、CN、-CO-R、-N(R)2、-CO-N(Rn)2、-O-(CO)畫(huà)R"、ORu、SRn和COORu，其中每個(gè)Rn獨(dú)立地是H或d-Cs烷基。另外，取代基Y或R3R,o包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種藥物組合物，其含有有效量上面所述式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物以及藥物上可以接受的栽體。另一個(gè)實(shí)施方式是一種體內(nèi)檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法。該方法包括(i)為哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中所述化合物會(huì)結(jié)合哺乳動(dòng)物內(nèi)的所有淀粉樣沉積物；(ii)檢測(cè)哺乳細(xì)胞中所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合。另外，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明包括這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于體內(nèi)檢測(cè)哺乳細(xì)胞的淀粉樣沉積物。在相關(guān)的實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于體內(nèi)檢測(cè)這類受試者中的淀粉樣沉積物。另一種實(shí)施方式是體外^r測(cè)淀粉樣沉積物的方法。所述方法包括(i)將身體組織與有效量的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物進(jìn)行接觸，其中所述化合物將結(jié)合組織內(nèi)的所有淀粉樣沉積物；以及(ii)才企測(cè)組織中所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合。單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，另外的實(shí)施方式是這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于體外檢測(cè)淀粉樣沉積物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于體外檢測(cè)這類受試者中的淀粉樣沉積物。另外的實(shí)施方式是將阿爾茨海默病腦與正常腦進(jìn)行區(qū)分的方法。所述方法包括(i)從正常哺乳動(dòng)物的腦和懷疑患有阿爾茨海默病的哺乳動(dòng)物的腦中獲得(i)小腦和(ii)同一腦其他區(qū)域的組織；(ii)將所述組織與權(quán)利要求1所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物進(jìn)行接觸；(iii)對(duì)結(jié)合到所述化合物的淀粉樣蛋白進(jìn)行定量；(iv)計(jì)算(a)所述腦除小腦外的區(qū)域中淀粉樣蛋白的量與(b)小腦中淀粉樣蛋白的量的比例；以及(v)將正常哺乳動(dòng)物的比例與懷疑患有阿爾茨海默病的哺乳動(dòng)物的比例進(jìn)行比較。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于將阿爾茨海默病腦與正常腦進(jìn)行區(qū)分。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于將阿爾茨海默病腦與正常腦進(jìn)行區(qū)分。另一個(gè)實(shí)施方式是檢測(cè)活檢組織或人或動(dòng)物死后組織中淀粉樣沉積物的方法。所述方法包括下列步驟(a)將福爾馬林固定或新冷凍的組織與式(I)表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽的溶液進(jìn)行孵育以形成被標(biāo)記的沉積物；以及(b);險(xiǎn)測(cè)所述纟皮標(biāo)記的沉積物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于在檢測(cè)活檢組織或人或動(dòng)物死后組織中的淀粉樣沉積物。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在檢測(cè)活檢組織或人或動(dòng)物死后組織中的淀粉樣沉積物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種對(duì)活檢組織或死后組織中的淀粉樣蛋白的量進(jìn)行定量的方法。所述方法包括下列步驟a)將放射性標(biāo)記的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物衍生物或其藥物上可以接受的鹽與勻漿的活檢組織或死后組織進(jìn)行孵育，其中所述化合物中的至少一個(gè)取代基被放射性標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記，其中所述放射性標(biāo)記選自由125I、311和至少一個(gè)碳是14C的含碳取代基所組成的組中；b)將組織結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物與組織未結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物分離；c)對(duì)組織結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物進(jìn)行定量；以及27d)通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，將組織結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物的單位換算成每lOOmg組織中淀粉樣蛋白的微克單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于對(duì)活檢組織或死后組織中的淀粉樣蛋白的量進(jìn)行定量。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于對(duì)活檢組織或死后組織中的淀粉樣蛋白的量進(jìn)行定量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種在含有淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦組織中，式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽選擇性地與淀粉樣斑塊結(jié)合而不與神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)合的方法。所述方法包括在體外結(jié)合或染色檢驗(yàn)中，將所述淀粉樣斑塊與濃度低于大約10nM的式(I)所表示的化合物進(jìn)行接觸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于在含有淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦組織中，式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽選擇性地與淀粉樣斑塊結(jié)合而不與神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)合。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在含有淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦組織中，式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽選擇性地與淀粉樣斑塊結(jié)合而不與神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種在含有淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦組織中，式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽在體內(nèi)選擇性地與淀粉樣斑塊結(jié)合而不與神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)合的方法。所述方法包括給藥有效量的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽，以便所給藥的化合物的血藥濃度在體內(nèi)保持低于大約10nM。另一個(gè)實(shí)施方式是體內(nèi)或體外檢測(cè)受試者中至少一種淀粉樣沉積物的方法，其中所述淀粉樣沉積物含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白。所述方法包括下列步驟(a)為患有與淀粉樣變性相關(guān)的疾病的受試者給藥可檢測(cè)量的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種式I所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽以及藥物上可以接受的載體；以及(b)檢測(cè)所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合，其中所述淀粉樣沉積物含有至少一種淀4分樣發(fā)生蛋白。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于體內(nèi)或體外檢測(cè)受試者中至少一種淀粉樣沉積物，其中所述淀粉樣沉積物含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于體內(nèi)或體外檢測(cè)受試者中至少一種淀粉樣沉積物，其中所述淀粉樣沉積物含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了鑒定患者為與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病前驅(qū)的方法，其包括(A)為表現(xiàn)出臨床癡呆征兆或者輕度認(rèn)知損傷臨床征兆的患者給藥式(I)所表示的化合物或其藥物上可以接受的鹽；接著(B)對(duì)所述患者進(jìn)行成像以獲得數(shù)據(jù)；以及(C)分析數(shù)據(jù)，以確認(rèn)所述患者中相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)水平的淀粉樣蛋白水平，進(jìn)而鑒定所述患者為與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病前驅(qū)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于鑒定患者為與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病前驅(qū)。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于鑒定患者為與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病前驅(qū)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種確定治療淀粉樣變性的治效果率的方法。所述方法包"fe:(A)為需要的患者給藥有效量的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽；(B)對(duì)所述患者進(jìn)行成像；接著(C)為所述需要的患者給藥至少一種抗淀粉樣蛋白藥物；(D)隨后為所述需要的患者給藥有效量的式(I)所表示的化合物；(E)對(duì)所述患者進(jìn)行成像；以及(F)將使用所述至少一種抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行治療之前所述患者中淀粉樣沉積物的水平，與使用所述至少一種抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行治療之后所述患者中淀粉樣沉積物的水平進(jìn)行比較。在另一個(gè)實(shí)施方式中，單獨(dú)或者與這里所述的其他實(shí)施方式相結(jié)合，本發(fā)明提供了這里所述式(I)所表示的化合物的應(yīng)用，其用于確定治療淀粉樣變性的治效果率。另一個(gè)實(shí)施方式是式(I)所表示的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于確定治療淀粉樣變性的治效果率。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明開(kāi)發(fā)了同位素標(biāo)記的苯并呋喃衍生物在體內(nèi)通過(guò)血腦屏障并與淀粉樣發(fā)生蛋白結(jié)合的能力。這種結(jié)合的一個(gè)例子是苯并呋喃化合物與在神經(jīng)斑塊(不是擴(kuò)散的)中沉積的A卩結(jié)合的能力，以及與在腦血管中沉積的A卩結(jié)合的能力，以及能力NFT中沉積的蛋白質(zhì)所構(gòu)成的淀粉樣蛋白結(jié)合的能力。鑒定與Ap合成肽的特異性結(jié)合親和力、動(dòng)力學(xué)、最大結(jié)合如之前所描述的，使用磷酸緩沖溶液(pH7.4)中合成的Ap(l-40)和2-(4'-[3H]曱基氨基-苯基)-苯并噻唑(fH]BTA-l)，分析苯并呋喃衍生物結(jié)合的特征。Klunk等人，Zz/e5W.69:1471(2001);Mathis等人，所cwg.MedCTzew.12:295(2002)。A卩(l-40)的氨基酸序列如下<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>"烷基"指飽和的直鏈或支鏈烴自由基。例子包括單不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。"烯基"指不飽和的直鏈或支鏈烴自由基，其含有至少一個(gè)^友-友雙鍵。例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、戊烯基和己烯基。"炔基"指不飽和的直鏈或支鏈烴自由基，其含有至少一個(gè)碳碳三鍵。例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、叔丁炔基、戊炔基和己炔基。"烷氧基"指通過(guò)氧鍵連接的烷基。與烷基、烯基、炔基或烷氧基鏈子使用的"低級(jí)"是指C廣Cs分子單元(moiety)。"卣素"是指氟、氯、溴或碘自由基。"放射性卣素"是指放射型卣素即放射性氟、放射性氯、放射性溴或放射寸生石典自由基。"有效量"是指產(chǎn)生期望效果所需要的量。"有效量"的例子包括能夠在體內(nèi)或體外4金測(cè)和對(duì)淀粉樣沉積物進(jìn)行成像的量，其產(chǎn)生可以接受的毒性和生物利用度水平用于藥物用途，和/或防止與纖維形成相關(guān)的細(xì)胞降解和毒性。"藥物上可以接受的載體，，是指藥物上可以接受的材料、組合物、媒介物例如液體或固體填充物、稀釋劑、賦形劑或溶劑封裝材料，其參與將受試者化合物從身體的一個(gè)器官或身體部分?jǐn)y帶或轉(zhuǎn)送到其他身體的器官或身體部分。每種載體是"可以接受的"的意思是與制劑的其他成分兼容，并適合用于患者。能夠作為藥物上可以接受的載體的材料的例子包括但不限于(l)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如椰子油和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多羥基化合物，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無(wú)熱源水；(17)等滲鹽水；U8)林格氏溶液(Ringer'ssolution);(19)乙醇；(20)pH緩沖液;(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和(22)在藥物制劑中采用的其他無(wú)毒性的可配伍材料，例如在瑞明頓藥物科學(xué)(REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES),第15版(MackPublishingCo"1975),第1405-1412和1461-1487頁(yè)，以及國(guó)家處方集(THENATIONALFORMULARY)XIV，第14版(美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanPharmaceuticalAssociation)，1975)中所確定的。"藥學(xué)可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的酸式鹽或石成式鹽，所述鹽具有期望的藥理學(xué)活性，并且既非生物學(xué)上也非其他所不期望的。所述鹽可以通過(guò)與酸形成，包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半疏酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨璜酸鹽和十一烷酸鹽。堿式鹽的例子包括但不限于銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如4丐鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿生成的鹽如二環(huán)己基銨鹽、N-曱基-D-葡萄糖胺和與氨基酸生成的鹽如精氨酸鹽和賴氨酸鹽。在一些實(shí)施方式中，堿性含氮基團(tuán)可以用試劑進(jìn)行季銨化，所述試劑包括低級(jí)烷基卣化物如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長(zhǎng)鏈卣化物如癸基、月桂基、肉豆蔻烷基和硬脂烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基囟化物如苯乙基溴化物。"前藥"指本發(fā)明化合物的衍生物，其在表現(xiàn)出其藥學(xué)效應(yīng)之前，經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化如代謝。所述前藥是根據(jù)下列目標(biāo)配制的改進(jìn)的化學(xué)穩(wěn)定性、改進(jìn)的患者可接受性和依從、改進(jìn)的生物利用度、延長(zhǎng)的發(fā)揮作用的持續(xù)時(shí)間、改進(jìn)的器官選擇性、改進(jìn)的制劑(例如提高的水溶性)和/或降低的副作用(例如毒性)。使用傳統(tǒng)的方法能夠從本發(fā)明的化合物容易制備前藥，例如在伯格氏醫(yī)學(xué)化學(xué)和藥物化學(xué)(BURGER'SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY),第5版，Vol.1(1995),第172~178和949~982頁(yè)中所描述的。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)和骨內(nèi)注射和灌注技術(shù)。32"動(dòng)物"指活的生物，其具有感覺(jué)和自主運(yùn)動(dòng)的能力，其存在需要氧氣和有機(jī)食物。例子包括但不限于人類、馬、牛、鼠、犬和貓類的成員。如果是人，則"動(dòng)物"也可以被稱作"患者"。"哺乳動(dòng)物，，指溫血脊推動(dòng)物。"受試者"是指哺乳動(dòng)物，諸如例如人。一個(gè)具體的例子是懷疑患有癡呆的人。"治療"是指(i)防止疾病、紊亂或病癥在動(dòng)物中出現(xiàn)，所述動(dòng)物傾向出現(xiàn)所述疾病、紊亂和/或病癥，但還沒(méi)有被診斷患有所有疾病、紊亂或病癥；(ii)抑制所述疾病、紊亂或病癥，即阻止其發(fā)展；和/或(iii)緩解所述疾病、紊亂或病癥，即令所述疾病、紊亂和/或病癥減弱。術(shù)語(yǔ)"治療(therapy)"包括治療和/或防止疾病。術(shù)語(yǔ)"治療(treating)"或"治療(treatment)"不必然意味著完全治愈。對(duì)不期望癥狀或者疾病病理影響的任何緩解到任何程度，或者疾病進(jìn)展速度的降低都可以被認(rèn)為是治療。而且，治療可以包括使患者的整體健康感覺(jué)或者外形變差的行為。例如，在癌癥患者中給藥化學(xué)療法，其可能使患者感覺(jué)"病情更嚴(yán)重(sicker)",但仍被認(rèn)為是治療。術(shù)語(yǔ)"防止"是指降低生物體感染或發(fā)展出與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病的可能性。例如，術(shù)語(yǔ)"防止"是指相對(duì)于不經(jīng)歷給藥抗淀粉樣蛋白的對(duì)照組，降低發(fā)展成疾病個(gè)體的百分比。"可檢測(cè)的量"的意思是所述給藥的可檢測(cè)化合物的量，其足以能夠檢測(cè)所述化合物與淀粉樣蛋白的結(jié)合。"成像有效量，，的意思是所述給藥的可檢測(cè)化合物的量，其足以能夠成像所述化合物與淀粉樣蛋白的結(jié)合。術(shù)語(yǔ)"體內(nèi)成像"是指能夠;險(xiǎn)測(cè)這里所述被標(biāo)記的苯并呋喃化合物的任何方法。術(shù)語(yǔ)"體內(nèi)或體外檢測(cè)的方法，，是指能夠檢測(cè)被標(biāo)記的式(I)所表示硫黃素衍生物的任何方法。術(shù)語(yǔ)"基線"是指在開(kāi)始抗淀粉樣蛋白治療之前患者淀粉樣沉積物的量和分布。除非本文中明確以其他方式說(shuō)明，當(dāng)它們出現(xiàn)在應(yīng)用中時(shí)，單數(shù)形式的術(shù)語(yǔ)的概念可以被延伸應(yīng)用到它們的復(fù)數(shù)形式的對(duì)應(yīng)物；類似的，當(dāng)它們出現(xiàn)在應(yīng)用中時(shí)，復(fù)數(shù)形式的術(shù)語(yǔ)的概念可以被延伸應(yīng)用到它們的單數(shù)形式的對(duì)應(yīng)物。淀粉樣蛋白成4象劑本發(fā)明的淀粉樣蛋白成像劑是任何式(I)所表示的化合物，或其藥物上可以接受的鹽其中，R，、R廣Ru)和Y是上面所限定的。式(I)所表示的化合物，也被稱作"苯并呋喃化合物"、"苯并呋喃衍生物"或"淀粉樣蛋白成像劑"具有下列的每一種特征U)在體外特異性結(jié)合合成的Ap;(2)在體內(nèi)能夠通過(guò)未損傷的血腦屏障；(3)特異性的結(jié)合含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白的淀粉樣蛋白，其中所述淀粉樣發(fā)生蛋白選自由AL、AH、ATTR、A(32M、AA、AApoAI、AApoAII、AGeI、ALys、AFib、ACys、ABri、ADan、APrP、ACaI、A1APP、AANF、APro、AIns、AMed、AKer、A(tbn)和ALac所組成的組中；(4)結(jié)合在神經(jīng)斑塊(并不是擴(kuò)散的)中沉積物的Ap,結(jié)合在腦血管淀粉樣蛋白中沉積物的AP,結(jié)合由在NFT中沉積物的蛋白所構(gòu)成的淀粉樣蛋白；以及(5)在適當(dāng)?shù)膭┝克较率菬o(wú)毒性的，并且具有令人滿意的作用持續(xù)時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方式中，可選擇地與這里所描述的其他任何實(shí)施方式相結(jié)合，Y可以是H、N02、-NR"3+、F、Cl、Br、I或國(guó)(CR"2)n-X。在一個(gè)實(shí)施方式中，R廣R,o能夠獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、-N(R)2和ORn所組成的組中。與該實(shí)施方式或其他任何這里所描述的實(shí)施方式相結(jié)合，Rs和R9能夠獨(dú)立地是ORn。在一個(gè)實(shí)施方式中，可選擇地與這里所描述的其他任何實(shí)施方式相結(jié)合，R7和Ru)的每一個(gè)都能夠是H。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R3、R4、Rs和R6的每一個(gè)都能夠是H。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，Y能夠是F、Cl、Br、I或-NOs。Y的具體例子是F。在另一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)所表示的化合物，提供R3、R4、R5、R6、R7和Ru)的每一個(gè)都是H，Rg和R9獨(dú)立地是ORn。另一個(gè)實(shí)施方式為Y提供至少一個(gè)可檢測(cè)的標(biāo)記。式(I)所表示的化合物的說(shuō)明性化合物是包括但不限于應(yīng)用方法多種淀粉樣沉積物的出現(xiàn)、位置和/或量。淀粉樣沉積物包括但不限于A(3沉積物。在允許遵循的淀粉樣沉積物時(shí)間順序中，本發(fā)明的化合物還可以用于將淀粉樣沉積物與疾病、紊亂或病癥臨床癥狀的發(fā)作進(jìn)行關(guān)聯(lián)。本發(fā)明的化合物可以最終用于診斷特征在于淀粉樣沉積物的疾病、紊亂或病癥，例如AD、家族性AD、唐氏綜合癥、淀粉樣變性、II型糖尿病、輕度認(rèn)知損傷和載脂蛋白E4等位基因的純合體。本發(fā)明的化合物還可以用作評(píng)估抗淀粉樣蛋白治療的替代標(biāo)記物。成像技術(shù)本發(fā)明的一種方法確定了在患者的器官或身體區(qū)域如腦，淀粉樣沉積物的出現(xiàn)和定位。該方法包括為患者給藥可檢測(cè)量的藥物組合物，其含有本發(fā)明淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其被稱作"可檢測(cè)化合物"或其藥物上可以接受的水溶性鹽。"可4企測(cè)量"的意思是被給藥的化合物的量足以能夠檢測(cè)所述化合物與淀粉樣蛋白的結(jié)合。"成像有效量"的意思是被給藥的化合物的量足以能夠成像所述化合物與淀粉樣蛋白的結(jié)合。本發(fā)明采用淀粉樣蛋白成像劑，其結(jié)合非侵入式神經(jīng)成像技術(shù)例如磁共振波鐠(MRS)或者成像，或者y成像例如正電子發(fā)射成像技術(shù)(PET)或單光子發(fā)射掃描計(jì)算機(jī)成像(SPECT)用于在體內(nèi)對(duì)淀粉樣沉積物進(jìn)行定量。這些方法包括對(duì)患者進(jìn)行成像以建立淀粉樣沉積物的基線。對(duì)于y成像，對(duì)所測(cè)試的器官或區(qū)域發(fā)射的射線進(jìn)行檢測(cè)并表達(dá)為總結(jié)合或者比例，所述比例中一個(gè)組織中的總結(jié)合被對(duì)在體內(nèi)成像過(guò)程中相同受試者其他組織中的總結(jié)合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(例如，除以其他組織中的總結(jié)合)。體內(nèi)的總結(jié)合被定義為通過(guò)體內(nèi)成像技術(shù)在組織內(nèi)所檢測(cè)到的全部信號(hào)，而不需要通過(guò)再次注射相同量的被標(biāo)記化合物以及大量過(guò)程的未標(biāo)記但其他方面化學(xué)上相同的化合物以進(jìn)行校正。所述方法還可以包括在給藥抗淀粉樣蛋白治療后進(jìn)行至少一種對(duì)患者的成像步驟。所述方法還可以包括在使用至少一種抗淀粉樣蛋白試劑進(jìn)行治療前后對(duì)患者進(jìn)行成像。成像可以在治療的過(guò)程中的任何時(shí)間進(jìn)行。為了體內(nèi)成像的目的，可利用的檢測(cè)儀器的類型是選擇給定標(biāo)記的主要因素。例如，放射性同位素和"F能夠用于本發(fā)明方法中的體內(nèi)成像。所用儀器類型將指導(dǎo)選擇放射性核素或者穩(wěn)定同位素。例如，所選擇的放射性核素必須具有通過(guò)給定類型的儀器可檢測(cè)的衰減類型。另一種考慮涉及放射性核素的半衰期。半衰期應(yīng)該足夠長(zhǎng)使得在靶器官最大吸收的時(shí)間仍然可檢測(cè)到，但是還應(yīng)足夠短使得宿主不維持有害的輻射?？梢允褂脃成像檢測(cè)本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物，其中檢測(cè)所發(fā)射的適當(dāng)波長(zhǎng)的y射線。y成像的方法包括但不限于SPECT和PET。優(yōu)選地，對(duì)于SPECT檢測(cè)，所選的放射性標(biāo)記缺少粒子發(fā)射，但是產(chǎn)生140200kev范圍內(nèi)的大量光子。對(duì)于PET檢測(cè)，放射性標(biāo)記是發(fā)射正電子的放射性核素例如19F，其將湮滅而形成2個(gè)511kev的y射線，這將通過(guò)PET相機(jī)纟皮;險(xiǎn)測(cè)。在本發(fā)明中，將可用于體內(nèi)成像和定量淀粉樣沉積物的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物/成像劑給藥給患者。這些化合物將結(jié)合非侵入式神經(jīng)成像技術(shù)例如^f茲共振波語(yǔ)(MRS)或成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層成像(SPECT)而使用。根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)將苯并呋喃化合物用19F或者12C標(biāo)記而用于MRS/MRI。例如參見(jiàn)高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(ADVANCEDORGANICCHEMISTRY:REACTION,MECHANISMS,ANDSTRUCTURE)，第3版(1985)。苯并呋喃化合物還可以通過(guò)本領(lǐng)域中公知的技術(shù)用18F、"C、75Br或76Br進(jìn)行放射性標(biāo)記用于PET，這些技術(shù)還由Fowler,J.和Wolf，A.在正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)和力文射自顯影術(shù)(POSITRONEMISSIONTOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY)391-450(RavenPress,1986)在中所描述。還可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的^支術(shù)中的任一種用123I》丈射性標(biāo)記苯并呋喃用于SPECT。參見(jiàn)例如Kulkarni,/W"d^//.&/"W.(PartB)18:647(1991)。此外，所述苯并呋喃化合物還可以用任意合適的放射性碘同位素例如但不限于131I、125I或1231標(biāo)記，通過(guò)直接經(jīng)碘化重氮將重氮化胺衍生物碘化，參見(jiàn)Greenbaum，AJm./尸/wm2.108:17(1936),或者通過(guò)將不穩(wěn)定的重氮化胺轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的三氮烯，或者通過(guò)將非放射性的卣化前體轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的三烷基錫衍生物，然后通過(guò)本領(lǐng)域公知的一些方法將其轉(zhuǎn)化成碘代化合物。參見(jiàn)Satyamurthy和Barrio，J有機(jī)化學(xué)(Og.Oe附).48:4394(1983)，Goodman等人，/Og.C7ze肌49:2322(1984)以及Mathis等人，/Z^6e〃.Co/w/./^Ao//z"/m1994:905;Chumpmdit等人，/MW.C72em.34:877(1991);Zhuang等人，/MWC/2e肌37:1406(1994);Chumpradit等人，《/M^/.Oze附.37:4245(1994)。例如，苯并呋喃的穩(wěn)定三氮烯或者三烷基錫衍生物與含1311、125I、123I、76Br、75Br、18F或19F的囟化劑反應(yīng)。因此，苯并呋喃的穩(wěn)定三烷基錫衍生物是可用于合成許多本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物的新前體。同樣地，這些三烷基錫衍生物被認(rèn)為是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。這些苯并呋喃化合物還可以用已知的金屬放射性標(biāo)記物例如锝-99m("mTc)進(jìn)行放射性標(biāo)記。放射性標(biāo)記領(lǐng)域的技術(shù)人員不用進(jìn)行不適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)就可以修飾取代基引入結(jié)合該金屬離子的配體。然后，金屬放射性標(biāo)記的苯并呋喃化合物可以用于檢測(cè)淀粉樣沉積物。放射性標(biāo)記的TC"m衍生物的制備是本領(lǐng)域中眾所周知的。參見(jiàn)，例如Zhuaiig等人，"中性和立體特異性Tc-99m復(fù)合物[99mTc]N-節(jié)基-3,4-二-(N-2-巰乙基)-氨基-吡咯烷(P-BAT)(NeutralandstereospecificTc-99mcomplexes:[99mTc〗N-benzyl-3，4-di-(N-2-mercaptoethyl)-amino-pyrrolidines(P-BAT))"才亥醫(yī)藥和生4勿(7>/wc/earAfe&c/"e5z'o/ogy)26(2):217-24,(1999);Oya等人，"用于開(kāi)發(fā)新腦成像劑的小并且中性的Tc(v)OBAT,雙氨基乙基硫醇(N2S2)復(fù)合物(SmallandneutralTc(v)OBAT，bisaminoethanethiol(N2S2)complexesfordevelopingnewbrainimagingagents)"NuclearMedicine&Biology25(2):135-40，(1998);以及Horn等人，"锝-99m-標(biāo)記受體特異性小分子放射性藥物最新發(fā)展和令人鼓舞的結(jié)果(Technetium-99m-labeledreceptor-specificsmall-moleculeradiopharmaceuticals:recentdevelopmentsandencouragingresults)"A^c/e<arAfedZc/"ec&24(6):485-98,(1997)。為了體內(nèi)成像和波譜分析的目的，本發(fā)明方法可使用可用核磁共振波譜分析檢測(cè)的同位素?？捎糜凇菲澒舱癫ㄗV的元素包括但不限于"F和13C。對(duì)于本發(fā)明目的合適的放射性同位素包括(3-發(fā)射體、Y-發(fā)射體、正電子-發(fā)射體和X-射線發(fā)射體。這些放射性同位素包括1311、123I、18F、"C、"Br和76Br。根據(jù)本發(fā)明，適用于磁共振成像(MRI)和譜(MRS)的穩(wěn)定同位素包括19F和13C。適用于體外定量活檢組織或者死后組織勻漿中淀粉樣蛋白的放射性同位素包括'251、"C和&。示范性的放射性標(biāo)記是用于PET體內(nèi)成像的"C或者18F、用于SPECT成像的123I、用于MRS/MRI的19F和用于體外研究的力或者14C。然而，用于使診斷探針可視化的任何常規(guī)方法都可以用于本發(fā)明。才艮據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，其涉及檢測(cè)活檢組織中淀粉樣沉積物的方法，該方法包括將福爾馬林固定的組織與本發(fā)明苯并呋喃淀粉樣蛋白結(jié)合化合物的溶液一起孵育。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述溶液是25~100%乙醇，(剩余部分是水)用^^據(jù)本發(fā)明的苯并呋喃淀粉樣蛋白結(jié)合化合物飽和。孵育后，該化合物將組織內(nèi)的淀粉樣沉積物染色或者標(biāo)記，并且可以通過(guò)任何標(biāo)準(zhǔn)的方法檢測(cè)或者可視化經(jīng)過(guò)染色或者標(biāo)記的沉積物物。這些檢測(cè)方法包括顯微技術(shù)例如38亮視野(bright-field)、熒光、激光共焦和交叉偏振顯微術(shù)。定量活檢組織中淀粉樣蛋白的方法包括將根據(jù)本發(fā)明苯并呋喃的標(biāo)記衍生物、或其水溶性無(wú)毒鹽與活檢組織或者死后組織的勻漿一起孵育。通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法得到該組織并勻漿。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述標(biāo)記是》文射性標(biāo)記，盡管其它標(biāo)記如酶、化學(xué)發(fā)光和免疫熒光化合物是技術(shù)人員眾所公知的。示范性的放射性標(biāo)記包括但不限于251、"C和311,其被包含在這里所描述的公式表示的一種化合物上取代的取代基。含有淀粉樣沉積物的組織將結(jié)合到本發(fā)明的苯并呋喃淀粉樣蛋白結(jié)合化合物的標(biāo)記衍生物上。然后，通過(guò)技術(shù)人員已知的任何機(jī)理例如過(guò)濾從非結(jié)合組織中分離結(jié)合的組織。然后可以通過(guò)技術(shù)人員已知的任何方法定量結(jié)合的組織。然后通過(guò)與放射性標(biāo)記苯并呋喃衍生物與已知量的淀粉樣蛋白一起孵育而產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線相比較，將組織結(jié)合的放射性標(biāo)記苯并呋喃衍生物的單位轉(zhuǎn)變成每100mg組織中淀粉樣蛋白的微克單位數(shù)。將阿爾茨海默病腦與正常腦進(jìn)行區(qū)分的方法包括從正常哺乳動(dòng)物的腦和懷疑患有阿爾茨海默病的哺乳動(dòng)物的腦中獲得(a)小腦和(b)同一腦除小腦外的其他區(qū)域的組織。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，將這些組織被制成單獨(dú)的勻漿，接著與式(I)所表示的放射性標(biāo)記苯并呋喃淀粉樣蛋白結(jié)合化合物進(jìn)行孵育。接著，計(jì)算每種類型組織(例如小腦、非小腦、正常、異常)中結(jié)合放射性標(biāo)記苯并呋喃淀粉樣蛋白結(jié)合化合物的組織的量，并計(jì)算來(lái)自正常組織以及懷疑患有阿爾茨海默病的患者的組織的非小腦組織結(jié)合與小腦組織結(jié)合的比例。接著將這些比例進(jìn)行比較。如果來(lái)自懷疑患有阿爾茨海默病的患者的比例高于從正常腦獲得的比例的90%,則診斷為阿爾茨海默病。從之前獲得數(shù)據(jù)可以得到正常的比例，或者可以選擇的，可以在研究可疑腦組織的同時(shí)計(jì)算所述正常比例。本發(fā)明化合物特異結(jié)合神經(jīng)纖維纏結(jié)超過(guò)淀粉樣蛋白斑的能力在低于10nM的濃度特別明顯，其包括PET放射性示蹤劑的體內(nèi)濃度范圍。在這些低濃度下，在僅僅含有纏結(jié)而沒(méi)有斑的腦組織勻漿中，當(dāng)與既不含斑也不含纏結(jié)的對(duì)照腦組織相比時(shí)，不產(chǎn)生顯著的結(jié)合。然而，與不含斑或纏結(jié)的對(duì)照組織相比，將主要含斑和一些纏結(jié)的腦組織勻漿與放射性標(biāo)記的這里所描述的式表示的化合物孵育導(dǎo)致結(jié)合顯著增加。該數(shù)據(jù)暗示在濃度低于10nM時(shí)，這些化合物對(duì)AD沉積物具有特異性的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。然后，這些低濃度可以用PET研究中進(jìn)行檢測(cè)，使得可以使用對(duì)AP沉積物具有特異性的放射性標(biāo)記的這里所描述的式所表示的化合物進(jìn)行PET檢測(cè)。使用這些化合物允許在AP沉積物如在斑中發(fā)現(xiàn)的A卩沉積物以及腦血管淀粉樣蛋白中進(jìn)行PET檢測(cè)。由于已經(jīng)報(bào)道在纏結(jié)形成之前，額葉皮層中的Ap水平增加，這將按時(shí)用作PET示蹤劑的本發(fā)明的i丈射性標(biāo)記化合物對(duì)于AD皮層的最早期變化而言將是特異性的。Naslund等人，WM4283:1571(2000)。體內(nèi)檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法和應(yīng)用如上所述，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了一種用于體內(nèi)檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法，其包括(i)為動(dòng)物給藥有效量的式(I)所表示的化合物，其中所述化合物將結(jié)合所述動(dòng)物內(nèi)的所有淀粉樣沉積物；以及(ii)#企測(cè)所述動(dòng)物中所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合?；衔锱c淀粉樣沉積物結(jié)合經(jīng)過(guò)充分時(shí)間后，例如在給藥后30分鐘~48小時(shí)候，可以通過(guò)任何本領(lǐng)域中已知的方法檢測(cè)所述結(jié)合。檢測(cè)方法的例子包括但不限于檢驗(yàn)(例如免疫測(cè)定、測(cè)熱法、密度計(jì)、光譜儀和層析法)、非侵入式神經(jīng)成像技術(shù)例如磁共振波譜(MRS)或者磁共振成像(MRI)、以及y成像例如單光子發(fā)射掃描計(jì)算機(jī)成像(SPECT)和正電子發(fā)射成像技術(shù)(PET)。對(duì)于y成像，對(duì)所測(cè)試的器官或區(qū)域發(fā)射的射線進(jìn)行沖企測(cè)并表達(dá)為總結(jié)合或者比例，所述比例中一個(gè)組織中的總結(jié)合被對(duì)在體內(nèi)成像過(guò)程中相同受試者其他組織中的總結(jié)合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(例如，除以其他組織中的總結(jié)合)。體內(nèi)的總結(jié)合被定義為通過(guò)體內(nèi)成像技術(shù)在組織內(nèi)所檢測(cè)到的全部信號(hào)，而不需要通過(guò)再次注射相同量的被標(biāo)記化合物以及大量過(guò)程的未標(biāo)記但其他方面化學(xué)上相同的化合物以進(jìn)行校正。可利用的檢測(cè)儀器的類型是選擇放射性鹵素或碳同位素的一個(gè)因素。例如，所選擇的放射性同位素需要具有通過(guò)給定類型的儀器可檢測(cè)的衰減類型。另一種考慮涉^i欠射性核素的半衰期。半衰期應(yīng)該足夠長(zhǎng)使得被靶最大吸收的時(shí)間處仍然可枱，測(cè)到，但還應(yīng)足夠短使得宿主不維持有害的輻射。對(duì)于SPECT檢測(cè)，所選的放射性同位素可以缺少粒子發(fā)射，但是可以產(chǎn)生大量140~200kev范圍內(nèi)的光子。對(duì)于PET檢測(cè)，放射性標(biāo)記是發(fā)射正電子的放射性同位素，其將湮滅而形成2個(gè)511kev的y射線，這將通過(guò)PET相機(jī)被檢測(cè)?？梢允褂玫姆派湫酝凰匕ǖ幌抻谟糜隗w外定量活檢組織或者死后組織勻漿中的淀粉樣蛋白的125I、14C和3H;用于PET體內(nèi)成像的和18F;用于SPECT成像的123I;MRS/MRI的18F;用于體外研究的3H或者14C;以及用于磁共振波語(yǔ)的18f和13c。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述檢測(cè)是通過(guò)y成像、磁共振成像或磁共振波鐠進(jìn)行的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述y成像是pet或SPECT。體外檢測(cè)淀粉樣沉淀的方法和應(yīng)用本發(fā)明還提供了用于體外檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法，其包括(i)將身體組織與有效量的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物進(jìn)行接觸，其中所述化合物將結(jié)合組織內(nèi)的所有淀粉樣沉積物；以及(ii)檢測(cè)組織中所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法檢測(cè)所述結(jié)合。檢測(cè)方法的例子包括但不限于顯微技術(shù)例如亮視野(bright-field)、熒光、激光共焦和交叉偏振顯微術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組織是福爾馬林固定或新冷凍的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組織被勻漿。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物是溶液，其還含有25~99%的乙醇，溶液的其余是水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述溶液含有050。/o乙醇和0.0001100^iM所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括(iii)從組織分離與所述化合物結(jié)合的淀粉樣沉積物；以及(iv)對(duì)與本發(fā)明化合物結(jié)合的淀粉樣沉積物進(jìn)行定量?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法例如過(guò)濾從組織分離結(jié)合的淀粉樣沉積物。通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)曲線相比較，可以將所結(jié)合的淀粉樣沉積物的量換算成每lOOmg組織中淀粉樣沉積物的微克單位數(shù)，其中所述標(biāo)準(zhǔn)曲線是將已知量的淀粉樣蛋白與本發(fā)明的化合物或藥物上可以接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥進(jìn)行孵育所產(chǎn)生的。將阿爾茨海默病腦與正常腦進(jìn)行區(qū)分的方法和應(yīng)用本發(fā)明還提供了將阿爾茨海默病腦與正常腦進(jìn)行區(qū)分的方法，其包括(i)從正常動(dòng)物的腦和懷疑患有阿爾茨海默病的動(dòng)物的腦中獲得(a)小腦和(b)同一腦其他區(qū)域的組織；(ii)將所述組織與式(I)所表示的化合物進(jìn)行接觸；(iii)對(duì)結(jié)合到所述化合物的淀粉樣蛋白進(jìn)行定量；(iv)計(jì)算(a)所述腦除小腦外的區(qū)域中淀粉樣蛋白的量與(b)小腦中淀粉樣蛋白的量的比例；以及(v)將正常哺乳動(dòng)物的比例與懷疑患有阿爾茨海默病的哺乳動(dòng)物的比例進(jìn)行比較。如果來(lái)自懷疑患有阿爾茨海默病的患者的比例例如高于從正常腦獲得的比例的90%，則診斷為阿爾茨海默病。對(duì)于該方法，"正常，，動(dòng)物是未患有阿爾茨海默病的動(dòng)物。給藥和藥物組合物根據(jù)本發(fā)明，能夠?yàn)槭茉囌呓o藥含有式(I)所表示的淀粉樣蛋白成像劑的藥物組合物，其中在所述受試者中預(yù)計(jì)形成淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白纖維，例如臨床上診斷為阿爾茨海默病或者其他與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病的患者。可以局部或者系統(tǒng)地施用給受試者，并通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)(通過(guò)脊髓液)等施用。根據(jù)所檢驗(yàn)的身體部位，還可以皮內(nèi)或腔內(nèi)施用?；衔锖偷矸蹣拥鞍捉Y(jié)合充分時(shí)間后，例如30分鐘48小時(shí)，通過(guò)常規(guī)成像技術(shù)例如MRS/MRI、SPECT、平面閃爍成像(planarscintillationimaging)、PET和任何新興的成像技術(shù)等檢查所研究的受試者的區(qū)域。確切的方案需要根據(jù)上述的患者的具體因素和根據(jù)所檢查的身體部位、施用方法和使用的標(biāo)記類型而變化；具體步驟的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員所常規(guī)使用的。對(duì)于腦成像，優(yōu)選地，測(cè)量本發(fā)明放射性標(biāo)記的苯并呋喃化合物或類似物的結(jié)合(總或特異性結(jié)合)量并與結(jié)合到該患者小腦的標(biāo)記苯并呋喃化合物的量進(jìn)行比較(作為比例)。然后將該比例與年齡匹配的正常腦的同樣比例進(jìn)行比較。對(duì)于器官成像，作為另一個(gè)實(shí)施例，對(duì)結(jié)合的本發(fā)明的放射性標(biāo)記硫黃素衍生物或類似物的量(總量或特異性結(jié)合量)進(jìn)行檢測(cè)，并與患者器官結(jié)合的標(biāo)記石危黃素衍生物的量進(jìn)行比較(作為比例)。接著將該比例與年齡匹配的正常器官的同樣比例進(jìn)行比較。如上所述，本發(fā)明的淀粉樣蛋白成像劑能夠以可注射組合物的形式施用，但是也可以配制成眾所周知的藥物遞送系統(tǒng)(例如口服、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或者皮下)、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉末、軟膏或者滴劑)、或者作為口腔噴霧劑或者鼻腔噴霧劑)。該目的典型組合物包含藥學(xué)可接受的載體。例如，該組合物每ml含NaCl的磷酸緩沖液中可以含有約10mg人血清白蛋白和約0.5500pg標(biāo)記苯并呋喃化合物。其他藥學(xué)可接受的載體包括水溶液、無(wú)毒賦形劑、包括鹽、防腐劑、緩沖劑等，例如在在REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES,第15版(MackPublishingCo"1975),第1405-1412和1461-1487頁(yè)，以及THENATIONALFORMULARYXIV，第14版(AmericanPharmaceuticalAssociation,1975)中所描述的。非水溶劑的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油和可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯。水性載體包括水、醇/水溶液、鹽水溶液、胃腸外載體如氯化鈉、林格民葡萄糖等。靜脈內(nèi)載體包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(nutrientreplenisher)。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體。根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)調(diào)整藥物組合物的各種成分的pH和確切濃度。參見(jiàn)Goodman和Gilman's用于治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)(THEPHARMACOLOGICALBASISFORTHERAPEUTICS)(第7版)。PET掃描方案可以在包括注射放射性藥物后1560分鐘完成的標(biāo)準(zhǔn)全身掃描(從頭覆蓋到骨盆)，，或者對(duì)特定的身體區(qū)域進(jìn)行掃描(例如心臟、肺、肝、腎)。這種掃描方案與使用[F-18]2-氟-2-脫氧葡萄糖(FDG)進(jìn)行的全身或聚焦的身體區(qū)域PET腫瘤掃描類似。即，靜脈注射淀粉樣蛋白特異性的力文射性藥物，根據(jù)放射性示蹤劑在身體的分布、感興趣的器官中放射性示蹤劑的攝入以及從血液或者其他不存在淀粉樣蛋白的器官中的清除來(lái)分配時(shí)間，以及對(duì)全身或者特定的身體區(qū)域進(jìn)行2040分鐘掃描以對(duì)結(jié)合淀粉樣蛋白的放射性示蹤劑進(jìn)行成像。另外，隨后，所述成像掃描可以用于對(duì)所掃描的組織進(jìn)行直接活體取樣。通常，式(I)所表示的可檢測(cè)標(biāo)記的苯并呋喃化合物的劑量將根據(jù)諸如年齡、病癥、性別和患者中疾病的程度、禁忌癥候(如果有的話)、伴隨治療以及其他變量而變化，以由本領(lǐng)域的醫(yī)生來(lái)調(diào)節(jié)。按照大約0.001pg/kg/天大約10,000mg/kg/天劑量水平的本發(fā)明化合物可以用于本發(fā)明的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述劑量水平時(shí)大約0.001i!g/kg/天大約10嗎/kg/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述劑量水平是大約0.01嗎/kg/天大約1.0(ig/kg/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述劑量水平示大約0.1mg/kg/天大約100mg/kg/天。對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平將根據(jù)多種因素而變化，包括所采用具體化合物的活性和可能的毒性；患者的年齡、體重、整體健康度、性別和飲食；給藥時(shí)間；排泄速率；藥物組合；和給藥形式。通常，體外劑量效果結(jié)果提供了對(duì)用于患者給藥的恰當(dāng)劑量可以利用的指導(dǎo)。動(dòng)物模型的研究也是有幫助的。用于確定恰定劑量水平的考慮因素是本領(lǐng)域中公知的，并且在普通醫(yī)生的技能范圍內(nèi)。任何已知的用于調(diào)節(jié)藥物釋放的時(shí)機(jī)和次序的給藥方案都可以被使用，如果必要的話可以重復(fù)以實(shí)現(xiàn)在本發(fā)明的方法中的治療。所述方法可以包括使用額外的治療藥物進(jìn)行預(yù)先治療和/或進(jìn)行共同給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)所表示的化合物被給藥給懷疑患有或者有發(fā)展成特征是淀粉樣沉積物的疾病、紊亂或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)物。例如，所述動(dòng)物可以是老人。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物與A(3結(jié)合，如果通過(guò)與合成的A(3肽或AD腦組織的結(jié)合進(jìn)行檢觀lI,所述結(jié)合的解離常數(shù)是大約0.000l!iM大約10.0,本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括(i)有效量的至少一種本發(fā)明的化合物；以及(ii)藥物上可以接受的載體。所述組合物可以包含一種或者多種額外的藥物上可以接受的成分，包括但不限于一種后者多種濕潤(rùn)劑、緩沖劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、分解質(zhì)吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、香料、甜^^木劑和治療藥物。所述組合物可以被配制成固體、液體、凝膠或懸浮液形式，用于(1)口服給藥，作為例如藥水(水或非水溶液或懸浮液)、藥片(例如靶向口腔、舌下或系統(tǒng)吸收)、藥丸、粉末、顆粒、糊劑用于為舌頭給藥、硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢、口腔噴劑、乳劑和微乳劑；(2)腸胃外給藥，其通過(guò)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬腦膜外注射，作為例如無(wú)菌溶液、懸浮液或持續(xù)釋放的制劑；(3)局部應(yīng)用，作為例如霜?jiǎng)?、藥膏、控制釋放的膏藥或?yàn)槠つw應(yīng)用的噴劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥作為例如陰道栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽?5)舌下給藥；(6)眼部給藥；(7)通過(guò)皮膚給藥；或(8)經(jīng)鼻給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物可以被配制成用于靜脈給藥，所述載體包括液體和/或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物能夠體內(nèi)特異性地與淀粉樣蛋白結(jié)合，能夠通過(guò)血腦屏障，在適當(dāng)?shù)膭┝克绞菬o(wú)毒性的，以及/或者具有令人滿意的作用持續(xù)時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物每毫升含有NaCl的磷酸鹽緩沖液中含有大約10mg的人血清白蛋白，大約0.5mg500mg本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明的苯并呋喃化合物能夠用于確定淀粉樣變性治療的效果的方法。所述方法包括使用淀粉樣蛋白成像劑作為替代標(biāo)記物。替代標(biāo)記物是特殊類型的生物標(biāo)記物，其可以替代臨床檢測(cè)作為藥物許可目的臨床終點(diǎn)。例如，目前對(duì)膽固醇水平的檢測(cè)是動(dòng)脈粥樣硬化被接受的替代標(biāo)記物。本發(fā)明包括淀粉樣蛋白成像作為抗淀粉樣蛋白治效果率的替代標(biāo)記物的應(yīng)用。本發(fā)明提供了評(píng)估抗淀粉樣蛋白治療成功性的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于評(píng)估抗淀粉樣蛋白治療臨床成功性的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法可以用于評(píng)估具有很少或沒(méi)有伴隨的臨床癥狀的輕度損傷受試者中臨床成功性的方法。確定治療淀粉樣變性中治效果率的基本方法包括(A)為需要的患者給藥有效量的上述式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽；(B)對(duì)所述患者進(jìn)行成像；接著(C)為所述需要的患者給藥至少一種抗淀粉樣蛋白藥物；(D)隨后為所述需要的患者給藥有效量的式(I)所表示的化合物；(E)對(duì)所述患者進(jìn)行成像；以及(F)將使用所述至少一種抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行治療之前所述患者中淀粉樣沉積物的水平，與使用所述至少一種抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行治療之后所述患者中淀粉樣沉積物的水平進(jìn)行比較。所述可檢測(cè)標(biāo)記包括使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的成像技術(shù)能夠檢測(cè)的任何原子或分子單元(moiety)。通常，所述可檢測(cè)的標(biāo)記選自由下列所組成的組中3H、131I、125I、123I、76Br、75Br、I8F、CH2-CHrX*、0-CH2-CH2-X*、45CH2-CH2-CH2-X*、0-CH2-CH2-CH2-X*(其中，X*=131I、123I、76Br、75Br或18F)、19F、125I、含碳的取代基，其中所述含碳的取代基選自由低級(jí)烷基、(CH2)nOR'、CF3、CH2-CH2X、0-CHrCH2X、CH2-CHrCH2X、OCHrCH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(CO)-R'、(C=0)N(R')2、O(CO)R'、COOR'、CR'-CR'-Rph和CR2'-CR2'-Rph,其中至少一個(gè)碳原子是"C、13C或14C和W-L*或V-W-l/形式的螯合基團(tuán)(具有被螯合的金屬基團(tuán))所組成的組中，其中V選自由-COO-、-CO-、-0120-和-012,-所組成的組中；W是-(CH2)n，其中n=0、1、2、3、4或5;以及L承是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>s，或其中]VP是"mTc。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述可檢測(cè)標(biāo)記是放射性標(biāo)記?？沟矸蹣拥鞍字委熂皯?yīng)用效果的方法。該方法包括給藥式(I)表示的化合物，接著對(duì)所述患者進(jìn)行成像。成像后，為所述患者給藥至少一種抗淀粉樣蛋白劑/抗淀粉樣蛋白治療。給藥的量、給藥路線以及治療持續(xù)時(shí)間由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)患者的年齡、體重和病癥來(lái)決定。這些決定在有經(jīng)驗(yàn)技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。合適的量包括但不限于0.01100mg/kg。合適的給藥路線包括但不限于口服、皮下和靜脈內(nèi)給藥。合適的治療持續(xù)時(shí)間包括但不限于一次單劑量到不確定地給予每天四次給藥。成像的合適時(shí)間包括但不限于第一次劑量后立即到最近劑量后IO年。示范性的成像時(shí)間是最近劑量后7天到6個(gè)月。"抗淀粉樣蛋白劑"或者"抗淀粉樣蛋白療法"是治療或者預(yù)防淀粉樣變性的任何藥劑或者藥劑組合。與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病即淀粉樣變性的例子包括阿爾茨海默病、唐氏綜合癥、II型糖尿病、遺傳性腦出血淀粉樣變性(荷蘭)、淀粉樣蛋白A(反應(yīng)性)、繼發(fā)性淀粉樣變性、MCI、家族性地中海熱、伴隨蕁麻滲和耳聾的家族性淀粉樣蛋白腎病(Muckle-Wells綜合癥)、淀粉樣蛋白AL-鏈或者淀粉樣蛋白的KL鏈(先天性、骨髓瘤或者巨球蛋白血癥相關(guān)的)A卩2M(慢性血液透析)、ATTR(家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病(葡萄牙、日本、瑞典))、家族性淀粉樣蛋白心肌病(丹麥)、散發(fā)性心臟淀粉樣蛋白、全身性老年淀粉樣變性、AIAPP或者胰淀素(amylin)胰島素瘤、心房性鈉利尿因子(散發(fā)的心房性淀粉樣蛋白)、降鈣素原(髓樣曱狀腺癌)、凝溶膠蛋白(家族性淀粉樣變性(芬蘭))、胱抑素C(伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血(冰島))、AApo-A-I(家族性淀粉樣多神經(jīng)病-愛(ài)荷華)、AApo-A-II(小鼠的加速衰老)、纖維蛋白原相關(guān)的淀粉樣蛋白；和Asor或PrP-27(瘙癢病、克雅氏病、Gertsmann-Stmussler-Scheinker綜合癥、牛海綿狀腦炎)或者栽脂蛋白E4等位基因純合體人的病例、和與栽脂蛋白E4等位基因純合相關(guān)的病癥或者亨廷頓氏病(Huntington'sdisease)。本發(fā)明包含淀粉樣蛋白斑沉積物相關(guān)的疾病。在一個(gè)實(shí)施方式中，與淀4分樣沉積物相關(guān)的疾病是AD。式(I)所表示的本發(fā)明苯并呋喃可以用于淀粉樣蛋白成像作為抗淀粉氧蛋白治效果率的代替標(biāo)記物。給藥淀粉樣蛋白以確定淀粉樣沉積物的基線以及隨后對(duì)患者在使用抗淀粉樣蛋白藥物對(duì)患者進(jìn)行治療前后進(jìn)行成像，能夠確定所述抗淀粉樣蛋白治療的效率。該方法可以用于在任何抗淀粉樣蛋白治療前后，確定任何抗淀粉樣蛋白治療的效率，因?yàn)榈矸蹣拥鞍壮上駝┠軌虮唤o藥，患者能夠被成像。本發(fā)明的方法包括確定對(duì)治療淀粉樣沉積物相關(guān)疾病無(wú)效的抗淀粉樣蛋白治療，以及對(duì)治療淀粉樣沉積物相關(guān)疾病有效的抗淀^f分樣蛋白治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)適當(dāng)方案確定病癥并確定抗淀粉樣蛋白療法的劑量。因此，本發(fā)明的方法包括確定已知抗淀粉樣蛋白療法以及有待發(fā)現(xiàn)的療法的效果。下面描述示范性非限定性的抗淀粉樣蛋白療法。在某些實(shí)施方式中，通過(guò)本發(fā)明的方法能夠確定乙酰膽,咸酯酶抑制劑在治療淀粉樣變性時(shí)的效果。乙酰膽堿酯酶療法基于在鑒定到基底前腦神經(jīng)元組中實(shí)質(zhì)性減少的AD中退化模式的研究。這些細(xì)胞都使用遞質(zhì)乙酰膽堿，它們的喪失意味著在皮層中在其前端釋放更少的乙酰膽堿。已經(jīng)基于這些發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)出一些藥物，例如他克林、杜尼匹次、雷司替明和加蘭他敏，并且假設(shè)通過(guò)抑制乙酰膽石成酯酶起作用(Ingram,Y.，Xmen'c朋Sde打tof，2003,91(4):312-321)。在其他實(shí)施方式中，根據(jù)所描述的方法，利用本發(fā)明的化合物確定抗淀粉樣蛋白治療靶向酶在治療淀粉樣變性中淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)有害片段形成的效果。在一些實(shí)施方式中，淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的有害片段是錯(cuò)折疊的A卩肽。例如，一些科學(xué)家認(rèn)為過(guò)量產(chǎn)生Apl~42片段是引起AD的根本原因。通過(guò)p-分泌酶(BACE1)(產(chǎn)生氨基端)和，分泌酶(切割A(yù)PP羧基端)切割A(yù)PP形成Api42片段。這些分泌酶的抑制劑可以用作抗淀粉樣蛋白療法(Ingram,V.,AmericanScientist,2003，91(4):312~321)。在某些實(shí)施方式中，可以通過(guò)本發(fā)明的方法確定免疫治療策略在治療淀粉樣變性中的效果。免疫療法通過(guò)使用患者的免疫系統(tǒng)來(lái)定位并破壞淀粉樣蛋白斑塊起作用，并且許多免疫療法策略正被科學(xué)家積極提倡。免疫療法策略可以是被動(dòng)的或者是主動(dòng)的。例如，在主動(dòng)免疫療法中，患者可以接受注射或者鼻噴霧應(yīng)用Ap肽，引起抗淀粉樣蛋白免疫應(yīng)答。另一方面，被動(dòng)免疫療法可以包括繞過(guò)卩淀粉樣蛋白，代之使用在對(duì)卩淀粉樣蛋白的應(yīng)答中已經(jīng)產(chǎn)生的抗血清。包括抗AD肽抗體的免疫療法已經(jīng)被研究用于治療AD。例如，AN-1792是預(yù)聚集的合成淀粉樣蛋白-P(Ap;長(zhǎng)度1~42)連同QS-21佐劑的制劑(Hock,C.等人，2003，神經(jīng)元(JVewra"),38:547554)。在由于副作用中止臨床試驗(yàn)之前，大約300名AD患者已經(jīng)用該制劑進(jìn)行了治療(Birmingham，K.和Frantz，S.,2002，自然醫(yī)藥(A^weMW/c/"e)，8:199-200)。在其他實(shí)施方式中，可以通過(guò)本發(fā)明的方法確定神經(jīng)保護(hù)策略在治療淀粉樣變性中的效果。例如，許多臨床醫(yī)生推薦患者服用高劑量(10002000IU/天)的維生素E。已經(jīng)建議用于治療淀粉樣變性其他類型的神經(jīng)保護(hù)策略是高劑量的維生素C、鈣通道調(diào)節(jié)劑、自由基清除劑和金屬離子螯合劑(Selkoe，等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2003,43:545.84)。在一些實(shí)施方式中，通過(guò)本發(fā)明的方法確定抗炎藥物(NSAID)策略在治療淀粉樣變性中的效果。涉及NSAID的治療是基于進(jìn)行性積累A卩肽引起皮層中細(xì)胞炎癥反應(yīng)的證據(jù)。示范性的抗炎藥物是潑尼松、非特異性的環(huán)氧合酶抑制劑、和環(huán)氧合酶-2抑制劑。(Clark,M.，等人，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥年鑒(AnnalsofInternalMedicine),2003,138(5):400-410;和Hardy,John,Annu.Rev.Med.,2004，55:15~25)。在一些實(shí)施方式中，通過(guò)本發(fā)明的方法確定膽固醇P條低療法的效果，包括但不限于3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類(statins))。涉及降膽固醇藥物(如他汀類)的治療基于流行病學(xué)證據(jù)用他汀類治療的患者具有較低的A卩發(fā)生率并且他汀類可以改變A(3代謝以降低A(3水平(Wolozin，B(2002)膽固醇和阿爾茨海默病(CholesterolandAlzheimer'sdisease).生物化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)刊(BiochemicalSocietyTransactions)30:525.529)。示范性降膽固醇他汀類藥物包括洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。另一些降膽固醇藥物包括煙酸、消膽胺、非諾貝特、考來(lái)維侖(colesevelam)和依澤替米貝(ezetimibe)。在另一些實(shí)施方式中，通過(guò)本發(fā)明的方法確定消除聚集Api~42的神經(jīng)毒性的小分子在治療淀粉樣變性中的效果。例如這種藥物，在疾病發(fā)展早期給藥，可以在對(duì)神經(jīng)元造成任何永久損傷之前為逐步積累的AP肽"解毒"。(Clark,M.,等人，4畫(huà)/so/她應(yīng)/MW"."e,2003，138(5》400.410)。在一些實(shí)施方式中，通過(guò)本發(fā)明的方法確定"誘何肽"在治療淀粉樣變性中的效果。誘辨肽是結(jié)合聚集的Api~42肽并迫使其形成無(wú)毒性結(jié)構(gòu)的小分子。示范性的誘何肽是小肽(5、6或9個(gè)氨基酸長(zhǎng))，通過(guò)與帶標(biāo)簽的Apl42形成緊密結(jié)合的能力選自蛋白片段的大庫(kù)。(Clark,M.，等人，爿"""^o//"fer加/i^&dwe,2003,138(5):400~410)。在另一些實(shí)施方式中，通過(guò)本發(fā)明的方法確定膽固醇平衡調(diào)節(jié)在治療淀粉樣變性中的效果。最近已經(jīng)將長(zhǎng)期使用膽固醇降低藥物和較低的AD發(fā)生率聯(lián)系在一起。同時(shí)，高膽固醇飲食顯示增加動(dòng)物的AP病理，并且膽固醇降低藥物顯示降低APP轉(zhuǎn)基因小鼠的病理。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究膽固醇平衡調(diào)節(jié)在治療AD中的作用。(Hardy,John.Annu.Rev.Med.，2004，55:15~25)。某些抗體例如一種稱為m266的抗體(DeMattos，RB，Bales,KR,Cummins,DJ，Dodart，JC，Paul,SM，Holtzman,DM(2001)"在大鼠阿爾茨海默病模型中外周抗A卩抗體改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血漿A卩清除率并降低腦A卩負(fù)擔(dān)(Peripheralanti-AbetaantibodyaltersCNSandplasmaAbetaclearanceanddecreasesbrainAbetaburdeninamousemodelofAlzheimer'sdisease)"/Voc.iVa,/.^4c"(i.Scz'.USA98:8850-8855)或者抗體之外的其他分子(Matsuoka，Y,Saito，M，LaFrancois,J,Saito，M，Gaynor,K，Olm,V，Wang,L,Casey，E，Lu,Y,Shiratori,C,Lemere,C,Duff,K(2001)"通過(guò)對(duì)P-淀粉樣蛋白具有親和力的藥物外周給藥用于治療阿爾茨海默病的新型治療途徑(NoveltherapeuticapproachforthetreatmentofAlzheimer'sdiseasebyperipheraladministrationofagentswithanaffinitytobeta-amyloid)"神經(jīng)科學(xué)(Jowma/q/Wewmsc/e"ce)，23:29-33)被認(rèn)為通過(guò)結(jié)合血液中的A(3來(lái)降低腦淀粉樣蛋白，因此產(chǎn)生"外周滲透(peripheralsink)，，并將AP平衡從腦轉(zhuǎn)移到血液，在此AP可以從體內(nèi)被清除。這種藥劑在本文中稱作"外周滲透劑"。評(píng)估抗淀粉氧蛋白治療的效果法包括為需要的患者給藥式(I)表示的化合物以及對(duì)患者進(jìn)行成像。在成像之后，為患者給藥至少一種抗淀粉樣蛋白藥物。接著為患者給藥有效量的式(1)表示的化合物，并在此對(duì)患者進(jìn)行成像。最后,將在^f吏用抗淀粉樣蛋白藥物治療之前患者中淀粉樣沉積物的極限水平與在使用抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行處理之后患者中的淀粉樣沉積物的水平進(jìn)行比較。這種比較是在有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，抗淀粉樣蛋白劑治療前患者的淀粉樣沉積物水平將高于抗淀粉樣蛋白劑治療后患者的淀粉樣沉積物水平。這種結(jié)果指示抗淀粉樣蛋白劑/抗淀粉樣蛋白療法在治療淀粉樣沉積物相關(guān)疾病中是有效的。例如，AN-1792是預(yù)聚集的合成淀粉樣蛋白A卩(Ap,長(zhǎng)度1~42)連同QS-21佐劑的制劑。在由于副作用中止臨床試驗(yàn)之前，大約300名AD患者已經(jīng)用該制劑進(jìn)4亍了治療(Birmingham,K.和Frantz,S.,2002，A^ft/wMe&c/"e，8:199-200)。盡管有該阻礙，但已經(jīng)由于兩個(gè)發(fā)現(xiàn)而提出該方法的樂(lè)觀前景。第一，在有關(guān)AN-1792治療的AD患者的僅有的已公布尸檢報(bào)告中，有一些不同尋常的發(fā)現(xiàn)，包括(i)新皮質(zhì)的廣泛區(qū)域含有非常少的A卩斑塊；(ii)缺乏A(3斑塊的皮層區(qū)域含有與沒(méi)有被免疫的AD相似的纏結(jié)密度、神經(jīng)纖維網(wǎng)細(xì)絲和腦淀粉樣血管病(CAA),但是缺少斑塊相關(guān)的神經(jīng)突和星形膠質(zhì)細(xì)胞簇；(iii)在一些缺乏斑塊的區(qū)域，A(3免疫反應(yīng)活性和小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)(Nicoll，J.等人，2003，7V加w^Afe^c/"e,9:448452)。第二，在30名AN-1792治療AD患者的小亞組中，與沒(méi)有這些抗體的患者相比，通過(guò)組織淀粉樣斑塊免疫反應(yīng)活性(TAPIR)法4企測(cè)，那些產(chǎn)生抗AD抗體的患者顯示更顯著慢速率的認(rèn)知功能下降和日常生活活動(dòng)，如通過(guò)小型心智狀態(tài)檢查(MiniMentalStateExamination)、癡呆的功能不全^H介(DisabilityAssessmentforDementia)和從韋氏記憶量表(WechslerMemoryScale)的延遲回憶的^見(jiàn)覺(jué)配對(duì)(VisualPairedAssociatesTest)所示(Hock，C.等人，2003,TVewra"，38:547~554)。在另一個(gè)實(shí)時(shí)方式中，本發(fā)明設(shè)計(jì)在對(duì)患者腦中淀粉樣沉積物進(jìn)行成像的方法中為患者給藥式(I)所表示的化合物，其中所述患者不符合對(duì)AD診斷的臨床標(biāo)準(zhǔn)。這些包括但不限于出現(xiàn)癡呆臨床征兆的患者或者患有輕度認(rèn)知損傷的患者，諸如例如表現(xiàn)出可疑病因的癡呆紊亂的患者，來(lái)自患者淀粉樣蛋白成像的數(shù)據(jù)顯示某些淀粉樣沉積是AD或其他的淀粉樣沉積紊亂的預(yù)兆綜合癥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是鑒定患者作為淀粉樣沉積疾病標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷的前驅(qū)的方法。該方法包括使用淀粉樣蛋白成像劑用于從患者獲得定量和定性數(shù)據(jù)。根據(jù)本發(fā)明的定量和定性淀粉樣蛋白成像需要能夠進(jìn)行較早和更精確的診斷淀粉樣沉積疾病，并且應(yīng)當(dāng)輔助開(kāi)發(fā)抗淀粉樣蛋白治療。該方法的目標(biāo)患者可以使表現(xiàn)出臨床癡呆征兆的患者，或者表現(xiàn)出輕度認(rèn)知損傷臨床征兆的患者。根據(jù)傳統(tǒng)的實(shí)踐，從業(yè)者可以采取不同的標(biāo)準(zhǔn)確定臨床癡呆的征兆。這些標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于精神紊亂的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第三版(DSM-III)阿爾茨海默病診斷和治療中心(ADDTC)，國(guó)際疾病的統(tǒng)計(jì)分類第10次修訂(ICD-IO)，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病及卒中研究所-瑞士神經(jīng)科學(xué)國(guó)際研究會(huì)(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke-AssociationInternationalepourlaRechercheetl，EnseignmentenNeurosciences)(NINDS-AIREN)以及精神紊亂的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(DSM-IV)。參見(jiàn)Pohjasvaara等人,31:2952~57(2000)。將患者臨床鑒定為輕度認(rèn)知損傷完全是在從業(yè)人員技能范圍內(nèi)的。對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試以證明該癥狀包括進(jìn)行一系列的精神測(cè)試。臨床診斷的方法被廣泛綜述和討論，例如在Petersen等人，Jw/z.iVewra/.56:303-08(1999)中。僅根據(jù)臨床測(cè)試，被鑒定為MCI的受試者可以轉(zhuǎn)化成對(duì)AD的診斷(以每年大約10~15%的速度)，保持MCI,或者恢復(fù)成診斷為"正常"(每年10~15%)。Larrieu等人，A^wra/ogy59:159499(1926)。因此，存在與該臨床診斷該臨床診斷相關(guān)的相當(dāng)大的預(yù)兆不確定性。在臨床診斷為MCI的受試者中鑒定出現(xiàn)和不存在腦淀粉樣沉淀的能力，具有大大提高預(yù)后轉(zhuǎn)化成AD的精確性地潛力。與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病的類別包括但不限于阿爾茨海默病、唐氏綜合癥、II型糖尿病、遺傳性腦出血淀粉樣變性(荷蘭)、淀粉樣蛋白A(反應(yīng)性)、繼發(fā)性淀粉樣變性、MCI、家族性地中海熱、伴隨蕁麻滲和耳聾的家族性淀粉樣蛋白腎病(Muckle-Wells綜合癥)、淀粉樣蛋白入L-鏈或者淀粉樣蛋白的kL鏈(先天性、骨髓瘤或者巨球蛋白血癥相關(guān)的)AP2M(慢性血液透析)、ATTR(家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病(葡萄牙、日本、瑞典))、家族性淀粉樣蛋白心肌病(丹麥)、散發(fā)性心臟淀粉樣蛋白、全身性老年淀粉樣變性、AIAPP或者胰淀素(amylin)胰島素瘤、心房性鈉利尿因子(散發(fā)的心房性淀粉樣蛋白)、降鈣素原(髓樣甲狀腺癌)、凝溶膠蛋白(家族性淀粉樣變性(芬蘭))、胱抑素C(伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血(水島))、AApo-A-I(家族性淀粉樣多神經(jīng)病-愛(ài)荷華)、AApo-A-II(小鼠的加速衰老)、纖維蛋白原相關(guān)的淀粉樣蛋白；和Asor或PrP-27(瘙癢病、克雅氏病、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征(Gertsmann-Straussler誦Scheinkersyndrome)、牛海綿狀腦炎)或者栽脂蛋白E4等位基因純合體人的病例、和與載脂蛋白E4等位基因純合相關(guān)的病癥或者亨廷頓氏病(Huntington'sdisease)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病是淀粉樣斑塊沉積疾病。具體的與淀4分樣沉積物相關(guān)的疾病是AD。根據(jù)本發(fā)明，鑒定患者為淀粉樣沉積疾病前驅(qū)的基本方法包括(A)為表現(xiàn)出臨床癡呆征兆或者輕度認(rèn)知損傷臨床征兆的需要的患者給藥上述式(I)所表示的化合物或其藥物上可以接受的鹽；(B)對(duì)所述患者進(jìn)行成像以獲得數(shù)據(jù)；以及(C)分析數(shù)據(jù)，以確認(rèn)所述患者中相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)患者的淀粉樣蛋白水平。一個(gè)實(shí)施方式涉及診斷出現(xiàn)可疑病因癡呆的患者的方法。該方法包括根據(jù)對(duì)淀粉樣沉積物的發(fā)現(xiàn)確定是否可疑病因的癡呆類似AD或其他淀粉樣沉積物紊亂。該方法包括為患者給藥式(I)所表示的化合物，對(duì)患者進(jìn)行成像以獲得數(shù)據(jù)，以及根據(jù)對(duì)淀粉樣沉積物的發(fā)現(xiàn)，確定是否所述可疑病因的癡呆是52AD。術(shù)語(yǔ)"可疑病因的癡呆紊亂"是指所述癥狀中，在進(jìn)行臨床評(píng)估中的(其可以是癡呆紊亂領(lǐng)域診斷人員通常采用的神經(jīng)學(xué)、精神學(xué)、醫(yī)學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估)以及在臨床評(píng)估之后，評(píng)估者發(fā)現(xiàn)證據(jù)可能出現(xiàn)某些癡呆紊亂(根據(jù)證據(jù)主觀記憶抱怨、與偏離正常發(fā)揮功能的人熟悉的信息提供者關(guān)于記憶抱怨的描述或者神經(jīng)心理學(xué)上的差表現(xiàn)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員通常釆用的臨床測(cè)試)，但是不能夠發(fā)現(xiàn)充分的證據(jù)證明簡(jiǎn)單的臨床上確定的癡呆紊亂(例如AD、額葉癡呆癥、具有路易氏小體的癡呆、血管性癡呆、嚴(yán)重抑郁所引起的假性癡呆、克-雅二氏病(CreutzfeldJacobdisease)以及其他本領(lǐng)域已知的疾病)，或者發(fā)現(xiàn)所述人表現(xiàn)出多于一種癡呆紊亂的證據(jù)達(dá)到這兩種(或更多種)癡呆紊亂之間的區(qū)別在該人中是可疑的。本發(fā)明的該實(shí)施方式采用淀粉樣蛋白成像劑，其結(jié)合非侵入式神經(jīng)成像技術(shù)例如^p茲共振波譜(MRS)或者成像，或者y成像例如正電子發(fā)射成像技術(shù)(PET)或單光子發(fā)射掃描計(jì)算機(jī)成像(SPECT)用于在體內(nèi)對(duì)淀粉樣沉積物進(jìn)行定量。這些成像技術(shù)在許多腦部區(qū)域獲得數(shù)據(jù)。通過(guò)描繪"感興趣的區(qū)域或Ror，完成對(duì)具體區(qū)域的定量。根據(jù)本實(shí)施方式，使用上述成像技術(shù)之一從患者獲得的數(shù)據(jù)能夠與來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)得出結(jié)論，其區(qū)分患者作為淀粉樣沉積疾病標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷的前驅(qū)。使用相同的方案，人們可以將來(lái)自對(duì)患者采用的成像技術(shù)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以便限定可疑病因的癡呆紊亂為由淀粉樣沉積疾病所引起的；區(qū)分阿爾茨海默病與額顳癡呆(frontotemporaldementia);監(jiān)控患者確定阿爾茨海默病的發(fā)作；在臨床診斷為輕度認(rèn)知損傷的患者中診斷阿爾茨海默?。昏b定患者為阿爾茨海默病的前驅(qū)；鑒定患者為患有與淀粉樣沉積物紊亂相關(guān)的疾病，其中所述患者出現(xiàn)可疑病因的癡呆紊亂；或者鑒定患者為患有阿爾茨海默病，其中所述患者出現(xiàn)可疑病因的癡呆紊亂。淀粉樣蛋白成像的數(shù)據(jù)分析所得到的數(shù)據(jù)可以標(biāo)準(zhǔn)攝入值(SUV)或以藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)如與參照組織如小腦的Logan體積分布值比例(DVR)的形式進(jìn)行定量表達(dá)。超過(guò)SUV或DVR的典型對(duì)照值一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差以上的受試者被認(rèn)為是"陽(yáng)性"測(cè)試，并被認(rèn)為是淀粉樣沉積疾病如AD臨床診斷的前驅(qū)。具體的，具體而言，如果受試者在額葉、頂葉或者后扣帶皮層中4060min的平均SUV大于1.0,則被認(rèn)為是"陽(yáng)性"。在起初的人類研究中，該數(shù)值清楚地將AD患者與對(duì)照區(qū)分開(kāi)。(Khmk，等人，2004，Ann.Neurol.，55(3):306~19)(見(jiàn)圖2)。同樣地，如果受試者在額葉、頂葉或者后扣帶皮層的LoganDVR值超過(guò)1.5,則被認(rèn)為是"陽(yáng)性"。這些腦區(qū)域和確切的分界值僅僅作為例子給出，進(jìn)一步的工作有可能揭示另外的有用腦區(qū)域，并且該分界值可以被精確化，其它的建模技術(shù)(例如區(qū)室建模、圖象分析、參照組織模擬或者波鐠分析)可以用于確定分界值。此外，可以由反映SUV、LoganDVR或者其它參數(shù)的區(qū)域性腦分布的圖像，其中解釋PET掃描圖領(lǐng)域的技術(shù)人員可以確定淀粉樣蛋白的定量和分布與臨床確診的淀粉樣蛋白沉積疾病的前驅(qū)階段(prodromalphase)—致。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，針對(duì)患有或有風(fēng)險(xiǎn)患有至少一種淀粉樣沉積物(即由至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白所構(gòu)成的沉積物)的受試者的體內(nèi)或體外檢測(cè)時(shí)通過(guò)包括下列的方法進(jìn)行的(a)為患有與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病的受試者給藥可檢測(cè)量的藥物組合物，其含有至少一種上述式(I)所表示的化合物，以及其藥物上可以接受的鹽；以及(b)檢測(cè)所述化合物與含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白的淀粉樣沉積物的結(jié)合，其中所述淀粉樣發(fā)生蛋白選自由AL、AH、ATTR、A(32M、AA、AApoAI、AApoAII、AGeI、ALys、AFib、ACys、ABri、ADan、APrP、ACaI、A1APP、AANF、APro、AIns、AMed、AKer、A(tbn)和ALac所組成的組中。在原發(fā)性系統(tǒng)淀粉樣變性(AL)中，所述淀粉樣發(fā)生蛋白能夠反常地符合克隆血漿細(xì)胞所產(chǎn)生的單克隆抗體免疫球蛋白輕鏈(k或入)。纖維在腎、心臟、肝和其他器官/組織中沉積物。在少數(shù)病例中，免疫球蛋白鏈淀粉樣變性纖維僅含有重鏈序列，而不是輕鏈序列。在那種情況中，疾病被命名為"重鏈淀粉樣變性"(AH)。在曱狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性中，前體蛋白是正常的或變異的序列TTR,在肝和脈絡(luò)叢中合成的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。TTR是四種相同亞基的四聚體，每個(gè)亞基都是127個(gè)氨基酸。正常序列的TTR在老年個(gè)體(>70歲)中形成淀粉樣沉積物；這種疾病也被稱作"老年心臟淀粉樣變性"。TTR心臟淀粉樣變性的流行隨著年齡逐步增加，影響大約25。/?；蚋嗟?0歲以上的人群。正常序列ATTR可以使偶爾的尸檢發(fā)現(xiàn)，或其能夠引起臨床癥狀(例如，心力衰竭和心率不齊)。TTR中的點(diǎn)突變提高TTR形成淀粉樣蛋白的傾向。產(chǎn)生淀粉樣蛋白TTR的突變是作為具有可變的外顯率的常染色體顯性疾病遺傳的。已知超過(guò)60種產(chǎn)生淀粉樣蛋白的TTR突變。最普遍的TTR突變時(shí)TTRVal30Met(在葡萄牙、日本和瑞典共同)以及TTRVall22Ile(大約3.9%的非裔美國(guó)人攜帶)。產(chǎn)生淀粉樣蛋白的TTR突變主要在外周神經(jīng)、心臟、腸胃道和玻璃體(vitreous)中引起沉積物。在卩2-微球蛋白淀粉樣變性中，前體蛋白是正常的P-微球蛋白((32M)，其為組織相容性復(fù)合體的輕鏈組分。在臨床設(shè)定中，A(32M與透析的患者有關(guān)，并且，罕見(jiàn)腎衰竭的患者不進(jìn)行透析。通常(32M在腎中被代謝，該蛋白在血清中積聚。傳統(tǒng)的透析膜不能去除J32M;因此，血清水平能夠達(dá)到進(jìn)行血液透析的患者中參照范圍值的30~60倍。所采用的典型器官包括腕骨韌帶以及可能的滑液膜(引起關(guān)節(jié)病和骨嚢腫)以及心臟、腸胃道、肝、肺、前列腺、腎上腺和舌。淀粉樣蛋白A(AA)淀粉樣變性是全世界系統(tǒng)性淀粉樣變性最常見(jiàn)的形式。其在感染或非感染病因的慢性發(fā)炎疾病的過(guò)程中出現(xiàn)。在AA中，腎、肝和脾是主要的涉及位點(diǎn)。載脂蛋白AI淀粉樣變性(AApoAI)是由apoAI的點(diǎn)突變所引起的常染色體顯性淀粉樣變性。通常，這種淀粉樣變性是顯著的腎臟淀粉樣蛋白。某些家族患有外周神經(jīng)病或心臟病。ApoAI(與正常序列類似)也是在老年大動(dòng)脈的局部淀粉樣斑塊中的纖維前體。載脂蛋白All淀粉樣變性(AApoAII)是由apoAII基因中的點(diǎn)突變所引起的常染色體顯性淀粉樣變性。2個(gè)家族被描述具有該紊亂，每個(gè)都在終止密碼子處攜帶點(diǎn)突變，引起產(chǎn)生異常長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。凝溶膠蛋白淀粉樣變性(AGeI)的前體蛋白是肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)凝溶膠蛋白。淀粉樣纖維包括含有點(diǎn)突變的凝溶膠蛋白的片段。纖維蛋白原淀粉樣變性(AFib)是由纖維蛋白原oc鏈基因中的點(diǎn)突變所引起的常染色體顯性淀粉樣變性溶菌酶淀粉樣變性(ALys)是由溶菌酶基因中的點(diǎn)突變所引起的常染色體顯性淀粉樣變性。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C淀粉樣變性(ACys)的前體蛋白是半胱氨酸蛋白酶抑制劑C,其是含有點(diǎn)突變的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。該病癥在臨床上被命名為遺傳性腦出血伴淀粉樣變，冰島型(HCHWA，Icelandictype)。ACys是常染色體顯性。臨床表現(xiàn)包括在人生的第2個(gè)和第3個(gè)十年開(kāi)始的多發(fā)性中風(fēng)和精神狀態(tài)變化。發(fā)病機(jī)理是一種突變的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其在組織中廣泛分布，但纖絲僅在腦血管中形成；因此，局部的狀態(tài)被認(rèn)為參與纖絲的形成。朊病毒蛋白淀粉樣變性(APrP)的前體蛋白是一種血漿膜糖蛋白，朊病毒蛋白。病因是感染(即庫(kù)魯病)或遺傳的(即克-雅二氏病(CJD)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征(Gerstma皿-Straussler-Scheinker,GSS)、致命性家族性失眠癥(FFI))。感染單元是朊病毒蛋白，其誘導(dǎo)寄主染色體基因編碼的同源蛋白質(zhì)的構(gòu)象的改變?；加蠧JD、GSS和FFI的患者在朊病毒蛋白基因中攜帶常染色體顯性產(chǎn)生淀粉樣蛋白的突變；因此即使在不存在感染激發(fā)的話也會(huì)形成所述淀粉樣變性。在降4丐素淀粉樣變性(ACaI)中，前體蛋白是降鈣素，一種曱狀腺合成的鈣調(diào)激素?；加袝鯛钕偎铇恿龅幕颊吣軌蛟谀[瘤中產(chǎn)生淀粉樣沉積物，其由正常序列的前降鈣素(ACaI)構(gòu)成。推測(cè)的致病機(jī)理是提高的局部降鈣素產(chǎn)生，引起充分高的局部肽濃度，導(dǎo)致了聚合和纖絲的形成。在胰島淀粉樣多肽淀粉樣變性(AIAPP)中，前體蛋白是胰島淀粉樣多肽(IAPP)，也被稱作胰淀素。IAPP是一種胰島f3細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，其與胰島素儲(chǔ)存在分泌腺中，并與胰島素一起釋放。通常，IAPP調(diào)控骨骼肌中胰島素的活性。IAPP淀粉樣蛋白是在胰島瘤以及在患有II型糖尿病的許多患者的胰腺中發(fā)現(xiàn)的。心鈉素淀4分樣變性與前體蛋白心鈉素(atrialnatriureticfactor,ANF)有關(guān)，心鈉素是一種控制鹽和水動(dòng)態(tài)平衡的激素，是由心房合成的。淀粉樣沉積物定位到心房。這種病癥在老年人中是非常普遍的。心鈉素淀粉樣變性(AANF)在長(zhǎng)時(shí)間存在充血性心臟衰竭的患者中是最常見(jiàn)的，推測(cè)是因?yàn)槌掷m(xù)地產(chǎn)生ANF在催乳激素淀粉樣蛋白(APro)中，垂體淀粉樣蛋白中發(fā)現(xiàn)了催乳激素或催乳激素片段。這種病癥通常是在老年人中觀察到的，并且也已經(jīng)在患有產(chǎn)生催乳激素的腦垂體腫瘤的淀粉樣瘤中已經(jīng)凈i^艮道。皮膚的淀粉樣蛋白與某些抗角蛋白抗體反應(yīng)長(zhǎng)生淀粉樣變性的局部形式。然而，膠蛋白淀粉樣沉積物中，纖維的具體特性還沒(méi)有在化學(xué)上被確認(rèn)，但它們被稱作角蛋白淀粉樣蛋白質(zhì)(AKer)。主動(dòng)脈中層淀粉樣變性出現(xiàn)在在大部分60歲以上的人中。中層淀粉樣蛋白(AMed)來(lái)自乳凝集素的蛋白質(zhì)水解片段，其中乳凝集素是乳房上皮所表達(dá)的一種糖蛋白。家族性英國(guó)型癡呆(FBD)是在神經(jīng)病理學(xué)上通過(guò)唯一的形成淀粉樣蛋白ABri的沉積物而鑒定的。ABri是前體蛋白BRI的異常形式。家族性丹麥型癡呆(FDD)中，在BRI基因3'區(qū)的密碼子265和266之間存在十份重復(fù)，引起了被稱作ADan的淀粉樣蛋白肽，其比從正常BRI基因產(chǎn)生的野生型肽長(zhǎng)11個(gè)殘基。ADan沉積物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在FDD病例的CNS中廣泛分布。ADan的沉積物主要是非纖維聚集。ABri和ADan肽是來(lái)自更長(zhǎng)的被稱作BRI前體蛋白的膜錨定前體蛋白，是由13號(hào)染色體上的BRI基因所編碼的。平堡瘤(Pindborgtumor)的特征在與產(chǎn)生大量淀粉樣蛋白以及出現(xiàn)鈣化層狀小體。與該癥狀相關(guān)的淀粉樣蛋白已經(jīng)被命名，并通常稱作A(tbn)。淀粉樣蛋白纖維能夠在不存在血清淀粉樣蛋白P(SAP)組分和肝素硫酸鹽蛋白聚糖時(shí)從許多天然多肽如胰島素中形成。這產(chǎn)生了淀粉樣蛋白AIns，胰島素的前體。另一種蛋白，乳鐵傳遞蛋白被報(bào)道是家族性角膜上皮下淀粉樣變性的主要纖維蛋白。推測(cè)血清中結(jié)構(gòu)的異?；虍惓Ｌ岣叩臐舛榷家鸬矸蹣拥鞍譇Lac。通過(guò)本發(fā)明的硫黃素化合物檢測(cè)產(chǎn)生淀粉樣蛋白的方法。硫黃素化合物靶向來(lái)自選自下列所組成的組中的蛋白前體的至少一種產(chǎn)生淀粉樣蛋白的至少一種蛋白質(zhì)免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、甲狀腺素運(yùn)載蛋白、p2-微球蛋白、(Apo)血清AA、載脂蛋白AI、栽脂蛋白AII、凝溶膠蛋白、溶菌酶、纖維蛋白原、a-鏈、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、ABriPP、ADanPP、朊病毒蛋白、(前)降鈣素、胰島淀粉樣多肽、心鈉素、催乳激素、胰島素、乳凝集素、角膜上皮素、與前體蛋白(tbn)有關(guān)的平堡瘤以及乳鐵傳遞蛋白。這些蛋白質(zhì)輩巴引起了不同的綜合癥或者受影響組織的疾病。參見(jiàn)Buxbaum，CWtO//"A/^w/mto/16:67-75(2003)。同樣參見(jiàn)，Merlini和Westermark,J/"fer"MW255:159-178(2004)。提供下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。然而需要理解，本發(fā)明并不限于在實(shí)施例中所描述的具體情況或細(xì)節(jié)。實(shí)施例合成實(shí)施例實(shí)施例l:制備5-曱氧基-2(4，-氟苯基)苯并呋喃方案a,4-氟節(jié)溴、K2C03、CH3CN、回流4小時(shí)；b.P4-t-Bu，甲苯、回流12小時(shí)；c.BBr3，CHC13,室溫3小時(shí)。2-千氧基-5-甲氧基苯甲醛(I):向2-羥基-5-曱氧基苯曱醛(0.152g,1.0mmol)在千燥MeCN(50mL)的溶液中加入4-氟節(jié)溴(0.145mg，1.0mmol)和無(wú)水K2CO3(0.27g,2.0mmol)。在攪拌下對(duì)混合物進(jìn)行回流4小時(shí)，接著在真空下蒸發(fā)。加入水(100mL),并使用EtOAc進(jìn)行萃取所得混合物。使用MgS04對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥，并接著在真空中蒸發(fā)。最后，將殘余物通過(guò)硅凝膠柱使用正己烷/EtOAc(4:1)進(jìn)行洗脫以得到白色化合物I(0.21g，88%)。'HNMR(300MHz，丙酮^6):S10.56(s,1H，CHO)，7.35-7.48(m，2H)，7.12-7.19(m,5H)，5.20(s,2H，OCH2),3.90(s，3H,OCH3)。5-甲氧基-2-(4'-氟苯基)苯并呋喃(II):向化合物1(50mg，0.2mmol)在干燥甲苯(5mL)的溶液中加入磷腈石成(P4-t-Bu)在己烷(0.2mL，1.0M)中的溶液，并回流過(guò)夜。加入CHCl2(50mL)并使用水對(duì)溶液進(jìn)行清洗。使用MgS04對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行千燥，并接著在真空中蒸發(fā)。最后，將殘余物通過(guò)硅凝膠薄層層析(TCL)使用己烷/EtOAc(4:1)進(jìn)行洗脫以得到白色化合物II(39g，85%)。'HNMR(300MHz，丙酮-(16):S7.92國(guó)7.98(m,2H),7.46(d，J=8.4Hz，1H)，7.21-7.28(m,3H)，7.15(d，J=2.7Hz,1H)，6.90(dd，J=3Hz，IH)，3.卯(s，3H,OCH3)。5-羥基-l-(4，-氟苯基I)苯并呋喃(III):向化合物H(24mg，0.1mmol)在5ml二氯曱烷中的溶液加入2mL1.OMBBr3在二氯甲烷中的溶液，并在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑，并將粗產(chǎn)'HNMR(300MHz,丙酮誦(16):S8.15(s,1H)，7.92-7.95(m，2H),7.37(d,J=8.7Hz，1H),7.26(t，J產(chǎn)J產(chǎn)8.9Hz2H)，7.14(s，1H)，7.02(d,J=2.4Hz,1H)，6.85(dd，J=2.4Hz，1H)。實(shí)施例2制備5-曱氧基-2-(4'-硝基苯基)苯并呋喃方案a,4-硝基溴爺、K2C03、CH3CN，回流4小時(shí)；b.P4-t-Bu,甲苯，回流12小時(shí)3-甲氧基-2-(4，-硝基芐狄)苯曱醛(IV):根據(jù)與化合物I的制備相同的程序從4-硝基苯氯化物合成化合物IV，其產(chǎn)率為91%。&麗R(300MHz,丙酮-(16):S8.36(d，J=9.0Hz,2H),8.18(d，J-9.0Hz,2H),7.26-7.29(m,1H),7.21-7.26(m,1H)，7.01(dd，J尸2.4Hz，J2=8.4Hz，IH)，5.46(s,2H)，3.84(s，3H)。5-甲氧基-2-(4'-硝基苯)苯并呋喃(V):根據(jù)與化合物II的制備相同的程序從化合物(IV)合成化合物V，其產(chǎn)率為89%。'HNMR(300MHz,丙酮-d6):S8.35(d5J=8.4Hz，2H),8.15(d，J=8.4Hz,2H)，7.53(d,J=8.4Hz,1H)，7.56(s，IH)，7.21(d，J=2.3Hz，IH)，7.01(dd,J產(chǎn)8.4Hz，J2=2.4Hz，1H),3.84(s，3H)。實(shí)施例3~6使用與實(shí)施例1和2中所描述的類似的方法合成下列化合物生物實(shí)施例小鼠腦進(jìn)入研究使用普通鹽水(saline)對(duì)乙醇中的5-甲氧基-2-(4'-氟苯基)苯并呋喃進(jìn)行稀釋以得到每毫升含有大約500微居里的溶液。對(duì)野生型SwissWebster小鼠進(jìn)行稱重并通過(guò)側(cè)面尾部靜脈注射大約30微居里，并在注射后的不同時(shí)間處死。通過(guò)死亡時(shí)進(jìn)行心臟穿刺提取全血樣品，并快速取出腦，并解剖成小腦和全腦(無(wú)腦干)。還從每只小鼠取出股骨(femur)以測(cè)定["F]氟化物的代謝程度。在Y孔計(jì)數(shù)器中分析這些碎片(fraction),以及注射液的校準(zhǔn)部分，并將樣品對(duì)注射時(shí)間進(jìn)行衰變校正。將樣品稱重，測(cè)定每克組織注射劑量的百分比60(%ID/g),并對(duì)小鼠體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化((。/。H^kg)/g)。狒狒腦進(jìn)入研究飼養(yǎng)40kg的狒狒，固定并置于通風(fēng)裝置上。將狒狒定位在PET掃描^f義中以對(duì)腦成像，并進(jìn)4亍透射掃描以衰減校正。對(duì)狒狒靜脈注射含有8mCi5-曱氧基-2-(4'-氟苯基)苯并呋喃的溶液，并在一系列提高的數(shù)據(jù)采集時(shí)間箱(bin)中在注射后經(jīng)過(guò)兩小時(shí)對(duì)腦進(jìn)行成像。得到數(shù)據(jù)后，對(duì)圖像重新構(gòu)建，并取出感興趣的區(qū)域。對(duì)每一個(gè)區(qū)域產(chǎn)生衰變校正和衰減校正的時(shí)間-活性曲線(TAC)以測(cè)定每個(gè)腦部區(qū)域中放射能量的定量時(shí)間曲線。這些TAC說(shuō)明放射性示蹤劑非常好的進(jìn)入腦，并從正常狒狒腦中被快速清除。這些體內(nèi)性能結(jié)合配體在體外對(duì)聚集的淀粉樣蛋白的相對(duì)高親和力說(shuō)明該化合物是潛在地可以使用的淀粉樣蛋白成像劑。表征與Ap合成肽的結(jié)合親和力如以前所描述的，使用在磷酸緩沖鹽水(pH7.4)中的合成Ap(l-40)以及2-(4'-[3司甲基氨基-苯基)-苯并噻唑([SH]BTA-1)分析苯并呋喃衍生物的結(jié)合特征。Klunk等人，丄z/e69:1471(2001);Mathis等人，Bioorg.Med.Chem.Lett"12:295(2002)。下表列舉了所顯示四種化合物用于從合成Ap(l-40)竟?fàn)広郒]BTA-1結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)。Ki值低于20nM的化合物是在體內(nèi)用做PET放射性示蹤劑的示例。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽式中，Y是H、NO2、-NR”3+、F、Cl、Br、I、O-(CR”2)n-X或-(CR”2)n-X；其中，X是F、Cl、Br或I；以及n是1～5；R’是H或低級(jí)烷基；R”是H或低級(jí)烷基；R3～R10獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C1-C5烷基、(CH2)1-3-OR11、CF3、-(CH2)1-3-X、-O-(CH2)1-3-X、CN、-CO-R11、-N(R11)2、-NR”3+、-NO2、-CO-N(R11)2、-O-(CO)-R11、OR11、SR11、COOR11、Rph、-CR11＝CR11-Rph和-C(R11)2-C(R11)2-Rph所組成的組中，其中X是F、Cl、Br或I；以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、C1-C5烷基、(CH2)1-3-OR11、CF3、-(CH2)1-3-X、-O-(CH2)1-3-X、CN、-CO-R11、-N(R11)2、-CO-N(R11)2、-O-(CO)-R11、OR11、SR11和COOR11，其中每個(gè)R11獨(dú)立地是H或C1-C5烷基；以及Y或R3～R10包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、11C、13C、14C和3H。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，Y是H、N02、曙NR，，3+、F、Cl、Br、I或-(CR"2)n-X。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，R廣R,o獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、-N(Rn)2和ORn所組成的組中。式中，其中4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，Rs和R9獨(dú)立地是ORu。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，R7和Rw的每一個(gè)都是H。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，j^的每一個(gè)都是H。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，Br、I和-N。2。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，Re、R7和R^的每一個(gè)都是H，以及Rs和R9獨(dú)立地是ORn。10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其中，Y含有至少一個(gè)可4企測(cè)的標(biāo)記。11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其具有下式12.R3、R4、Rs和Y選自F、Cl、Y是F。R3、R、R5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其具有下式:HO、13.根據(jù)權(quán)利要求l所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物，其具有下式:14.一種藥物組合物，其含有(i)有效量的權(quán)利要求1所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物；以及(ii)藥物上可以接受的載體。15.—種用于體內(nèi)檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法，其包括(i)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求2所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物,其中所述化合物會(huì)結(jié)合所述哺乳動(dòng)物內(nèi)的所有淀粉樣沉積物；以及(ii)檢測(cè)所述哺乳動(dòng)物中所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述淀粉樣沉積物位于所述哺乳動(dòng)物的腦中。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是懷疑患有阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、唐氏綜合癥或載脂蛋白E4等位基因純合體的人。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述檢測(cè)是通過(guò)y成像、磁共振成像或磁共振波譜實(shí)現(xiàn)的。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述檢測(cè)是通過(guò)y成像實(shí)現(xiàn)的。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述y成像是PET或SPECT。21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述化合物被靜脈內(nèi)給藥。22.—種用于體外檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法，其包括(i)將身體組織與有效量的權(quán)利要求1所述淀粉樣蛋白結(jié)合化合物進(jìn)行接觸，其中所述化合物將結(jié)合所述組織內(nèi)的所有淀粉樣沉積物；以及(ii)檢測(cè)所述組織中所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述化合物是在溶液中，所述溶液還含有25~99%的乙醇，溶液的其余部分是水。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述溶液含有0~50%的乙醇以及0.000l~100|aM的所述化合物。25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述檢測(cè)是通過(guò)亮視野、熒光、激光共焦和交叉偏振顯微術(shù)實(shí)現(xiàn)的。26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述方法還包括(iii)從所述組織中分離與所述化合物結(jié)合的淀粉樣沉積物；以及(iv)對(duì)于所述化合物結(jié)合的所述淀粉樣沉積物進(jìn)行定量。27.—種用于區(qū)分阿爾茨海默病腦與正常腦的方法，其包括(i)從正常哺乳動(dòng)物的腦和懷疑患有阿爾茨海默病的哺乳動(dòng)物的腦中獲得(i)小腦和(ii)同一腦其他區(qū)域的組織；(ii)將所述組織與權(quán)利要求1所述的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物進(jìn)行接觸；(iii)對(duì)結(jié)合到所述化合物的淀粉樣蛋白進(jìn)行定量；(iv)計(jì)算(a)所述腦除小腦外的區(qū)域中淀粉樣蛋白的量與(b)小腦中淀粉樣蛋白的量的比例；以及(v)將正常哺乳動(dòng)物的比例與懷疑患有阿爾茨海默病的哺乳動(dòng)物的比例進(jìn)行比較。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，將受試者中的(i)所述化合物與除小腦外的腦區(qū)域的結(jié)合與(ii)所述化合物與小腦的結(jié)合的比例與正常受試者中的所述比例進(jìn)行比較。29.—種檢測(cè)人或動(dòng)物活檢組織中或者人或動(dòng)物死后組織中淀粉樣沉積物的方法，其包括下列步驟(a)將福爾馬林固定或新冷凍的組織與式(I)表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽的溶液進(jìn)行孵育以形成被標(biāo)記的沉積物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Y是H、N02、-NR"3+、F、Cl、Br、14-(CR"2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及n是1~5;R，是H或低級(jí)烷基；R"是H或低級(jí)烷基；R廣Rn)獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、Q-Cs烷基、(CH2)w-ORu、CF3、-(CH2)卜3-X、-CKCH^.rX,CN、-CO-R、-N(Rn)2、-NR"3+、-N02、-CO-N(R)2、-O-(CO)-R"、ORu、SR、COOR、Rph、-CR=CR-Rph和-C(Rn)2-C(R")2畫(huà)Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及RPh是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、Q-C5烷基、(CH^.rOR^CF3、-(CH2),.3-X、-0國(guó)(CH2)卜3-X、CN、-CO-R、-N(R)2、-CO-N(R)2、-0-(CO)-R、ORn、SR,和COORu，其中每個(gè)Rn獨(dú)立地是H或C廣C5烷基；以及Y或R3~Ru)包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H;(b)檢測(cè)所述被標(biāo)記的沉積物。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述溶液含有25100%的乙醇，溶液的其余部分是水，其中使用式(I)所表示的化合物使所述溶液達(dá)到飽和。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述溶液含有含050%乙醇的含水緩沖液，其中所述溶液含有0.0001100iaM的式(I)所表示的化合物。32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述檢測(cè)是通過(guò)顯微技術(shù)實(shí)現(xiàn)的，所述顯微技術(shù)選自由亮視野、熒光、激光共焦和交叉偏振顯微術(shù)所組成的組中。33.—種對(duì)活檢組織或死后組織中的淀粉樣蛋白的量進(jìn)行定量的方法，其包括下列步驟a)將放射性標(biāo)記的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物的衍生物或其藥物上可以接受的鹽與勻漿的活檢組織或死后組織進(jìn)行孵育，其中所述化合物中的至少一個(gè)取代基被放射性標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記，所述放射性標(biāo)記選自由125I、3H和至少一個(gè)碳是14C的含碳取代基所組成的組中式中，Y是H、N02、-NR"3+、F、Cl、Br、I或-(CR"2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及曰ic,n疋1~o,R，是H或低級(jí)烷基；R"是H或低級(jí)烷基；R廣Rk)獨(dú)立地逸自由H、F、Cl、Br、I、C廣Cs烷基、(CH2)w-ORn、CF3、-(CH2)w-X、-O-CCH^m-X,CN、-CO-R、-N(R)2、-NR"3+、-N02、.CO-N(Ru)2、-O-(CO)國(guó)R"、OR、SR、COOR"、Rph、-CR,產(chǎn)CR『Rph和-C(R")2-C(Rn)2畫(huà)Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、Q-C5烷基、(CH2)!.rORu、CF3、-(CH^-X,-0-(CH2),.3畫(huà)X、CN、隱CO-Ru、-N(Ru)2、-CO-N(R)2、-0-(CO)-R、OR、SR和COORu,其中每個(gè)Rn獨(dú)立地是H或C,-Cs烷基；以及Y或R3Rn)包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記13'1、123I、'241、l25I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H;b)將組織結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物與組織未結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物分離；c)對(duì)組織結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物進(jìn)行定量；以及d)通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，將組織結(jié)合的式(I)所表示的化合物的放射性標(biāo)記衍生物的單位換算成每lOOmg組織中淀粉樣蛋白的微克單位。34.—種在含有淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦組織中，式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽選擇性地與淀粉樣斑塊結(jié)合而不與神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)合的方法，所述方法包括，在體外結(jié)合或染色檢驗(yàn)中，將所述淀粉樣斑塊與濃度低于大約10nM的式(I)所表示的化合物進(jìn)行接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，Y是H、N02、國(guó)NR"3+、F、Cl、Br、I或-(CR"2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及n是1~5;R，是H或低級(jí)烷基；R"是H或低級(jí)烷基；R廣Ru)獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C「Cs烷基、(CH2),.rORu、CF3、-(CH2)"rX、-0國(guó)((:恥3《、CN、隱CO-Rn、隱N(Rn)2、-NR"3+、-N02、-CO-N(Ru)2、-O-(CO)-Rn、OR、SRU、COOR"、Rph、-CR!產(chǎn)CRu國(guó)Rph和-C(Rn)2-C(Ru)2-Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、d-C5烷基、(CH^-ORn,CF3、-(CH^-X,-CKCH^.rX,CN、國(guó)CO-Rn、-N(RU)2、國(guó)CO-N(Rn)2、-O-(CO)-R"、ORu、SR和COORu，其中每個(gè)Ru獨(dú)立地是H或C,-Cs烷基；以及Y或R3Ru)包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組的可檢測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H。35.—種在含有淀4分樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦組織中，式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽在體內(nèi)選擇性地與淀粉樣斑塊結(jié)合而不與神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)合的方法，所述方法包括，給藥有效量的式(I)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽，以便所給藥的化合物的血藥濃度在體內(nèi)保持低于大約10nM:式中，Y是H、N02、國(guó)NR"3+、F、Cl、Br、I或-(CR，，2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及n是1~5;R，是H或^f氐級(jí)烷基；R"是H或低級(jí)烷基；R廣R,o獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C廣Cs烷基、(CH2)m-ORu、CF3、-(CH2)l3-X、-CKCH^w-X,CN、畫(huà)CO-R"、"N(Ru)2、-NR"3+、-N02、-CO-N(Rn)2、-0-(CO)-R、ORu、SR、COOR、Rph、-CR"=CR-Rph和-C(Ru)2-C(Ru)2-Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、C,-C5烷基、(CH^-OR^CF3、-(CH2)"rX、-0-(CH2)卜3醫(yī)X、CN、-CO國(guó)R"、畫(huà)N(Rn)2、-CO-N(R")2、-0-(CO)-Ru、ORu、SR和COORn,其中每個(gè)Rn獨(dú)立地是H或C廣Cs烷基；以及Y或R3Ru)包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H。36.—種用于體內(nèi)或體外檢測(cè)受試者中至少一種淀粉樣沉積物的方法，其中所述淀粉樣沉積物含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白，所述方法包括下列步驟(a)對(duì)患有與淀粉樣變性相關(guān)的疾病的受試者給藥可檢測(cè)量的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種式I所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽以及藥物上可以接受的載體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>&式中，Y是H、N02、-NR"3+、F、Cl、Br、I或誦(CR"2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及n是15;R，是H或低級(jí)烷基；R"是H或低級(jí)烷基；R廣Rw獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C廣C5烷基、(CH2)L3國(guó)ORn、CF3、國(guó)(CH2)w國(guó)X、-O-CCH^lCN、誦CO-Rn、-N(Ru)2、-NR"3+、-N02、-CO-N(R)2、-O國(guó)(CO)-Ru、OR、SR、COORu、Rph、-CR-CR-Rph和-C(R")2-C(Ru)2-Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、C廣Cs烷基、(CH^.rOR^CF3、-(CH^j-X,-CKCH^.rX,CN、-CO-R、-N(R)2、-CO-N^";^-0-(CO)-Rn、ORn、SR和COORu,其中每個(gè)Rn獨(dú)立地是H或C廣Cs烷基；以及Y或R3~R1()包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可4全測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H;以及(b)4企測(cè)所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合，其中，所述淀粉樣沉積物含有至少一種淀粉樣發(fā)生蛋白。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述受試者患有與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的疾病。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述至少一種淀粉樣沉積物位于所述受試者的中胚層組織中。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述組織選自由外周神經(jīng)、皮膚、舌、關(guān)節(jié)、心臟或肝所組成的組中。40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，至少一種淀粉樣沉積物位于實(shí)質(zhì)性器官。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述器官選自由脾、腎、肝和腎上腺所組成的組中。42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的疾病選自由下列所組成的組中多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、淋巴瘤、慢性炎癥疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、傳染性疾病、皮肌炎、硬皮病、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)核病、慢性骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、皮膚膿腫、肺膿腫、癌癥、何杰金氏病、家族遺傳性淀粉樣變性、家族性地中海熱、家族性癡呆和家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述皮膚膿胂或肺膿腫起因于皮下使用海洛因。44.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，振成像和》茲共振波譜所組成的組中。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，所述y成像是pet或spect。46.才艮據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，注射給藥。47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，療慢性腎衰竭。48.4艮據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，沉積物相關(guān)的疾病。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述檢測(cè)選自由y成像、磁共其中，所述檢測(cè)是通過(guò)y成像完成的，其中，所述藥物組合物被通過(guò)靜脈內(nèi)其中，所述受試者接受血液透析以治其中，所述受試者患有與局部淀粉樣其中，所述至少一種淀粉樣沉積物位于選自由以下組織所組成的組中腱滑膜、關(guān)節(jié)、主動(dòng)脈、曱狀腺、郎格漢斯島、衰老的垂體、肝外膽管、心房和角膜。50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述至少一種淀粉樣沉積物位于胰腺中。51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述與局部淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病選自由以下所組成的組中原發(fā)性骨髓瘤、家族性癡呆、海綿狀腦病、c-細(xì)胞曱狀腺瘤、胰島瘤、泌乳素瘤和平堡瘤。52.—種鑒定患者為與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病前驅(qū)的方法，其包括(A)對(duì)表現(xiàn)出臨床癡呆征兆或者輕度認(rèn)知損傷臨床征兆的患者給藥式(I)所表示的化合物或其藥物上可以接受的鹽，式中，Y是H、N02、-NR"3+、F、C、Br、I或陽(yáng)(CR"2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及n疋1~5;R，是H或低級(jí)烷基；R，，是H或低級(jí)烷基；R廣R,o獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C廣Cs烷基、(CH2)l3-ORh、CF3、-(CH2)"rX、-O-CCH^.rX,CN、-CO國(guó)R"、-N(Ru)2、-NR"3+、-N02、畫(huà)CO-N(Ru)2、-O-(CO)-Rn、OR、SR"、COOR、Rph、-CR,產(chǎn)CRu國(guó)Rph和-C(Rn)2畫(huà)C(R")2-Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、Q-C5烷基、(CH2)w-OR"、CF3、-(CH2)w-X、-0-(CH2;h.3-X、CN、-CO-R、-N(R)2、-CO-N(R)2、-0-(CO)-R、ORu、SRU和COORu,其中每個(gè)Rn獨(dú)立地是H或C廣C5烷基；以及Y或R3~R1()包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可4全測(cè)標(biāo)記131I、123I、124I、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H;接著(b)對(duì)所述患者進(jìn)行成像以獲得數(shù)據(jù)；以及(c)分析所述數(shù)據(jù)，以確認(rèn)所述患者中相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)水平的淀粉樣蛋白水平，進(jìn)而鑒定所述患者為與淀粉樣沉積物相關(guān)的疾病前驅(qū)。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述患者被診斷為輕度認(rèn)知損傷。54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述淀粉樣蛋白疾病是阿爾茨海默病。55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述成像選自由y成像、磁共振成像和磁共振波鐠所組成的組中。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述成像是通過(guò)y成像完成的，所述y成像是pet或spect。57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述數(shù)據(jù)確定可疑病因的癡呆紊亂是由淀粉樣沉積疾病所造成的。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其包括區(qū)分阿爾茨海默病和前驅(qū)期癡呆。59.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其還包括監(jiān)控所述患者以確定阿爾茨海默病的發(fā)作。60.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其包括在臨床診斷為輕度認(rèn)知損傷的患者中診斷阿爾茨海默病。61.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述與淀粉樣沉積相關(guān)的疾病是阿爾茨海默病。62.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述患者表現(xiàn)出可疑病因的癡呆紊亂。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述患者患有未確診的ad。64.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述患者患有未確診的ad。65.—種測(cè)定治療淀粉樣變性的治療效果的方法，其包括(a)為需要的患者給藥有效量的式(i)所表示的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物或其藥物上可以接受的鹽，_尺4式中，Y是H、N02、曙NR"3+、F、Cl、Br、I或-(CR，，2)n-X;其中，X是F、Cl、Br或I;以及n是1~5'，R，是H或低級(jí)烷基；R"是H或低級(jí)烷基；R廣R,o獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、C廣Cs烷基、(CH2)l3畫(huà)ORu、CF3、.(CH2)l3-X、-0畫(huà)(CH2)卜rX、CN、-CO-R、-N(Ru)2、-NR"3+、-N02、-CO-N(Ru》、-0-(CO)-R、OR、SR、COOR、Rph、-CR,產(chǎn)CR"-Rph和-C(Rn)rC(R")2-Rph所組成的組中，其中，X是F、Cl、Br或I;以及Rph是苯基，其可選擇地被選自由下列所組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、Cl、Br、I、C「C5烷基、(CHdw-ORu,CF3、-(CH^.rX,-0畫(huà)(CH2)LrX、CN、國(guó)CO誦Rn、-N(R)2、-CO-N(R)2、-0-(CO)-R、OR"、SR{1和COORn,其中每個(gè)R,，獨(dú)立地是H或C廣Cs烷基；以及Y或R3R,o包含至少一個(gè)選自由下列所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記131I、123I、mI、125I、76Br、75Br、18F、19F、"C、13C、14C和3H;(B)對(duì)所述患者進(jìn)行成像；接著(C)對(duì)所述需要的患者給藥至少一種抗淀粉樣蛋白藥物；(D)隨后對(duì)所述需要的患者給藥有效量的式(I)所表示的化合物；(E)對(duì)所述患者進(jìn)行成像；以及(F)將使用所述至少一種抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行治療之前所述患者中淀粉樣沉積物的水平，與使用所述至少一種抗淀粉樣蛋白藥物進(jìn)行治療之后所述患者中淀粉樣沉積物的水平進(jìn)行比較。66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述藥物包括一種或者多種針對(duì)AP肽的抗體。67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述藥物包括一種或者多種卩-和/或y-分泌酶的抑制劑。68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述藥物包含結(jié)合a卩1-42的小分子。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，所述藥物是誘鉺肽。70.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述淀粉樣變性是ad。71.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述成像選自由y成像、磁共振成像和磁共振波i普所組成的組中。72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中，所述成像是通過(guò)y成像完成的，所述y成像是pet或spect。73.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，所述藥物是外周滲透藥物。全文摘要本發(fā)明提供了苯并呋喃化合物作為淀粉樣蛋白成像劑用于檢測(cè)腦淀粉樣沉積物以及其他與系統(tǒng)性或局部淀粉樣變性相關(guān)的淀粉樣發(fā)生肽，所述苯并呋喃化合物含有至少一種選自由¹³¹I、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、⁷⁶Br、⁷⁵Br、¹⁸F、¹⁹F、¹¹C、¹³C、¹⁴C和³H所組成的組中的可檢測(cè)標(biāo)記。另外，這些化合物可以用于確定是否表現(xiàn)出臨床混亂的癡呆病例或者表現(xiàn)出輕度認(rèn)知損傷的患者患有阿爾茨海默病。另外，這些化合物可以用作監(jiān)控抗淀粉樣變性治療療效的替代標(biāo)記物。文檔編號(hào)C07D307/79GK101360731SQ200680042082公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年10月10日優(yōu)先權(quán)日2005年10月11日發(fā)明者威廉姆·E.·克倫克,小切斯特·A.·馬西斯申請(qǐng)人:匹茲堡大學(xué)