專利名稱：：四氫-環(huán)戊二烯并吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及四氫-環(huán)戊二烯并吡唑大麻素(CB)調(diào)節(jié)劑化合物和用于治療、改善或預(yù)防大麻素(cannabinoid)受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法。
背景技術(shù)：
：在發(fā)現(xiàn)大麻素CB1和CB2受體之前，術(shù)語(yǔ)大麻素被用于描述大麻(ca朋a6hra"va)的生物活性成分，其中最大量的是S-9-四氬大麻酚(THC)和大麻二朌。THC大麻二酚THC是CB1和CB2受體的中等有效的部分激動(dòng)劑，并且被認(rèn)為是"經(jīng)典大麻素"，該術(shù)語(yǔ)現(xiàn)在用于指在結(jié)構(gòu)上與三環(huán)二苯并吡喃THC核相關(guān)的其它類似物和衍生物。術(shù)語(yǔ)"非經(jīng)典大麻素"指在結(jié)構(gòu)上與大麻二酚相關(guān)的大麻素激動(dòng)劑。藥理學(xué)研究集中在包括SR141716A(SR141716的單鹽酸鹽)和SR144528的吡唑結(jié)構(gòu)類的選擇性CB受體調(diào)節(jié)劑上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑是已經(jīng)幫助開發(fā)的CB藥理學(xué)的許多不同結(jié)構(gòu)類之一，其已經(jīng)幫助確定由大麻素受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，將引起現(xiàn)最初被類分為選擇性拮抗劑的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)現(xiàn)在被認(rèn)為是作為"反向激動(dòng)劑"而不是純拮抗劑起作用。反向激動(dòng)劑具有在缺乏激動(dòng)劑時(shí)降低受體激活固有水平的能力，而不是僅阻斷由激動(dòng)劑結(jié)合受體導(dǎo)致的激活作用。CB受體的固有活性具有重要的含義，因?yàn)榧词乖谌狈?dòng)劑時(shí)均具有一定水平的通過CB1和CB2的持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)。例如，SR141716A使CB1蛋白水平提高和使細(xì)胞對(duì)于激動(dòng)劑的作用敏感，從而表示反向激動(dòng)劑可為另一類用于調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)和由CB受體激活的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的配體。PCT申請(qǐng)WO2006/030124描述作為CB1或CB2受體激動(dòng)劑的吡p坐4汙生物。在CB和擬大麻素(cannabimimetic)配體的合成上的進(jìn)展已經(jīng)使受體藥理學(xué)的發(fā)展更進(jìn)一步，并且提供存在其它的大麻素受體亞型的證據(jù)。然而，仍然需要鑒別和開發(fā)CB1或CB2受體大麻素調(diào)節(jié)劑，用于治療多種CB受體調(diào)節(jié)的綜合征、紊亂和疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中式(I)中的2-3位和3a-6a位之間的虛線代表當(dāng)存在時(shí)，兩個(gè)雙鍵各自存在的位置；式(I)中的3-3a位和6a-l位之間的虛線代表當(dāng)存在乂2112時(shí)，兩個(gè)雙鍵各自存在的位置；式(I)中的6位和X4R4位之間的虛線代表雙鍵的位置；X！不存在或是低級(jí)亞烷基；X2不存在或是低級(jí)亞烷基；其中僅X!R!和X2R2之一存在；X3不存在或是低級(jí)亞烷基(alkylene)、低級(jí)烷叉基(alkylidene)或-NH-;當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在；Ri選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上^皮囟素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上^L卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素或雍基任選取代)任選取代；R2選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上^皮面素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、芳基、C3-C!2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷tt(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)任選取代；R3是-C(0)陽(yáng)Z(Rs)、-S02-NR6-Z2(R7;^-C(0)-NR8-Z3(R9);當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和R4是羥基、低級(jí)烷氧基、卣素、芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上4支羥基、氧代、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)或鹵素任選取代；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，x4不存在和R4是CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上4支羥基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素或羥基任選取代)或卣素任選取代和R3不是-C(0)-Z《Rs);R5是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上^皮面素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素或羥基任選取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酖基、M曱?；榛⒎蓟?、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基；Re是氫或低級(jí)烷基；R7是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上4皮卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)、羧基、羰基烷氧基、M甲?；?、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的芳基、C3-C2環(huán)烷基或雜環(huán)基；Rs是氫或低級(jí)烷基；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、鹵素、M、-烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上^L鹵素或羥基任選取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛?、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基；Z]和Z2各自不存在或是烷基；和Z3不存在、是-NH-、-SOr或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上再被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基任選取代)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X！不存在或是低級(jí)亞烷基和R！選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、CrC!2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被囟素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上4皮卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)任選取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X!不存在和Ri選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)或芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、幾基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)任選取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X]不存在和R!選自氫、烷基或芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代^t物或多晶型物，其中R3是-C(0)-Z"Rs);X3不存在或是低級(jí)亞烷基；Z！不存在或是烷基；和Rs是被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-C(0)-Rs;X3不存在；和115是被芳基任選取代的雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-S(VNR6-Z2(R7);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；R6是氫或低級(jí)烷基；Z2不存在或是低級(jí)烷基；和R7是芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-SCVNH-Z2(R7);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z2不存在或是低級(jí)烷基；和R是芳基、C3-Q2環(huán)烷基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NRs-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)亞烷基；Rs是氫或低級(jí)烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上4支囟素、羥基或羰基烷氧基任選進(jìn)一步取代)；和R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、鹵素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)亞烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上^皮由素、羥基或|烷氧基任選進(jìn)一步取代)；和R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)亞烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、羥基或羰基烷氧任選取代)；和R9是被一個(gè)或多個(gè)羥基或卣素任選取代的芳基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素、羥基或，烷氧基任選取代)；和R9是被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、烷基、烷M或羰基烷氧基任選取代的Cs-C!2環(huán)烷基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上坤皮卣素、羥基或羰基烷氧基任選取代)；和R9是被一個(gè)或多個(gè)羰基烷氧基任選取代的雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和R4是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代的芳基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和R4是在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代的芳基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被羥基、氧代、烷基、烷氧基或面素任選取代和R3不是-C(0)-Z!(R5)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被烷氧基或囟素任選取代和R3不是-C(0)-Z《R5)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在和R4是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被烷氧基或卣素任選取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z!(Rs)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(Ia)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中&不存在；X3不存在或是低級(jí)烷叉基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在；R!選自氫、烷基或芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代；R3是醒C(0)醒Z(R5)、醒SOrNR6-Z2(R7)或-C(0)國(guó)NRrZ3(R9);當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和R4是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代的芳基；當(dāng)6位和XtR4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在和R4是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被烷氧基或鹵素任選取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z"R5);R5是被芳基任選取代的雜環(huán)基；R6是氬；R7是芳基、CrCu環(huán)烷基或雜環(huán)基；Rs是氫；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基；^和Z2各自不存在或是低級(jí)烷基；和Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或羰基烷氡基任選進(jìn)一步取代)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(Ia)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X!R!、X3R3和X4R4取決于選自下列的含義CpdX!RiX3R3X4R412,4-F2-苯基~~(CH)2S02NH-CH(苯基)-(5)-CH33-F-千基CpdX3R3X4R4^2,4-F2-苯基~~(CH)2S02NH-嗎啉-4-基3國(guó)F-千基32，4-Fr苯基(CH)2S02NH-哌啶-l-基3-F-千基42,4-F2-苯基(CH)2S02NH-CH(苯基)-(^)-CH33-F國(guó)千基52,4-F2-苯基(CH)2S02NH-CH(環(huán)己基)-(i)-CH33-F-千基62，4-Fr苯基C(O)NH-哌咬-l-基3-F-千基72,4-Fr苯基C(0)NH隱(25)-l,3，3畫(CH3)3-雙環(huán)3-F-千基[2.2.1]庚-2-基82,4孑2-苯基C(O)-哌啶-l-基3-F-千基92,4-Clr苯基(CH)2S02NH-CH(環(huán)己基)-(^)-CH33-Cl-節(jié)基102,4-Cl2-苯基(CH)2S02麗-哌啶-l-基3-Cl-千基112,4-Cl2-苯基(CH)2S02NH-CH(苯基)-(5)-CH33-Cl-千基122,4-Fr苯基C(0)NH-(l尺,25)-2-OH-茚滿-l-基3-F-千基132,4-F2-苯基C(0)NH-(2&3尺)-2-C02CH2CH3誦雙3-F-千基環(huán)[2.2.1]庚-3-基142,4孑2-苯基C(0)NH-CH(C02CH3)-(^CH)-4-F3-F-千基-苯基152,4孑2-苯基C(0)NH-CH(C02CH3)-OCH)-4-03-F-千基H-苯基162,4-F2-苯基C(O)NH-千基3-F-千基172,4-F2-苯基C(0)-4-苯基-哌嗪-l-基3-F-千基182,4國(guó)F2-苯基C(0)NH-CH(苯基)國(guó)⑥-CH33-F畫千基192,4畫F2-苯基C(0)NH-CH(苯基)-(A)國(guó)CH33-F-千基202,4孑2-苯基C(O)NH-CH(環(huán)己基)-0S)-CH33-F-千基212,4不2-苯基C(O)NH-CH(環(huán)己基)-CR)-CH33-F-千基222，4-Fr苯基C(0)NH-嗎啉-4-基3-F-卡基232，4-F2-苯基C(0)-嗎啉-4-基3-F-千基242,4-Fr苯基C(O)NH-CH(CH2OH)-0S)-苯基3-F-千基<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽形式包括選自以下的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>定義如本文使用的，下列術(shù)語(yǔ)具有以下含義術(shù)語(yǔ)"烷基"意為最多至10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈單價(jià)烴基。烷基典型地包括，但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基等。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"意為最多至4個(gè)碳原子的烷基。連接的位點(diǎn)可在任何烷基或低級(jí)烷基碳原子上，并且當(dāng)被進(jìn)一步取代時(shí)，取代基變量可在任何碳原子上被置換。術(shù)語(yǔ)"亞烷基〖alkyleney，意為最多至10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈單價(jià)烴連接基團(tuán)，通過從兩個(gè)碳原子上各去除一個(gè)氫原子得到該連接基團(tuán)。亞烷基典型地包括，但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正-丁基、亞叔-丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基等。術(shù)語(yǔ)"悠級(jí)亞烷基"意為最多至4個(gè)碳原子的亞烷基連接基團(tuán)。連接的位點(diǎn)可在任何亞烷基或低級(jí)亞烷基碳原子上，并且當(dāng)被進(jìn)一步取代時(shí)，取代基變量可在任何碳原子上被置換。術(shù)語(yǔ)"烷叉基(alkylidene)"意為具有至少1個(gè)在兩個(gè)相臨^友原子之間形成的雙鍵的l-10個(gè)碳原子的亞烷基連接基團(tuán)，其中的雙鍵從兩個(gè)碳原子上各去除一個(gè)氫原子得到。原子可以或者順式(E)或者反式(Z)構(gòu)象指向雙鍵。烷叉基典型地包括，但不限于亞甲基(methylidene)、亞乙烯基、亞丙基、異-亞丙基、亞曱代烯丙基(methallylene)、亞2-丙烯基(2-亞丙烯基)、亞丁烯基(crotylene)(2-丁烯撐基)、異戊烯基(3-曱基-2-亞丁烯基)等。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷叉基"意為l-4個(gè)碳原子的基團(tuán)或連接基團(tuán)。連接的位點(diǎn)可在任何烷叉基或低級(jí)烷叉基碳原子上，并且當(dāng)被進(jìn)一步取代時(shí)，取代基變量可在任何碳原子上被置換。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"意為經(jīng)由氧原子連接的最多至10個(gè)碳原子的烷基、亞烷基或烷叉基，其通過連接點(diǎn)從母體基團(tuán)的氬氧化物取代基上去除氫原子形成。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"意為最多至4個(gè)碳原子的烷基、亞烷基或烷叉基。低級(jí)烷氧基典型地包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。當(dāng)被進(jìn)一步取代時(shí)，取代基變量可在任何烷M^碳原子上被置換。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"意為飽和的或部分不飽和的單環(huán)、多環(huán)或橋接的烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)。3-20個(gè)碳原子的環(huán)可被指定為Cwo環(huán)烷基；3-12個(gè)碳原子的環(huán)可被指定為Cw2環(huán)烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)可被指定為C^環(huán)烷基等。環(huán)烷基典型地包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、茚滿基、茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7，8-四氫-萘基、6，7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3丄1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-橋亞曱基-1//-茚基、八氫-2,5-橋亞甲基-戊二烯基(也稱為六氫-2,5-橋亞甲基-戊二烯基)等。當(dāng)被進(jìn)一步取代時(shí)，取代基變量可在任何的環(huán)碳原子上被置換。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"意為飽和的、部分不飽和的或不飽和的單環(huán)、多環(huán)或橋接的烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子已經(jīng):f皮一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子置換。雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)還包括具有最多至4個(gè)氮原子環(huán)成員的環(huán)系統(tǒng)或具有0-3個(gè)氮原子環(huán)成員和1個(gè)氧或硫原子環(huán)成員的環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)可利用的價(jià)位允許時(shí)，最多至2個(gè)鄰近的環(huán)成員可為雜原子，其中1個(gè)雜原子是氮而其它的選自N、O或S。雜環(huán)基/人單個(gè)碳環(huán)原子或氮環(huán)原子上去除l個(gè)氫原子得來。雜環(huán)基連接基團(tuán)從或者碳環(huán)原子或者氮環(huán)原子上各自去除2個(gè)氫原子得來。雜環(huán)基典型地包括，但不限于呋喃基、噻吩基、2//-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧戊環(huán)基、嚼唑基、瘞唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也被稱為4,5-二氫-1//-咪唑基)、咪唑烷基、2-p比哇p林基、吡唑烷基、p比哇基、異嗯哇基、異謹(jǐn):峻基、噁二唾基、三唑基、p塞二唑基、四唑基、2//-吡喃、4//-吡喃、吡咬基、哌"定基、1,4-二氧六環(huán)基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、p達(dá)。秦基、嘧啶基、吡溱基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、中氮茚基、巧1咮基、異吲咮基、3JY-p引咮基、二氫吲味基、苯并問呋喃基、苯并[外塞吩基、1//-吲唑基、苯并咪唑基、苯并虔唑基、噪呤基、4//-喹溱基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞溱基、喹唑啉基、壹鬼啉基、1,8-萘咬基、蝶咬基、奎寧環(huán)基、六氫-l,4-二氮雜草基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(也已知為1,3-亞曱基二氧基苯基)、2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(也已知為1,4-亞乙基二氧基苯基)、苯并-二氫-呋喃基、苯并-四氫-吡喃基、苯并-二氫-噻吩基、5,6,7,8-四氫-4/f-環(huán)庚三烯并(cyclopepta)(6)噻吩基、5,6,7-三氫-4/f-環(huán)己二歸并(cyclohexa)(6)漆喻基、5,6-二氫-4//-環(huán)戊二烯并(cyclopenta)(。噻吩基、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基等。術(shù)語(yǔ)"芳基"意為6、9、10或14個(gè)碳原子的不飽和的、共軛兀電子的單環(huán)或多環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)。芳基從單個(gè)碳環(huán)原子上去除1個(gè)氫原子得來。亞芳基連接基團(tuán)從兩個(gè)碳環(huán)原子上各自去除2個(gè)氫原子得來。芳基典型地包括，但不限于苯基、萘基、甘菊環(huán)基、蒽基等。術(shù)語(yǔ)"氨基"意為式-NH2的基團(tuán)或-NHh術(shù)語(yǔ)"氨基烷基"意為式-NH-烷基或-N(烷基、的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧基"意為式-O-烷基-芳基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"意為式-O-芳基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氨基曱?；?意為式-C(0)NH7的基團(tuán)或-C(0)麗2。術(shù)語(yǔ)"氨基曱?；榛?意為式-C(0)NH-烷基或-C〖0)N(烷基V的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"羰基烷氧基"意為式-ao)o-烷基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"羧基"意為式-COOH或《0必的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"卣代"或"卣素"意為氟代、氯代、溴代或捵代。術(shù)語(yǔ)"取代"意為核心分子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或連接基團(tuán)置換，其中連接基團(tuán)依定義也被進(jìn)一步取代。術(shù)語(yǔ)"依賴選擇的"意為一個(gè)或多個(gè)取代基變量以特定組合(如常在列表中出現(xiàn)的多組取代基)存在。悉的命名規(guī)則(如、IUPAC)得來。本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式呈現(xiàn)。對(duì)于藥物應(yīng)用，本發(fā)明化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是非毒性的酸性/陰離子的或堿性/陽(yáng)離子的鹽形式。本發(fā)明化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括可由，例如，依據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸，諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、杵檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成的酸加成鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物攜帶酸性部分時(shí)，其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如釣鹽或鎂鹽；和與適宜的有機(jī)配基形成的鹽，如季銨鹽。這樣，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、右旋樟腦磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、杵檬酸鹽、二鹽酸化物、依地酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴明(hydrabamine)、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽。本發(fā)明包括屬于其范圍之內(nèi)的本發(fā)明化合物的前藥和代謝物。一般，這樣的前藥和代謝物將是該化合物功能性的衍生物，所述衍生物在體內(nèi)可易于轉(zhuǎn)化為活性化合物。因而，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給予"將包括采用特別公開的化合物或其前藥或代謝物治療、改善或預(yù)防本文描述的綜合征、紊亂或疾病的含義，雖然對(duì)于某些本文的化合物沒有特別公開，但是其明顯地包含的本發(fā)明范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"前藥"意為本發(fā)明化合物(或其鹽)的功能性衍生物的藥學(xué)上可接受的形式，其中前藥可為1)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性前藥成分的相關(guān)的活性前體；2)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性前藥成分的相關(guān)的非活性前體；或3)在體內(nèi)變?yōu)榭衫玫奈镔|(zhì)(即，作為代謝物)后，貢獻(xiàn)具有治療性生物活性的化合物的相關(guān)的較少活性成分。用于選擇和制備適宜的前藥衍生物常規(guī)的前體，在例如，H.Bundgaard,Elsevier,1985編著的"前藥的設(shè)計(jì)(DesignofProdmgs)，，中描述。術(shù)語(yǔ)"f^^"意為本發(fā)明化合物(或其鹽)的代謝衍生物的藥學(xué)上可接受的形式，其中的衍生物是在體內(nèi)變?yōu)榭衫玫奈镔|(zhì)后，貢獻(xiàn)具有治療性生物活性的化合物的相關(guān)的較少活性成分。本發(fā)明包括期化合物的多種異構(gòu)體及其混合物。術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"指具有相同組成和分子量但具有不同物理和/或化學(xué)性質(zhì)的化合物。這樣的物質(zhì)具有相同的原子數(shù)和種類但是結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可為構(gòu)造上的(幾何異構(gòu)體)或?yàn)橐阅苁蛊窆馄矫嫘D(zhuǎn)的形式(立體異構(gòu)體)。術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"指在其原子空間排列上不同的同一構(gòu)造的異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體是立體異構(gòu)體，其中不對(duì)稱取代的碳原子作為手性中心。術(shù)語(yǔ)"手性"指在其鏡像上不可重合的分子,意味著缺乏軸和平面或?qū)ΨQ中心。術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)體"指互為鏡像并且不可重合的一對(duì)分子種類之一。術(shù)語(yǔ)"非對(duì)映異構(gòu)體"指不涉及鏡像的立體異構(gòu)體。符號(hào)'7T和，'代表手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。符號(hào)"W和'，"表示手性碳原子周圍的取代基的相對(duì)構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)"外消旋物"或"外消旋混合物"指兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾量的化合物，其中化合物缺乏光學(xué)活性。術(shù)語(yǔ)"光學(xué)活性"指手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的度數(shù)。術(shù)語(yǔ)"幾何異構(gòu)體"指與碳-碳雙鍵相關(guān)的取代基原子方位不同的異構(gòu)體，指環(huán)烷基環(huán)或指橋接的雙環(huán)系統(tǒng)。在碳-碳雙鍵兩邊的取代基原子(不是H)可為E或Z構(gòu)型。在"E"(對(duì)側(cè))或"椅式"構(gòu)型中，取代基在相對(duì)于碳-碳雙鍵的對(duì)側(cè)；在"Z"(同側(cè))或"船式"構(gòu)型中，取代基的方向在相對(duì)于碳-碳雙鍵的同側(cè)。連接碳環(huán)的取代基原子(不是H)可為順式或反式構(gòu)型，在"順式"構(gòu)型中，取代基在相對(duì)于環(huán)平面的同側(cè)；在"反式"構(gòu)型中，取代基在相對(duì)于環(huán)平面的對(duì)側(cè)。具有"順式"和"反式"種類混合物的化合物被指定為"順/反"。連接橋接的雙環(huán)系統(tǒng)的取代基原子(不是H)可為"內(nèi)(endo)"或"外(exo)"構(gòu)型。在"內(nèi)"構(gòu)型中，連接至橋(不是橋頭)的取代基指向兩個(gè)存留的橋的較大的一邊；在"外"構(gòu)型中，連接至橋的取代基指向兩個(gè)存留的橋的較小的一邊。應(yīng)該理解的是，用于制備本發(fā)明化合物的各種不同的取代基的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及其混合物，或者是商業(yè)上可獲得的、可通過由商業(yè)上可獲得的起始原料合成制備，或者可采用本領(lǐng)域普通專業(yè)4支術(shù)人員熟悉的技術(shù)制備如異構(gòu)體混合物，然后得到如拆分的異構(gòu)體。如本文描述的異構(gòu)體的描述符"R"、"S"、"S*，，、"R*"、"E"、"Z"、"順式(ds)"、"反式(trans)"、"外"和"內(nèi)"是為了表示相對(duì)于核心分子的原子構(gòu)型并且意欲如文獻(xiàn)(IUPAC推薦用于基礎(chǔ)立體化學(xué)(部分E)尸weJ/);7/.C/2ew.,1976,45:13-30)中的定義那樣使用。備本發(fā)明化合物的單個(gè)異構(gòu)體。常規(guī)的拆分技術(shù)包括采用光學(xué)活性鹽形成異構(gòu)體對(duì)的各異構(gòu)體的游離堿(隨后分級(jí)結(jié)晶和游離堿再生)、形成異構(gòu)體對(duì)的各異構(gòu)體的酯或酰胺(隨后經(jīng)色語(yǔ)法分離和去除手性輔劑)或采用制備型TLC(薄層色譜)或手性HPLC柱使或者起始原料或者最終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物拆分。此外，本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)多晶型物或無定形的結(jié)晶形式，并因此意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，某些化合物可與水形成溶劑化物(即，水合物)或與有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這些也意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，可必需和/或值得保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感的或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，諸如那些在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))，J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才幾合成中的4朱護(hù)基團(tuán))，JohnWiley&Sons，1991中描述的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)?？稍诜奖愕暮罄m(xù)階段通過本領(lǐng)域已知的方法去除所述保護(hù)基團(tuán)。絲^7CB1和CB2大麻素受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)的受體(GCPR)家族，一種具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的、與眾不同模式的受體超家族，其抑制N-型鉀通道和/或腺苷酸環(huán)化酶以抑制Q-型釣通道。CB1受體存在于CNS中，主要在與記憶和運(yùn)動(dòng)有關(guān)的大腦區(qū)域表達(dá)，所述區(qū)域?yàn)橹T如海馬回(記憶儲(chǔ)存)、小腦(運(yùn)動(dòng)功能、姿勢(shì)和平衡的協(xié)調(diào))、基底神經(jīng)節(jié)(運(yùn)動(dòng)控制)、下丘腦(熱調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌釋放、食欲)、脊髓(傷害感受)、大腦皮層(嘔吐)和在外周區(qū)域中表達(dá)，所述外周區(qū)域?yàn)橹T如淋巴器官(細(xì)胞介導(dǎo)的和天生的免疫)、血管平滑肌細(xì)胞(血壓)、胃腸道(在胃腸道中和在食道、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸中的天生的抗炎、控制食道和胃腸運(yùn)動(dòng))、肺平滑肌細(xì)胞(支氣管擴(kuò)張)、眼睫狀體(眼內(nèi)壓)。CB2受體似乎主要在淋巴組織(細(xì)胞介導(dǎo)的和天生的免疫)、外周神經(jīng)末梢中(外周神經(jīng)系統(tǒng))、脾臟免疫細(xì)胞(免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié))和視網(wǎng)膜(眼內(nèi)壓)中進(jìn)行外周表達(dá)。在CNS中小腦顆粒細(xì)胞(運(yùn)動(dòng)功能協(xié)調(diào))中發(fā)現(xiàn)CB2mRNA。藥理學(xué)和生理學(xué)證據(jù)也提示，可存在至今有待克隆和鑒別的其它的大麻素受體亞型。當(dāng)激活或抑制CB受體時(shí)，顯示介導(dǎo)多種綜合征、紊亂或疾病，臨床應(yīng)用可能的領(lǐng)域包括，但不限于控制食欲、調(diào)節(jié)代謝、糖尿病、降低與青光眼關(guān)聯(lián)的眼內(nèi)壓、治療社交和情感障礙、治療癲癇發(fā)作-相關(guān)的紊亂、治療物質(zhì)濫用障礙、增強(qiáng)學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶、控制器官收縮和肌肉痙攣、治療腸紊亂、治療呼吸紊亂、治療活動(dòng)狀態(tài)或運(yùn)動(dòng)障礙、治療免疫和炎性疾病、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、用于疼痛處置、用作神經(jīng)保護(hù)劑等。因而，大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包括本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病，包括，但不限于控制食欲、調(diào)節(jié)代謝、糖尿病、與青光眼關(guān)聯(lián)的眼內(nèi)壓、疼痛、社交和情感障礙、癲癇發(fā)作-相關(guān)的紊亂、物質(zhì)濫用障礙、學(xué)習(xí)、認(rèn)知和/或記憶紊亂、腸紊亂、呼吸紊亂、活動(dòng)狀態(tài)紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、免疫紊亂或炎癥紊亂、控制器官收縮和肌肉痙攣、增強(qiáng)學(xué)習(xí)、認(rèn)知和/或記憶、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、提供神經(jīng)保護(hù)等。本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(I)化合物的步驟。本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(Ia)化合物或其前藥、代謝物或組合物的步驟。本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者包含有效量的式(I)化合物和治療劑的聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的步驟。本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者包含有效量的式(Ia)化合物和治療劑的聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的步驟。預(yù)期用于本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的治療劑包括抗驚厥藥或避孕藥。抗驚厥藥包括，但不限于，托吡酯、托吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。避孕藥包括，但不限于，諸如僅含孕酮的避孕藥和包含孕酮成分和雌激素成分二者的避孕藥。本發(fā)明還包括藥用組合物，其中避孕藥是口服避孕藥和其中避孕藥任選包含葉酸成分。本發(fā)明也包括在受試者中避孕的方法，所述方法包括給予受試者組合物的步驟，其中所述組合物包含避孕藥和式(I)或(Ia)的CB1受體反向-激動(dòng)劑或拮抗劑化合物，其中該組合物減低受試者吸煙的欲望和/或幫助受試者減輕體重。本發(fā)明包括用于治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的大麻素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明化合物或其組合物作為CB調(diào)節(jié)劑的有效性可依據(jù)本文公開的方法予以確定。這樣的用途的范圍包括治療、改善或預(yù)防多數(shù)CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病。本發(fā)明也涉及在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，其中所述綜合征、紊亂或疾病與食名大、代謝、糖尿病、與青光眼關(guān)聯(lián)的眼內(nèi)壓、社交和情感障礙、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸紊亂、呼吸紊亂、活動(dòng)狀態(tài)或運(yùn)動(dòng)障礙、免疫和炎性疾病、不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、疼痛處置、神經(jīng)保護(hù)等有關(guān)。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB受體結(jié)合活性具有以下平均抑制常數(shù)(ICs。)的化合物從約50至約0.01nM;從約25jiM至約0.01nM;從約15|iM至約0.01nM;從約10至鄉(xiāng)々0.01nM;,人鄉(xiāng)勺1|liM至纟々0.01nM;/人纟勺800nM至纟々0.01nM;,人約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB1激動(dòng)劑結(jié)合活性具有以下CB1激動(dòng)劑IC5G的化合物從約50至約0.01nM;從約25至約0.01nM;從約15至約0.01nM;從約10mM至約0.01nM;從約1至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB1拮抗劑結(jié)合活性具有以下CB1拮抗劑IC5o的化合物從約50(iM至約0.01nM;從約25|uM至約0.01nM;從約15至約0.01nM;從約10至約0.01nM;從約1至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM31用作CB受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB1反向-激動(dòng)劑結(jié)合活性具有以下CB1反向-激動(dòng)劑ICso的化合物從約50jiM至約O.OlnM;從約25,至約0.01nM;從約15iuM至約O.OlnM;從約10)iM至約0.01nM;從約1jiM至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB2激動(dòng)劑結(jié)合活性具有以下CB2激動(dòng)劑IC5Q的化合物從約50pM至約0.01nM;從約25jaM至約0.01nM;從約15)nM至約0.01nM;從約10至約0.01nM;從約1至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB2拮抗劑結(jié)合活性具有以下CB2拮抗劑IC5q的化合物從約50至約0.01nM;從約25(JVt至約0.01nM;從約15至約0.01nM;從約10至約0.01nM;從約1|liM至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明式(I)或(Ia)化合物包括對(duì)于CB2反向-激動(dòng)劑結(jié)合活性具有以下CB2反向-激動(dòng)劑ICsq的化合物從約50pM至約O.OlnM;從約25jiM至約O.OlnM;從約15)tiM至約0.01nM;從約10pM至約0.01nM;從約1jaM至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。術(shù)語(yǔ)"大麻素受體"指任何可由本發(fā)明化合物大麻素調(diào)節(jié)劑結(jié)合的、已知的或迄今為止未知的大麻素受體類的亞型之一；大麻素受體特別選自CB1受體和CB2受體。術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)劑"還指本發(fā)明化合物作為CB受體激動(dòng)劑、拮抗劑或反向-激動(dòng)劑的應(yīng)用。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明化合物或其組合物的步驟，其中大麻素受體是CB1或CB2受體；和所述化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向-激動(dòng)劑。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法中的本發(fā)明化合物以及治療劑，諸如抗驚厥藥或避孕藥或其組合物的步驟，其中大麻素受體是CB1或CB2受體；和所述化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向-激動(dòng)劑。應(yīng)該理解的是，適宜的用于聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的避孕藥不限于口服避孕藥，但也包括其它常用的避孕藥，諸如那些透皮、通過注射或經(jīng)由植入給藥的避孕藥。除了再作指定，"聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法"意為包含式(I)或da)化合物并聯(lián)合一個(gè)或多個(gè)治療劑的藥用組合物。當(dāng)聯(lián)合時(shí)，調(diào)整式(I)或(Ia)化合物和一個(gè)或多個(gè)治療劑的劑量以達(dá)到有效的量。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"受試者"指患者，可以是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，是被治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的受試者并且具有(或易于)發(fā)展為CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)"^lfl"將被解釋為依照本發(fā)明的方法。這樣的方法包括在療形式中的產(chǎn)物的、有效量的本發(fā)明組合物或藥物。預(yù)防性地給藥可發(fā)生在CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的癥狀特征表現(xiàn)之前，這樣治療、改善、預(yù)防或延纟爰綜合征、紊亂或疾病的進(jìn)程。本發(fā)明的方法還應(yīng)該理解為包括所有由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的治療性地或預(yù)防性地治療方案。術(shù)語(yǔ)"有效量"指在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)生觀察的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(包括緩解被治療的綜合征、紊亂或疾病的癥狀)的活性化合物或藥物的量。本發(fā)明化合物的有效量從約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。其中本發(fā)明涉及給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥的聯(lián)合物，術(shù)語(yǔ)"有效量，，意為合在一起的聯(lián)合藥物的量，這樣聯(lián)合作用引起需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)的是，可使包含聯(lián)合產(chǎn)物的成分進(jìn)行獨(dú)立最優(yōu)化和合并以達(dá)到協(xié)同結(jié)果，由此使病狀比一旦單獨(dú)使用聯(lián)合產(chǎn)物的各成分時(shí)更加減輕。例如，包含給予式(I)化合物和托吡酯的聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的有效量，將是當(dāng)一起或序貫給藥時(shí)具有有效聯(lián)合效應(yīng)的式(I)化合物和的量和托吡酯的量。再有，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，如以上的實(shí)例那樣，在有效量的聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的情況下，分別的式(I)化合物和的量和/或抗驚厥藥(如，托吡酯)的量可有效或可無效。其中本發(fā)明涉及給予4關(guān)合產(chǎn)物和/或療法、本化合物和抗驚厥藥或避孕藥，可釆用任何適宜的方式，同時(shí)、序貫或以單一藥用組合物共同給予。在分開給予本化合物和抗驚厥藥或避孕藥成分時(shí)，每天給予的各化合物的劑量數(shù)并不必需相同，如一種化合物可具有比較長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間時(shí)，將因此較低頻率給藥?？山?jīng)由相同或不同的給藥途徑給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥。給藥方法的適宜的實(shí)例是口服、靜脈(iv)、肌肉(im)和皮下(sc)。也可直接向神經(jīng)系統(tǒng)給予化合物，包括但不限于腦內(nèi)、室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或通過經(jīng)由顱內(nèi)傳遞或脊推內(nèi)針的和/或帶或不帶泵裝置的導(dǎo)管的脊柱周給藥途徑。可依據(jù)同時(shí)或交互的給藥方案，在療法過程中的相同或不同時(shí)間，以分開的或單個(gè)形式協(xié)同地給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥。可由本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定給藥的最佳劑量，所述劑量將依所使用的具體的化合物、給藥模式、制劑的強(qiáng)度和病情的進(jìn)展不同而變化。另夕卜，與被治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者的性別、年齡、體重、飲食、給藥的次數(shù)和伴隨的疾病，將導(dǎo)致調(diào)整劑量的需求。術(shù)語(yǔ)"CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病"指與由CB受體介導(dǎo)的生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，由此使生物體感到不適或降低生命預(yù)期。CB受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病可發(fā)生在動(dòng)物和人中，并且包括食欲、代謝、糖尿病、肥胖、與青光眼關(guān)聯(lián)的眼內(nèi)壓、社交、情緒、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶、器官收縮、肌肉痙攣、腸、呼吸、活動(dòng)狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)、免疫、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)、疼痛或神經(jīng)退行性病變相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病。與食欲有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括肥胖、體重超重狀況、厭食、貪食癥、惡病質(zhì)、食欲失調(diào)等。與肥胖有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括作為遺傳、飲食、食物攝取量、代謝性綜合征、紊亂或疾病、下丘腦紊亂或疾病、衰老、活性降低、異常脂肪團(tuán)塊分布、異常脂肪區(qū)室分布等導(dǎo)致的肥胖。與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括代謝綜合征、血脂異常、血壓升高、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝腫大(hepatomegaly)、脂肪變性、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平異常、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。與糖尿病有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括葡萄糖失調(diào)、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥、血脂異常、高血壓、肥胖等。II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)是代謝紊亂(即，與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病)，其中葡萄糖失調(diào)和胰島素抵抗引起青少年和成人兩者的慢性、長(zhǎng)期的侵襲眼、腎臟、神經(jīng)和血管的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，并可導(dǎo)致失明、晚期腎病、心機(jī)梗塞或截肢等。葡萄糖失調(diào)包括不能產(chǎn)生足夠的胰島素(胰島素分泌異常)和不能有效利用胰島素(在乾器官和組織中對(duì)胰島素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的患者具有胰島素相對(duì)性缺乏。即在這樣的患者中，雖然實(shí)際存在它們比預(yù)期的血漿葡萄糖水平低，但血漿胰島素水平按絕對(duì)數(shù)值計(jì)是正常到高的。II型糖尿病是以下列臨床體征或癥狀為特征的持久升高的血漿葡萄糖濃度或高血糖癥；多尿；煩渴和/或多食癥；慢性微血管并發(fā)癥，諸如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)??；和大血管并發(fā)癥，諸如高脂血癥和高血壓。這些微-和大-血管并發(fā)癥可導(dǎo)致失明、晚期腎病、截力支和心枳^梗塞。胰島素抵抗綜合征(IRS)(也被稱作綜合征X、代謝綜合征或代謝綜合征X)是表現(xiàn)出發(fā)展為II型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子的紊亂，所述疾病包括葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥、胰島素抵抗、血脂異常(如高甘油三酯、低HDL-膽固醇等)、高血壓和肥胖。與社交或情緒相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括抑郁、焦慮、精神、社交情感障礙或認(rèn)知障礙等。與物質(zhì)濫用相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括藥物濫用、藥物戒斷、酒精濫用、酒精戒斷、煙堿戒斷、可卡因?yàn)E用、可卡因戒斷、海洛因?yàn)E用、海洛因戒斷等。與學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括作為衰老、疾病、藥物副作用(不良事件)等的結(jié)果的記憶喪失或缺損。肌肉痙攣綜合征、紊亂或疾病包括多發(fā)性硬化癥、大腦癱瘓等。活動(dòng)狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)綜合征、紊亂或疾病包括卒中、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、癲癇等。與腸相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括與腸運(yùn)動(dòng)不能關(guān)聯(lián)的紊亂(或者伴隨或者不伴隨疼痛、腹瀉或便秘)、腸易激惹綜合征(和腸運(yùn)動(dòng)不能等的其它形式)、炎性腸病(諸如潰瘍性大腸炎、克羅恩病(Crohn's)等)和腹腔疾病。與呼吸相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括慢性肺阻塞性紊亂、肺氣腫、哞喘、支氣管炎等。與免疫或炎癥相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括過^t、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神經(jīng)性疼痛等。與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖失調(diào)、乳腺癌細(xì)胞增殖、前列腺癌細(xì)胞增殖等。與疼痛相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括中樞和外周通路介導(dǎo)的疼痛、骨和關(guān)節(jié)疼痛、與疼痛關(guān)聯(lián)的偏頭痛、癌痛、月經(jīng)痛、分娩痛等。與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、癲癇、附屬于創(chuàng)傷性頭或腦損傷的缺血或繼發(fā)性生化損傷、腦炎、眼損傷或卒中等。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明大麻素激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明大麻素激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明大麻素反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與一個(gè)或多個(gè)避孕藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明大麻素反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與一個(gè)或多個(gè)避孕藥一起給予所述患者治療有效量或預(yù)防有效量的本發(fā)明大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與一個(gè)或多個(gè)避孕藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的與食欲有關(guān)的、與肥胖有關(guān)的或與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的與食欲有關(guān)的、與肥胖有關(guān)的或與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的與食欲有關(guān)的、與肥胖有關(guān)的或與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與一個(gè)或多個(gè)避孕藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。與食欲有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括肥胖、體重超重狀況、厭食、貪食癥、惡病質(zhì)、食欲失調(diào)等。與肥胖有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括作為遺傳、飲食、食物攝取量、代謝性綜合征、紊亂或疾病、下丘腦紊亂或疾病、衰老、活性降低、異常脂肪團(tuán)塊分布、異常脂肪區(qū)室分布等導(dǎo)致的肥胖。與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病包括代謝綜合征、血脂異常、血壓升高、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝肺大、脂肪變性、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平異常、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與一個(gè)或多個(gè)避孕藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB2受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB2激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB2受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB2激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB2受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB2反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB2受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明CB2反向-激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB2受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明CB2拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB2受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所迷患者有效量的本發(fā)明CB2拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，與食欲有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，糖尿病相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，與肥胖有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，與食欲有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，糖尿病相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，與肥胖有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括以聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的方式與抗驚厥藥一起給予所述患者有效量的本發(fā)明化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體混合的藥用組合物或藥物。本發(fā)明包括包含兩個(gè)或更多個(gè)本發(fā)明化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體混合的藥用組合物或藥物。本發(fā)明也包括包含式(I)化合物、抗驚厥藥與任選的藥學(xué)上可接受的載體混合的藥用組合物或藥物。這樣的藥用組合物特別用于治療罹患與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，與食欲有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，糖尿病相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，與肥胖有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病或?qū)W習(xí)、i/v知或記憶相關(guān)的綜合征、紊亂或疾病的患者。以與式(I)或(Ia)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明方法和組合物中的抗驚厥藥包括，但不限于托吡酯、托吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。托吡酯，2，3:4,5-雙-0-(l-曱基亞乙基)-P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是當(dāng)前在美國(guó)、歐洲和全球大部分其它市場(chǎng)上市售的用于治療罹患簡(jiǎn)單和復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的患者的發(fā)作以及罹患原發(fā)性或繼發(fā)性全身性發(fā)作的患者的藥物。托吡酯目前可用到的是用于口服給藥的含25mg、100mg或200mg活性劑的圓形片劑和如用于全膠嚢口服或者打開和噴灑至軟性食物上給藥的含15mg和25mg的噴灑型月交嚢劑(sprinklecapsules)。美國(guó)專利號(hào)4，513,006(通過引用結(jié)合于本文)公開托吡酯和托吡酯的類似物、它們制備和治療癲癇的應(yīng)用。再有，也可通過在美國(guó)專利號(hào)5,242,942和5,384,327(通過引用結(jié)合于本文)中公開的方法制備托吡酯。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"托吡酯的類似物"指在美國(guó)專利號(hào)4,513,006(參見，如，U.S.4,513,006笫一欄第36-65行)中公開的式(I)化合物的氨基磺酸酯。為了在本發(fā)明方法中應(yīng)用，可聯(lián)合式(I)或(Ia)化合物給予每天約10至約1000mg，優(yōu)選每天約10至約650mg,更優(yōu)選每天一次或兩次約15至約325mg的托吡酯(或托吡酯的類似物)?？R西平，5/f-二苯并[6力氮雜草-5-曱酰胺，是抗驚厥藥和三叉神經(jīng)痛的特效止痛藥，可作為100mg的咀嚼片劑、200mg的片劑、100、200和400mg的XR(延時(shí)釋放)片劑和作為100mg/5mL(茶匙)的懸浮劑用于口服給藥；美國(guó)專利號(hào)2,948,718(其全文通過引用結(jié)合于本文)公開卡馬西平及其使用方法。為了在本發(fā)明方法中應(yīng)用，可聯(lián)合式(I)或(Ia)化合物給予約200至約1200mg/天；優(yōu)選約400mg/天的卡馬西平。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是商業(yè)上可獲得的抗癲癇藥，其作為含250mg丙戊酸的軟性彈性膠嚢劑和作為每5mL含250mg丙戊酸等價(jià)物的鈉鹽的糖漿劑。丙戊酸和多種藥學(xué)上可接受的鹽在美國(guó)專利號(hào)4,699,927(其全文通過S1用結(jié)合于本文)中公開。為了在本發(fā)明方法中應(yīng)用，可聯(lián)合式(I)或(Ia)化合物給予約250至約2500mg/天；優(yōu)選約1000mg/天的丙戊酸。拉莫三嗪，3,5-二M-6-(2,3-二氯苯基)-l,2,4-三嗪，是商業(yè)上可獲得的口服給藥的抗癲癇藥，其作為含25mg、100mg、150mg和200mg的拉莫三溱的片劑和作為含2mg、5mg或25mg拉莫三溱的咀嚼分散片劑。拉莫三溱及其應(yīng)用在美國(guó)專利號(hào)4,486,354(其全文通過引用結(jié)合于本文)中公開。為了在本發(fā)明方法中應(yīng)用，可聯(lián)合式(I)或(Ia)化合物給予約50至約600mg/天，以一或二次劑量；優(yōu)選約200至約400mg/天；最優(yōu)選約200mg/天的拉莫三溱。加巴噴丁，l-(氨基曱基)環(huán)正己烷乙酸，是商業(yè)上可獲得的用于輔助治療癲癇和成人帶狀皰滲神經(jīng)痛的藥物，其作為含100mg、300mg和400mg的加巴噴丁的膠嚢劑、含600mg和800mg的加巴噴丁的薄膜衣片劑和含250mg/5mL的加巴噴丁的口服液。加巴噴丁及其應(yīng)用方法在美國(guó)專利號(hào)4,024,175和4,087,544(其全文通過引用結(jié)合于本文)中公開。為了在本發(fā)明方法中應(yīng)用，可聯(lián)合式(I)或(Ia)化合物給予約300至約3600mg/天，以二或三個(gè)分開的劑量；優(yōu)選約300至約1800mg/天；最優(yōu)選約900mg/天的加巴噴丁。苯妥英鈉，5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽，是商業(yè)上可獲得的口服給藥的抗驚厥藥，其作為含100mg、200mg或300mg的苯妥英鈉的膠嚢劑。為了在本發(fā)明方法中應(yīng)用，可聯(lián)合式(I)或(Ia)化合物給予約100至約500mg/天；優(yōu)選約300至約400mg/天；最優(yōu)選約300mg/天的苯妥英鈉。本發(fā)明也包括含式(I)或(Ia)化合物、一個(gè)或多個(gè)避孕藥與任選的藥學(xué)上可接受的載體混合的藥用組合物或藥物。適宜用于聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法中的避孕藥包括，例如，ORTHOCYCLEN⑧、ORTHOTRI-CYCLEN②、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA,所有這些可從Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan,NJ得到。還應(yīng)該理解的是，適宜用于本發(fā)明的避孕藥包括那些含葉酸成分的避孕藥。吸煙和/或肥胖已被鑒定為口服避孕藥婦女的風(fēng)險(xiǎn)因子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CB1受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑為對(duì)于減低吸煙欲望和幫助々欠食紊亂的患者減輕體重的有用的治療劑。因此，本發(fā)明還包括通過共同-給予避孕藥與至少一種式(I)或(Ia)的CB1受體拮抗劑和/或CB1受體反向-激動(dòng)劑化合物，以減少服用避孕藥的婦女與吸煙和/或肥胖相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子的方法。應(yīng)用這樣的化合物或其藥用組合物或藥物是為了減低吸煙欲望和/或幫助服用避孕藥的患者減輕體重。秀力*合參術(shù)語(yǔ)"組合物"指包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及任何由特定量的特定成分的組合直接或間接導(dǎo)致的產(chǎn)物。本發(fā)明還包含將一種或多種本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合；和包括那些由這樣的方法產(chǎn)生的組合物。預(yù)期的方法包括傳統(tǒng)的和現(xiàn)代的制藥技術(shù)。作為選擇，或除了式(I)或(Ia)化合物之外，本發(fā)明藥用組合物可包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的式(I)或(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥或這樣的化合物或鹽的藥用活性代謝物。術(shù)語(yǔ)"藥物"指用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的產(chǎn)物。"藥學(xué)上可接受的載體"意為用于本發(fā)明的組合物制劑的充分純的和高品質(zhì)的分子實(shí)體和組分，并且，當(dāng)適當(dāng)給予動(dòng)物或人時(shí)，不產(chǎn)生不良的、過每文的或其它麻煩的反應(yīng)。既然臨床和獸醫(yī)應(yīng)用均平等地包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)，因?yàn)槠渑R床和獸醫(yī)應(yīng)用，藥學(xué)上可接受的制劑將包括組合物或藥物制劑。本發(fā)明包括制備所述組合物或藥物的方法，所述方法包括將任何本化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合并且包括那些產(chǎn)生組合物或藥物的方法。預(yù)期的方法包括常規(guī)的和非常規(guī)的制藥技術(shù)。其它的實(shí)例包括含至少兩個(gè)本化合物與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的混合物的組合物或藥物?？梢院芏喾N不同的劑量單位形式依據(jù)其給藥方法給予所述組合物或藥物；其中這樣的方法包括采用藥事管理領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員熟悉的適宜劑型(不限于)口服、舌下含服、經(jīng)鼻(吸入或吹人)、透皮、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、局部(采用或不用閉塞物)、靜脈(團(tuán)注或輸注)或用于注射(腹膜腔內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、腫瘤內(nèi)或胃腸外)。因此，術(shù)語(yǔ)"劑量單位"或"劑型"交互使用指(不限于)片劑、丸劑、膠嚢劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、混懸劑、栓劑、粉劑、顆粒劑或滅菌溶液劑、乳劑或混懸劑(用于注射，從安瓿中取出或采用裝置，諸如自動(dòng)注射器或用作氣霧劑、噴霧劑或滴劑)。并且，可以適宜于每周或每月給藥的形式(例如，作為適宜提供儲(chǔ)庫(kù)制劑(depotprepamtion)用于肌肉注射的活性化合物的不溶性鹽(諸如癸酸鹽))提供所述組合物。在制備劑型中，將主要的活性成分(諸如本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體)任選與一種或多種藥用載體(諸如淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑、崩解劑等)、一種或多種惰性藥用賦形劑(諸如水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等)、一種或多種常規(guī)制片成分(諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、各種樹膠的任何一種等)和稀釋劑(諸如水等)混合，形成均勻的組合物(借此活性成分被分散或懸浮于整個(gè)混合物中)，其可被易于細(xì)分為含等量本發(fā)明化合物的劑量單位。粘合劑包括，并不限于淀粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖、|3-乳糖等)、玉米甜味劑以及天然和合成樹膠(諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等)。崩解劑包括，并不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。為了易于給藥，片劑和膠嚢劑代表有利的口服劑量單位形式，其中使用固體藥用載體。如果需要，可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包糖衣或薄膜衣，或進(jìn)行腸溶包衣。也可對(duì)片劑進(jìn)行包衣或進(jìn)行另外的組合以提供延長(zhǎng)的治療效應(yīng)。例如，該劑型可包含惰性劑量和外在劑量成分，借此外在成分形成在內(nèi)在成分上的外套?？捎酶魧釉賹⒋藘煞N成分隔開，以阻止在胃中崩解(諸如腸溶衣層)和允許內(nèi)在成分完整地通過進(jìn)入十二指腸或隔層使釋放延遲或持續(xù)釋放?？墒褂枚喾N腸溶衣層和非腸溶衣層或包衣材料(諸如多聚酸、蟲膠、乙醇(acetylalcohol)、纖維素乙酸酯等)或其組合。其中可將本發(fā)明化合物整合在一起用于口服給藥的液體形式包括(不限于)水溶液劑、適宜矯味的糖漿劑、水或油性混懸劑(使用適宜的合成或天然樹膠分散劑或助懸劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等)、矯味的乳劑(使用適宜的可食用油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏劑和與各種藥學(xué)上可接受的溶々某混合的其它類似的液體形式。如本領(lǐng)域也已知的，作為選擇，可將經(jīng)由注射胃腸外給予所述化合物。為了胃腸外給藥，滅菌溶液劑或可注射的混懸劑可為胃腸外的溶々某，其中使用適宜的液體載體、助懸劑等。滅菌溶液劑是優(yōu)選的胃腸外的溶劑。當(dāng)需要靜脈給藥時(shí)，使用通常含適宜的防腐劑的等滲制劑。胃腸外制劑可由溶解或混合于適當(dāng)?shù)亩栊砸后w載體中的活性成分組成?？山邮艿囊后w載體包括水性溶劑等和用于幫助溶解或防腐的其它任選成分。這樣的水性溶劑包括滅菌用水、林格氏(Ringer's)溶液或等滲鹽水溶液?；蛘撸墒褂脺缇姆菗]發(fā)性油作為溶劑。其它任選成分包括植物油(諸如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有機(jī)溶劑(諸如甘油醇縮丙酮(solketal)、丙三醇、曱酰等)、防腐劑、等滲劑(isotonizers)、增溶劑、穩(wěn)定劑、ll解疼痛劑等。通過將活性成分溶解或懸浮于液體載體中，借此最終劑量單位含0.005-10%重量的活性成分，制備胃腸外制劑。可采用適宜的鼻內(nèi)^f某介物經(jīng)鼻內(nèi)給予本發(fā)明化合物。可采用適宜的局部透皮^^某介物或透皮貼片局部給予本發(fā)明化合物。經(jīng)由透皮傳遞系統(tǒng)給藥需要持續(xù)的而不是間歇的給藥方案。也可經(jīng)由快速溶解或緩慢釋放組合物，給予本發(fā)明化合物，其中所述組合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢釋放載體(諸如聚合物載體等)和本發(fā)明化合物?？焖偃芙饣蚓徛尫泡d體為本領(lǐng)域熟悉并且用于形成復(fù)合體，該復(fù)合體將活性化合物捕獲其中并且在適宜的環(huán)境(如，水、酸性、堿性等)中或者快速或者緩慢降解/溶解。這樣的粒子是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w液中降解/溶解并在那里釋放活性化合物。在這樣的組合物中使用的本發(fā)明化合物、載體或任何賦形劑的粒子大小可采用本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員已知的技術(shù)作最佳調(diào)整。本發(fā)明包括以對(duì)于在有需要的患者中解除癥狀所必需的、預(yù)防或治療有效量存在的本化合物或其前藥的組合物。本化合物或其前藥的預(yù)防或治療有效量范圍可從約0.001mg至約1g和可組成適宜于為患者所選擇的給藥方法和給藥方案的任何形式。根據(jù)被治療的患者和疾病的不同，對(duì)于平均體重約70kg的人其每天的預(yù)防或治療有效量范圍可從約0.001mg/kg至約300mg/kg;從約0.01mg/kg至約200mg/kg;從約0.05mg/kg至約100mg/kg;或從約0.1mg/kg至約50mg/kg。最佳預(yù)防或治療有效量以及給藥方法和給藥方案可由本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定，并將根據(jù)與被治療的具體患者相關(guān)聯(lián)的因素(年齡、體重、飲食和給藥次數(shù))、被治療的病癥的嚴(yán)重程度、所使用的化合物和劑量單位、給藥方式和制劑的規(guī)格的不同而異。可給予從每天約1次至每天約5次的劑量單位以達(dá)到給藥方案中的治療或預(yù)防有效量。用于口服給藥的優(yōu)選的劑量單位是含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg活性成分的片劑。用于治療性方法的代表性化合物和在本文描述的藥用組合物包括選自以下的化合物1(25)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4，5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l。-l-苯基-乙基]-酰胺，5(2￡)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(li)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，6l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，7l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑畫3-羧酸[(25)-l,3,3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-酰胺，9(2￡)-2-[6-(3-氯-芐基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l巧-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，12l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l尺,25)-2-羥基-茚滿-l-基]-酰胺，13(2&3^)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙基酯14(2尺)-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱基酯15(2^)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲基酯16l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸千基酰胺，17[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌溱-1-基)-甲酮，18l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4，5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-l-苯基-乙基]-酰胺，19l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(li)-l-苯基-乙基]-酰胺，20l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(lQ-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，21l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l巧-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，221-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺，或28(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-千叉基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸艱咬-l-基酰胺。合成才法可依據(jù)以下描述的一般的合成流程以及在隨后的具體的合成實(shí)施例中更具體的詳細(xì)說明，合成本發(fā)明代表性化合物。通過說明的方式提供一般的流程和特別的實(shí)施例；應(yīng)該并不解釋為本發(fā)明受所表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。用于制備在流程和實(shí)施例中使用的多種起始原料方法為本領(lǐng)域精通的技術(shù)人員所掌握。不試圖使在任何實(shí)施例反應(yīng)中獲得的得率最優(yōu)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白如何通過反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑中的常規(guī)變量使這樣的得率提高。當(dāng)在本文使用時(shí)，以下縮寫和化學(xué)式具有指定的含義縮寫含義化合物EDCIl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DCM二氯曱烷縮寫DMAPEtOAcKOffiuLDALiHMDSPTSAmin(s)/hr(s)N2NaHC03RT/rt/r.tTEA或Et3NTHF含義4-二甲基氨基吡咬乙酸乙酯叔-丁氧基鉀或叔-丁醇鉀二異丙基氨化鋰雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰對(duì)-曱苯磺酸分鐘/小時(shí)氮?dú)馓妓釟邂c室溫三乙胺四氬p夫喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>流程A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于室溫、惰性氣氛下(使用諸如氮等氣體)，使含氮雜環(huán)化合物(諸如哌啶等)與環(huán)戊酮化合物Al(在溶劑，諸如苯等中)反應(yīng)，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于-78。C，使化合物A2(在溶劑，諸如THF等中)與試劑溶液(諸如在溶劑，諸如THF等中的LHMDS)反應(yīng)。逐滴加入化合物A3溶液(在溶劑，諸如THF等中，其中Q-Xy代表適宜的反應(yīng)基團(tuán)并且其中Q-Xy的一定部分與X4R4合并一起作為該反應(yīng)的產(chǎn)物)且將該混合物攪拌約24hrs,—邊溫?zé)嶂羠.t.，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A4。于-78。C,在惰性氣氛下將化合物A4溶液(在溶劑，諸如THF等中)逐滴加至試劑溶液(諸如在溶劑，諸如無水THF等中的LHMDS)中并于-78°C攪拌約1hr。逐滴加入化合物A5溶液(在溶劑諸如無水THF等中)且將該混合物攪拌約15hrs，一邊溫?zé)嶂羠丄，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A6。于約0。C溫度，在惰性氣氛下，將試劑(諸如K2C03等)和取代的肼單或雙鹽酸鹽化合物A7加至化合物A6溶液(在溶劑，諸如MeOH、EtOH、CH2Cl2等的一種或更多種中)。將該混合物攪拌過夜，一邊溫?zé)嶂羠.t.,經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A8?；衔顰7上的XaRa取代基部分代表在異構(gòu)體分離后的可能性，可發(fā)現(xiàn)取代的胺基團(tuán)或者在N1位如X!R!或者在NM立如X2R2。化合物A8代表異構(gòu)體的混合物，其中存在XiR!和X2R2異構(gòu)體的混合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將肼鹽酸鹽或雙鹽酸鹽化合物A7轉(zhuǎn)化為游離堿。在本發(fā)明的實(shí)施例中，通過與K2C03反應(yīng)，或者在原位(如在為了說明目的的本流程中所示)或者分開(然后加至反應(yīng)混合物中)制備游離堿。如在本流程中說明的，化合物A7也可被XaRa取代基(如在本文中之前定義的)進(jìn)一步取代。在許多情況下，取代的肼化合物A7是商業(yè)上可獲得的。當(dāng)不能從商業(yè)上獲得時(shí)，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備具體的取代的化合物A7。更特別地，使卣素化的XaRa取代基部分與肼水合物溶液在回流下反應(yīng)，并不經(jīng)進(jìn)一步純化用于代替化合物A7。經(jīng)快速色譜法(用適宜的溶劑混合物，諸如于正己烷等中的從約10%至約30%的EtOAc等洗脫)分離化合物A8異構(gòu)體混合物，提供主要的純化的異構(gòu)體化合物A9和次要的純化的異構(gòu)體化合物AIO。主要的異構(gòu)體化合物A9在N1位上被X!R4(X2R2必須不存在)取代。次要的異構(gòu)體化合物A10在W位上被X2R2(X!R！不存在)取代。于約0°C溫度下，在惰性氣氛下將酸(諸如3NHC1等)加至化合物A9的溶液(在溶劑，諸如丙酮等)中。將該混合物攪拌約4hrs，一邊溫?zé)嶂羠.t,經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物All。于約-78。C溫度下，在惰性氣氛下，將試劑溶液(諸如在溶劑，諸如THF等中的1M叔丁醇鉀)逐滴加至化合物All溶液(在溶劑，諸如無水THF等中的)中。約45mins后，逐滴加入化合物A12溶液(在溶劑，諸如THF等中；其中Xb代表適宜的反應(yīng)基團(tuán)和其中一定部分的XbRb與X3Rs合并一起作為該反應(yīng)的產(chǎn)物)。將該混合物反應(yīng)約15hrs，一邊溫?zé)嶂羠.t.,經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A13。作為該流程的目的，XbRb是各自在氨基部分被進(jìn)一步取代的烷基磺?；被糠只蛲榛被柞；糠帧Ｒ话愕?，化合物A12是商業(yè)上可獲得的取代的胺。當(dāng)不能從商業(yè)上獲得時(shí)，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員巳知的方法制備具體的取代的胺化合物A12。于約0。C，在惰性氣氛下，將化合物A10的溶液(在溶劑，諸如丙酮等中)逐滴加至試劑溶液(諸如Jone's試劑等)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，一邊溫?zé)嶂羠.t.，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物B1。于約0。C,在惰性氣氛下，將試劑溶液(諸如EDCI、DMAP等的一種或更多種)和化合物B2(其中Xc代表適宜的反應(yīng)基團(tuán)和其中一定部分的XeRe與X3R3合并一起作為該反應(yīng)的產(chǎn)物)加至化合物Bl溶液(在溶劑，諸如CH2CL2等中)中。將該反應(yīng)混合物攪拌約6hrs,—邊溫?zé)嶂羠丄，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A13。作為該流程的目的，Xe是任選取代的氨基部分，通過化合物A13,使X3R3取代基部分與化合物Bl中的C3取代基的C(O)部分和XeRc的胺部分結(jié)合在一起。流程BBl早！All流程c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>于-78。C,在惰性氣氛下，將化合物A4溶液(在溶劑，諸如EtiO、THF等或其混合物中)逐滴加至試劑溶液(諸如在溶劑，諸如Et20或THF等或其混合物中的LHMDS等)和于約-78。C攪拌約40mins。逐滴加入化合物Cl溶液(在溶劑，諸如Et20等)并將該混合物于約-78。C攪拌約lhr,然后用約2hrs時(shí)間使其溫?zé)嶂羠.t.，得到不進(jìn)一步純化即用于下一步驟的粗產(chǎn)物的化合物C2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>i采用流程A的方法并用化合物C2代替化合物A5與化合物A7反應(yīng)，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物C3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>采用流程A的方法并用化合物C3代替化合物A7,經(jīng)快速色譜法(用適宜的溶劑混合物，諸如20Q/。或30。/。EtOAc:正己烷等洗脫)，分離化合物C3異構(gòu)體混合物，提供主要的異構(gòu)體化合物C4和次要的異構(gòu)體化合物C5。用試劑溶液(諸如NaQH或LiOH在溶劑，諸如水、MeOH、THF等或其混合物中的混合物)處理分離的主要的異構(gòu)體化合物C4并攪拌過夜，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物C6。于室溫、惰性氮?dú)夥障?，將試劑溶?諸如在溶劑，諸如CH2Cl2等中的SOCl2等)力。至化合物C6中。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌約15mins,經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物C7。于室溫、惰性氮?dú)夥障?，將化合物C7溶液(任選與TEA等混合)加至化合物B2溶液(在溶劑，諸如CH2Cl2等中)中。將該混合物于r.t.攪拌一段時(shí)間，經(jīng)后續(xù)處理后提供化合物A12。作為該流程的目的，化合物A12的Xb部分是任選取代的氨基部分，通過化合物A13，乂3113取代基部分與化合物All的d取代基的C(O)部分和化合物A12的XbRb的Xb部分結(jié)合在一起。本文中以下的合成實(shí)施例更全面地描述具體化合物制備，所有這些包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1(2￡")2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-苯基-乙基]-酰胺(Cpd4)于室溫、氮?dú)夥障拢瑢⑦哙?4.0g,46.98mmol)加至苯(100mL)中的環(huán)戊酮化合物la溶液(4.0g,46.50mmol)中。使用迪安斯塔克(DeanStark)儀器將該混合物于80。C下回流5hrs，然后濃縮至干，提供粗油樣l-環(huán)戊-l-烯基-哌啶化合物lb(7.0g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。于-78。C，將化合物lb(7.0g)加至THF。0mL)中的LHMDS溶液(lM,50mL)中。于-78。C,將該混合物攪拌30mins,然后逐滴加在THF(10mL)中的l-溴代曱基-3-氟-苯化合物lc(8.80g,46.55mmol)中。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵聦⒃摶旌衔飻嚢?4hrs。用lNHCl(5mL)醉滅反應(yīng)混合物，用H2O(100mL)和EtOAc(500mL)稀釋，用鹽水洗滌有機(jī)層，分離并經(jīng)無水硫酸鈉千燥，然后過濾和真空濃縮，得到粗油。經(jīng)快速色譜法(于正己烷中的10%EtOAc)純化，提供黃色油樣2-(3-氟-千基)-環(huán)戊酮化合物ld(5.20g,27.05mmol，58%得率)。于-78。C、N2氣氛下,將THF(10mL)中的化合物ld(5.00g,26.0mmol)逐滴加至于無水THF(50mL)中的LHMDS(1M,50mL)溶液中。將該混合物于-78。C攪拌60mins和逐滴加入無水THF(5mL)中的二曱氧基-乙酸甲基酯化合物le(3.5g,26.0mmo1)。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵聦⒃摶旌衔飻嚢?5hrs，然后用水(5mL)捽滅反應(yīng)。用EtOAc(100mL)稀釋有機(jī)層并用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。真空濃縮得到的溶液，得到粗油，經(jīng)快速色譜法(于正己烷中的10%EtOAc)純化，提供2-(2，2-二曱氧基-乙?；?-5-(3-氟-千基)-環(huán)戊酮化合物lf(4.10g，53%)。于0。C、N2氣氛下，將K2C03(2.25g，16.3讓ol)和(2,4-二氟墨苯基)-胼鹽酸鹽化合物lg(2.93g，16.3mmol)加至MeOH(100mL)中的化合物lf溶液(4.0g，13.6mmol)中。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵?，將該混合物攪拌過夜，然后用水(20mL)猝滅反應(yīng)并用EtOAc(200mL)稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，分離并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾和真空濃縮，得到粗油，經(jīng)快速色譜法(于正己烷中的20。/()EtOAc)純化，提供無色油樣l-(2,4-二氟-苯基)-3-二曱氧基甲基-6-(3-氟-芐基)-l,4，5,6誦四氬-環(huán)戊二烯并吡唑化合物lh(3.2g,60%)。于0。C、N2氣氛下，將3NHCl(16mL)加至丙酮(100mL)中的化合物lh溶液(3.0g,7.46mmol)中。在一邊溫?zé)嶂潦覝貢r(shí)，將該混合物攪拌4hrs,然后用水(20mL)猝滅反應(yīng)，用K2C03調(diào)至pH7并用CH2C12(200mL)稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，分離并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾和真空濃縮，提供無色油樣l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l，4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-曱醛化合物li(2.69g,95%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>于0。C、N2氣氛下，將三乙胺(2.43mL,17.46mmol)和曱烷磺酰氯(2.0g,17.46mmol)加至(o^Ha)-甲基-苯基-曱基胺化合物ljl(2.12g:17.46mmol)溶液中。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵?，將該混合物攪?hrs,然后用水(5mL)猝滅反應(yīng)。用CH2C12(100mL)稀釋有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，分離并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾和真空濃縮，提供油樣,(ai)-(a)-甲基-苯基-曱烷磺酰胺化合物lj2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>于0。C、N2氣氛下，將碳酸二叔丁酯(4.57g,20.95mmol)和DMAP(8mg)加至CH2C12(10mL)中的化合物lj2溶液中。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵?，將該混合物攪拌過夜，然后用飽和的NaHCO3(10mL)溶液猝滅反應(yīng)。用CH2Cl2(100mL)稀釋有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，分離并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾和真空濃縮，提供粗產(chǎn)物，其經(jīng)快速色譜法(于正己烷中的10。/oEtOAc)純化，提供無色油樣W-叔-丁氧基羰基-#-(0^)-(00-甲基-苯基-曱烷磺酰胺化合物lj(4.18g,70%)(改編自Tozer,M.J.;Woolford,A.J.A.;Linney,I,A.S少"/e"1998,2,186-188的方法)。于國(guó)78°C、N2氣氛下，將THF(0.75mL,0.75mmol)中的1MKO出u溶液逐滴加至無水THF(5mL)中的化合物lj溶液(0.075g,0.250mmol)中。45min后，逐滴加入稀釋于THF(3mL)中的化合物li(0.089g,0.250mmol)。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵拢?吏該混合物反應(yīng)15hrs,然后用水(5mL)猝滅反應(yīng)。用EtOAc(100mL)稀釋有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，分離并經(jīng)無水硫S臾鈉干燥，然后過濾和真空濃縮，提供粗產(chǎn)物，其經(jīng)快速色鐠法(于正己烷中的10。/。EtOAc)純化，提供白色固體樣化合物4(0.094g,70%)。！HNMR(CDC13,300MHz)57.47-7.39(m,1H),7.37(d,J=15.5Hz，1H),7.34-7.19(m,5H),7.12-7.05(m,1H),6.94-6.60(m,5H),6.30(d,J=15.5Hz,1H),4.79(d,J=7.3Hz,IH)，4.64-4.51(m,1H),3.56-3.54(m,1H),2.80-2.32(m,5H),2.30-2.23(m,1H),1.55(d,J-6.9Hz,3H)。MSw/z538.2(M+H)。按照實(shí)施例l的方法，取代適當(dāng)?shù)钠鹗荚?、試劑和溶劑，制備以下化合?除非另有指明，MS顯示為M+H):Cpd名稱MS1"""(2￡)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5,6-四538.2;氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(115)-1-苯基-560.1乙基]-酰胺(M+Na)Cpd名稱MS2~~(2￡)-2國(guó)[1國(guó)(2,4-二氟國(guó)苯基)-6-(3-氟-千基)-1，4，5,6畫四519.2;氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸嗎啉-4-基酰541胺(M+Na)3(2五)-2畫[l-(2,4-二氟國(guó)苯基)-6-(3-氟陽(yáng)千基)-l,4，5,6-四517;氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸哌啶-l-基酰539.1胺(M+Na)5(2￡)-2-[1-(2,4-二氟畫苯基)-6-(3誦氟畫芐基)-1,4,5,6誦四544.2氬-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺9(2￡)-2-[6-(3-氯-芐基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6-四593.1氬-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺10(2E)-2-[6-(3-氯-芐基)-l-(2，4-二氯-苯基)-l,4,5,6-四566氬-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸哌啶-1-基酰胺11(2五)-2-[6-(3-氯-芐基)-l醫(yī)(2,4-二氯-苯基)-l,4，5，6-四586;氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(15)-1-苯基-608.1乙基]-酰胺(M+Na)實(shí)施例2l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸-酰胺(Cpd18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>于0。C、N2氣氛下，將Jone's試劑(9.73mL,14.6mmol)加至丙酮(20mL)中的化合物li溶液(2.60g,7.30mmol)中。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵拢瑢⒃摶鞈乙簲嚢柽^夜，然后通過C鹽過濾，提供灰白色固體樣1-(2,4-二氟-苯基)-6-(4-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸化合物2a(2.70g),其不進(jìn)一步純化即用于下一步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>于0。C、N2氣氛下，將EDCI(0.15g,0.81薩ol)、DMAP(8mg)和化合物ljl(0.032g，0.27mmol)加至CH2C12(5mL)中的化合物2a溶液(O.IOg,0.27mmol)中。在一邊溫?zé)嶂潦覝叵?，將該混合物攪?hrs，然后真空濃縮和經(jīng)快速色譜法(在正己烷中的15。/。EtOAc)純化，提供白色固體樣化合物18(0.08g,65%)。NMR(CDC13,400MHz)57.42-7.20(m,6H),7.09-7.01(m,2H),6.92-6.81(m,2H),6.78-6.69(m,2H),6.60(d,7=12.0Hz,1H),5.33-5.24(m,1H),3.60-3.49(m,1H),2.95-2.69(m,3H),2.65-2.60(m,2H),1.60-1.55(m,5H)。MSm々476.1(M+H);498.1(M+Na)。按照實(shí)施例2的方法，取代適當(dāng)?shù)钠鹗荚稀⒃噭┖腿軇?，制備以下化合物Cpd名稱MS1國(guó)(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5，6-四氫-環(huán)455.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺477.1(M+Na)7l-(2,4-二氰-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)508.2;Cpd名稱MS戊二烯并吡唑-3-羧酸[(25)-l，3,3-三曱基-雙環(huán)~~庚-2-基]-酰胺(M+Na)8[l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)440.1戊二烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮121-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)504戊二烯并吡唑-3-羧酸[(1凡25)-2-羥基-茚滿-1-基]-酰胺13(2&3尺)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千538.2;基)-1，4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-560.1雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙基酯(M+Na)14(2^)-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)國(guó)1,4,5,6-552.2;四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯574.1基)-丙酸甲基酯(M+Na)15(2")-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5,6-550.2;四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-11^]-氨基}-3-(4-羥基-572.1苯基)-丙酸曱基酯(M+Na)16l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4，5,6-四氫-環(huán)462.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸千基酰胺484(M+Na)17[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l，4,5，6-四氫-環(huán)517.2戊二烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-曱酮19l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)476.1戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l尺)-l-苯基-乙基]-酰胺20l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)482.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺504.1(M+Na)211-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氪-環(huán)482.1;504.1Cpd名稱MS戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l尺)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺(M+Na)22l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4，5,6-四氫隱環(huán)457.2;戊二烯并吡唑-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺479.1(M+Na)23[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)442;戊二烯并吡唑-3-基]-嗎啉-4-基-曱酮464.1(M+Na)24l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)492.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-2-羥基-1-苯基-乙基]-514酰胺(M+Na)251-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-節(jié)基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)506.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸{(1"-1-千基-2-羥基-乙基]-528酰胺(M+Na)261-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫國(guó)環(huán)510;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(1巧-2-氯-1-苯基-乙基]-酰532胺(M+Na)271-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l，4,5,6-四氫-環(huán)524.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(11$)-1-千基-2-氯-乙基]-酰526胺(M+Na)實(shí)施例3(6￡>1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-芐叉基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸哌。定-1-基酰胺0^0128)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將水(27mL)中的KOH溶液(1.5g,26.7mMol)加至4-氟-苯甲醛化合物3a(7.45g,60.0mMol)和環(huán)戊酮化合物la(5.0g，59.4mMol)中。將該混合物加熱至65。C并于65。C攪拌24hrs。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1NHC1酸化至pH3和用EtOAc(100mL)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥，然后過濾和濃縮。得到的殘余物經(jīng)硅膠柱(使用5。/oEtOAc/己烷)純化，得到(2五)-2-(4-氟-千叉基)-環(huán)戊酮化合物3b(2.60g,13.7mMo1)。于10°C,用5mins時(shí)間將KOtBu(1.30g,11.57mMol)加至THF(100mL)中的化合物3b(1.10g,5.78mMol)和乙二酸二乙基酯化合物3c(0.85g，5.8mMol)的溶液中，維持溫度于10°C。使該混合物逐漸溫?zé)嶂羠丄并于r.t.攪拌1.5hrs。用1NHC1使反應(yīng)混合物酸化至pH3和用EtOAc(50mL)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾和濃縮，得到(3￡)-[3-(4-氟-芐叉基)-2-氧代-環(huán)戊基]-氧代-乙酸乙酯化合物3d(2.5g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。將PTSA(0.25g)加至(2,4-二氯畫苯基)-肼化合物3e(0.35g,1.98mMol)和化合物3d(0.52g,2.0mMol)于曱苯(IOmL)中的溶液中。將該混合物回流過夜，用EtOAc稀釋和用水洗滌。分離有才幾層并干燥，然后過濾和濃縮。得到的殘余物經(jīng)硅膠柱(使用5。/。EtOAc/己烷)純化，得到固體樣(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-芐叉基)-1,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸乙基酯化合物3f(0.25g,29.3%)。將LiOH(0.07g,2.79mMol)于水(3.5mL)中的混合物加至于THF(10mL)和乙醇(l.lmL)的混合物中的化合物3f(0.20g,0.46mMol)溶液中。將該混合物于r丄攪拌過夜，然后用1NHCl使之酸化至pH3。用EtOAc提取該水溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸4美干燥，然后過濾和濃縮，得到(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-芐叉基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸化合物3g(0.18g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。將S0C12(0.44g,3.70mMol)加至DCM(10mL)中的化合物3g(0.18g)溶液中。叫該混合物溫?zé)嶂?0。C和于40。C下攪拌3hrs，然后使之冷卻至室溫和濃縮，得到(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-芐叉基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-碳酰氯化合物3h(0.2g)。將哌啶-l-基胺化合物3i(0.23g,2.31mMol)加至化合物3h(0.19g,0.463mMol)于DCM的溶液中。于r.t.攪拌該混合物，然后用DCM稀釋和用1NHC1洗滌。用水洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾和濃縮，得到的殘余物經(jīng)硅膠柱(使用EtOAc/己烷)純化，得到化合物28。MSm/z485(M+H)。同的僅是在本方法中所使用的可能的起始原料、試劑和條件。生物學(xué)實(shí)施例以下實(shí)施例闡明，本發(fā)明化合物是用于在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的CB受體調(diào)節(jié)劑。實(shí)施例1CW減CM淡動(dòng)刺4A/^談動(dòng)WW潛合,"^人CB1和CB2受體在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)。將細(xì)胞在T-180細(xì)胞培養(yǎng)瓶中、標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下，于37。C、5。/。C02氣氛下生長(zhǎng)。通過胰蛋白酶處理和以勻化的緩沖液(IOmMTris,0.2mMMgCl2,5mMKC1,伴有蛋白酶抑制劑抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶素A和桿菌肽)勻化收集細(xì)胞并離心(2000g)。然后將上清液在2M蔗糖中離心(31,300g)，產(chǎn)生半-純化的膜沉淀。再將該沉淀懸浮于勻化液中并于-80。C貯存。在實(shí)驗(yàn)的那天，在水上將小球解凍并用緩沖液(50mMTris-HCl,5mMMgCl2,2.5mMEDTA,0.5mg/mL不含小牛血清白蛋白的脂肪酸，pH7.5)稀釋。將稀釋的膜沉淀與緩沖液，或者待測(cè)化合物或者溶i某標(biāo)準(zhǔn)品以及放射配體[H產(chǎn)-CP-55,940(0.2nM)加至96-孔聚乙烯板的孔中。檢測(cè)含WIN55,212(10fiM)的各孔的非特異性結(jié)合。覆蓋板并于30°C孵育90分鐘。然后吸取內(nèi)容物在以0.5%聚乙烯亞胺預(yù)濕的PackardUnifilterGF/C濾板上。用0.9%鹽水-0.5%Tween20溶液漂洗和吸聚丙烯板的孔7次。將Unifilter板干燥，將閃爍合劑加至每個(gè)孔中并用TopCount閃爍計(jì)數(shù)器定量代表結(jié)合的計(jì)數(shù)。C萬7，CWf對(duì)于待測(cè)化合物，從百分抑制研究中得到ICso結(jié)合值，其中使用多種測(cè)試濃度。釆用線性回歸計(jì)算結(jié)合值。對(duì)于沒有ICso結(jié)合值的化合物，在測(cè)試濃度(1)1jaM、(2)0.2pM、(3)0.25pM、得到百分抑制(％)，(4)顯示平均％抑制的值。表1大麻素CB1受體結(jié)合ICso(fiM)CpdICMCpdICWCpd1。)5%11<3〉27%210.08,(3)67%2。)096120.09.(3)63%22(3)14%3(3)22%13(3>58%23(3〉0%4。)24%14。)50%24(2>0%5(3)44免IS<3)54%25(2)23%<3)4%16("26%26《2>24%70,1,(3)歸17("35%27w14%S180.1,0)66%280.06,.m68%9(3>44%19,(3)52%10(1)歸200.1,("70%表2大麻素CB2受體結(jié)合IC50CpdICMCpdICsoCpdic鄰12。)31%21。)61%2(3)21%13ffl44%22("0%3<3)0%14(3)30%2340)17%IS(3)50%245(3)4%1625m31%CpdIC幼_CpdICs,7<3)70%15>8(3>0%20(3〉44%9(3)18%實(shí)施例2斧乂,CS/4'C^2/資動(dòng)浙/^€^^動(dòng)^^/"敘應(yīng)^靡茅^尿化^話#W^"^7^^f勿/^W^游^--發(fā)CB1和CB2受體是經(jīng)由Gi-蛋白影響細(xì)胞功能的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。這些受體調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性，轉(zhuǎn)而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信使環(huán)-AMP(cAMP)。在基線或在無配體結(jié)合條件下，這些受體是組成性激活(constitutivelyactive)的并強(qiáng)力抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。激動(dòng)劑的結(jié)合引起更多的受體激活和產(chǎn)生對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性進(jìn)一步抑制。反向激動(dòng)劑的結(jié)合抑制受體的組成性活性并導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性增強(qiáng)。通過監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性，可測(cè)定化合物作為激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的能力。泉發(fā)在SK-N-MC細(xì)胞中釆用標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)染方法，用對(duì)于pcDNAS-CRE|3-半乳糖苷酶(gal)和pcDNA3CB1受體(人)或pcDNA3CB2受體(人)的人cDNA進(jìn)行穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染，評(píng)價(jià)待測(cè)化合物。通過表達(dá)CREP-半乳糖苷酶，細(xì)胞在應(yīng)答由cAMP的CRE啟動(dòng)子激活中產(chǎn)生P-半乳糖苷酶。當(dāng)用CB1/CB2激動(dòng)劑處理時(shí)，表達(dá)CREP-半乳糖苷酶的細(xì)胞以及或者人CB1或者CB2受體將產(chǎn)生較少的P-半乳糖苷酶，而當(dāng)用CB1/CB2反向激動(dòng)劑處理時(shí)，將產(chǎn)生更多的P-半乳糖苷酶。勿患長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件37。C、5。/。C02氣氛下，使細(xì)胞在96-孔板中生長(zhǎng)。3天后，除去培養(yǎng)基并將在培養(yǎng)基(其中該培養(yǎng)基補(bǔ)充了2mML-谷氨酰胺、1M丙酮酸鈉、0.1。/。低級(jí)脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)中的待測(cè)化合物加至細(xì)胞中。于37。C將板孵育30分鐘，然后用毛喉素處理所述板細(xì)胞4-6小時(shí)，然后洗滌和使細(xì)胞溶解。采用商業(yè)上可獲得的試劑盒試劑(PromegaCorp.Madison,WI)和Vmax讀板器(MolecularDevices,Inc)對(duì)P-半乳糖苦酶活性進(jìn)行定量。愛脊介^WC朋,"f^潛茅遊4迷^f必對(duì)于表達(dá)CREP-半乳糖苷酶和CBl受體的細(xì)胞，CBl激動(dòng)劑以劑量依賴的方式降低(3-半乳糖苦酶活性，而CBl反向激動(dòng)劑以劑量依賴的方式增強(qiáng)(3-半乳糖苷酶活性。通過設(shè)置溶i某處理的細(xì)胞活性值為100%，并且以在相應(yīng)的化合物處理的細(xì)胞中檢測(cè)的P-半乳糖苷酶活性表示為溶i某處理的細(xì)胞活性的百分率，測(cè)定(3-半乳糖苷酶活性的變化。CS7f#潛果通過線性回歸計(jì)算待測(cè)化合物的功能活性EC5Q值并且得自于使用不同的化合物濃度的研究。對(duì)于化合物1的0.04nM的EC5o值代表作為CBl受體功能性激動(dòng)劑的功能活性并且得自于使用不同的化合物濃度的研究。當(dāng)獲得一個(gè)待測(cè)化合物的ECso值時(shí)，則所顯示的該值(以％)代表功能活性的變化并得自于使用一個(gè)化合物濃度的研究。表3CB1受體功能反向激動(dòng)劑EC5o(jliM)CpdEC外CpdEC加CpdECro35.6160.4190.250,2170.4;(U210.0460.21810表4CB1受體功能活性Cpd活性Cpd活性Cpd活性258%1324%.is-15%434%1448免20.37%821%f脊介,wc朋々-f#乙潛茅邀4^哞W^r/A對(duì)于表示CREP-半乳糖苷酶和CB2受體的細(xì)胞，CB2激動(dòng)劑以劑量依賴的方式降低(3-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激動(dòng)劑以劑量依賴的方式增強(qiáng)P-半乳糖苦酶活性。通過設(shè)置溶媒處理的細(xì)胞活性值為100%,并且以在相應(yīng)的化合物處理的細(xì)胞中檢測(cè)的|3-半乳糖苷酶活性表示為溶4某處理的細(xì)胞活性的百分率，測(cè)定(3-半乳糖苷酶活性的變化。實(shí)施例3在食欲過盛的肥胖Ob/Ob小鼠中測(cè)試急性、單劑量給予本發(fā)明化合物的作用。經(jīng)口^^予(灌胃法)動(dòng)物或者待測(cè)化合物或者溶^某。監(jiān)測(cè)體重、血漿甘油三酯和血漿葡萄糖。與給予溶媒的動(dòng)物比較，期望給予待測(cè)化合物的動(dòng)物的體重、血漿甘油三酯和血漿葡萄糖具有相對(duì)的劑量依賴性降低。實(shí)施例4^,;冶滲,^潛應(yīng)乂V^f在末段結(jié)腸中，芥菜油結(jié)腸炎it型是以間斷式的粘膜上皮損傷、粘膜下水腫、炎性細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的浸潤(rùn)至粘膜和粘膜下、結(jié)腸濕重增加、結(jié)腸長(zhǎng)度收縮、腹瀉和明顯的炎癥為特征的(參見，KimballE.S.,Palmer丄M.,D'AndreaMR.,HombyPJ.和WadeP.R.,芥菜油誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎導(dǎo)致小鼠中IBS-樣加速的上消化道的晚期發(fā)展(AcutecolitisinductionbyoilofmustardresultsinlaterdevelopmentofanIBS-likeacceleratedupperGItransitinmice),爿wJ.尸/^wo/.GaWra/WeW.丄Zver2005，288:G1266-1273)。使用雄性CD-I小鼠和新鮮芥菜油(OM)(異硫氰酸烯丙酯)。小鼠經(jīng)用氯胺酮/甲苯噻溱(xylasine)簡(jiǎn)短麻醉，并經(jīng)注射器(配備球-頂22G針)結(jié)腸內(nèi)(至4cm深度)給予30%乙醇(50jiL)中的0.5%OM溶液。在誘導(dǎo)結(jié)腸炎前l(fā)天，經(jīng)口給予待測(cè)化合物，以評(píng)估預(yù)防性給藥方案，或誘導(dǎo)后l天給藥，以評(píng)估治療性給藥方案。此后每天經(jīng)口給予待測(cè)化合物。在給予OM2天后，給予最后劑量的待測(cè)化合物。在給予OM3天后，處死動(dòng)物。切下結(jié)腸，檢查炎癥體征，去除糞便內(nèi)容物后稱重和測(cè)量自盲腸的離口端到肛門的長(zhǎng)度。檢查糞便內(nèi)容物的腹瀉體征。切除第1和第4厘米之間的遠(yuǎn)段結(jié)腸并將其放在10%中性緩沖的福爾馬林液中用于組織學(xué)分析。溝耀應(yīng)辦潛果JC標(biāo)雀對(duì)結(jié)腸炎癥的肉眼XJl測(cè)結(jié)果(結(jié)腸損傷的量度標(biāo)準(zhǔn))、結(jié)腸重量和長(zhǎng)度以及糞便硬度(stoolconsistency)和外觀賦予分值，并用于評(píng)估結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將對(duì)于每一結(jié)腸的4個(gè)觀察分值合并，借此，合并分值為0表示正常結(jié)腸而合并分值為15表示侵害最重的結(jié)腸。采用ANOVA在GraphpadPrism4.0中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>對(duì)組織的組織學(xué)分析包括對(duì)石蠟包埋的組織切片用蘇木精-曙紅染料進(jìn)行染色。由不知道樣品分組的研究人員使用光學(xué)顯微^:檢查組織。對(duì)上皮損傷、細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷或平滑肌架構(gòu)(architecture)的改變(肌肉損傷的量度標(biāo)準(zhǔn))的顯微觀測(cè)結(jié)果賦予分值，并用于評(píng)估結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將對(duì)于每一結(jié)腸的4個(gè)觀察分值合并，從而合并分值為0表示正常結(jié)腸而合并分值為9表示侵害最重的結(jié)腸。采用ANOVA在GraphpadPrism4.0中進(jìn)4亍統(tǒng)計(jì)分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>肌肉損傷(水腫、增生未觀察到Sl/3全結(jié)S2/3全結(jié)S2/3全結(jié)或架構(gòu)損失的任何證損傷腸長(zhǎng)度腸長(zhǎng)度腸長(zhǎng)度據(jù));^銀^斧治^Vi潛應(yīng)義治^f,繪秀^"黃潛^將預(yù)防性和治療性給藥方案的每一治療組的肉目艮觀分值和顯微觀分值紹實(shí)施例恭笑潛磁遂辨卿謬扭房乂淑在遠(yuǎn)段結(jié)腸，DSS結(jié)腸炎模型是以間斷式的粘膜上皮損傷、炎性細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的浸潤(rùn)至粘膜和粘膜下、結(jié)腸濕重增力。、結(jié)腸長(zhǎng)度收縮和腹瀉為特征的(參見，BlumbergR.S.，SaubermannLJ.和StroberW.,粘膜炎癥及其相關(guān)的人的炎性腸病動(dòng)物inflammatoryboweldisease),CWreWQpz'"/owZ"/m羅"o/ogy,1999,Vol.11:648-656;EggerB.,Bajaj-ElliottM.,MacDonaldT.T.,InglinR.,Eysseldn,V.E.和BuchlerM.W.,鼠科動(dòng)物急性葡聚糖硫酸鈉結(jié)腸炎特4正細(xì)月包因子4爭(zhēng)性牙口劑量依賴(Characterizationofacutemurinedextransodiumsulphatecolitis:Cytokineprofileanddosedependency),D扭Wo",2000,Vol.62:240-248;StevcevaL.,PavliP.，HusbandAJ.和Doe,W.F.,葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的急性階段炎癥性浸潤(rùn)B細(xì)胞應(yīng)答依所用誘導(dǎo)其的DSS百分比不同而異(Theinflammatoryinfiltrateintheacutestageofthedextransulphatesodiuminducedcolitis:BcellresponsediffersdependingonthepercentageofDSSusedtoinduceit),M/CC/,m.ra/~/2o/ogy，2001,Vol1:3-13;和Diaz-Granados,HoweK.,LuJ.和McKayD.M.,葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)結(jié)腸組織病理學(xué)變化，但不改變上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)，被磷酸二酯酶活性的抑制所降低(Dextransulfatesodium-inducedcolonichistopathology,butnotalteredepithelialiontransport,isreducedbyinhibitionofphosphodiesteraseactivity),^4総rJ.尸涵o/ogy,2000,Vol.156:2169-2177)。潛應(yīng)義謬,向雌性Balb/c小鼠提供隨意加在自來水中的5%DSS溶液(45kD分子量)，為期7天。每天補(bǔ)充DSS溶液并測(cè)量消耗量。在誘導(dǎo)結(jié)腸炎的那l天，經(jīng)口給予待測(cè)化合物。此后每天給予。在最初給予DSS6天后，給予最后劑量的待測(cè)化合物。在最初給予DSS7天后，處死動(dòng)物。切下結(jié)腸，檢查炎癥體征，去除糞便內(nèi)容物后稱重和測(cè)量自盲腸的離口端到肛門的長(zhǎng)度。檢查糞便內(nèi)容物的腹瀉體征。切除笫1和第4厘米之間的遠(yuǎn)段結(jié)腸并將其放在10%中性緩沖的福爾馬林液中用于組織學(xué)分析。溝嫉觀^/潛^及^^雀對(duì)結(jié)腸炎癥的肉眼觀測(cè)結(jié)果(結(jié)腸損傷的量度標(biāo)準(zhǔn))、結(jié)腸長(zhǎng)度以及糞便硬度和外觀賦予分值，并用于評(píng)估結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將對(duì)于每一結(jié)腸的3個(gè)觀察分值合并，從而合并分值為0表示正常結(jié)腸而合并分值為11表示侵害最重的結(jié)腸。采用ANOVA在GraphpadPrism4.0中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。體重分值01234體重增加<5%5-14%15-24%25-35%>35%長(zhǎng)度分值01234縮短<5%5-14%15-24%25-35%>35%糞便分值0123糞便塊形正常(良~~松散形狀無定形,嚴(yán)重腹瀉成好成形)潮濕潮濕、粘性損傷分值顯微(組織學(xué))檢查對(duì)組織的組織學(xué)分析包括對(duì)石蠟包埋的組織切片用蘇木精-曙紅染料進(jìn)行染色。由不知道樣品分組的研究人員使用光學(xué)顯微鏡檢查組織。組織學(xué)觀測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上皮損傷、細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷或平滑肌架構(gòu)的改變(肌肉損傷的量度標(biāo)準(zhǔn))的顯微觀測(cè)結(jié)果賦予分值，并用于評(píng)估結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將對(duì)于每一結(jié)腸的分值合并，借此，合并分值為0表示正常結(jié)腸而合并分值為9表示侵害最重的結(jié)腸。采用ANOVA在GraphpadPnsm4.0中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。標(biāo)，和觀W像果上皮損傷分值<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>0123肌肉損傷(水腫、增生未觀察到2/3全結(jié)S2/3全結(jié)22/3全結(jié)或架構(gòu)損失的任何證損傷腸長(zhǎng)度腸長(zhǎng)度腸長(zhǎng)度據(jù))潛應(yīng)義治^,繪秀方#_#果將每一治療組的肉眼觀察分值和顯微觀察分值結(jié)果各自合并產(chǎn)生平均分值且表示為結(jié)腸炎％抑制(％Inh)。應(yīng)該理解，本發(fā)明及其多個(gè)實(shí)施例的之前的描述已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了某些方面。然而，許多未經(jīng)具體闡述或討論的其它的等價(jià)物可屬于本發(fā)明或以下的權(quán)利要求書的精神和范圍內(nèi)，并意欲包括在內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中式(I)中的2-3位和3a-6a位之間的虛線代表當(dāng)存在X!R!時(shí)，兩個(gè)雙鍵各自存在的位置；式(I)中的3-3a位和6a-l位之間的虛線代表當(dāng)存在X2R2時(shí)，兩個(gè)雙鍵各自存在的位置；式(I)中的6位和X4R4位之間的虛線代表雙鍵的位置；X！不存在或是低級(jí)亞烷基；X2不存在或是低級(jí)亞烷基；其中僅X!R!和乂2112之一存在；X3不存在或是低級(jí)亞烷基、低級(jí)烷叉基或-NH-;當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在；Rj選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)任選取代；R2選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、芳基、C3-Q2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上4^卣素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷tt(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)任選取代；R3是-C(0)-Z《Rs)、-302-服6誦22(117)或-(3(0)-服8-23(119);當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是4氐級(jí)亞烷基和R4是羥基、低級(jí)烷氧基、卣素、芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上^皮羥基、氧代、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷tt(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素或羥基任選取代)或卣素任選取代；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上^f皮羥基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)或面素任選取代和R3不是-C(0)誦Z(R5);Rs是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、囟素、、M烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素或羥基任選取代)、、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛?、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的芳基、CrCu環(huán)烷基或雜環(huán)基；R6是氫或低級(jí)烷基；R7是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)、^&、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲?；榛?、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的芳基、C3-C!2環(huán)烷基或雜環(huán)基；Rs是氫或低級(jí)烷基；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、鹵素、氨基、^J^烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酖基、氨基甲?；榛⒎蓟?、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基；Zj和Z2各自不存在或是烷基；和Z3不存在，或是-NH-、-S(V或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基任選進(jìn)一步取代)。2.權(quán)利要求l的化合物，其中X!不存在或是低級(jí)亞烷基和Ri選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷M(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或鞋基任選取代)任選取代。3.權(quán)利要求l的化合物，其中X!不存在和I^選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被由素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)或芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、輕基或低級(jí)烷氧基任選取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素或羥基任選取代)任選取代。4.權(quán)利要求l的化合物，其中X!不存在和Ri選自氫、烷基或芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置上^f皮鹵素任選取代。5.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-Z"R5);X3不存在或是低級(jí)亞烷基；Z!不存在或是烷基；和Rs是被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、由素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置上^皮面素或羥基任選取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱?；?、氨基甲?；榛⒎蓟?、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基任選取代的雜環(huán)基。6.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-Rs;X3不存在；和115是被芳基任選取代的雜環(huán)基。7.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-S02-NR6-Z2(R7);X;不存在或是低級(jí)烷叉基；R6是氫或低級(jí)烷基；Z2不存在或是低級(jí)烷基；和R7是芳基、C3-Q2環(huán)烷基或雜環(huán)基。8.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-S(VNH-Z2(R7);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z2不存在或是低級(jí)烷基；和R7是芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-C(0)-KRrZ3(R9);Xg不存在或是低級(jí)烷叉基；Rs是氫或低級(jí)烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或羰基烷氧基任選進(jìn)一步取代)；和R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、鹵素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素、羥基或低級(jí)烷氧基任選取代)、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的芳基、Q-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基。10.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被面素、羥基或羰基烷氧基任選進(jìn)一步取代)；和R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、卣素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基。11.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)亞烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、羥基或羰基烷llj^任選取代)；和R9是被一個(gè)或多個(gè)羥基或面素任選取代的芳基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或羰基烷氧基任選取代)；和R9是被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的C3-Cu環(huán)烷基。13.權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低級(jí)烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或羰基烷氧基任選取代)；和R9是被一個(gè)或多個(gè)羰基烷氧基任選取代的雜環(huán)基。14.權(quán)利要求l的化合物，其中6位和X4R4之間的虛線不存在，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和&是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被面素任選取代的芳基。15.權(quán)利要求l的化合物，其中6位和X4R4之間的虛線不存在，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和R4是在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代的芳基。16.權(quán)利要求l的化合物，其中6位和X4R4之間的虛線存在，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上被羥基、氧代、烷基、烷氧基或面素任選取代和R:不是-C(0)-Z《Rs)。17.權(quán)利要求l的化合物，其中6位和X4R4之間的虛線存在，&不存在和&是CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置上凈皮烷氧基或鹵素任選取代和R3不是-C(0)-Z《R5)。18.權(quán)利要求l的化合物，其中6位和X4R4之間的虛線存在，X4不存在和&是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被烷氧基或面素任選取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z(Rs)。19.一種式(Ia)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X不存在；X3不存在或是低級(jí)烷叉基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是4氐級(jí)亞烷基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，乂4不存在；R!選自氫、烷基或芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代；R3是-C(0)-Z"R5)、-S02-NR6-Z2(R7;^-C(0)-NR8-Z3(R9);當(dāng)6位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或是低級(jí)亞烷基和R4是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素任選取代的芳基；當(dāng)6位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在和R4是在芳基上的一個(gè)或多個(gè)位置上被烷氧基或卣素任選取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z"R5);R5是被芳基任選取代的雜環(huán)基；R6是氫；117是芳基、CrC12環(huán)烷基或雜環(huán)基；Rs是氫；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、由素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任選取代的芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基；Z1和Z2各自不存在或是低級(jí)烷基；和Z3不存在或是烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置上被卣素、羥基或羰基烷氧基任選進(jìn)一步取代)。20.—種化合物，所述化合物選自(2五)-2-[l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(15)-l-苯基-乙基]-酰胺，(2五)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(25>1,3,3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-酰胺，(2￡)-2-[6-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l"-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l&25)-2-幾基-茚滿-l-基]-酰胺，(2&3巧-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙基酯(2"-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4_氟-苯基)-丙酸曱基酯(2i)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5，6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸曱基酯.1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-芐基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸千基酰胺，[1-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌溱-l-基)-甲酮，.1-(2,4-二氟-苯基)陽(yáng)6畫(3曙氟-芐基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3國(guó)羧酸[(15)-l-苯基-乙基]-跣胺，.1一(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫隱環(huán)戊二烯并吡唑-3誦羧酸[(l^)-l-苯基-乙基]-酰胺，.1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-l-環(huán)己基-乙基]-酰胺，.1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸[(1W)-1-環(huán)己基-乙基]-酰胺，.1-(2,4誦二氟誦苯基)漏6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑_3誦羧酸嗎啉-4-基酰胺，或(6五)-l-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-芐叉基)-l,4，5,6-四氫-環(huán)戊二烯并吡唑-3-羧酸哌咬-l-基酰胺。21.—種用于在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求的1化合物的步驟。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述大麻素受體是CB1或CB2受體；和權(quán)利要求的1化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向-激動(dòng)劑。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述綜合征、紊亂或疾病涉及食欲、代謝、糖尿病、與青光眼關(guān)聯(lián)的眼內(nèi)壓、社交和情感障礙、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸紊亂、呼吸紊亂、活動(dòng)狀態(tài)或運(yùn)動(dòng)障礙、免疫和炎性疾病、不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、疼痛處置或神經(jīng)保護(hù)。24.權(quán)利要求21的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的有效量為從約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。25.權(quán)利要求21的方法，所述方法還包括在有需要的患者中治療、改善或預(yù)防CB1受體反向-激動(dòng)劑介導(dǎo)的與食欲有關(guān)的、與肥胖有關(guān)的或與代謝有關(guān)的綜合征、紊亂或疾病，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的CB1反向-激動(dòng)劑化合物的步驟。26.權(quán)利要求25的方法，其中權(quán)利要求的1化合物的有效量是從約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。27.權(quán)利要求21的方法，所述方法還包括給予所述患者包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和治療劑的聯(lián)合產(chǎn)物和/或療法的步驟。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述治療劑是抗驚厥藥或避孕藥。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述抗驚厥藥是托吡酯、托吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。30.權(quán)利要求28的方法，其中所述避孕藥是僅含孕酮的避孕藥、具有孕酮成分和雌激素成分的避孕藥或任選具有葉酸成分的口服避孕藥。31.—種在受試者中避孕的方法，所述方法包括給予所述受試者組合物的步驟，其中所述組合物包含避孕和權(quán)利要求1的CB1受體反向-激動(dòng)劑或拮抗劑化合物，其中所述組合物在受試者中降^f氐吸煙的沖動(dòng)和/或幫助受試者減輕體重。32.權(quán)利要求的1化合物在制備用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的四氫-環(huán)戊基吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑化合物，以及用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、紊亂或疾病的方法。文檔編號(hào)C07D231/54GK101312952SQ200680043451公開日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日發(fā)明者F·利奧塔,M·P·沃奇特,M·夏,S·A·比爾斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司