專利名稱：：具有crth2受體活性的噁二唑衍生物的制作方法具有CRTH2受體活性的噁二唑衍生物本發(fā)明涉及作為CRTH2(在2型T輔助細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子)受體配體的一類化合物在治療對(duì)于對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有反應(yīng)的疾病，尤其是具有明顯炎性成分的疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及這類配體的新成員以及含有它們的藥物組合物。已知多類抗炎藥物，包括稱為NSAID的非類固醇抗炎化合物和環(huán)加氧酶(C0X-1和C0X-2)的抑制劑。在其中的一個(gè)環(huán)中具有羧基甲氧基取代基的苯甲?；揭宜岷鸵恍┒郊淄苌镆驯昏b定為抗炎藥物(參見，例如Khanum等，BioorganicChemistry,第32巻，第4號(hào)，2004，第211-222頁和其中所引用的參考文獻(xiàn))。有報(bào)導(dǎo)說一些鄰苯基氨基甲?；?苯氧基乙酸和鄰-苯甲酰胺基-苯氧基甲基四唑是可能的抗炎藥物，參見例如Drain等，J.Pharm.Pharmac.，1971，23，857-864和如上，1970，22，684-693。WO99/15520公開了一些在一個(gè)環(huán)中具有羧基甲氧基或四唑基甲氧基取代基的二苯甲酮衍生物，據(jù)說所合成的這組化合物的成員具有作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)抑制劑的活性，并可用于各種疾病，包括糖尿病、心臟病和循環(huán)系統(tǒng)病。G蛋白偶聯(lián)受體CRTH2的天然配體是前列腺素D2。如其名字所暗示的，CRTH2表達(dá)在2型T輔助細(xì)胞上(Th2細(xì)胞)，但也已知它可表達(dá)在嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上。PGD2與CRTH2受體相結(jié)合從而激活細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)雜的生物學(xué)應(yīng)答，包括炎性介質(zhì)釋放。因此，PGD2水平升高與許多具有強(qiáng)烈炎性成分的疾病有關(guān)，例如哮喘、鼻炎和變態(tài)反應(yīng)。所以，阻斷PGD2與CRTH2受體的結(jié)合可以是治療這種疾病的有用治療方案。一些明顯用作PGD2拮抗劑的小分子CRTH2配體是已知的，例如，在以下專利公開中所提出的WO03/097042、WO03/097598、WO03/066046、WO03/066047、WO03/101961、WO03/101981、GB2388540、WO04/089885和WO05/018529。在上述一些專利公開中所提及的PGD2拮抗劑化合物的結(jié)構(gòu)具有與吲哚美辛的吲哚核相關(guān)的二環(huán)或三環(huán)核心環(huán)體系，吲哚美辛是目前已知的與CRTH2結(jié)合的抗炎劑。本發(fā)明的出發(fā)點(diǎn)在于確認(rèn)一類化合物，該類化合物具有單環(huán)核，該單環(huán)核的取代基部分是通過單環(huán)核來選擇和定位，以與CRTH2相互作用和結(jié)合。因此，本發(fā)明涉及的化合物類型能夠調(diào)節(jié)CRTH2活性，可用于治療能夠得益于這種調(diào)節(jié)的疾病，例如哮喘、變態(tài)反應(yīng)和鼻炎。我們的待批國(guó)際申請(qǐng)PCT/EP2005/005884涉及式(IA)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物在制造用于治療對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有反應(yīng)的疾病的組合物中的應(yīng)用式中A代表羧基-COOH，或羧基生物電子等排體；Aj是氫或甲基；環(huán)Ar1是任選取代的苯環(huán)或者5-元或6-元的單環(huán)雜芳基環(huán)，其中AA,CHO-和L2連接于相鄰的環(huán)原子；環(huán)Ar2、A一各自獨(dú)立代表苯環(huán)，或5-元或6-元的單環(huán)雜芳環(huán)，或由5-元或6-元碳環(huán)或雜環(huán)苯并稠合或與5-或6-元單環(huán)雜芳環(huán)稠合組成的二環(huán)體系，所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可任選被取代；t是O或1;L2和L3各自獨(dú)立代表式-(Alk、-(ZV(Alk2)p的二價(jià)基，其中m、n和p獨(dú)立地是O或l，AlW和AlP獨(dú)立地是任選取代的直鏈或支鏈Q(jìng)-Cs亞烷基或C2-C3f烯基(alkenylene)，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-鍵，其中R是氫或C,-C3烷基，以及Z是-0-、-S-、-C(=0)-、-S02-、-SO-、-NR-、-NRS02-、-S02NR-、-C(=0)NR-、-NRC(=0)-、-NRCONH-、-NHCONR-、-NRC(=NR)NH-、-NHC(=NR)NR-、-C(R)-N-NR-或-NR-N二C(R)-，其中R是氫或C廣C3烷基；或二價(jià)的5-元或6-元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，前提是(A)L2和L3的總長(zhǎng)度不超過10個(gè)碳原子的未支化的飽和鏈的長(zhǎng)度；(B)當(dāng)A—是任選取代的苯基時(shí)，L2不是-Q^0)-、-C(-O)NR-或-NRC(=0)-;(C)(a)L2不是鍵，(b)當(dāng)n是l，Z是芳基或雜芳基時(shí)，L2中的p不是0，(D)(a)L2不是-O-、-SOr、-NR-、-(3服)(11￥-或-(:11(1^)(01^)-，其中Rx和RY獨(dú)立地是氫、鹵素、d-C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基或CVC7環(huán)烷基、或者連接形成環(huán)，(b)當(dāng)p是1，n是1，Z是芳基或雜芳基時(shí)，Alk2不是-CHRXrY-或-CH(RX)(ORY)-，其中RX和RY獨(dú)立地是氫、鹵素、C廣C6垸基、C2-CV烯基、C2-C6炔基或C3-C7環(huán)垸基、或者連接形成環(huán)。盡管還未公開，將上述文件PCT/EP2005/005884的描述部分的復(fù)本作為附件附于本文。本發(fā)明所涉及的化合物與PCT/EP2005/005884中的那些化合物有關(guān)，在與PCT/EP2005/005884所述化合物的環(huán)Ar1相對(duì)應(yīng)的苯環(huán)上連接有芳基甲基噁二唑基，所述基團(tuán)在芳基和噁二唑環(huán)之間的碳原子上具有如下所述的特定取代。根據(jù)本發(fā)明，提供了除{4-溴-2-[3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]苯氧基}乙酸或其鹽、水合物或溶劑合物之外的式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中Ri是氫或甲基，R2是任選取代的環(huán)垸基，或任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基；或Ri和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成任選取代的環(huán)烷基，或任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基環(huán)；R是氫或任選的取代基；含有取代基R的苯環(huán)任選被1、2或3個(gè)任選取代基取代；A是氫或CVC3垸基；環(huán)Ar是任選取代的苯基或者5-元或6-元單環(huán)雜芳基環(huán)。具有上述式(1)的化合物{4-溴-2-[3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]苯氧基}乙酸(及其鹽、水合物和溶劑合物)，式中A是氫，Ar是苯基，R是溴，且R和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。由于該化合物已在PCT/EP2005/005884中具體描述，因此被排除在本發(fā)明的所有方面之外。在另一方面，本發(fā)明提供了治療患有對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有反應(yīng)的疾病的對(duì)象的方法，所述方法包括給予該對(duì)象一定量的如上文所定義和描述的可有效緩解該疾病的化合物(I)。具體地說，本發(fā)明所涉及的化合物可用于治療與前列腺素D2(PGD2)或一種或多種其活性代謝物水平升高有關(guān)的疾病。這種疾病的例子包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺、纖維化肺、囊性纖維化病、久咳、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、艾滋病癡呆綜合征、亨廷頓舞蹈病、額顳葉性癡呆癥、路易體癡呆癥、血管性癡呆、格-巴綜合征、慢性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)瘤、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、貝切特病、粘液囊炎、腕管綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃-當(dāng)綜合征(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、結(jié)節(jié)病、硬皮病、斯耶格倫綜合征、軟組織疾病、斯蒂爾病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎功能衰竭、嗜曙紅性筋膜炎、高免疫球蛋白E綜合征、膿毒癥、膿毒性休克、心內(nèi)局部缺血再灌注損傷、移植術(shù)后同種異體移植物排斥、或移植物抗宿主病。然而，本發(fā)明所涉及的化合物主要用于治療哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎。文中所用的術(shù)語"(CVCb)烷基"指具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中a和b是整數(shù)。因此，例如，當(dāng)a是l而b是6時(shí)，該術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。文中所用的術(shù)語"環(huán)垸基"是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基，包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。文中所用的非限制性的術(shù)語"芳基"是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)芳基，包括具有兩個(gè)通過共價(jià)鍵直接連接的單環(huán)碳環(huán)芳環(huán)的基。這類基的示例是苯基、聯(lián)苯基和萘基。文中所用的非限制性術(shù)語"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，包括具有通過共價(jià)鍵直接相連的兩個(gè)這類單環(huán)或通過共價(jià)鍵直接相連的一個(gè)這類單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳環(huán)的基。這類基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。文中所用的非限制性術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"包括如上所定義的"雜芳基"，還指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)非芳族基，以及由含有一個(gè)或多個(gè)這種雜原子的單環(huán)非芳族基與另一個(gè)這種基或與單環(huán)碳環(huán)基共價(jià)連接所組成的基團(tuán)。這類基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞胺基和琥珀酰亞胺基。除非在文中出現(xiàn)的地方另有說明，應(yīng)用于文中任何部分的術(shù)語"取代"是指最多被四個(gè)相容的取代基取代，各取代基獨(dú)立地為，例如，(Q-C6)垸基、環(huán)垸基、(CVC6)垸氧基、羥基、羥基(CrC6)烷基、巰基、巰基(CrC6)烷基、(Q-Q)烷硫基、鹵素(包括氟、溴和氯)、全氟化或部分氟化的(CrC3)垸基、(d-C3)烷氧基或(C,-C3)垸硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、-COORA、-CORa、-OCORa、-S02Ra、-CONRaRb、-so2nrarb、-nrarb、-oconrarb、-nrbcora、-nrbcoora、-NRbS02ORa或-NRAC0NRArB，其中RA和RB獨(dú)立地是氫或(Q-C6)浣基，或者在RA和rB與同一個(gè)N原子相連時(shí)，RA和RB—起與該氮原子形成環(huán)氨基環(huán)。當(dāng)取代基是苯基或苯氧基時(shí)，其苯環(huán)本身可以被上述除苯基或苯氧基以外的任何取代基取代。"任選的取代基"可以是上述取代基中的一種。文中所用的術(shù)語"鹽"包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。本發(fā)明的酸性化合物可與以下所列的堿形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)例如，氫氧化銨；堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機(jī)堿，諸如N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。那些為堿性的化合物(I)可與以下所列的酸形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)無機(jī)酸，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機(jī)酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。因?yàn)榇嬖诓粚?duì)稱原子或旋轉(zhuǎn)限制，本發(fā)明所涉及的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在，可作為在各手性中心具有R或S立體化學(xué)的多個(gè)立體異構(gòu)體存在，或作為在各手性軸具有R或S立體化學(xué)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這類對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物。本發(fā)明涉及的化合物(I)的藥物前體如酯的應(yīng)用也是本發(fā)明的一部分。對(duì)于依據(jù)本發(fā)明上述方面的應(yīng)用，化合物(I)中可以存在以任何相容組合形式的以下結(jié)構(gòu)特征當(dāng)R,是氫或甲基，且R2是任選取代的環(huán)垸基時(shí)，R2可以是，例如，任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基；當(dāng)Ri是氫或甲基，且R2是任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基時(shí)，R2環(huán)基團(tuán)可以是，例如，下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式中，該環(huán)含有4-6個(gè)環(huán)原子，X選自-CH2-、-01((:1-(33烷基)-、-C(d-C3烷基)r、-CH(環(huán)垸基)、-CH(NH2)-、-C(CH3)(NH2)-、-CHCNHCd-C;烷基))-、-CH(N(C廣Q烷基)2)-、-CH(NH(環(huán)垸基))-、-CHCNHCCXd-Cs垸基))-、-CH(NHCO(環(huán)垸基))-、-a^NHSCMd-Cs垸基))-、-。!1,802(環(huán)烷基))畫、-CH(OH)-、-01(<:1-(:3垸氧基)-、-CH(環(huán)烷基氧基)-、-CO-、-SOr、-O-、-NH-、-n(d-C3垸基)-、-n(環(huán)垸基)-、-conh-、-<:01^((:1-(:3烷基)-、-coN(環(huán)垸基)-、-N(C0(0d-C3垸基))-、-N(CO(O-環(huán)烷基))-、-N(CO(CH2OH))-、-S02NH-、-S02N(CrC6烷基)-、-8021^(環(huán)垸基)-、->^02((:1-(:3烷基))-、-^[(802(環(huán)烷基))-、-N(CO(d-C3垸基))-、或-N(CO(環(huán)垸基))-。在X的上述選擇中，以下是本發(fā)明優(yōu)選的-ch2-、-so2-、-co-、-o-、-:^(802((:1-(:3垸基))-、-:^(802(環(huán)垸基))-、-N(CO(CVC3烷基))-、-N(CO(環(huán)烷基))-、-CONH-、-CON(CVC3垸基)-和-CON(環(huán)垸基)-。其中，在X的上述選擇中，如果存在C,-C3垸基，則甲基通常是優(yōu)選的，而如果存在環(huán)垸基，則環(huán)丙基通常是優(yōu)選的。在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)&是氫或甲基時(shí)，R2基團(tuán)的具體實(shí)例包括本文實(shí)施例中的化合物中的那些基團(tuán)。當(dāng)R,和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成任選取代的環(huán)垸基環(huán)時(shí)，該環(huán)可以是，例如，任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。當(dāng)1^和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基環(huán)時(shí)，該環(huán)可以是，例如，下式所示的基團(tuán)其中，該環(huán)含有4-6個(gè)環(huán)原子，x'選自-cH2-、-0^((:1-(:3垸基)-、-c(c廣C3烷基)2-、-CH(環(huán)烷基)、-CH(NH2)-、-CMe(NH2)-、-CHCNHCd-Q烷基))-、-CH(N(CrC3垸基)2)-、-CH(NH(環(huán)烷基))-、-CHCNHCCKd-Q烷基))-、-CH(NHCO(環(huán)烷基))-、-CHCNHSO^d-Q烷基))-、-(311,802(環(huán)烷基))-、-ch(oh)-、-<:11((:1-(:3烷氧基)-、-ch(環(huán)烷基氧基])-、-so2-、-o-、-nh-、-n(d-C3烷基)-、-N(環(huán)烷基)-、-CONH-、-CON(d-C3烷基)-、-CON(環(huán)烷基)-、-S02NH-、-80^((:1-(:6烷基)-、-802風(fēng)環(huán)烷基)-、->^(802((:1-(:3垸基))-、^(802(環(huán)烷基))-、-NCCOCOCVCg烷基))-、-N(CO(O-環(huán)烷基))國(guó)、-N(CO(CH2OH))-、-N(CO(C廣C3烷基))-、或-N(CO(環(huán)垸基))-。在X1的上述選擇中，以下是本發(fā)明優(yōu)選的-CH2-、-SOr、-O-、-CONH-、-CONCQ-Q烷基)-、-CON(環(huán)垸基)誦、-NCSCbCCi-Q垸基))-、-^1(802(環(huán)垸基))-、-N(CO(CrC3垸基))-和-N(CO(環(huán)垸基))-。其中，在Xi的上述選擇中，如果存在CrC3烷基，則甲基通常是優(yōu)選的，而如果存在環(huán)烷基，則環(huán)丙基通常是優(yōu)選的。在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R,和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)時(shí)，這種環(huán)的具體例子包括本文實(shí)施例中的化合物中的那些環(huán)。A可以是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。本發(fā)明優(yōu)選其中A是氫或甲基的化合物。R可以是，例如，選自以下的取代基氟、氯、溴、(CVC3)烷基、環(huán)垸基、三氟甲基、(C廣C3)垸氧基、(C廣C3)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、(C廣C3烷基)SOr、NH2S02-、(C-C3垸基)NHSCV、(C廣C3垸基)2NS02-、(環(huán)烷基)NHS02-、NH2CO-、(d-C3烷基)NHCO陽、(C廣C3垸基)2NHCO-和(環(huán)烷基)NHCO-。與附錄1中化合物的環(huán)A^相對(duì)應(yīng)的環(huán)Ar可以是，例如，附錄l的示例性化合物中提到的或存在的任何A^基團(tuán)。因此，該Ar基團(tuán)可以是，例如，任選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、噁唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基或噻唑基。同樣，Ar中的任選取代基可以是，例如，附錄1的示例性化合物中提到的或存在的任何任選Ai^取代基。因此，該環(huán)Ar中的任選取代基可選自氟、氯、溴、(C廣C3)烷基、三氟甲基、(C廣C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C!-C3烷基)S02-、NH2SOr、(C!-C3烷基)NHS02-和(C廣C3烷基)2NSOr。本發(fā)明的式(I)的化合物中的含R苯環(huán)對(duì)應(yīng)于附錄1的化合物中的環(huán)Ar1，因此附錄1的示例性化合物中提到的或存在的任選A—取代基也可存在于本發(fā)明化合物的含R苯環(huán)中。因此，這種任選的取代基可選自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CVC3烷基)SOr、NH2SOr、(C廣C3烷基)NHSOr、(C廣C3烷基)2NS02-、NH2CO-、(CVC3垸基)NHCO-、(d-C3垸基)2NHCO-、(環(huán)烷基)NHCO-、CrQ烷基、CrC6垸氧基、環(huán)垸基、芳基、芳氧基、芳基(CrC6)-或芳基(CrCV烷氧基)-。本發(fā)明還包括含有屬于上述式(I)的化合物的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。組合物如上所述，本發(fā)明涉及的化合物能夠調(diào)節(jié)CRTH2活性，可用于治療能夠得益于這種調(diào)節(jié)的疾病。這類疾病的例子如上所述，包括哮喘、變態(tài)反應(yīng)和鼻炎。應(yīng)理解，對(duì)任何具體病患的具體劑量水平取決于許多因素，包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、大致健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、聯(lián)合用藥和進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重性。如藥學(xué)領(lǐng)域中所需要的，根據(jù)臨床試驗(yàn)來確定最佳的劑量水平和定量給藥的頻率?？芍苽浔景l(fā)明涉及的化合物，用于通過與它們的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相容的任何途徑給藥?？煽诜o藥的組合物的形式可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體制劑和凝膠制劑，諸如口服、局部或無菌的胃腸外溶液或懸浮液。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以是單位劑型，可含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，諸如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，諸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，諸如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤(rùn)濕劑如十二垸基硫酸鈉?？筛鶕?jù)通常制藥行業(yè)中熟知的方法對(duì)藥片進(jìn)行包衣。口服液體制劑的形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以表現(xiàn)為干燥產(chǎn)品，該產(chǎn)品在使用前與水或其它合適的載體重新構(gòu)建。這類液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，諸如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，諸如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，諸如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的話，常規(guī)的增香劑或著色劑。對(duì)于局部施用于皮膚，將藥物制成乳膏、洗劑或軟膏?？捎糜谒鏊幬锏娜楦嗷蜍浉嘀苿┦潜绢I(lǐng)域眾所周知的常規(guī)制劑，例如標(biāo)準(zhǔn)藥物手冊(cè)如英國(guó)藥典(BritishPharmacopoeia)中所描述的。對(duì)于局部施用于眼睛，將藥物制成在合適的無菌水性或非水性載體中的溶液或懸浮液。該溶液或懸浮液中還可以含有添加劑，例如緩沖劑，諸如偏亞硫酸氫鈉或乙二胺四乙酸二鈉(disodiumedeate);防腐劑，包括殺細(xì)菌劑和殺真菌劑，諸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯銨或氯己定；和增稠劑，諸如羥丙甲纖維素。也可以將該藥物配制成用于吸入，例如作為鼻腔噴霧劑、或干粉或氣溶膠吸入劑?；钚猿煞忠部梢栽跓o菌介質(zhì)中通過胃腸外給藥。根據(jù)使用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利的是，將如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑溶解在載體中。本發(fā)明涉及的化合物可以單獨(dú)給藥，或者作為與其它用于治療具有主要炎性成分的疾病的藥物的聯(lián)合治療的一部分。在治療哮喘、鼻炎和過敏性氣道綜合癥的情況中，這類藥物包括皮質(zhì)類固醇、長(zhǎng)效吸入性e激動(dòng)劑、色甘酸、奈多羅米、茶堿、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、抗組胺劑和抗膽堿能藥(例如，異丙托銨)且這些藥物通常作為鼻腔噴霧劑、干粉或氣溶膠吸入劑給藥。在治療關(guān)節(jié)炎和相關(guān)炎性疾病中，其它已知的藥物包括糖皮質(zhì)激素類、NSAID(非類固醇抗炎藥物-常規(guī)的前列腺素合成抑制劑、COX-2抑制劑、水楊酸鹽)和DMARD(緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物，諸如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金、環(huán)孢霉素)。合成途徑本發(fā)明所涉及的化合物(I)的合成有多種合成方案，但是所有的方案都依賴于合成有機(jī)化學(xué)家已知的化學(xué)。因此，可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述的且本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的步驟來合成式I的化合物。典型的文獻(xiàn)來源是；"高等有機(jī)化學(xué)C4dva"cedorgam'cc/zew^oO"，第4版(Wiley)，JMarch;"綜合的有機(jī)轉(zhuǎn)化(Com/7/^e肌VeOgam,crnmsyb^7n加'o")，，，第2版(Wiley)，R.C.Larock;"雜環(huán)化學(xué)手冊(cè)(ifa"i/6ooA:o///&^0<>^//0C7zewZW/>>)"，第2版(Pergamon)，A,R.Katritzky);例如在"5^Ae&"、"Jcc.Cfem."Ozew.iev，，中找到的綜述文章；或者可以通過在線標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)搜索識(shí)別的主要文獻(xiàn)資源，或如"Ctem/ca/Abstracts(化學(xué)文摘)"或"Beilstein"之類的次要資源。具體地說，本發(fā)明的化合物可通過以下三段以及下面的實(shí)施例中總結(jié)的常規(guī)途徑中描述的方法或通過一般有關(guān)附錄1的化合物描述的方法來合成。式I的核心噁二唑通常是將偕胺肟與任選取代的苯甲酸甲酯縮合形成的。通過堿催化的用例如溴乙酸酯或2-溴丙酸酯對(duì)酚的取代然后將酯堿水解，來引入酸性側(cè)鏈。Rl和R2基團(tuán)可從商業(yè)原料中獲得或者可在腈階段利用堿催化的親核取代引入，或者可在裝配噁二唑系統(tǒng)之后引入R,和R2。含有環(huán)氮環(huán)的R2基可從相應(yīng)的酮引入，所述酮可通過標(biāo)準(zhǔn)氧化條件例如通過還原性垸基化獲得。任選地，該酮可在合成的早期階段以受保護(hù)的形式如縮酮引入?；蛘撸琑2基可通過含離去基團(tuán)Lg的相應(yīng)化合物的親核置換來引入，所述離去基團(tuán)的例子如氯、溴、甲磺?；蚣妆交酋；?。任選地，所述離去基團(tuán)可在合成的早期階段以受保護(hù)的形式引入，例如從羥腈引入，在將腈轉(zhuǎn)化成噁二唑之前將羥腈作為縮醛保護(hù)。另一種方法利用噁二唑的醛功能，通過合適的含Ar部分的有機(jī)金屬物質(zhì)將噁二唑官能化，然后將所得羥基轉(zhuǎn)化成含氮環(huán)。例如，可通過以下策略引入具有在同一環(huán)上相毗鄰的R,和R2的化合物，其中，Lg代表離去基團(tuán)，如氯、溴、甲磺酰基或甲苯磺?；?dāng)需要時(shí)Pg代表保護(hù)基，如對(duì)氮原子的t-Boc。去保護(hù)之后，可通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)進(jìn)一步處理X,基團(tuán)，例如，如果Xi為仲胺，可用磺酰氯或乙酰氯將其烷基化或?；苑謩e產(chǎn)生烷基化的胺、磺胺或羧酰胺。以下實(shí)施例說明了制備本發(fā)明所涉及的化合物。一般注釋在PersonalChemistryEmrysOptimizer中進(jìn)行微波化學(xué)。在BrukerAvanceAMX300MHz儀器上得到NMR光譜。在Agilent1100系列的儀器上進(jìn)行LC/MS。LC/MS方法如下Anl0p8:柱XTerraMSC18;流速1.0毫升/分鐘；梯度0-5分鐘15-100°/。MeCN(在水中)，5-7.5分鐘100%MeCN;改性劑5mM甲酸銨；MS-離子化模式API-ES(正)。Anl0n8:柱XTerraMSC18;流速1.0毫升/分鐘；梯度0-5分鐘15-100%MeCN(在水中)，5-7.5分鐘100%MeCN;改性劑5mM甲酸銨；MS-離子化模式API-ES(負(fù))。TFA20p5:柱Gemini5pCl850x2.00mm;流速1.2毫升/分鐘；梯度0-3.5分鐘10-95%MeCN(在水中)，3.5-4.5VS分鐘95%MeCN;改性劑0.1。/。TFA;MS-離子化模式API-ES(正)。一般合成途徑I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>一般合成途徑II一般過程1(GP1)合成偕胺肟將鈉(1.25mmol)加入無水甲醇(lml)中以得到溶液A。將鹽酸羥胺(1.2mmo1)溶于無水甲醇(lmL)中以得到溶液B。將溶液A和B混合，在冰浴中冷卻并過濾。然后在此濾液中加入腈(lmmol)并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑以得到相應(yīng)的偕胺肟。該化合物通過硅膠層析(EtOAc/庚垸1/2)純化，或者無需進(jìn)一步純化便可使用。一般過程2(GP2)合成偕胺肟在50ml96%乙醇中加入腈(10mmol)和50。/。羥胺(40mmol)的水溶液。將混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，真空除去溶劑，加水并攪拌該混合物直到出現(xiàn)沉淀。將沉淀過濾并真空干燥。一般過程3(GP3)合成噁二唑在鈉(3.3mmol)的無水乙醇(10mL)溶液中依次加入偕胺肟(1.15mmol)、分子篩(lg)和苯甲酸甲酯(lmmol)?；亓鳁l件下攪拌12小時(shí)之后將反應(yīng)混合物冷卻，并通過硅藻土墊過濾。硅藻土墊用甲醇和CH2Cl2洗滌。真空除去溶劑并將殘余物和水一起攪拌。將沉淀濾出并干燥以得到相應(yīng)的噁二唑。該化合物通過硅膠層析(EtOAc:庚垸，1:2)純化，或者無需進(jìn)一步純化即可使用。一般過程4(GP4):酚的烷基化在苯酚(0.5mmol)的丙酮(lmL)溶液中加入溴乙酸乙酯(85mg，0.5mmol)或2-溴丙酸乙酯(91mg，0.5mmol)或2-(三氟甲基磺?；?丙酸乙酯(125mg，0.5mmol)和K2C03(75mg，0.54mmol)，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。產(chǎn)物可直接使用，或通過從MeOH重結(jié)晶或通過快速層析進(jìn)行純化。一般過程5(GP5):酯的水解在酯(O.IOmmol)的THF(0.5mL)溶液中加入LiOHH20(6.3mg，0.15mmol)在水(0.5mL)中的溶液。將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)以上，加入3。/。HCl直到pH小于l，并用CH2Cl2萃取混合物。將有機(jī)相干燥(MgS04)并濃縮，以得到產(chǎn)物。一般過程6(GP6):合成環(huán)丙基在50%氫氧化鈉7尺溶液(10ml)中的苯乙腈(phenylacetonitrile)(20mmol)和三乙基芐基氯化銨(2mmol)的混合物中緩慢加入1-溴-2-氯乙烷(30mmol)。將混合物回流12小時(shí)。冷卻之后，將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，真空濃縮并通過快速層析(EtOAc:庚垸，l:4)純化。一般過程7(GP7):除去Boc保護(hù)基室溫，將Boc保護(hù)的化合物(2.6mmol)在10%TFA的二氯甲垸(15ml)溶液中攪拌12小時(shí)。加入飽和碳酸鈉水溶液并真空除去二氯甲烷。將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，真空濃縮并通過快速層析(EtOAc，然后EtOAc:MeOH，l:l)進(jìn)行純化。一般過程8(GP8):用RCOC1或RS02C1將哌啶氮烷基化在二氯甲垸(5ml)中的"哌啶"(0.3mmol)和三乙胺(0.33mmol)的冷卻(0。C)混合物中加入?；然蚧酋Ｂ?0.33mmo1)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下除去溶劑。將殘余物在水和二氯甲垸之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，真空濃縮并通過快速層析(EtOAc:庚垸，1:1)純化，或者無需進(jìn)一步純化即可使用。一般過程9(GP9):哌啶氮的還原性烷基化在二氯甲烷(8ml)中"哌啶"(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.9mmol)的混合物中加入37%甲醛(0.9mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取該化合物。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，真空濃縮，并且無需進(jìn)一步純化即可使用。中間體的制備4-5-(5-溴-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-[1,2，4噁二唑-3-基-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP2、GP3和GP4，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-氰基-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯制備的LC/MS(泡20p5.m)Rt3.22分鐘，m/z566[M+H]-;{4-溴-2-[3-(4-苯基-哌啶-4-基)-[1，2，4噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸乙酯。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP7，從中間體IM1制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.194分鐘，m々502[M+H]-;4-[5-(5-溴-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1，2，4噁二唑-3-基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP2、GP3和GP4，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-氰基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt3.75分鐘，m/z628[M+Na]。(4-溴-2-{3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基-1，2，41噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸乙酯。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP7從中間體IM3制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.3分鐘，m/z506[M+H]-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(1，1-二氧代-1人*6*-硫代嗎啉-4-基)-(4-氟-苯基)-乙腈。標(biāo)題化合物是從4-氟-苯甲醛和硫代嗎啉1,1-二氧化物制備的，如下所述在1NHC1水溶液(18.64ml，18.64mmol)中的硫代嗎啉1,l-二氧化物(2.52g，18.64mmol)溶液中加入氰化鈉(0.822g，16.78mmol)。在氰化鈉溶解之后逐滴加入4-氟-苯甲醛(lml，9.32mmol)的乙腈(38ml)溶液。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。在真空下除去溶劑并加入水。將混合物攪拌約10分鐘，將白色沉淀濾出，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.74g，6.48mmol，70%)。LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.01分鐘，m/z269[M+H]-;NMR(CDC13):5312(m，8H)，4.94(s，1H)，7.16(t，2H)，7.53(dd，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>{4-溴-2-3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1，2，4噁二唑-5-基1苯氧基}乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP1、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯和1-苯基-1-環(huán)丙基腈(cyclopropanecarbonitrile)制備的LC/MS(an10n8)Rt.2.756w/z413.4[M-H]、'HNMR(DMSO-d6):S0.92(m，2H)，1.11(m，2H),4.38(s，2H)，6.63-6.66(d，1H)，6.79-6.88(m，3H)，6.93-6.95(m，2H)，7.25-7.29(dd，1H)，7.50-7.51(d，1H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>{2-[3-(1-乙?；?4-苯基-哌啶-4-基)-1，2，4噁二唑-5-基-4-溴-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是從實(shí)施例D5和乙酸酐制備的，如下所述將實(shí)施例D5(0.04mmol)的乙酸酐(0.5ml)懸浮液在5CTC加熱1小時(shí)。在真空下除去溶劑以得到無色膠狀物。加水并劇烈攪拌混合物直到形成細(xì)小沉淀。將沉淀濾出，用水洗滌和真空干燥，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(anl0p8.n)Rt2.507分鐘，m/z500[M-H;T;tHNMR(DMSO):S2.0(s，3H)，1.95-2.3(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.8-2.9(m,lH)，3.2-3.3(m,lH)，3.75-3.85(m，lH)，4.15-4.3(m,lH)，4,9(s,3H)，7.15-7.19(d，1H)，7.21-7.28(1H)，7.31-7.43(m,4H)，7.75-7,81(dd,1H)，8.05-8.07(d,lH)。{4-溴-2-[3-(1-苯基-環(huán)己基)-1，2，4噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP1、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和l-苯基-環(huán)己基腈(cyclohexanecarbonitrile)制備的LC/MS(anl0p8.m)Rt3.21分鐘，m/z457[M+H〗曙；^NMR(DMSO):S1.3-1.7(m，6H)，2,0-2.1(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，4.9(m，2H)，7.13-7.25(m，2H)，7.28-7.41(m，4H)，7.74-7.80(dd，lH)，8.00-8.03(d,lH){4_溴_2-3-(嗎啉-4-基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP1、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和嗎啉_4-基-苯基-乙腈制備的LC/MS(anl0n8.m)Rt2.39分鐘，m/z474[M-H]-;iHNMR(DMSO):51,9(s，1H)，2.3-2.5(m，3H)，3.6(s，4H)，4.85(s，1H)，4.9(s，2H)，7.13-7.2(d，1H)，7.27-7.45(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.75-7.83(d，1H)，8.05-8.1(s，1H)。{4-溴-2-[3-(4-苯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是從中間體IM2和氫氧化鋰制備的，如下所述在酯(O.IOmmol)的THF(0.5mL)溶液中加入LiOHH20(6.3mg，0.15mmol)在水(0.5mL)中溶液。將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)以上，加入HC1水溶液直到出現(xiàn)沉淀。將沉淀濾出并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(anlOn8.m)Rt2.33分鐘，m/z458[M-町;'HNMR(DMSO):52.3(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，3.2(m，2H)，4.4(s，2H)，6.9(s，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，4H)，7.65(d，1H)，8.0(s，1H)。(4-溴-2-{3-[1-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基-[1，2，41噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP6、GP2、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和l-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基腈制備的。LC/MS(tfa20p5.m)Rt3.09分鐘，m/z436[M+H]-;^NMR(DMSO):S1.45(m，2H)，1.65(m，2H)，4.9(s，2H)，7.1-7.2(m，3H)，7,4-7.55(m，2H)，7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)。{4-溴-2-[3-(4-苯基-1-丙?；?哌啶-4-基)-1，2，4]噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5從中間體IM2和丙酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.78分鐘，m/z514[M+H]-;&NMR(DMSO):S0.95-1.0(t，3H)，2,0-2.2(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.55-2.70(m，2H)，2.8-2.95(m，1H),3.15-3.3(m，1H)，3.75-3.9(m，1H)，4.15-4.3(m，1H)，4.85(s，2H)，7.13-7.18(d，1H)，7.2-7.28(m，1H)，7.31-7.43(m，4H)，7.74-7.80(dd，1H)，8.03-8.06(d，1H)。{4-溴-2-[3-(1-異丁?；?4-苯基-哌啶-4-基)-[1，2，41噁二唑-5-基1-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM2和異丁酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.947min，m/z528[M+H]、！HNMR(DMSO):30.951.05(m，6H)，1.95-2.02(m，2H)，2.6-2.75(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.85(s，2H)，7,1-7.17(d，1H)，7,2-7.28(m，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.73-7.78(dd，1H)，8.5(d，1H)。(4-溴-2-{3-[1-(2,4-二氯-苯基)-環(huán)丙基卜[1，2，41噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP6、GP2、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和l-(2,4-二氯-苯基)-環(huán)丙基腈制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt3.483分鐘，m/z485[M+H]-;'HNMR(DMSO):S1.4-1.5(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，4.6(s，2H)，7.0-7.04(d，1H)，7.44-7.49(dd，1H)，7.58-7.62(d，1H)，7.66-7.68(d，1H)，7.69-7.75(dd，1H)，7.96-7.99(d，1H)。H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>{4-溴-2-[3-(1-甲磺?；?4-苯基-哌啶-4-基)-[1，2，4噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM2和甲磺酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.725分鐘，w/z538[M+H]-;&NMR(DMSO):S2.2-2.3(m，2H)，2.7-3.0(m，7H)，3.5-3.6(m，2H)，4.9(s，2H)，7.14-7.19(d，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.32-7.44(m，4H)，7.75-7.80(dd，1H)，8.05-8.08(d，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>{4畫溴-2-[3-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-[1,2，4噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP9和GP5，從中間體IM2和甲醛制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt1.849分鐘，m/z474[M+H]-;'HNMR(DMSO):S2.25-2.4(m，5H)，2.5(m，2H)，2.65-2,75(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，4.7(s，2H)，7.03-7.1(d，1H)，7.2-7.29(m，1H)，7.3-7.45(m，4H),7.67-7.73(dd，1H)，8.01-8.04(d，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>{4-溴-2-[3-(1-環(huán)丙烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基)-1，2,4噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM2和環(huán)丙垸碳酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.82min,m/z528[M+H]-;'HNMR(DMSO):S0.68-0.70(m,4H)，2.00-2.27(m，2H)，2.72(m，2H)，3.1(m,lH)，4.08(m，1H)，4.18(m，2H)，4.91(s，2H)，7.15-7.18(d，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.32-7,42(m，4H)，X(7.76-7.80(dd，1H)，8.05-8.06(d，1H),(4陽溴_2-{3-[1-(2，6-二氯-苯基)-環(huán)丙基-[1，2，4噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP6、GP2、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和l-(2，6-二氯-苯基)-環(huán)丙基腈制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt3.313分鐘，m/z485[M+H]-;'HNMR(DMSO):S1.54-1,58(m，2H)，1,93-1.98(m，2H)，4.89(s，2H)，7.15-7.19(d，1H)，7.39-7.55(m，2H)，7.77-7.81(dd，1H)，8.04-8.05(d，1H)。{4-溴-2-[3-(1-苯基-環(huán)丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基1-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP6、GP2、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和l-苯基-環(huán)丁基腈制備的LC/MS(anl0p.8.m)Rt2.卯分鐘，w/z429[M+H]、'HNMR(DMSO):S1.97(m，1H)，2.08(m，1H)，2.68-2.72(m，2H)，2.87(m，2H)，4.90(s,2H)，7.14-7.17(d，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.35-7.36(m，4H)，7.75-7.79(dd，1H)，8.00-8.02(d，1H)，13.17(s，1H)。27{4-溴-2-[3-(1-環(huán)丙垸磺?；?4-苯基-哌啶-4-基)-[1,2，4噁二唑-5-基-苯氧基}-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM2和環(huán)丙垸磺酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2,9分鐘，w/z564[M+H]-;NMR(DMSO):50.98(m,4H)，2.2(m,2H)，2.56(m,lH)，2.75(m,2H)，3.04(m,2H)，3.58(m,2H)，4.9(s,2H)，7.15-7.18(d,lH)，7.25-7.28(m，lH)，7.33-7.42(m，4H)，7.77-7.78(dd,lH)，8.06-8.07(d，lH)，13.2(s，lH)。4-[5-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-[1,2，4噁二唑-3-基]-4-苯基-哌啶-1-羧酸甲酯。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM2和氯甲酸甲酯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.8分鐘，w/z516[M+H]-;!HNMR(DMSO):S2,1(m,2H)，2.65(m,2H)，3.08(m,2H)，3.6(s,3H)，3.9(m,2H)，4.9(s,2H)，7.15-7.19(d,lH)，7.21-7.28(m,lH)，7.3-7.42(m,4H)，7.76-7.81(dd,lH)，8.30-8.50(d,lH)。(2-{3-[1-(2-乙酸基-乙?；?-4-苯基-哌啶-4-基]-1，2，4]噁二唑-5-基}-4-溴-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是從D5和乙酸基乙酰氯制備的，如下所述(TC氬氣下，將D5(230mg，0.5mmol)、乙酸基乙酰氯(120|^1，1.1mmol)和三乙胺(160pl，1.1mmol)的混合物在四氫呋喃(10ml)中攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離各相，有機(jī)相用MgS04干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠層析(洗脫液CH2Cl2/MeOH:10/1)純化，得到標(biāo)題化合物(41mg，0.07mmol，15%)。LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.5分鐘，m/z560[M+H]-;&NMR(DMSO):52.0(m,4H)，2.25(m,lH)，2.65(m2H)，2.9(m,lH)，3.3(m,lH)，3.7(m,lH)，4.15(m,lH)，4.42(s,2H)，4.8(d,2H)，6.95-6.99(d,lH)，7.12-7.28(m，lH)，7.31-7.41(m，4H)，7.65-7,71(dd，lH)，7.98-8.00(d，lH)。(4-溴-2-{3-[1-(2-羥基-乙?；?-4-苯基-哌啶-4-基-[1，2,4噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM2和乙酸基乙酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.4分鐘，w/z516[M+H]-;(4-溴-2-{3-[4-(4-氟-苯基)-1-甲磺酰基-哌啶-4-基-1，2，4噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP8和GP5，從中間體IM4和甲磺酰氯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt2.8分鐘，m/z556[M+H]-;NMR(DMSO):52.35(m,2H)，2.7-3.0(m7H)，3.55(m,2H)，4.9(s,2H)，7.14-7.22(m,3H)，7.42-7.50(m，2H)，7.77-7.82(dd,lH)，8.08-8.09(d,lH)。(4-溴-2-{3-(1，1-二氧代-1人*6*-硫代嗎啉-4-基)-(4-氟-苯基)-甲基1-1，2，4噁二唑-5-基}-苯氧基)-乙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP1、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和中間體IM5制備的LC/MS(tfa20p5,m)Rt2.62分鐘，m/z540[M+H]';NMR(CDC13):53.12(m,8H)，4.78(s，2H)，5.14(s，1H)，6.97(d，1H)，7.10(t，2H)，7.48(dd，2H)，7.74(dd，1H)，8.23(s，1H)。(S)-2-(4-溴-2-P-l-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基-[l，2，4噁二唑-5-基卜苯氧基)-丙酸。標(biāo)題化合物是根據(jù)GP6、GP2、GP3、GP4和GP5，從5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯、l-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基腈和(R)-2-(三氟甲基磺?；?丙酸乙酯制備的LC/MS(tfa20p5.m)Rt3.20分鐘，m/z447[M+H]-;!HNMR(CDCl3):5,1.36-1.38(m，2H)，1.61-1.65(m,2H),1.69-1.72(d,3H)，3.65-3.67(m，lH)，6.88-6.91(d，lH)，6.96-7.01(m,2H)，7.37-7.41(m,2H)，7.60-7.63(dd，lH),8.06-8,07(d,lH)。生物學(xué)試驗(yàn)材料與方法cDNA構(gòu)建物的產(chǎn)生/來源.通過PCR擴(kuò)增人海馬cDNA文庫的人CRTH2受體的編碼序列(genbank登錄號(hào)NM—004778)，利用5'Hindffl"和3'EcoR/將其插入pcDNA3.1(+)表達(dá)載體(因維曲根公司(Invitrogen))。為產(chǎn)生CRTH2-Renilla螢光素酶(CRTH2-Rluc)融合蛋白，通過PCR擴(kuò)增不具有終止密碼子的CRTH2編碼序列和Rluc，融合在讀碼框中并亞克隆入pcDNA3.1(+)Zeo表達(dá)載體(因維曲根公司)。N-末端帶有GFP^示簽的人|3-視紫紅質(zhì)抑制蛋白2①-arr2)(Parr2-GFP"和RenilIa螢光素酶購自加拿大蒙特利爾的生物信號(hào)派卡德公司(BioSignalPackardInc)。通過限制性內(nèi)切酶消化并在ABIPrism(加州福斯特城應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA))的兩個(gè)方向上測(cè)序證實(shí)了構(gòu)建物的序列相同性。細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染.COS-7細(xì)胞在添加了10%胎牛血清、100單位/ml青霉素、1000ng/ml鏈霉素的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)1885中生長(zhǎng)并保持在37t:，10%<:02氣氛中。HEK293細(xì)胞維持在補(bǔ)加了10%(v/v)熱滅活胎牛血清(HIFCS)、2mMGlutamaxTM-I、1。/。非必需氨基酸(NEAA)、1%丙酮酸鈉和10嗎/ml慶大霉素的極限必需培養(yǎng)基(MEM)中。對(duì)于結(jié)合實(shí)驗(yàn)，采用磷酸鈣-DNA共沉淀法用CRTH2受體并加入氯喹來瞬時(shí)轉(zhuǎn)染COS7細(xì)胞(如Holst等，200K所述)。為進(jìn)行功能性生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)試驗(yàn)，制備了穩(wěn)定表達(dá)Parr2-GFP2和CRTH2-Rluc的HEK293細(xì)胞克隆(CRTH2-HEK293細(xì)胞)。結(jié)合試驗(yàn).轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，將COS-7細(xì)胞以30.000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種入96孔板。然后在約18-24小時(shí)后利用0.1nM[3H]PGD2(NEN，172Ci/mmo1)在由HBSS(GIBCO)和10mMHEPES構(gòu)成的結(jié)合緩沖液中對(duì)全細(xì)胞上進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)。用DMSO稀釋競(jìng)爭(zhēng)性配體，所述DMSO恒定維持于最終溫育體積的1%(v/v)。在沒有和有10pMPGD2存在時(shí)測(cè)定總的和非特異性結(jié)合情況。在4"C按常規(guī)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)3小時(shí)，用冰冷卻的結(jié)合緩沖液洗滌兩次(每次100nl)以終止該反應(yīng)。在Microscint20中溫育過夜后，用TOPCOUNTER(派卡德公司)進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)來測(cè)定放射性。以30.000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種穩(wěn)定的HEK293細(xì)胞，18-24小時(shí)后基本如以上COS7細(xì)胞的所述進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。測(cè)定按一式兩份進(jìn)行。BRET試驗(yàn).對(duì)穩(wěn)定表達(dá)人CRTH2-Rluc和GFP2-(3-arr2的HEK293細(xì)胞進(jìn)行功能性BRET試驗(yàn)。使細(xì)胞分離并以2X1()S個(gè)細(xì)胞/孔的密度重懸于含有1000mg/LL-葡萄糖的D-PBS中，然后用于BRET試驗(yàn)中。用含1000mg/LL-葡萄糖的D-PBS將DeepBlueCTM稀釋至50(光敏感)。將100細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至96-孔微板(白色OptiPIate)的孔中并置于MithrasLB940儀器(德國(guó)拜德韋德拜德的伯特赫德技術(shù)公司(BERTHOLDTECHNOLOGIES,BadWildbad，Germany))中。然后使用注射器1注射12pL/孔的激動(dòng)劑，同時(shí)利用注射器2注射10pL/孔的DeepBlueC。注射5秒后，連續(xù)測(cè)定400nm和515nm處各孔的光輸出值，通過GFP2-P-arr2(515nm)所發(fā)出的熒光與受體-Rluc(400nm)所發(fā)出光的比例來計(jì)算BRET信號(hào)(mBRET比)。加入拮抗劑，然后將微板置于MithrasLB940中，溫育15分鐘，然后加入激動(dòng)劑和DeepBlueCTM。將化合物溶于DMSO，使試驗(yàn)中最終DMSO的濃度恒定維持于1%。人嗜酸性粒細(xì)胞形狀改變?cè)囼?yàn).根據(jù)Graz大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案從健康志愿者采集血樣并如以前所述(Bohm等，2004)進(jìn)行處理。通過枸櫞酸化人全血的葡聚糖沉淀和Histopaque梯度來制備多形核白細(xì)胞(含有嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)制備物。用試驗(yàn)緩沖液(包括含有Ca2+/Mg2+，添加了0.1%BSA、10mMHEPES和10mM葡萄糖的PBS，pH7.4)洗漆得到的細(xì)胞，以5X106個(gè)細(xì)胞/mL再懸浮。細(xì)胞在37'C與拮抗劑或載體(PBS或DMSO)—起溫育10分鐘，然后用各種濃度的激動(dòng)劑(PGD2或嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白)在37。C刺激4分鐘。將樣品轉(zhuǎn)移至冰上并與250)uL固定劑溶液混合以終止反應(yīng)。立即用FACSCalibu流式細(xì)胞儀(BD公司(BectonDickinson))分析樣品并根據(jù)它們?cè)贔L-1和FL-2信道中的自身熒光鑒定嗜酸性粒細(xì)胞。形狀改變應(yīng)答量化為在沒有拮抗劑時(shí)對(duì)PGD2最大應(yīng)答的百分比。材料組織培養(yǎng)培養(yǎng)基與試劑購自荷蘭布萊達(dá)的因維曲根公司(Gibcoinvitrogencorporation,Breda，Netherlands)。PGD2得自鍔魚公司(Cayman)，[3H]PGD2得自NEN公司(NE1S0。數(shù)據(jù)分析利用GraphPadPrism軟件3.0(美國(guó)圣地亞哥GP公司(GraphpadPrismInc.,SanDiego，USA))進(jìn)行曲線分析，1(35()值計(jì)算為拮抗性效力的量度。參考文獻(xiàn)HoistB，HastrupH，RaffetsederU，MartiniL，SchwartzTW，"G蛋白融合與誘變所揭示的速激肽NK1受體的兩種活性分子表型"(TwoactivemolecularphenotypesofthetachykininNKlreceptorrevealedbyG-proteinfUsionsandmutagenesis),JBiolChem.，2001年6月8日;276(23):19793-9。Epub，2001年2月22日。生物學(xué)數(shù)據(jù)在下述受體結(jié)合試驗(yàn)和功能性拮抗劑試驗(yàn)中測(cè)試了化合物，評(píng)估了它們的ICso值。這些化合物分為三類A:ICso低于0.5一。B:IC5o值在0.5nM和5之間。C:IC5。值高于5nM。表1給出了上述合成的化合物的生物學(xué)測(cè)試結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>權(quán)利要求1.除{4-溴-2-[3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]苯氧基}乙酸或其鹽、水合物或溶劑合物之外的式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物式中R1是氫或甲基，R2是任選取代的環(huán)烷基，或任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基；或R1和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成任選取代的環(huán)烷基，或任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基環(huán)；R是氫或任選的取代基；含有取代基R的苯環(huán)任選被1、2或3個(gè)任選取代基取代；A是氫或C1-C3烷基；環(huán)Ar是任選取代的苯基或者5-元或6-元單環(huán)雜芳基環(huán)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R,是氫或甲基，R2是任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R,是氫或甲基，R2是環(huán)丙基。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R,是氫或甲基，R2是下式所示的基團(tuán)其中，該環(huán)含有4-6個(gè)環(huán)原子，x選自-CH2-、-0^(<:|-(:3烷基)-、-c(c,-c烷基)2-、-CH(環(huán)烷基)、-CH(NH2)-、-C(CH3)(NH2)-、-CH(NH(C廣C3垸基))-、曙CH(N(C,-C3垸基)2)-、-CH(NH(環(huán)垸基))-、-CI^NHCOCC,-^烷基))-、-CH(NHCO(環(huán)垸基))-、-Cl^NHSC^CrQ烷基))-、-0^(^^02(環(huán)烷基))-、-CH(OH)-、-CH(d-CV烷氧基)-、-CH(環(huán)垸基氧基)-、-CO-、-S02-、-O陽、-NH-、-N(d-CV烷基)-、-N(環(huán)烷基)-、-CONH-、-CON(CVCVJ^S)-、-CON(環(huán)烷基)隱、-N(CO(OC廣C3垸基))-、-N(CO(O-環(huán)烷基))-、-N(CO(CH2OH))-、-S02NH-、-802^[((:1-(:6垸基)-、-502!\1(環(huán)院基)-、-風(fēng)802(<:1-(:3垸基))-、-N(so2(環(huán)垸基))-、-WCOCCi-Cs烷基))-或-N(CO(環(huán)垸基))-。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，X是-CHr、-S02-、-CO-(當(dāng)與N相鄰時(shí))、-O-、-!^(802(<:|-(:3垸基))-、->1(802(環(huán)垸基))-、-N(CO(C廣CV烷基))-、-n(co(環(huán)烷基))-、-conh-、《(^((:1-(:3垸基)-或-(:0>1(環(huán)垸基)-。6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R,和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基環(huán)。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R,和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。8.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，R,和R2與它們所結(jié)合的碳原子一起形成下式所示的二價(jià)環(huán)其中，該環(huán)含有4-6個(gè)環(huán)原子，X'選自-CH2-、《!1((:1-(:3垸基)-、-C(C,-C3烷基)2-、-CH(環(huán)烷基)、-CH(NH2)-、-CMe(NH2)-、-CH(NH(C,-C3垸基))-、-CH(N(CVC3烷基)2)-、-CH(NH(環(huán)烷基))-、-CI^NHCCKCrC^烷基))-、-CH(NHCO(環(huán)垸基))-、-CH(NHS02(CVC3烷基))-、-01(^02(環(huán)烷基))-、-CH(OH)-、-01((:1-(:3烷氧基)-、-CH(環(huán)烷基氧基)-、-S02-、-O-、-NH-、-N(C廣C3垸基)-、-n(環(huán)烷基)-、-conh-、-(:01^((:1-(:3烷基)-、-con(壞院基)-、-so2nh-、-S02N(c,-C6垸基)-、-802>^(環(huán)烷基)-、^(802((:1-(:3烷基)>、^(302(環(huán)烷基))-、-N(CO(Od-C3烷基))-、-N(CO(O-環(huán)烷基))-、-N(CO(CH2OH))-、-N(CO(C,-C3烷基))-或-N(CO(環(huán)烷基))-。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，X1是-CHr、-S02-、--、-CONH-、-CON(C,-CV烷基)-、-CON(環(huán)垸基)-、-N^OzCd-C^烷基))-、-N(S02(環(huán)烷基))-、-N(CO(CrC3烷基))-或-N(CO(環(huán)烷基))-。10.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A是氫或甲基。11.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R是氟、氯、溴、(C,-C3)烷基、環(huán)垸基、三氟甲基、(C廣C3)烷氧基、(C廣C3)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、(d-C3烷基)S02-、NH2S02-、(C,-C3烷基)NHS02-、(C廣C3烷基)2NS02-、(環(huán)烷基)NHS02-、NH2CO-、(Q-Q垸基)NHCO-、(C'-C3烷基;hNHCO-或(環(huán)烷基)NHCO-。12.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，環(huán)Ar是任選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、噁唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、或噻唑基。13.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Ar中的任選取代基選自氟、氯、溴、(CrC3)垸基、環(huán)烷基、三氟甲基、(C,-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、NH2CO-、(d-C3烷基)NHCO-、(CVC3垸基)2NHCO-、(環(huán)烷基)NHCO-、(C,-C3烷基)S02-、NH2SOr、(C廣C3垸基)NHS02-、(環(huán)烷基)NHS02-和(C,-C3浣基)2NSOr。14.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Ar是吡啶酮環(huán)或吡啶N-氧化物環(huán)。15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，含R苯環(huán)中的任何任選取代基選自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C廣C3烷基)S02-、NH2SOr、(CrC3烷基)NHS02-、(CrC3烷基)2NSCV、C,-C3烷基、氟CVC2烷基、二氟C,-C2烷基、C,-C3烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基(C,-C3)-或芳基(C,-CV烷氧基)-。16.—種含有如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。17.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有反應(yīng)的疾病的組合物中的用途。18.—種治療對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有反應(yīng)的疾病的方法，該方法包括給予患有這種疾病的對(duì)象有效量的如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物。19.如權(quán)利要求17所述的用途或如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病是與前列腺素D2(PGD2)或一種或多種其活性代謝物的水平升高有關(guān)的疾病。20.如權(quán)利要求17所述的用途或如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病或過敏性疾病。21.如權(quán)利要求17所述的用途或如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病選自哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺、纖維化肺、囊性纖維化病、久咳、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、艾滋病癡呆綜合征、亨廷頓舞蹈病、額顳葉性癡呆癥、路易體癡呆癥、血管性癡呆、格-巴綜合征、慢性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)瘤、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、貝切特病、粘液囊炎、腕管綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃-當(dāng)綜合征(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、結(jié)節(jié)病、硬皮病、斯耶格倫綜合征、軟組織疾病、斯蒂爾病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎功能衰竭、嗜曙紅性筋膜炎、高免疫球蛋白E綜合征、膿毒癥、膿毒性休克、心內(nèi)局部缺血再灌注損傷、移植術(shù)后同種異體移植物排斥、或移植物抗宿主病。22.如權(quán)利要求17所述的用途或如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病選自哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、或過敏性鼻支氣管炎。全文摘要式(I)的化合物為CRTH2配體，用于治療炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病或過敏性疾病式中，R₁是氫或甲基，R₂是任選取代的環(huán)烷基，或任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基；或R₁和R₂與它們所結(jié)合的碳原子一起形成任選取代的環(huán)烷基，或任選取代的具有4-6個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基環(huán)；R是氫或任選的取代基；含有取代基R的苯環(huán)任選被1、2或3個(gè)任選取代基取代；A是氫或C₁-C₃烷基；環(huán)Ar是任選取代的苯基或者5-元或6-元單環(huán)雜芳基環(huán)。文檔編號(hào)C07D413/04GK101316829SQ200680044150公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日發(fā)明者A·克里斯騰森,J·-M·雷塞維爾,M·格里姆斯楚普,T·霍格博格申請(qǐng)人:7Tm制藥聯(lián)合股份有限公司