專利名稱：制備氨基苯氧基苯甲酸化合物的化學(xué)方法
制備氨基苯氧基苯甲酸化合物的化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備化合物的改進化學(xué)方法，所述化合物可用于治療
或預(yù)防由葡糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病狀，其導(dǎo)致用于胰 島素分泌的葡萄糖閾值的下降。此類化合物被預(yù)計通過提高肝臟葡萄 糖吸收來降低血糖。此類化合物可用于2型糖尿病和肥胖病的治療。
在我們的申請(WO2005/080359、WO2005/080360、 WO 2005/121110 (PCT/GB2005/002166)、 WO 2006/040529 (PCT/GB2005/003890)和WO 2006/040528 (PCT/GB2005/003888))中我們已經(jīng)描述了可用作GLK活 化劑的化合物，它具有一般化學(xué)式(A)。
其中例如
W是羥曱基、曱氧基曱基或曱基； X是曱基或乙基；
R2選自C(0)NR4r5、 -S02NR4R5、 -S(O)pR4和HET-2;
HET-1是在2-位上含有氮原子的任選取代的5-或6-元的、C-連接
的雜芳基環(huán)；
HET-2是含l、 2、 3或4個雜原子的任選取代的4-、 5-或6-元的、 C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)；
rs選自卣素、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、曱基、曱氧基和氰
基；
r4選自氬、(l-4C)烷基[任選取代的]、(3-6C)環(huán)烷基(任選取代的)
6和HET-2;
R5是氫或(1-4C)烷基；
或R4和R5與它們所鍵接到的氮原子一起可形成雜環(huán)基環(huán)體系； m是0或lj n是0、 1或2;
前提條件是，當(dāng)m是0時，則n是l或2; 或它的鹽、前體藥物或溶劑4匕物。
通式(A)的化合物是N-雜環(huán)基-芳基酰胺，其中該芳基環(huán)被一個取 代的烷基醚和烷氧基取代基進行3,5-二取代。這些化合物例如通過使用 反應(yīng)序列例如在以下反應(yīng)路線1和2中描述的那些來合成
<formula>formula see original document page 7</formula>反應(yīng)^各線1
其中X與在通式(A)中相同定義，P是甲基或保護基團如三烷基曱
硅烷基。
反應(yīng)^各線2
這兩個合成路線的起始原料都是(3,5-二羥基)苯甲酸甲基酯。將各 取代基在苯基環(huán)周圍連接的順序發(fā)生變化，但是在舉例說明的兩種路 <formula>formula see original document page 8</formula>線中，在合成序列中需要使用保護基團(在路線1和2中千基)以便將起
始原料中兩個羥基之間區(qū)分開。這不可避免地引入了額外的合成步驟 并由此暗示了如果該產(chǎn)物需要大規(guī)模制造的話，則最終產(chǎn)物的每單位 重量的成本、廢物以及對環(huán)境影響將會增加。
同時，已經(jīng)公開了具有類似通式的化合物(WO 2004/076420)。用于 這些化合物的路線已在路線3中舉例說明。
<formula>formula see original document page 9</formula>
反應(yīng)路線3
然而，如上所述，曱氧基甲基保護基團仍然用于這一路線中。 為了使該化合物在工業(yè)上可使用，需要開發(fā)一種或多種短而有效 的合成路線。在我們的共同未決PCT申請PCT/GB2005/003882中，我 們已經(jīng)描述了從二卣苯基衍生物開始得到以上化合物的路徑，它們尤 其才艮據(jù)以下反應(yīng)^各線來舉例說明反應(yīng)^各線4
在該方法中的關(guān)鍵中間體是苯甲酸衍生物(B)。這 一 中間體的使用 提供了通過雜環(huán)酰胺鍵的形成(以上用雜環(huán)舉例說明的是曱基吡唑)快 速獲得許多雜環(huán)酰胺類似物(如化合物(C))的方法。
具有與(B)類似結(jié)構(gòu)的中間體，其中曱基磺?；呀?jīng)被酰胺替代， 的合成進一步提供了挑戰(zhàn)。例如，通過使用試劑如氫氧化鈉讓(B)的腈 基轉(zhuǎn)化成羧酸基團會引起以下所示的酰胺WR N-CO-的至少部分水解
雖然腈轉(zhuǎn)化成所想要的羧酸衍生物如(B)的過程可以在 一 些有用的 程度上進行，但是理想的是開發(fā)一些途徑獲得能夠允許敏感性取代基 存在的與化合物(B)類似的化合物、以大規(guī)模、高產(chǎn)率得到所需的羧基 中間體，該中間體用于進一步形成最終產(chǎn)品(D)(其中HET-1是在2-位 上含有氮原子的任選取代的5-或6-元的、C-連接雜芳基環(huán))<formula>formula see original document page 11</formula> (D)。
根據(jù)本發(fā)明的第 一方面，提供制造通式(I)的化合物的方法，
<formula>formula see original document page 11</formula> (I)
該方法包括以下4壬4可 一 種情況 a)通式(II)的酯(其中R是(1-4C)烷基)的水解;
<formula>formula see original document page 11</formula> (II)
或
b) 通式(III)的卣代衍生物(其中Hal表示鹵素)與通式(IV)的化合 物的反應(yīng)；<formula>formula see original document page 12</formula>其中通式(I)到(IV)的化合物中，R/和R 獨立地選自氬和(1-6C)烷 基，或W和R 與它們所鍵接到的氮原子一起形成4-到7-元雜環(huán)，該 環(huán)任選地另外含有一個選自O(shè)、 N和S中的雜原子；和
Pi是氫或羥基保護基團。
在本發(fā)明的一個方面，通式(I)化合物是通過方法a)制得的。 在本發(fā)明的另 一個方面，通式(I)化合物是通過方法b)制得的。 方法a)的合適條件是在適度堿性條件下水解，如使用在四氫呋喃 中的氳氧化鈉。其它合適的條件包括在室溫下溶于水/曱醇中的氫氧化 鈉(Tetrahedron Letters, 46 (25), 4311-4313; 2005,和Angewandte Chemie, International Edition, 44 (1), 72-75; 2004);和在室溫下溶于 THF/水/甲醇中的氳氧化4里(Journal of the American Chemical Society, 127 (15), 5540-5551; 2005)。
方法b)的合適條件是已知適合于Ullman反應(yīng)的那些。例如參見K K腹，U Scholz, D Ganzer, 一/e", 2003, 2428-2439， G Mann, C Incarvito， A L Rheingold & J Hartwig, </.爿w. CTzew. Soc., 1999, /27, 3224-3225和AAranyos, DWOld, AKiyomon, JPWolfe， J P Sadighi &SLBuckwald,丄爿附.C/zew. Soc. ， 1999, 4369-4378。
一般而言，方法b)的合適條件是高沸點溶劑(例如甲苯、1,4-二P惡烷 或DMSO或，例如千腈、二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮(NMP)或N,N隱 二甲基亞丙基脲(DMPU))的使用；使用銅或鈀催化劑(例如銅、氯化銅 (1)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、氧化 銅(II)、乙酸鈀(II)或雙二千叉基丙酮鈀(O),或例如氧化銅(I));催化劑 的酉己^f立體(例長口 l,lO-phenanthronine、 neocuprine、 1,3-二酉同(如2，2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮)、外消旋-2-(二-叔丁基膦基)-1,1，-聯(lián)萘、2-(二叔 丁基膦基)聯(lián)苯或1,1，-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵；或例如選自8-羥基 p奎淋、1,10-菲p各啉(phenanthralme)、水楊二酮月虧(salicaldioxime)、 2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮和N,N-二曱基甘氨酸的配位體，尤其選自2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮和N,N-二曱基甘氨酸)；和用于使苯酚去質(zhì)子的堿 (例如無機堿如碳酸鉀、碳酸銫和有機堿如叔丁醇鈉)。
例如方法b)可以在NMP或節(jié)腈中通過使用碘化銅(I)或氧化銅(I) 作為催化劑，2,2,6,6-四甲基庚烷-3，5-二酮(或N,N-二甲基甘氨酸，但特 別是2,2，6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(TMHD))作為配位體和碳酸銫作為堿 來進行。有利的是使用具有高表面積的碳酸銫并在強烈攪拌下進行反 應(yīng)。在另一個方面，方法b)是在NMP中采用碘化銅(I)、 TMHD和^^酸 銫來進行的。
因此在本發(fā)明的另 一 個方面提供了制造通式(I)的化合物的方法，
<formula>formula see original document page 13</formula>
(I)
該方法包括「
通式(III)的卣代衍生物(其中Hal表示卣素)與通式(IV)的化合物的
反應(yīng)；<formula>formula see original document page 13</formula>
(III)<formula>formula see original document page 13</formula>(IV)
在催化劑、該催化劑的配位體和堿的存在下，
其中通式(I)到(IV)的化合物中，R1和R 獨立地選自氪和(1-6C)烷 基，或W和W與它們所鍵接到的氮原子一起形成4-到7-元雜環(huán)，該 環(huán)任選地另外含有一個選自O(shè)、 N和S中的雜原子；和
1是氬或羥基保護基團。在一個方面，？1是羥基保護基團。
羥基保護基團P1的合適值是現(xiàn)有技術(shù)中已知用于保護伯醇的那些
中的任何一種(例如參見"Protective groups in Organic Chemistry" 3nd Edition, TW Greene and PGM Wuts, 1999)。
羥基保護基團Pi的其它合適值是叔丁基、芐基、三苯曱基(三苯曱 基)和四氬吡喃-2-基；要求在通式(I)-(III)的化合物中的優(yōu)選側(cè)鏈?zhǔn)?br> Ph
Ph + 0A ,O、
、0 、0' 丫 >
O、 ，' z\ -^\力
O 丫
其它合適的保護基團是烯丙基醚-
在一個方面，叔丁基醚<formula>formula see original document page 14</formula>
是優(yōu)選的保護基團
在另一個方面，Pi是氫。
這些保護基團可以在后續(xù)合成序列中的適當(dāng)時機通過現(xiàn)有技術(shù)中 已知的方法被除去。例如，節(jié)基可以通過加氫被除去。三苯甲基基團 或ik丁基可以通過用酸處理一皮除去。用于除去^又丁基的合適的酸或酸 性條件是，例如，用在曱醇中的鹽酸進行處理，或用大孔樹脂的處理， 或用甲酸的處理。
通式(II)的化合物可以按照在反應(yīng)路線5中所述方法制備(其中P1 是叔丁基)。
<formula>formula see original document page 14</formula>反應(yīng)^各線5
需要指出的是，在反應(yīng)路線5中說明的路線，雖然使用與在反應(yīng) 路線2中所示的路線相同的二羥基苯甲酸甲基酯起始原料，理想地需 要更少的步驟和更少的保護基團。
通式(III)的化合物可以按照在反應(yīng)路線6中所示的方法來制備(其
中？1是叔丁基)。
反應(yīng)^各線6
通式(VI)和(VII)的化合物或具有其它保護基團的類似化合物能夠 通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法從商購的丙二醇起始原料制備，如
通式(IV)和(V)的化合物或者商購或者能夠通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的 方法從商購原料制備。例如參見我們的專利申請WO2005/080359和 WO2005/080360。
在這一說明書中通用術(shù)語"烷基，，既包括直鏈烷基又包括支鏈烷 基。然而，對于各烷基如"丙基"的所指是僅僅直鏈變型所特定的和 對于各支鏈烷基如叔丁基的所指是僅僅支鏈變型所特定的。例如， "(1-4C)烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的慣例 適用于其它術(shù)語。
由-NR1112形成的環(huán)的合適例子包括嗎啉代、哌啶基、哌。秦基、吡 咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。由-NRA2形成的特殊環(huán)是氮雜環(huán)丁烷基。
由-NWR 形成的環(huán)的其它合適例子包括高哌。秦基、高-嗎啉代、高 -硫代嗎啉基(和它的變型，其中該硫被氧化成SO或8(0)2基團)和高-哌啶基。
(l-4C)烷基的例子包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。在本發(fā)明的其它方面，提供如以上所定義的通式(I)的化合物。 在本發(fā)明的附加方面，提供如以上所定義的通式(II)的化合物。 在通式(I)和(II)的化合物中R1、 R 和P1的合適和特殊值已經(jīng)在前 面給出。
通式(I)的特殊化合物包括
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-羥基-l-甲基乙氧基] 苯曱酸；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙 氧基]苯曱酸；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-芐氧基-l-曱基乙氧 基]苯甲酸；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-三苯基曱氧基-l-甲 基乙氧基]苯甲酸；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]巧-[(lS)J-四氪吡喃-2-基氧基 -l-甲基乙氧基]苯曱酸。
通式(n)的特殊化合物包括
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羥基-l-曱基乙氧基]
苯甲酸甲酯；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基H-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙
氧基]苯甲酸曱酯；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-芐氧基-l-甲基乙氧 基]苯曱酸甲酯；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-三苯基曱氧基-l-甲 基乙氧基]苯曱酸甲酯；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-四氬吡喃-2-基氧基 -l-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯。
通式(m)的特殊化合物是3-溴-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基] 苯甲酸。
通式(IV)的特殊化合物是4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯酚。 由本發(fā)明的方法制得的通式(I)化合物可以反應(yīng)形成可用作葡糖激 酶(GLK)的活化劑的化合物。這一活性可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的試驗 方法來揭示，例如在我們的專利申請WO 03/015774、 WO2005/080359和WO2005/080360中給出的那些。也參見Brocklehurst等人，Diabetes 2004， 53, 535-541。
通式(I)化合物可以進一步有意用于制備如以上所定義的通式(D)的 化合物。進行這一轉(zhuǎn)化的方法在反應(yīng)路線4中和在伴隨的實施例中加 以說明。適宜地，通式(I)的羧酸可以通過使用合適的偶聯(lián)反應(yīng)與雜環(huán) 胺衍生物偶聯(lián)，如用l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDAC)在二甲基氨基吡啶(4-DMAP)存在下在合適的溶劑如DCM、氯 仿或DMF中在室溫下所進行的碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)；或另外用羰二咪 唑(CDI)在合適溶劑如THF中在室溫下所進行的碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)； 或另外通過使用2-氯-4,6-二曱氧基-l,3,5-三嗪(CDMT)在合適的溶劑如 乙腈中，例如在0。C到室溫下；或利用其中通過與合適試劑如草酰氯或 l-氯-N,N,2-三曱基-丙-l-烯-l-胺在合適溶劑如DCM,和若需要的話催 化量的DMF存在下的反應(yīng)將羧基活化成酰氯的一種反應(yīng)。該酰氯然后 能夠與通式(VIII)的化合物(如以下所定義)在堿如三乙胺或吡啶存在 下，在合適的溶劑如DCM或吡啶中在0 。C和80°C之間的溫度下進行反 應(yīng)。
在本發(fā)明的又一個特征中，提供形成通式(D)的化合物的方法
<formula>formula see original document page 17</formula>(D)。
包括制備通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 17</formula>通過步驟a):
a)通式(II)的酯(其中R是(1-4C)烷基)的水解;
<formula>formula see original document page 18</formula>
(II)
或步驟b):
b) 通式(III)的面代衍生物(其中Hal表示鹵素)與通式(IV)的化合 物的反應(yīng)；
<formula>formula see original document page 18</formula>
(III) (IV)
和然后
c)通式(i)化合物與通式(vni)化合物進行反應(yīng)得到通式(d)化合
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中W和f獨立地選自氫和(1-6C)烷基，或W和R 與它們所鍵 接到的氮原子一起形成4-到7-元雜環(huán)，該環(huán)任選地另外含有一個選自 O、 N和S中的雜原子；pi是羥基或羥基保護基團；
HET-1是在2-位上含有氮原子的任選取代的5-或6-元的、C-連接
雜芳基環(huán)。
步驟a)和b)的合適條件是如以上所述。適宜地，步驟c)通過使用 如以上所述的偶聯(lián)條件來進行，如CDI或CDMT。任選地，當(dāng)pi是羥 基保護基團時，通式(D)的化合物可以去保護得到其中？1是氫的相應(yīng)化 合物。
為避免引起疑問，在2-位上含有氮的基團HET-1所指的是相對于 酰胺氮原子(該基團連接于它之上)的2-位。
作為以上所定義的5-或6-元的、C-連接雜芳基環(huán)的HET-1的合適 例子包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、 吡唑基、咪唑基、嘧啶基、嗯唑基、異囌唑基、P惡二唑基和三唑基。
HET-1可以任選地纟皮1或2個取代基取代，該取代基獨立地選自 (l-4C)烷基、卣素、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C) 烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和 二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基。優(yōu)選地，HET-1任選被1或2個卣素或 (l-4C)烷基取代基，特別是(1-4C)烷基取代。
HET-1的優(yōu)選值是N-曱基吡唑基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供
i) 通式(IX)的化合物與通式(X)的化合物的反應(yīng)得到通式(XI)的化 合物；
ii) 通式(XI)的化合物與通式(XII)的化合物的反應(yīng)得到通式(XIII) 的化合物；和任選的
iii) 通式(Xin)的化合物的反應(yīng)得到通式(XIV)的化合物。<formula>formula see original document page 20</formula>
步驟i)的合適條件是對于以上步驟b)給出的那些。步驟ii)的合適 條件是對于以上步驟c)給出的那些。步驟lll)的合適條件是前面對于將 作為羥基保護基團的P工去保護得到其中P1是氫的化合物所描述的那 些。以上方面的每一個'
在本發(fā)明的再一個方面，提供由本發(fā)明的方法獲得的通式(I)的化 化合物。
將會認識到，在以下實施例中的化合物的方法(例如提純方法)是舉 例性的并且可以使用替代方案，當(dāng)本領(lǐng)域技術(shù)人員認為它們是合適的時。
本發(fā)明現(xiàn)在由下面實施例來說明，其中，除非另有說明，否則
(i) 由真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行蒸發(fā)，在由過濾除去殘留固體如千燥劑 之后進行后處理程序；
(ii) 在室溫(即在18-25。C范圍內(nèi))下和在惰性氣體如氬氣或氮氣的 氣氛中進行操作；
(iii) 產(chǎn)率僅僅為了舉例說明而給出并且不一定是可獲得的最高
值；(IV)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是通過核( 一般質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技
術(shù)來證實；質(zhì)子核磁共振化學(xué)位移值是在5尺度上測量的和峰多重性 顯示如下s,單線態(tài)；d,雙重線態(tài)；t,三重線態(tài)；m,多重線態(tài)； br,寬峰；q,四重線態(tài)，quin,五重線態(tài)；
(v)中間體一般被完全地表征，純度由薄層色譜法(TLC)、高效液 相層析(HPLC)、紅外分析(IR)或NMR分析來分析。
縮寫
DCM二氯甲烷
DMSO二甲亞砜
DMF二甲基曱酰胺
HPLC高壓液相色i普法
LCMS液相色鐠法/質(zhì)譜分析
麗R核磁共振譜法
CDC13氘代氯仿
MTBE曱基叔丁基醚
THF四氪p夫喃
NMPN-曱基吡咯烷酮
TFA三氟乙酸
EtOAc乙酸乙酯
CD3OD全氘代甲醇
MeOH曱醇
RT室溫
實施例1
4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯紛
OH
NH
O
CDI/MeCN
G
、
o
OH將1,1-羰二咪唑(95.57 mmol; 16.57 g)加入到已用氮氣吹掃過的250 mL圓底燒瓶中，添加乙腈(72mL),形成移動性的白色淤漿。經(jīng)過30分鐘將4-羥基苯甲酸(86.88 mol; 12.00 g)分幾個部分添加 進去得到透明的黃色溶液，在大約15分鐘后變成淤漿。將淤漿加熱至 50。C和經(jīng)過10分鐘將在乙腈(IO mL)中的氮雜環(huán)丁烷(104.25 mmol; 5.95 g)滴加進去。將在乙腈(12 mL)中的其它氮雜環(huán)丁烷(17.38 mmol; 992.08 mg)添加進去，反應(yīng)混合物-波加熱至50。C保持另外1小時。沉淀 的產(chǎn)物(10g, 65%產(chǎn)率)由過濾分離出來，用乙腈(15 mL)洗滌，然后在 真空烘箱中在4(TC下干燥。^NMR(400 MHz, d6-DMSO) 9.96 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.0 (s， 2H)， 2.23(五重線態(tài)，2H)3-溴-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]芐腈全部玻璃器皿被烘干和在氮氣環(huán)境中冷卻-在整個實驗過程中維 持惰性氣氛。經(jīng)過15分鐘在23。C下向雙(三曱基曱硅烷基)胺化鈉(74.25 mmol; 14.33 g)在DMF(150 mL)中的攪拌懸浮液中添加(S)-叔丁氧基-2-丙醇 (74.25 mmol, 9.82 g)。，見察到輕微的放熱(采用冷水冷卻浴)。在有仍然 存在的冷水浴的情況下將3-溴-5-氟節(jié)腈(49.50 mmol, 10.0 g)在DMF(40 mL)的溶液添加進去。觀察到放熱(3。C),混合物從黃色變成棕色。添加 DMF(10mL),混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。通過HC1水溶液(2M, 100mL)的添加來淬滅反應(yīng)，維持溫度低于25。C?；旌衔镉盟?200 mL) 稀釋，然后用2:1 EtOAc/MTBE(3 x 200 mL)萃取。有機層被合并，用水 (3 x 200 mL)洗滌并在MgS04上干燥，然后真空除去溶劑獲得標(biāo)題化合 物，為橙色油(17.4 g)。在23。C下進一步真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物(15.5 g, ~ 100%)。^麗R: (400 MHz， CDC13) 5 7.38-7.35 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.53 (dd， 1H), 3.42 (dd, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.17 (s, 9H)。
3-溴-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]苯甲酸
向3-溴-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]千腈(1.00當(dāng)量，42.60 mmol, 13.30 g)在乙醇(135 mL)和水(13.30 ml)中的攪拌溶液中添加氫氧 化鈉液(46/48 % w/w, 5213.0 mmol, 12.10 mL， 18.27 g)。所形成的黃 色溶液被加熱回流1小時，然后在真空中除去溶劑得到濕的桔黃色固 體?；旌衔锉环峙湓?jc( 150 mL)和MTBE( 100 mL)之間。有顏色的上面 有機相含有兩層，并與下面的水相分離。注意產(chǎn)物鈉鹽在有機相中 的高溶解度；僅僅有少量損失在水層。有機層被濃縮得到膠狀的桔黃 色固體(近似18 g)。該殘留物一皮分配在HC1水溶液(1M, 200 mL)和 MTBE(150 mL)之間。兩層^皮分離和水相進一步用MTBE(IOO mL)萃取。 有才幾相纟皮合并，用飽和鹽水(IOO mL)洗滌，在MgS04上干燥，過濾和 真空濃縮，得到桔黃色膠狀物(12.85 g),它在靜置后凝固。
回收的固體(11.7 g)在異己烷(60 mL)中在23。C下攪拌35分鐘，通 過布氏漏斗過濾進行分離，用異己烷(2x lOmL)置換洗滌并在環(huán)境溫度 下在氮氣中干燥，得到淺黃色、自由流動的固體(8.60 g, 61 %產(chǎn)率)。 母液真空濃縮和與異己烷(5 mL)—起攪拌2小時。產(chǎn)物通過過濾來收 集，用異己烷(2x5 mL)置換洗滌，然后在環(huán)境溫度下在氮氣中干燥得 到淺黃色、自由流動的固體(1.60g, 11%產(chǎn)率)。
^NMR: (400 MHz, CD3OD) 5H 7.68 (s, 1H)， 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H)， 3.47 (dd, 1H)， 1.30 (d, 3H)， 1.18(s, 9H)。
233-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]苯甲酸<formula>formula see original document page 24</formula>烘干的、螺帽蓋上的反應(yīng)管，冷卻和用氮氣吹掃，含有3-溴 -5-[(13)-2-叔-丁氧基-1-曱基乙氧基]苯甲酸(1.8 11111101, 581.3 mg), 4-(氮 雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯酚(2.6mmo1, 471.9 mg),碳酸銫(2.6mmo1, 856.3 mg),碘化銅(1)(163.3 jimol;31.1 mg), 2,2,6,6-四曱基-3,5-庚烷二酮(702.0 ILimol， 146.7]ul)和NMP(5.8ml),用氮氣吹掃和然后密封。所形成的棕 色懸浮液在112。C下攪拌和加熱16小時。反應(yīng)混合物進一步在12CTC 下加熱6.5小時和冷卻到環(huán)境溫度。添加^qi0 mL)以溶解無才幾物質(zhì)， 反應(yīng)混合物與MTBE/EtOAc(l:l， 10 mL)—起攪拌5分鐘和進行分離。 水層用HC1(2M, 8.8mmo1, 4.4mL)酸4t,與MTBE/EtOAc(1:1, 20 mL) 一起攪拌5分鐘和兩層被分離。有機層進一步用HC1水溶液(2M, 8.8 mmol, 4.4mL)洗滌和兩層,皮分離。有^L相用4:包和鹽水(10 mL)洗滌，在 MgS04上干燥，過濾和真空濃縮得到紅色膠狀物(767 mg)。殘留物通過 使用EtOAc/DCM/MeOH(10:10:l)由柱色譜法提純，得到標(biāo)題化合物， 為淺桃紅色固體(493 mg, 66%產(chǎn)率)。^NMR: (400 MHz, CD3OD) SH 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.87 (t, 1H), 4.56 4.45 (m, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.47 (dd， 1H), 2.37(五重線態(tài)， 2H), 1.29 (d, 3H), 1.17 (s, 9H)。實施例2: 3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-曱 基乙氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formula see original document page 25</formula> 3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-H(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙 氧基]苯甲酸(853.8 iumol, 365.0 mg)經(jīng)過30分鐘分幾個部分在氮氣氛 中在25。C下添加到在烘干的管內(nèi)的由1,1，-羰二咪唑(ll.l mmol, 180.3 mg)溶于乙腈(3.5 mL)中所得到的無色、攪拌溶液中。所形成的粉紅色 溶液在25。C下攪拌35分鐘。反應(yīng)溶液被加熱到5(TC,將l-曱基-3-氨 基吡唑(1.3 mmol, 130 iil)作為單個部分添加進去，混合物在該溫度下 攪拌一夜。在真空中除去溶劑，得到紅色油(700 mg)。該殘留物被分配 在MTBE(IO mL)和飽和碳酸氬鈉溶液(6 mL)之間。存在紅色油性界面。 添加EtOAc(5 mL)，兩相混合物攪拌5分鐘和界面消失。有機相進一步 用飽和石友酸氫鈉溶液(5 mL),水(5 mL),飽和鹽水(IO mL)洗滌，然后 在MgS04上干燥，過濾和真空濃縮得到淺黃色/棕色泡沫體(385 mg, 89 %產(chǎn)率)。^NMR: (400 MHz, CD3OD) 5H 7.68 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.84 (t, 1H)， 6.57 (d, 1H), 4.63-4.49 (m， 1H), 4.41 (t， 2H), 4.19 (t， 2H), 3.81 (s， 3H), 3.56 (dd， 1H)， 3.48 (dd， 1H), 2.36(五重線態(tài)，2H)， 1.30 (d， 3H), 1.17 (s, 9H)。3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-羥基-l-曱基乙氧基卜N-(i-曱基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-羰基)-苯氧基]-5-((S)-2-叔丁氧基-l-曱基-乙氧 基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(101.3 )iimol; 51.3 mg)加入到小 型的有螺帽蓋上的反應(yīng)管。將DCM(500.0iul)添加到反應(yīng)混合物中，隨 后添加TFA(506.3 iimol; 38.3 |ul; 57.7 mg),反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下 攪拌18小時。HPLC分析顯示在這一時間之后沒有反應(yīng)。反應(yīng)混合物 被加熱至40。C,將額外的TFA(506.3 iiimol; 38.3 57.7mg)添加到反 應(yīng)管中，混合物在40。C下保持18小時。將水(l mL)添加到反應(yīng)管中， 隨后添加氫氧化鈉(2M)(1.0mmol; 506.3 jul; 526.6 mg)。添加MTBE(4 mL)和混合物攪拌5分鐘。形成了油性膠狀物，它通過添加EtOAc(2 mL) 而溶解。兩層被分離和上面的有機層被保留，水相用EtOAc(2x5 mL) 再次萃取。合并的有機層用飽和鹽水(5 mL)洗滌，在MgS04上干燥， 過濾和真空濃縮得到無色油(35 mg, 75.7%產(chǎn)率)。
tHNMR: (400 MHz, CD3OD) 5H 7.64 (d, 2H)， 7.45 (d, 1H)， 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 2H)， 6.83 (s， 1H), 6.56 (d, 1H), 4.53 (六重線態(tài)，1H), 4.37 (t， 2H), 4.15 (t, 2H)， 3.77 (s, 3H)， 3.64 (d, 2H)， 2.32(五重線態(tài)，2H), 1.26 (d, 3H)。
實施例3: 3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-曱 基乙氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺
0
將3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基 乙氧基]苯甲酸(6.18 mmol, 2.64 g)和乙腈(18.5 mL)加入容器中。內(nèi)容 物進行攪拌和冷卻到0°C。將2-氯-4,6-二曱氧基-l,3,5-三。秦(6.78mmo1, 1.19 g)加入到淤漿中，隨后經(jīng)過20分鐘添加N-曱基嗎啉(8.11 mmol, 0.82 g)。反應(yīng)在0。C下保持約1小時，然后升至環(huán)境溫度。經(jīng)過20分 鐘添加N-曱基氨基吡唑(6.79 mmol, 0.66 g)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下保持，直至反應(yīng)完成為止。將水(7mL)加入到反應(yīng)混合物中，在減壓下蒸餾除去乙腈。將乙酸 乙酯(32mL)，水(7 mL)和碳酸氫鈉溶液(10wt。/。， 26mL)添加到所形成 的淤漿中。雙相液^皮分離，乙酸乙酯相順序地用另外石友酸氫鈉(10wt0/0, 13mL),水(13mL), 2M鹽酸(2 x 13 mL)洗滌，和然后用水(2 x 13mL) 洗滌。洗滌的有機相在減壓下進行共沸蒸餾，除去水和溶劑，得到淺 棕色泡沫體(2.9g, 90%產(chǎn)率)。iHNMR: (400 MHz, d6-DMSO) 5H 10.85 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.58 (1H， d), 7.45 (1H, s), 7.21 (1H, s)， 7.05 (2H, d)， 6.81 (1H, t), 6.54(1H, d), 4.61 (1H,六重線態(tài))，4.30 (2H, brt), 4.02 (2H, m), 3.75 (3H， s), 3.47 (1H, dd), 3.39 (1H， dd), 2.23 (2H,五重線態(tài))， 1.23 (3H, d), 1.10 (s, 9H)。實施例4: 3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]苯甲酸3-溴-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]苯甲酸(9.78 g， 29.51 mmol), 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯酚(7.84 g, 44.70 mmol),碳酸銫 (19.23 g, 59.03 mmol)和NMP(78 mL)—起在干燥反應(yīng)燒瓶中混合，然 后在氮氣氛中攪拌一夜。在氮氣氛中添加碘化銅(1)(0.56 g, 2.95mmo1), 2，2,6,6陽四甲基庚烷-3,5-二酮(2.18 g, 11.81 mmol)和NMP在線洗液(line wash)(20mL)。反應(yīng)混合物,皮加熱至125。C保持約20小時。反應(yīng)混合物然后被冷卻到22。C ,并且用MTBE(59 mL)和水(59 mL) 稀釋。另夕卜添力。2,2，6,6,-四甲基庚烷-3,5-二酮(5.55經(jīng)，29.5mmo1),從 反應(yīng)混合物分離上層。下面的水層用MTBE(59 mL)和2,2,6,6-四甲基庚 烷-3，5-二酮(5.55 g, 29.5 mmol)萃取另外兩次。水層用2M鹽酸(59 mL)酸化，混合物的主要部分萃取到乙酸乙酯 (98mL)中。水層用第二小部分的乙酸乙酯(19.6mL)再萃取。乙酸乙酯 層一皮合并，和殘留的NMP通過三次水洗滌(98mL)^L除去。然后將水(98 mL)添加到產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液中，然后添加石友酸4甲 (4.89g, 35.42 mmol)。將含有產(chǎn)物的下面水相分離出來，廢棄有才幾層。 將乙酸乙酯(98mL)添加到水相中，隨后添加2M鹽酸(37mL)。兩層被 分離，下面的水相被廢棄。將水(98 mL)添加到乙酸乙酯層中，和添加碳酸鉀(4.89 g, 35.42 mmol)。將含有產(chǎn)物的下面水相分離出來，廢棄有機層。將乙酸乙酯(98 mL)添加到水相中，隨后添加2M鹽酸(37mL)。兩層被分離，下面的水 相被廢棄。
將水(98 mL)添加到乙酸乙酯層中，和添加碳酸鉀(4.89g, 35.42 mmol)。將含有產(chǎn)物的下面水相分離出來，廢棄有機層。將MTBE(9 8 mL) 加入到水層中。混合物升至50。C和添加2M鹽酸(37mL)。兩層^支分離， 下面的水相被廢棄。MTBE層用少量的水(20mL)在5(TC下洗滌，然后 蒸餾以除去水，通過細濾器，冷卻到22。C和然后加晶種。將異己烯(147 mL)添加到結(jié)晶漿液中?；旌衔锉焕鋮s到-l(TC,過濾，和用1:2MTBE: 異己烯(29mL)洗滌。分離的產(chǎn)物在真空烘箱中在50。C下干燥(在100% 強度下的產(chǎn)率=58.4%)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的化合物的方法，該方法包括以下情況中的任何一種a)通式(II)的酯(其中R是(1-4C)烷基)的水解；或b)通式(III)的鹵代衍生物(其中Hal表示鹵素)與通式(IV)的化合物的反應(yīng)；其中通式(I)到(IV)的化合物中，R1和R2獨立地選自氫和(1-6C)烷基，或R1和R2與它們所鍵接到的氮原子一起形成4-到7-元雜環(huán)，該環(huán)任選地還含有一個選自O(shè)、N和S中的雜原子；和P1是氫或羥基保護基團。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中通式(I)化合物是通過方法 b)制備的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中pi是叔丁基。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的方法，其中R^和RS與它們所 鍵接到的氮原子一起形成4-到7-元雜環(huán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所要求的方法，其中R/和R"與它們所鍵接到 的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項的方法，其中方法b)是在作為 催化劑的碘化銅(I)或氧化銅(I)存在下進行的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任何一項的方法，其中方法b)是在 2,2,6，6-四曱基庚烷-3,5-二酮存在下進行的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任何一項的方法，其中方法b)是在NMP 或芐腈存在下進行的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中通式(I)化合物然后與通式Cvin)化合物進行反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>形成通式(D)的化合物(D)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所要求的方法，它包括 合物； - 一工 、 、、 - 、ii) 通式(XI)的化合物與通式(XII)的化合物的反應(yīng)得到通式(XIII) 的化合物；和4壬選的iii) 通式(xm)的化合物的反應(yīng)得到通式(XIV)的化合物〇
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所要求的方法，其中步驟i)是在作為催化劑的碘化銅(I)或氧化銅(I)存在下進行的。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所要求的方法，其中步驟i)是在作為催化劑 配位體的2,2,6,6-四曱基庚烷-3，5-二酮存在下進行的。
13. 根據(jù)在權(quán)利要求1中所定義的通式(II)的化合物，選自 3-[4-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-羥基-l-曱基乙氧基]苯甲酸曱酯；3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯；3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-芐氧基-1-曱基乙氧 基]苯甲酸甲酯；3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-三苯基甲氧基-l-甲 基乙氧基]苯曱酸曱酯；和3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-四氫p比喃-2-基氧基 -l-甲基乙氧基]苯曱酸曱酯。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備式(I)的化合物的方法，它可用作用于獲得使葡糖激酶活化的化合物的中間體，其中P¹、R¹和R²如說明書中所定義。
文檔編號C07D403/12GK101316815SQ200680044216
公開日2008年12月3日 申請日期2006年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日
發(fā)明者B·帕特爾, J·S·帕克, M·J·韋爾哈姆, P·A·霍普斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司