專利名稱：作為RXR激動劑用于治療異常脂肪血癥、高膽固醇血癥和糖尿病的1,2,3,5-四氫-環(huán)戊烯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新化合物，涉及制備化合物、組合物、其中間體和 衍生物以及治療癌癥和代謝疾病的方法。更尤其，本發(fā)明化合物是類視 色素X受體(RXR)激動劑，可用于治療、改善、預(yù)防和/或抑制癌癥 和像糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥之類的代謝疾病的發(fā)作。
背景技術(shù)：
糖尿病是影響碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)在動物體內(nèi)代謝的慢性疾病。
I型糖尿病，其構(gòu)成所有糖尿病病例中的大約10%,以前一皮稱作胰 島素依賴型糖尿病("IDDM")或幼年型糖尿病。這種疾病的特征是 胰腺P胰島素分泌功能的進(jìn)行性喪失。這種特征還在于起因于胰腺病的 非特發(fā)性或"繼發(fā)性"糖尿病。I型糖尿病與以下臨床跡象或征兆相關(guān) 聯(lián)持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或血糖過多；多尿；煩渴和/或飲食過量； 慢性微脈管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病；以及能夠?qū)е率鳌?終末期腎病、截肢和心肌梗死的大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓。
II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)是與葡萄糖代謝 和受損的胰島素敏感性有關(guān)的代謝疾病。II型糖尿病通常在成人期發(fā)展， 并且與身體不能利用和制造足夠的胰島素相關(guān)。除了在目標(biāo)組織中觀察 到胰島素抗性以外，罹患II型糖尿病的患者具有相對的胰島素缺乏-即 患者對特定的血漿葡萄糖濃度具有低于預(yù)期的胰島素水平。II型糖尿病 的特征在于下列臨床跡象或征兆持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或血糖過 多；多尿；煩渴和/或攝食過量；慢性微脈管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病 和神經(jīng)?。缓湍軌?qū)е率?、終末期腎病、截肢和心肌梗死的大血管并 發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓。
異常脂肪血癥或脂質(zhì)代謝紊亂，包括脂蛋白生產(chǎn)過?；虿蛔?；有時 與糖尿病相關(guān)聯(lián)，是脂血癥的共同原因。例如，建議患有糖尿病的成年 人要定期;險測其LDL、 HDL、總膽固醇、甘油三酯的水平。對于這樣的成年人來i兌，適當(dāng)?shù)乃绞荓DL-低于100 mg/dL( 2.60 mmol/L ) , HDL-不低于40 mg/dL ( 1.02 mmol/L ),且甘油三酯4氐于150 mg/dL ( 1.7 mmol/L)。當(dāng)血液膽固醇太高時，該狀況就一皮稱作高膽固醇血癥。在一 個實(shí)例中，異常脂肪血癥包括高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥。就上 述指標(biāo)而論，異常脂肪血癥(包括高脂血癥)可以是一種或多種下列狀 況低HDL ( <35或40 mg/dl)、高甘油三酯(〉200 mg/dl)和高LDL (〉150mg/dl)。
具有類視色素樣活性的化合物可用于預(yù)防、治療或至少改善許多疾 病和病癥的癥狀和狀況。有兩種主要類型的類視色素受體類視色素X 受體(RXR),包括其亞型RXRoc、 p、 y,和視黃酸(RAR),也包括 其亞型RARa、 p、 y。類視色素受體調(diào)節(jié)劑可用于多種疾病，包括，但 不限于，代謝疾病，例如II型糖尿病，異常脂肪血癥，高膽固醇血癥和 動脈粥樣硬化，以及乳腺、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、結(jié)腸、膀胱、 食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系統(tǒng)中的各種癌癥和癌癥前期 狀況。例如，RXRs屬于核受體超家族并構(gòu)成許多配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)染因子， 所述轉(zhuǎn)染因子在胚胎發(fā)育、生長、分化、凋亡和穩(wěn)態(tài)中介導(dǎo)類固醇激素、 類視色素、甲狀腺激素和維生素D的不同生理學(xué)功能(Mangelsdorf， D. J., etal,, Cell 83， 841-850 ( 1995 ) ; Kastner， P., etal., Cell 83, 859-869 ( 1995 ))。
RXR調(diào)節(jié)劑已被確認(rèn)為胰島素增敏藥。所有糖尿病患者，無論其遺 傳和環(huán)境情況如何，都普遍具有明顯的胰島素缺乏或不充分的胰島素功 能。由于將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉和脂肪組織中依賴于胰島素，所以 糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，而這種能力的缺乏導(dǎo)致葡萄糖 在血液中的有害積聚或者血糖過多。慢性血糖過多導(dǎo)致胰島素分泌的減 少并且是增強(qiáng)的胰島素抗性的原因，結(jié)果是血液葡萄糖濃度升高，這樣 糖尿病就自我惡化了 ( Diabetologia, 1985, "Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and resistance: implications for the management of diabetes" ， Vol. 28, p. 119 ) ; Diabetes Cares, 1990, Vol.13, No. 6, "Glucose Toxicity" , pp. 610-630)。因 此，通過治療血糖過多，可以中斷上述自我惡化循環(huán)，這樣預(yù)防或治療 糖尿病就成為可能。
授予Vasudevan等人的美國專利6048873涉及具有類視色素樣生物活性的新化合物。更明確地，其涉及包括取代的四氬喹啉部分和2,4-戊 二烯酸部分并且具有對類視色素X受體的選擇性活性的化合物。
授予Beard等人的美國專利5739338涉及具有類視色素樣、類視色 素拮抗劑和/或類視色素反向激動劑樣生物活性的新化合物。更明確地， 其涉及結(jié)合到類視色素受體上并具有類視色素樣、類視色素拮抗劑或類 視色素反向激動劑樣生物活性的芳基取代的四氫喹啉衍生物。
對RXR激動劑具有持續(xù)的需要。還需要可用于治療包括但不限于 以下疾病的RXR激動劑癌癥和代謝疾病例如糖尿病、異常脂肪血癥 和高膽固醇血癥。
發(fā)明概述
本發(fā)明的一個方面的特征是式(I)化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>(I)
Ri是H或d.3烷基；
R2是
<formula>formula see original document page 12</formula>Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-Cw亞烷基和任選取代的Cw亞烷基;Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且
n是l、 2或3;
或者R2是H或任選取代的Cw烷基；條件是如果R2是
~Z—X—C(O)OH，
那么Rs不能是
——Z—X—C(0)。H,
條件還是如果R2是H或任選取代的d-3烷基，那么R3不能是H或
任選取代的d—3烷基，并且 R3是
—Z—X—C(O)OH,
其中
z選自
X選自鍵、任選取代的-0-d—5亞烷基和任選取代的Cw亞烷基; Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且 n是1、 2或3;
或者R3是H或任選取代的d-3烷基；
條件是如果R3是
(^a)n
—Z—X—C(O)OH那么R2不能是
<formula>formula see original document page 14</formula>
條件還是如果R3是H或任選取代的d—3烷基，那么R2不能是H或 任選取代的Cw烷基；
或者其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或可藥用鹽。
本發(fā)明的另 一方面的特征是含有至少 一種式(I)化合物和至少 一種 可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案是在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善 RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向個體給藥治療有效量的至少 一種 式(I)化合物。尤其，本發(fā)明的一個實(shí)施方案是提供在有此需要的個體 中治療、預(yù)防或改善選自下列疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血 癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥，該方法包4舌向所述個體給藥 治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自類視 色素受體激動劑、抗糖尿病藥物、脂質(zhì)降低藥物、抗血栓形成藥物和降 血壓藥物的另外的藥物，所述共同給藥可以任何次序進(jìn)行。在一個實(shí)施 方案中所述另外的藥物是RXR激動劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在有此需要的個體中抑制RXR疾病的發(fā) 作的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一種式 (I)化合物；和(b)至少一種選自類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥 物、脂質(zhì)降低藥物、抗血栓形成藥物和降血壓藥物的另外的藥物，所述 共同給藥是以提供所需預(yù)防作用的任何次序和組合量進(jìn)行的。在一個實(shí) 施方案中，所述另外的藥劑是RXR激動劑。
本發(fā)明的另 一 實(shí)施方案是提供制備藥物組合物的方法，該方法包括 將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。
在公開的方法中，糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān) 的病癥和并發(fā)癥可選自例如IDDM、 NIDDM、 IGT (受損的耐糖量)、 IFG (空腹血糖異常(Impaired Fasting Glucose ))、綜合征X (或代謝 綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床 前期高脂血癥和I1期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、— 見網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、 低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒
中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS,包括但不限于， 非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸 心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions ))、腸易激疾病、 炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高甘油三酯血癥、升高HDL水平、降 低LDL水平和/或降低總膽固醇。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)將會從下面的詳細(xì)討論、實(shí)施例和權(quán) 利要求中變得顯而易見。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防像糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血 癥以及其相關(guān)的綜合征或并發(fā)癥之類的疾病的新的RXR激動劑及其組 合物。
本發(fā)明的一個方面的特征是式(I)化合物
Ri是H或Cw烷基
R2獨(dú)立地是<formula>formula see original document page 15</formula>
Z選自X選自鍵、任選取代的-0-d-5亞烷基和任選取代的d-6亞烷基； Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且
n是1、 2或3;
或者R2是H或任選取代的3烷基；條件是如果R2是
(^a)n
~Z—X—C(O)OH,
那么R3不能是
~Z—X—C(O)OH'
條件還是如果R2是H或任選取代的d-3烷基，那么R3不能是H或 任選取代的d.3烷基，并且 IM蟲立地是
~~Z—X—C(O)OH'
z選自
X選自鍵、任選取代的-O-Cw亞烷基和任選取代的d-6亞烷基; Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且 n是1、 2或3;
或者R3是H或任選取代的Cw烷基；
條件是如果R3是■~Z—X—C(O)OH，
那么R2不能是
~Z—X—C(O)OH,
條件還是如果R3是H或任選取代的d-3烷基，那么R2不能是H或
任選取代的C^烷基；
或者其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或可藥用鹽。 尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中Ri是H或d—3烷基。
更尤其，R4是C^烷基。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
， ~Z—X—C(O)OH
其中z是
更尤其，z是
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
( a)n ——Z—X—C(O)OH
其中z是<formula>formula see original document page 18</formula>其中X是任選取代的-0-C!-5亞烷基。更尤其，Cw亞烷基是飽和的。更 尤其，Cw亞烷基是
更尤其，d—5亞烷基中的l、 2、 3、 4或5個氫原子進(jìn)一步被鹵素取 代。優(yōu)選地，d.5亞烷基中的l、 2或3個氫原子進(jìn)一步被鹵素取代。特
別地，該卣素是F。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
<formula>formula see original document page 18</formula>
更尤其，z是
<formula>formula see original document page 18</formula>
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中其中R2或R3是
<formula>formula see original document page 18</formula>其中x是鍵。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
<formula>formula see original document page 18</formula>其中X是任選取代的Cw亞烷基。更尤其，Cw亞烷基是飽和的。更尤其，d—6亞烷基是
更尤其，d-6亞烷基中的l、 2或3個氳原子進(jìn)一步被鹵素取代。特 別地，該囟素是F。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3
~Z—X—C(O)OH,
其中X是任選取代的-0-C!-5亞烷基或者任選取代的Cw亞烷基，其中亞 烷基是不飽和的。更尤其，亞烷基含有雙鍵或三鍵。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中Ra是-OCF3、 -OCH3、 -OCH2CF3或-CH-CH隱C ( O ) OH。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中 R！是-CH2CH3;
R2是<formula>formula see original document page 19</formula>X是-CH2CH2-或-CHK:H-;并且
Ra是-OCF3;并且
n是l;
或者R2是H;
條件是如果R2是
~~Z—X—C(O)OH,
那么Rg不能是
~Z—X—C(O)OH,
條件還是如果R2是H,那么R3不能是H;并且
R3是
，
~Z—X—C(0)0H,
其中
z是
X是-CH2CH2-或-CH-CH-;并且
Ra是-0CF3;并且
n是l;
或者Rs是H,
條件是如果R3是
——Z—X—C(0)OH那么R2不能是
<formula>formula see original document page 21</formula>
條件還是如果R3是H,那么R2不能是H。
本發(fā)明的另 一方面的特征是含有至少一種式(I)化合物和至少一種 可藥用載體的藥物組合物。在本發(fā)明的另一方面，藥物組合物還含有至
少一種用于治療、改善和/或預(yù)防RXR介導(dǎo)的疾病的另外的劑、藥、藥 物、抗體和/或抑制劑。更尤其，至少一種式(I)化合物選自
在另一個實(shí)施方案中，至少一種式(I)化合物是
<formula>formula see original document page 21</formula>
在本發(fā)明的另一實(shí)施方茉中，公開了在需要治療的個體中治療、預(yù) 防或改善RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有 效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的一個實(shí)施方案包括在有此需要 的個體中治療、預(yù)防或改善選自下列的RXR介導(dǎo)的疾病的方法癌癥、 糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥、及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該 方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。
01.4本發(fā)明另一實(shí)施方案是在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善選自
下列的由RXR介導(dǎo)的疾病的方法IDDM、 NIDDM、 IGT、 IFG、綜合 征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高
脂血癥、臨床前期高脂血癥和n期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油 三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、^見網(wǎng)膜病、動
脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、 局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS， 包括但不限于，非ST l爻心月幾才更死(non陽ST segment myocardial infarction ) 牙口 ST段「套凸'《月幾才更死(ST-segment elevation myocardial infarctions ))、
腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障，該方法包括向所述個體給藥 治療有效量的至少一種式(I)化合物。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案是治療高甘油三酯血癥、升高HDL水平、 降低LDL水平、和/或降低總膽固醇的方法。
而且，RXR激動劑可以與不是類視色素受體激動劑的第二藥劑共同 給藥；所述第二藥劑可以是，例如，抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、血 壓降低藥劑和抗血栓形成藥劑(例如阿司匹林、肝素、糖蛋白Ilb-IIIa 抑制劑或者Factor Xa抑制劑)。
尤其，本發(fā)明的一個實(shí)施方案是提供在有此需要的個體中治療、預(yù) 防或改善選自下列疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固 醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個體給藥治療有效 量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的 藥劑類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形 成藥劑、和血壓降低藥劑，所述給藥可以任何次序進(jìn)行。在一個實(shí)施方 案中，該另外的藥劑是第二 RXR激動劑。在另一實(shí)施方案中，該另外 的藥劑是抗糖尿病藥劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是脂質(zhì)降低 藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是抗血栓形成藥劑。在還另 一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是血壓降低藥劑。在另一實(shí)施方案中，該 另外的藥劑是RAR激動劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在有此需要的個體中抑制RXR疾病發(fā)作 的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合 物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在有此需要的個體中抑制選自下列的疾病 發(fā)作的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一 種式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的化合物類^L色素受體 激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低 藥劑，所述共同給藥可以提供所需預(yù)防效果的任何次序和組合量進(jìn)行。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是在有此需要的個體中抑制選自下列的疾病 發(fā)作的方法IDDM、 NIDDM、 IGT、 IFG、綜合征X (或代謝綜合征)、 胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血 癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、 異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、— 見網(wǎng)膜病、動月永粥樣硬化、〗氐HDL、非 酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、 心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS，包括但不限于，非ST段心 肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST l殳隆凸心月/Uf更死 (ST-segment elevation myocardial infarctions ))、 腸易激疾病、炎癥、 心血管疾病和白內(nèi)障，該方法包括向所述個體鄉(xiāng)合藥治療有效量的至少一 種式(I)化合物。在一個實(shí)施方案中，該另外的藥劑是第二RXR激動 劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是抗糖尿病藥劑。在另一實(shí)施方 案中，該另外的藥劑是脂質(zhì)降低藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的 藥劑是抗血栓形成藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是血壓降 低藥劑。在另一反應(yīng)方案中，該另外的藥劑是RAR激動劑。
本發(fā)明另 一反應(yīng)方案是提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將 任何式(I)化合物與可藥用載體混合。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供在有此需要的個體中治療、預(yù)防或 改善由RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效 f的至少 一種式(I)化合物，其中所述有效量的式(I)化合物為約0.001 mg/kg/曰-約5 mg/kg/曰。
在本發(fā)明另一反應(yīng)方案中，提供在有此需要的個體中抑制由RXR 介導(dǎo)的疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少 一種式(I)化合物，其中所述有效量的式(I)化合物為約0.001 mg/kg/ 曰-約5 mg/kg/曰。
下面對本發(fā)明予以進(jìn) 一 步描述。
A)術(shù)語
下面定義了若干術(shù)語及其在本公開中的使用。除非另外說明，本文所用的"烷基"，無論單獨(dú)使用還是作為取代 基的部分，包括具有1-6個或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目的碳原子的直鏈、 環(huán)狀和支鏈烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁
基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3- (2-甲基)丁基、2-戊基、2-曱基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基 戊基。"烷氧基"是由前面描述的直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烷基形成的氧醚。
術(shù)語"亞烷基"表示任選被1-5個、優(yōu)選1-3個基團(tuán)(包括但不限 于任選取代的d—3烷基和F)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者直鏈 或直鏈鏈烯基，或者直鏈或支鏈炔基。
術(shù)語"氧代"，無論單獨(dú)使用還是作為取代基一部分使用，是指連 接到碳或硫原子上的0=。例如，苯鄰二曱酰亞胺和糖精是具有氧代取 代基的化合物的實(shí)例。
術(shù)語"取代的"是指其中一個或多個氬原子各自獨(dú)立地被相同或不 同的取代基替代的基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括羥基、卣素、氧代基、氨基、 羧基和烷氧基。
對于取代基，術(shù)語"獨(dú)立地"是指在一個以上這樣的取代基是可能 的情況下，這樣的取代基可以彼此相同或不同。
術(shù)語"組合物"是指包括以規(guī)定量包含規(guī)定組分的產(chǎn)物，以及直接 或間接以規(guī)定量由規(guī)定組分的結(jié)合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
術(shù)語"個體"，如本文所用，是指作為治療、觀察或試驗(yàn)的對象的 動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。
術(shù)語"RXR",如本文所用，是指類視色素-X受體。
分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義與其在該分子中的 別處的定義無關(guān)?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式可以 由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來選擇，以便提供化學(xué)穩(wěn)定的和易于通過本領(lǐng)域已
糖尿病以及相關(guān)癥狀和并發(fā)癥包括諸如以下的疾病IDDM 、 NIDDM、綜合征X、 IGT(受損的耐糖量)、IFG(空腹血糖異常(Impaired Fasting Glucose))、月巴胖癥、腎病、神經(jīng)病、牙見網(wǎng)膜病、動月永粥樣硬 化、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、心臟病、腸易激疾病、 炎癥和白內(nèi)障。IGT和IFG也被稱作"糖尿病前期"。
對于本發(fā)明公開的藥物組合物或公開的藥物聯(lián)合，無論是否配制在相同的組合物中，確定用于治療和預(yù)防目的的有效量的方法是本領(lǐng)域已 知的。對于治療目的，術(shù)語"治療有效量"，如本文所用，是指研究人 員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的，單獨(dú)或聯(lián)用的每一種活 性化合物或藥劑在組織系統(tǒng)、動物或人類中產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(包 括緩和一皮治療的疾病或病癥的癥狀)的量。對于預(yù)防目的(即抑制病癥 的發(fā)作或進(jìn)展)，術(shù)語"治療有效量"是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生 或其它臨床醫(yī)生所尋求的，單獨(dú)或聯(lián)用的每一種活性化合物或藥劑在組 織系統(tǒng)、動物或人類中在個體中治療或抑制病癥的發(fā)作或進(jìn)展的量。因
此，本發(fā)明提供兩種或多種藥物的聯(lián)合，其中，例如，(a)每一種藥 物是以獨(dú)立治療或預(yù)防有效量給藥的；(b)聯(lián)用中的至少一種藥物是 以這樣的量給藥的如果單獨(dú)給藥，那么所述量是輔助治療 (sub-prophylactic)或豐f助預(yù)防(sub-prophylactic )的，j旦在與本發(fā)明 的第二或另外的藥物聯(lián)合給藥時，所述量是治療或預(yù)防的；或者(c) 兩種(或多種)藥物是以這樣的量給藥的如果單獨(dú)給藥，所述量是輔 助治療或輔助預(yù)防的，但在一起給藥時是治療或預(yù)防的。
術(shù)語"保護(hù)基"是指本領(lǐng)域已知的用來掩飾功能團(tuán)的部分；保護(hù)基 可以在隨后的合成轉(zhuǎn)化中或者通過代謝或其它體內(nèi)給藥條件被除去。在 制備本發(fā)明化合物的任何過程中，必須/或需要將任何有關(guān)的分子上的敏— 感或反應(yīng)性基團(tuán)予以保護(hù)。所述保護(hù)可以通過常規(guī)保護(hù)基，例如 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999中描述的保護(hù)基來實(shí) 現(xiàn)。可以在方便的隨后階段使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基。羥基和 二醇保護(hù)基的實(shí)例提供如下。
對于羥基的保護(hù)包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代 的千基醚和和甲硅烷基醚。
取代的曱基醚
取代的甲基醚的實(shí)例包括曱氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲 基、(苯基二曱基甲硅烷基)曱氧基曱基、千氧基曱基、對曱氧基,氧 基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚曱基、叔丁氧基曱基、4-戊烯基氧基曱基、甲硅烷氧基甲基、2-曱氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙 氧基曱基、二(2-氯乙氧基)曱基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基曱基、四氫吡喃基、3-溴四氳吡喃基、四氫噻喃基、1-曱氧基環(huán)己基、4-甲氧
基四氬吡喃基、4-曱氧基四氪噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S,S-二氧化 物、l-[ (2-氯-4-曱基)苯基]-4-曱氧基哌啶-4-基、1,4-二夢惡烷-2-基、四 氫吹喃基、四氫噻吩基和2,3,3a,4，5,6,7,7a-八氪-7,8,8-三曱基-4,7-亞甲基 苯并呋喃-2-基。 取代的乙基醚
取代的乙基醚的實(shí)例包括1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、 1_曱基_1_曱氧基乙基、l-甲基-l-千氧基乙基、l-曱基-l-節(jié)氧基-2-氟乙基、 2,2,2-三氯乙基、2-三甲基曱硅烷基乙基、2-(苯基氬硒基)乙基、叔丁 基、烯丙基、P-氯苯基、對曱氧基苯基、2,4-二硝基苯基、千基和聚乙
二醇醚。
取代的千基醚
取代的千基醚實(shí)例包括對曱氧基芐基、3，4-二曱氧基芐基、鄰-硝基 芐基、P-硝基千基、P-囟代基芐基、2,6-二氯芐基、P-氰基芐基、P-苯基 千基、2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基曱基、oc-萘基二苯基曱基、 對甲氧基苯基二苯基曱基、二 (P-甲氧基苯基)苯基曱基、三(對甲氧 基苯基)曱基、4- (4'-溴苯曱酰曱基氧基)苯基二苯基曱基、4，4',4"-三
(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙?；?甲基、 4,4'，4"-三(苯曱酰基氧基苯基)曱基、3陽(咪唑-l-基曱基)二 (4',4"-二 甲氧基苯基)甲基、1,1-二 (4-曱氧基苯基)-l-芘基甲基、9-蒽基、9-
(9-苯基)咕噸基、9- (9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基 和苯并異噻唑基S,S-二氧化物。 曱硅烷基醚
曱硅烷基醚的實(shí)例包括三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙 基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基 thexyl曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三 千基甲硅烷基、三-P-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基 曱硅烷基和叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基。
酯
除了醚以外，可以將羥基保護(hù)為酯。酯的實(shí)例包括甲酸酯、苯曱酰 基曱酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、P-氯苯氧基乙酸 酯、P-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、
4,4-(亞乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、金剛烷酸酯 (adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、P-苯基苯 甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)和聚乙二醇酯。 碳酸酯
碳酸酯的實(shí)例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三 曱基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷翁基)乙 基、異丁基、乙烯基、烯丙基、P-硝基苯基、芐基、P-甲氧基芐基、3,4-二甲氧基千基、鄰-硝基卡基、P-硝基千基、S-節(jié)基硫代碳酸酯、4-乙氧 基-1_萘基、甲基二硫代碳酸酯和聚乙二醇碳酸酯。
輔助裂解
輔助裂解包括的實(shí)例包括2-碘苯曱酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基 -4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-曱?；交撬狨ァ?-(甲 硫基曱氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基曱 氧基甲基)苯曱酸酯。
雜酯
雜酯的實(shí)例包括2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-( 1 ，1,3,3-四曱基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二 (l,l-二曱基丙基)苯氧基乙酸酯、 氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E) -2-曱基-2-丁烯酸酯、 鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、P-P-苯甲酸酯、a-萘?xí)跛狨?、硝酸酯、?基N,N,N',N'-四曱基磷二酰胺酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二曱 基硫膦基和2,4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的實(shí)例包括硫酸酯、曱磺酸酯(甲磺酸酯)、千基磺酸酯和 甲苯磺酸酯。
對1,2-和1,3-二醇的保護(hù) 環(huán)^l犬縮醛和縮酮
環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、1-叔-丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2,2,2-三氯亞乙基、丙酮化合物 (異亞丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞千基、對甲氧基亞 芐基、2,4-二甲氧基亞芐基、3,4-二甲氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。環(huán)狀原酸酯
環(huán)狀原酸酯的實(shí)例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞曱基、二曱氧基亞 曱基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1,2-二甲氧基亞乙基、a-曱氧 基亞千基、1- (N,N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、oc- (N,N-二甲基氨基) 亞千基衍生物和2-氧雜亞環(huán)戊基。
曱硅烷基衍生物
曱硅烷基衍生物的實(shí)例包括二-叔丁基亞曱硅烷基和1,3- (1,1,3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物。 B )化合物
2 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氬-lH-環(huán)戊 烯并[c]喹啉-7-基)-4-三氟曱氧基-苯基]-
丙烯酸
4 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3，4，5-四氫-lH-環(huán)戊 烯并[c]-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸
化合物# 名稱
1 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-lH-環(huán)戊 烯并[c]喹啉-8-基)-4-三氟曱氧基-苯基]-
丙烯酸
3 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氳-lH-環(huán)戊 烯并[c]喹啉-8-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-
丙酸
C)合成備所公開化合物的方法。反應(yīng)方案l-5描述了所建議的合成途徑。對于 給出的化合物，使用這些反應(yīng)方案、下面的指導(dǎo)方針和實(shí)施例，本領(lǐng)域 技術(shù)人員可以發(fā)展出類似或相似的方法，所述方法屬于本發(fā)明的范圍之 內(nèi)。這些方法代表合成反應(yīng)方案的特征，但不是對本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這樣的前藥是 本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)很容易被轉(zhuǎn)化為所需的化合物。 因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給藥"包括用明確/>開的化合物， 或者用可能沒有明確公開但是在給藥于個體后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為規(guī)定的化 合物，來治療各種疾病。選擇和制備適宜的前藥^t生物描述于例如
"Design of Prodrugs (前藥的設(shè)計)，，,ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。
在本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心的情況下，其因而可以作為 對映體的形式存在。在化合物具有兩個或多個手性中心的情況下，其從 而可以非對映體的形式存在。在制備本發(fā)明化合物的過程產(chǎn)生立體異構(gòu) 體的混合物的情況下，對這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法 來分離。通過立體有擇合成或通過拆分，可以將本發(fā)明化合物制備為外 消旋形式或單一對映體或非對映體。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過與旋光活 性堿形成鹽來形成立體異構(gòu)對，然后分級結(jié)晶并且再生成游離酸，可以 將本發(fā)明化合物，例如，拆分為它們的組成對映體或非對映體。也可以 將本發(fā)明化合物通過形成立體異構(gòu)酯或酰胺，然后色鐠法分離并除去手
當(dāng)理解，化合物的所有立體異構(gòu)體、外消旋體、非對映體和對映體都包 括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，有必要和/或需要將任何有關(guān)分 子上的感或反應(yīng)性基團(tuán)予以保護(hù)。所述保護(hù)可以通過例如以下文獻(xiàn)中 描述的常規(guī)保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)Protective Groups m Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wilev & Sons, 1991?？梢栽?方便的隨后階段使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基。
而且，本發(fā)明化合物的某些晶體形式可以作為多晶型物存在，所述 多晶型物包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，某些化合物可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍 之內(nèi)。
所描述的合成途徑的實(shí)例包括實(shí)施例1-4和反應(yīng)方案1-5。與這些 實(shí)例的目標(biāo)化合物類似的化合物可以按照相似的途徑來制備。所公開的 化合物可以用作下一部分中描述的藥劑。
本文使用的縮寫詞和首字母縮略詞包括 Boc (氨基甲酸叔丁酯) BuLi ( 丁基鋰)
DMAP (4- (二甲基氨基)吡啶) DMF (二曱基曱酰胺)
DMPU ( 1,3-二曱基-3,4，5,6-四氳-2 ( 1H)-嘧啶酮) DMSO (曱基亞砜)
EDCI (1- (3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽) EtOAc (乙酸乙酯)
LCMS (具有質(zhì)i普計的高壓液相色"i普法) LHMDS (六曱基二硅疊氮化鋰) NaHMDS (六甲基二珪疊氮化鈉) NaOtBu (^又丁醇鈉) NBS (N-溴琥珀酰亞胺) NMP (N-甲基吡咯烷酮)
TEMPO ( 2,2,6,6-四甲基-l-派咬基氧基，自由基) TFA (三氟乙酸) SPE (固相萃取) THF (四氪呔喃) TLC (薄層色鐠法)一般指導(dǎo)
反應(yīng)方案la
如上面反應(yīng)方案la中所示，其中A代表氬(H) 、 d-6烷基或d-6
烷氧基，且R代表d—6烷基，且R!和R3如同上文所描述，可以將(i)
的苯胺氮用烷基碘處理，將所得芳基溴(ii)用含有羰基官能團(tuán)的芳基 硼酸(iii)進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)生中間體(iv)?？梢詫⑵渲蠥是Cw 烷氧基的中間體(iv)直接水解，產(chǎn)生苯甲酸衍生物(Ia)。
下面的反應(yīng)方案lb,其中A代表H、 6烷基或芳基，且Rx和Ry
代表直鏈或支鏈d—4烷基，A!、 A2和Ag獨(dú)立地代表H、任選被囟素取
代的直鏈或支鏈CM烷基、或囟素，且Rx和Ry獨(dú)立地代表直鏈或支鏈 d—4烷基，且R!和R3如同上文所描述那樣，顯示可以將中間體(iv)用 Wadsworth-Emmon's試劑(改性Witting試劑)處理，產(chǎn)生取代了的苯 基丙烯酸酯或苯基二烯酸酯，在酸性或堿性條件下可以將兩者水解為相 應(yīng)的取代了的酸(Ib和Ic)。
KOH,DMSO
Pd(PPh3)4'K2C03 曱苯/EtOH反應(yīng)方茱lb
反應(yīng)方案2<formula>formula see original document page 32</formula>
如反應(yīng)方案2中所示，其中Y是C1、 Br、或I,可以使用已公開的 方法，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2561,制備所需的喹諾酮中 間體(x)。烯胺加成到取代了的芳基異氰酸酯(viii),繼之以酸媒介 的環(huán)合，產(chǎn)生喹諾酮(x)。在反應(yīng)方案la中所示的合成順序中，可以 將喹諾酮中間體(x)用作芳基溴組分(i)。
(lv)
(A=H， C^-6烷基或芳基)
個2
八1 A3 8uU， THF/DMPU
2)水解
H2SQ4, 1O0oC按照反應(yīng)方衆(zhòng)3，其中A、 A!、 R、 R!和R3如上文所述，可以將苯 基丙烯酸和苯基二烯酸(例如通過類似于反應(yīng)方案la和lb中所示之類 似方法合成的(vi)和(vii))的雙鍵，用金屬催化劑例如披鈀碳進(jìn)行 氫化還原，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(Id)。相同的酸也可以由相應(yīng)的酯通過氳 化然后將酯官能團(tuán)水解來合成。
反應(yīng)方案4
才姿照反應(yīng)方案4，其中A、 A" R、 R!和R3如同上面所述，環(huán)丙基 曱酸(xiv)可以通過將由碘化三甲基锍和氫化鈉產(chǎn)生的內(nèi)镥鹽1,4-加成 到苯基丙烯酸酯(xll)上來合成。然后將環(huán)丙基酯(xiii)水解，產(chǎn)生 相應(yīng)的羧酸(Ie)。已經(jīng)報道了將丙烯酸酯轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基甲酸酯的若干 方法，例如將(xii)與重氮甲烷在鈀或酮催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
<formula>formula see original document page 33</formula>3-「3- ( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氳-lH-環(huán)戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三 氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物1 )A. 8-溴-l,2,3，5-四氳-環(huán)戊烯并「cl喹啉-4-酉同(化合物1A) 本標(biāo)題化合物是按照J(rèn)aroch et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,12， 2561,由4-溴苯基異氰酸酯制得的。MS (電噴霧)C12H1()BrNO的計算質(zhì)量，262.99; m/z實(shí)測值264, [M+H]+反應(yīng)方萊5按照反應(yīng)方案5，其中R、 ！^和R3如同上文所描述，通過將烷基或 芳基Grignard試劑或烷基或芳基鋰試劑加成到醛上，然后氧化相應(yīng)的仲 醇，可以將苯甲醛(iv)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮(xv)。如果R2是H或任選取代的d—3烷基，并且R3是( 丄 ~Z—X—C(0〉OH其中Z、 Ra、 X如同上文所描述，那么式I化合物可以采用類似的方法 來制備。實(shí)施例 實(shí)施例11) A-MgBr2) 氧化B. 8-溴-5-乙基-l,2,3,5-四氬-環(huán)戊烯并「cl喹啉-4-酮(化合物IB) 把化合物1A的溶液(2.3 g, 8.7 mmol)溶解在35 mL DMSO中， 并加到預(yù)攪拌的氬氧化鉀(730 mg, 13.1 mmol)在DMSO中的2.0 M 溶液內(nèi)。然后，力口入乙基硪(01.45 mL, 17.4mmol),并將反應(yīng)于室溫 攪拌過夜。用100 mL水中止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī) 萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并除去過量溶劑，獲得了 2.13 g (84%)所 需產(chǎn)物。MS(電噴霧)d4HwBrNO的計算質(zhì)量，291.03; m/z實(shí)測值 292, [M+H〗+^ 3- ( 5-乙基-4-氧代-2，3,4，5-四氫-lH-環(huán)戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三 氟曱氧基-苯曱醛(化合物1C)將圓底燒瓶裝上化合物IB (200 mg, 0.69 mmol) 、 2-三氟曱氧基 -5誦曱酰基苯基硼酸(200 mg, 0.86 mmol)和四(三苯膦)4巴(0 ) (40 mg, 0.035 mmol)。把燒瓶密封，并加入3 mL甲苯和1 mL乙醇。攪拌 所得溶液以溶解反應(yīng)物，然后通過注射器加入2MK2C03溶液。把反應(yīng) 混合物加熱至80。C 4小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50mL) 和水(25mL)之間分配。進(jìn)一步萃取水層(2x25mL),并將合并的 有機(jī)層用水、然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除 去過量溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷；梯度 10%-25%),獲得了 185mg(67。/o)化合物1C,為灰白色固體。MS (電 噴霧)C22H^F3N03的計算質(zhì)量，401.1; m/z實(shí)測值402.1, [M+H]+D. 3-「3- (5-乙基-4-氧代-2,3,4，5-四氫-lH-環(huán)戊烯并『cl喹啉-8-基)-4-三氟曱氧基-苯基-丙烯酸叔丁酯(化合物1D)將裝以叔丁氧基羰基-曱基膦酸二曱酯(0.21 mL, 1.06 mmol )在2 mL 無水THF/DMPU ( 10:1 )中的混合物的燒瓶冷卻至-78。C ,經(jīng)由注射器向 燒瓶中緩慢加入0.52 mL正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，32 mmol)。將反 應(yīng)混合物在-78。C攪拌10分鐘，然后加入化合物1C( 185 mg, 0.48 mmol) 在2 mL無水THF中的溶液。加熱至室溫并再攪拌20分鐘后，用5 mL 水中止反應(yīng)，并通過固相萃取柱(SPE)。將萃取柱用EtOAc (50mL) 洗滌，并將收集的萃取液蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過快速色譜法純 化(EtOAc/己烷；梯度15%-30% ),獲得了 205 mg ( 86°/。)化合物1D, 為泡沫狀白色固體。MS (電噴霧)C2sH2sF3N04的計算質(zhì)量，499.2; m/z實(shí)測值500.2, [M+H]+E. 3-「3- (5-乙基-4-氧代-2，3,4,5-四氫-lH-環(huán)戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三氟曱氧基-苯基-丙烯酸(化合物1 )將化合物1D (50mg, 0.1 mmol)在2mL二氯曱烷和1 mL三氟乙 酸中的溶液于室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，并 再溶解在5 mL乙醚中。向該溶液內(nèi)加入己烷，獲得了渾濁的溶液，乂人 該渾濁溶液中沉淀出43 mg ( 100%)化合物1，為白色固體。MS (電噴 霧)C24H2。F3N04的計算值，443.1; m/z實(shí)測值444.1, [M+H]+.3-「3- ( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-lH-環(huán)戊烯并「cl喹啉-7-基)-4-三 氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物2)使用類似于制備化合物1所描述的方法，只是在步驟1A中使用3-溴苯基異氰酸酯，制得本標(biāo)題化合物。MS (電噴霧)C24H2QF3N04的 計算值，443.1; m/z實(shí)測值444.1, [M+H]+343- ( 5-乙基-4-氧代-2，3，4,5-四氬-lH-環(huán)戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三 氟曱氧基-苯基l-丙酸(化合物3)把化合物1 ( 25 mg, 0.056 mmol)溶解在5 ml EtOAc中，并用催 化量(5mg)的10。/。Pd/C和H2氣嚢氫化4小時。然后過濾出Pd/C,并實(shí)施例2實(shí)施例3將溶劑蒸發(fā)，獲得了無色油狀產(chǎn)物。從己烷或乙醚中蒸發(fā)，獲得了 23 mg 化合物3 ( 100% ),為白色粘性泡沫狀物。MS (電噴霧)C24H22F3N04 的計算質(zhì)量，445.2; m/z實(shí)測值446.2, [M+H]+.3-「3- (5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-lH-環(huán)戊烯并lcl喹啉-7-基)-4-三 氟甲氧基-苯基-丙酸(化合物4)使用類似于制備化合物3所描述的方法，由化合物2制得本標(biāo)題化 合物。MS(電噴霧)C24H22F3N04的計算質(zhì)量，445.2; m/z實(shí)測值446.2, [M+H]十D) —般給藥、制劑和劑量本發(fā)明化合物是RXR激動劑，因此用于治療、預(yù)防或抑制由RXR 介導(dǎo)的疾病的的進(jìn)展，所述疾病例如代謝病癥包括糖尿病、異常脂肪血 癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，以及乳腺、皮膚、前列腺、 子宮頸、子宮、結(jié)腸、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴 系統(tǒng)中的各種癌癥和癌前期病癥。本發(fā)明的特征是治療患有RXR介導(dǎo)的疾病的個體的方法，所述方 法包括向個體給藥治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā) 明還提供在個體中治療或抑制糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及 其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥的進(jìn)展的方法，其中該方法包括向所述個體給藥 治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物?？伤幱名}包括公開的化合物的治療活性的無毒性鹽。后者可以方便 地通過用適宜的酸處理堿形式來獲得。適宜的酸包括，例如，無機(jī)酸例 如氪卣酸例如鹽酸或氫溴酸；石危酸；硝酸；石壽酸等；或有^/l酸例如，乙 酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、 富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯實(shí)施例4磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、棕櫚酸等。術(shù)語"鹽" 還包括公開的化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物例如 水合物、醇化物等。相反，通過用堿處理也可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿 形式。立體異構(gòu)體形式定義本發(fā)明化合物可以具有的所有可能的異構(gòu)形 式。除非另外提及或指示，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能立體化學(xué)異 構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更尤其，立體中心可以具有(R)-或(S)-構(gòu)型；二價環(huán)狀飽和基 團(tuán)上的取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。本發(fā)明包括立體化學(xué)異構(gòu)形的形式雖然沒有在上面和以下的式中明確說明，但包括在本發(fā)明的范圍 之內(nèi)。下 一部分包括涉及7>開的化合物和組合物用途的詳細(xì)資料。 E)應(yīng)用本發(fā)明化合物，例如作為RXR激動劑，是藥學(xué)活性的。按照本發(fā) 明的一個方面，化合物優(yōu)選是選擇性RXR激動劑。RXR介導(dǎo)的疾病的實(shí)例包括IDDM、 NIDDM、 IGT、 IFG、綜合征 X (或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和n期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三 酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、-見網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局 部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS，包 括^f旦不限于，非ST革史心肌才更死(non-ST segment myocardial infarction ) 禾口 ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions ))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。按照本發(fā)明的 一個方面，公開的化合物和組合物可用于改善與下列 疾病有關(guān)的癥狀、治療和預(yù)防下列癥狀和疾病I期高脂血癥、臨床前 期高脂血癥、II期高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、 胰島素抗性、糖耐量減低、異常脂肪血癥和心血管疾病。本發(fā)明優(yōu)選的 化合物可用于降低低密度質(zhì)蛋白(LDL)、中密度質(zhì)蛋白(IDL)和/或分子的的血清水平，由此減少心血管疾病和/或并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物還 用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，以及降低甘油三酸酯和/ 或游離脂肪酸的血清水平。按照本發(fā)明的一個方面，公開的化合物可以用于治療或抑制RXR 介導(dǎo)的疾病以及任選另外由類視色素A受體介導(dǎo)的疾病的進(jìn)展的方法 中，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面是其中RXR介導(dǎo)的疾病是急性冠狀動脈綜合征 例如非ST l殳心月幾梗死(non曙ST segment myocardial infarction)和ST l殳 〖lr凸心月幾才更死(ST-segment elevation myocardial infarctions )的應(yīng)用方法。本發(fā)明的另一方面是在患者中治療至少一種RXR介導(dǎo)的疾病和至 少 一種類視色素A受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要治療的 患者給藥治療有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的特征還在于包括(而不是限制)一種或多種本公開的化合 物和可藥用載體或U武形劑的藥物組合物。1.劑量治療由RXR介導(dǎo)的疾病或病癥的專業(yè)人員按照下文提供的試^r結(jié) 果和其它資料能夠容易地確定有效的日劑量。給藥的確切劑量和頻率，如本領(lǐng)域的專業(yè)人員所眾所周知，取決于所使用的本發(fā)明的特定化合 物，被治療的特定病癥，被治療的病癥的嚴(yán)重程度，特定患者的年齡、 體重和一般身體狀況，以及患者服用的其它藥物。而且，顯而易見的是， 根據(jù)被治療的患者的反應(yīng)和/或根據(jù)處方本發(fā)明化合物的醫(yī)師的評價，可 以對所述有效日劑量予以減少或增加。因此本文提到的有效日劑量的范 圍只是實(shí)施本發(fā)明的指導(dǎo)方針。本發(fā)明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、 一茶匙量等，含有遞送上文所述有效劑量所必須的量的活性組分。本發(fā) 明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、栓劑、一 茶匙量等，含有約0.01 mg/kg-約300 mg/kg (優(yōu)選約0.01 mg/kg-約100 mg/kg;而更優(yōu)選約0.01 mg/kg陽約30 mg/kg ),并且可以0.01 mg/kg/日畫 約300 mg/kg/日(優(yōu)選約0.01 mg/kg/日-約100 mg/kg/日，而更優(yōu)選約0.01 mg/kg/日-約30 mg/kg/日)的劑量給藥。優(yōu)選地，使用本文定義的任何 化合物治療本發(fā)明中描述的代謝疾病方法，該劑型含有可藥用載體，含 有約0.01 mg-約100 mg而更優(yōu)選約5 mg-約50 mg化合物，并且可以配制成適合于所選擇的給藥方式的任何形式。然而，劑壹可以稂據(jù)個體的 需要、被治療的疾病的嚴(yán)重程度和使用的化合物而變化。可以使用每日給藥或者定期后(post-periodic)給藥。優(yōu)選地，這些組合物采用以下單位劑型例如用于口、鼻內(nèi)、舌下、 眼內(nèi)、經(jīng)皮、腸胃外、直腸、陰道、干燥粉末吸入器或其它吸入或吹入 方法的片劑、丸劑、膠嚢劑、用于再構(gòu)成或吸入劑的干燥粉末、顆粒劑、 錠劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液劑、計量氣霧劑或或液體噴霧劑、滴劑、 安瓿制劑、自動注射裝置或栓劑?；蛘撸梢圆捎眠m合于每周一次或每 月一次給藥形式提供組合物；例如活性化合物的不溶解的鹽，例如癸酸 鹽，可以適合提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。對于制備固體藥物組合物例如片劑來說，將主要的活性組分與藥物 載體例如常規(guī)制片組分例如稀釋劑、結(jié)合劑，粘合劑、崩解劑、滑潤劑、 防粘附劑和助流劑混合。適宜的稀釋劑包括但不限于淀粉(即玉米、小 麥或馬鈴薯淀粉，其可以是水解的)、乳糖(顆粒狀的、噴霧千燥的或 無水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(果糖；蔗糖加上約7-10%重量的 轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加上約3%重量的改性糊精；蔗糖加上轉(zhuǎn)化糖、約4%重量 的轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2%重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、 甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(即得自FMCCorp.的AVICEl7M微晶 纖維素)、磷酸二鉤、硫酸釣二水合物、乳酸釣三水合物等。適宜的結(jié) 合劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜耳膠、黃芪膠、蔗糖、凝膠、 葡萄糖淀粉和纖維質(zhì)(即曱基纖維素、羧基曱基纖維素鈉、乙基纖維素、 羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素等)、水溶性或可分散結(jié)合劑(即 褐藻酸及其鹽、珪酸鎂鋁、羥基乙基纖維素[即得自Hoechst Celanese的 TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸類、皂土、聚乙烯吡咯烷酮和聚曱基丙 烯酸酯和預(yù)凝膠淀粉)等。適宜的崩解劑包括但不限于淀粉(玉米、馬 鈴薯等)、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、粘土 (硅酸鋁鎂)、纖維素 (例如交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)凝膠淀粉(即 玉米淀粉等)、樹膠(即阿拉伯膠、瓜耳膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠和黃 芪膠)、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等。適宜的滑潤劑和防粘附劑包括但不 限于硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石、蠟、stearowet、硼酸、 氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯曱酸 鈉、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等。適宜的助流劑包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即得自Cabot的CAB-0-SILTM silica、得自 W.R. GRace/Davison的SYLOIDTM silica和得自Degussa的AEROSILTM silica)等?？梢园烟鹞秳┖统C味劑加到可咀嚼的固體劑型中以改善口服 劑型的口味。另外，可以把著色劑和涂層加到或應(yīng)用于固體劑型以便容 易辨認(rèn)藥物或美學(xué)的目的。將這些載體與藥物活性劑 一起配制以形成準(zhǔn) 確、適當(dāng)?shù)木哂兄委熱尫盘匦缘乃幬锘钚詣﹦┝俊Ｍǔ?，將這些載體與藥物活性劑混合以形成含有本發(fā)明藥物活性劑 或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配方組合物。通常，預(yù)配方通過以下三種方法之一來形成(a)濕式制粒法，(b)干式制粒法和(c) 干式混合法。當(dāng)提到均勻的預(yù)配方組合物時，意指將活性組分完全均勻 地分散在組合物中，以便可以容易地將組合物再分成相等的有效劑型例 如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后該固體預(yù)配方組合物再分成上文描述類型 的含有約0.1 mg-約500 mg本發(fā)明活性組分的單位劑型。也可以將含有 新組合物的片劑或丸劑配制為多層片劑或丸劑，以提供持續(xù)或二元釋放 產(chǎn)品。例如，二元釋放片劑或丸劑可以包含內(nèi)部給藥和外部給藥組分， 后者以殼層形式包在前者上。所述兩個組分可以通過腸溶層分開，該腸 溶層可以抵抗在胃中的崩解并使內(nèi)部組分完整通過十二指腸或延遲釋 放。多種材料可以被用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚 合材料例如蟲膠、醋酸纖維素(即鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸1,2,4-苯三曱酸纖維素)、鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、鄰苯二曱酸羥基丙基曱 基纖維素、乙酸琥珀酸羥基丙基曱基纖維素、曱基丙烯酸酯和乙基丙烯 酸酯共聚物、曱基丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯共聚物等。還可以通過薄膜 包衣或濕式制粒，使用在溶液中樣i溶或不溶的物質(zhì)(其對濕式制粒法起 結(jié)合劑的作用)或低熔點(diǎn)固體(其在濕式制粒法中可以結(jié)合活性組分)， 來制備持續(xù)釋放片劑。這些材料包括天然的和合成的聚合體蠟、氬化油、 脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、十六烷基醇、十六烷基十八烷醇等)、 脂肪酸金屬皂的酯，以及可以用來制粒、包衣或相反限制活性組分的溶 解度以獲得延長或持續(xù)釋放產(chǎn)品的其它材料。其中將本發(fā)明新組合物混合用于口服或注射給藥的液體形式包括 但不限于水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油懸浮液，和用食用油例如棉 仔油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳狀液，以及酏劑和類似的藥物 載體。用于水懸浮液的適宜的的懸浮劑包括合成的和天然的樹膠例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸酯(即藻酸丙稀酯、藻酸鈉等)、瓜耳膠、刺梧桐 樹膠、槐豆膠、果膠、黃芪膠和黃原膠，纖維質(zhì)例如羧基曱基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥 基丙基甲基纖維素及其組合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆 (即，復(fù)基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、鋰蒙脫石、綠坡縷石或海泡石；和其它可藥用懸浮劑例如卵磷脂、凝膠等。適宜的表面活性劑 包括但不限于多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇、辛苯昔醇-9、壬 苯醇醚-10、聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯40、聚山梨糖酯60、聚山梨糖 酯80、 polyoxamer 188、 polyoxamer 235及其組合。適宜的抗絮凝劑或 分散劑包括制藥等級的卵磷脂。適宜的結(jié)絮劑包括但不限于簡單的中性 電解液(例如氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶性聚合物和聚合高分子 電解質(zhì)類、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽 和磷酸鹽(可以將其共同用于制劑中作為pH緩沖劑和結(jié)絮劑)。適宜 的防腐劑包括但不限于對羥苯曱酸類(即甲基、乙基、正丙基正丁基)、 山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、千醇、苯甲酸、雙氯苯雙胍己烷葡糖酸酯、 苯基乙醇等。有很多液體載體可以用于液體藥物劑型中，然而，用于特 定劑型中的液體載體必須是與懸浮劑相容的。例如，非極性液體載體例 如脂肪酯類和油類液體載體最好與像低HLB (親水-親脂平衡)的表面 活性劑、stearalkomum鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、水不溶性薄膜形成聚 合物等之類的懸浮劑一起使用。相反，極性液體例如水、醇、多元醇和 二醇類最好與像高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維 素、水溶性聚合物等之類的懸浮劑一起使用。對于腸胃外給藥，無菌懸 浮液和溶液是需要的。用于腸胃外給藥的液體形式包括無菌溶液、乳液 和懸浮液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時，使用通常含有適宜的防腐劑的等張制 劑。而且，可以采用鼻內(nèi)劑型，經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)載體或經(jīng)由經(jīng) 皮斑貼，給藥本發(fā)明化合物，所述組合物對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是 眾所周知。釆用經(jīng)皮遞送系統(tǒng)給藥，治療劑的給藥在整個給藥方案中當(dāng) 然是連續(xù)的而不是間歇的。也可以采用脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥本發(fā)明化合物，所述脂質(zhì)體 例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體可以由多種 磷脂例如膽固醇、硬脂基胺、卵磷脂等形成。說，無"i侖何時要求治療RXR介導(dǎo)的疾病，都可以采用前述組合物和給藥方案，或者通過本領(lǐng)域里已確定的組合物 給藥方案，來給藥本發(fā)明化合物。本發(fā)明藥物組合物的日劑量可以在約0.7 mg-約500 mg/成人/日的 范圍內(nèi)變化；優(yōu)選地，劑量為約0.7mg-約100mg/成人/日；最優(yōu)選地， 劑量為約0.7 mg-約50 mg/成人/日。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有 0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250和500毫克活性組分的片劑形式提供，對于^:治療的個體，劑 量根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)。藥物的有效量通常是以約0.01 mg/kg-約300 mg/kg體重/日的劑量水平提供的。有利地，可以采用單一日劑量給藥本 發(fā)明化合物，或者可以釆用每日二、三或四次給藥全部日劑量。給藥的最佳劑量可以很容易地由本領(lǐng)域的專業(yè)人員來確定，并且將 隨使用的特定化合物、給藥方式、制劑的濃度和疾病狀態(tài)的進(jìn)展而變化。 另外，與被治療的特定個體有關(guān)的因素，包括個體年齡、體重、飲食和 給藥時間，都將導(dǎo)致需要把劑量調(diào)整至適宜的治療水平。2. 制劑制備本發(fā)明藥物組合物，將一種或多種式(I)化合物或其鹽作為活 性組分，按照常規(guī)制藥混合技術(shù)，與藥物載體密切混合。所述載體可以 采取各種形式，這取決于給藥(例如口服或腸胃外)所需的制劑的形式。 適宜的可藥用載體是本領(lǐng)域眾所周知的。這些可藥用載體中的某些的描 述可以參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 由the American Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain 出版。可以將本發(fā)明化合物配制成適合于給藥目的的各種藥物形式。配制 藥物組合物的方法描述在以下若干出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, 1-3巻, Lieberman 等人編輯；Pharmaceutical Dosage Forms : ParenteRal Medications, 1-2巻,Avis等人編輯；和Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 1-2巻,Lieberman等人編輯；Marcel Dekker, Inc出 版。3. 聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以與 一種或多種藥物活性劑聯(lián)用。這些藥劑包括其它RXR調(diào)節(jié)劑、其它RAR調(diào)節(jié)劑、其它抗糖尿病藥劑、其它脂質(zhì)降低 藥劑、以及血壓降低藥劑例如他汀類藥物和貝特類(fibrates)。 其它RXR調(diào)節(jié)劑包括但不限于(1) 貝沙羅汀(4- (1- (3,5,5，8,8-五甲基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)乙 烯基)苯曱酸，稱為TARGRETIN、 TARGRETYN、 TARGREXIN;還 稱為LGD 1069、 LG 100069、 LG 1069、 LDG 1069、 LG 69、 RO 264455 );(2) 9-順式-視黃酸；(3) AGN-4326 (還稱為ALRT隱4204、 AGN國4204、 ALRT-326、 ALRT-324或LGD 1324);(4) LGD 1324 ( ALRT 324 ); (5 ) LG 100754;(6) LY-510929;(7) LGD 1268 ( 6- ( 1,1,4,4,6-五曱基畫l,2,3，4-四氫-萘-7畫基環(huán)丙隱l隱 基)煙酸，稱為ALRT 268或LG 100268);(8) LG 100264;和(9) PCT公開WO 01/16122和WO 01/16123中Maxia公開的取代 的雜環(huán)。取代的雜環(huán)的一個優(yōu)選的實(shí)例是MX-6054，其為2,4-噻唑烷二酮， 5-[[3- (5,6,7,8-四氬-3,5,5,8,8-五曱基-2-萘基)-4- (三氟甲氧基)苯基] 亞曱基]-,(5Z)-，也被稱作3- (3，5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基) _4-三氟甲氧基亞千基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示取代的雜環(huán)的另一實(shí)例是2,4-噻唑烷二酮、5-[[3- ( l-乙基-l,2,3,4-四氫_4,4，6-三曱基-2-氧代-7-喹啉基) -4-(三氟甲氧基)苯基]亞曱基]-, (5Z)-,由下式表示優(yōu)選的取代的雜環(huán)選自3- (3,5,5,8，8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-4-三氟曱氧基亞千基-2,4-p塞唑烷二酮；4- [2畫(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]亞芐基 畫2,4-塞唑烷二酮；4-[2- (5，5,8,8-四曱基-5,6,7,8)-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞千基-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2- (3,5,5,8,8-五曱基-5,6，7,8-四氳-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]亞芐基 -2-硫代-2,4-參唑烷二酮；4-[2- ( 5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)J-丙基]亞千基J-硫代 -2，4-塞唑烷二酮；4誦[2- (3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]亞芐基 -2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4畫[2- (5,5,8,8-四甲基-5，6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞千基-2_硫代 -2,4-咪唑烷二酮；4畫[2- (3，5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]亞芐基 -2,4-咪唑烷二酮；4-P- (5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]亞千基-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5，6,7，8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2- ( 5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4_噻唑烷二酮；4-[2- (3,5,5,8，8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基-2-錄"<-2,4-漆唑烷二酮；4-[2-( 5,5，8,8-四甲基-5,6)7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]節(jié)基-2-硫代-2,4陽漆唑烷二酮；4-[2- (3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基隱2畫 石克^C-2,4-咪唑烷二酮；4-[2- ( 5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)一2-丙基]千基-2-硫代-2,4隱咪哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基-2,4-。米p坐^克二酮；和4-[2- (5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-咪唑烷二酮。其它抗糖尿病藥劑包括p塞唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰島素增敏劑， 其通過提高胰島素對目標(biāo)器官和組織的作用來減少外周胰島素抗性。下列藥劑已知結(jié)合并激活提高特異胰島素響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄的核受 體過氧化物酶體增殖物激活受體Y (PPARy) 。 PPAR-Y激動劑的實(shí)例是 蓬唑烷二酮例如(1 )羅西格列酮(2,4-瘞唑烷二酮，5- ( (4- (2-(曱基-2-他咬基 氨基)乙氧基)苯基)曱基)-,(Z) -2-丁烯二酸鹽(1:1)或5- ( (4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，通 稱作AVANDIA;也稱作BRL 49653， BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232或馬來酸羅格列酮);(2) 吡格列酮(2,4-p塞唑烷二酮，5- ( (4- (2畫(5-乙基-2』比啶基) 乙氧基)苯基)甲基)-,鹽酸鹽，(+-)-或5- ( (4- (2- (5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，通稱作ACTOS, ZACTOS, 或GLUSTIN;也稱作AD 4833, U72107, U72107A, U72107E,鹽酸 吡才各列酮(USAN));(3) 曲格列酮(5畫((4- ( (3,4-二氫-6-羥基-2,5，7，8-四甲基-211-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，通稱作NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN,或PRELAY;也稱作CI 991, CS 045, GR 92132, GR92132X);(4) 伊格列酮((+ )-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-瘞唑烷二酮或5- ( (6- ( (2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2,4-p塞唑 烷二酮或5- (6- (2-氟千氧基)萘-2-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮，還稱作 MCC-555或neoglitazone ); 和(5 ) 5畫BTZD另外，起胰島素增敏劑作用的非噻唑烷二酮類包括但不限于(1) JT-501 (JTT501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096，或PNU 182716:異噹唑烷-3,5-二酮，4- ( ( 4- ( 2-苯基-5-甲基)-1,3-嗜唑基) 乙基苯基-4)甲基-);(2 ) KRP-297 ( 5- ( 2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)一2-甲氧基-N- ( 4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5- ( (2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基) -2-曱氧基-1 ( (4-(三氟甲基)苯基)曱基)苯甲酰胺)；和(3)發(fā)格立他扎(L-酪氨酸，N- (2-苯曱?；交?-o- (2- (5-曱基-2-苯基-4 ^惡唑基 ) 乙基)-或N- (2-苯甲酰基苯基)-O- (2- (5-甲 基-2-苯基-4-夢惡唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570 )。其它抗糖尿病藥劑已^皮證明具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性，例如PPARy、 SPPARy和/或PPARS/y激動劑活性。實(shí)例如下所列(1 ) AD 5075;(2 ) R 119702 ( ( +- ) -5- ( 4畫(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基) 千基)p塞唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽，或CI 1037或CS 011);(3) CLX-0940 (過氧化物酶體增殖物激活受體a激動劑/過氧化物酶體增殖物激活受體Y激動劑)；(4) LR-90 (2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二夢惡烷-2-甲酸，PPAR5/V激動劑)；(5 ) Tularik ( PPARy激動劑)；(6) CLX-0921 (PPAR^斂動劑)；(7) CGP-52608 (PPAR激動劑)； (8 ) GW-409890 ( PPAR激動劑)； (9) GW-7845 (PPAR激動劑);(10 ) L-764406 ( PPAR激動劑);(11 ) LG-101280 (PPAPU敫動劑)；(12 ) LM-4156 ( PPAR激動劑)；(13) Risarestat (CT-112);(14 ) YM 440 ( PPAR激動劑)；(15 ) AR-H049020 ( PPAR激動劑);(16) GW0072 (4- ( 4- ( ( 2S,5S ) -5- ( 2- ( 二 (苯基甲基)氨基) -2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17 ) GW 409544 ( GW-544或GW-409544 );(18) NN2344 ( DRF 2593 );(19) 麗622 (DRF 2725 );(20) AR-H039242 ( AZ-242 ); (21 ) GW9820 (fibrate);(22) GW 1929 (N- (2-苯曱?；交?-O- (2-(曱基-2-吡咬基氨 基)乙基)-L-酪氨酸，通稱作GW2331, PPARa/y激動劑)；(23 ) SB 219994 ( ( S ) -4- ( 2- ( 2-苯并喏唑基甲基氨基)乙氧基) -a- (2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3- (4— ( 2- ( N- ( 2-苯并嚙唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2 (S) - (2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯并丙 酸,4- (2- (2-苯并哺唑基曱基氨基)乙氧基)-a- (2,2,2-三氟乙氧基)-, (aS) -, PPARa/y激動劑)；(24) L-796449 (PPARa/^斂動劑)；(25) 非諾貝特(丙酸，2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-, l-曱基乙基酯，通稱作TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPARa激動劑)；(26) GW-9578 (PPARod效動劑)；(27) GW-2433 (PPARa/力數(shù)動劑)；(28) GW-0207 (PPAR^效動齊寸)；(29) LG-100641 (PPAR力敎5力劑)；(30) LY-300512 ( PPAR力效動劑)； (31 ) NID525-209 ( NID-525 );(32 ) VDO-52 ( VDO-52 );(33 ) LG 100754 (過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)；(34) LY-510929 (過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)；(35) 貝沙羅汀(4- (1- (3，5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8匿四氬-2-萘基)乙 烯基)苯曱酸，通稱作TARGRETIN, TARGRETYN， TARGREXIN; 也稱作LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455 ); 和(36) GW-1536 (PPARa/力致動劑)。 其它胰島素增敏劑包括但不限于(1 ) INS-1 ( D-chiro inositol或D-l,2,3,4,5,6-六羥基環(huán)己》克)；(2 )蛋白酪氨酸磷酸脂酶1 B ( PTP-1 B )抑制劑； (3 )糖原合酶激酶-3 ( GSK3 )抑制劑；(4 ) P 3腎上腺素受體激動劑例如ZD 2079 ( ( R) -N- ( 2- ( 4-(羧 基甲基)苯氧基)乙基)-N-( 2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱作ICI D 2079 ) 或AZ 40140;(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6 )果糖-l,6-二磷酸酯酶抑制劑；(7) 吡啶甲酸鉻，硫酸氧釩(硫酸氧釩)；(8) kp 102 (有才;U凡化合物)；(9) 多煙酸鉻；(10 )鉀通道激動劑NN 414;(11 ) YM 268 ( 5,5，-亞甲基-二 ( 1,4-亞苯基)二亞曱基二 (噻唑 烷畫2,4-二酮)；(12) TS971;(13 ) T 174 ( ( +-) -5- ( 2,4-二氧代遙唑烷-5-基曱基)-2- ( 2-萘基 曱基)苯并哺唑)；(14 ) SDZ PGU 693 ( ( + )-反式-2 ( S- ( ( 4-氯苯氧基)甲基)-7a-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯并(2,l-b) ^惡唑-5 (6H)-酮)；(15) S 15261 ( (-)-4-(2-( ( 9H-藥-9-基乙酰基)氨基)乙基) 苯甲酸2-( (2-甲氧基-2-(3-(三氟曱基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；(16) AZM 134 ( Alizyme);(17) ARIAD;(18) R 102380;(19 ) PNU 140975 ( 1-(肼基亞胺基曱基)肼基)乙酸； (20 ) PNU 106817 ( 2-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸；(21) NC 2100 (5- ( (7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2,4-p塞唑烷二酮；(22) MXC 3255;(23) MBX 102; (24 ) ALT 4037;(25) AM 454;(26) JTP 20993 ( 2- ( 4- ( 2- ( 5-曱基-2-苯基-4-嚙唑基)乙氧基)千基)-丙二酸二甲基二酯)；(27) Dexlipotam (5 (R) - ( 1，2-二硫雜戊環(huán)-3-基)戊酸，也稱作 (R) -a石危辛酸或(R)—琉辛酸)；(28) BM 170744 ( 2,2-二氯-12隱(P-氯苯基)十二烷酸);(29 ) BM 152054 ( 5- ( 4- ( 2- ( 5隱甲基-2- ( 2-噻吩基)喵唑-4-基) 乙氧基)苯并噻吩-7-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮)；(30 ) BM 131258 ( 5- ( 4- ( 2- ( 5-甲基-2-苯基哺、唑-4-基)乙氧基) 苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；(31 ) CRE 16336 ( EML 16336 );(32 ) HQL 975 ( 3國(4- ( 2- ( 5-甲基-2-苯基嗜唑-4-基)乙氧基)苯 基)-2 (S)-(丙基氨基)丙酸)；(33 ) DRF 2189 ( 5- ( ( 4- ( 2- ( 1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基) p塞唑烷-2,4-二酉同);(34) DRF 554158;(35 ) DRF-NPCC;(36)CLX0100, CLX0101, CLX0900,或CLX0901; (37 ) IkappaB激酶(IKK B )抑制劑(38) 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38 MAPK Stimulators(39) 磷脂肌醇三磷酸(40) 胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41) 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4調(diào)節(jié)劑 (42 ) TNF畫a4吉^元劑(43 )漿細(xì)胞分化抗原-1 ( PC-1 )拮抗劑(44)脂肪細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45 ) phosphoglycans(46 ) Galparan;(47 ) Receptron;(48) 胰島細(xì)月包成熟因子；(49) 胰島素增強(qiáng)因子(IPF或胰島素增強(qiáng)因子-1 );(50 )與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的生長調(diào)節(jié)素C (也稱作IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine );(51 ) Diab II (通稱作V-411 )或Glucanin,由Biotech Holdings Ltd. 或Volque Pharmaceutical生產(chǎn)；(52 )葡萄糖-6磷酸酯酶抑制劑;(53) 脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；(54) 糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55 )谷氨酸鹽:果糖-6-磷酸鹽酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GFAT )調(diào)節(jié)劑。 抗糖尿病藥劑還包括雙胍類，其減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生并增加葡萄糖 的才聶取。雙胍類的實(shí)例包4舌二甲雙胍例如(1 ) l,l-二甲基又又胍(例如Metformin隱DepoMed, Metformin-Biovail Corporation,或METFORMIN GR ( 二曱雙胍胃保持聚合體))；和(2)鹽酸二曱雙胍(N,N-二曱基亞氨基二曱亞氨酸二酰胺 (N,N-dimethylimidodicarbommidic diamide)) —鹽酸鹽，也碎爾4乍LA 6023, BMS 207150， GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGE XR。抗糖尿病藥劑還包括a-葡糖苦酶抑制劑，其抑制oc-葡糖苷酶。a-葡 糖普酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。a-葡糖苷酶抑制劑 的實(shí)例包括但不限于(1 )阿卡波糖(D-葡萄糖，0-4,6-二脫氧-4-( ( ( lS-( la,4a,5p,6a)) _4,5,6-三羥基-3-(羥基曱基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-a-D-吡喃葡萄糖 基一 (i_4 ) -O-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4 )-,也稱作AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542 , GLUCOBAY , PRECOSE ， GLUCOR , PRANDASE ， GLUMIDA,或ASCAROSE);(2) 米格列醇(3,4,5-哌啶三醇，1- (2-羥基乙基)-2-(羥基甲基) ■， (2R(2oc, 3p, 4a, 5卩))-or ( 2R，3R,4R,5S )隱l- ( 2-羥基乙基)隱2陽(羥基曱基-3，4,5-艱咬三醇，也稱作BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);(3) CKD-711 (0-4-脫氧-4- ( ( 2，3-環(huán)氧-3-羥基曱基-4,5,6-三羥基 環(huán)己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃葡萄糖基-(l-4)-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -D-他喃葡萄糖)；(4 )乙格列酯(4- ( 2- ( ( 2R,3R,4R,5S ) -3,4,5-三羥基-2-(羥基甲 基)-l-哌啶基)乙氧基)苯曱酸乙基酯，也稱作BAY o 1248或MKC 542 );(5) MOR 14 (3,4,5-哌啶三醇，2-(羥基曱基)-l-曱基-,(2R-(2a,3p,4a,5p))-,也稱作N-曱基脫氧野尻毒素或N-曱基脫二氧亞胺基葡糖醇)；和(6) 伏格列波糖(3,4-二脫氧-4- ( (2-羥基-1-(羥基甲基)乙基) 氨基)_2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二脫氧-4- ( (2-羥基-l-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基曱基)-,也稱作A71100, AO 128， BASEN， GLUSTAT, VOGLISTAT?？固悄虿∷巹┻€包括胰島素類，例如定期或短期作用、中期作用和 長期作用的胰島素，非注射或吸入的胰島素，組織選擇性胰島素， glucophosphokinin (D-chiroinositol)，胰島素類似物例如在天然氨基酸 序列中略有差異的胰島素分子，胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬 物)，和核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實(shí)例包括但不限于(1 ) Biota;(2) LP 100;(3 ) ( SP-5-21 )-氧代二 ( l-吡咯烷二硫代甲酸-S,S，)釩；(4) 門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天門冬氨酸)或B28-AsP-胰 島素，也稱作胰島素X14, INA-X14， NOVORAPID, NOVOMIX,或 NOVOLOG);(5) 地特胰島素(人29B- (N6- (l-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A) , ( 1 B-29B)-賴氨酸或麗304);(6) 賴脯胰島素("28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或Lys (B28), Pro(B29)人胰島素類似物,也稱作lys-pro胰島素，LY 275585,HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25，或HUMALOG MIX 50/50 );(7) 甘精胰島素(人(A21-氨基乙酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸) 胰島素HOE901,也稱作LANTUS， OPTISULIN);(8) 長效胰島素鋅混懸液(Ultralente),也稱作HUMULIN U或 ULTRALENTE;(9) 胰島素鋅混懸液(Lente) , 70%晶體和30%非晶形胰島素混 懸液，也稱作LENTEILETINII， HUMULINL,或NOVOLIN L;(10) HUMULIN 50/50 ( 50%低精蛋白胰島素和50%胰島素注射劑)；(11 ) HUMULIN 70/30 ( 70%低精蛋白胰島素NPH和30%胰島素注射劑)，也稱作NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled;(12) 低精蛋白鋅胰島素混懸劑例如NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;(13) 定期胰島素注射劑例如ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill， NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R,或Regular U-500 ( Concentrated);(14) ARIAD;(15 ) LY 197535;(16) L-783281;和(17) TE-1741L抗糖尿病藥劑還包括胰島素分泌調(diào)節(jié)劑例如 (1 )胰高血糖素樣肽-l (GLP-1 )及其才莫擬物；(2) 葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3) exendm及其模擬物；(4) 二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如(4a) DPP-728或LAF237 ( 2-吡咯烷甲腈，1- ( ( ( 2- ( ( 5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，通稱為NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);(4b ) P 3298或P32/98 ( 二- ( 3N畫((2S，3S ) -2-氨基-3-甲基-戊?；?-1,3-噻唑烷)富馬酸鹽)；(4c) TSL225 (色氨酰-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-曱酸);(4d)纈氨酸吡咯烷(valpyr);(4e ) 1 -氨基烷基異喹啉酮-4-甲酸酯及其類似物；(4f) SDZ 272-070 ( 1- (L-纈氨酰)吡咯烷);(4g)TMC-2A, TMC隱2B, TMC-2C;(4h) 二肽腈類(2-氰基吡咯烷)；(4i) CD26抑制劑；和(4j) SDZ 274-444;(5) 胰高血糖素拮抗劑例如AY-279955;和(6) 支鏈淀粉激動劑，其包括但不限于，普蘭林肽(AC-137,醋 酸普蘭林肽抑制劑，tripro-amylm或醋酸普蘭林肽)。已知的抗糖尿病藥劑包括胰島素、磺?；濉㈦p胍、美格列奈、AGI'S(A-葡糖普酶抑制劑；例如Glyset) 、 PPARa激動劑和PPAR y激動劑 以及二元PPARa/y激動劑。脂質(zhì)降低藥劑的實(shí)例包括膽酸螯合劑、纖維酸衍生物、煙酸和 HMGCoA還原酶抑制劑。具體實(shí)例包括他汀類例如LIPITOR 、 ZOCOR 、 PRAVACHOL 、 LESCOL 、 MEVACOR 和匹伐他汀 (nisvastatin ) (Nissan, Kowa Kogyo， Sankyo, Novartis )及其長期釋 放形式，例如ADX-159(長期釋放洛伐他汀)，以及Colestid、 Locholest、 Questran, Atromid、 Lopid禾口 Tricor。血壓降低藥的實(shí)例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE ) 4中制劑(Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec,和Zestril)、腎上&策素能阻滯劑(例如Cardura, Dibenzyline， Hylorel, Hytrin, Minipress，和Minizide) a/p腎上A,素能 阻滯劑(例如Coreg, Normodyne,和Trandate )、鉤通道阻滯劑(例如 Adalat, Calan, Cardene, Cardizem， Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL， Sula， Tiazac, Vascor， and Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(例 如Atacand, Avapro, Cozaar,和Diovan) 、 p腎上腺素能阻滯劑(例如 Betapace， Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor， Sectral, Tenormin, Toprol-XL,禾口 Zep)、血管擴(kuò)張藥(例 如Deponit， Dilatrate, SR, Imdur， Ismo, Isordil, lsordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Ni加-Dur, Nitrolingual Spray， Nitrostat, 和Sorbitrate )及其 纟且合(1"列^口 Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic)。另外，第二RXR或RAR調(diào)節(jié)劑，如部分B)中所描述，也可以用 作第三抗糖尿病藥，條件是其不同于第一 RXR或RAR調(diào)節(jié)劑。F)生物學(xué)實(shí)施例ABCAl bDNA鑒定從ATCC獲得THP-1細(xì)胞一一種人單核細(xì)胞系，并在5% C02中于 37。C保持在補(bǔ)充以10%胎牛血清(Gibco) 、 2 mM L-谷氨酰胺和1%抗 生素-抗霉菌素的RPMI ( Gibco )中。對于ABCAl mRNA誘導(dǎo)試—驗(yàn)，將 細(xì)胞離心成沉淀并懸浮在補(bǔ)充以0.5。/。木炭處理的血清(Hyclone )、 2 mM谷氨酰胺和1%抗生素-抗霉菌素的RPMI中。在開始處理之前，將細(xì)胞 以40,000個細(xì)胞/90 )Lil的密度鋪在平板中并如上所述培養(yǎng)至少4小時。 將化合物配制成在DMSO中的10 mM貯備液。為了處理，把化合物在 培養(yǎng)基中稀釋，并將10 10x貯備液加到細(xì)胞中，DMSO的最終濃度 為0.1%。將細(xì)胞培養(yǎng)所需的時間(通常18-24小時)，然后用還含有 ABCA1 bDNA探針(探針序列如下所示)的50 |ul Quantigene HV bDNA 裂解緩沖液進(jìn)行裂解ABCAl bDNA探針序列 引物名稱___hABCl001 CGGGTAACGGAAACAGGGGTTGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABCl 002 TCCGGGAGCCTCCCCAGGAGTTTTTTCTCO TGGAAAGAAAGThABC 1003 GCCAGTTTCTCCCTTGGTAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1004 CTCCTTGCTCGGGAAGGGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1005 AACAGCTCCTGGGCCAGAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1006 TTCAGCCCCCCTCCCTCGGGATTTOTTCTCTTGGAAAGAAAGThABCl 0 07 ATGCGGGAAAGAGGACl AGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABCl 008 GTTCACCTCAGCCATGACCTTTTTTCTOTTGGAAAGAAAGThABCl 009 CM'GCCTTCCAGATCATGGAACTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT函CIOIO GCGAGCCACAATGGATTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABClOll CTCCGAGCATCTGAGAACAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 012 TCAGAACTTTOCGCATGTCCTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 013 GGATTTCTTGATCTGCTGTAATGTTCTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1014 AAGGTTTCATTGTCCACCAGGAATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 015 GGTTGTGATACAGGAACCC AGAGTTTTTAGGCA"TAGGACCCOTGTCThABCl 016 GTC:CACAGTAGACTTTGGGAGA<3AC3ATTTTTAG6CATAGGACCC(3TOTCThABC1017 T GACATCAGCCCTCAGCATCTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1018 CTTGTCAAAtGTAACTGGTAGCCTTTTTT-TAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 019 CTGATTTTGATCCATTGCACAGATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 0 GGCTTCAGGATGTCCATGTTGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 021 AGMGTAGAGTTTAGTGTTCTCAGGATTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 2 TTTTGTGGCTTCGGCCAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 3 TCCCAAGACTATG^AGCAATGTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 4 GTC'ACTCCAGCTOCTCATGCTGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 5 GAAACATCACCTCCTOTCGCATTTTTTAGGCATAGGACCCGTCTCThABCl 02 6 GCCTGGTAGATTTGGGTGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 7 GCCCGCAGACAATACGAGACACATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 8 "GGCTTTGTAGTTGTTGTCCTCTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 9 TGCCATTGCCTCCAAAGAOTTTTTAGGCATAGGACCCG"TGTCThABCl 03 0 AAC;GTTTCAGCATCTTCCTCAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC工031TGCAGTAAGGAGTTGTAGAGTTOTCM7VGTTTTTAGGCATAGGACCCOTOTCThABC1032ACTCCAAATTCTTCATCAAATCATTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1033CG(;CTTCAGAGCTTTCCAGATATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC103 4GTTAAAGTTTCCAACAAChABC103 5TGTATAAAAGAAGChABC103 6TC丈TGCTGGTGTCTTTCTGGChABC10"ATC:TTGAAGCTTCAAGTTTGAGCThABC103 8GCAAAAATACCTTGTGGAGAAGOTCACCAAGTTGAATCATCTCTThABC1040GCCACAAAGCTCAGAAACTTCTThABC1041GAACGAAGTACTCGCTCTGCTOCAhABC1042AGGAGOTGGAGCTGTTCACATTGGTCAhABCl043ATACCAGTTGAGAGACTTGATChABC1044ATACAGGATCTTCCCAACGAGCAGhABC1045GCC:TTGTGGCTGGAOTGTCAGGTGThABC1046ACAGCCAGTTCCTGGAAGGTCTTRXR共轉(zhuǎn)染試-驗(yàn)將編碼配體結(jié)合域的來自676-1464bp的核酸序列(登記號X52773 ) 亞克隆到pM載體(BD Biosciences Clontech， Palo Alto, CA)內(nèi)，并與 酵母GAL4的DNA結(jié)合域融合。將HEK293細(xì)胞在補(bǔ)充以10% FBS和 1% 1-谷氨酰胺(生長培養(yǎng)基)的DMEM/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細(xì)胞以 5-10x 106個細(xì)胞的密度接種在50ml生長培養(yǎng)基中并放置過夜。除去培 養(yǎng)基，并將細(xì)胞用15 ml OptiMEM無血清培養(yǎng)基(Invitrogen Corp)洗 滌。將細(xì)胞用OptiMEM無血清培養(yǎng)基和DMRIE轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen Corp )轉(zhuǎn)染。將大約10-30 ng不同受體的DNA和5-10 ng焚光素酶reporter(對于RAR,受體DNA:報道(reporter)基因DNA，比例為l:l,對于 RXR,受體DNA:報道基因DNA，比例為4:1 )與51 pi DMRIE試劑在 總體積為17 ml的OptiMEM培養(yǎng)基中輕輕地混合。轉(zhuǎn)染18小時后，將 細(xì)胞用生長培養(yǎng)基洗滌一次，然后在30 ml生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)6小時。 然后使細(xì)胞胰蛋白酶化，以50,000/孔的密度再接種在96孔平板中，并 放置過夜。將該培養(yǎng)基用90 )ul含有DMEM/F12的補(bǔ)充以0.5%木炭處理 的FBS ( HyClone; Logan, UT )和1%谷氨酰胺的培養(yǎng)基替代。將化合 物或載體以10 |Lll 10 x濃度的化合物或載體加入(0.1%二甲亞砜)。將 細(xì)胞處理16-18小時，裂解并用Steady Glo熒光素酶分析試劑盒(Promega, Madison, WI)對熒光素酶的活性進(jìn)行分析。 在上述鑒定中，對下表II中所列的化合物進(jìn)行了試驗(yàn)ABCA1 EC50, nM (% max MX-6054 )>2000〉2000 〉2000 (10.76%@3 fiM) 〉2000RXR共轉(zhuǎn)染EC5Q, nM ( % 2,4-噻唑烷二酮，5-[[3- ( l-乙基-l,2,3,4-四氫 _4，4,6-三曱基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三 氟-甲氧基)苯基]亞曱基]-,(5Z)-) 96.6 (125%) ~ 1600 400.4 (121%)盡管前述詳細(xì)i兌明用目的在于例證i兌明的實(shí)施例講授了本發(fā)明的 原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、修改和/或改良， 這些變化、修改和/或改良屬于下面權(quán)利要求及其等同物的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物其中R1是H或C1-3烷基；R2獨(dú)立地是其中Z選自X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基；Ra是任選取代的C1-3烷氧基；并且n是0、1、2或3；或者R2是H或任選取代的C1-3烷基；條件是如果R2是那么R3不能是條件還是如果R2是H或任選取代的C1-3烷基，那么R3不能是H或任選取代的C1-3烷基，并且R3是其中Z選自X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基；Ra是任選取代的C1-3烷氧基；并且n是0、1、2或3；或者R3是H或任選取代的C1-3烷基；條件是如果R3是那么R2不能是條件還是如果R3是H或任選取代的C1-3烷基，那么R2不能是H或任選取代的C1-3烷基；或者其可藥用鹽、酰胺、酯、水合物或溶劑合物。
2. 權(quán)利要求1的化合物
3. 權(quán)利要求2的化合物
4. 權(quán)利要求1的化合物 R2或R3是其中Z是
5.權(quán)利要求1的化合物 R2或R3是其中Z是
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R3是( a)n—Z—X—C(O)OH其中x是鍵。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中 R2或R3是,其中R!是H或d—3烷基。 ,其中R4是Cw烷基。 ,其中<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是任選取代的-0-d-5亞烷基。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中Cw亞烷基是飽和的。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中d—5亞烷基是
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中Cw亞烷基中的1、 2或3個氳原子 進(jìn)一步被卣素取代。
11. 權(quán)利要求l的化合物，其中或Rg是<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是任選取代的d—6亞烷基。
12. 權(quán)利要求ll的化合物，其中Cw亞烷基是飽和的。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中Cw亞烷基是<formula>formula see original document page 5</formula>
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中Cw亞烷基中的1、 2或3個氳原 子進(jìn)一步被鹵素取代。
15. 權(quán)利要求7的化合物，其中亞烷基是不飽和的。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中亞烷基含有雙鍵或三鍵。
17. 權(quán)利要求ll的化合物，其中亞烷基是不飽和的。
18. 權(quán)利要求16的化合物，其中亞烷基含有雙鍵或三鍵。
19. 權(quán)利要求l的化合物，其中Ra是H。
20. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是-OCF3、 -OCH3、 -00120 3或 -CH=CH-C ( O ) OH。
21. 權(quán)利要求1的化合物，其中 IU-CH2CH3;TJ 曰R2疋——Z—X—C(O)OH,其中Z疋X是-CH2CH2-或-CH-CH-;并且 Ra是-OCFs;并且 n是1;或者R2是H;條件是如果R2是—Z—X—C(O)OH,那么R3不能是， —Z—X—C(O)OH，條件還是如果R2是H,那么R3不能是H; 并且R3是<formula>formula see original document page 7</formula>~Z—X—C(0)OH其中z是<formula>formula see original document page 7</formula>X是-CH2CH2-或-CEHCH-;并且 Ra是-OCF3;并且 n是1;或者R3是H;條件是如果R3是—Z—X—Q(O)OH,那么R2不能是~Z—X—C(O)OH條件還是如果R3是H,那么R2不能是H。
22. 包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體的藥 物組合物。
23. 權(quán)利要求22的藥物組合物，所述藥物組合物還包含用于治療、 改善或預(yù)防RXR介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的劑、藥、藥物、抗體和/ 或抑制劑。
24. ^又利要求22的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自 以下的4匕合物<formula>formula see original document page 8</formula>
25.權(quán)利要求22的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自 以下的化合物
26. 在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善類視色素X受體(RXR) 介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種 權(quán)利要求1的化合物。
27. 4又利要求26的方法，其中RXR疾病選自癌癥、糖尿病、異常 脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中RXR疾病選自IDDM、NIDDM、IGT、 IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括i期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和n期高脂血癥)、高膽固醇血癥、 高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高 血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病、腸易激疾病、炎癥、心血管 疾病和白內(nèi)障。
29. 權(quán)利要求27的方法，所述方法包括向個體給藥治療有效量的 (a)至少一種權(quán)利要求l的化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥劑類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓 形成藥劑和血壓降低藥劑，所述給藥可以任何次序進(jìn)行。
30. 權(quán)利要求27的方法，其中該另外的藥劑是RXR激動劑。
31. 在有此需要的個體中抑制RXR介導(dǎo)的疾病發(fā)作的方法，該方法 包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中RXR疾病選自癌癥、糖尿病、異常 脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
33. 權(quán)利要求31的方法，其中RXR疾病選自IDDM、NIDDM、IGT、 IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包 括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、 高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜 病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高 血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病、腸易激疾病、炎癥、心血管 疾病和白內(nèi)障。
34. 權(quán)利要求31的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的 (a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥物類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓 形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述共同給藥可以提供所需預(yù)防效果的任 何次序和組合量進(jìn)行。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述另外的藥物是RXR激動劑。
36. 制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的任何化 合物與可藥用載體混合。
37. 權(quán)利要求26的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是 約0.001 mg/kg/曰-約5 mg/kg/曰。
38. 權(quán)利要求31的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是 從約0.001 mg/kg/曰-約5 mg/kg/曰。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及制備這些化合物、組合物、其中間體和衍生物的方法以及治療RXR介導(dǎo)的疾病的方法。更尤其，本發(fā)明化合物是用于治療RXR介導(dǎo)的疾病的RXR激動劑。
文檔編號C07D215/22GK101316822SQ200680044332
公開日2008年12月3日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者B·拉古, B·皮奧 申請人:詹森藥業(yè)有限公司