專利名稱：：用作治療性化合物的吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療性化合物它們的合成方法和在治療疾病中的用途。具體地，本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，并且涉及通過減少細(xì)胞所產(chǎn)生或分泌的八(342肽的量從而降低體內(nèi)A(342肽濃度的化合物。這些化合物潛在性用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease,AD)和其它神經(jīng)變性疾病，在這些疾病中分泌出過量的AP42肽，并且積聚在腦組織中的淀粉樣蛋白斑塊(amyloidplaque)中。
背景技術(shù)：
：癡呆是一種腦功能障礙(braindisorder),其嚴(yán)重地影響了人進(jìn)行正常日?；顒拥哪芰?。在老年人中，阿爾茨海默病為最常見的癡呆形式，其牽涉腦中控制思維、記憶和語言的多個部分。盡管在世界范圍內(nèi)進(jìn)行了深入的研究，但AD的病因仍然是未知的，并且尚無任何治愈方法。AD最通常開始于60歲后，患病危險隨年齡而增加。年輕人也可能患上AD，但這是非常較少見的。據(jù)估計，在65至74歲的男性和女性中有3%患有AD。在85歲以上的男性和女性中有幾乎一半患有AD。AD不是正常的衰老組成部分。AD為遺傳因素和環(huán)境因素所可能導(dǎo)致的復(fù)雜疾病。在1906年，Dr.AloisAlzheimer注意到了在死于罕見精神病的婦女的腦組織中的變化。在這些腦組織中，他發(fā)現(xiàn)了不正常的團(tuán)簇(現(xiàn)在稱為淀粉樣蛋白斑塊)和纏結(jié)的纖維束(現(xiàn)在稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangle)),這些團(tuán)簇和纖維束現(xiàn)在被認(rèn)為是AD的病理標(biāo)志。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AD患者中其它的腦變化。例如，患有AD，則在對記憶和其它智力是至關(guān)重要的腦區(qū)域中出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞丟失?？茖W(xué)家也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在腦中存在較低水平的化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)承載往復(fù)于神經(jīng)細(xì)胞之間的復(fù)雜信息。AD可能通過在神經(jīng)細(xì)胞之間阻斷這些信息來破壞正常的思維和記憶。在受神經(jīng)元和突觸丟失所影響的相同腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn)斑塊和纏結(jié)。普遍認(rèn)為神經(jīng)元和突觸丟失是認(rèn)知功能衰退的主要原因。在AD患者中，纏結(jié)的數(shù)量比淀粉樣蛋白的負(fù)載量更高度地與認(rèn)知衰退相關(guān)(Albert尸7VAS93:13547-13551(1996))。對AD中神經(jīng)元和突觸丟失負(fù)責(zé)的細(xì)胞事件、生物化學(xué)事件和分子事件都是未知的。大量研究已經(jīng)表明淀粉樣蛋白可對神經(jīng)元產(chǎn)生直接的毒性(Iversen"說oc/^附./311:1-16(1995)、Weissefa/.臉,c/z亂62:372-375(1994)、Lorenzo"a/.顛iV5W.777:89-95(1996)和Storey"a/.A^wra/W/zo/.^p/.7Vewra6/o/.2:81-97(1999))，這導(dǎo)致行為缺損(behavioralimpairment)。淀粉樣蛋白或纏結(jié)的毒性潛在性被補(bǔ)體級聯(lián)(complementcascade)的活化加劇(Rogers"a/.尸A^S"21:10016-10020(1992)、Rozemullerda/./wmwwo/.6:646-9(1992)、Rogersa/./mmwwo/,6:624-30(1992)和Webster^a/./A^wrac/zew.69(l):388-98(1997))。這表明在AD中牽涉炎癥過程，并且在AD中觀察到了神經(jīng)元死亡(FagarasanWa/.5raf/"723(l-2):231-4.(1996)、Kalariaaa/.iVewra^egewera"o".5(4):497一503(1996)、Kalariaa/.Wewra&o/X^"g.l7(5):687畫93(19%)和Farlow顛J腸欣5yw尸/z顏.55Suppl.2:S5-10(1998))。對一些家族性AD形式(FAD)的遺傳和分子研究提供了淀粉樣蛋白P蛋白(amyloid(3protein,Ap)的沉積導(dǎo)致一些AD形式的證據(jù)。(參見例如IiDrags爿g/"g7(2):97國109(1995)、HardyiWJS94(6):2095-7(1997)和Selkoe/5/o/.Ozew.271(31):18295-8(1996))。淀粉樣蛋白斑塊在AD患者體內(nèi)積累(buildup),這表明A卩的異常加工可能是AD的病因。A|3為39至42個氨基酸的肽，其形成在所有阿爾茨海默病例中都觀察到的老年斑的核心。如果異常加工是AD的主要原因，那么與家族性阿爾茨海默病(FAD)(遺傳學(xué)上)關(guān)聯(lián)的FAD突變就可能導(dǎo)致一些變化，而這些變化以某種方式或其他方式促進(jìn)A(3的沉積。迄今已知有3種FAD基因(HardyWS"'e"ce282:1075-9(1998)和Ray"a/.(1998))。這些FAD基因的突變可能導(dǎo)致A卩沉積的增力口。這3種FAD基因中的第一種編碼AP前體即淀粉樣蛋白前體(amyloidprecursorprotein,APP)(SelkoeJ編.C/zem.271(31):18295-8(1996》。APP基因的突變是非常罕見的，但所有這些突變都百分之百地導(dǎo)致AD,并且在轉(zhuǎn)染的細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因動物模型中均導(dǎo)致總AP或AP42生成的提高。其它兩種FAD基因編碼早老蛋白(presenilin)l和2(PS1,PS2)(Hardy94(6):2095-7(1997))。早老蛋白包含8個跨膜結(jié)構(gòu)域，并且若干跡象表明在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)運輸中牽涉早老蛋白。其它研究表明早老蛋白的功能是作為蛋白酶。早老蛋白基因的突變比APP基因的突變較常見，并且早老蛋白基因的所有突變也都百分之百地導(dǎo)致FAD。類似于APP突變體，研究已經(jīng)表明PS1和PS2突變使APP代謝發(fā)生變化，這導(dǎo)致A(342生成的提高(體外和體內(nèi))。由于A卩淀粉樣蛋白斑塊是AD的核心病理標(biāo)志，所以A卩的形成是影響AD進(jìn)展的另一關(guān)鍵事件。近來建議，某些NSAID能降低Ap42的水平。Koo等人的美國專利申請2002/0128319披露了使AP42降低的量的NSAID用于治療AD的用途。Koo等人的美國專利申請2002/0128319顯示，R-氟比洛芬對COX活性的抑制微不足道，卻在轉(zhuǎn)基因小鼠模型和CHO細(xì)胞中降低APc。所希望的是，可通過降低AP42的水平來阻止所述疾病核心所在的淀粉樣蛋白斑塊的形成。臨床試驗使用設(shè)計成從疾病患者清除A(3斑塊的療法，但沒有成功，盡管對其在動物模型中的效力存在有力的證據(jù)(Piefferda/.Sc/e"ce298:1379(2002))。在動物模型中起作用的A卩降低療法在人類中導(dǎo)致嚴(yán)重的問題。Atwood等人(5Wwce2":1014(!2003))鑒于臨床研究而注意到，"堅實證據(jù)表明淀粉樣蛋白-P的沉積可能是對損傷的神經(jīng)保護(hù)性應(yīng)答"("Mountingevidenceindicatesthatthisdepositionofamyloid-卩maybeaneuroprotectiveresponsetoinjury")和"這些結(jié)果也再次表明在首先沒有了解其功能的情況下將具有普遍組織表達(dá)的這種蛋白質(zhì)即淀粉樣蛋白-(3除去是無益的"("Theseresultsdemonstrateyetagainthefutilityofremovingaprotein,amyloid-卩,whichhasubiquitoustissueexpression,withoutfirstunderstandingitsfUnction(s)，，)。另外，已經(jīng)證實的是，設(shè)計成改變APP加工的分泌酶抑制劑是不可能適于人類長期使用的毒性化合物。因而，尚未明確的是，使A卩或A(342減少是否為實際可行的治療/預(yù)防選擇。實際上，如近來所注意到的那樣，與AD相關(guān)的PS-1突變可不通過改變AP加工而是通過影響鈣穩(wěn)態(tài)來導(dǎo)致所述疾病(Mattson，淑置442:385-386(2003》。若干流行病學(xué)研究已經(jīng)報道了長期使用NSAID(諸如布洛芬和阿司匹林)與降低某些惡性腫瘤和以阿爾茨海默型癡呆為特征的神經(jīng)變性過程危險之間的關(guān)聯(lián)。已經(jīng)就與長期使用NSAID相關(guān)的癌癥和AD危險的降低做出了多種解釋。NSAID的主要作用是抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)活性。因而，主流的假說是NSAID通過影響COX酶來降低某些癌癥和AD的危險。其它解釋包括對凋亡的介導(dǎo)、對生長因子的調(diào)節(jié)和對核因子KB途徑(NF-KB)的調(diào)節(jié)。Rogers等人的美國專利5,192,753披露了NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶因此抑制前列腺素合成來治療AD的用途。Brietner等人的美國專利5，643，960^L露了抑制COX的NSAIDs用于延遲阿爾茨海默癥狀發(fā)作的用途。Brietner等人的美國專利6，025，395涉及了抑制COX的NSAID的用途?；仡櫺缘牧餍胁W(xué)研究也已經(jīng)將抑制素作為可能的阿爾茨海默病療法。參見PetanceskaMo/.7Vewrasc/.，19:155-61(2002)。這些回顧性的研究表明，抑制素的使用者患上AD的患病率較低。由于除抑制素的用途之外還有多種合理的解釋來說明抑制素使用者中的較低AD患病率，加之尚未批準(zhǔn)任何抑制素用于AD適應(yīng)癥，所以不確定的是抑制素能否用于治療ADC以及如何使用/何時使用)。僅在美國就有四百萬成年人患有AD。AD不但如今顯著地影響著無數(shù)個家庭的生活，而且由于生育高峰的那代人(thebabyboomgenemtion)成長起來，AD可能成為更嚴(yán)重的問題。估計AD的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)一年在l，OOO億美元之上，并且估計每位患者生命期間的平均費用為174,000美元。不幸的是，對于AD沒有任何治愈的療法。當(dāng)前，在美國有五種藥物用于治療AD，其中四種一他克林(tacrine,Cognex)、多奈旅齊(donepezil,Aricept)、利凡斯的明(rivastigmine，Exelon⑧)和力口蘭4也壽文(galantamine，Reminyl)—為乙酰月旦堿酯酶的抑制劑。另一種藥物即美金剛胺(memantine)近來被批準(zhǔn)用于治療中度-重度AD。最近所報道的是，美金剛胺在治療輕度沖度AD中顯示了效力。美金剛胺為NMDA受體拮抗劑。當(dāng)前用于治療AD的藥物(包括美金剛胺和乙酰膽堿酯酶抑制劑)是勉強(qiáng)有效的，并且具有不期望的副作用。因而，對更好和更安全的藥物存在未曾滿足的巨大需要，以用于治療或預(yù)防AD和其它神經(jīng)變性疾病(以包括Ap42肽的淀粉樣蛋白斑塊的沉積為特征)的癥狀，或用于延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀。月S淀粉樣血管病(cerebralamyloidangiopathy,CAA)--也稱為腦血管;定4分才羊變寸生(cerebrovascularamyloidosis)、p者岡'J果纟工血管病(congophilicangiopathy)和煩躁性血管病(dysphoricangiopathy)--其特征為卩-淀粉樣蛋白沉積在腦皮質(zhì)和柔腦膜(leptomeninges)的小動脈和中動脈(較少情況下為靜脈)的中層(media)和外膜(adventitia)中。盡管CAA被廣泛地認(rèn)為是p-淀粉樣蛋白沉積在腦中的其它疾病(諸如AD和唐氏綜合征(DownSyndrome》的組成部分，但CAA不與全身性淀粉樣變性相關(guān)，而全身性淀粉樣變性由不同于P-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)的積聚所導(dǎo)致。雖然認(rèn)為CAA是AD的形態(tài)學(xué)標(biāo)志之一，但其經(jīng)常發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)健康并且沒有顯示任何癡呆征兆的老年患者的腦中。然而，盡管通常是無癥狀的，但CAA能夠?qū)е虏⑶页尸F(xiàn)為顱內(nèi)出血(ICH)、癡呆或瞬時性神經(jīng)病事件(transientneurologicevent),而ICH是最常觀察到的CAA后果。盡管絕大多數(shù)的CAA病例是偶發(fā)的，但至少兩種家族形式是已知的(即HCHWA-荷蘭型(Dutchtype)和HCHWA-冰島型(Icelandictype),HCHWA(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis)為遺傳性腦出血伴淀粉樣變性)。CAA由于其特征性的病理生理學(xué)而被認(rèn)識。具體地，(3-淀粉樣蛋白的沉積損害皮質(zhì)血管和柔腦膜血管的中層和外膜，由此導(dǎo)致基膜加厚、血管腔狹窄和內(nèi)彈性膜斷裂。這能夠?qū)е吕w維蛋白樣壞死和小動脈瘤形成，由此使患者傾向于ICH?？扇苄院筒蝗苄訮-淀粉樣蛋白肽的清除減弱和這些蛋白肽的積聚很有可能是發(fā)病的基礎(chǔ)，并且解釋了CAA和AD之間的關(guān)聯(lián)。當(dāng)前，CAA只有在死后才能準(zhǔn)確地診斷，因此其真正的發(fā)病率和患病率幾乎不能量化。然而，可基于尸檢和ICH事件的發(fā)生率來進(jìn)行估計。例如，從一系列的400份尸檢發(fā)現(xiàn)的證據(jù)是，在40-90歲的人群中，18.3%的男性和28。/。的女性的腦中存在CAA。在一系列117份對確診患有AD的患者的腦的尸檢中，83%具有CAA的跡象。CAA的患病率隨年齡增加而提高；在一些尸檢系列中，在5%的60-69歲的個體的腦中發(fā)現(xiàn)了CAA,但在50%的90歲之上的個體的腦中發(fā)現(xiàn)了CAA。據(jù)估計CAA在60歲之上的患者中占所有ICH的至多15%,而在70歲之上的患者中占非創(chuàng)傷性葉ICH(nontraumaticlobarICH)的至多50%，由此說明每年在100,000人中有約15-20份病例。CAA和CAA相關(guān)出血在患有AD的老年個體和患有唐氏綜合征的中年患者中是特別常見的。CAA在患有AD和不患有AD的老年個體和唐氏綜合征的中年患者中的發(fā)病率不斷上漲，這表明對安全和有效的藥物存在未曾滿足的巨大需要，以用于治療或預(yù)防這些患者的CAA癥狀，或用于延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀。有效降低這些患者腦中AP42肽濃度由此減緩或停止P-淀粉樣蛋白在腦皮質(zhì)和柔腦膜的小動脈和中動脈(較少情況下為靜脈)的中層和外膜中沉積的藥物可滿足所述患者的這種需要?；加?1三體(trisomy21)或唐氏綜合征(DS)的個體發(fā)展成臨床癡呆綜合征，其神經(jīng)病理學(xué)特征與沒有患上DS的AD患者相同?；加蠨S和不患有DS的個體之間的AD神經(jīng)病理的主要區(qū)別是發(fā)作的年齡。估計10-25%的DS患者在40-49歲發(fā)展成AD樣癡呆，20-50%在50-59歲發(fā)展成AD樣癡呆，而60-75%在60歲之上發(fā)展成AD樣癡呆。AD樣癡呆降4氐年齡大于45歲的DS患者的存活率，但患有DS的人們并非全都發(fā)展出AD樣癡呆的癥證明DS和AD之間關(guān)聯(lián)的第一份證據(jù)是Blenner和Wong報道的，他們在患有DS或AD的個體的腦膜血管中分離并且鑒定了相同的P-淀粉樣蛋白肽。Glenner&Wong5/o/7/z>w.Ccw7mw".122:1131-1135(1984)。隨后將編碼淀粉樣蛋白P前體蛋白(APP)的基因定位至21號染色體，這表明21三體(DS)患者所具有的APP基因的額外拷貝導(dǎo)致了APP表達(dá)的增加，由此導(dǎo)致了(3-淀粉樣蛋白肽水平的提高和p-淀粉樣蛋白斑塊積聚的加速。近來，DS患者和AD患者中APP過度表達(dá)和Ap淀粉樣變性之間的關(guān)聯(lián)由于以下事實的發(fā)現(xiàn)而進(jìn)一步加強(qiáng)在帶有可變常染色體顯性表型的法國家族的21號染色體上發(fā)現(xiàn)了APP基因座的若干獨立副本，所述可變常染色體顯性表型可在以下兩種表型之間變化在大多數(shù)帶有APP突變的家族中所觀察到的單純AD表型和與APPE693Q(荷蘭(Dutch))突變相關(guān)的荷蘭血管病(Dutchangiopathy)的腦出血表型。這些發(fā)現(xiàn)突出了APP基因劑量的重要性，并且為淀粉樣蛋白假說提供了有力的支持，所述假說假定p-淀粉樣蛋白在腦中的積聚驅(qū)使在AD和DS患者中所觀察到的神經(jīng)病發(fā)生(neuropathogenesis)。Rovelet-Lecrux,a"/.Ato.Ge威38:24-26(2006)。由于健康護(hù)理的改善使得越來越多的DS患者活到中年以上，所以不斷需要安全有效的藥物來治療、減緩或預(yù)防癡呆的發(fā)作，而癡呆在高齡化的DS患者中幾乎不可避免地發(fā)生。有效降低這些患者腦中AP42肽濃度由此減緩或停止這些患者腦中P-淀粉樣蛋白斑塊積聚的藥物可滿足這種需要，并且應(yīng)當(dāng)能夠減少高齡化的DS患者中癡呆的發(fā)生率。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，并且涉及使形成淀粉樣蛋白斑塊的八|342肽的分泌(由哺乳動物細(xì)胞尤其是神經(jīng)元進(jìn)行)減少的新穎化合物。這些化合物可用于治療或預(yù)防輕度認(rèn)知缺損(MCI)、AD和其它神經(jīng)變性疾病(以包括Ap42肽的淀粉樣蛋白斑塊的形成或沉積為特征)的癥狀，或用于延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀。這些化合物也可用于治療CAA。具體地，本發(fā)明披露了作為潛在性的AP42降低劑的化合物，以用于治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病，這些化合物包括式I化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(I)其中Ri為氫原子、囟素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基或《02111()(其中R,o為氫原子、烷基或取代的烷基)；R2為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基或任選取代有0-5個苯基取代基(phenylsubstituents)的苯基；當(dāng)R2為取代或未取代的苯基時，R3為氫原子、卣素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；或當(dāng)R2不是苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有0-5個苯基取代基；R4為氫原子、卣素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；Rs為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；Re和R7中的一個為-(CH2)。C02H或-0(CH2)nC02H，其中n為選自0至4的整數(shù)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02H,其中m為選自l至2的整數(shù)，并且p為選自1至2的整數(shù)；而R6和R7中的另一個為氫原子、囟素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；Rs為氫原子、面素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；R9為0-5個苯基取代基，諸如卣素(即F、Cl、Br和I)、羥基或卣代烷基(諸如三氟曱基)。本發(fā)明也涵蓋本發(fā)明化合物在治療中的用途，尤其是在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物可用于在需要以下處置的患者中治療或預(yù)防AD和其它神經(jīng)變性疾病和病癥(諸如MCI和CAA)的癥狀，或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀，這些措施有利地響應(yīng)于A(342水平的降低。具體地，可將本發(fā)明的組合物和方法用于在需要以下處置的患者的腦中治療或預(yù)防如AD、MCI、與DS相關(guān)的癡呆和CAA那樣的疾病和病癥(以包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物的形成或積聚為特征)的癥狀，或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀。除非另有定義，本申請所使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所通常理解相同的意義。雖然在實施或測試本發(fā)明時可使用與本申請所描述類似或等同的方法和材料，但以下描述了合適的方法和材料。在出現(xiàn)抵觸的情況下，將以本說明書(包括定義)為主。另夕卜，材料、方法和實施例只是說明性的，而不是意在限制。從以下的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書中，本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點將是明顯的。具體實施例方式本發(fā)明提供新穎的化合物，所述化合物當(dāng)與哺乳動物細(xì)胞尤其是神經(jīng)元接觸時，使形成淀粉樣蛋白斑塊的A(342肽的分泌減少。這些化合物的用途是在以下措施中用作治療藥物在需要以下處置的患者中治療或預(yù)防AD、MCI和DS相關(guān)癡呆及其它神經(jīng)變性疾病和病癥(諸如CAA)的癥狀，或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀，這些措施有利地響應(yīng)于A卩"水平的降低。具體地，本發(fā)明的化合物可用于在需要以下處置的患者的腦中治療或預(yù)防如AD、MCI、CAA和DS患者癡呆那樣的疾病或病癥(以包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊的形成或積聚為特征)的癥狀，或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀。本發(fā)明也提供包括一種或多種本發(fā)明治療性化合物和可藥用賦形劑或載體的藥物組合物或藥品。配制這些藥物組合物，以便將治療有效量或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物遞送給需要這種治療的患者。療方法治療或預(yù)防AD、MCI和DS相關(guān)癡呆及其它神經(jīng)變性疾病和病癥(諸如CAA)的癥狀，或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀，這些措施有利地響應(yīng)于A(342水平的降低。具體地，可將本申請的治療方法用于在需要以下處置的患者的腦中治療或預(yù)防如AD、MCI、CAA和DS相關(guān)癡呆那樣的疾病或病癥(以包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊的形成或積聚為特征)的癥狀，或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀。在以下定義之后，更詳細(xì)地描述了本發(fā)明及其各種實施方案。定義本申請所使用的與本發(fā)明化合物相關(guān)的術(shù)語具有下述意義。"烷基"為直鏈或支鏈的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、飽和或不飽和的包含1至12個碳原子的烷基(本申請也稱為"Cw2烷基")。類似地，"低級烷基，，如以上所定義，但包含1至6個碳原子(本申請也稱為"d-6烷基")。代表性的飽和直鏈烷基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，而飽和的支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環(huán)狀烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。不飽和的烷基包含至少一個位于相鄰碳原子之間的雙鍵或叁鍵(分別稱為"烯基"或"炔基")。代表性的直鏈和支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-l-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2，3-二曱基-2-丁烯基等，而代表性的直鏈和支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-曱基-l-丁炔基等。代表性的不飽和環(huán)狀烷基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。"烷氧基，，是指烷基中的至少一個烷基氫原子被氧原子替代，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丙氧基、仲丁氧基等。"低級烷氧基，，具有相同的意義，但用低級烷基代替烷基."氨基烷基"是指直鏈或支鏈的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、飽和或不飽和的含有1至12個碳原子中的至少一個烷基氬原子或碳原子分別被-NH2或-NH-替代(本申請也稱為"氨基Cw2烷基")。"芳基"為含有6至12個碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)(本申請也稱為"C^2芳基")，諸如苯基和萘基。"芳氧基"是指芳基中的至少一個芳基氫原子被氧原子替代，諸如苯氧基等。"芳烷基"是指烷基中的至少一個烷基氫原子被芳基替代，諸如千基、一(CH2)2笨基、一(CH2)3苯基、曙CH(苯基)2等。"芳基烷氧基"是指芳基烷基中的至少一個烷基氫原子被氧原子替代，諸如節(jié)氧基等。"烷基芳氧基"是指芳基烷基中的至少一個芳基氫被氧原子替代，諸如曱基苯氧基等。"雜環(huán)"指5至7元單環(huán)雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)是飽和、不飽和或芳族的，并且含有1至4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述氮雜原子和硫雜原子可任選是氧化的，并且所述氮雜原子可任選是季銨化的，所述雜環(huán)包括以上雜環(huán)中任意一種與苯環(huán)稠合的二環(huán)。雜環(huán)可由任意雜原子或碳原子連接。雜環(huán)包括如以下所定義的雜芳基。因而，除以下所列出的雜芳基之外，雜環(huán)還包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌咬基、乙內(nèi)酰脲基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰氨基(valerolactamyl)、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫p比喃基、四氫吡n定基、四氫嘧。定基(tetrahydroprimidinyl)、四氬"塞p分基、四氫p塞喃基、四氫嘧吱基、四氫p塞吩基、四氫謹(jǐn)喃基等。"雜環(huán)基烷基(Heterocyclealkyl)"指烷基中的至少一個烷基氫原子被雜環(huán)基替代，諸如-CH2(雜環(huán))、-(012)2(雜環(huán))等。"雜芳基"指具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子并且含有至少1個碳原子的5至IO元芳族雜環(huán)，包括單環(huán)環(huán)系和二環(huán)環(huán)系。代表性的雜芳基為吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞溱基(phthalazinyl)、喹唑啉基等。"雜芳基烷基"指烷基中的至少一個烷基氫原子被雜芳基替代，諸如-CH2吡啶基、-CH2嘧梵基等。本申請所使用的術(shù)語"取代的，，指以上基團(tuán)中的任意一個，即烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基中的至少一個氫原子被取代基替代。在氧代取代基(=0)的情況下，兩個氫原子被替代。所涉及的"取代基"為卣素(諸如F、Cl、Br和I)、氧代、羥基、囟代烷基(諸如三氟曱基)、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(K))R、-C(K))OR、-C(-0)NRR、陽NRR、-NRC(=0)R、-NRC(=0)OR、-NRC(=0)NRR、-OC(=0)R、國OC(K))OR、-OC(=0)NRR、畫SH、-SR、-SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或-OP(OR)3，其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。術(shù)語"苯基取代基"具有與以上就"取代基，，所定義相同的意義，但不包括氧代取代基。本申請所使用的術(shù)語"預(yù)防"當(dāng)在上下文"預(yù)防疾病或病癥"中使用時指不使癥狀加強(qiáng)或惡化及降低或減緩疾病或病癥的癥狀的加強(qiáng)或惡化的速率。例如，可將癥狀測量成患者組織樣品中具體疾病標(biāo)志即AP42肽的量或患者腦中包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊的密度或數(shù)量。在另一個實施例中，癥狀可以是患者的認(rèn)知衰退或行為衰退(behavioraldecline)。根據(jù)本申請所提供的定義，"預(yù)防加強(qiáng)"指癥狀(例如A(342肽、淀粉樣蛋白斑塊或認(rèn)知衰退或行為衰退)的程度沒有增加或惡化，或癥狀程度的增加或惡化的速率是降低的。本申請所使用的術(shù)語"治療神經(jīng)變性疾病"、"治療阿爾茨海默病"、"治療AD"、"治療腦淀^^分樣血管病"、"治療CAA"、"治療輕度"^人知缺損"、"治療MCI"或"治療DS相關(guān)癡呆"指減緩所述疾病或病癥或其癥狀的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)所述疾病或病癥或其癥狀。例如，"治療AD"不僅包括治療疾病，而且包括減輕或逆轉(zhuǎn)所述疾病的癥狀或多個癥狀。本申請所使用的術(shù)語"預(yù)防神經(jīng)變性疾病"、"預(yù)防阿爾茨海默病"、"預(yù)防腦淀粉樣血管病"或"預(yù)防DS相關(guān)癡呆"指減緩所述疾病或其癥狀的發(fā)作。短語"預(yù)防阿爾茨海默病"、"預(yù)防腦淀粉樣血管病"或"預(yù)防DS相關(guān)癡呆"可包括停止所述疾病或其癥狀的發(fā)作，或一旦所述疾病的癥狀出現(xiàn)就逆轉(zhuǎn)這些癥狀。本申請所使用的術(shù)語"降低Ap42的"指化合物或組合物在體外或患者體內(nèi)使所存在和/或由細(xì)胞所產(chǎn)生或分泌的A(342肽的量減少的能力。Ap42肽的水平和包含A|342肽的淀粉樣蛋白斑塊的水平可通過本領(lǐng)域所已知的多種測定來確定，并且可在離體的患者組織樣品中、在細(xì)胞培養(yǎng)基中或在活體患者體內(nèi)來確定。例如，AP42肽的水平可在患者組織樣品(諸如血漿或腦脊液(CSF))中或在細(xì)胞培養(yǎng)基中通過特異性檢測所述肽的酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)來確定。確定Ap42水平的具體方法描述在以下實施例和本申請所引用的參考文獻(xiàn)中。在本發(fā)明的某些實施方案中，化合物或組合物"降低AP42的"活性在采自患者的組織樣品中來確定或監(jiān)測。這些組織樣品可包括但不限于由活組織檢查得到的血清、血漿、CSF和腦組織。在其它實施方案中，化合物或組合物"降低Ap42的"活性利用非介入性成像技術(shù)通過測定活體患者體內(nèi)包含AP42肽的淀粉樣蛋白斑塊來確定或監(jiān)測，這些非介入性成像技術(shù)包括但不限于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(positronemissiontomography,PET)聯(lián)用特異性結(jié)合淀粉樣蛋白斑塊的放射性配體示蹤劑。這些技術(shù)記載在Mathis等人所撰寫的綜述(參見Mathis"/.,Cwr尸/^vwDm.10:1469-92(2004))中。這些技術(shù)及所使用的特異性方法的進(jìn)展最近已經(jīng)記載在以下文獻(xiàn)中Klunk"a/"」肌7V綴o/.55:306-319(2004)、Priceda/.,CeW.腸ot/FWMe威25:1528-1547(2005)、Lopresti"a/,，/MM46:1959-1972(2005)和FaganWa/.，TVewra/.59:512-519(2006)，在此將這些文獻(xiàn)都全文引入作為參考。本申請所使用的術(shù)語"阿爾茨海默病，，或"AD"具有與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實踐一致的具體意義。此外，術(shù)語"輕度認(rèn)知缺損"和"MCI"具有與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實踐一致的具體意義，術(shù)語"與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆"或"DS相關(guān)癡呆"也是如此。然而，可利用本領(lǐng)域所已知的任意方法來診斷AD、MCI或DS相關(guān)癡呆甚至一般的認(rèn)知衰退。典型地，AD利用臨床評價結(jié)合病理評價來診斷。例如，AD的進(jìn)展或嚴(yán)重度可利用以下方法來確定在Mohs"a/,/"f尸^c/zogen'"^258:195-203(1996)中所描述的簡易智力狀態(tài)檢查(MiniMentalStateExamination,MMSE)、在Galaskoa/,y4/z/2ez'werD/s￡feoni，11suppl2:S33-9(1997)中所描述的阿爾茨海默病評價認(rèn)知程度測試(Alzheimer，sDiseaseAssessmentScale-cognitivetest,ADAS-cog)、在McKhannda/.iVewra/ogy34:939-944(1984)中所描述的阿爾茨海默病合作學(xué)習(xí)/日常生活能力量表(Alzheimer，sDiseaseCooperativeStudyActivitiesofDailyLivingscale,ADCS-ADL)和在FolsteinWa/.JP^c/w'a化Was.12:189-198(1975)中所描述的NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS-ADRDAcriteria)。另外，可4吏用對腦的不同區(qū)域進(jìn)行評價和對淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的豐度進(jìn)行估計的方法。這些方法記載在以下文獻(xiàn)中BraakWa/.爿ctoA^wrapa^o/82:239-259(1991)、Khachaturian^rc/z.A^wra.42:1097-1105(1985)、Mirra"a/.(1991)iVewra/ogy41:479-486和Mirra&a/.爿rc/2尸a&o/丄"6Afet/117:132-144(1993),并且如以上所提及的那樣，利用PET掃描的非介入性方法記載在Mathisdfl/.，CWr戶/7ww10:1469-92(2004)中。本申請所使用的術(shù)語"腦淀粉樣血管病"或"CAA"指(3-淀粉樣蛋白在腦皮質(zhì)和柔腦膜的小動脈和中動脈(較少情況下為靜脈)的中層和外膜中的病理性沉積，如先前所指出的那樣，這種沉積經(jīng)常與ICH相關(guān)。而且，術(shù)語"腦淀粉樣血管病，，或"CAA，，具有與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實踐一致的具體意義，并且由本領(lǐng)域所建立的方法來診斷。如以上所指出的那樣，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病和病癥(以包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物的沉積或積聚為特征)的癥狀或延遲這些癥狀的發(fā)作或逆轉(zhuǎn)這些癥狀的方法。可在任意所述神經(jīng)變性疾病或病癥中施用這些方法，但就AD而言，這些方法在AD進(jìn)展的各個階段都具有明確的應(yīng)用，這些方法也可潛在性地用于MCI和DS相關(guān)癡呆中。這些方法就CAA而言也具有明確的應(yīng)用，在CAA中也觀察到了包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物的沉積或積聚。所有這些方法都通過減少Ap42肽的細(xì)胞分泌來使需要這種治療的患者的八(342水平降低。盡管不希望受縛于理論，但是相信通過給予有效量的本申請所述組合物從而降低個體中AP42肽的細(xì)胞分泌，可治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病(諸如AD、MCI、CAA和DS相關(guān)癡呆)，或可延遲、緩解甚至消除這些疾病的癥狀。大體上，本發(fā)明涉及以下方面式I-VI化合物可用于降低A卩42肽的細(xì)胞分泌。本發(fā)明的方法被具體地設(shè)計成降低患者內(nèi)A(342肽的細(xì)胞分泌，防止A)342肽的細(xì)胞分泌增加，或防止含有A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊的沉積或形成增加，和/或減小這些斑塊的沉積速率，因而利用本發(fā)明的方法能夠治療或預(yù)防以A|342水平提高為特征的疾病或以包括Ap42肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物的積聚或沉積為特4i的疾病。然而，重要的是，本發(fā)明的方法也可在面臨患上以包括八(342肽的淀粉患者中預(yù)防性地使用?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中任意可接受的方法確定這些患者，諸如通過借助任意合適的方法進(jìn)行基因分型，或通過對患者的家族疾病史進(jìn)行分析，或通過i普系分析。確定個體基因型的方法包括核苷酸測序、選擇性雜交、等位基因特異性擴(kuò)增等。對于由這些方法所發(fā)現(xiàn)的面臨危險的A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物的沉積或積聚為特征)的癥狀的發(fā)作。治療性化合物本發(fā)明包括式I化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物:(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Rj為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基或-(CH2)qCO2R40(其中q為選自0至4的整數(shù)并且R!o為氫原子、烷基或取代的烷基)；R2為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基或任選取代有0-5個苯基取代基的苯基；當(dāng)R2為苯基時，R3為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；或當(dāng)112不是苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有0-5個苯基取代基；R4為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；Rs為氬原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；R6和R7中的一個為-(CH^COzR,,或-0(CH2)nC02Ru，其中n為選自0至6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4)，并且Rn為氫原子、烷基或取代的烷基；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru，其中m為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4)，并且p為選自1至6的整數(shù)，優(yōu)選為選自1至4的整數(shù)(例如1、2、3或4),并且Ru為氫原子、烷基或取代的烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、卣素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；Rs為氫原子、卣素(C1、F、Br或I)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；并且R9為0-5個獨立的苯基取代基，諸如囟素(例如F、Cl、Br或I)、羥基或卣代烷基(例如三氟曱基)。在本發(fā)明的一些實施方案中，Ri為氫原子、鹵素(例如C1、F、Br或I);羥基、任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的(^.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、d-6烷氧基或-(CH2)qC02RK)(其中RK)為氫原子或CL6烷基并且q為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4))。在另一些實施方案中，R,為氫原子或-(CH2)qC02Rn)(其中Rn)為C^6烷基并且q為選自0至4的整數(shù)(0、1、2、3或4))。在其它實施方案中，Ri為氫原子或-C02Rn)(其中R,o為曱基或乙基)。在本發(fā)明的一些實施方案中，R2為氫原子；鹵素(例如C1、F、Br或I);羥基；任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的d-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；任選取代有1至3個囟素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的Cw烷氧基；或任選取代有1-5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自卣素(例如Cl、F、Br或I)、任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的Cw烷基、羥基或-((^2)^021110(其中111()為11或(:1.6烷基并且9為選自0至4的整數(shù)(0、1、2、3或4))。在另一些實施方案中,R2為氫原子；任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或任選取代有1-5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自鹵素(例如C1、F、Br或I)或任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)的d-6烷基。在其它實施方案中，R2為氫原子；或任選取代有1-5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自鹵素(例如Cl、F、Br或I)和任選取代有1至3個囟素(例如C1、F、Br或I)的C,-6烷基。在優(yōu)選的實施方案中，R2為氫原子或三氟曱基苯基。在本發(fā)明的一些實施方案中，當(dāng)R2為任選取代的苯基時，R3為氫原子、卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個鹵素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的Cw烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基或環(huán)己基)或任選取代有1至3個鹵素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的Cw烷氧基。當(dāng)R2不是任選取代的笨基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有1-5個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素(例如C1、F、Br或I)、任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的C,-6烷基、羥基或-(CH2)qC02Rn)(其中Ru)為氫原子或Cw烷基并且q為選自0至4的整數(shù)(0、1、2、3或4))。在另一些實施方案中，當(dāng)R2為任選取代的苯基時，R3為氫原子或任選取代有1至3個鹵素(例如C1、F、Br或I)或羥基的Cw烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基或環(huán)己基)。當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有1-5個相同或不同的取代基，所述取代基選自卣素(例如Cl、F、Br或I)、任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的CL6烷基、羥基或-(CH2)qC02RK)(其中Ru)為氫原子或d-6烷基并且q為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4))。在優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)R2為任選取代的苯基時，R3為氫原子或-((3112)￡10)2111()(其中Ru)為氫原子或Cu6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基或環(huán)己基)并且q為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4))。當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，其中所述苯基任選取代有1-5個相同或不同的取代基，所述取代基選自卣素(例如Cl、F、Br或I)或任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)的(^.6烷基。在其它優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)R2為任選取代的苯基時，Ro為氫原子或Cu6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基或環(huán)己基)。當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基。在本發(fā)明的一些實施方案中，R4為氫原子、鹵素(例如C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個鹵素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的CL6烷氧基。在另一些實施方案中，Rt為氫原子、任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的d，6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個鹵素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的C^6烷氧基。在優(yōu)選的實施方案中，R4為氫原子或Cw烷氧基(優(yōu)選為C,-4烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、丙氧基等))。在本發(fā)明的一些實施方案中，Rs為氫原子、鹵素(例如C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的Cw烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的C^烷氧基。在另一些實施方案中，Rs為氫原子、任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的d，6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個鹵素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的C^烷氧基。在優(yōu)選的實施方案中，Rs為氫原子或Q-6烷氧基(優(yōu)選為CM烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、丙氧基等))。在本發(fā)明的一些實施方案中，R6和R7中的一個為-(CH2)nC02Ru或-0(CH2)nC02Ru，其中n為選自0至6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4)，并且Ru為氫原子或任選取代有1至3個鹵素(例如Cl、F、Br或I)的d-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或Re和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru，其中m為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4),并且p為選自1至6的整凄t，優(yōu)選為選自l至4的整數(shù)(例如1、2、3或4)，并且Ru為氫原子或任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)的d—6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；而Re和R7中的另一個為氫原子、鹵素(C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個鹵素(例如C1、F、Br或I)的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個鹵素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的Cw烷氧基。在其它實施方案中，R6和R7中的一個為-(CH2)nC02R或-0(CH2)nC02Rn，其中n為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4),并且Rn為氫原子或任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)的Q.6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru，其中m為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4)，并且p為選自1至4的整數(shù)(例如1、2、3或4),并且Rn為氫原子或任選取代有1至3個囟素(例如C1、F、Br或I)的d—6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；而R6和R7中的另一個為氫原子、卣素(C1、F、Br或1)、羥基、任選取代有1至3個囟素(例如Cl、F、Br或I)的d.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的C^6烷氧基。在優(yōu)選的實施方案中，Re和R7中的一個為-(CH^COzRu或-0(CH2)nC02R，其中n為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4),并且Rjj為氫原子；或&和R7中的一個為-(CH^CXCH^pCC^Ri,,其中m為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4)，并且p為選自1至4的整數(shù)(例如1、2、3或4),并且Rn為氫原子；而&和R7中的另一個為氫原子、鹵素(Cl、F、Br或1)、羥基、任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)的d.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的Cw烷氧基。在其它優(yōu)選的實施方案中，R6和R7中的一個為-(CH2)nC02Ru或-0(CH2)nC02R，其中n為選自0至4的整數(shù)(例如O、1、2、3或4)，并且R為氫原子；或&和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru,其中m為選自0至4的整數(shù)(例如0、1、2、3或4),并且p為選自1至4的整數(shù)(例如1、2、3或4),并且Rn為氫原子；而1^和R7中的另一個為氫原子。在本發(fā)明的一些實施方案中，Rs為氫原子、囟素(例如C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的Cw烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基或氨基的C^烷氧基。在其它實施方案中，Rs為氫原子、任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1至3個卣素(例如Cl、F、Br或I)或羥基的Cw烷氧基。在優(yōu)選的實施方案中，Rg為氫原子或CL6烷氧基(優(yōu)選為CM烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、丙氧基等))。在本發(fā)明的一些實施方案中，R9和R，2獨立選自0至5(例如0、1、2、3、4或5)個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個閨素(例如C1、F、Br或I)或羥基的Cw烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、囟代烷基(例如三氟曱基)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(=0)R、-C(=0)OR、-C(=0)NRR、-NRR、-NRC(=0)R、-NRC(-O)OR、-NRC(K))NRR、-OC(O)R、-OC(=0)OR、-OC(O)NRR、-SH、畫SR、-SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或-OP(OR)3,其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、C^烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。在本發(fā)明的其它實施方案中，R9和R,2獨立選自0至5(例如0、1、2、3、4或5)個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基、任選取代有1至3個卣素(例如C1、F、Br或I)或羥基的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、0.6鹵代烷基(例如三氟曱基)、d-6烷氧基或芳基。在本發(fā)明的其它實施方案中，119和1112獨立選自0至5(例如0、1、2、3、4或5)個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基、d-6卣代烷基(例如三氟曱基)或d-6烷氧基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，119和1112獨立選自0至5(例如0、1、2、3、4或5)個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、卣素(例如C1、F、Br或I)、羥基或d—4鹵代烷基(例如三氟曱基)。在一組具體的實施方案中，R,、R5和Rg為氫原子，并且化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物符合式II:R2H其中R2、R3、R4、R6、R和R9如以上所定義。在另一組具體的本發(fā)明實施方案中，R2為苯基或取代的苯基，并且R3為氫原子、鹵素(C1、F、Br或1)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基，從而在該組實施方案中，化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物相應(yīng)于式III:(III)其中RpR4、R5、Re、R7、R8、R9和R12如以上所定義。在這些實施方案的亞組中，R。R5和Rs為氫原子，由此化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物符合式IV:、其中R3、R4、R^、R7、R9和R12如以上所定義。在另一組具體的本發(fā)明實施方案中，R2為氫原子、卣素(C1、F、Br或1)、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基，并且R3為-CH2CHr苯基，從而在該組實施方案中，化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物相應(yīng)于式V:(V)其中RpR4、R5、R6、R7、Rs、R9和R12如以上所定義。在這些實施方案的亞組中，Ri、R5和Rs為氫原子，由此化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物符合式VI:(VI)其中R2、R4、R6、R7、R9和R,2如以上所定義。在本發(fā)明的其它實施方案中，就所有符合式I-VI的化合物而言，&或R7中的一個取代有羧酸的生物電子等排體(bioisostere)，包括-L-C(K))OH、-L-CH=CHC(=0)OH、-L-C(=0)NH2、畫L-C(K))NH(Cw烷基)、-L-C(K))N(Q.3烷基)2、-L-SOOMCw烷基)、-L-S(=0)2NH2、"L-S(K))2N(d.3烷基)2、-L-S(K))2NH(Cw烷基)、-L-C(=0)NH0H、-L-C(=0)CH2NH2、-LC(=0)CH20H、-L-C(=0)CH2SH、-L-C(=0)NHCN、-L-磺?；⑵?(2，6-二氟苯酚)、-L-膦?；蛠A-四唑基；其中L可以是飽和、部分飽和或不々包和的，并且選自以下基團(tuán)-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nC(=0)(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2V和-(CH2)nS(CH2)n-，其中每個n都為獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整數(shù)，其中每個碳都可任選取代有一個或多個d.3烷基或(:3-6環(huán)烷基。然而，本發(fā)明的化合物明確排除以下化合物4-[2-(4-氟-苯基)-4-苯基-p比咯-l-基]-苯磺酰胺(CASREGISTRYNo.197904-68-0)。在某些實施方案中，本發(fā)明提供以下在表l中所確定的具體化合物。表l.實施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>盡管不希望束縛于理論，但是認(rèn)為本發(fā)明的化合物能夠減少患者腦中A卩42肽的細(xì)胞分泌，由此降低患者腦中A(342肽濃度，并且減小包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊的形成或沉積速率。在如此發(fā)揮作用的情況下，認(rèn)為可根據(jù)本發(fā)明的方法，將本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病(以包括AP42肽的淀粉樣蛋白斑塊的沉積為特征)。因而，本發(fā)明的一個方面(以下對其進(jìn)行詳細(xì)描述)提供治療AD、MCI、CAA或DS相關(guān)癡呆的方法，所述方法包括以下步驟確定需要這種治療的患者；然后將降低AP42的有效量的本發(fā)明化合物給予所述患者。優(yōu)選地，本發(fā)明方法所使用的化合物能在Ap42分泌的測定(諸如在以下實施例中所描述的測定)中以100|xM的濃度使A卩42的細(xì)胞分泌減少至少10%、20%、30%、40%或50%。本發(fā)明方法所使用的優(yōu)選化合物為在Ap42分泌的測定(諸如在以下實施例中所描述的測定)中IC5o等于或小于100pM，更優(yōu)選等于或小于10pM，甚至更優(yōu)選等于或小于1pM的那些化合物。應(yīng)該理解的是，當(dāng)本發(fā)明所使用的化合物可能出現(xiàn)互變異構(gòu)的現(xiàn)象時，本說明書中的結(jié)構(gòu)式顯然只是描繪了可能的互變異構(gòu)形式中的一種。因此，應(yīng)該理解的是，在本說明書中，結(jié)構(gòu)式旨在表示所描繪化合物的任意互變異構(gòu)形式，并且所描繪的化合物不應(yīng)僅限于結(jié)構(gòu)式所描繪的具體互變異構(gòu)形式。本發(fā)明所使用的一些化合物可按以下形式存在單一的立體異構(gòu)體(即基本上不含有其它立體異構(gòu)體)、外消旋體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。所有這些單一的立體異構(gòu)體、外消旋體及其混合物都意圖包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，具有光學(xué)活性的本發(fā)明化合物以光學(xué)單純的形式來使用。另外，本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心，和/或可按順式或反式衍生物的形式存在。本發(fā)明涵蓋外消旋體即順式和反式化合物的混合物，也涵蓋光學(xué)活性產(chǎn)物(獨立呈現(xiàn)順式衍生物或反式衍生物)。這些單純的產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到，具體是色譜分離，尤其是就光學(xué)異構(gòu)體而言在手性柱上進(jìn)行色語分離。重要地，以上所顯示的結(jié)構(gòu)式旨在涵蓋所定結(jié)構(gòu)的溶劑化形式及非溶劑化形式。例如，式I-VI包括水合形式和非水合形式的所示結(jié)構(gòu)化合物。溶劑化物的其它實例包括所迷結(jié)構(gòu)與異丙醇、乙醇、曱醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺結(jié)合。除式I-VI化合物和在表1中所具體確定的那些化合物之外，本發(fā)明還包括這些化合物的可藥用前藥、藥學(xué)活性代謝物和可藥用鹽。"可藥用前藥"為可在生理條件下或通過溶劑分解來轉(zhuǎn)化成所指定的化合物或這些化合物的可藥用鹽的化合物。"藥學(xué)活性代謝物，，意指通過在體內(nèi)對所指定的化合物或其鹽進(jìn)行代謝而產(chǎn)生的藥理活性產(chǎn)物?；衔锏拇x物可利用本領(lǐng)域所已知的常規(guī)技術(shù)來確定，并且它們的活性可利用諸如本申請所描述的那些測試來確定?；衔锏那八幒突钚源x物可利用本領(lǐng)域所已知的常規(guī)技術(shù)來確定。參見仿J^口Bertolini,G.aA/ec/.CAew.,40，2011-2016(1997);Shan,D.a"/,，《/尸/z歷.5W"86(7),756-767;BagshaweK,，Z>wgi>v.M,34,220-230(1995);Bodor，N.;爿dv朋ce￡>n^i^"13，224-331(1984);Bundgaard,H.，o//Vo(irwg5(ElsevierPress1985)和Larsen，I.K.,Z)es7'gwy4////ca/7'owo//Vot/rwgs,Z>wgZ)&s一Z)eve/o戸e"f(Krogsgaard-Larsenea/.，eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991》"可藥用鹽，，意指保持游離酸和游離堿形式的所指化合物的生物有效性并且在生物學(xué)上或在其它方面不是不期望的鹽。本發(fā)明所使用的化合物可能具有足夠酸性的基團(tuán)或足夠堿性的基團(tuán)，或兼有這兩種官能團(tuán)，因此所述化合物可與多種無機(jī)i威或有機(jī)石威，以及無機(jī)酸或有機(jī)酸中的任意一種反應(yīng)，形成可藥用鹽。示范性的可藥用鹽包括通過使本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸或有才幾酸，以及無才幾i威反應(yīng)而制備的那些鹽。如果本發(fā)明所使用的化合物為堿，那么所期望的可藥用鹽可通過本領(lǐng)域所可用的任意合適方法來制備，例如用無機(jī)酸處理所述游離堿。如果本發(fā)明的化合物為酸，那么所期望的可藥用鹽可通過任意合適的方法來制備，例如用無初J威或有機(jī)石咸處理所述游離酸。藥物組合物本發(fā)明也提供藥物組合物，所述藥物組合物包括治療性的降低A^2的本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑或載體。配制這些藥物組合物，從而將治療有效量或預(yù)防有效量的治療性化合物遞送給需要這種治療的患者。當(dāng)按照本發(fā)明的治療方案將含有式I-VI化合物的組合物給予期望或需要這種治療的個體時，所述組合物改善或減少認(rèn)知功能的衰退，改善或減少生化疾病標(biāo)志(biochemicaldiseasemarker),和/或改善或減少與神經(jīng)變性疾病(以淀粉樣蛋白斑塊的形成或積聚為特征)相關(guān)的淀粉樣蛋白斑塊形態(tài)和病理。將本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種可藥用鹽、賦形劑或載體一起配制。藥物組合物可優(yōu)選以片劑或膠嚢劑口服遞送，或通過任意其它有效的途徑遞送。在本發(fā)明此方面的具體實施方案中，以藥物組合物的形式進(jìn)行給藥，所述藥物組合物由有效量的式I-VI化合物、可藥用鹽、釋放劑(releaseagent)、載體或賦形劑及其它任選成分組成。典型地，式I-VI化合物在量為每天約0.01jug/kg至約100mg/kg(基于總體重)的情況下是有效的?？梢淮涡缘亟o予活性成分(如果將不止一種式I-VI化合物用于治療時，則為多種活性成分)，或者也可分成若干較小的劑量以預(yù)定的時間間隔給予。用于每次給藥的合適劑量單位可以是例如約1Hg至約2000mg,優(yōu)選為約5pg至約1000mg。在組合治療(如下所述)的情況下，治療有效量的一種或多種其它治療性化合物可以以分離的藥物組合物(separatepharmaceuticalcomposition)形式給予，或者包4舌在含有式I-VI合物的本發(fā)明藥物組合物中。多種這類其它治療性化合物的藥理作用和毒理作用在本領(lǐng)域中是已知的。參見例如尸/^w'c/araAe/e^"ce，MedicalEconomics,Montvale,NJ和T7zeMercA/wcfex，Merck&Co.,Rahway,NJ。本領(lǐng)域所使用的這些化合物的治療有效量和合適的單位劑量范圍也可同樣地適用于本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，上述劑量范圍只是示范性的，而非意在限制本發(fā)明的范圍。每種活性化合物的治療有效量都可隨多種因素而變化，這些因素包括但不限于所使用的化合物的活性、活性化合物在患者體內(nèi)的穩(wěn)定性、待緩解的病情的嚴(yán)重度、待治療的患者的總體重(totalweight),給藥途徑、活性化合物被身體吸收、分布和排泄的難易度、待治療的患者的年齡和敏感度等，這些對于技術(shù)人員應(yīng)該是顯而易見的。當(dāng)這些因素隨時間而變化時，可調(diào)整所給予的量。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供治療方法，其用于對需要所述治療的患者進(jìn)行治療。這些方法大體上包括通過給予本發(fā)明的藥物組合物而將治療降低A&2的有效量的本發(fā)明吡咯衍生物給予需要這種治療的患者。作為第一步，本發(fā)明的治療方法需要鑒定亟待所述治療的患者。所述第一步可通過本領(lǐng)域所已知的任意合適技術(shù)來完成，這些技術(shù)包括對認(rèn)知功能進(jìn)行評價、對生化標(biāo)志進(jìn)行測定和/或?qū)Φ矸蹣拥鞍装邏K的數(shù)量、密度、大小或形態(tài)進(jìn)行確定。在神經(jīng)變性疾病(諸如AD)中所觀察到的認(rèn)知功能的衰退可通過認(rèn)知測試來確定。優(yōu)選的是，與用安慰劑處置的個體相比，對認(rèn)知功能衰退的減輕作用為至少25%,更優(yōu)選為至少40%，甚至更優(yōu)選為60%。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防AD或顯著延遲其癥狀發(fā)作的方法。本實施方案提供用于預(yù)防AD的方法，所述方法包括將含有治療有效量的式I-VI化合物的組合物給予需要這種治療的個體。本實施方案的方法可用于預(yù)防或延遲AD癥狀的發(fā)作、AD的發(fā)作和/或所述疾病的進(jìn)展。在這些實施方案中，需要這種治療的患者可以是尚未出現(xiàn)AD癥狀但面臨患上所述疾病危險的患者?？商鎿Q地，待治療的患者可患有MCI，但尚未在臨床上診斷為患上AD。面臨患上AD危險的個體可通過本領(lǐng)域中任意可接受的方法來確定。如以上所指出的那樣，這些方法可包括通過任意合適的方法來進(jìn)行基因分型、對所述疾病的家族史進(jìn)行分析或進(jìn)行譜系分析。通過基因分型來確定危險的方法包括通過核苷酸測序、選擇性雜交、等位基因特異性擴(kuò)增等來確定基因型。另外，多種生物標(biāo)志(諸如血漿或血清中的APc肽濃度)或淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量、密度、大小和形態(tài)可用于評價個體是否面本發(fā)明的以上各種方法也可通過以下措施來進(jìn)行，或可包括以下措施用有效量的本發(fā)明化合物處置離體的細(xì)胞或溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人類)。本申請所使用的短語"用...化合物處置，，指將化合物給予細(xì)胞或動物，或?qū)⒒衔锱c另一種物質(zhì)給予細(xì)胞或動物，從而使化合物存在或形成于細(xì)胞或動物中。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括將含有有效量本發(fā)明化合物的藥物組合物給予離體的細(xì)胞或溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人類)。組合治療本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防AD、MCI和CAA和減緩DS癡呆進(jìn)展的組合治療策略。根據(jù)本發(fā)明的這個方面，對需要治療的個體給予治療量的本發(fā)明式I-VI化合物和選自以下的化合物NSAIDs(非甾體抗炎藥)、COX-2(環(huán)氧化酶-2)抑制劑、P-分泌酶抑制劑、R-氟比洛芬和Y-分泌酶抑制劑。所提供的組合治療的方法被認(rèn)為就降低AP42水平而言具有協(xié)同作用，并且相信這些方法對于預(yù)防AD和MCI及減緩DS癡呆的進(jìn)展是尤其有效的。組合治療(combinationtherapy)中所使用的處置方案可包括給予包含活性成分組合的藥物組合物，或包括同時給予不同的組合物，每種組合物都包括至少一種活性成分。此外，活性成分的給予可在不同的時間和/或通過不同的途徑來進(jìn)行。例如，可在早晨給藥包含至少一種活性成分的組合物，而在晚上給藥包含至少一種不同活性成分的組合物。另一個實例可包括口服給藥含有至少一種活性成分的組合物，而靜脈給藥含有至少另一種活性成分的第二組合物。除以上所描述的優(yōu)點之外，盡管不希望束縛于理論，但是相信治療性式I-VI化合物能減緩神經(jīng)元的死亡速率。因此，也相信的是，式I-VI化合物在體內(nèi)發(fā)揮作用，從而通過減緩神經(jīng)元的死亡速率來治療和/或預(yù)防AD和MCI及減緩DS癡呆的進(jìn)展，如果沒有這樣的處置，則存在或?qū)嬖谏窠?jīng)元的死亡。合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的另一個方面提供合成方法，所述方法包括提供式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(VII)和式VIII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(VIII)并且所述方法包括使這兩種化合物在一定條件下反應(yīng)，得到式III化合物，其中R。R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9和Ri2如以上所定義。詳細(xì)的實施例和所使用的條件參見以下的實施例1-3。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備式V化合物的合成方法，所述方法包括提供式IX酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>和式VIII苯胺化合物NH，并且所述方法包括使這兩種化合物在一定條件下反應(yīng)，得到式V化合物，其中R!、R3、R4、R5、R6、R7、R8、119和Ri2如以上所定義。詳細(xì)的實施例和所使用的條件參見以下的實施例1-3。實施例實施例1:通過硅-施泰特爾反應(yīng)(Sila-StetterReaction)來合成代表性的酮/搭起始原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>1,3-二苯基-戊-1，4-二酮先后將1-三曱基硅基-乙酮(1.15mL;8.02mmol)和DBU(0.18mL;1.2mmol)加至3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-曱基噻唑総溴(304mg;1.21mmol)的無水THF(5mL)混懸液中。將混合物在70。C加熱4min，冷卻至室溫附近，然后添加查耳酮(833mg;4.00mmol)和2-丙醇(1.22mL;15.9mmol)。對反應(yīng)混合物進(jìn)行脫氣，然后在氮氣下在70。C進(jìn)行反應(yīng)。24h后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。添加乙酸乙酯(25mL)，然后其用H20(3x3mL)和飽和的NaCl(2x3mL)洗滌。對有機(jī)部分進(jìn)行干燥(MgS04)，然后經(jīng)硅膠過濾(用乙酸乙酯(EtOAc)洗滌)。將粗產(chǎn)物吸附到硅膠(2g)上，然后通過MPLC(中壓液相色譜)(40g的硅膠，使用0—20。/。EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)來純化。得到了單純的產(chǎn)物(980mg;97%)，為澄清無色粘稠液體。&NMR(CDC13)S7.98-7.94(m,2H),7.56(m,1H),7.47-7.42(m，2H)，7.39-7.27(m,5H),4.44(dd，J=3.6,10.0Hz，1H)，4.02(dd,J=10.0，18.0Hz，1H),3.14(dd,J=3.6，18.0Hz，1H);GC畫MS252([M]+)。實施例2:制備代表性的查耳酮((E)-l，3-二苯基-丙烯酮)(E)-1-苯基-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙烯酮將氫氧化鈉水溶液(lM;2.0mL;2.0mmol)加至3-三氟曱基-苯曱醛(592mg;3.40mmol)和1-苯基-乙酮(4003.42mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液。3h后，收集沉淀，用5:lEtOH:H20洗滌，然后真空干燥，得到奶油色固體(652mg;69%)。薩R(CDC13)S8.05(m,2H),7.90(m,1H)，7.86-7.79(m,2H)，7.70-7.50(m,6H)。實施例3:代表性的施泰特爾反應(yīng)(StetterReaction)1，3-二苯基-己-1，4-二酮對(E)-l,3-二苯基畫丙烯酮(1.042g;5.00mmol)、丙醛(0.40mL;5.6mmol)、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-曱基瘞唑鐵溴(126mg;0.500mmol)和三乙基-胺(0.42mL;3.0mmol)在無水乙醇(3.0mL)中的混合物進(jìn)行脫氣，然后在70。C加熱25h。在80。C再加熱1.5h,之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)揮發(fā)物。添加EtOAc(25mL)，溶液用水(3x5mL)和飽和的NaCl(2x5mL)洗滌，然后干燥(MgS04)，經(jīng)硅膠過濾，然后用EtOAc將其洗滌經(jīng)過硅膠。將粗產(chǎn)物吸附到硅膠(2.0g)上，然后通過MPLC(40g的硅膠，使用0—20%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)來純化。得到了單純的產(chǎn)物(760mg;57%)，為澄清淡棕褐色液體。H畫R(CDC13)37.96(m，2H)，7.56(m，1H)，7.45(m，2H),7.38-7.26(m，5H),4.43(dd,J=3.4,10.2Hz,1H)，4.05(dd,J=10.4，18.0Hz,1H),3.14(dd,J=3.8,18.2Hz,IH)，2.65(m，IH)，2.53(m,1H),1.02(t(約)，J=7.2Hz,3H)。實施例4:制備代表性的吡"^—合成4-[4-(2-曱基-3，5-二苯基-吡咯-1-基)-苯基-丁酸4-[4-(2-曱基-3,5-二苯基-吡咯-l-基)-苯基]-丁酸將1,3-二苯基-戊-1，4-二酮(104mg;0.412mmol)和4-(4-氨基-苯基)-丁酸(89mg;0.497mmol)的乙酸(2mL)溶液在120。C加熱。6h后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。添加乙酸乙酯(5mL),然后其用H20(lx2mL)和飽和的NaCl(lx3mL)洗滌。對有機(jī)部分進(jìn)行干燥(MgS04),然后經(jīng)硅膠過濾(用EtOAc洗滌)。將粗產(chǎn)物吸附到硅膠(0.3g)上，然后通過MPLC(12g的硅膠，使用0—50%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)來純化。得到了單純的產(chǎn)物(115mg;71%)，為白色固體。^NMR(CDC13)57.54-7.49(m,2H)，7.44-7.38(m,2H)，7.26-7.07(m，10H),6.56(s，1H)，2.72(t,J=7.6Hz，2H)，2.40(t,J=7.4Hz，2H),2,25(s,3H)，2.00(m，2H);LC-MS(ESI畫)394([M-H]-)。實施例5:其它轉(zhuǎn)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>3-[1，3]二噻烷-2-基-1,3-二苯基-丙-1-酮將正丁基鋰(n-BuLi)(2.5M的己烷溶液；7.50mL;18.8mmol)在-78。C加至[l,3]二p塞烷(1.876g;15.6mmol)的無水THF(20mL)溶液，歷時2min。將反應(yīng)混合物歷時1.5h溫?zé)嶂?20。C，然后冷卻至-78。C，一次性地添加查耳酮(3.239g;15.6mmo1)。6h后，反應(yīng)用飽和的NH4C1淬滅。進(jìn)行水/有機(jī)溶劑萃取，接下來通過MPLC(硅膠，用二氯曱烷的己烷溶液梯度洗脫)來部分地純化，得到[1,2]和[1,4]加成產(chǎn)物的混合物。^NMR(CDCl3;主要產(chǎn)物的部分i普圖)S4.38(d，J=6.8Hz，1H),3.50(dd，J=8.2，17.4Hz，1H)。4-氧代-2,4-二苯基-丁醛先后將CaC03(483mg;4.83mmol)和碘曱烷(3.0mL;48mmol)加至上述二漆烷混合物(316mg)的8:1(v:v)CH3CN:H20(18mL)混懸液中。在室溫21h后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用水/EtOAc進(jìn)行分配/萃取，干燥(MgS04)，最后經(jīng)硅膠塞過濾，然后用EtOAc將其洗滌經(jīng)過硅膠，濃縮后得到淡黃色液體。!HNMR(CDC13)59.81(d，J=0.4Hz，1H),7.99(m,2H)，7.60-7.24(m,8H),4.46(dd，J=4.8,8.4Hz,1H)，3.96(dd,J=8.8，18.0Hz，1H),3.23(ddd,J=0.6，5.0,18,0Hz,1H);GC-MS238([M]+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>1-溴_4-苯基-丁-2-酮(i)將3-苯基-丙酰氯(2.0mL;13.5mmol)的無水THF(50mL)溶液加至0°C的重氮基曱基-三曱基-硅烷(2.0M的己烷溶液；15mL;30mmol)的無水THF(50mL);容液，歷時6min。3h后，將反應(yīng)混合物濃縮成液體。(ii)將HBr水溶液(48%;約2.5個當(dāng)量)一次性地在0°C加至上述粗物質(zhì)的乙酸(AcOH)(30mL)溶液。10min后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。添加EtOAc(50mL),然后溶液用水(2x15mL)、飽和的NaHC03(3x15mL)、水(lxl5mL)和飽和的NaCl(2xl5mL)洗滌。用MgS04干燥，之后經(jīng)硅膠過濾墊(用EtOAc洗滌)，然后濃縮成油狀物，粗物質(zhì)通過MPLC(Si02，梯度為0—20%EtOAc的己烷溶液)來純化，得到溴曱基酮(1.977g;65%),為灰白色固體。iHNMR(CDCl3)57.37-7.18(m，5H),3.85(s，2H),3.01-2,94(m,4H);GC-MS226/228([M]+)。2-苯曱?；?4-氧代-6-苯基-己酸乙酯將純的3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(95%;0.80mL;4.4mmol)在0。C加至叔丁醇鉀(KO-t-Bu)(l.OM的THF溶液；4.40mL;4.4mmol)的THF(4.4mL)溶液，歷時1.5min。20min后，一次性地添加上述固體溴曱基酮(910mg;4.0mmol)。又歷時2h后，反應(yīng)用枸櫞酸水溶液淬滅。將有機(jī)揮發(fā)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去，然后將產(chǎn)物萃取到EtOAc(25mL)中。溶液用水(2x8mL)和飽和的NaCl(lx8mL)洗滌，用MgS04干燥，經(jīng)硅膠塞過濾(用EtOAc洗滌)，然后濃縮。產(chǎn)物通過MPLC(硅膠，0—35%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)來純化，得到澄清無色液體(1.199g;970/。)。'H畫R(CDCl3)S8.02(m,2H),7.60(m，1H)，7.49(m，2H),7,28(m,2H)，7.22-7.15(m,3H),4.93(dd，J=6.4,7.6Hz，1H)，4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.19(dd,J=7.6,18.4Hz,1H)，3.12(dd，J=6.4，18.0Hz，1H)，2.94-2.82(m，4H)，1.15(t,J=7.0Hz，3H)。NH，0'二O0'OHOH(3-氨基-苯氧基)-乙酸(3-硝基-苯氧基)-乙酸(1.978g;10.0mmol)通過在AcOH-EtOH-MeOH中進(jìn)行催化氫化(10。/。Pd-C;45磅/平方英寸(psi)的H。來還原，然后過濾經(jīng)過硅藻土，濃縮，得到標(biāo)題苯胺。LC-MS168([M+H]+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>3-(4-硝基-苯氧基)-丙酸曱酯將純的AcCl(0.27mL;3.8mmol)加至3-(4-硝基-苯氧基)-丙酸(1.591g;7.53mmol)的無水MeOH(8.0mL)混懸液。形成溶液，接下來形成沉淀。在4。C攪拌過夜，之后產(chǎn)物通過過濾來收集，為白色微晶固體(1.316g;780/。)。包含產(chǎn)物的母液通過HPLC(高效液相色鐠)來純化，得到單純的產(chǎn)物。LC-MS226([M+H]+)。3-(4-氨基-苯氧基)-丙酸甲酯上述硝基芳烴(1.597g;7.1mmol)通過催化氫化(10。/。Pd-C(50mg)在10:1無水EtOH:AcOH(22mL)中，在1大氣壓的H2下)來還原。16h后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。添加EtOAc,將反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠過濾墊，然后用飽和的NaHC03、50%飽和的NaCl和飽和的NaCl洗滌。溶液用MgS04干燥，經(jīng)硅膠過濾(用EtOAc洗滌)，然后濃縮成紅褐色液體，所述液體在放置時固化(1.316g;95%)。LC-MS196([M+H]+)。[曱基_(4_硝基_苯曱?；?-氨基]-乙酸曱酯使4-硝基-苯曱酰氯(1.396g;7.52mmol)、曱基氨基-乙酸曱酯鹽酸鹽(1.264g;9.06mmol)和三乙基-胺(2.40mL;17.2mmol)在DCM(二氯曱烷)(35mL)中反應(yīng)。2天后，反應(yīng)混合物用水(lxl0mL)、1MHC1(2x10mL)、水(lxlOmL)和飽和的NaHC03(2x10mL)洗滌。用MgS04干燥，之后經(jīng)硅膠過濾(用10:1DCM:異丙醇(i-PrOH)洗滌)，然后濃縮，產(chǎn)物通過MPLC(硅膠，0—10%i-PrOH的DCM溶液梯度洗脫)來純化，得到淡黃色-橙色固體(1.394g;73%)，為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。^NMR(CDCl3;主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.31(m，2H),7.66(m,2H),4.31(s,2H),3.82(s,3H)，3.03(s，3H)。[(4-氨基-苯曱酰基)-曱基-氨基]-乙酸曱酯上述硝基芳烴(136mg;0.539mmol)通過催化氫化(10。/。Pd-C在AcOH(2mL)中，在1大氣壓的H2下)來還原。反應(yīng)混合物通過HPLC來監(jiān)測。25h后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾(0.45pm)，然后按原樣來使用。l-(3-羧基-苯基)-5-苯乙基-2-苯基-lH-吡咯-3-羧酸將固體NaOH(90mg;2.3mmol)在160。C加至l-(3-羧基-苯基)-5-苯乙基-2-苯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(157mg;0.357mmol)的乙二醇(2.0mL)溶液。1.6h后，使反應(yīng)混合物冷卻，然后用1MHC1(5mL)淬滅。將產(chǎn)物萃取到EtOAc(3x3mL)中，然后此溶液用水(3x3mL)和飽和的NaCl(2x3mL)洗滌。用MgS04干燥，之后經(jīng)硅膠過濾(用EtOAc洗滌)，然后濃縮，得到了粗產(chǎn)物。LC-MS412([M+H]+)。3-(2-笨乙基-5-苯基-。比咯-l-基)-苯曱酸將上述二酸的TFA(5mL)溶液在微波中在100。C加熱180秒。對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。添加EtOAc(8mL)，然后其用水(2x2mL)和飽和的NaCl(2x2mL)洗滌，然后用MgS04干燥，經(jīng)硅膠過濾(用EtOAc洗滌)，濃縮，然后通過MPLC(硅膠，0—60%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)來純化，得到產(chǎn)物(21mg),為灰白色固體。'H麗R(CDCl3+3滴CD3OD)S8.03(m，1H),7.93(m,1H)，7.40(m，1H)，7.26-7.01(m，11H),6.39(d，J=3.2Hz,1H)，6.19(d,J=3.6Hz,IH),2.83-2.72(m，4H)。3-[4-(2-曱基-3，5-二苯基-吡咯-1-基)-苯氧基]-丙酸將3-[4-(2-曱基-3,5-二苯基-吡咯-l-基)-苯氧基]-丙酸曱酯(51mg;0.12mmol)和LiOH(5.4mg;0.23mmol)在THF(l.OmL)/MeOH(0.5mL)/H20(0.4mL)中的混合物在40。C加熱4h，然后用枸櫞酸水溶液淬滅。將產(chǎn)物萃取到EtOAc中，然后用水和飽和的NaCl洗滌，然后用MgS04干燥，經(jīng)硅膠過濾(用EtOAc洗滌)，濃縮，然后通過MPLC(硅膠，0—100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)來純化，得到產(chǎn)物(9mg),為灰色固體。NMR(CDC13)S7.53-7.48(m,2H),7.41(m,2H),7.24(m,1H)，7.20-7.08(m,7H)，6.91(m，2H)，6.55(s，1H)，4.27(t,J=6.4Hz，2H)，2.89(t，J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H)。實施例6:合成所選的實施例化合物利用在以上實施例中所提供的一般反應(yīng)方案和轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可由下表2中所確定的起始原料來合成本發(fā)明的化合物。表2.起始原料和合成的實施例化合物化合物編號化合物結(jié)構(gòu)酮/搭起始原料畫R，SMS<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>(s,3H).354([M+H]+)實施例7:用BiosourceELISA試劑盒(BiosourceELISAKit,Camarillo，CA)檢測淀粉樣蛋白p肽(AmyloidBetaPeptides)本發(fā)明提供用于降低Ap42水平的組合物和方法。為了測試化合物和組合物能否調(diào)節(jié)所培養(yǎng)的細(xì)胞中的A卩水平，利用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)來測量所分泌的A卩(A卩42和/或A卩4Q水平)。在這個實施例中，將表達(dá)野生型APP695的H4細(xì)胞以200,000個細(xì)胞/孔的濃度接種在6孔板中，然后在37°C在5。/。C02下溫育過夜。細(xì)胞用包含々某介物(DMSO)或測試化合物的培養(yǎng)基(1.5ml)處理24小時或48小時，所述化合物的濃度為1.25(aM、2.5^M、5.0(iM和10.0^M(以及如果需要，可以為其它濃度)。將得自所處理細(xì)胞的上清液收集到微量離心管中，然后在-80。C冷凍，用于進(jìn)一步的分析。將淀粉樣蛋白肽標(biāo)準(zhǔn)品重新溶解(reconstitute),并且將所冷凍的樣品解凍。樣品和標(biāo)準(zhǔn)品用合適的稀釋劑稀釋，板用工作洗滌緩沖液(WorkingWashBuffer)洗滌4次，然后在紙巾上輕輕拍干。添加肽標(biāo)準(zhǔn)品、對照品和待分析樣品的稀釋液，添加濃度為100pL/孔。將板在室溫溫育2小時，同時在定軌板搖床(orbitalplateshaker)上振搖。然后，板用工作洗滌緩沖液洗滌4次，然后在紙巾上輕輕拍干。將才企測抗體溶液(DetectionAntibodySolution)倒到容器(reservoir)中，然后立即將檢測抗體溶液以100jiL/孔的濃度加至板中。將板在室溫溫育2小時，同時振搖，然后用工作洗滌緩沖液洗滌四次，在紙巾上輕輕拍干。然后，將第二抗體溶液(SecondaryAntibodySolution)倒到容器中，然后立即將第二抗體溶液以100pL/孔的濃度加至板中。將板在室溫溫育2小時，同時振搖，然后用工作洗滌緩沖液洗滌5次，在紙巾上輕輕拍干。將100pL穩(wěn)定的色原體(stabilizedchromogen)加至每個孔中，然后孔中的液體開始變藍(lán)。將板在室溫避光溫育30分鐘。將100|liL的停止溶液(stopsolution)加至每個孔，然后輕輕敲擊板以混合，這使溶液顏色從藍(lán)色變成黃色。用100pL穩(wěn)定的色原體和lOOiiL停止溶液組成的色原體空白樣對板讀數(shù)器進(jìn)行空白設(shè)置，然后讀取450nm時每個孔的吸收值。在添加停止溶液后的2小時內(nèi)對板進(jìn)行讀數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)品的吸收值依對標(biāo)準(zhǔn)品濃度來標(biāo)繪，然后計算未知樣品和對照品的濃度。實施例8:用InnogeneticELISA試劑盒(InnogeneticELISAKit，Gen仁Belgium)檢測淀粉樣蛋白p肽本發(fā)明提供用于降低A卩42水平的組合物和方法。為了測試化合物和組合物能否調(diào)節(jié)A卩水平，利用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)來測量所分泌的八卩42和/或A卩4。水平。在這個實施例中，將表達(dá)野生型APP695的H4細(xì)胞以200,000個細(xì)胞/孔的濃度接種在6孔板中，然后在37°C在5%C02下溫育過夜。細(xì)胞用包含媒介物(DMSO)或測試化合物的培養(yǎng)基(1.5ml)處理24小時或48小時，所述化合物的濃度為1.25jaM、2.5^M、5.0|iM和10.0|iM。將得自所處理細(xì)胞的上清液收集到微量離心管中，然后在-80。C冷凍，用于進(jìn)一步的分析。將樣品、標(biāo)準(zhǔn)品和空白樣以130pL/孔的濃度加至96-孔聚丙烯板中。將200piL的樣品、標(biāo)準(zhǔn)品和空白樣從聚丙烯板加至抗體涂覆的板。將帶有合適數(shù)量測試條(strip)的測試條把持件(strip-holder)應(yīng)用于抗體涂覆的板，然后測試條用粘性密封件(sealer)覆蓋。然后，將板在室溫溫育3小時，同時在定軌板搖床上振搖。第一抗體溶液用接合物稀釋劑(ConjugateDiluent)l以1:100的比例制備?？贵w涂覆的板的每個孔都用400)aL洗滌溶液洗滌5次，然后將100pL所制備的第一抗體溶液加至每個孔。將測試條應(yīng)用于板，用粘性密封件覆蓋，然后將板在室溫溫育1小時，同時在定軌板搖床上振搖。第二抗體(接合物2)溶液用接合物稀釋劑2以1:100的比例制備。抗體涂覆的板的每個孔都用400pL洗滌溶液洗滌5次，然后將100所制備的第二抗體溶液加至每個孔。應(yīng)用測試條，用粘性密封件覆蓋，然后將板在室溫溫育30min,同時在定軌板搖床上振搖。然后，抗體涂覆的板的每個孔都用400pL洗滌溶液洗滌5次。底物溶液通過將底物用HRP底物緩沖液(HRPSubstrateBuffer)稀釋100倍來制備。將100pL所制備的底物溶液加至抗體涂覆的板的每個孔。應(yīng)用測試條，用粘性密封件覆蓋，然后將板在室溫溫育30min。然后，將100停止溶液加至每個孔，從而使反應(yīng)停止。小心地輕輕敲擊測試條把持件，以確保實現(xiàn)混合。對讀數(shù)器進(jìn)行空白設(shè)置，并且讀取450nm時孔中溶液的吸收值。標(biāo)準(zhǔn)品的吸收值依對標(biāo)準(zhǔn)品濃度來標(biāo)繪，然后利用所得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線來計算樣品的濃度。實施例9:用得自Signet實驗室(SignetLaboratories,Dedham，MA)的抗體特異性地檢測淀粉樣蛋白pi-40(Ap40)也通過夾心ELISA,利用得自Signet實驗室的抗體測量所分泌的Ap40水平。典型地,Maxisorp板(Maxisorpplate,NalgeNuncInternational.Rochester,NY)用針對人淀粉樣蛋白卩蛋白的小鼠單克隆抗體(克隆6E10)(目錄號為9320-10;SignetLaboratories,Dedham，MA)涂覆(如供應(yīng)商所建議的那樣)。通過對合適的樣品稀釋液進(jìn)行溫育，將得自細(xì)胞培養(yǎng)液上清液的淀粉樣蛋白抗原捕獲在板上。所結(jié)合的淀粉樣蛋白肽A(34o通過以下方法來;^測將其與針對Ap4Q的親和純化的兔多克隆抗體(目錄號為9130-005;SignetLaboratories,Dedham，MA)—起溫育。然后，所結(jié)合的抗體的量用過氧化物酶接合的親和純化的驢抗兔IgG(目錄號為711-035-152;JacksonImmunoResearchLaboratories,^WestGrove,PA)來觀'J量。在一些十青;兄下，4十只十A(34o的親和純化的兔多克隆抗體是生物素化的(目錄號為9133-005;SignetLaboratories,Dedham，MA)。在這些情況下，所結(jié)合的抗體用接合有辣根過氧化物酶的鏈霉親和素(目錄號為RPN1231,AmershamBiosciences,GEHealthcare,Piscataway,NJ)來檢測。在這兩種情況下，所結(jié)合的過氧化物酶的量用QuantaBlu熒光性過氧化物酶底物試劑盒(目錄號為15169;PierceBiotechnology,Rockford,IL)來確定。實施例10:用得自Signet實驗室(Dedham，MA)的抗體特異性地檢測淀粉樣蛋白P1-42(Ap42)也通過夾心ELISA，利用得自Signet實驗室的抗體測量所分泌的AK平。典型；也，Maxisorp4反(NalgeNuncInternational.Rochester,NY)用4十乂于人淀粉樣蛋白卩蛋白的小鼠單克隆抗體(克隆6E10)(目錄號為9320-10;SignetLaboratories,Dedham,MA)涂覆(如供應(yīng)商所建議的那樣)。通過對合適的樣品稀釋液進(jìn)行溫育，將得自細(xì)胞培養(yǎng)液上清液的淀粉樣蛋白抗原捕獲在板上。所結(jié)合的淀粉樣蛋白肽八|342通過以下方法來檢測將其與針對Ap42的親和純化的兔多克隆抗體(目錄號為9136-005;SignetLaboratories,Dedham,MA)—起溫育。然后，所結(jié)合的抗體的量用過氧化物酶接合的親和純化的驢抗兔IgG(目錄號為711-035-152;JacksonImmunoResearchLaboratories,WestGrove,PA)來測量。所結(jié)合的過氧化物酶的量用QuantaBlu熒光性過氧化物酶底物試劑盒(目錄號為15169;PierceBiotechnology,Rockford,IL)來確定。實施例11:通過本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白p肽的分泌對淀粉樣蛋白卩肽(A卩40和AP42)分泌的調(diào)節(jié)作用利用以上在實施例4、5、6和7中所描述的方法來檢驗。一般地，為了確定對分泌的抑制百分比，使H4測試細(xì)胞與濃度為100jxM的測試化合物接觸，并且使H4對照細(xì)胞與溶有化合物的等體積溶劑(DMSO)接觸。對測試細(xì)胞和對照細(xì)胞進(jìn)行處理，然后在24或48小時從細(xì)胞培養(yǎng)液收集受到調(diào)節(jié)的細(xì)胞培養(yǎng)基，測定所分泌的淀粉樣蛋白肽。試驗一式三份地進(jìn)行，并且通過比較試驗樣品與對照樣品，確定對AP4o和A^2分泌的抑制百分比。為了確定ICs。值，H4細(xì)胞用濃度范圍為約1inM至約100pM(以及如果需要的話，可以使用更高的濃度)的試驗化合物處理，并且使匹配的對照細(xì)胞與溶有化合物的等體積溶劑(DMSO)接觸。在24或48小時從細(xì)胞培養(yǎng)液收集受到調(diào)節(jié)的細(xì)胞培養(yǎng)基，然后測定所分泌的淀粉樣蛋白肽。通常試驗也一式三份地進(jìn)行，并且利用標(biāo)準(zhǔn)方法，通過比較試驗樣品與對照樣品，確定對A卩化和A卩"分泌的IC5Q。對本發(fā)明化合物所進(jìn)行的這些測定的結(jié)果顯示在以下的表3中。對于報道了多個結(jié)果的那些化合物，每個數(shù)字都表示一組獨立測定的結(jié)果。表3.實施例化合物調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白p的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實施例12:神經(jīng)保護(hù)測定本發(fā)明提供用于減緩神經(jīng)元死亡或衰退的組合物和方法。為了測試本發(fā)明組合物抵抗神經(jīng)毒性的能力，提供成年雌性SpragueDawley大鼠(SpragueDawleyrat)，并腹膜內(nèi)注射各種劑量的本發(fā)明組合物。同時，這些試驗動物也皮下注射了MK-801(0.5mg/kg),已經(jīng)顯示的是，MK-801—貫地在所有接受處置的大鼠中導(dǎo)致完全形成的神經(jīng)毒性反應(yīng)，包括在位于后扣帶皮質(zhì)(posteriorcingulatecortex)和壓后皮質(zhì)(retrosplenialcortex)(PC/RS)的第III層和IV層中的大多數(shù)錐形神經(jīng)元中的急性液泡形成(acutevacuoleformation),對對照動物施用用于溶解測試藥物的液體和相同劑量的MK-801(0.5mg/kg皮下給藥)。這些動物在接受處置后四小時被處死，然后在剛好位于胼胝體不再交叉穿過中線的位置處(從尾至前卣點約5.6mm)的吻尾水平(rostrocaudallevel),計數(shù)腦各側(cè)的具液泡的PC/RS神經(jīng)元的數(shù)量。毒性反應(yīng)在該水平接近最大嚴(yán)重度，并且在不同動物之間幾乎沒有出現(xiàn)差異性。神經(jīng)毒性的減小百分比通過以下方法來計算所給定的處置組中具液泡的神經(jīng)元的平均數(shù)量除以對照動物(用MK-801處置但不用保護(hù)性藥物處置的動物)中具液泡的神經(jīng)元的平均數(shù)量。用一減去所得到的結(jié)果，然后乘以100，從而計算出百分比。線性回歸分析可用于確定EDs。(即，使具液泡的神經(jīng)元的平均數(shù)量減少至對照動物中相應(yīng)值的50%時所給定的化合物的劑量)，置信界限為25°/。~75%。實施例13:用化合物處置動物以確定所述化合物對Ap"水平和阿爾茨海默病的作用為了確定本發(fā)明組合物對A(342水平和AD的作用，用本發(fā)明的化合物處置動物，然后測量腦中AP42的水平。使用過表達(dá)具有"瑞典"突變的APP(695)pP，APP矽SNL)的三月齡TG2576小鼠。過表達(dá)具有"瑞典"突變的APP(695)的小鼠在它們的腦中具有高水平的可溶性AP，并且隨年齡增加而出現(xiàn)記憶缺陷和斑塊，這使它們適于檢驗化合物對A(342水平和AD的作用。"測試"TG25276小鼠用本發(fā)明的化合物處置，而"對照"TG25276小鼠沒有用本發(fā)明的化合物處置。利用ELISA，將"測試"小鼠的SDS-可溶性(SDS-soluble)A(34o和A(342的腦水平與"對照，，小鼠比較。測試小鼠具有降低的A卩42水平，這表明用本發(fā)明的化合物進(jìn)行處置能夠通過降低腦中八(342與A卩40的比例來預(yù)防淀粉樣蛋白病理。實施例14:用化合物處置動物以確定所述化合物對記憶和阿爾茨海默病的作用本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防AD的組合物和方法。為了測試本發(fā)明組合物對記憶和AD的作用，使用過表達(dá)具有"瑞典"突變的APP(695)(APP695NL)的TG2576小鼠。過表達(dá)具有"瑞典"突變的APP(695)的小鼠隨年齡增加而出現(xiàn)記憶缺陷和斑塊，這使它們適于檢驗化合物對記憶和AD的作用。將測試化合物每天給予測試組的TG2576小鼠，持續(xù)兩周，這些小鼠按年齡分組為1)4-5月齡、2)6-11月齡、3)12-18月齡和4)20-25月齡。沒有對相應(yīng)年齡的對照組TG2576小鼠給予所述化合物。然后，在針只于小鼠而調(diào)整的Morris7jC迷宮(Morriswatermaze)(Morris，iVewrwc/.MeAoA11:47-60(1984))的一個版本中對對照組和測試組的記憶進(jìn)行測試。水迷宮包括高度為約40cm而直徑為75cm的金屬環(huán)狀池(circularpool)。池壁具有固定的空間定向線索(明顯的圖案或包含物體的擱板)。池內(nèi)填充有室溫的水，深度為25cm，在位于池的第三象限(southwestquadrant)中心處的固定位置，逃生平臺(escapeplatform)藏于25cm深的水的表面下0.5cm處。對測試小鼠和對照小鼠進(jìn)行為期IO天的訓(xùn)練，每天的訓(xùn)練包括四種試驗，每種試驗是使小鼠在池的不同象限開始的。對小鼠進(jìn)行計時，它們有60秒的時間來發(fā)現(xiàn)池中的逃生平臺。如果小鼠在60秒后還沒有發(fā)現(xiàn)逃生平臺，那么就引導(dǎo)它們到達(dá)逃生平臺。然后，允許小鼠在平臺上休息30秒，記錄小鼠發(fā)現(xiàn)平臺所花費的時間。在訓(xùn)練的第4天、第7天和第10天，當(dāng)上述四種試驗結(jié)束后進(jìn)行探索試驗(probetrial)，在探索試驗中，將平臺移開，然后允許小鼠搜索平臺60秒。計算小鼠在先前試驗中平臺所在象限中所花費的時間的百分比。在訓(xùn)練試驗(trainingtrial)中，將測試組小鼠到達(dá)逃生平臺所花費的時間與相應(yīng)年齡的對照組小鼠所花費的時間進(jìn)行比較。在探索試驗中，將測試組小鼠在先前試驗中平臺所在象限中所花費的時間的百分比與對照小鼠所花費的百分比時間進(jìn)行比較。在訓(xùn)練試驗中較快地找到逃生平臺的位置和/或在探索試驗期間在迷宮的所述先前象限中所花費的百分比時間較大，這些是空間學(xué)習(xí)和記憶能力的指示(indicative)。由于記憶喪失是AD的標(biāo)志，所以當(dāng)測試小鼠與對照小鼠相比具有更好的學(xué)習(xí)和記憶能力時，這表明本發(fā)明的化合物可在治療或減緩AD和/或其癥狀中發(fā)揮作用。實施例15:用式I-VI化合物治療MCI本發(fā)明的治療性式I-VI化合物可通過給予含有50mg所述化合物的片劑和/或含有50mg所述化合物的口服膠嚢來用于治療MCI。典型的劑量可以是50、100、300或600mg活性成分/天。典型的劑量方案可以是每天服用100mg的化合物(每天兩次，每次50mg)。另一種典型的劑量可以是每天服用一次50mg的化合物。也可對這些劑量進(jìn)行分份或調(diào)整，并且可與食物一起服用，或不與食物一起服用。實施例16:用式I-VI化合物治療阿爾茨海默病治療性式I-VI化合物可按含有1-200mg活性成分的片劑或含有1-200mg活性成分的膠嚢劑的形式每天給予一次。典型地，就治療輕度-中度AD而言，醫(yī)生對觀察結(jié)果進(jìn)行合適的綜合，將個體診斷為患有所述疾病。指示輕度-中度AD可能性的一個標(biāo)準(zhǔn)是MMSE測試的分?jǐn)?shù)為約15至約26。指示輕度-中度AD的另一個標(biāo)準(zhǔn)是觀察到認(rèn)知功能的衰退?；衔镆部砂匆后w劑型或其它劑型來給予。也可對劑量進(jìn)行分份或調(diào)整，并且可與食物一起服用，或不與食物一起服用。例如，可將200mg劑量分成兩個100mg的片劑或膠嚢劑。取決于疾病的階段，治療性式I-VI化合物也可按液體劑型、膠嚢劑或片劑每天給予一次，在這些劑型中的劑量具有不同量的化合物(即300mg、250mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、15mg、10mg和lmg)。再次地，也可對劑量進(jìn)行分份或調(diào)整，并且可與食物一起服用，或不與食物一起服用。在治療期間，可將這些劑量與治療AD或其癥狀的其它藥物一起服用。例如，式I-VI化合物可按含有100mg活性成分的片劑的形式在早晨與乙酰膽堿酯酶抑制劑(即他可林(Cognex)、多奈哌齊(Aricept)、利凡斯的明(Exelon)和加蘭他敏(Reminyl⑧))和/或NMDA拮抗劑(即美金剛胺)一起給予。所期望的是，降低乙酰膽堿酯酶抑制劑(和/或NMDA拮抗劑)的量，以避免與較高劑量的這些化合物相關(guān)的有害副作用?；蛘?，可將乙酰膽堿酯酶抑制劑(和/或NMDA拮抗劑)與本發(fā)明的化合物共同配制成單一的劑型，即液體劑型、片劑、膠嚢劑等?；加休p度-中度AD的患者接受用治療性式I-VI化合物(劑量為約1mg至400mg)進(jìn)行本實施例治療方案時，這些患者能夠經(jīng)歷認(rèn)知功能衰退的減輕(通過ADAS-cog或多套臨床癡呆評分總和(CDRsumofboxes)來測量)、斑塊病理的減輕和/或生化疾病標(biāo)志進(jìn)展的減輕。實施例17:預(yù)防阿爾茨海默病在AD癥狀發(fā)作前或恰好在所述疾病剛剛開始的階段，可對期望預(yù)防AD的患者給予預(yù)防有效量的治療性式I-VI化合物。需要預(yù)防的那些患者可通過以下方法來評估監(jiān)測可測定的疾病標(biāo)志(diseasemarkers),;險測導(dǎo)致易患所述疾病的基因，考慮其它危險因素(諸如年齡、飲食、與AD相關(guān)的其它病情)?；颊咭部捎肗MDA和治療性式I-VI化合物的組合來治療，從而延遲或預(yù)防AD或其癥狀的發(fā)作?？蓪ζ谕A(yù)防AD或預(yù)防AD癥狀惡化的患者給予用量足以延遲AD癥狀發(fā)作或進(jìn)展的治療性式I-VI化合物。例如，患者可用100mg的式I-VI化合物治療，每天一次。另一種預(yù)防性方案包括將50mg的式I-VI化合物給予患者，每天一次?？蓪@些活性成分的量進(jìn)行調(diào)整，以減少副作用和/或產(chǎn)生最大的治療益處。例如，可給予25mg的治療性式I-VI化合物(每天兩次)，以減少與使用較高水平的活性成分相關(guān)的副作用。預(yù)防性治療也可例如是隔天或隔周用式I-VI化合物進(jìn)行的治療。其它預(yù)防性治療方案包括但不限于用式I-VI化合物按以下交替服用/停用計劃(on/offschedule)進(jìn)行治療每隔4周進(jìn)行1次治療，l次持續(xù)3周，或進(jìn)行數(shù)月治療，在接下來的l個月不進(jìn)行任何治療，然后再進(jìn)行數(shù)月的治療，從而減少副作用或毒性問題。期望或需要預(yù)防AD的患者經(jīng)受用治療性式I-VI化合物(劑量為約1mg至400mg)進(jìn)行本實施例預(yù)防性方案時，這些患者能夠減緩或延遲AD的發(fā)作，或預(yù)防AD的出現(xiàn)。有利的是，利用低劑量的預(yù)防方案，該方案包括每天一次地給予50mg藥用劑量的式I-VI化合物。本本申請說明書中所提及的所有出版物和專利申請反映了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。在此將這些出版物和專利申請引入作為參考，其引入的程度有如具體并且單獨地說明了每份待引入作為參考的出版物和專利申請。僅僅提及了這些出版物和專利申請，并非意味著必需承認(rèn)它們是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。雖然出于明確理解的目的已經(jīng)通過說明和實施例在一定程度上詳細(xì)描述了以上發(fā)明，但明顯的是，可在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)進(jìn)行一些變化和修改。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)符合式I的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物其中R1為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、C1-6烷氧基或其中R10為氫原子或C1-6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qCO2R10；R2為氫原子；鹵素；羥基；任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C1-6烷氧基；或任選取代有1、2、3、4或5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自鹵素、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基或其中R10為氫原子或C1-6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qCO2R10；當(dāng)R2為任選取代的苯基時，R3為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C1-6烷氧基；或當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有1、2、3、4或5個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基或其中R10為氫原子或C1-6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qCO2R10；R4為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C1-6烷氧基；R5為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C1-6烷氧基；R6和R7中的一個為-(CH2)nCO2R11或-O(CH2)nCO2R11，其中n為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且R11為氫原子或任選取代有1、2或3個鹵素的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pCO2R11，其中m為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且p為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且R11為氫原子或任選取代有1、2或3個鹵素的C1-6烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素的C1-6烷基或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C1-6烷氧基；R8為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C1-6烷氧基；并且R9獨立為0、1、2、3、4或5個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個鹵素或羥基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、C1-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3或-OP(OR)3，其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、C1-6烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中R,、Rs和Rs為氫原子，并且所述化合物符合式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(n)其中R2為氫原子；卣素；羥基；任選取代有1、2或3個卣素或羥基的d-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的C^烷氧基；或任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自卣素、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的Cw烷基或其中Ru)為氫原子或CL6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qC02R,o;當(dāng)R2為任選取代的苯基時，113為氫原子、卣素、羥基、任選取代有1、2或3個囟素或羥基的d-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的C"烷氧基；或當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個相同或不同的取代基，所述取代基選自卣素、任選取代有1、2或3個卣素或羥基的d—6烷基或其中Ru)為氫原子或d-6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qCO2R40;R4為氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的Cw烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的C,_6烷氧基；R6和R7中的一個為-(CH2)nC02Ru或-0(CH2)nC02Rn，其中n為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Rn為氫原子或任選取代有1、2或3個鹵素的d-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru，其中m為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且p為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Rn為氫原子或任選取代有1、2或3個卣素的d-6烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、卣素、羥基、任選取代有1、2或3個囟素的CL6烷基或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的Q-6烷氧基；R9獨立為0、1、2、3、4或5個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、囟素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個囟素或羥基的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、C,.6鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(=0)NRR、-NRR、-NRC(=0)R、-NRC(=0)OR、-NRC(=0)NRR、-OC(=0)R、-OC(=0)OR、-OC(=0)NRR、畫SH、-SR、畫SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或國OP(OR)3，其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、CM烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物，所述化合物具有符合式III的結(jié)構(gòu)(III)其中R,為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的C,.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、d-6烷氧基或其中R10為氫原子或CL6烷基并且q為選自0、l、2、3或4的整數(shù)的-(012)^021110;當(dāng)R2為任選取代的苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、任選取代有1、2或3個卣素或羥基的d—6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的Cw烷氧基；或當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個相同或不同的取代基，所述取代基選自卣素、任選取代有1、2或3個卣素或羥基的d—6烷基或其中Ru)為氫原子或d-6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qC02R!o;R4為氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個卣素或羥基的d.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的d.6烷氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個囟素或羥基的C,.6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的CL6烷氧基；R6和R7中的一個為-(CH2)nC02Rn或-0(CH2)nC02Ru，其中n為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Rn為氫原子或任選取代有1、2或3個鹵素的C,-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru,其中m為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且p為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Ru為氫原子或任選取代有l(wèi)、2或3個卣素的d，6烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個卣素的d-6烷基或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的C^烷氧基；Rs為氫原子、囟素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的d.6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個囟素、羥基或氨基的Cw烷氧基；并且R9和1112獨立為0、1、2、3、4或5個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個卣素或羥基的C^烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、Ci6鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(=0)R、-C(=0)OR、-C(=0)NRR、-NRR、-NRC(K))R、-NRC(=0)OR、畫NRC(K))NRR、畫OC(:O)R、-OC(=0)OR、-OC(=0)NRR、扁SH、漏SR、隱SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或-OP(OR)3,其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、CL6烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中R!、R5和R8為氫原子，并且所述化合物具有符合式IV的結(jié)構(gòu)(IV)其中當(dāng)R2為任選取代的苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的d-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的C!-6烷氧基；或當(dāng)R2不是任選取代的苯基時，R3為-CH2CH2-苯基，所述-CH2CH2-苯基任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、任選取代有1、2或3個囟素或羥基的CM烷基或其中Ru)為氫原子或Cw烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qC02Ro;R4為氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的d-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的Cl6烷氧基；R6和R7中的一個為-(CH2)nC02Ru或-0(CH2)nC02Ru，其中n為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整凄t，并且Rn為氫原子或任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素的d，6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02R,，其中m為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且p為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Ru為氫原子或任選取代有1、2或3個囟素的d-6烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個卣素的d-6烷基或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的d'6烷氧基；R9和R!2獨立為0、1、2、3、4或5個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、卣素、輕基、任選取代有l(wèi)、2或3個卣素或羥基的C,.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、d，6鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(K))R、-C(K))OR、-C(=0)NRR、-NRR、-NRC(=0)R、-NRC(=0)OR、-NRC(=0)NRR、-OC(力)R、-OC(=0)OR、-OC(O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或-OP(OR)3，其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、Cw烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物，所述化合物具有符合式V的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的C"烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、C"烷氧基或其中R,o為氫原子或d—6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(012)^021^0;R2為氫原子；鹵素；羥基；任選取代有l(wèi)、2或3個卣素或羥基的C!-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；任選取代有l(wèi)、2或3個卣素、羥基或氨基的d-6烷氧基；或任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自卣素、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的C,—6烷基或其中Ru)為氫原子或C"烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qCO2R10;R4為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個囟素或羥基的C^烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的cl6烷氧基；Rs為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個卣素或羥基的d.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的d一6烷氧基；Re和R7中的一個為-(CH2)nC02Rn或-0(CH2)nC02Ru,其中n為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且R,,為氫原子或任選取代有1、2或3個卣素的CL6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Ru，其中m為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且p為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Ru為氫原子或任選取代有l(wèi)、2或3個卣素的Cw烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、卣素、羥基、任選取代有1、2或3個卣素的d-6烷基或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的Cw烷氧基；Rs為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的C,-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的d-6烷氧基；并且R9和1112獨立為0、1、2、3、4或5個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的Cw烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、Cl6鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(=0)R、-C(=0)OR、-C(=0)NRR、-NRR、-NRC(=0)R、-NRC(=0)OR、-NRC(K))NRR、-OC(=0)R、-OC(=0)OR、-OC(O)NRR、-SH、畫SR、畫SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或-OP(OR)3，其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、Cw烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中R5和Rs為氫原子，并且所述化合物具有符合式VI的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(VI)其中R2為氫原子；卣素；羥基；任選取代有1、2或3個卣素或羥基的烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；任選取代有1、2或3個囟素、羥基或氨基的Cw烷氧基；或任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個相同或不同取代基的苯基，所述取代基選自卣素、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的Cw烷基或其中Rn)為氫原子或d-6烷基并且q為選自0、1、2、3或4的整數(shù)的-(CH2)qC02Ru);R4為氫原子、卣素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的Cw烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)或任選取代有1、2或3個鹵素、羥基或氨基的Cw烷氧基；R6和R7中的一個為-(CH2)nC02Rn或-0(CH2)nC02Rn，其中n為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且R為氫原子或任選取代有1、2或3個鹵素的d，6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)；或R6和R7中的一個為-(CH2)mO(CH2)pC02Rn，其中m為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且p為選自0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選為選自0、1、2、3或4的整數(shù)，并且Rn為氫原子或任選取代有1、2或3個卣素的d—6烷基；而R6和R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、任選取代有1、2或3個卣素的C^烷基或任選取代有1、2或3個卣素、羥基或氨基的C^烷氧基；R9和R,2獨立為0、1、2、3、4或5個苯基取代基，所述苯基取代基獨立選自氫原子、鹵素、羥基、任選取代有l(wèi)、2或3個鹵素或羥基的d.6烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR、-C(=0)R、-C(K))OR、-C(-O)NRR、-NRR、誦NRG(K))R、-NRG(=OX)R、-NRG(K))NRR、—GG(=0)R、畫OC(K))GR、畫OC(O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NR2S02R、-Si(R)3或-OP(OR)3,其中R在每次出現(xiàn)時是相同或不同的，并且獨立為氫原子、C"烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基，或其中與同一氮原子相連的任意兩個R基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。7.—種藥物組合物，包括上述權(quán)利要求中任意一項的化合物及可藥用媒介物。8.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于治療。9.權(quán)利要求8的化合物或藥物組合物，其中所述治療包括減少八(342肽的細(xì)力包分;必。10.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其用于減少哺乳動物中A|342肽的細(xì)胞分泌。11.權(quán)利要求8的化合物或藥物組合物，其用于治療以包括八|342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物在哺乳動物腦中沉積或積聚為特征的神經(jīng)變性疾病。12.權(quán)利要求11的化合物或組合物，其中所述神經(jīng)變性疾病為輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病或與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆。13.權(quán)利要求12的化合物或組合物，其中所述神經(jīng)變性疾病為阿爾茨海默病。14.延遲以包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物在人類患者腦中沉積或積聚為特征的神經(jīng)變性疾病的發(fā)作、減緩所述疾病的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)所述疾病的癥狀的方法或治療所述疾病的方法，所述方法包括確定需要這種治療的人類患者；和將治療有效量的權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物或權(quán)利要求7的組合物給予所述患者。15.權(quán)利要求14的方法，其中以包括A(342肽的淀粉樣蛋白斑塊或沉積物在人類患者腦中沉積或積聚為特征的神經(jīng)變性疾病選自輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病或與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆。16.制備式III化合物的方法，包括提供式(VII)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(vii)和式(vm)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(III)其中R。R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9和R12如對權(quán)利要求3中式m所定義。17.制備式V化合物的方法，所述方法包括提供式(IX)化合物:k'2(IX)和式(VIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(VIII)并且使所述兩種化合物反應(yīng)，得到式(V)化合物:、6(V)其中RpR2、R4、R5、Re、R、Rs、R9和Ri2如對權(quán)利要求所定義。中式V全文摘要本發(fā)明披露了作為Aβ₄₂降低劑的新吡咯衍生物，其用于治療和預(yù)防以包括Aβ₄₂肽的淀粉樣蛋白斑塊的形成或積聚為特征的神經(jīng)變性疾病。文檔編號C07D209/00GK101316817SQ200680044383公開日2008年12月3日申請日期2006年9月27日優(yōu)先權(quán)日2005年9月27日發(fā)明者沃倫·S·韋納,耶夫格尼亞·I·克利莫瓦,雷切爾·M·斯萊德,馬克·B·安德森,魯思·J·沃爾頓申請人:美瑞德生物工程公司