專利名稱：：西羅莫司四唑衍生物的“一鍋法”合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及雷帕霉素類似物合成的新方法。這些類似物可應(yīng)用于抗增生和免疫調(diào)節(jié)。
背景技術(shù)：
：引言西羅莫司(sirolimus)正如莫埃(復(fù)活節(jié)島當(dāng)?shù)厥刈o(hù)神或者當(dāng)?shù)鼐扌褪?俯視看到的那樣，1964年一位加拿大探險(xiǎn)者挖掘到一種真菌，它分泌一種能夠強(qiáng)有力抑制免疫反應(yīng)、抗真菌和抗細(xì)胞增殖的分子。這種真菌從復(fù)活節(jié)島到加拿大的實(shí)驗(yàn)室，最后到了SurenSehga手里，1972年他闡明了這種純化過(guò)的真菌(吸水鏈霉菌)化合物的特性。但是這項(xiàng)工作被迫停止了，成為由于公司優(yōu)先權(quán)的犧牲品。Sehgal于1987年重新開(kāi)啟了這項(xiàng)研究，并且將該化合物開(kāi)發(fā)成免疫抑制劑。如今，雷帕霉素(rapamycin)(以雷帕，努依命名，復(fù)活節(jié)島土著人通過(guò)這個(gè)名字可以了解他們的家鄉(xiāng))被用于降低器官移植的風(fēng)險(xiǎn)和減輕支架(stents)的副作用。同時(shí)還作為一種抗癌藥被研究。雷帕霉素也叫做西羅莫司(sirolimus)，是一種大環(huán)三烯抗生素，能夠抑制真菌生長(zhǎng)，特別能抑制體外和體內(nèi)白色假絲酵母菌(Bakeretal.，1978;Sehgal,1975;Sehgal,1976;Sehgaletal.，1975;Vezinaetal.，1975).。西羅莫司單獨(dú)(Surendra，1989)或西羅莫司和溶血性鏈球菌制劑(picibanil)結(jié)合(Eng，1983)顯現(xiàn)出抑抗腫瘤的活性。在1977年，發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭形髁_莫斯作為免疫抑制劑對(duì)過(guò)敏腦脊髓炎(多發(fā)性硬化癥的一種模型)，佐劑性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Martd等，1977)還發(fā)現(xiàn)西羅莫司可以有效抑制IgE-樣抗體的形成(Mattel等，1977)。西羅莫司的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖(VI).ABT-578[40-表-(1-四唑基)-雷帕霉素](ABT-57[40-epi-(l-tetrazolyl)-rapamycin]如今更多的是以唑他莫司(zotaroUmus)為大家所了解。它是從西羅莫司半合成而來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯三烯抗生素。Zotarolimus和它的前體類似，是T-細(xì)胞淋巴細(xì)胞擴(kuò)增的強(qiáng)力抑制劑。Mollison2003年發(fā)現(xiàn)唑他莫司(Zotarolimus)在涂覆心血管支架，特別是在藥物淋洗的支架(DES's)以降低心瓣手術(shù)后再狹窄方面具有特別的應(yīng)用(Momson等，2003)。唑他莫司(Zotarolimus)有兩種異構(gòu)體形式，主要的的是吡喃異構(gòu)體(在10位上的6元環(huán)異構(gòu)體;1)，和次要的氧雜環(huán)庚垸異構(gòu)體(在9位的7元環(huán)異構(gòu)體；2)。這兩種都是N-l異構(gòu)體(Mollison，2000)。許多人已經(jīng)對(duì)雷帕霉素的其它化學(xué)修飾進(jìn)行了嘗試。這些化學(xué)修飾包括雷帕霉素的單酯和二酯的衍生物(Caufield,1992)，雷帕霉素的27-肟(Failli,1992a)，雷帕霉素的40氧代類似物(Caufidd,1991)，雙環(huán)雷帕霉素(Kao,1992a)，雷帕霉素的二聚物(Kao，1992b)，雷帕霉素的甲硅烷基醚(Failli，1992b)以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(Failli,1993)。西羅莫司除了其抗真菌，免疫抑制，和抗癌活性之外，在動(dòng)物模型中能降低動(dòng)物新內(nèi)膜增生，還能降低人類心瓣手術(shù)后再狹窄的速率。西羅莫司也表現(xiàn)出抗炎作用，這種特性支持了它被選擇為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的藥物。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，涂覆了西羅莫司類似物比如依維莫司(everolimus)和唑他莫司(zotarolimus)，特別是唑他莫司(zotarolimus)，的支架能夠有效防止心瓣手術(shù)后的再狹窄。支架和其它可植入的醫(yī)療裝置支架用來(lái)治療各種脈管和血管直徑的嚴(yán)重縮小的疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化癥，并且經(jīng)常在修復(fù)血管或打通冠狀動(dòng)脈手術(shù)后被用到。支架雖然經(jīng)常用在動(dòng)脈中，它也用在其它結(jié)構(gòu)，比如靜脈、膽管、食道、氣管、大支氣管、尿管和尿道。支架是英國(guó)的牙科醫(yī)生CharlesStent于1845-1卯1年之間的發(fā)明。雖然血管支架可以有效治療有害的內(nèi)腔收縮，但作為一個(gè)醫(yī)學(xué)界諷刺的事例，它也冒著會(huì)重新造成它所要治療的疾病的奉賢。支架會(huì)導(dǎo)致內(nèi)腔里的厚內(nèi)皮組織生長(zhǎng)--新內(nèi)膜。雖然這種生長(zhǎng)程度各不相同，但新內(nèi)膜能生長(zhǎng)導(dǎo)致內(nèi)腔血管閉塞，即心瓣手術(shù)后的再狹窄一個(gè)類型。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>早先合成唑他莫司(zotarolimus)的方法Mollison在2000年提出幾種從西羅莫司產(chǎn)生唑他莫司(zotarolimus)的方法(Mollison,2000)。比如，西羅莫司C-40羥基可以通過(guò)形成三氟甲基磺酸酯來(lái)活化，該三氟甲基磺酸酯然后用柱層析法純化。在三氟甲基磺酸酯純化過(guò)程中，由于水的存在,一些活化的中間體會(huì)重新變回到西羅莫司以及它的差向異構(gòu)體即表-西羅莫司。這個(gè)被純化的三氟甲基磺酸酯然后在第二步驟中和四唑反應(yīng)，生成西羅莫司的40-表-四唑衍生物，即唑他莫司(zotarolitnus)。這個(gè)粗產(chǎn)品然后經(jīng)過(guò)柱層析法進(jìn)行純化。然而即使這種經(jīng)過(guò)純化的產(chǎn)物也還包含了西羅莫司和它的差向異構(gòu)體的雜質(zhì)。圖1是本發(fā)明流程圖，顯示一個(gè)實(shí)施方式的"一鍋法"生產(chǎn)唑他莫司(zotarolimus)的方法。圖2是本發(fā)明流程圖，顯示一個(gè)實(shí)施方式的"一鍋法"生產(chǎn)唑他莫司(zotarolimus)的方法。
發(fā)明內(nèi)容這項(xiàng)發(fā)明提供了"一鍋法"生產(chǎn)雷帕霉素的衍生物的方法，并且提供按這種方法產(chǎn)生的，包括抗氧化劑的組合物。在第一個(gè)方面，這個(gè)發(fā)明提供制備結(jié)構(gòu)式I的分子的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，第一步(a)為結(jié)構(gòu)式II的化合物和三氟甲基磺酸酐起反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式m的化合物;第二步(to為結(jié)構(gòu)式m的化合物和結(jié)構(gòu)式iv的化合物起反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中，Ri選自-O(H,H),和(H,OH);R2和R5獨(dú)立地選自H,-C(C=0)Re,-C(C=0)OR6,-C(=0)NHR^和-C(-S)ORe;Rs選自于=0和OR5;或者R2和R3可以結(jié)合在一起生成分子式為A-C(R7)(R8)—O—B的部分，這里A是連接到結(jié)合在碳28的氧的一個(gè)鍵，B是按照上面定義結(jié)合到碳28上的一個(gè)鍵；R4選自H和CVC4烷基；R6選自d-Cu)烷基,C3-Q環(huán)烷基，芳基，和雜環(huán)基；R7和Rg獨(dú)立選自H,CrC6烷基，或者R7和Rg—起形成=0;R9和Ru)獨(dú)立選自H、鏈烯基、鏈烯基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)垸基、烷基，烷基環(huán)烯基，烷基環(huán)烷基，炔基，芳烷基，芳基，環(huán)烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基垸基，環(huán)烷基環(huán)烷基，環(huán)烯基烷基，雜環(huán)基，氮雜基，酰氨基，銨，氧雜，硫雜，磺?；?，亞硫?；?，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鏺基，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮雜(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮雜(silaza),以及它們的組合。步驟(a)的方法是在存在非親核性堿的條件下進(jìn)行的，比如2，6-二甲基吡啶或二異丙基乙胺。步驟a還在如乙酸異丙基酯或二氯甲垸這樣的溶劑中進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，在步驟b之前或者在步驟b過(guò)程中，二氯甲烷被交換成乙酸異丙基酯。結(jié)構(gòu)子式IV中，Rw可以是H，并且R9可以是H、甲基或者苯基。在一些實(shí)施方式中，R9和Ru)都是H..步驟(b)也在溶劑中進(jìn)行，比如疏質(zhì)子溶劑；這種溶劑可以是，例如，全氟己烷，a，a，.a-三氟甲苯，戊烷，己垸，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，萘垸，四氯碳化物，二氧雜環(huán)己烷，氟三氯甲烷，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二異丙醚，二乙基醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1,2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氫呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，6-甲基磷酰胺，N—甲基吡咯垸酮，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，環(huán)丁砜，二甲基亞砜，二異丙基乙胺，乙酸異丙基酯，二氯甲烷，二甲胺，N，N-二甲基甲酰胺或者碳酸亞丙基鹽。在一些實(shí)施方式中，步驟(b)在二異丙基乙胺和乙酸異丙基酯，二氯甲烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃、乙腈、二甲胺或者N，N二甲基甲酰胺中任意一種物質(zhì)存在的條件下進(jìn)行。在其他實(shí)施方式中，步驟b在二異丙基乙胺和乙酸異丙基酯或二氯甲烷存在下進(jìn)行。在一個(gè)特殊的實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式II的分子中，&是=0，R2是H，&是=0，R4是H。第二個(gè)方面，唑他莫司(zotarolimus)是利用本發(fā)明的新方法從雷帕霉素制造而來(lái)。第三個(gè)方面，本發(fā)明提供按本發(fā)明方法制備的分子與抗氧化劑組合的組合物。這樣氧化劑包括3，5-二-叔-4-丁基羥基甲苯、DL-a-維生素E、丙基掊酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、3-叔丁基-4-羥基苯甲醚或2-叔丁基-4-羥基苯甲醚，和反丁烯二酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗氧劑是3，5-二-叔-4-丁基羥基甲苯。第四個(gè)方面，本發(fā)明提供按照本發(fā)明方法制備的唑他莫司(zotarolimus)與抗氧化劑的配置的組合物。改氧化劑包括3，5-二-叔-4-丁基羥基甲苯、DL-a-維生素E、丙基掊酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、3-叔丁基-4-羥基苯甲醚或2-叔丁基-4-羥基苯甲醚，和反丁烯二酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗氧化劑是3，5-二-叔-4-丁基羥基甲苯。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了"一鍋法"，在西羅莫司的C-40位制備它的四唑類似物，得到zotarolimus。這種方法基本上消除了以前方法產(chǎn)生的西羅莫司和表-西羅莫司雜質(zhì)，并且代表了一種更有效的制藥方法。在這個(gè)方法里，三氟甲基磺酸酯是在以乙酸異丙基酯(IPAc)或者二氯甲垸(DCM)作為溶劑，在非親核堿，如2,6-甲基吡啶或者其它取代吡啶如2,6-二-叔丁基吡啶或2，4,6-三甲基吡啶，或或者Hunig's堿二異丙基乙胺(D正A)存在下生成的。當(dāng)IPAc作為溶劑時(shí)，鹽能夠被過(guò)濾，三氟甲基磺酸酯溶液在二異丙基乙胺(DIEA)存在下和四唑產(chǎn)生反應(yīng)。DCM作為溶劑時(shí)，溶液要切換成IPAc。所以，與四唑的S^反應(yīng)是在以IPAc和四唑中以DIEA堿進(jìn)行的。在除去溶液后得到的粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析法以四氫呋喃/庚垸，然后以庚垸/丙酮為洗脫液純化的。提純后的產(chǎn)物可以叔丁基甲醚/庚烷(t-BME/heptane)處理，作為固體分離得到。在室溫下這樣得到的唑他莫司(Zotarolimus)不穩(wěn)定，但是可以通過(guò)加入抗氧化劑如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，2,6-二叔丁基-4-乙基苯酚(0￡)，2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚(DMP)使之穩(wěn)定。"一鍋"的一些重大優(yōu)勢(shì)包括.1、消除了三氟甲基磺酸酯的純化步驟，按照先前的方法，它是最終產(chǎn)物中雜質(zhì)質(zhì)的主要來(lái)源；2、通過(guò)本方法粗產(chǎn)物用THF/庚垸的純化方法，進(jìn)一步減少了在SN2反應(yīng)過(guò)程中形成的西羅莫司和表西羅莫司副產(chǎn)物的水平；3、通過(guò)在SN2反應(yīng)中應(yīng)用容易回收和再利用的疏質(zhì)子溶劑可以減少先前方法產(chǎn)生的成本和環(huán)境問(wèn)題；4、通過(guò)溶入叔丁基甲醚再加入庚烷或者順序倒過(guò)來(lái)添加的程序，可以容易地分離并純化出產(chǎn)物；5、通過(guò)添加抗氧化劑可以方便地提高純產(chǎn)物的穩(wěn)定性；6、在乙腈或者乙腈水中容易利用凍干法分離產(chǎn)物。定義前藥(Pro-drug)是指能通過(guò)在血液里水解等作用迅速在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物。充分的討論見(jiàn)文獻(xiàn)(HiguchiandStella,1987;Roche,1987)."藥學(xué)上可接受的前藥"指本發(fā)明化合物的那些前藥，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷下，它們適合與人以及低級(jí)哺乳動(dòng)物組織接觸，而無(wú)不合適的毒性、刺激、和變態(tài)反應(yīng)。并有合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比，并對(duì)于它們意圖中的應(yīng)用是有效的；本發(fā)明前藥還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式(如果可能的話)。特別優(yōu)選的本發(fā)明藥學(xué)上可接受的前藥是本發(fā)明化合物C-31羥基的前藥酯類化合物。"前藥酯類化合物"是指幾個(gè)酯形成基團(tuán)中的任何一個(gè)，它們?cè)谏憝h(huán)境下可被水解。前藥酯基團(tuán)的例子包括乙酰基(acetyl)、乙酰基(ethanoyl)、新戊?；⑿滦珲Ｑ跫谆?、乙酰氧甲基、2-苯并[C]呋喃酮基、甲氧基甲基、茚滿基等，以及從天然的或非天然的氨基酸與本發(fā)明化合物的C-31羥基偶合而生成酯基團(tuán)。"治療物質(zhì)"指以恰當(dāng)?shù)膭┝窟m當(dāng)?shù)亟o予主體后對(duì)于該主體有有益作用的任何物質(zhì)。除非另行指出，當(dāng)分子式里任何一個(gè)取代基或者變量(如芳基、烷氧基、R1,R2,R3，R5,116等)出現(xiàn)不止一次時(shí)，這樣每次發(fā)生的取代基或者變量的定義是獨(dú)立的。只有在這樣的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，這種取代基和/或變量的組合對(duì)本發(fā)明化合物才是允許的。使用在取代基定義中的括號(hào)中的命名如(R1(如.，(H，OR6)}是為了在相關(guān)原子和化合價(jià)上反映出這種取代基。本發(fā)明不限于特定的異構(gòu)體，括號(hào)中各基團(tuán)的順序也不表示某個(gè)特定的構(gòu)型。"酰氧基"(Acyloxy)指一OC(O)-(烷基)和一OC(O)-(芳基)。"鏈烯基"(Alkenyl)，單獨(dú)的或組合的，指一個(gè)烷基擁有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵的烷基。這種鏈烯基的例子包括，但不限于，乙烯基，丙烯基，l-丁烯基，順-2-丁烯基，反-2-丁烯基，異-丁烯基，順-2-戊烯基，反-2_戊烯基，3-甲基-l-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，l-戊烯基，l-己烯基，l-辛烯基，癸烯基，十二烯基，十四.(碳).烯，十六碳烯基，順-和反-9-十八(碳)烯，1,3-戊二烯基，2,4-戊二烯基，2,3-戊二烯基，1,3-十六碳烯基，2,4-十六碳烯基，5，8，11,14-二十碳四烯基，以及9,12，15-十八碳三烯基(-octadecatrienyl)。"垸氧基"(Alkoxyl)指和氧連接的垸基。"烷基"(Alkyl)，單獨(dú)的或組合的，指直鏈或者支鏈的烷基，包含1一22個(gè)碳原子，1一18個(gè)碳原子或者1一12個(gè)碳原子。這樣的基團(tuán)的例子包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁酯，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，辛基，壬基，癸基，十二垸基，十四烷基，十六烷基，十八垸基和二十垸基。"烷基環(huán)烯基"(Alkylcycloalkenyl)和"鏈烯基環(huán)烯基"(alkenylcycloalkenyl)指上定義的環(huán)烯基，被上面定義的烷基或烯基所取代。烷基環(huán)烯基和鏈烯基環(huán)烯基的例子包括，但不限于，1-甲基-2-環(huán)戊烯基，l-己基-2-環(huán)戊烯基，l-乙基-2-環(huán)己烯基，l-丁基-2-環(huán)己烯基，1-(9-十八(碳)烯基)-2-環(huán)己烯基和1-(2-戊烯基)-2-環(huán)己烯基。"垸基環(huán)垸基"(Alkylcycloalkyl)和鏈烯基環(huán)垸基(alkenylcycloalky)指上面定義的環(huán)烷基，被上面定義的烷基或者鏈烯基所取代。烷基環(huán)垸基和鏈烯基環(huán)烷基的例子包括，但不限于，2-乙基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)戊基、1-己基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、l-(9-十八(碳)烯基)環(huán)戊基、1-(9-十八(碳)烯基)環(huán)己基.。"炔基"，單獨(dú)的或者組合的，指烷基有一個(gè)或者多個(gè)叁鍵。這種炔基的例子包括，但不限于，乙炔基、丙炔基(炔丙基)、l-丁炔基，l-辛炔基，9-十八(碳)炔基1,3-戊二炔基2，4-戊二炔基l,3-己二炔基和2,4-己二炔基。"氨基"指-NH2,—N(垸基)2,—NH(烷基)，一N(芳基)2,and—NH(芳基)。"芳烷基"，單獨(dú)的或者組合的，指上述定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)氫原子被上述定義的芳基取代，如苯甲基、2-苯乙基等。"芳基"，單獨(dú)的或者組合的，指苯基或者萘基，仁選帶有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基垸基，環(huán)垸基，環(huán)烯基，芳基，雜環(huán)基，烷氧基芳基，烷芳基，烷氧基，鹵素，羥基，胺，氰基，硝基，烷硫基，苯氧基，醚，三氟甲基等，如苯基，對(duì)甲苯基，4-甲氧基苯基，4-(叔丁氧基)苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-羥基苯基，1-萘基，2-萘基，等等。"環(huán)烯基"，單獨(dú)或組合的，指有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的環(huán)垸基。環(huán)烯基的例子包括，但不限于，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)己耳烯基和環(huán)辛二烯基。"環(huán)烯基垸基"指上面定義的烷基，被上述定義的環(huán)烯基取代。環(huán)烯基垸基的例子包括，但不限于，2-環(huán)己烯-1-基甲基，1-環(huán)戊烯-1-基甲基，2-(l-環(huán)己烯-l-基)乙基，3-(l-環(huán)戊烯-1-基)丙基，1-(1-環(huán)己烯-l-基甲基)戊基，1-(1-環(huán)戊烯-l-基)己基，6-(1-環(huán)己烯-1_基)己基，1-(l-環(huán)戊烯-1-基)壬基和1-(1-環(huán)己烯-l-基)壬基。"環(huán)垸基"，單獨(dú)或組合的，指包含3—10個(gè)碳原子，優(yōu)選3—8個(gè)碳原子，最好是3—6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。這種環(huán)垸基的例子包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、全氫化萘基。"環(huán)烷基垸基"指上述定義的垸基，被上述定義的環(huán)垸基取代，環(huán)垸基烷基的例子包括，但不限于，環(huán)己基甲基，環(huán)戊基甲基，(4-異丙基環(huán)己基)甲基，(4-叔-丁基-環(huán)己基)甲基，3-環(huán)己基丙基，2-環(huán)己基甲基戊基，3-環(huán)戊基甲基己基，1-(4-新戊基環(huán)己基)甲基己基，l-(4-異丙基環(huán)己基)甲基庚基。"環(huán)烷基環(huán)垸基"指上述定義的環(huán)垸基，被上述定義的另一個(gè)環(huán)垸基取代。環(huán)垸基環(huán)垸基的例子包括，但不限于，環(huán)己基環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)己基。鹵素"包括氟，氯，溴及碘。"雜環(huán)"包括一個(gè)穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或者穩(wěn)定的7—10元雙環(huán)雜環(huán)。它們或者是飽和或者是不飽和的，由碳原子和獨(dú)立選自N、0、S的l-3個(gè)雜原子組成。其中N、S雜原子可被氧化。N雜原子可以是季化的，還包括任何雙環(huán)，其中的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。雜環(huán)可連接在任意雜原子或碳原子上，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜環(huán)的例子包括氮雜環(huán)己基(piperidyl),哌啶基(piperidinyl),哌嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，呋喃基，和噻吩基。雜環(huán)這樣被取代，使得與雜原子連接的碳原子不直接被雜原子取代，也不直接被1一4個(gè)以下基團(tuán)取代d—C6烷基，芳基，羥基，d—C6垸氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，和鹵素。"雜環(huán)的"(Heterocyclic)指環(huán)中含有碳原子以外的至少一個(gè)其它原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。最常見(jiàn)的其他原子包括氮、氧、硫。雜環(huán)的例子包括，但不限于，吡咯烷基，氮雜環(huán)己基，咪唑烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基，吡嗪基，B引哚基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，吡啶基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，三唑基和四唑基團(tuán)。'"酮"指-C(O)陽(yáng)。"N-酰氨基"指-NHC(0)-(烷基)和-NHC(0)-(芳基)。"含氮雜環(huán)"指環(huán)結(jié)構(gòu)，其中的2個(gè)碳1個(gè)氮都是15元大環(huán)配體的一部分。這個(gè)IO環(huán)結(jié)構(gòu)可含有大約2—20個(gè)或者4一10個(gè)碳原子。這個(gè)結(jié)構(gòu)可以是取代的或也未取代的，部分或者全部不飽和的或部分或者全部飽和的。環(huán)的一部分也可包含氮、氧和/或硫原子，它們也可以不是15元大環(huán)配體的一部分。"飽和，部分飽和或者不飽和的環(huán)"指稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)的2個(gè)碳也是15元大環(huán)配體的一部分。這個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)可以包含大約3-20個(gè)碳原子或者5-10個(gè)碳原子，除了碳原子還可能包含一種或者幾種其他原子。最常見(jiàn)的其他原子包括氮、氧和硫。這個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)可能包含不止一個(gè)環(huán)。."飽和，部分飽和或者不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)"是指一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，這個(gè)環(huán)里的1個(gè)碳也是15元大環(huán)配體的一部分。這個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)可以包含大約3—20個(gè)碳原子或者5—10個(gè)碳原子，還含有氮、氧和/或硫原子。具體實(shí)施方式為了制備分子式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Ri是=0(H，H)或(H，OH);R2和R5獨(dú)立地選自H,-C(C=0)R6,-C(O0)0R6，-C(=0)NHRe或-C(=S)OR6;R3是=0或OR5;或者112和R3合在可以一起形成結(jié)構(gòu)A-C(R7)(Rg)一O—B的部分，如上所定義，這里A是連接到和碳28結(jié)合的氧上的鍵，B是連接到碳28的鍵；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R4是H或Q-C4烷基；R6是C!-CK)垸基CrC6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基；R7和Rg獨(dú)立選自H,CrC6垸基，或者R7和R8—起形成=O，與和三氟甲基磺酸酐反應(yīng)得到分子川，至此完成步驟a;然后分子III和分子IV反應(yīng)41(ni)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>，(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R9和Rh)獨(dú)立逸自H、鏈烯基、鏈烯基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)垸基、烷基，垸基環(huán)烯基，烷基環(huán)烷基，炔基,芳烷基，芳基，環(huán)烯基，環(huán)烷基,環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基環(huán)烷基，環(huán)烯基烷基，雜環(huán)基，氮雜基，酰氨基，銨，氧雜，硫雜，磺?；瑏喠蝓；?，磺胺基，磷?；?，氧磷基，磷基，磷鎗，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮雜(boraza),甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮雜(silaza)，和它們的組合。完成步驟b。步驟a在結(jié)構(gòu)式II中，Ri最好是O,R2最好是H，R3最好是0，R4最好為H。堿(Base)步驟a在非親核性堿存在下進(jìn)行，最好是2，6二甲基吡啶或者二異丙基乙胺。溶劑該步驟還必須在有溶劑存在的條件下進(jìn)行，如異乙酸異丙酯或者二氯甲烷。如果溶劑為二氯甲烷，在步驟b之前或者過(guò)程中，它可轉(zhuǎn)換成乙酸異丙酯。步驟b結(jié)構(gòu)式IV中，Ru)最好是H，R9是H，甲基，苯基中的一個(gè)，R9和Rw最好都是H。溶劑步驟b反應(yīng)時(shí)必須在溶劑里進(jìn)行，最好是疏質(zhì)子溶劑。疏質(zhì)子溶劑的例子有全氟己烷，a，a，a-三氟甲苯，戊烷，己烷，環(huán)己垸，甲基環(huán)己烷，萘垸，四氯化碳，二氧雜環(huán)己烷，氟三氯甲烷，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二異丙醚，二乙基醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1,2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氫呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，6-甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，環(huán)丁砜，二甲基亞砜，二異丙基乙胺，乙酸異丙酯，二氯甲烷，二甲胺，N、N二甲基甲酰胺或者碳酸亞丙酯。其他疏質(zhì)子溶劑都可以使用。優(yōu)選的疏質(zhì)子溶劑包括二異丙基乙基胺，乙酸異丙酯，二氯甲垸，1,2-二甲氧基乙垸，四氫呋喃，乙腈，二甲胺，和N,N-二甲基甲酰胺；最優(yōu)選二異丙基乙基胺加上乙酸異丙酯或二氯甲垸。流程2代表了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。圖l顯示了一個(gè)流程圖，圖中列出"一鍋法"制備唑他莫司(zotarolimus)的各步驟。在第一個(gè)實(shí)施方式中，商業(yè)途經(jīng)可獲得的或如(Paivaetal.,1991;Sehgaletal.，1975;Vezinaetal.,1975)所述而制備的西羅莫司溶解在二氯甲烷/甲苯(如1:2)中100。反應(yīng)混合物被濃縮至千105。這個(gè)共沸-干燥過(guò)程105要重復(fù)1-5次，重復(fù)2-4次較好，重復(fù)2次最好，此過(guò)程適宜用二氯甲垸/甲苯進(jìn)行。這樣產(chǎn)生的泡沫狀固體溶解到IPAc中110，然后加入2，6-二甲基吡啶115。冷凍溶液至-30°C115。然后慢慢加入三氟甲基磺酸酐115。攪拌反應(yīng)物后，溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過(guò)濾。過(guò)濾回收的鹽120用IPAc125沖洗。l-H-四唑和二異丙基乙胺加入回收的鹽中130。在室溫(如22-25°C)下攪拌反應(yīng)物135，然后進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物可以用例如硅膠柱進(jìn)行純化，用1:1的四氫呋喃/庚烷進(jìn)行洗提140。監(jiān)測(cè)各組分的N-1異構(gòu)體(它洗脫的速度慢于N-2異構(gòu)體)，然后進(jìn)行匯集和濃縮，形成油狀物。油狀物溶解在最少量的二氯甲垸中，將溶液加載到硅膠柱，該硅膠液用比如庚垸丙酮(65:35)裝填145。硅膠柱然后用例如庚烷丙酮(65:35)洗提，對(duì)純產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，匯集和濃縮150。純化過(guò)的產(chǎn)物然后溶解在叔丁基甲醚中，慢慢地加入正庚烷，形成沉淀當(dāng)同時(shí)劇烈攪拌溶液150。沉淀物在5-10。C下攪拌，過(guò)濾，用庚烷再次清洗，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在漏斗里干燥。產(chǎn)物在丙酮中溶解，用BHT處理155。溶液濃縮，溶解在丙酮里，.然后濃縮到干燥。產(chǎn)物然后在真空中47。C下干燥160。在第二種優(yōu)選的實(shí)施方式中，圖2顯示了一個(gè)流程圖。西羅莫司溶解在二氯甲烷中200，205。然后加入2，6-二甲基吡啶，溶液被冷凍至-30。C。慢慢加入三氟甲磺酸酐210?；旌戏磻?yīng)混合物215，加入四唑，然后加入DIEA220。反應(yīng)混合物在25°C保溫225，然后加入裝用如l:1(v/v)的四氫呋喃和正庚垸裝柱的硅膠柱中230。粗反應(yīng)混合在l:l的四氫呋喃和正庚烷純化。含有產(chǎn)物的部分收集并濃縮235。濃縮后的固體溶解在最小量的二氯甲烷中，并且放入裝用比如70:30的正庚烷和丙酮填裝的硅膠柱中240。硅膠柱洗提后，濃縮包含純產(chǎn)物的部分245。純化過(guò)的產(chǎn)物溶解到叔丁基甲醚中，緩緩加入正庚烷中250。沉淀物被過(guò)濾，用正庚烷沖洗，然后干燥255。往固體中加入BHT，固體溶解在丙酮中，然后過(guò)濾、濃縮260。殘留物用丙酮處理2次260，然后每次濃縮至干燥。產(chǎn)物然后在真空中干燥260。在第3個(gè)實(shí)施方式中，西羅莫司(雷帕霉素)溶解在二氯甲烷中。加入二甲基吡啶，溶液冷凍至-30°C。緩緩加入三氟甲磺酸酐。在攪拌反應(yīng)物后，溶液加熱到10°C。反應(yīng)溶液濃縮，殘留物溶解到IPAc中。然后加入l-H-四唑，再加二異丙基乙胺。友應(yīng)物在22一25。C下攪拌。溶液濃縮，在硅膠柱中純化，用例如四氫呋喃庚垸(1:1)溶液洗提。含有N-l異構(gòu)體的部分收集，匯集，濃縮。這樣得到的油狀物溶解在最小量的二氯甲垸中，放進(jìn)用例如65:35的庚烷和丙酮裝柱的硅膠柱中。在用庚垸丙酮的溶液洗提后，含有純產(chǎn)物部分濃縮。濃縮產(chǎn)物溶解到叔丁基甲醚，緩緩加入正庚烷中，同時(shí)劇烈攪拌。沉淀在5—10。C下攪拌，不超過(guò)一小時(shí)。然后過(guò)濾、用庚烷沖洗，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在漏斗里干燥。在固體中加入BHT，混合物在丙酮中溶解。溶液然后通過(guò)過(guò)濾器，濃縮。殘留物用丙酮處理兩次，每次濃縮至干燥。最終產(chǎn)物在50。C真空里干燥。本發(fā)明提供的方法中，不同試劑可以替換來(lái)實(shí)行本發(fā)明。例如，2,6-二叔丁基吡啶和二異丙基乙胺能代替2，6-二甲基吡啶生產(chǎn)三氟甲基磺酸酯。這個(gè)步驟中可以用其他堿，包括吡啶，其它取代的吡啶，如2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶，N-甲基嗎啉和其它熟悉本技術(shù)的人顯然知道的試劑。不同的溶劑、堿(而不是D正A)和親核試劑(而不是四唑)也可以用于本發(fā)明的方法。例子見(jiàn)下表l表lSN2各種堿中的置換反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>堿和溶劑例如1，8-二氮雜-雙環(huán)[5,4，0]-7-十一碳烯(DBU)，碳酸鉀，4一二甲氨基吡啶0MAP)，叔丁醇鉀這些強(qiáng)堿有強(qiáng)的分解作用，通常有利于形成N-2異構(gòu)體，因此不是優(yōu)選。例如二甲基吡啶、TEA和NMM這些弱堿能夠減緩SN2反應(yīng)，形成大約1:1的N-l、N-2異構(gòu)體。一些像IPAc,DME，二氧雜環(huán)己烷，和四氫呋喃這樣的疏質(zhì)子溶劑表現(xiàn)很好，有利于N-1異構(gòu)體的形成，因此是優(yōu)選。用二氯甲烷產(chǎn)生的異構(gòu)體的比例為1:1。像DMA和DMF這樣的疏質(zhì)子極性溶劑會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物的分解。溫度反應(yīng)可以通過(guò)加熱來(lái)加速，盡管這樣會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)分解現(xiàn)象。然而反應(yīng)通常在4個(gè)小時(shí)前完成或者更快一點(diǎn)，因此反應(yīng)混合物可以提前處理，這樣盡可能降低分解。優(yōu)選的可加速SN2置換反應(yīng)的溫度包括20-35°C，優(yōu)選的溫度為22-33°C，更優(yōu)選的溫度為25-33°C，最優(yōu)選的溫度為28-30°C。置換親核試劑一般而言，5-取代的四唑能替換四挫。比如，當(dāng)替換四唑時(shí)，5-甲基四唑和5-苯基四唑是比較好的。這是因?yàn)?-取代四唑有利于產(chǎn)生N-2異構(gòu)體?？寡趸瘎榱耸?一鍋法"生產(chǎn)的唑他莫司(zotarolimus)穩(wěn)定，需要使用抗氧化劑。它們可以在組合物中占1重量％，更優(yōu)選的是0.05%-0.75%，在抗氧化劑為3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)的情況下只要占0.5%?？寡趸瘎┑睦影?，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)、DL-a-維生素E，沒(méi)食子酸丙酯，抗壞血酸棕櫚酸酯，3-叔丁基-4-羥基苯甲醚或2-叔丁基-4-羥基苯甲醚，反丁烯二酸。最好還是3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)。實(shí)施例實(shí)施例l二氯甲垸-甲苯-乙酸異丙酯帶過(guò)濾的"一鍋法"(1)在這個(gè)實(shí)施例中，唑他莫司(zotarolimus)是從雷帕霉素，用二氯甲烷，甲苯和乙酸異丙酯進(jìn)行"一鍋法"制備的；產(chǎn)物經(jīng)過(guò)純化、濃縮、干燥。然后純產(chǎn)物用COSY,ROESY,TOCSY，HSQC,禾tlHMBC譜.法通過(guò)13C核磁共振來(lái)表征。雷帕霉素(lOg)，溶解在25ml的二氯甲烷(DCM)和50ml的甲苯中。反應(yīng)混合物濃縮至干燥。這個(gè)共沸-干燥過(guò)程要用DCM/甲苯重復(fù)2次。泡沫狀固體溶解到65ml的乙酸異丙酯(IPAC)中，然后加入3.2ml的2，6-二甲基吡啶。溶液在乙腈-干冰浴中冷凍至-30QC，然后在10分鐘內(nèi)緩緩加入2.8ml的三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行過(guò)濾。過(guò)濾出來(lái)的鹽用10ml的乙酸異丙酯沖洗。然后加入2.3g的l-H-四唑，再加入7.4ml的二異丙基乙胺(DIEA)。在室溫下攪拌反應(yīng)物6小時(shí)，然后濃縮。粗反應(yīng)混合物在硅膠柱G50g)上用1:1的四氫呋喃/庚垸洗提純化。后洗提出來(lái)的包含產(chǎn)物的級(jí)份(主要是N-1異構(gòu)體)，收集并濃縮。濃縮后的油狀物溶解到最小量的二氯甲烷(DCM)中，然后放在用65:35庚垸/丙酮裝柱的硅膠柱上。硅膠柱用65:35庚垸/丙酮洗提，然后包含純凈產(chǎn)物的部分濃縮。純化過(guò)的產(chǎn)物溶解在13.5g叔丁基甲醚(t-BME)里，然后邊劇烈攪拌邊緩緩加入53g的正庚烷。沉淀物在5-10。C下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用庚烷清洗，最后在有氮?dú)獗Ｗo(hù)的漏斗上干燥，提供3.2g的濕產(chǎn)物。稱取l.Og固體溶解到10ml丙酮中，然后用0.2%2,6-二叔丁基-4-乙垸基苯酚(DEP)處理。溶液濃縮，溶解在10ml丙酮里，然后濃縮至干燥。產(chǎn)物在470<:真空里干燥18小時(shí)，產(chǎn)生了0.83g唑他莫司(zotarolimus)。產(chǎn)物可以用COSY，ROESY,TOCSY,HSQC,禾卩HMBC譜通過(guò)^，13C核磁共振來(lái)表征。1H-NMR(DMSO-d6，位置在括號(hào)中)ppm0.73(Me,43);0.81(Me,49);0.84(Me,46);0.89(Me,48);0.98(Me,45);1.41,1.05(CH2，24);1.18，1.10(CH2，36);1.52(CH，37);1.53(CH2,12&42);1.59,1.30(CH2,5);1.41,1.67(CH2，4);1.11，1.73(CH2,38);1.21,1.83(CH2，15);1.21,1.83(CH2,13);1.62(Me，44);1.73(Me,47);1.76(CH，35);1.60，2.09(CH2,3);1.93，2.21(CH2,41);2.05(CH，11);2.22(CH,23);2.47(CH'25);2.40,2.77(CH2,33);3.06(OCH3，50);3.16(OCH3,51);3.22,3.44(CH2，6);3.29(OCH3，52);3.29(CH,31);3.60(CH,39),3.62(CH,16);3.89(CH,27);4.01(CH,14);4.02(CH，28);4.95(CH,2);5.02(CH,34);5.10(=CH,30);5.17(CH,40);5.24(OH,28);5.46(=CH，22);6.09(=CH,18);6.15(=CH,21);6.21(=CH，20);6.42(=CH，19);6.42(OH,10)，9.30(CH，53).13CNMR(DMSO-d6,位置在括號(hào)中)ppm10.4(Me,44);13.1(Me,47);13.6(Me,46);14.5(Me,49);15.5(Me,43&48);20.3(CH2，4);21.6(Me,45);24.4(CH2，4);26.2(CH2，12);26.4(CH2，3);26.8(CH2，4化27.2(CH2，42);29.6(CH2，13);31.6(CH2,38)，31.7(CH，37);32.9(CH,35);34.8(CH，11);35.2(CH，23);38.2(CH2，36);39.1(CH,25);39.4(CH2，33);39.6(CH2，24),40.0(CH2,15);43.4(CH2,6);45.2(CH,31);50.6(CH,2);55.4(OCH3,50);55.8(OCH3，52);57.0(OCH3,52);55.9(CH,40);66.2(CH,14);73.4(CH,34);75.6(CH，28);77.4(CH，39);82,3(CH,16);85.7(CH，27);99.0(CH5IO);125,3(=CH，30);127.0(=CH,18&19);130.4(=CH，21);132.2(=CH，20);137.2(=CMe,29);137.7(=CMe,17);139.2(=CH，22);144.6(CH，53);167.0(C=0,8);169.1(C=0,1);199.0(C=0，9);207.5(C=0,32);210.7(C=0,26).實(shí)施例2用二氯甲烷-乙酸異丙酯的"一鍋法"在這個(gè)實(shí)施例里，唑他莫司(zotarolimus)是從雷帕霉素，用二氯甲垸和乙酸異丙酯運(yùn)用"一鍋法"制備的?；衔锶缓蠹兓?，濃縮，干燥。雷帕霉素(10g)溶解到lOOg二氯甲烷中，然后加入2.92g2，6-二甲基吡啶。溶液在乙腈-干冰浴冷凍至-30°C，在10分鐘內(nèi)緩緩加入4.62g三氟甲磺酸酐。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后在15分鐘內(nèi)加熱到10°C。反應(yīng)溶液然后濃縮。殘?jiān)芙獾?5glPAc中，然后按順序加入2.68gl-H-四唑和7.08g二異丙基乙胺。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后濃縮。粗反應(yīng)混合物在硅膠柱G60g)上用1:1的四氫呋喃/庚烷洗提。后洗提出來(lái)的含有產(chǎn)物(主要是N-l異構(gòu)體)的部分，收集并濃縮。濃縮后的油狀物溶解到最小量的二氯甲垸(DCM)中，然后放在用65:35庚烷/丙酮裝柱的硅膠柱(180g)上。硅膠柱用65:35庚垸/丙酮洗提，然后對(duì)含有純凈產(chǎn)物的部分進(jìn)行濃縮。純化過(guò)的產(chǎn)物溶解到23g叔丁基甲醚(t-BME)里，然后邊劇烈攪拌邊緩緩加入正庚烷(80g)中。沉淀物在5-10。C攪拌不超過(guò)一小時(shí)，過(guò)濾然后用庚烷清洗，在有氮?dú)獗Ｗo(hù)下的漏斗上干燥。往固體中加入0.015g的3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)。固體溶解到20g丙酮里，通過(guò)過(guò)濾器，然后濃縮。殘?jiān)?0g丙酮處理2次，每次濃縮至干燥。產(chǎn)物然后在不超過(guò)50°C的真空里千燥18小時(shí)，生成2g唑他莫司(zotarolimus)。實(shí)施例3用二氯甲烷的"一鍋法"在這個(gè)實(shí)施例里，唑他莫司(zotarolimus)是從雷帕霉素用二氯甲烷通過(guò)"一鍋法"制備的。如例2所述，化合物經(jīng)過(guò)純化，濃縮，干燥。7.5g雷帕霉素溶解到30g二氯甲烷(DCM)中。加入1.76g2，6-二甲基吡啶。溶液在乙腈-干冰上冷凍至-3C^C。在10分鐘內(nèi)緩緩加入2.89g的三氟甲磺酸酐。'反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后檢測(cè)雷帕霉素的存在，從而測(cè)定反應(yīng)的消耗量。按順序加入1.44g的l-H-四唑和5.29g二異丙基乙胺(DIEA)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后直接裝在用1:1(v/v)的四氫呋喃/正庚烷裝柱硅膠(270g)柱上。粗產(chǎn)物用1:1的四氫呋喃/正庚垸進(jìn)行純化。后洗提出來(lái)的含有產(chǎn)物(主要是N-l異構(gòu)體)的部分收集并濃縮。濃縮后的油裝物溶解到最小量的二氯甲垸(DCM)中，然后放在用70:30庚烷/丙酮裝柱的硅膠(135g)柱上。硅膠柱用70:30庚垸/丙酮洗提，然后對(duì)含有純產(chǎn)物的部分(用TLC法鑒別)進(jìn)行濃縮。純化過(guò)的產(chǎn)物溶解到9g叔丁基甲醚(t-BME)中，然后在10±10°C下邊劇烈攪拌邊緩緩加入36g正庚垸中。沉淀物在5-10。C攪拌不超過(guò)l小時(shí)，過(guò)濾，用正庚烷清洗，在有氮?dú)獗Ｗo(hù)下的漏斗上干燥。往固體里加入0.006g3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)。固體溶解到20g丙酮里，然后過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)帽幚?次，每次丙酮量為20g，然后每次濃縮至干躁。產(chǎn)物在不超過(guò)50。C的真空里干燥不超過(guò)18小時(shí)，生產(chǎn)出2.5g唑他莫司(zotarolimus)。上述方法，當(dāng)在步驟la用雷帕霉素和2，6-二叔丁基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶(2，3，5-三甲基吡啶)作為非親核堿制備唑他莫司(zotarolimus)時(shí)，唑他莫司(zotarolimus)的純度是可以接受的，但是產(chǎn)率比較低。實(shí)施例4"一鍋法"制備的唑他莫司(zotarolimus)的高效液相色譜(HPLC)純化在這個(gè)實(shí)施例里，用本發(fā)明一鍋法從雷帕霉素用二氯甲垸制備唑他莫司(zotarolimus),然后將產(chǎn)物經(jīng)過(guò)一個(gè)額外的HPLC純化過(guò)程。3.75g雷帕霉素溶解到15g二氯甲烷中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.88g)。溶液在乙腈-干冰上冷凍至-30Gc。在10分鐘內(nèi)緩緩加入1.45g三氟甲磺酸酐。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，按順序加入0.72g的l-H-四唑和2.65g二異丙基乙胺(D正A)。反應(yīng)混合物在25°C下攪'拌6小時(shí)，然后直接裝在用70:30正庚垸/丙酮裝柱的硅膠(115g)柱上。粗產(chǎn)物用70:30正庚烷/丙酮進(jìn)行純化。然后對(duì)含有純凈產(chǎn)物的部分進(jìn)行收集、濃縮。濃縮后的固體溶解到乙腈-水中，裝在(5cmx25cm)C-18TechniKrom柱上，然后用含有0.1%3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)的乙腈-水溶液洗提。乙腈-水比例為64:36。然后用反相-HPLC分析組分。產(chǎn)品部分匯集濃縮除去乙腈。產(chǎn)物用乙酸乙酯或乙酸異丙酯萃取，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。純化的產(chǎn)物溶解到4.5g叔丁基甲醚(t-BME)中，然后在~10°C下邊劇烈攪拌邊緩緩加入18g正庚烷中。沉淀物在5-10。C攪拌不超過(guò)l小時(shí)，過(guò)濾，用正庚烷清洗，在有氮?dú)獗Ｗo(hù)下的漏斗上干燥。往固體里加入0.005g的3,5-二叔丁基羥甲苯(BHT)。固體溶解到20g丙酮里，然后過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)?0g丙酮處理2次，然后每次濃縮至干躁。產(chǎn)物在不超過(guò)50°C的真空里干燥不超過(guò)18小時(shí)，生產(chǎn)出1.2g高質(zhì)量唑他莫司Czotarolimush實(shí)施例5對(duì)"一鍋法"制備得到的唑他莫司(zotarolimus)進(jìn)行穩(wěn)定性分析。這個(gè)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明方法制備的唑他莫司(zotarolimus)可以用抗氧化劑提高穩(wěn)定性。通過(guò)"一鍋法"制備的幾批唑他莫司(zotarolimus)都會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而顯著喪失效力。隨著溫度的升高，效力喪失的越快。但是在雜質(zhì)情況的變化不明顯。表2列出了一批唑他莫司(zotarolimus)在不同的時(shí)間段，不同的溫度環(huán)境下的效力。比如，甚至在室溫25。C下，一個(gè)密封的容器中的唑他莫司(zotarolimus)效力在3個(gè)月內(nèi)從95.1%下降到69.8%。這個(gè)損失在40。C下在密封的容器中會(huì)加劇，在僅僅兩個(gè)月內(nèi)從96.0%下降到了37.4%。后來(lái)的研究顯示，這種效力的損失是由分子的氧化降解引起的。這樣產(chǎn)生了多種降解產(chǎn)物。我們對(duì)如何用酚類抗氧化劑來(lái)防止氧化進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，并鑒定出BHT是合適的化合物。表3和表4列出了不同濃度的BHT(%w/w)和不同溫度下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。比如，在40。C,0.5MBHT條件下，在大約3個(gè)月內(nèi)，保持的效力從起始的96.5%到最終的95.9%。而在沒(méi)有BHT的類似環(huán)境條件下，僅僅過(guò)了2月，效力從96%急降到37.4%表2唑他莫司(zotarolimus)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(溫度是儲(chǔ)存溫度％效力)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表4含不同濃度BHT在4(TC的唑他莫司(zotarolimus)穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>這些穩(wěn)定性研究證實(shí)，為了保持唑他莫司(zotarolhmis)的純度、效力和穩(wěn)定性，加入一些抗氧化劑如BHT是非常重要的。實(shí)施例6唑他莫司(zotarolimus)平衡異構(gòu)體的分離和表征。在唑他莫司(zotarolimm)的C-18或者苯基柱上進(jìn)行的反相色譜分析表明，比較早洗脫下來(lái)的主要異構(gòu)體是6元環(huán)吡喃的形式，與7-元環(huán)氧雜環(huán)庚烷(2)異構(gòu)體相比，該次要組分氧雜環(huán)庚烷異構(gòu)體要晚3-4分鐘洗脫出來(lái)。在正相HPLC(硅膠一YMCCo.Ltd;Kyoto,Japan)中，這兩種形式的異構(gòu)體不能達(dá)到基線分離；然而氧雜環(huán)庚烷異構(gòu)體的洗脫只在吡喃態(tài)異構(gòu)體之前一點(diǎn)點(diǎn)。為了說(shuō)明這個(gè)平衡，在pH4的條件下，通過(guò)唑他莫司(zotarolimus)的多重HPLC反相苯基柱的注射，分離每一種異構(gòu)體。對(duì)每一個(gè)分離出的異構(gòu)體重新注射，來(lái)研究他們?cè)诓煌瑫r(shí)間的間隔的平衡。這項(xiàng)研究指出，吡喃態(tài)異構(gòu)體在3-4天內(nèi)達(dá)到平衡態(tài)，而氧雜環(huán)庚垸態(tài)異構(gòu)體(次要成分)甚至在6天以后，都沒(méi)有完全到到平衡。研究過(guò)程中出現(xiàn)了一些開(kāi)環(huán)環(huán)酸的結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果如表5(有緩沖液)和表6(沒(méi)有緩沖液)所示，清楚地指明了兩種形態(tài)的異構(gòu)體都處于平衡狀態(tài)，其中，吡喃態(tài)異構(gòu)體是熱力學(xué)更穩(wěn)定的。在沒(méi)有緩沖液條件下，在乙腈和水的混合溶液中我們也進(jìn)行了研究。唑他莫司(Zotarolimus)的多重注射是在C-18Altima色譜柱(AlltechAssociates,Inc.;Deerfield,IL)上進(jìn)行的，用的是66%的乙腈水溶液在沒(méi)有緩沖液下進(jìn)行的。吡喃態(tài)和氧雜環(huán)庚烷態(tài)都收集起來(lái)。這兩種形態(tài)都重新注射到C-18Altima色譜柱上，來(lái)研究不同時(shí)間段的平衡比例。表4和表5所述的數(shù)據(jù)提示，兩種態(tài)的異構(gòu)體之間達(dá)到平衡非?？?，在7-8小時(shí)內(nèi)完全平衡。這些現(xiàn)象證明了，唑他莫司(zotarolimus)以平衡混合物即10:1的吡喃型(l))和氧雜環(huán)庚垸型(2)存在。表5在pM緩沖液中唑他莫司(zotaroliraus)的吡喃艱和氧雜環(huán)庚烷艱的平衡研究<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表6在無(wú)緩沖液條件下唑他莫巧(zotaroliraus)的吡喃型和氧雜環(huán)庚說(shuō)型的平衡研究<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>10:1可以理解，前面提到的細(xì)節(jié)描述和伴隨的實(shí)施例僅僅是起說(shuō)明性的作用，并不能限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍通過(guò)附加的權(quán)利要求書(shū)和他們的等價(jià)物單獨(dú)來(lái)限定。對(duì)透露的具體情況的各種變化和修正相對(duì)于這些技術(shù)熟練的人來(lái)講是顯然的。一些變化和修飾都可以看作沒(méi)有離開(kāi)本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍。這些變化和修飾包括沒(méi)有限制的地方如化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間產(chǎn)物、合成法、化學(xué)式和(或)本發(fā)明所用的方法除非另有指明，所有文獻(xiàn)在這里都全部引為參考。參考文獻(xiàn)Baker,H.,A.Sidorowicz，S.N.Sehgal，andC.Vezina.1978.Rapamycin(AY-22，989)，anewantifungalantibiotic.III.Invitroandinvivoevaluation.JAntibiot(Tokyo).31:539-45.Caufield.USPatentNo.5,023,262.1991.HydrogenatedRapamycinDerivatives.Caufield.WO92/05179.1992.CarboxylicAcidEstersofRapamycin.Eng.USPatentNo.4,401,653.1983.CombinationofRapamycinandPicibanilfortheTreatmentofTumors.Failli.EPO467606.1992a.RapamycinDerivatives.Failli.USPatentNo.5,120,842.1992b.SilylEthersofRapamycin.Failli.USPatentNo.5,177,203.1993.Rapamycin42-Sulfonatesand42-(N-Carboalkoxy)SulfamatesUsefulasImunosuppressieAgents.Higuchi,T.，andV.Stella.1987.Pro-drugsasNovelDeliverysystems.Hughes,P.,丄Musser，M.Conklin,andR.Russo.1992.Theisolation,synthesisandcharacterizationofanisomericformofrapamycin.TetrahedronLttrs.33:4739"4742.Kao.USPatentNo.5,120,725.1992a.BicyclicRapamycins.Kao.USPatentNo.5,120,727.1992b.RapamycinDimers.Martel,R.R.，丄Klicius,andS.Galet.1977.Inhibitionoftheimmuneresponsebyrapamycin,anewantifungalantibiotic.CanJPhysiolPharmacol.55:48-51..Mollison，K.USPatentNo.6,015,815.2000.Tetrazole-containingrapamycinanalogswithshortenedhalf-lives.Mollison,K.，A.LeCaptain,S.Burke，K.Cromack,P.Tarcha，Y.-C丄Chen，and丄Toner.USPatentApplicationPublication20030129215.2003.MedicaldevicescontainingrapamycinanalogsPaiva，N丄.，A丄.Demain，andM.F.Roberts.1991.Incorporationofacetate,propionate,andmethionineintorapamycinbyStreptomyceshygroscopicus.JNatProd.54:167-77.Roche,E.1987.BioreversibleCarriersinDrugDesign.AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress.Sehgal，S.N.USPatentNo.3,929,992.1975.RapamycinandProcessofPreparation.-32-CHICAGO\2265957.1ID\GZSehgal,S.N.USPatentNo.3,993,749.1976.RapamycinandProcessofPreparation.Sehgal,S.N.，H.Baker,andC.Vezina.1975.Rapamycin(AY-22,989)，anewantifungalantibiotic.II.Fermentation,isolationandcharacterization.JAntibiot(Tokyo).28:727-32.Surendra.USPatentNo.4,885,171.1989.UseofRapamycininTreatmentofCertainTumors.Vezina，C，A.Kudelski,andS.N.Sehgal.1975.Rapamycin(AY-22,989),anewantif-ungalantibiotic.I.Taxonomyoftheproducingstreptomyceteandisolationoftheactiveprinciple.JAntibiot(Tokyo).28:721-6.權(quán)利要求1、制備結(jié)構(gòu)式I分子的方法，包含(a)將結(jié)構(gòu)式為II分子與三氟甲磺酐反應(yīng)生，產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式III的分子，(b)使結(jié)構(gòu)式III分子和結(jié)構(gòu)式IV分子起反應(yīng)，其中，R1選自＝O(H，H)，和(H，OH)；R2和R5獨(dú)立地選自H，-C(C＝O)R6，-C(C＝O)OR6，-C(＝O)NHR6和-C(＝S)OR6；R3選自＝O和OR5；或者R2和R3可以合在一起形成分子式A-C(R7)(R8)-O-B的部分，這里A是連接到連接在碳28上的氧的鍵，B是連接在如上定義的碳28上；R4選自H和C1-C4烷基；R6選自C1-C10烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自H，C1-C6烷基，或者R7和R8一起構(gòu)成＝O；R9和R10獨(dú)立選自H、鏈烯基、鏈烯基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基，烷基環(huán)烯基，烷基環(huán)烷基，炔基，芳烷基，芳基，環(huán)烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基環(huán)烷基，環(huán)烯基烷基，雜環(huán)基，氮雜基，酰氨基，銨，氧雜，硫雜，磺酰基，亞硫?；?，磺胺基，磷?；趿谆?，磷基，磷鎓，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮雜(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮雜(silaza)，以及它們的組合。2、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，反應(yīng)是在單一的鍋里進(jìn)行中。3、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟a是在非親核堿存在的條件下進(jìn)行的。4、如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，這里的非親核堿由取代的吡啶、'二異丙基胺或吡啶組成的。5、如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶。6、如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟a在溶液存在下進(jìn)行的。7、如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，溶液包括乙酸異丙酯或者二氯甲烷。8、如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，由二氯甲垸組成的溶液在步驟b前或者步驟b中被交換成乙酸異丙酯。9、如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Rh)是H，R9是選自H、甲基、苯基中的一個(gè)。10、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，R9和Rh)都是H。11、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟b是在溶液存在下進(jìn)行的。12、如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，溶液包含疏質(zhì)子溶劑。13、如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，這里的疏質(zhì)子溶劑包含全氟己垸，a，a，a-三氟甲苯，戊垸，己烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，萘烷，四氯化碳，二氧雜環(huán)己垸，氟三氯甲垸，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二異丙醚，二乙醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1,2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氫呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，六甲基磷酰胺，N—甲基吡咯烷酮，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，環(huán)丁砜，二甲基亞砜，二異丙基乙胺，乙酸異丙酯，二氯甲烷，二甲胺，N、N二甲基甲酰胺或者碳酸亞丙酯。14、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟b是在二異丙基乙胺和一種溶劑存在T進(jìn)行的，所述溶劑選自乙酸異丙基酯，二氯甲烷，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃和乙腈。15、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟b是在二異丙基乙胺和乙酸異丙酯或二氯甲烷中的任何一個(gè)存在下進(jìn)行的。16、如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Ri是=0，R2是H，113是=0，R4是H。17、制備結(jié)構(gòu)式V分子的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其特征在于，包括(a)將結(jié)構(gòu)式VI的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和三氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式VII的分子，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(b)將結(jié)構(gòu)式VII的分子與結(jié)構(gòu)式IV的分子進(jìn)行反應(yīng)，這里結(jié)構(gòu)式IV中，R9和Ru)獨(dú)立選自H、鏈烯基、鏈烯基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基，烷基環(huán)烯基，垸基環(huán)垸基，炔基，芳烷基，芳基，環(huán)烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基環(huán)烷基，環(huán)烯基垸基，雜環(huán)基，氮雜基，酰氨基，銨，氧雜，硫雜，磺?；?，亞硫?；?，磺胺基，磷?；?，氧磷基，磷基，磷鎗，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮雜(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮雜(silaza),和它們的組合。18、如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，反應(yīng)是在單一鍋中進(jìn)行的。19、如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，步驟a是在非親核堿存在下進(jìn)行的。20、如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，這里非親核堿包括取代的吡啶，二異丙基乙胺或吡啶。21、如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，這里取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶。22、如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，步驟a是在溶液存在下進(jìn)行的。23、如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，這里的溶液包括乙酸異丙酯鹽或二氯甲烷。24、如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，溶液包括二氯甲烷并且在步驟b之前或者步驟b中，被交換成乙酸異丙酯。25、如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，Rn)是H，R9選自H、甲基、苯基。26、如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，R9和Ru)都是H。27、如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，步驟b是在溶液存在下進(jìn)行的。28、如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，這里的溶液由疏質(zhì)子溶劑組成。29、如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，這里的疏質(zhì)子溶劑包含全氟己綜，a，a，a-三氟甲苯，戊烷，己垸，環(huán)己烷，甲基環(huán)己垸，萘垸，四氯化碳，二氧雜環(huán)己烷，氟三氯甲垸，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二異丙醚，二乙醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1，2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氫呋喃，1,2-二甲氧基乙垸，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，六甲基磷酰胺，N—甲基吡咯烷酮，硝基甲垸，二甲基甲酰胺，乙腈，環(huán)丁砜，二甲基亞砜，二異丙基乙胺，乙酸異丙酯，二氯甲垸，二甲胺，N、N二甲基甲酰胺或者碳酸亞丙酯。30、如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，步驟b是在二異丙基乙胺和乙酸異丙酯或二氯甲烷中任存在下進(jìn)行的。31、一種制備結(jié)構(gòu)式m的分子的方法包含將結(jié)構(gòu)式II的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，這里，Ri選自-O(H，H),和(H,OH);R2和R5獨(dú)立地選自H,-C(C=0)R6,-C(C=0)OR6，-C(=0)NHRe和-C(=S)OR6;R3選自=0和OR5;或者R2和R3可以合在一起分子式為A-C(R7)(R8)—O—B的部分，這里A是連接到連接在碳28上的氧的鍵，B是連接到按上面定義的碳28的鍵；R4選自由H和Ci-Q烷基；R6選自d-Cu)垸基,C3-C6環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基；R7和Rs獨(dú)立選自H,d-C6烷基，或者R7和Rs合在一起構(gòu)成=0。32、如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，和三氟甲磺酸酐的反應(yīng)是在非親核堿存在下進(jìn)行的。33、如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，非親核堿包括取代的吡啶，二異丙基乙胺或吡啶。34、如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，這里取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2,4，6-三甲基吡啶。35、一種制備結(jié)構(gòu)式I的分子的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>包含將結(jié)構(gòu)式m的分子與結(jié)構(gòu)式IV的分子反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>這里，R！選自-O(H,H)，和(H,OH)基團(tuán);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R2和R5獨(dú)立地選自H，-C(O0)R6，-C(O0)0R6,-C(=0)NHR6和-C(-S)ORs;R3選自=0和OR5;或者R2和R3合在一起生成分子式為A-C(R7)(R8)—O—B的部分，這里A是連接到連接在碳28上的氧的鍵，B是i^接到按上面定義的碳28上的鍵;R4選自H和(VC4烷基；R6選自CH3u)烷基,C3-C6環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基；R7和Rs獨(dú)立選自H,CKV烷基，或者R7和Rs合在一起構(gòu)成=0;R9和Ru)獨(dú)立選自H、鏈烯基、鏈烯基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基，烷基環(huán)烯基，烷基環(huán)垸基，炔基，芳烷基，芳基，環(huán)烯基,環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基環(huán)烷基，環(huán)烯基烷基，雜環(huán)基，氮雜基，酰氨基，銨，氧雜，硫雜，磺酰基，亞硫?；?，磺胺基，磷?；趿谆?，磷基，磷鐺，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮雜(boraza),甲硅垸基，甲硅烷氧基，硅氮雜(silaza),和它們的組合。36、如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，與結(jié)構(gòu)式IV分子的反應(yīng)是在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基咪唑或者4-二甲基氨基吡啶存在下進(jìn)行的。37、如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，Rh)是H，R9選自H、甲基或者苯基。38、如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，R9和Rh)都是H。39、一種制備結(jié)構(gòu)式vn的分子的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>包含將結(jié)構(gòu)式VI的分子與三氟甲磺酸酐反應(yīng)。40、如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，和三氟甲磺酸酐的反應(yīng)是在非親核堿存在下進(jìn)行的。41、如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，非親核堿包括取代的吡啶，二異丙基乙胺或吡啶。42、如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶。43、一種制備結(jié)構(gòu)式V的分子的方法，與結(jié)構(gòu)式IV的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>進(jìn)行反應(yīng)，這里R9和Rn)獨(dú)立選自H、鏈烯基、鏈烯基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)垸基、垸基，烷基環(huán)烯基，烷基環(huán)烷基，炔基，芳烷基，芳基，環(huán)烯基,環(huán)烷基，環(huán)烷基垸基，環(huán)垸基環(huán)垸基，環(huán)烯基垸基，雜環(huán)基，氮雜基，酰氨基，銨，氧雜，硫雜，磺?；瑏喠蝓；?，磺胺基，磷酰基,氧磷基，磷基，磷鎗，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮雜(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮雜(silaza)，和它們的組合。44、如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，與結(jié)構(gòu)式IV的分子發(fā)生的反應(yīng)是在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基咪唑或者4-二甲基氨基吡啶存在下進(jìn)行的。45、如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，Ru)是H,R9選自H、甲基和苯基。46、如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，R9和Ru)都是H。47、一種包含結(jié)構(gòu)式I分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>和抗氧化劑的組合物，這里，Ri選自O(shè)(H,H)，和(H,OH);R2和R5獨(dú)立地選自H,-C(C=0)R6,-C(O0)0R6,-C(=0)NHR6和-C(-S)OR6;R3自=0和OR5;或者R2和R3合在一起生成分子式為A-C(R7)(R8)—O—B的部分，這里A是連接到里那界在碳28上的氧的鍵，B是連接到按上面定義的碳28上的鍵;R4選自H和CrCf烷基；R6選自Q-Cu)垸基，C3-C6環(huán)垸基，芳基和雜環(huán)基；R7和Rs獨(dú)立選自H,d-C6烷基，或者R7和Rg合在一起構(gòu)成=O。48、如權(quán)利要求47所述的組合物，其特征在于，抗氧化劑包括3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)，DL-a-維生素E，沒(méi)食子酸丙酯，抗壞血酸棕櫚酸酯，3-叔丁基-4-羥基苯甲醚或2-叔丁基-4-羥基苯甲醚，反丁烯二酸，或它們的組合。49、一種包含結(jié)構(gòu)式V的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>和抗氧化劑的組合物。50、如權(quán)利要求49所述的組合物，其特征在于，抗氧化劑包括3，5-二叔丁基羥甲苯(BHT)，DL-a-維生素E,沒(méi)食子酸丙酯，抗壞血酸棕櫚酸酯，3-叔丁基-4-羥基苯甲醚，2-叔丁基-4-羥基苯甲醚，反丁烯二酸，6-二-叔丁基-4-乙基苯酚，2，6-二-叔丁基_4—甲氧基苯酚或它們的組合。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一步一鍋法大規(guī)模制備唑他莫司(zotarolimus)和其它雷帕霉素衍生物的方法，本方法改進(jìn)了現(xiàn)有的合成方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，干燥的雷帕霉素溶解在乙酸異丙酯中。在冷卻并加入2，6-二甲基吡啶后，在-30℃緩慢加入三氟甲磺酸酐。過(guò)濾除去鹽。加入四唑，接著加入二異丙基乙胺。在室溫保溫后，濃縮產(chǎn)物并在硅膠柱上純化，用THF/庚烷洗脫。收集產(chǎn)物，濃縮，用丙酮/庚烷柱純化。將固體溶解在丙酮中，用丁基化的羥基甲苯處理，然后濃縮溶液。該過(guò)程用丙酮重復(fù)2次，以除去溶劑。在干燥前加入至少一種穩(wěn)定劑如0.5％BHT。文檔編號(hào)C07D498/18GK101331138SQ200680047310公開(kāi)日2008年12月24日申請(qǐng)日期2006年12月12日優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日發(fā)明者彼得·邦,桑杰·凱伯克,楚龍·肖,沙莎·彼得,勇陳,馬達(dá)普·大隆申請(qǐng)人:艾博特公司