專利名稱：：二氮雜酮類的制作方法二氮雜萆酮類本發(fā)明涉及式I的化合物:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1，R1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R1，R1,R3,R4，R5，R5,R5彼此獨(dú)立地各自表示H、A、R6、Ar、OR6、SR6、OAr、SAr、N(R6)2、NHAr、Hal、N02、CN、(CH2)mCOOR6、(CH2)mCOOAr、(CH2)mCON(R6)2、(CH2)mCONAAr、COA，COR6、COAr、S(0)mA、S(O)加Ar、NACOA、NACOAr、NAS02A、NAS02Ar、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr、S02N(R6)2、S02NAAr、M(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nNAR6、M(CH2)nNA2、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2V氧代哌，秦、M(CH2V氧代嗎啉、M(CH2)n-氧代吡咯烷、M(CH2)nC(CH3)n(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nM(R6)nSOmA、M(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、M(CH2)nM(R6)nSOmAr、(CH2)nM(R6)nSOmA、(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、(CH2)nM(R6)nSOmAr、M(CH2)nSOmA、M(CH2)nSOmN(R6)nA、M(CH2)nSOmAr、(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmM(R6)n、(CH2)nSOmAr，其中兩個(gè)相鄰的R11、Rr、R"'或R""基團(tuán)一起可以構(gòu)成任選被M單-或二取代的飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，R2'，R2"彼此獨(dú)立地各自表示R6，R6表示H、Hal、OH、CN、NH2、N02、S02、具有1-4個(gè)C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以被0或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CBNCH-基團(tuán)代替，和/或此外1-4個(gè)H原子可以被Hal代替，且其中一個(gè)CH3基團(tuán)可以被Hal、OH、CN、NH2、NHR7、NR72、N02或SO;j代替，其中117=甲基或乙基，其中兩個(gè)W基團(tuán)與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，n表示0、1、2、3、4或5，m表示0、1或2，A表示具有1-14個(gè)C原子的無支鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被0或S原子和/或被NH、CONH、NHCO、CO或-CHNCH-基團(tuán)代替，和/或此外1-7個(gè)H原子可以被Hal代替，且其中一個(gè)或兩個(gè)CH3基團(tuán)可以被I^代替，Ar表示單環(huán)或二環(huán)的芳族碳環(huán)或具有1-4個(gè)N、O和/或S原子和5-10個(gè)骨架原子的雜環(huán)，其可以是未被取代的或被以下基團(tuán)單-、二國或三畫取代J^氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、N02、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHS02A、CHO、COA、S02NH2和/或S(O)mA，Hal表示F、Cl、Br或I，X表示CR1、CHR1、N、NR1、O或S，其中在各式I化合物中至少一個(gè)X基團(tuán)是CW或CHR1,而且其中O或S基團(tuán)不與N、NR1、O或S基團(tuán)直接鍵合，Y表示NR4、O或S,Z表示CR5、CHR5、N、NR5、O或S，其中在各式I化合物中至少兩個(gè)Z基團(tuán)是CR5或CHR5，而且其中O或S基團(tuán)不與N、NR5、O或S基團(tuán)直接鍵合，Q表示CR5、CHR5或價(jià)鍵，M表示NH、O、S，且表示單鍵或雙鍵，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物能抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。具體而言，本發(fā)明的化合物適合作為激酶抑制劑。因此，本發(fā)明的藥物和藥物組合物可有效地用于治療由激酶和/或由激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所導(dǎo)致的、介導(dǎo)的和/或蔓延的(propagated)疾病。因此，本發(fā)明的化合物適合用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物的癌癥、腫瘤生長、動(dòng)脈硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、炎性疾病、4艮屑病等。
背景技術(shù)：
：癌癥是一種尤其是由紊亂的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所導(dǎo)致的疾病。具體而言，經(jīng)由激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)在癌癥的發(fā)生、生長和擴(kuò)散中起關(guān)鍵作用(Blume-Jensen，P.和T.Hunter,Nat訓(xùn)411:355-365，2001;HanahanD.和R.A.Weinberg,Cell100:57-70，2000)。因此各種受體激酶和胞質(zhì)激酶以及結(jié)合它們的生長因子可能與失調(diào)的細(xì)胞凋亡、組織侵入、轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且一般參與導(dǎo)致癌癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。如已經(jīng)提及的那樣，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)控的主要機(jī)制之一是胞外信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，其進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的生化途徑。蛋白質(zhì)磷酸化代表了胞內(nèi)信號(hào)在分子間傳播從而最后導(dǎo)致細(xì)胞響應(yīng)的一種過程。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)高度受控并且常常彼此影響，這一點(diǎn)從存在許多蛋白激酶以及磷酸酶可顯而易見。蛋白質(zhì)磷酸化出現(xiàn)在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，因此已經(jīng)按照絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶中磷酸化位點(diǎn)的特異性將蛋白激酶進(jìn)行了分類。由于磷酸化是一種十分廣泛的細(xì)胞內(nèi)過程并且由于細(xì)胞表型在很大程度上受這些途徑的影響，所以目前認(rèn)為許多病癥和/或疾病可歸因于激酶級(jí)聯(lián)的分子組分的異?；罨蚬δ芡蛔?。因此，已經(jīng)投入相當(dāng)多的關(guān)注來表征這些蛋白質(zhì)和能調(diào)節(jié)其活性的化合物(參見綜述文章Weinstein-Oppenheimer等，Pharma.&.Therap.88:229-279，2000)。抑制、調(diào)控和調(diào)節(jié)激酶的各種可能包括例如提供抗體、反義核酶和抑制劑。在胂瘤學(xué)研究中，迄今為止特別是已經(jīng)將酪氨酸激酶視為高度富有希望的靶標(biāo)。因此，大量合成小分子正在作為用于治療癌癥的酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行臨床研發(fā)，例如1^883@或6166￥6￡@。然而，此時(shí)仍有許多問題必須解決，如副作用、劑量、腫瘤抗性、肺瘤特異性和患者選擇。絲氨酸/蘇氨酸激酶是一類催化腺苷三磷酸的末端磷酸轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)底物中的絲氨酸或蘇氨酸殘基上的酶。認(rèn)為絲氨^/蘇氨酸通過底物磷酸化在許多細(xì)胞功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起決定性作用。盡管信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的準(zhǔn)確機(jī)制仍然不清楚，但是已經(jīng)證實(shí)除酪氨酸激酶外，絲氨^/蘇氨酸激酶也是細(xì)胞增殖、癌發(fā)生和細(xì)胞分化中的重要因素。因此，它們可能與諸如癌癥、銀屑病和超免疫反應(yīng)等疾病有關(guān)。本發(fā)明現(xiàn)涉及式I的化合物，其優(yōu)選作為蛋白激酶、特別是絲氨^/蘇氨酸激酶類、尤其包括磷酸肌醇依賴性激酶(PDK)的調(diào)控劑、調(diào)節(jié)劑或抑制劑。本發(fā)明的化合物在抑制絲氨^/蘇氨酸激酶PDKl方面特別有效。PDK1磷酸化并激活A(yù)GC蛋白激酶家族亞類，包括PKB、SGK、S6K和PKC同種型。這些激酶與PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)并且控制基本細(xì)胞功能，如存活、生長和分化。因此PDK1是各種代謝、分化和維持生命的作用的重要調(diào)控劑。由蛋白激酶如PDK1導(dǎo)致的疾病以這類蛋白激酶的異?；钚曰蚧顒?dòng)過度(hyperactivity)為特征。異?；钚陨婕?l)在通常不表達(dá)這些蛋白激酶的細(xì)胞中表達(dá)；(2)導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖如癌癥的激酶表達(dá)增加；(3)導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖如癌癥和/或相應(yīng)蛋白激酶活動(dòng)過度的激酶活性增加。活動(dòng)過度涉及編碼某些蛋白激酶的基因的擴(kuò)增或者可能與細(xì)胞增殖疾病相關(guān)的活性水平的產(chǎn)生(即細(xì)胞增殖疾病的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性隨激酶水平的增加而增加)。蛋白激酶的生物利用度還可受存在或不存在一組該激酶的結(jié)合蛋白影響。就PDK1而言，已經(jīng)在許多類型的癌癥中觀察到了這種激酶的底物PKB和S6K的異?；钚裕@些類型的癌癥表現(xiàn)出PTEN基因的點(diǎn)突變，其導(dǎo)致增殖失控和存活率增加。因此PDK1抑制劑應(yīng)在治療具有組成型活化AGC激酶的癌細(xì)胞中顯示出優(yōu)勢(shì)。PDK1的抑制劑例如在WO04/048343或WO05/054238中有公開。可用本發(fā)明的化合物治療的最重要的癌癥類型包括結(jié)腸直腸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤以及腎細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜癌，特別是還有其中PTEN突變的癌癥類型，尤其是乳腺癌、前列腺癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。此外，本發(fā)明的化合物可用于在某些現(xiàn)有的癌癥化療和放療中實(shí)現(xiàn)相加或協(xié)同作用和/或用于恢復(fù)某些現(xiàn)有癌癥化療和放療的功效。在WO04/076424中已經(jīng)描述了一系列作為激酶抑制劑的二氮雜萆酮類(diazepinones)。本發(fā)明的目的M現(xiàn)其它具有有利治療特性的可用于制備藥物的二氮雜萆酮類。本發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽具有十分有價(jià)值的藥理學(xué)特性，同時(shí)耐受性良好。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式I的化合物令人驚奇地是有效的激酶抑制劑，其特別是表現(xiàn)出絲氨i^/蘇氨酸激酶抑制作用且特別是PDK1抑制作用。一般而言，所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)均可以相同或不同，即彼此獨(dú)立。除非另有說明，否則上下文中的基團(tuán)和參數(shù)具有針對(duì)式I所給出的含義。因此，本發(fā)明特別涉及式I的化合物，其中所述基團(tuán)中至少一個(gè)具有下文所給出的優(yōu)選含義。Hal表示氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。A表示烷基，為無支鏈的(直鏈的)、支鏈的或環(huán)狀的，并且具有l(wèi)、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)C原子。因此，A表示例如甲基，還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，此外還有戊基、l-，2-或3-曱基丁基、l，l-，1，2-或2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-，2-，3-或4-曱基戊基、l，l-，1，2-，1,3國，2，2-，2，3國或3，3-二曱基丁基、l誦或2-乙基丁基、l-乙基-l-曱基丙基、1-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-或1,2，2-三曱基丙基、直鏈或支鏈的庚基、辛基、壬基或癸基。A優(yōu)選表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH=CH-基團(tuán)代替，和/或此外l-7個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，如例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基、l，l-二氟曱基、l，l，l-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基，并且其中一個(gè)或兩個(gè)CH3基團(tuán)可以被NH2、NAH、NA2或CN代替，如例如N，N'-二甲基氨基烷基或氰基烷基。環(huán)烷基或環(huán)狀烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。Ar表示例如未被取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，此外，優(yōu)選例如苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自被以下基團(tuán)單-、二-或三-取代A、氟、氯、溴、碘、羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；⒁阴；⒈；?、三氟甲基、氨基、曱氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙M、芐氧基、磺酰氨基、曱基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基。Ar還表示苯基、鄰-，間-或?qū)?甲苯基、鄰-,間-或?qū)?乙基苯基、鄰-，間-或?qū)?丙基苯基、鄰_，間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-，間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-，間-或?qū)?羥基苯基、鄰-，間-或?qū)?硝基苯基、鄰-，間-或?qū)?氨基苯基、鄰-,間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基、鄰-，間-或?qū)?(N-曱基氨基羰基)苯基、鄰-，間-或?qū)?乙酰氨基苯基、鄰-，間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-，間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-，間-或?qū)?乙氧基羰基苯基、鄰-，間-或?qū)?(N，N-二甲基IUO苯基、鄰_，間-或?qū)?(N，N-二曱基氨基羰基)苯基、鄰-，間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基、鄰-，間-或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基、鄰-,間-或?qū)?氟苯基、鄰-，間-或?qū)?溴苯基、鄰-，間-或?qū)?氯苯基、鄰-，間-或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基、鄰-，間-或?qū)?(甲基磺酰基)苯基，還優(yōu)選2，3-，2，4國，2，5-,2，6-，3，4國或3，5畫二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6國，3，4-或3，5國二氯苯基、2，3-，2，4國，2，5畫，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二曱氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二曱基M-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3畫二氨基苯基、2，3，4國，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6畫或3，4，5誦三氯苯基、2，4，6-三曱氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對(duì)-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-曱氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar還表示2-或3-呋喃基、2-或3-蓉吩基、l-，2-或3-吡咯基、l-，2，4-或5-咪唑基、l-,3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-嗜、唑基、3-，4國或5畫異，噪唑基、2-，4-或5-噢唑基、3-，4-或5-異塞唑基、2-，3-或4-吡咬基、2-，4-,5-或6-嘧咬基、2-,3-,5-或6-吡喚-l-或4-基，還優(yōu)選1，2，3-三哇-1-，-4-或畫5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2,3-噴、二唑-4-或-5-基、1，2，4-巧悉二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠溱基、l-，2-，3-，4-,5-，6-或7國丐l咮基、2-,3國，4畫或5-異丐l咮基、2-，6,陽或8誦嘌呤基、l-,2-，4畫或5陽苯并咪唑基、l-,3-，4-,5-,6-或7-苯并吡唑基、2-,4-，5-，6-或7-苯并噴、唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-,4-,5-，6誦或7-苯并異噻唑基、4-，5國，6國或7-苯并-2,l，3-噁二唑基、l陽，3-，4-，5-，6陽，7畫或8畫異會(huì)啉基、3-，4-，5-，6-，7畫或8國會(huì)啉基、2國，4-，5-,6-，7-或8-會(huì)唑啉基、5-或6-會(huì)鬼啉基、4-，5-或6-酞-秦基、2-,3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-l，4-噴、溱基，還優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二哇-5-基，它們各自是未被取代的或例如被以下基團(tuán)單-、二-或三-取代羰基氧、F、Cl、Br、曱基、乙基、丙基、苯基、卡基、-CHr環(huán)己基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二曱基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲基磺酰基氨基、甲?；?、乙?；被酋；?或甲基磺酰基。雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的，還表示例如2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-吹喃基、四氫-2-或-3-吹喃基、1,3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氬-1-，-2-,-3-,-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-，-2-,-3-，-4-或-5-敗咯基、l-，2-或3-吡咯烷基、四氫-l-，-2-或-4-p米哇基、2,3-二氬-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氫-l-，-3-或-4-處唑基、1，4-二氫國1-，-2-，-3-或-4-吡咬基、1，2，3，4誦四氫國1畫，畫2-,畫3曙，-4國，-5國或-6-吡免基、2-，3-，5-或6-哌啶-l或4-基、2-,3-或4-嗎啉基、四氫-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二嗜、烷基、1，3-二嗜、烷-2-,-4-或-5-基、六氫-l-，-3-或-4-噠溱基、六氫-l-，-2-,-4-或-5-嘧咬基、l-，2-或3-p底療基、1，2，3，4-四氬_1_，_2-，誦3陽，誦4畫，誦5-，-6-，誦7畫或-8曙全淋基、1，2，3，4畫四氬-l-，-2陽，一3畫，畫4國，-5-，-6-，-7誦或-8-異會(huì)啉基、2-，3畫，5國，6國，7-或8-3,4-二氫誦2H曙苯并-l，4-嗜、溱基，還優(yōu)選2，3-亞曱二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2,3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞曱二氧基)苯基或者還有3,4-二氫-211-1，5-苯并二嗜、烯0^1120(11(^6卩111)-6-或-7-基，還優(yōu)選2，3-二氫苯并吹喃基或2,3-二氫-2-氧代呋喃基。除非另有說明，否則術(shù)語"取代的"優(yōu)選涉及被上述取代基取代，其中多個(gè)不同程度的取代是可能的。這些化合物的所有生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物也屬于本發(fā)明。式I的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此它們可以以各種對(duì)映體形式和外消旋或旋光形式存在。因此，本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映體、外消旋物、非對(duì)映體和7JC合物和溶劑合物。由于本發(fā)明的化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，因此使用對(duì)映體可能是有利的。在這些情況中，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理措施將終產(chǎn)物乃至中間體分離成對(duì)映體化合物或者就此用于合成中。就外消旋胺類而言，通過與旋光拆分試劑反應(yīng)由混合物形成非對(duì)映體。合適的拆分試劑的實(shí)例有旋光酸，如R和S形式的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適地N4皮保護(hù)的^J^酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-^t?；彼?或各種旋光樟腦磺酸。也有利的是借助于旋光拆分試劑(例如二硝基苯曱?；交拾彼?、三醋酸纖酯聚合物)進(jìn)行色^瞽對(duì)映體拆分。用于該目的的合適的洗脫劑是水性或醇性溶劑混合物，如例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3的己烷/異丙醇/乙腈。用于拆分含酯基的外消旋物(例如乙?；ヮ?的好方法是使用酶，特別是酯酶。一組優(yōu)選的式I化合物是式All的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>RRAll,其中R1、Rr、Rr、Rr、R2、R2、R3、R4、R5、Rs、R5、R6、Q、X、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。另一組優(yōu)選的式I化合物是式AIII的化合物:其中R1、Rr、R1、R1、R2、R2、R3、R4、R5、R5、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，例的混合物。另一組優(yōu)選的式I化合物是式AIV的化合物其中R1、R1、R1、R1、R2、R2、R3、R4、Rs、R5、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，例的'混合物。另一組優(yōu)選的式I化合物是式AV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R1、R1、R1、R1、R2，、R2"、R3、R4、R5'、Rs、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，包括其所有比R5、R6X、包括其所有比及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。術(shù)語Ri在下文中用于代M團(tuán)R1',Rr、R「或R「之一，術(shù)語R2在下文中用于代表基團(tuán)W'或R"'之一。另一個(gè)優(yōu)選亞組的式I、All和AIII、AIV和AV的化合物可用以下的子式Aa-Ah表示，其符合式I、AII、AIII、AIV或AV，但其中在子式Aa中X表示CRi或CHR1，并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Ab中基團(tuán)X之一表示N或NR1，另外三個(gè)基團(tuán)X表示CW或CHR1,并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Ac中RS'表示甲基，并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Ad中R3表示H,并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Ae中R2，R2表示H，并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Af中Y表示NR4，R4表示H或甲基，并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Ag中Rr，Rr為H，R1'"為H、Hal或曱基，R1'"'為H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、曱氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、S02OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr，其中A和R6為H、環(huán)戊基、環(huán)己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar為噻吩-2或3-基、3，5-二曱基異噁唑-4-基，兩個(gè)R6基團(tuán)與酰胺氮原子一起可以構(gòu)成四氬吡咯環(huán)，并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，在子式Ah中基團(tuán)X之一為N或NR1，其它三個(gè)基團(tuán)X為CW或CHR1，Y為NR4，R4為H或曱基，R5'為曱基，R2，R2，R3為H，Rr，Rr為H，R1'"為H、Hal或甲基，R1""為H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、甲氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、S02OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr,其中A和R6為H、環(huán)戊基、環(huán)己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar為爆吩-2或3-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基，兩個(gè)W基團(tuán)與酰胺氮原子一起可以構(gòu)成四氫吡咯環(huán)，并且所有其它基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。特別優(yōu)選的化合物選自表1中所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>黃色固體IC50HPLCMSPDK1(min)(min產(chǎn)物(M)(2)m/z>米黃色;H36，4E-073,14366,47CH31.3E-063,35366,47餘3.7E-063,17352,44黃色,面汰黃色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>F2,4E-06370，43SI2,9E-063,41406,41，,6,5E-063,61420,44，^|1,8E-063，49392,381,0E-063,91420,544,3E-073,11382,47宅%e3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>9，4E-073,41452,56黃色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>1,5E-073,57464,57黃色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>6，0E-062,88438,54、淡黃色:固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>1,9E-072,16353,43黃色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>4,2E-073,23438,54黃色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>7，5E-073,84478,6淡黃色固體<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage44</formula>藥學(xué)或生理學(xué)可接受的衍生物意指例如本發(fā)明化合物的鹽，還有所謂的前藥化合物。這類衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。生理學(xué)耐受的衍生4勿的綜述見Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,第5版，第1巻PrinciplesandPractice,前藥化合物意指被例如烷基或?；?、糖類式I化合物。這還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如例如Int.J.Pharm.115:61-67(1995)中所述。合適的酸加成鹽是所有生理學(xué)或藥理學(xué)可接受的酸的無機(jī)或有機(jī)鹽，例如閨化物，特別是鹽酸鹽或氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。式I化合物的溶劑合物意指惰性溶劑分子因其與式I化合物的相互吸引力而加合到后者上。溶劑合物有例如水合物，如一水合物或二水合物，或醇合物，即與醇類如例如與甲醇或乙醇的加成化合物。表述"有效量"表示在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中導(dǎo)致例如研究人員或臨床醫(yī)師尋求或期望的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥學(xué)活性成分的量。此外，表述"治療有效量"表示與相應(yīng)的不接受該量的受治療者相比具有如下結(jié)果的量疾病、綜合征、病癥、疾患、障礙的改善的治療、疾愈、預(yù)防或消除，或副作用的預(yù)防，還有疾病、病癥或障礙的進(jìn)展的減少。術(shù)語"治療有效量"還包括有效增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映體的混合物，例如比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的兩種非對(duì)映體的混合物。這些是特別優(yōu)選的立體異構(gòu)體化合物的混合物。本發(fā)明還涉及制備式I的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于在第一個(gè)步驟中，使式VIII的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中所有基團(tuán)具有上文所給出的含義，與式VII的化合物反應(yīng)，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中所有基團(tuán)具有上文所給出的含義，得到式VI的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將式VI的化合物還原成式V的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>然后在下一步驟中將式V的化合物皂化，得到式IV的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將式IV的化合物進(jìn)一步環(huán)化，得到式III的二氮雜萆酮，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>III在增加硫醚的反應(yīng)性、例如通過氧化成砜增加硫醚的反應(yīng)性后，將式III的化合物用式II的化合物取代，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>如果基團(tuán)R2'、W具有H以外的含義，式I的化合物那么最后將式lb的化合物轉(zhuǎn)化成式vni、vn和ii的化合物一般是已知的。如果它們是新的，那么它力、]可以通過文獻(xiàn)(,J:i口才示準(zhǔn)教科書，ft口Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法],GeorgThiemeVerlag，Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)中所述的本身已知的方法制備。式I的化合物以及用于其制備的原料是通過文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)教科書，如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法，GeorgThiemeVerlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)中所述的本身已知的方法、準(zhǔn)確地說在已知的并且適于所述反應(yīng)的條件下制備的。也可使用此處未更詳細(xì)地提及的本身已知的方法變型?？蓛?yōu)選通過如下操作獲得式I的二氮雜萆酮類a)將式VIII的化合物加入到式VIII的化合物中，任選在沒有溶劑的情況下或在惰性溶劑中操作，將該反應(yīng)混合物在升高的溫度下進(jìn)行攪拌。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，通過色i瞽法或在沉淀后從反應(yīng)混合物中分離出式VI的化合物，為固體，優(yōu)選結(jié)晶性固體。b)在室溫和大氣壓力下利用合適的催化劑將來自(a)的產(chǎn)物氫化，得到式V的化合物。c)在升高的溫度下將來自步驟(b)的反應(yīng)產(chǎn)物皂化，將所得式IV的化合物純化并從反應(yīng)混合物中分離出來。d)然后借助合適的偶聯(lián)試劑將來自(c)的產(chǎn)物環(huán)化，得到式III的化合物并純化。e)為了增加反應(yīng)性，隨后用試劑如在THF、二氯曱烷中的間-氯過苯曱酸、在乙腈中的碘曱烷或在THF中的氯處理步驟(d)中獲得的硫醚。f)最后，將以這種方式預(yù)處理的式III的化合物用式II的化合物進(jìn)行親核取代，得到式I的化合物，將其純化，例如通過色譜法純化。上述反應(yīng)一般在惰性溶劑中進(jìn)行。用于上述反應(yīng)的合適的惰性溶劑有例如烴類，如己烷、石油醚、苯、曱苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯曱烷；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二^悉烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二曱醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二曱基乙酰胺或二曱基曱酰胺(DMF);腈類，如乙腈；亞砜類，如二曱亞砜(DMSO);二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基曱烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。優(yōu)選亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)。溶劑的量不是關(guān)鍵的，針對(duì)每g所形成的產(chǎn)物可優(yōu)選加入5g至500g溶劑。一般而言，該方法在1-200巴的壓力下進(jìn)行，但優(yōu)選在大氣壓力下進(jìn)行。根據(jù)所用的條件，用于上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為約-10-200。C,通常為-5-100。C，優(yōu)選0-80oC。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至幾天，優(yōu)選在數(shù)小時(shí)區(qū)間內(nèi)。該反應(yīng)還可以在非均相中進(jìn)行，在這種情況中，優(yōu)選使用水相和苯或曱苯相、固相和二氯甲烷或氯仿相和THF相。此處使用相轉(zhuǎn)移催化劑，如例如碘化四丁基銨，并且任選使用?；呋瘎缋缍醢被拎?。可以用酸將獲得的式I的堿轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成鹽。適合于該反應(yīng)的是生成生理學(xué)可接受的鹽的酸。因此，可使用無機(jī)酸，例如硫酸、氫閨酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸；還有有機(jī)酸，具體而言，脂族、脂環(huán)族、芳脂族(araliphatische)、芳族或雜環(huán)一元或多元的羧酸、磺酸或硫酸，如曱酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、曱磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘單-和二-磺酸、十二烷基硫酸。如果需要，可以通過用強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀處理而從其鹽中釋放出式I的游離堿，只要在分子中不存在其它酸性基團(tuán)即可。還可以通過用溶劑解或氫解試劑處理使式I的化合物從其官能衍生物之一中釋放出來而獲得它們。用于溶劑解或氫解的優(yōu)選原料是除了含有相應(yīng)的被保護(hù)的氨基和/或羥基而非一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基之外其它方面符合式I的那些，優(yōu)選攜帶氨基保護(hù)基而非與N原子鍵合的H原子的那些，特別是攜帶其中R，表示氨基保護(hù)基的R'-N基團(tuán)而非HN基團(tuán)的那些，和/或攜帶羥基保護(hù)基而非羥基的H原子的那些，例如符合式I、但是攜帶其中R"表示羥基保護(hù)基的-COOR"基團(tuán)而非-COOH基團(tuán)的那些。優(yōu)選的原料還有嗜、二唑衍生物，其可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脒基化合物。也可能在原料分子中存在多個(gè)相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基彼此不同，那么在許多情況中它們可以被選擇性地裂解。表述"氨基保護(hù)基"是已知的一般術(shù)語，涉及適合于保護(hù)(阻斷)氨基以免其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、但是在分子中的其它部位已經(jīng)進(jìn)行了所需的化學(xué)反應(yīng)后易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)特別是未被取代的或被取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后被除去，所以其類型和大小也并不關(guān)鍵；然而，優(yōu)選具有l(wèi)-20個(gè)、特別是1-8個(gè)C原子的那些。在本發(fā)明的方法中應(yīng)對(duì)表述"?；?做最寬含義的理解。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基核尤其是芳烷氧基羰基。這類酰基的實(shí)例有烷?；缫阴；?、丙?；⒍□；?；芳烷酰基，如苯基乙?；环减；绫郊柞；驎醣锦；环佳趸轷；鏟OA;烷氧基羰基，如曱氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ("芐氧羰基")、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC;芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的M保護(hù)基是BOC和Mtr，還有CBZ、Fmoc、千基和乙酰基。此外，可以將游離氨基按照常規(guī)方式用酰氯或酸酐進(jìn)行?；蛘哂梦幢蝗〈幕虮蝗〈耐榛者M(jìn)行烷基化或者使其與CH3-C(=NH)-OEt反應(yīng)，有利的是在惰性溶劑如二氯曱烷或THF中和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下、在-60至+30。C的溫度下反應(yīng)。表述"羥基保護(hù)基"也是已知的一般術(shù)語，涉及適合于保護(hù)羥基以免其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、但是在分子中的其它部位已經(jīng)進(jìn)行了所需的化學(xué)反應(yīng)后易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)特別是以上所述的未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或?；€有烷基或硅烷基。由于羥基保護(hù)基在所需的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列之后被除去，所以其類型和大小并不關(guān)鍵;優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-10個(gè)C原子的那些。羥基保護(hù)基的實(shí)例尤其是千基、4-甲氧基節(jié)基、對(duì)-硝基苯曱?；?、對(duì)-甲苯磺?；?、叔-丁基和乙?；?，其中特別優(yōu)選爺基和叔-丁基。可從式I化合物的官能衍生物中將其釋放出來-取決于所用的保護(hù)基-例如使用強(qiáng)酸，有利的是使用TFA或高氯酸，還可以使用其它強(qiáng)無機(jī)酸如鹽酸或硫酸、強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或?qū)?甲苯磺酸?？纱嬖诹硗獾亩栊匀軇?，但不總是必需的。合適的惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)溶劑，例如羧酸類，如乙酸；醚類，如四氬呋喃或二惡烷；酰胺類，如DMF;鹵代烴類，如二氯曱烷；還有醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。上述溶劑的混合物也是合適的。TFA優(yōu)選在不加入其它溶劑的情況下以過量使用，高氯酸優(yōu)選以9:1比例的乙酸與70%高氯酸的混合物形式使用。用于裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0至約50。C,優(yōu)選15至30。C(室溫，RT)。BOC、OBut和Mtr基團(tuán)例如可優(yōu)選在15-30。C下使用在二氯甲烷中的TFA或使用約3-5N在二5悉烷中的HC1裂解，F(xiàn)MOC基團(tuán)可以在15-30。C下使用約5-50%的二曱胺、二乙胺或派，定在DMF中的溶液裂解?？赏ㄟ^氫解除去的保護(hù)基(例如CBZ、千基或從其噁二唑衍生物中釋放脒基)可以例如通過用氫在催化劑(例如貴金屬催化劑，如把，有利的是其在支持物如碳上)存在下處理來裂解。此處合適的溶劑是上文給出的那些，特別是例如醇類如甲醇或乙醇或酰胺類如DMF。氫解一般在約0至100。C的溫度和約1至200巴下、優(yōu)選在20-30°C和1-10巴下進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的氫解例如在20-30°(:下、在5-10%Pd/C上在甲醇中或使用甲酸銨(而非氫)在Pd/C上在甲醇/DMF中可良好進(jìn)行?？梢詫Ⅴヮ惱缭?-100。C的溫度下使用乙酸或使用NaOH或KOH在水、水/THF或7JV二噴、烷中急化。除去保護(hù)基的其它方法例如在TheodoraW.Green,PeterG.M.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版JohnWiley&Sons(1999)中有描述。由于其分子結(jié)構(gòu)本發(fā)明式I的化合物可以是手性的，因此可以以各種對(duì)映體形式存在。因此它們可以以外消旋形式或以旋光形式存在。由于本發(fā)明的化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，因此可能使用對(duì)映體是有利的。在這些情況中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的生化或物理措施將終產(chǎn)物乃至中間體分離成對(duì)映體化合物或者就此用于合成中。在除去溶劑后，可通過常規(guī)的后處理步驟獲得式I的化合物，所述的后處理步驟如例如向反應(yīng)混合物中加入水并且萃取?？赡苡欣氖请S后進(jìn)行蒸餾或結(jié)晶以便進(jìn)一步純化產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含另外的賦形劑和/或輔劑，并且任選包含一種或多種另外的藥物活性成分。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，其特征在于將本發(fā)明的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)之一與固體、液體或半固體賦形劑或輔劑一起制成合適的劑型。本發(fā)明還涉及成套產(chǎn)品(套藥盒)，其由以下的獨(dú)立包裝組成a)有效量的本發(fā)明的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和b)有效量的另一種藥物活性成分。所述成套產(chǎn)品包括合適的容器，如盒、獨(dú)立的瓶、袋或安瓿。所述成套產(chǎn)品可例如包括獨(dú)立的安瓿，每個(gè)安瓿含有有效量的本發(fā)明的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及有效量的另一種溶解或凍干形式的藥物活性成分。藥物可以以劑量單位的形式施用，每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性成分。這類單位可包含例如0.5mg至1g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法和患者的年齡、性別、體重和情況。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含上述的日劑量或部分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性成分的那些。此外，還可以使用制藥領(lǐng)域中一般7〉知的方法制備這類藥物。藥物可適于通過任意所需的合適方法施用，例如通過口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道或胃腸夕卜(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法?？梢允褂弥扑庮I(lǐng)域已知的所有方法通過例如合并活性成分與賦形劑或輔劑來制備這類藥物。適于口服施用的藥物可以以獨(dú)立單位的形式施用，所述獨(dú)立單位例如膠嚢劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或混懸劑；可食用泡沫(foam)或泡沫食品；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，就以片劑或膠嚢形式進(jìn)行的口服施用而言，可以將活性成分組分與口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑如例如乙醇、甘油、水等合并。散劑是通過將化合物粉碎成適當(dāng)細(xì)度并且將其與以類似方式粉碎的藥物賦形劑混合來制備的，所述賦形劑如例如可食用的碳7K化合物，例如淀粉或甘露醇。也可以存在矯味劑、防腐劑、M劑和染料。膠嚢劑是通過制備上述散劑混合物并將其填充在成形的膠嚢殼中來制備的。在進(jìn)行填充操作之前可以向散劑混合物中加入助流劑和潤滑劑，如例如高分散性硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鉤或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，如例如瓊脂、碳酸釣或碳酸鈉，以便改善服用膠嚢后藥物的利用度。此外，如果需要或必要，也可以向混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。合適的粘合劑包括淀粉、天然糖類如例如葡萄糖或P-乳糖、由玉米、天然和合成橡膠制成的甜味劑如例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過例如制備粉末混合物、制?；蚋蓧涸摶旌衔?、加入潤滑劑和崩解劑并將全部混合物壓制成片劑來配制的。粉末混合物是通過將以適當(dāng)方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合并任選與以下物質(zhì)混合來制備的粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶出延緩劑，例如石蠟；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽；和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二釣?？梢酝ㄟ^用粘合劑如例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液將粉末混合物潤濕并且將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的替代選擇，可以使粉末混合物通過壓片機(jī)，從而得到不均勻形狀的團(tuán)塊，將其粉碎成顆粒。可以通過添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑顆粒，以便防止其粘附片劑成形模具。然后將潤滑的混合物壓制成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑合并、然后不進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E直接壓制成片劑?？梢源嬖谟上x膠隔離層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層組成的透明或不透明層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)分不同的劑量單位?？梢灾苽鋭┝繂挝恍问降目诜后w，如例如溶液、糖漿劑和酏劑，以便給定量中包含預(yù)定量的化合物。可以通過將化合物溶解在含有合適的矯味劑的水性溶液中來制備糖漿劑，而酏劑是使用無毒的醇性媒介物制備的。可以通過將化合物分散在無毒的媒介物中來配制混懸劑。也可以加入增溶劑和乳化劑如例如乙氧基化異十八烷醇類和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑如例如薄荷油或天然餘朱劑或糖精或其它人造甜味劑等。如果需要，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封在微嚢中。也可以以延長或延緩釋放的方式制備制劑，所述方式例如是將顆粒物質(zhì)包衣或包埋在聚合物、蠟等中。本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，所述脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如例如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂類如例如膽固醇、十八酰胺或磷脂酰膽堿來形成。也可以使用單克隆抗體作為偶聯(lián)化合物分子的獨(dú)立載體遞送本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物。所述化合物還能與作為耙向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈?。此外這些化合物還可以與適于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物類偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚-S-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。適合于透皮施用的藥物可以以用于與接受者的表皮長時(shí)間緊密接觸的獨(dú)立硬膏劑的形式施用。因此，例如，可以通過在PharmaceuticalResearch，3(6):318(1986)中的一般術(shù)語中描述的離子電滲療法從硬膏劑中遞送活性成分。適合于局部施用的藥物可以配制成軟骨劑、乳骨劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。為了治療眼或其它外部組織，例如口和皮膚，優(yōu)選將制劑以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式進(jìn)行應(yīng)用。就軟骨劑的配制而言，可以將活性成分與石蠟或可與水混溶的乳骨劑基質(zhì)一起使用?；蛘撸梢允褂盟托突|(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳骨劑。適合于對(duì)眼局部施用的藥物包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸在合適的載體、特別是水性溶劑中。適合于在口中局部應(yīng)用的藥物包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合于直腸施用的藥物可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中載體物質(zhì)是固體的適合于鼻施用的藥物包含具有例如20-500微米粒度的粗粉，其以采用鼻吸的方式施用，即經(jīng)由鼻通道從置于鼻附近的含有所述粉末的容器中快速吸入。用于以鼻噴霧劑形式施用的制劑或用、液體作為載體物質(zhì)的滴鼻劑包括在水或油中的活性成分溶液。適合于通過吸入施用的藥物包括細(xì)顆粒粉塵(dust)或霧(mist)，其可用含有氣霧劑的加壓配藥器、噴霧器或吸入器來產(chǎn)生。適合于陰道施用的藥物可以以陰道栓(pessaries)、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式施用。適合于胃腸外施用的藥物包括水性和非水性無菌注射液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，該制劑利用這些物質(zhì)達(dá)到與所治療的接受者的血液等張；和水性和非水性無菌混懸劑，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以以單劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶的形式施用，并且可以以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，以便僅需在^f吏用前即刻添加無菌載體液體，例如注射用水。按照配方制備的注射溶液或混懸劑可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻，除了以上具體提及的組分外，本發(fā)明的藥物還可以包含就具體類型的藥物制劑而言在本領(lǐng)域中常用的其它；因此，例如，適合于口服施用的藥物可以包含矯味劑。本發(fā)明的化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如接受者的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重性、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。然而，用于治療本發(fā)明的疾病的式I化合物的有效量一般為0.1-100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重/天，特別是通常為1-10mg/kg體重/天。因此，對(duì)于體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際用量通常為70-700mg，其中可以將該量以每天一個(gè)單劑量的形式施用或者更通常地以每天一系列部分劑量(如例如2、3、4、5或6個(gè)部分劑量)的形式施用(總?cè)談┝肯嗤??？梢詫⑵潲}或溶劑合物或生理功能^f汙生物的有效量確定為本發(fā)明化合物的有效量本身的分?jǐn)?shù)。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的生物活性，其可以在酶測(cè)定法中很容易地被檢測(cè)到。在這類基于酶的測(cè)定法中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選表現(xiàn)出并且產(chǎn)生抑制作用，抑制作用通常用在適當(dāng)范圍內(nèi)的IC50值記錄，所迷范圍優(yōu)選為獨(dú)b拏爾范圍，更優(yōu)選為納摩爾范圍。本發(fā)明涉及用作效應(yīng)物、優(yōu)選用作本文所述的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制劑的本發(fā)明的化合物。因此本發(fā)明特別優(yōu)選涉及用作蛋白激酶的活化劑和抑制劑、優(yōu)選用作絲氨酸/蘇氨酸激酶、特別是磷酸肌醇-依賴性激酶(PDK)的抑制劑的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物在抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶PDK1方面特別有效。如上所述，受本發(fā)明的化合物影響的信號(hào)傳導(dǎo)途徑與各種疾病有關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物可通過與一個(gè)或多個(gè)所述信號(hào)傳導(dǎo)途徑相互作用而用于預(yù)防和/或治療依賴于所述信號(hào)傳導(dǎo)途徑的疾病。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是由蛋白激酶和/或由激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所導(dǎo)致的、介導(dǎo)的和/或蔓延的疾病。在本文中優(yōu)選絲氨^7蘇氨酸激酶，特別優(yōu)選PDK1。此外，本發(fā)明的化合物適合作為用于哺乳動(dòng)物、特別是用于人的藥物活性成分，用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病。表述"激酶誘導(dǎo)的疾病"是指依賴于一種或多種蛋白激酶活性的病理學(xué)情況。蛋白激酶直接或間接參與包括增殖、粘附和遷移以及分化在內(nèi)的各種細(xì)胞活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。與蛋白激酶活性相關(guān)的疾病包括癌癥、腫瘤生長、動(dòng)脈硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和炎性疾病。通常將本文討論的疾病分成兩組，即過度增殖性疾病和非過度增殖性疾病。在這方面，銀屑病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕形成(scarring)、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病被-f見為非癌性疾病，其中的關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病通常被視為非過度增殖性疾病。在這方面，腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦科癌、甲狀腺癌、、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被視為癌性疾病，通常它們均被計(jì)在過度增殖性疾病的組內(nèi)。尤其是癌細(xì)胞生長且尤其是由PDK1直接或間接介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長是本發(fā)明的目標(biāo)疾病。因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這類施用的患者施用一種或多種本發(fā)明的化合物。接受者或患者可屬于任意哺乳動(dòng)物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究而言動(dòng)物模型很重要，其提供了人疾病治療的模型。應(yīng)性。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明的化合物一起孵育足以使活性成分誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制其遷移的一段時(shí)間，通常約1小時(shí)至l周?？梢允褂门囵B(yǎng)的來自活檢樣品的細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)。然后對(duì)處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等的不同而改變。治療劑量通常足以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，而患者的存活力得以維持。一般將治療持續(xù)至已經(jīng)發(fā)生明顯減少，例如具體的細(xì)胞計(jì)數(shù)減少至少約50%，并且可以將持續(xù)治療到在體內(nèi)基本上再也檢測(cè)到不希望的細(xì)胞。為了鑒定激酶抑制劑，有多種測(cè)定系統(tǒng)可以利用。在閃爍親近測(cè)定法(Sorg等，J.of.BiomolecularScreening:7，11-19，2002)和閃板測(cè)定法中，測(cè)定用yATP作為底物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可檢測(cè)到放射性信號(hào)減少或檢測(cè)不到放射性信號(hào)。此外，均勻時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)適合于作為測(cè)定方法(Sills等，J.ofBiomolecularScreening,191-214，2002)。其它非放射性ELISA測(cè)定方法使用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。磷酸-AB僅結(jié)合磷酸化底物。可以使用第二過氧化物酶輒合的抗綿羊抗體通過化學(xué)發(fā)光來檢測(cè)這種結(jié)合(Ross等，Biochem.J.366:977-981,2002)。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)失調(diào)相關(guān)的疾病和病癥。可用本發(fā)明的化合物治療、預(yù)防或改善的疾病和病癥包括但不限于下文所列出的疾病和病癥。本發(fā)明的化合物適合于治療和/或預(yù)防其中存在平滑肌細(xì)胞和/或炎癥細(xì)胞的增殖和/或遷移入血管內(nèi)層、從而導(dǎo)致通過該血管的血流受限的許多不同的疾病和病癥，例如在新生內(nèi)膜閉塞性損傷的情況中。所關(guān)注的閉塞性移植血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后冠狀血管病、靜脈移植物狹窄、吻合周圍假體再狹窄、血管成形術(shù)或支架放置后再狹窄等。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防癌癥的用途。具體而言，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)在制備用于治療和/或預(yù)防實(shí)體瘤的藥物中的用途，其中實(shí)體瘤特別優(yōu)選選自腦肺瘤、泌尿生殖道腫瘤、、淋巴系統(tǒng)肺瘤、胃肺瘤、喉腫瘤、肺腫瘤。選自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌的實(shí)體瘤也可優(yōu)選用包含本發(fā)明的化合物的藥物治療。本發(fā)明的化合物還適合于與已知的抗癌藥組合使用。這些已知的抗癌藥包括以下抗癌藥雌二醇受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性物質(zhì)、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆錄酶抑制劑、生長因子抑制劑和血管生成抑制劑。本發(fā)明的化合物特別適合于與放療同時(shí)施用。"雌二醇受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制雌二醇與受體結(jié)合的化合物，無論機(jī)理如何。雌二醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、2，2-二甲基丙酸4-[7-(2，2-二甲基-l-氧代丙氧基-4-甲基-2-4-2-(l-哌1^)乙氧基苯基卜2H-l-苯并吡喃-3-基苯酯、4，4'-二羥基二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制雄激素類物質(zhì)與受體結(jié)合的化合物，無論其機(jī)理如何。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5a-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。"類視色素受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制類視色素類物質(zhì)與受體結(jié)合的化合物，無論其機(jī)理如何。這類類視色素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-反式-視黃酸、a-二氟曱基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。"細(xì)胞毒性物質(zhì)，，是指主要通過直接作用于細(xì)胞功能而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或者抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，包括烷化劑、肺瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。細(xì)胞毒性物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于替拉扎明(triapazimine)、色替納弗(sertenef)、惡液質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六曱密胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、甲M酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素(profiromycin)、順鉑、伊羅夫文、右旋異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)、順式-胺二氯(2-甲基吡吱)鉑、爺基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPXIOO、(反式，反式，反式)雙誦mu國(己烷-l，6-二胺)mu[二胺柏(II)畫雙[二胺(氯)鉑(II)四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3，-脫氨基-3'-嗎啉代-13-去氧-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮丙^^-4-甲基磺?；峒t霉素(參見WO00/50032)。微管蛋白抑制劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3'，4'-二脫氫-4'-脫氧-8，-去甲長*^、多西他賽(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、幾乙基磺酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-曱氧基苯基)^t酰胺、脫水長春堿(anhydrovinblastine)、N，N-二曱基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-曱基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁基酰胺、TDX258和BMS188797。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例有拓樸替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3'，4'-0-外亞節(jié)基教酒菌素、9-曱氧基-N，N-二曱基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-曱基-111，1211-苯并[(16吡喃并[3',4':1),71吲溱并[1,21)會(huì)啉-10，13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苦、索布佐生、2'-二甲氨基-2'-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二曱氨基)乙基卜9-羥基-5，6-二甲基-611-吡啶并[4，3-1)1呻唑-1-曱酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二曱氨基)乙基-N-曱基氨基乙基-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基-5,5狂，6，8,83，9-六氫呋喃并(3'，4':6,7)萘并(2，3-(1)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞曱二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲咬镥、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基苯并[g異會(huì)啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5,l-de吖咬-6-酮、N-[l-[2(二乙氨基)乙氨基卜7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基曱酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖咬-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，l-c會(huì)啉-7-酮和地美司鈉。"抗增殖劑"包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代謝物如依諾他濱、卡莫氟、喃氟啶、噴司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabineocfosfate)、法司替濱鈉7JC合物(fosteabinesodiumhydrate)、雷替曲塞、paltitrexid、乙嗜替氟、塞峻p夫林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2'-脫氧-2，-亞曱基胞苷、2，-氟亞甲基-2'-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺酰基卜N'-(3，4-二氯苯基)脲、N6-〖4-脫氧-4-[N2-2(E)，4(E)-十四二烯?；拾滨０被稬-甘油基-B-L-甘露庚糖(mannohepto)吡喃糖基]腺噤呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氬-3H-嗜淀并[5，4-b-l，4-漆溱-6-基-(S)-乙基-2，5-噻吩?；?L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基曱酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧雜-l，ll-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氫吲、秦三醇、洛美曲索、右雷佐生、曱硫氨酸酶、2'-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚?；?l-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡咬-2-甲醛氨硫脲。"抗增殖劑"還包括針對(duì)生長因子的單克隆抗體如愛必妥(erbitux)、曲妥單抗和腫瘤抑制基因如p53,其可以經(jīng)由重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移來遞送(例如，參見美國專利6,069,134)。實(shí)施例下列實(shí)施例用于解釋本發(fā)明。本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。另一方面，來自實(shí)施例、特別是有關(guān)反應(yīng)條件的信息一般可以應(yīng)用于所述特定情況以外的本發(fā)明的目的。實(shí)施例l:式I的化合物的制備下列操作步驟遵循下文的圖1.1使硝基苯胺la(1當(dāng)量)與2(2當(dāng)量)的混合物在沒有溶劑的情況下于130。C反應(yīng)|10分鐘。通過加入乙酸乙酯使3a從所得粗產(chǎn)物中沉淀4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基)-2-曱硫基嘧啶-5-曱酸乙酯，387mg(43%);孩史黃色粉末；HPLC:2.73分鐘；LC陽MS:2.023，365.0m/e?？深愃频孬@得下列式VI的化合物3b)4-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)-2-曱硫基嘧咬-5-曱酸乙酯335mg(48%);微黃色粉末；HPLC:2.95分鐘；LC-MS:2.27分鐘，363.0m/e。3c)4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-2-曱硫基嘧咬-5-曱酸乙酯426mg(49%);微黃色粉末；HPLC:2.85分鐘；LC陽MS:2.170分鐘，349.0m/e。3d)4-(4-氯-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-曱酸乙酯1585mg(72%);微黃色粉末；HPLC:2.95分鐘；LC-MS:2.606分鐘，369.0m/e。3e)4-(5-曱基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧咬-5-甲酸乙酯784mg(75%);孩t黃色粉末；HPLC:3.03分鐘；LC-MS:2.652分鐘，349.0m/e。3f)4-(4-曱氧基-2-硝基苯基氨基)-2-曱硫基嗜咬-5-甲酸乙酉旨387mg(43%);孩吏黃色粉末；HPLC:2.73分鐘；LC國MS:2.023分鐘，365.0m/e。3g)4-(4-乙氧基-2-硝基苯基氨基)-2-曱硫基嘧咬-5-甲酸乙酯3h)2-甲硫基-4-(3-硝基吡咬-2-基氨基)嘧啶-5-曱酸乙酯3i)4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-曱硫基嘧啶-5-曱酸乙酯3j)2-甲硫基-4-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)嘧咬-5-甲酸乙酯1.2將3a溶于THF,歷經(jīng)24小時(shí)在室溫和大氣壓力下利用作為催化劑的Pd/C和氫將其還原成4a。過濾出催化劑，用THF沖洗，通過在真空中蒸餾除去溶劑來獲得所需產(chǎn)物4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-曱硫基嘧啶-5-曱酸乙酯874mg(100。/。)；黃色粉末；HPLC:2.27分鐘；LC-MS:1.38分4中，335.0m/e。可類似地獲得下列式V的化合物4b)4-(2-氨基-4，5-二甲基苯基狄)-2-甲硫基嘧咬-5-曱酸乙酉旨640mg(100%);黃色粉末；HPLC:2.28分鐘；LC-MS:1.373分鐘，333.0m/e。4c)4-(2-氨基-4-曱基苯基氨基)-2-曱硫基嘧啶國5國甲酸乙西旨686mg(93%);黃色粉末；HPLC:2.27分鐘；LC-MS:1.41分鐘，319.0m/e。4d)4-(2-氨基畫4國氯苯基^J^-2-曱硫基嘧咬隱5-甲酸乙酉旨770mg(97%);黃色粉末；HPLC:2,51分鐘；LC-MS:2.79分鐘，339.0m/e。4e)4-(2-氨基-5-甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-曱酸乙酯771mg(98%);黃色粉末；HPLC:2.23分鐘；LC-MS:1.29分鐘，319.0m/e。4f)4-(2-氨基-4-曱氧基苯基氨基)-2-甲硫基嗜啶-5-甲酸乙酯874mg(100%);黃色粉末；HPLC:2.27分鐘；LC-MS:1.38分鐘，335.0m/e。4g)4-(2-氨基-4-乙氧基苯基氨基)-2-曱硫基嘧啶-5-曱酸乙酯4h)4-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-2-甲硫基嗜啶-5-曱酸乙酯4i)4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-甲硫基嘧咬-5-甲酸乙酯1.3在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下，將4a于100。C在微波爐中用1.5當(dāng)量在二惡烷中的氫氧化鈉溶液(IOml/g)急化(30分鐘)。通過加入鹽酸沉淀出所需產(chǎn)物(5a)，抽濾，用少量水沖洗并干燥4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸450mg(98%);灰白色粉末；HPLC:2.08分鐘;LC畫MS:0.814分鐘，307.0m/e?？深愃频孬@得下列式IV的化合物5b)4-(2-氨基-4，5-二曱基苯基氨基)-2-甲硫基嘧咬-5-甲酸911mg(98%);灰白色粉末；HPLC:2.12分鐘；LC國MS:1.523分鐘，305.0m/e。5c)4畫(2-氨基-4畫曱基苯基氨基)曙2-甲硫基嘧咬-5簡(jiǎn)曱酸625mg(92%);灰白色粉末；HPLC:2.09分鐘；LC-MS:1.440分鐘，291.0m/e。5d)4-(2-氨基-4-氯苯基氨基)-2-曱硫基嘧啶-5-甲酸591mg(84%);灰白色粉末；HPLC:2,31分鐘；LC-MS:1.27分鐘，311.0m/e。5e)4-(2-氨基-5-甲基苯基氨基)-2-曱硫基嘧"定-5-曱酸619mg(100%);灰白色粉末；HPLC:2.07分鐘；LC-MS:0.796分鐘，291.0m/e。5f)4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧咬-5-曱酸450mg(98%);灰白色粉末；HPLC:2.08分鐘；LC-MS:0.814分鐘，307.0m/e。5g)4-(2-氨基-4-乙氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧咬-5-曱酸5h)4-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-2-曱硫基嘧咬-5-甲酸5i)4國(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2國甲硫基嗜咬曙5國甲酸1.4利用1.2當(dāng)量N-(3-二曱氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1.2當(dāng)量HOBt和2.2當(dāng)量4-甲基嗎啉將5a環(huán)化，得到6a，用乙酸乙酯/正丁醇萃取所需產(chǎn)物并通過使用Flash-MasterII(見下文)的柱色鐠法純化8-曱氧基-3-甲硫基-5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮263mg(56%);黃色粉末；HPLC:2.21分鐘；LC-MS:1.01分鐘，289.0m/e?？深愃频孬@得下列式III的化合物6b)7，8-二甲基-3-甲硫基-5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮800mg(93%);黃色粉末；HPLC:2.31分鐘；LC-MS:1.769分鐘，287.0m/e。6c)8-甲基-3-甲硫基-5，10-二氫-2,4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮311mg(72%);黃色粉末；HPLC:2.24分鐘；LC-MS:1.158分鐘，273.0m/e。6d)8-氯-3-曱硫基-5，10-二氫-2,4，5,10-四氮雜二苯并[a,d環(huán)庚烯-ll-酮108mg(20%);黃色粉末；HPLC:2.38分鐘；LC陽MS:1.33分鐘，293.0m/e。6e)7-甲基-3-甲硫基-5,10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，dl環(huán)庚烯-ll-酮617mg(94%);黃色粉末；HPLC:2.25分鐘；LC畫MS:1.189分鐘，273.0m/e。6f)8-甲氧基-3-甲硫基-5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并a，d環(huán)庚烯-l1-酮263mg(56%);黃色粉末；HPLC:2.21分鐘；LC-MS:l.Ol分鐘，289.0m/e。6g)8-乙氧基-3-甲硫基-5，10-二氫-2，4，5，10-四氣雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮6h)3-甲疏基-5,10-二氫-2，4，5，6,10-五氮雜二苯并[a,d環(huán)庚烯-ll國酮6i)8-溴-3-曱硫基-5，10-二氫-2，4，5,10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll國酮1.5為了準(zhǔn)備取代，用在THF/二氯曱烷混合物(比例l:l)中的4當(dāng)量間-氯過苯曱酸處理6a(0。C下15分鐘，RT下2小時(shí))。加入20%亞硫酸鈉溶液后，獲得沉淀物，將其抽濾并用少量水沖洗。該沉淀物包含約58%(根據(jù)HPLC)氧化產(chǎn)物7a。在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下，將沉淀物于100。C與1.2當(dāng)量曱基(l-曱基哌咬-4-基)胺A—起加熱30分鐘，其中加入了0.1當(dāng)量碘化鉀和1.5當(dāng)量碳酸鉀。過濾并真空濃縮后，可利用制備型HPLC用柱色譜法純化所需產(chǎn)物8a:8-甲氧基-3-(l-甲基哌啶-4-基氨基)-5，10-二氫-2,4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮23mg(100%);橙色-棕色固體；HPLC:2.01分鐘；LC-MS:0.458分鐘，355.2m/e?？深愃频孬@得下列中間體8b)7，8-二甲基-3-[曱基(1-曱基哌嚏-4-基)絲-5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮11mg(理論值的3。/。)；橙色-棕色固體；HPLC:2.06分鐘；LC-MS:1.387分鐘，367.2m/e。8c)8-氯-3-[曱基(l-曱基哌啶-4-基)氨基l-5，10-二氫-2，4，5,10-四氮雜二苯并a，d環(huán)庚烯-ll-酮58mg(理論值的47%);橙色-棕色固體；HPLC:2.08分鐘；LC-MS:0.678分鐘，373.0m/e。8d)8-曱氧基-3-[甲基(l-甲基哌咬-4-基)氨基卜5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并a，d環(huán)庚烯-ll-酮31mg(理論值的9o/o);橙色-棕色固體；HPLC:2.01分鐘；LC掘1.229分鐘，369.2m/e。8e)8-甲基-3-甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基l-5，10-二氫-2,4，5，10-四氮雜二苯并[a，dl環(huán)庚烯-ll-酮20mg(理論值的5o/。)；橙色-棕色固體；HPLC:2.02分鐘；LC曙MS:1.275分鐘，353.2m/e。8f)8-甲氧基-3-(1-曱基哌咬-4-基氨基)-5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮23mg(理論值的100。/o);橙色-棕色固體；HPLC:2.01分鐘；LC-MS:0.458分鐘，355.2m/e。8g)7-曱基-3-[甲基(l-甲基哌咬-4-基)氨基卜5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮13mg(理論值的9。/。)；橙色-棕色固體；HPLC:1.92分鐘；LC-MS:1.273分鐘，353.2m/e。8h)7-曱基-3-(l-甲基哌咬-4-基氨基)-5，10-二氫-2，4,5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮5mg(理論值的2。/。)；橙色-棕色固體；HPLC:1.96分鐘；LC-MS:1.253分鐘，339.2m/e。8i)7，8-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5，10-二氫-2，4，5，10-四氮雜二苯并[a，d環(huán)庚烯-ll-酮70mg(理論值的21。/o);橙色-棕色固體；HPLC:1.96分鐘；LC-MS:1.338分鐘，353.2m/e。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>使用下列設(shè)備柱色語法使用Flash-MasterII(博特格(Biotage)公司，瑞典)進(jìn)行。該塑料柱填充有粒度為0.003-0.006mm的桂股(默克(MerckEurolab)公司，Darmstadt)o制備型HPLC用ChromolithPrep(RP畫18e100-25mm)柱、K-1800梯度泵和BtichiB684級(jí)分收集器進(jìn)行。為了分離，以30ml/分鐘的流速4吏用7K/0.1%TFA(洗脫液A)和乙腈/0.1%TFA(洗脫液B)混合物。分析型HPLC:使用LichrographL-6200A梯度泵、L-4500A二極管、o1v11yo-c67陣列檢測(cè)器和ChromolithSpeedRODRP-18e50-4.6mm柱(均來自默克公司，Darmstadt)并且借助于D-6500DADSystemManagerRevision1計(jì)算機(jī)程序記錄并處理HPLC鐠。通過在220nm下進(jìn)行UV檢測(cè)測(cè)定HPLC純度。為了進(jìn)行純度測(cè)定，以3ml/分鐘的流速和5分鐘的運(yùn)行時(shí)間使用水/0.1%TFA(洗脫液A)和乙腈/0.1%TFA(洗脫液B)梯度。使用該方法獲得了表1中(l)所示的HPLC數(shù)據(jù)。對(duì)于(2)所示的HPLC數(shù)據(jù)，使用1.5ml/分鐘的流速和6分鐘的運(yùn)行時(shí)間。星號(hào)表示的測(cè)定兩次的保留時(shí)間表示存在構(gòu)象異構(gòu)體。使用Agilent系統(tǒng)1100和ChromolithSpeedRODRP畫18e50-4.6mm柱記錄并測(cè)量HPLC-MS鐠。為了分離，以2.4ml/分鐘的流速4吏用7J<70.1%TFA(洗脫液A)和乙腈/0.1%TFA(洗脫液B)梯度。使用該方法獲得了表1柱所示的HPLC-MS數(shù)據(jù)。實(shí)施例2:PDK1的抑制(ICso)激酶測(cè)定可以以384-孔閃板測(cè)定法進(jìn)行。將3.4nMHis6-PDK1(△1-50)、400nMPDKtide(生物素-bA國bA-KTFCGTPEYL-APEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC)和4jiMATP(0.2pCi33P-ATP/孔)在30oC下以50pi的總體積(50mMTRIS,10mM乙酸Mg，0.1。/。巰基乙醇，0.02%Brij35，0.1%BSA,pH7.5)在存在或不存在供試物(5-10種濃度)的情況下孵育60分鐘。用25jtl200mMEDTA溶液終止反應(yīng)，在室溫下30分鐘后抽濾，用100jil0.9。/。NaCl溶液將孔洗滌3次。使用100nM星孢素測(cè)定激酶反應(yīng)的非特異性含量(空白)。用Topcount閃爍計(jì)數(shù)器(珀金埃爾默(PerkinElmer)公司，USA)測(cè)定放射性。使用RSI計(jì)算機(jī)程序計(jì)算IC50值。此外，本發(fā)明的化合物的抑制常數(shù)如表l中所示。下列實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例3a:注射小瓶使用2N鹽酸將100g本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸水中的溶液調(diào)至pH6.5，進(jìn)行無菌過濾，轉(zhuǎn)移入注射小瓶中，在無菌條件下凍干并且在無菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性成分。實(shí)施例3b:栓劑熔化20g本發(fā)明的活性成分與100g大豆卵砩脂和1400g可可脂的混合物，傾入模具中并且使其冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg活性成分。實(shí)施例3c:溶液制備lg本發(fā)明的活性成分、9.38gNaH2PO4.2H20、28.48gNa2HP04.12H20和0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸水中的溶液。將pH調(diào)至6.8，將該溶液定容至ll并且通過照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。實(shí)施例3d:軟骨劑在無菌條件下將500mg本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林混合。實(shí)施例3e:片劑以常規(guī)方式將1kg活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，使得每個(gè)片劑含有10mg活性成分。實(shí)施例3f:糖衣丸按照與實(shí)施例5e類似的方式壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣層對(duì)其進(jìn)行包衣。實(shí)施例3g:膠嚢劑以常規(guī)方式將2kg活性成分導(dǎo)入硬明膠膠嚢中，使得每粒膠嚢含有20mg活性成分。實(shí)施例3h:安瓿將1kg本發(fā)明的活性成分在601重蒸水中的溶液進(jìn)行無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下凍干并且在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg'活性成分。權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1′，R1″，R1″′，R1″″，R3，R4，R5′，R5″，R5″′彼此獨(dú)立地各自表示H、A、R6、Ar、OR6、SR6、OAr、SAr、N(R6)2、NHAr、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR6、(CH2)mCOOAr、(CH2)mCON(R6)2、(CH2)mCONAAr、COA、COR6、COAr、S(O)mA、S(O)mAr、NACOA、NACOAr、NASO2A、NASO2Ar、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr、SO2N(R6)2、SO2NAAr、M(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nNAR6、M(CH2)nNA2、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n-氧代哌嗪、M(CH2)n-氧代嗎啉、M(CH2)n-氧代吡咯烷、M(CH2)nC(CH3)n(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nM(R6)nSOmA、M(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、M(CH2)nM(R6)nSOmAr、(CH2)nM(R6)nSOmA、(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、(CH2)nM(R6)nSOmAr、M(CH2)nSOmA、M(CH2)nSOmN(R6)nA、M(CH2)nSOmAr、(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmM(R6)n、(CH2)nSOmAr，其中兩個(gè)相鄰的R1′、R1″、R1″′或R1″″基團(tuán)一起可以構(gòu)成任選被M單-或二取代的飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，R2′，R2″彼此獨(dú)立地各自表示R6，R6表示H、Hal、OH、CN、NH2、NO2、SO2、具有1-4個(gè)C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH＝CH-基團(tuán)代替，和/或此外1-4個(gè)H原子可以被Hal代替，且其中一個(gè)CH3基團(tuán)可以被Hal、OH、CN、NH2、NHR7、NR72、NO2或SO2代替，其中R7＝甲基或乙基，其中兩個(gè)R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，n表示0、1、2、3、4或5，m表示0、1或2，A表示具有1-14個(gè)C原子的無支鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子和/或被NH、CONH、NHCO、CO或-CH＝CH-基團(tuán)代替，和/或此外1-7個(gè)H原子可以被Hal代替，且其中一個(gè)或兩個(gè)CH3基團(tuán)可以被R6代替，Ar表示單環(huán)或二環(huán)的芳族碳環(huán)或具有1-4個(gè)N、O和/或S原子和5-10個(gè)骨架原子的雜環(huán)，其可以是未被取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三-取代羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2和/或S(O)mA，Hal表示F、Cl、Br或I，X表示CR1、CHR1、N、NR1、O或S，其中在各式I化合物中至少一個(gè)X基團(tuán)是CR1或CHR1，而且其中O或S基團(tuán)不與N、NR1、O或S基團(tuán)直接鍵合，Y表示NR4、O或S，Z表示CR5、CHR5、N、NR5、O或S，其中在各式I化合物中至少兩個(gè)Z基團(tuán)是CR5或CHR5，而且其中O或S基團(tuán)不與N、NR5、O或S基團(tuán)直接鍵合，Q表示CR5、CHR5或價(jià)鍵，M表示NH、O、S，且表示單鍵或雙鍵，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。2、S02NAAr、M(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nNAR6、M(CH2)nNA2、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2V氧代哌溱、M(CH2、-氧代嗎啉、M(CH2)『氧代吡咯烷、M(CH2)nC(CH3)n(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nM(R6)nSOmA、M(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、M(CH2)nM(R6)nSOmAr、(CH2)nM(R6)nSOmA、(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、(CH2)nM(R6)nSOmAr、M(CH2)nSOmA、M(CH2)nSOmN(R6)nA、M(CH2)nSOmAr、(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmM(R6)n、(CH2)nSOmAr,其中兩個(gè)相鄰的R11、R"、R"'或R""基團(tuán)一起可以構(gòu)成任選被M單-或二取代的飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，2R2'，R2"彼此獨(dú)立地各自表示R6，R6表示H、Hal、OH、CN、NH2、N02、S02、具有1-4個(gè)C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以被0或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH-CH-基團(tuán)代替，和/或此外1-4個(gè)H原子可以被Hal代替，且其中一個(gè)CH3基團(tuán)可以被Hal、OH、CN、NH2、NHR7、NR72、]\02或802代替，其中117=甲基或乙基，其中兩個(gè)W基團(tuán)與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，n表示0、1、2、3、4或5,m表示0、l或2，A表示具有1-14個(gè)C原子的無支鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被0或S原子和/或被NH、CONH、NHCO、CO或-CH-CH-基團(tuán)代替，和/或此外1-7個(gè)H原子可以被Hal代替，且其中一個(gè)或兩個(gè)CH3基團(tuán)可以被I^代替，Ar表示單環(huán)或二環(huán)的芳族碳環(huán)或具有1-4個(gè)N、O和/或S原子和5-10個(gè)骨架原子的雜環(huán)，其可以是未被取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三-取代羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、線、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHS02A、CHO、COA、S02NH2和/或S(O)mA，Hal表示F、Cl、Br或I，X表示CR1、CHR1、N、NR1、O或S，其中在各式I化合物中至少一個(gè)X基團(tuán)是CRi或CHR1，而且其中O或S基團(tuán)不與N、NR1、O或S基團(tuán)直接鍵合，Y表示NR4、O或S，Z表示CR5、CHR5、N、NR5、O或S，其中在各式I化合物中至少兩個(gè)Z基團(tuán)是CRS或CHR5，而且其中O或S基團(tuán)不與N、NR5、O或S基團(tuán)直接鍵合，Q表示CR5、CHR5或價(jià)鍵，M表示NH、O、S，且IT二表示單鍵或雙鍵，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。2.權(quán)利要求1的化合物，其是式All的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、Rr、Rr、R1、R2、R2、R3、R4、R5、R5、R5、R6、Q、X、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其是式AIII的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、Rr、Rr、R1、R2、R2、R3、R4、R5、R5、R5、R6、X、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。4.權(quán)利要求l至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其是式AIV的化合物其中R1、R1、R1、R1、R2、R2、R3、R4、Rs、R5、R5、R6、X、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。5.權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其是式AV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R1、Rr、R1、R2、R2、R3、R4、R5、R5、R5、R6、X、Y和Z具有針對(duì)式I所給出的含義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。6.權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中未更詳細(xì)地指定的基團(tuán)具有針對(duì)式I所給出的含義，但其中在子式Aa中X表示CW或CHR1,在子式Ab中基團(tuán)X之一表示N或NR1，另外三個(gè)基團(tuán)X表示CR1或CHR1,在子式Ac中R5'表示曱基，在子式Ad中R3表示H,在子式Ae中R2，R2表示H，在子式Af中Y表示NR4，R4表示H或甲基，在子式Ag中Rr，Rr為H,R1'"為H、Hal或曱基，R1""為H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、曱氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、S02OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr，其中A和W為H、環(huán)戊基、環(huán)己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar為瘞吩-2或3-基、3,5-二曱基異噁唑-4-基，兩個(gè)R6基團(tuán)與酰胺氮原子一起可以構(gòu)成四氬p比咯環(huán)，在子式Ah中基團(tuán)X之一表示N或NR1，其它三個(gè)基團(tuán)X表示CW或CHR1,表示NR4，表示H或甲基，表示曱基，表示H，表示H，表示H、Hal或曱基，表示H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、甲氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、S02OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr,其中A和R6為H、環(huán)戊基、環(huán)己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar為瘞吩-2或3-基、3，5-二曱基異噁唑-4-基，兩個(gè)W基團(tuán)與酰胺氮原子一起可以構(gòu)成四氫吡咯環(huán)，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。7.制備式I的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于<吏式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中所有基團(tuán)具有上文所給出的含義，與式VII的化合物反應(yīng)，vii,其中所有基團(tuán)具有上文所給出的含義，得到式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>vi.將式VI的化合物還原成式V的化合物ch，v,然后在下一步驟中將式V的化合物皂化，得到式IV的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>iv將式IV的化合物進(jìn)一步環(huán)化，得到式III的二氮雜萆酮，在增加硫醚的反應(yīng)性、例如通過氧化成砜增加硫醚的反應(yīng)性后，將式III的化合物用式II的化合物取代，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Ib如果基團(tuán)R2'、R"'具有H以外的含義，那么最后將式Ib的化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物，并且任選將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。8.權(quán)利要求l至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其用作藥物。9.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并任選包含賦形劑和/或輔劑。10.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并包含至少一種另外的藥物活性成分。得到式Ib的化合物,11.成套產(chǎn)品(套藥盒)，其由以下的獨(dú)立包裝組成a)有效量的權(quán)利要求l至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和b)有效量的另一種藥物活性成分。12.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其用作激酶、特別是酪氨酸激酶的活化劑或抑制劑。13.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其用作絲氨^/蘇氨酸激酶PDK1的抑制劑。14.權(quán)利要求l至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療其中抑制絲氨^/蘇氨酸激酶PDKl導(dǎo)致臨床現(xiàn)象改善的疾病。15.權(quán)利要求l至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤生長、腫瘤血管生成、動(dòng)樂K硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和炎性疾病。16.權(quán)利要求l至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和腎細(xì)胞癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和子宮內(nèi)膜癌。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其制備和其在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療疾病，更特別是腫瘤和/或其發(fā)生或進(jìn)程涉及激酶的疾病。文檔編號(hào)C07D487/04GK101341151SQ200680048319公開日2009年1月7日申請(qǐng)日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者A·布勞卡特,C·埃斯達(dá)爾,D·芬森格,H·格雷納爾,L·T·布格多夫,M·舒爾茨申請(qǐng)人:默克專利有限公司