專利名稱：：作為α_2C-腎上腺素受體拮抗劑的取代的吡嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有選擇性O(shè)C2C-腎上腺素受體拮抗劑活性以及具有5-HT再攝取抑制活性的取代的吡。秦酮衍生物。本發(fā)明還涉及它們的制備、包含所述衍生物的藥物組合物以及它們作為，特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：腎上腺素受體形成內(nèi)源性兒茶酚胺腎上腺素和去甲腎上腺素與體內(nèi)眾多介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)作用的靶細胞之間的結(jié)合部位。它們被分劃分為三種主要的亞型，Od、Ot2和P3。至今，已由數(shù)種克隆出九種不同的腎上腺素亞型a1A、a1B、a1D、a2A、a2B、a2C、(3丄、P2和P3。(Hieble,J.P.等.J.Med.Chem.1995,38,3415-3444)?？衫玫腶2配體僅具有微小的亞型選擇性。一個復(fù)雜因素是咪唑類或者咪唑啉類的OC2-腎上腺素受體配體與非腎上腺素受體咪唑啉結(jié)合位點也具有中度至高度的親和性。三種OC2-腎上腺素受體亞型具有許多共同的性質(zhì)。它們是具有氨結(jié)合亞族的七個跨膜域的G-蛋白-偶聯(lián)受體。所有三種亞型都與Gi/o信號傳輸系統(tǒng)偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，打開電壓控制的Ca^通道并打開K+通道。這三種受體通過不同的基因編碼(Bylund,D.B.等,Pharmacol.Rev.1994,46,121-136和Hieble,J.P.等，Pharmacol.Commun.1995,6,91-97),定位于不同的染色體；人類中，編碼0C2A的基因定位于第IO對染色體，OC2B-基因定位于第2對染色體，Ot2C-基因則位于第4對染色體。在所有哺乳動物種屬中，各種亞型都是十分保守的。但在大鼠和小鼠中，單氨基酸取代降低嚙齒類OC2A-腎上腺素受體于典型OC2-拮抗劑育畔賓和蘿芙素的親和性。通常認為這種所謂的Ot2D-腎上腺素受體亞型代表了嚙齒類同源的人Ot2A-亞型。a2-腎上腺素受體亞型區(qū)別地分布于細胞和組織中，明顯賦予受體以不同的生理功能和藥理學(xué)特性。受體基因中的不同調(diào)節(jié)區(qū)域和不同蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也賦予這三種受體不同的調(diào)節(jié)性質(zhì)，兩種受體與受體的合成和翻譯后過程有關(guān)。最初，ar腎上腺素受體的特征被描述為用作調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放的負反饋回路的部分。不久后顯示OC2-腎上腺素受體并非嚴4^受限于突觸前位置，也具有突觸后功能。OC2A-腎上腺素受體是調(diào)節(jié)去甲腎上腺素從反饋回路的交感神經(jīng)元釋放的主要抑制性突觸前自身受體。在被觀察的所有中樞和外周神經(jīng)組織中，a2C-腎上腺素受體產(chǎn)生另外的突觸前調(diào)節(jié)功能。但是，OC2A和a2c-受體在中樞和外周神經(jīng)中的相對分布是不同的，a2c-亞型主要分布于交感神經(jīng)末端，而非中樞腎上腺素能神經(jīng)元(Philipp,M.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002,283,R287-R295和Kable,J,W.等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,1-7)。Ot2C-腎上腺素受體特別適于在較低的潛在作用頻率下控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。相反，Ot2A-腎上腺素受體似乎以較高的刺激頻率操控交感神經(jīng)，因此負責(zé)控制最強交感神經(jīng)活化中去曱腎上腺素的釋放(Bucheler,M.M.等，Neuroscience2002,109,819-826)。"2『腎上腺素受體位于介導(dǎo)由交感神經(jīng)釋放的兒茶酚胺的作用，如血管搜索的突觸后細胞上。ocr腎上腺素受體不僅抑制它們自身神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，也調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中許多其它神經(jīng)地址的胞外分泌。在大腦中，0t2A-和Ot2C-腎上腺素受體可抑制基本神經(jīng)中樞中多巴胺的釋放以及小鼠海馬或者大腦皮層切片中血清素的釋放。相反，針對胃腸動力的0C2A-腎上腺素受體激動劑僅受到OC2A-亞型的介導(dǎo)。Ot2A-和OC2C-受體的部分功能差異可通過它們不同的亞細胞定位類型來解釋。當(dāng)在大鼠成纖維細胞中表達時，OC2A-和OC2B-腎上腺素受體靶向細胞質(zhì)膜。對于激動劑的刺激，僅OC2B-腎上腺素受體可逆地內(nèi)在化進入內(nèi)涵體。a2C-腎上腺素受體主要定位于細胞內(nèi)膜空間，與低溫接觸后，它們由此轉(zhuǎn)位到細胞表面(參見a.o.DochertyJ.R.等，Eur.J.Pharmacol.1998,361,1-15)。缺乏或者過度表達(X2-腎上腺素受體亞型的基因工程小鼠的構(gòu)建獲得了理解亞型特異性作用的重要信息(MacDonald,E.等，TrendsPharmacol.Sci.1997，18,211-219)。這些種屬的小鼠的表型才全測顯示，OC2-亞型負責(zé)抑制神經(jīng)遞質(zhì)從中樞和外周交感神經(jīng)的釋放以及大部分中樞介導(dǎo)的0C2-激動劑的作用。Ot2B亞型對OC2-激動劑引發(fā)的初始外周高血壓起主要作用并參與鹽引發(fā)的高血壓(Link等，Science1996,273,803-805和Makaritsis,K.P.等，Hypertension1999,33,14-17)。(X2C亞型的生理功能的分類被證明是更為困難的。雖然廣泛分布于CNS,但在非選擇性ot2-激動劑的心血管作用的介導(dǎo)中它并不起關(guān)鍵性作用。已經(jīng)表明，它參與右美托咪定引發(fā)的體溫降低和D-安非他明引發(fā)的低運動性(Rohrer,D.K.等，Annu.Rev.PharmacolToxicol.1998,38,351-373)。0C2c-腎上腺素受體介導(dǎo)的另一種潛在的重要反應(yīng)是收縮皮膚動脈，導(dǎo)致皮膚中血流減少(Chotani,M.A.等，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2004,286,59-67)。最近對雙重敲除(doubleknockout)小鼠進行的研究表明，OC2C-腎上腺素受體與0C2A—樣，也在突觸前表達，在此積極參與控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。OC2A-腎上腺素受體在高刺激頻率下特別有效，而OC2C-腎上腺素受體則在較低的刺激頻率下產(chǎn)生作用。而且，現(xiàn)已表明，a2c亞型參與運動行為與記憶過程的調(diào)節(jié)(Bjorklund,M.等，Neurosdence1999,88,1187-1198和Tanila,H.等，Eur.J.Ne腦ci.1999,11,599-603)。由該亞型引發(fā)的其它中樞性作用還包括抑制和轉(zhuǎn)移震驚反射與攻擊反應(yīng)(Sallinen,J.等,J.Neurosci.1998,18,3035-3042和Sallinen.J.等，Neurosdence1998,86,959-965)。最后，新近指出，oc2c-腎上腺素受體可能對OC2-激動劑介導(dǎo)的脊髓痛覺喪失與腎上腺素-阿片類協(xié)同具有貢獻(Fairbanks,C.A.等,J,Pharm.Exp.Ther.2002,300,282-290)。由于廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Ot2-受體影響許多行為功能。已在數(shù)種行為范例中對改變的a2C-腎上腺素受體表達的影響進行了評價(Kable丄W,等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2000,293(1):1-7),證明a2c-腎上腺素拮抗劑在緊張相關(guān)的精神病的治療中體現(xiàn)出治療價值。在各種行為范例中，仍不清楚CX2C-亞型是否對介導(dǎo)行為起某些直接作用，或者改變的OC2C-受體表達是否由于改變了代謝或者其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的下游調(diào)節(jié)而產(chǎn)生影響。有趣地是，在隔離的攻擊試驗中，OC2C-受體缺乏的小鼠提高了震驚反應(yīng)，降低了預(yù)脈沖抑制并縮短了攻擊反應(yīng)時間。因此，通過OC2C-腎上腺素受體產(chǎn)生作用的藥物對與提高震驚反應(yīng)和感覺運動控制缺乏有關(guān)的疾病，例如精神分裂癥、注意力缺乏、損傷后緊張和毒品戒斷具有治療價值。除OC2C-亞型外，Ot2A-腎上腺素受體具有重要意義。隨著越來越多對靶向基因小鼠中OC2-腎上腺素受體生理學(xué)研究的報道，情況變得比預(yù)期更為復(fù)雜。的確，僅發(fā)現(xiàn)了OC2-受體的少數(shù)生物學(xué)作用是通過一種單獨的OC2-腎上腺素受體介導(dǎo)的。對于其它OC2-受體介導(dǎo)物學(xué)功能受控于兩種作用相反的Ot2-受體亞型，而某些則需要兩種具有相似但互補作用的受體亞型進行調(diào)節(jié)。由于OC2A-亞型介導(dǎo)大多數(shù)OC2-腎上腺素激動劑的傳統(tǒng)作用，令人疑惑地是OC2A-選擇性激動劑比目前使用的藥物具有顯著好的臨床特性。作用于OC2B-或者OC2C-腎上腺素受體的藥物可能比OC2A-特異性藥物具有較少的傳統(tǒng)性O(shè)C2-腎上腺素能副作用。顯示出，CX2C-選擇性藥物可用于至少某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
背景技術(shù)：
：至今的商情數(shù)據(jù)庫分析表明，市場上有數(shù)種由包括AkzoNobel(Organon)、Novartis、Pfizer和ScheringAG公司提供的腎上腺素"2-拮抗劑。這些化合物中沒有一種對于任何三種a-腎上腺素受體具有選擇性。據(jù)示，這些化合物主要用于抑郁癥、高血壓和與帕金森氏癥有關(guān)的運動障礙。具有a2-腎上腺素受體拮抗劑臨床開發(fā)的公司包括BritanniaPharmaceuticals、IVAX、JuvantiaPharmaceuticals、MAPPharmaceuticalNovartis、NovoNordisk、Organon、PierreFabre禾口Sanofi-Aventis。目前開發(fā)的選擇性a2c-腎上腺素受體拮抗劑OPC-28326是唯一處于臨床研發(fā)的唯一化合物(II期，OtsukaPharmaceuticals,用于高血壓和外周血管疾病)。其余的a2c拮抗劑是OyJuvantiaPharmaLtd(JP1514和JP1302,公開于WO01/64645和WO04/067513)和NovartisAG(NVP-ABE651和NVP-ABE697,公開于WO01/55132和J.LabelCompd.Radiopharm2002,45,1180)的，都處于臨床前研發(fā)，主要用于抑郁癥和精神分裂癥。此夕卜，歹'J出的數(shù)種化合物由(biologicaltesting)Juvantia和KyowaHakko公司研發(fā)，處于非常的早期研發(fā)(生物學(xué)測試)中，用于抑郁癥和帕金森氏病。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種對OC2-腎上腺素受體，尤其是OC2C-腎上腺素受體具有結(jié)合親和性，特別是作為其拮抗劑的化合物。本發(fā)明的目的通過新的通式(I)的取代的吡嗪酮衍生物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式來實現(xiàn):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)是萘基，其中萘基部分的一個CH-單元可任選地被一個N原是式(II)的二價基團<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A是氮原子或碳原子m是等于0、l或2的整數(shù)；R4R5、,(CH2)nR4i-n-.(II)選自氫；烷基和苯基羧基烷基;選自氫和卣素；X1、X2彼此獨立地是共價鍵、飽和或不飽和的(d-s)-烴基，其中一個或多個二價的-CH2-單元和/或一個或多個一價的CH3-單元可任選地々別被二價或一價的苯基-單元置換；并且其中的一個或多個氫原子可被選自下列的基團置換氧代；(Cw)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；曱酰基；羥基；氨基；三氟曱基；一-和二-((C^3)烷基)氨基；羧基；和硫代；p、q彼此獨立地是等于1或者2的整數(shù)；Q1、Q2是彼此獨立地選自氫；-NRA2;Pir;-0113和^^的基團；其中兩個基團-OR可一起形成二價基團-0-(CH2)r-0-,其中r是等于1、2或3的整數(shù)；W和R2是彼此獨立地選自下列的基團氪；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺?；?；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；芳基磺?；?；Het;200680048553.8說明書第6/113頁Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NRaRb;和烷基羰基烷基-NRaR、其中Ra和Rb彼此獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NReRd,其中Re和Rd彼此獨立地是氳或者烷基；Pir是包含至少一個N的基團，其通過N原子與X-基團相連，選自p比咯烷基；咪哇烷基；口比哇烷基；哌啶基；哌。秦基；p比咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮雜環(huán)庚三烯基(azepyl);二氮雜環(huán)庚三烯基；嗎啉基；硫代嗎啉基；吲哚基；異吲咮基；吲咮啉基；吲唑基；苯并咪唑基；和1,2,3,4-四氫異喹啉基；其中每個Pir-基團可任選地被1、2或3個選自羥基；卣素；氧代；(d-3)烷基；三氟曱基；苯基；節(jié)基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代；R3選自氫；烷基；芳基；芳基烷基；Het;和Het-烷基；Het是雜環(huán)基，選自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；他咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；他哇啉基；p比咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮雜環(huán)庚三烯基；二氮雜環(huán)庚三烯基；嗎啉基；硫代嗎啉基；。引咮基；異吲哚基；吲哚啉基；吲唑基；苯并咪唑基；1,2,3,4-四氫異喹啉基；呋喃基；噻吩基；哺唑基；異嗜唑基；噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；二氧雜環(huán)戊烯基；二硫雜環(huán)戊烷基(d池ianyl);四氫呋喃基；四氫吡喃基；喹啉基；異壹啉基；壹喔啉基；苯并喁唑基；苯并異-惡唑基；苯并p塞唑基；苯并異噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；色烯基；和咪唑并[l,2-a]吡啶基；其中每個Het-基團可任選地^皮一個或多個選自下列的基團取代囟素；氧代；(Cw)烷基；(Cw)烷基羰基；(Cw)鏈烯基硫；咪唑基-(Cw)烷基；和(Cw)烷氧基羰基；芳基是萘基或者苯基，它們各自可任選地被l、2或3個取代基取代，所述取代基選自氧代；(Cw)烷基；(Cw)烷氧基；面素；氰基；硝基；曱?；?；羥基；氨基；三氟曱基；一-和二-((C^)烷基)氨基；羧基；和硫代烷基是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基；或者是具有3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基相連的3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個基團上的一個或多個碳原子可任選地被氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱?；?；輕基；氨基；羧基；和硫代的基團取代；鏈烯基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個雙鍵；炔基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個三鍵；且芳基烷基是如上定義的烷基，其中的一個或多個CH3-基團被苯基置換。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含可藥用載體或稀釋劑和作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療對cc2-腎上腺素受體，尤其是Ot2C-腎上腺素受體的拮抗作用響應(yīng)的病癥或者疾病的藥物的用途。特別地，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療下列疾病的藥物的用途中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮癥、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)性病癥、認知性病癥、人格障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙。本發(fā)明化合物也適于與目前使用或開發(fā)的或者將來可以利用的抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥聯(lián)合輔助治療和/或預(yù)防上述列出的疾病，用以改善功效和/或起效時間。在嚙齒類才莫型中對這些聯(lián)合進行評價，其中顯示抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥是有活性的。例如，對化合物與抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥聯(lián)合減輕緊張引發(fā)的高熱進行評價。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥的其它化合物輔助治療的用途，包含本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥的其它化合物的藥物組合物，制備此類藥物組合物的方法以及此類組合物用于制備藥物的用途，尤其是在抑郁癥和/或焦慮的治療中用以改善功效和/或起效時間。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中V選自基團(z-l)、(z-2)、(z國3)、(z隱4)、(z畫5)和(z隱6)。更優(yōu)選地，V選自基團(z-l)、(z-2)、(z-3)、(z-5)和(z-6)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中A是碳原子，m是零且R"是氫。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中結(jié)構(gòu)部分-CHrY-通過以"a"標示的原子與V相連。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中RS是氯。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中每個X1和X2彼此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH(CH3)CH(CH3)-;-C(=0)CH2-;-C(=0)CH2CH2-;-C(=0)CH2CH2CH2-;-CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)CH2-;-C6H4-;-CH2C6H4-;-CH2CH2C6H4-5-CH2CH2CH2C6H4-5-C6H4CH2-，-C6H4CH2CH2-5-C6H4CH2CH2CH2-5-CH2C6H4CH2-5-CH2CH2C6H4CH2CH2-5-C6H4C(^O)-5-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和-(^12012(:(=0)〇6114國。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中每個X1和X2彼此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-C6H4-;-CH2C6H4-;-CH2CH2CH2C6H4-;-C6H4CH2-;-CH2C6H4CH2-;-C6H4C(=0)-;-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和-CH2CH2C(=0)C6H4-。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中每個X1和X2中的一個或多個氫原子各自可任選地被一個選自氧代；(d.3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；和曱酰基的基團置換。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中Xi是共價鍵，Qi是氫且p是l。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中W和R"皮此獨立地選自氫；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NRaRb;和烷基羰基烷基-NRaRb;其中Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NReRd,其中Re和Rd彼此獨立地是氫或者烷基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中Pir是包含至少一個N原子的基團，其通過N原子與X-基團相連，其選自吡咯烷基；哌啶基；哌。秦基；咪唑基；嗎啉基；異吲哚基；其中每個Pir-基團可任選地被1、2或3個選自羥基；卣素；氧代；(Cw)烷基；三氟曱基；苯基；千基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代。X-基團是指X^基團和X、基團中的一個或者兩個。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中Het是雜環(huán)基，其選自哌啶基；哌嗪基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；嗎啉基；吲咮基；呋喃基；噻吩基；異嗜唑基；噻唑基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；喹啉基；異喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯并哌啶基；其中每個Het-基團可任選地被一個或多個選自氧代；(d-。烷基；(d—3)烷基羰基；和咪唑基-(Cw)烷基的基團取代。最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或^^的加成鹽、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中芳基是苯基，該苯基可任選地被1、2或3個各自彼此獨立地選自(Cw)烷基；卣素；和三氟曱基的取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，^巾V選自基團(z-l)、(z-2)、(z隱3)、(z-5)和(z-6);其中結(jié)構(gòu)部分-(^12-丫-通過以"a"標示的原子與V相連；Y是式(II)的二價基團，其中A是氮原子或碳原子；m是等于0或2的整數(shù)；且R"選自氫；烷基和苯基羧基烷基；R5選自氫和卣素；X1、X2彼此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=〇)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-C6H4-;-CH2C6H4-5-CH2CH2CH2C6H4-5-C6H4CH2-5-CH2C6H4CH2-5-C6H4C(^O)-5-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和-012012(:(=0)06:4-，其中一個或多個氫原子可被選自下列的基團置換氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；和甲酰基；p、q彼此獨立地是等于1或者2的整數(shù)；Q1、Q2是彼此獨立地選自氫；-NRA2;Pir;-OR3和Het的基團；其中兩個基團-ORS可一起形成二價基團-0-(CH2)r-0-,其中r是等于1、2或3的整數(shù)；W和R2是彼此獨立地選自下列的基團氫；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NRaR13;和烷基羰基烷基-NRaRb;其中W和Rb彼此獨立地選自氬、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NWRd,其中Re和Rd彼此獨立地是氫或者烷基；Pir是包含至少一個N的基團，其通過N原子與X-基團相連，選自吡咯烷基；哌啶基；哌溱基；咪唑基；嗎啉基；異吲哚基；其中每個Pir-基團可任選地被l、2或3個選自羥基；卣素；氧代；(Cw)烷基；三氟甲基；苯基；千基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代；R3選自氬；烷基；芳基；芳基烷基；Het;和Het-烷基；Het是雜環(huán)基，其選自哌啶基；哌嗪基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；嗎啉基；吲哚基；吹喃基；噻吩基；異喁唑基；噻唑基；四氫呋喃基；四氬吡喃基；喹啉基；異喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯并哌啶基；其中每個Het-基團可任選地被一個或多個選自氧代；(Cw)烷基；(Cw)烷基羰基；和咪唑基-(Cw)烷基的基團取代；芳基是苯基，它可任選地被1、2或3個彼此獨立地選自氧代；(d-3)烷基；卣素；和三氟甲基的取代基取代；烷基是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基；或者是具有3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基相連的3-7個碳原子的環(huán)狀的飽和烴基；其中每個基團上的一個或多個碳原子可任選地被一個或多個選自氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；羧基；和硫代的基團取代；鏈烯基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個雙鍵；炔基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個三鍵；且芳基烷基是如上定義的烷基，其中的一個或多個CH3-基團被苯基置換。在本申請中，烷基是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基；或者是具有3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基相連的3-7個碳原子的環(huán)狀的飽和烴基；其中每個基團上的一個或多個碳原子可任選地被一個或多個選自氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱?；?；羥基；氨基；羧基；和硫代的基團取代。優(yōu)選地，烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。最后，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或者其季銨鹽形式，其中單獨或者組合地適用一個或多個下列限制條件—V選自基團(z-l)、(z-2)、(z-3)、(z-4)、(z-5)和(z-6);或者—V選自基團(z畫l)、(z-2)、(z-3)、(z國5)和(z-6);-A是碳原子，m是零且R"是氫；-結(jié)構(gòu)部分-CH2-Y-通過標示"a"的原子與V相連；—115是氯;-每個X1和X2彼此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH(CH3)CH(CH3)-;-C(=0)CH2-;-C(=0)CH2CH2-;-C(=0)CH2CH2CH2-;-CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)CH2-;-C6H4-;-CH2C6H4-;-CH2CH2C6H4-;-CH2CH2CH2C6H4-;-C6H4CH2-;-C6H4CH2CH2-;-C6H4CH2CH2CH2-;-CH2C6H4CH2-;-CH2CH2C6H4CH2CH2-;-C6H4C(=0)-;-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;—-CH2CH2C(=0)C6H4-;或者-每個X1和X2彼此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH2C(=0>;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-C6H4-;-CH2C6H4-;-CH2CH2CH2C6H4-;-C6H4CH2-;-CH2C6H4CH2-;-C6H4C(=0)-;-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和畫CH2CH2C^O)C6H4國；-每個X^口X2中的一個或多個氫原子可任選地被選自氧代；(d-3)烷氧基；卣素；氰基；硝基；和曱?；幕鶊F置換；-Xi是共價鍵，(^是氫且p是l;-W和R2彼此獨立地選自氫；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基-羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NRaR、和烷基羰基烷基-NRaRb;其中每個Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRCRd,其中Re和Rd彼此獨立地是氬或者烷基；-Pir是包含至少一個N的基團，其通過N原子與X-基團相連，選自吡咯烷基；哌啶基；哌。秦基；咪唑基；嗎啉基；異吲哚基；其中每個Pir-基團可任選地被1、2或3個選自羥基；卣素；氧代；(Cw)烷基；三氟曱基；苯基；芐基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代；-Het是雜環(huán)基，其選自哌啶基；哌嗪基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；嗎啉基；丐l咮基；呋喃基；噻吩基；異喁唑基；噻唑基；四氬呋喃基；四氬吡喃基；喹啉基；異喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯并哌啶基；其中每個Het-基團可任選地被一個或多個選自氧代；(d-3)烷基；(C^3)烷基羰基；和咪唑基-(Cw)烷基的基團取代；-芳基是苯基，其可任選地被1、2或3個各自彼此獨立地選自(d-3)烷基；卣素；和三氟甲基的取代基取代。本申請中，鏈烯基是具有一個或多個雙鍵的如上定義的烷基基團。優(yōu)選地，鏈烯基是乙烯基、丙烯基和丁烯基(butynyl)。本申請中，炔基是具有一個或多個三鍵的如上定義的烷基基團。優(yōu)選地，炔基是乙炔基和丙炔基。本申請中，芳基烷基是其中一個或多個-CH3-基團被苯基置換的如上定義的烷基。這類基團的實例是千基、二苯基甲基和1,1-二苯基乙基。在本申請中，卣素是取代基，其選自氟、氯、溴和碘，多鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或者支鏈的飽和烴基或者具有3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中的一個或多個碳原子被一個或多個卣原子取代。優(yōu)選地，卣素是溴、氟或者氯，優(yōu)選地，多囟代烷基是三氟甲基。在本申請中，"本發(fā)明化合物"是指通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式。可藥用的酸或堿加成鹽被定義為包括式(I)化合物可形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽。所述鹽可通過將堿形式的式(I)化合物與適宜的酸進行處理獲得，所述酸是例如無機酸，如氫卣酸，尤其是鹽酸、氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有機酸，如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和棕櫚酸。相反地，通過用適宜的石威處理，所述酸加成鹽可轉(zhuǎn)化為游離石威形式。通過用適宜的有機和戊基堿處理，包含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可轉(zhuǎn)化為其具有治療活性的無毒金屬或者氨加成鹽(堿加成鹽)。適宜的堿鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機堿形成的鹽如與節(jié)星青霉素、N-曱基-D-葡糖胺、hybramine鹽，以及與氨基酸，如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。相反地，通過用適宜的酸處理，所述鹽可轉(zhuǎn)化為游離形式。式(I)化合物的季銨鹽定義為可通過式(I)化合物的堿性氮原子與適宜的季化試劑，例如任選取代的烷基卣化物、芳基卣化物或者芳基烷基卣化物，尤其是碘曱烷和爺基吝典化物，之間的反應(yīng)形成的所述化合物。也可使用具有良好離去基團的其它反應(yīng)試劑，例如三氟曱烷磺酸烷基酯、曱磺酸烷基酯和對曱苯磺酸烷基酯。季銨鹽具有帶正電荷的氮原子?？伤幱玫目箃f例子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根離子。本申請中使用的術(shù)語加成鹽還包括可形成的式(I)化合物的溶劑化物及其鹽。這類溶劑化物是，例如水合物和醇化物。式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物的那些化合物，其中一個或者數(shù)個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物，特別是其中一個或者多個叔氮原子(如哌嗪基或者哌啶基的氮原子)的那些N-氧化物。不具有創(chuàng)造能力的專業(yè)人員可容易地獲得這類N-化合物，它們是式(I)化合物的顯而易見的替代物，因為這些化合物是代謝物，它們可通過攝入后在人體內(nèi)氧化形成。眾所周知，氧化反應(yīng)通常是藥物代謝包括的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977,p.70-75)。另夕卜，具有更強相同作用的化合物代謝物形式也可以替代化合物本身給人服用也是眾所周知的。按照本領(lǐng)域?qū)⑷齼r氮原子轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的已知方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般可通過將式(I)的原料與適宜的有機或者無機過氧化物反應(yīng)進行。適宜的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有機過氧化物可包括過氧酸，例如過氧化苯曱酸或者卣素取代的過氧化苯甲酸，如3-氯過氧化苯甲酸，過氧化鏈烷S臾，如過氧化乙酸、烷基氫過氧化物，如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑是，例如水；低級鏈烷醇如乙醇等；烴類如曱苯、酮類如2-丁酮；囟^J:圣如二氯曱烷；以及這些溶劑的混合物。本文使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體，，定義為式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或者另有說明，化合物的化學(xué)命名是指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更具體地說，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可以是順式-或者反式-構(gòu)型的。包括雙鍵的化合物的所述雙鍵可具有E或者Z-立體化學(xué)形式。本發(fā)明范圍內(nèi)應(yīng)包括式(I)化合物的立體異構(gòu)體形式，這是顯而易見的。依照CAS命名原則，當(dāng)分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體中心時，確定最小順序的手心中心(即參照中心)的R或S描述符(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)。第二個立體中心的構(gòu)型使用相對描述符[R*,R^或者[RS"表示，其中11*總是被指定為參照中心，[R*,11*]表示具有相同手性性征的中心，[R、S"表示具有不同手性性征的中心。例如，分子中最小順序的手性中心具有S構(gòu)型且第二中心是R時，則立體描述符被指定為S-[R*,S*]。如果使用"ot"和"(3":具有最低環(huán)序數(shù)的環(huán)系中不對稱碳原子上的最高優(yōu)先級取代基的位置總是位于環(huán)系確定的平面的"a"位。相對于參照原子上的最高優(yōu)先級取代基的位置而言，環(huán)系中其它不對稱碳原子上的最高優(yōu)先級取代基(式(I)化合物中的氫原子)的位置如果位于該環(huán)系確定的平面的同側(cè)，則的位置^皮命名為"a",或者如果其位于該環(huán)系確定的平面的另一側(cè)，則其位置被命名為"P"。本發(fā)明還包括藥理活性的本發(fā)明化合物的衍生物化合物(通常所謂"前藥")，它們在體內(nèi)被降解得到本發(fā)明的化合物。與其降解形成的化合物相比，前藥通常(但不總是)對靶點受體具有較低效能。當(dāng)所需的化合物具有造成服用困難或者低效的化學(xué)或者物理性質(zhì)時，前藥尤其有用。例如，所需化合物具有較差溶解性，它不易轉(zhuǎn)運通過粘膜上皮細胞，或者其具有不期望的較短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的進一步討論可見Stella,V.J.等人，"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985,pp.112-176,和Drugs,1985,29,pp.455-473.具有酸性基團的藥理活性的本發(fā)明化合物的前藥形式通常是其中酸性基團被酯化或者酰胺化的式(I)化合物、其可藥用的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式和其N-氧化物。這類酯化的酸性基團包括式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>-COORX,其中RX是Cw烷基、苯基、千基或者下列基團之一酰胺化基團包括式-CONRyRZ,其中Ry是H、Cw烷基、苯基或者千基并且RZ是-OH、H、Cw烷基、苯基或者千基。具有氨基的本發(fā)明化合物可以-使用酮或者醛杏亍化，例如用甲醛形成Mannich石咸。該石咸在水溶液中以一級動力學(xué)方式水解。在本申請中，"本發(fā)明化合物"是指式(I)化合物、其可藥用的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式及其前藥。在本申請中，一種元素，特別是當(dāng)提及與式(I)化合物有關(guān)的元素時，其包括該元素的所有同位素及同位素混合物，不論其是天然存在的或者人工制備的，或者是突然富含的或者同位素富含形式的。尤其是，當(dāng)提及氫時，應(yīng)理解為是指^、2H、3}1及其混合物；當(dāng)提及碳時，應(yīng)理解為是指nC、12C、13C、"C及其混合物；當(dāng)提及氮時，應(yīng)理解為是指13N、14N、"N及其混合物；當(dāng)提及氧時，應(yīng)理解為是指140、150、160、170、180及其混合物；并且當(dāng)提及氟時，應(yīng)理解為是指"F、"F及其混合物。因此，本發(fā)明化合物還包括具有一個或多個元素是一種或多種同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物(也稱為放射性標記化合物)，其中一個或多個非放射性原子可其放射性同位素之一置換。術(shù)語"放射性標記化合物"是指包含至少一個放射性原子的式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用加成鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)體形式。例如，化合物可使用正電子或者y放射的放射性同位素進行標記。對于放射結(jié)合技術(shù)(膜受體分析)，3H-原子或者1251-原子是選擇進行置換的原子。對于成像，最為常用的正電子放射(PET)同位素是"C、18F、150和13N,所有這些同位素都是加速器生產(chǎn)的并分別具有20、100、2和10分鐘的半衰期。由于這些放射性同位素的半衰期是如此之短，只有在其生產(chǎn)場所具有加速器的研究機構(gòu)才能現(xiàn)實使用它們，因此，限制了其應(yīng)用。其中最廣泛使用的是18F、99mTc、2Q1T1和123I。這些放射性同位素的處理、其制備、分離和引入分子中均是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，放射性原子選自氬、碳、氮、硫、氧和鹵素。優(yōu)選地，放射性原子選自氬、碳和卣素。特別地，放射性同位素選自3H、"C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、"Br和82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自3！1、UC和"F。制備本發(fā)明化合物通常可通過一系列步驟來制備，所述步驟的每一步都是本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的。特別地，本發(fā)明吡。秦酮衍生物可按照下面的合成方法制備。中間體化合物(l-4)的制備方案1B烷基ationreactionsof原料2,3-二氯吡。秦(1-1)與氨基衍生物(1-2)(方案1A)或者(I-5)(方案1B)的烷基化反應(yīng)可在質(zhì)子惰性溶劑例如DMF或者DMSO中，在無機堿例如K2C03、Na2C03、NaOH或者KOH,在常溫下進行，或者通過常規(guī)加熱或微波輻射進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，在常規(guī)加熱下，該反應(yīng)通?？蛇M行約16小時。水解反應(yīng)可在酸性無才幾溶劑例如10%HCI水溶液中，〗吏用共溶劑例如THF,通過常規(guī)加熱或者微波加熱下進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，該反應(yīng)在常規(guī)加熱下通?？蛇M行約16小時，或者在^咸性條件例如NaOH水溶液中或者在DMSO溶劑中進行一段時間，以確^f呆反應(yīng)完全，該反應(yīng)在微波輻射下一般可進行約0.5小時。氳化可在醇類溶劑例如MeOH中，在AcOH和Pd/C的存在下，在常規(guī)加熱下進行一段時間，以確保反應(yīng)完成，該反應(yīng)在約50。C下通?？蛇M行約16小時。還原胺化反應(yīng)可在質(zhì)子惰性溶劑例如1,2-二氯乙烷中，在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化物存在下進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，該反應(yīng)在室溫下典型地是進4亍約16小時。中間體化合物(I-4)是下面反應(yīng)方案化合物的原料化合物。除非另有說明，所有的變項如式(I)中所定義。其中X2是飽和或不飽和〖d.s)烴基的最終化合物的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案2A化合物W-X2-(Q2)q中的W基團是離去基團，例如Cl-、Br-、MeS020-和p-MePhS020-;X2是飽和的或不飽和的(d—8)-烴基且V、Y、Q2和p如式(I)中所定義。該烷基化反應(yīng)可在質(zhì)子惰性溶劑例如CH3CN、DMF或THF中，在無機堿例如K2C03、Na2C03、Cs2C03,或者有機堿例如TBD、PS-TBD的存在下，在方便的溫度下，通過常規(guī)加熱或者微波輻射進行一l殳時間，以確保反應(yīng)完成，該反應(yīng)典型地是通過樣i波輻射在約12(TC下進行約20分鐘。其中X2是苯基或者X2是二價鍵且O2是雜芳基的最終化合物的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>方案2BHal-X2-(Q2)P中的Hal-基團優(yōu)選表示Br-或者I-基團或者適合的等價基團，例如B(OH)2。X"是任選取代的苯基；或者乂2是共價鍵且02是任選取代的雜芳基。V、Y、(^2和p如式(I)中所定義。鈀偶聯(lián)反應(yīng)在質(zhì)子惰性溶劑例如曱苯或者二嗜烷中，在鈀催化劑例如Pd(AcO)2或者Pd(dba)3的存在下，在適宜堿例如Cs2C03或者t-BuONa和配體例如BINAP或者Xantphos的存在下，在便利的溫度下，通過常規(guī)加熱或者微波輻射進行一l殳時間，以使反應(yīng)完全?；蛘撸部墒褂勉~偶耳關(guān)反應(yīng)制備(雜)芳基衍生物。該反應(yīng)使用質(zhì)子惰性溶劑例如二哺烷或者DMF,在Cul、無機堿如K3P04和配體MeNH(CH2)2NHMe的存在下，通過常規(guī)加熱或者微波輻射在便利的溫度下加熱進行一段時間，以使反應(yīng)完全，該反應(yīng)典型地是在微波輻射下在約175。C進行約25分鐘。的制備最終化合物其中X是苯基和(^是NRiR2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>方案3A<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>方案3B通過方案2B制備的最終化合物中存在的不同官能基團Q2向最終的式(I)化合物中存在的不同官能基團的轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法，例如還原胺化(方案3A)或者偶聯(lián)反應(yīng)(方案3B)進行。V、Y、W和R"如式(I)中所定義。W是如式(I)中定義的苯基部分的任選取代基，例如氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；三氟曱基；一-和二-((Cw)烷基)氨基；羧基；和硫代。最終化合物酰胺的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>當(dāng)-X、Q、(或其部分)是酰胺衍生物，其可由至衍生物制備，該酯衍生物可通過方案2A或2B所示的方法合成。因此，酯衍生物的堿性水解可通過標準的和熟知的反應(yīng)技術(shù)，在質(zhì)子惰性溶劑例如THF或者二噴烷中，在無機堿例如LiOH、KOH,或者H20的存在下，在室溫下進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，得到相應(yīng)的羧酸衍生物。該羧酸與不同胺的酰胺偶聯(lián)使用標準的反應(yīng)條件，例如HATU作為偶聯(lián)劑，在質(zhì)子惰性溶劑例如THF、DMF、CH2CI2(DCM)t,在室溫下進行一l殳時間，以確保反應(yīng)完全。V、Y、X2、R^和R2如式(I)中所定義。最終化合物修飾胺的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>方案5B<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>方案5C當(dāng)氨基被保護基保護時，脫保護反應(yīng)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法進行。中間體中存在的氨基Q2向最終的式(I)化合物中存在的不同氨基衍生物Q2的轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法，例如酰化、^黃?；?、脲形成、烷基化或者還原胺化反應(yīng)進行。方案5A5E顯示了這類化學(xué)反應(yīng)的總體概況。V、Y、X2、R^和R如式(I)中所定義。最終化合物吡嗪酮核C-6上取代的化合物的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>方案6方案中所需原料的還原胺化在氰基三曱基甲硅烷(TMSCN)的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑例如二氯曱烷中和還原劑例如Ti(iprO)4的存在下，在方便的溫度下進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，典型地是在在室溫下進行16小時。中間體環(huán)合通過與草酰氯在質(zhì)子惰性溶劑例如二氯乙烷中，在便利的溫度下進行一l殳時間，以確保反應(yīng)完全，典型地是在室溫下進行60小時。與中間體V-CH2-YH的烷基化反應(yīng)在質(zhì)子惰性溶劑例如1,2-二氯乙烷、乙腈或DMF中，在無機堿例如K2C03、Na2C03、NaOH、KOH的存在下，在方便的溫度下，通過常規(guī)加熱或者微波輻射進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，待那些地是在微波輻射下于130。C進行30分鐘。水解在酸性介質(zhì)例如三氟乙酸中，在方便的溫度下，通過常規(guī)加熱或者微波輻射進行一段時間，以確保反應(yīng)完全，典型地是在微波輻射下于140。C下進行15分鐘。V、Y、X^口p如式(I)中所定義。方案6制備的最終化合物中存在的不同官能基團(^向最終式(I)化合物中存在的不同官能基團的轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法進行。藥理學(xué)本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，出人意料地顯示出對2-腎上腺素受體，尤其是a2c-腎上腺素受體的結(jié)合親和性，特別地，它們作為所述受體的拮抗劑。基于上述性能，本發(fā)明化合物適于預(yù)防和/或治療其中治療用途為ar腎上腺素受體的拮抗作用，尤其是a2c-腎上腺素受體的拮抗作用的疾病。特別地，本發(fā)明化合物適于治療和/或預(yù)防精神病，包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括心境障礙，尤其包括嚴重抑郁障礙，伴隨或不伴隨精神病特征、緊張?zhí)卣?、憂郁癥特征、非典型產(chǎn)后發(fā)作特征的且在反復(fù)發(fā)作的情況下，具有或不具有季節(jié)性的抑郁癥，心境惡劣、雙相型障礙I、雙相型障礙II、循環(huán)型情感障礙、復(fù)發(fā)性短時抑郁障礙、混合型情感障礙、無具體原因的雙相型障礙、因健康狀況的情感障礙、物質(zhì)引發(fā)(substance-induced)的情感障礙、未特別說明的情感障礙、季節(jié)性情障礙和月經(jīng)前煩躁不安。焦慮癥，包括恐慌發(fā)作、場所恐懼癥、非場所型恐怖癥、無恐慌癥史的場所恐懼癥、特異性恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性人格障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、因健康狀況的焦慮癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥和未特別說明的焦慮癥。與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥，急性應(yīng)激性反應(yīng)、適應(yīng)障礙(短時抑郁反應(yīng)、長時抑郁反應(yīng)、混合型焦慮與抑郁反應(yīng)、主要情感干擾導(dǎo)致的適應(yīng)障礙、主要行為干擾導(dǎo)致的適應(yīng)障礙、情感與行為混合干擾導(dǎo)致的適應(yīng)障礙、其它主要癥狀導(dǎo)致的適應(yīng)障礙)和對高度緊張的其它反應(yīng)。*癡呆、無特別說明的健忘癥和認知性病癥，特別是退化性疾病、損害、創(chuàng)傷、感染、血管疾病、毒素類、缺氧、維生素缺乏或者內(nèi)分泌忘癥，由于單純皰滲性腦炎和其它邊緣葉腦炎引起的雙邊顳葉損害，營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致/低血糖/嚴重驚厥和外科手術(shù)、退化性疾病、血管疾病或者圍繞第III心室的病理癥狀引起的神經(jīng)元損失。認知性病癥，尤其是由于其它醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的認知損害。人格障礙，包括偏執(zhí)型人格障礙、分裂型人格障礙、分裂模式型人格障礙、反社會型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙、強迫型人格障礙和無特別說明的人格障礙。各種原因?qū)е碌木穹至寻Y，包括狂躁型、抑郁型精神分裂癥，混合型、偏執(zhí)型、紊亂型、分裂型、緊張型、未分化型和殘留型精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、短時精神障礙、感應(yīng)性精神疾病、藥物引發(fā)的精神病和未具體說明的精神障礙。運動不能癥、運動不能-強直綜合癥、運動障礙和藥物治療引發(fā)的帕金森氏癥、GillesdelaTourette綜合癥及其癥狀、顫抖、舞蹈癥、肌陣攣、抽搐和張力失調(diào)。注意力缺乏/多動癥(ADHD)。帕金森病，藥物引發(fā)的帕金森癥、腦炎后帕金森癥、進行性核上麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底(corticobasal)退化癥、帕金森氏癥-ALS癡呆復(fù)合病癥和基底核鈣化。早發(fā)或遲發(fā)性、抑郁心境性阿爾茨海默型癡呆。癡呆中的行為障礙和行為異常，以及智能發(fā)育遲緩，包括多動和激動。錐體束外運動障礙。唐氏綜合癥。靜坐不能。飲食性疾病，包括神經(jīng)性厭食、非典型性神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食、非典型性神經(jīng)性貪食、與其它生理障礙有關(guān)的進食過量、與其它生理障礙有關(guān)的嘔吐和無特別說明的々大食性疾病。AIDS有關(guān)的癡呆。慢性疼痛，包括神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、癌癥性疼痛和外科手術(shù)，包括牙科手術(shù)術(shù)后疼痛。這些適應(yīng)癥還包括急性疼痛、骨骼肌疼痛、腰痛、上肢疼痛、纖維肌痛和肌筋膜疼痛綜合癥、術(shù)后筋膜(orofascial)疼痛、腹部疼痛、幻痛、三叉神經(jīng)痛和不典型性顏面疼痛、神經(jīng)根損害和蟲朱網(wǎng)膜炎、老年性疼痛、中樞性疼痛和炎癥性疼痛。神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病、阿爾茨海默病、阿爾茨海默病、皮克氏病、脫髓鞘障礙，例如多發(fā)性硬化和ALS，其它神經(jīng)病和神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化、amyotr叩ical側(cè)索硬化、中風(fēng)和頭部損傷。參成癃癥，包括伴隨或不伴隨生理依賴性的物質(zhì)依賴或者濫用，尤其是其中的物質(zhì)是酒精、安非他明、苯丙胺類物質(zhì)、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、尼古丁、阿片類、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定類化合物、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯并二氮雜革類和/或其它物質(zhì)，特別是用于治療戒斷上述物質(zhì)的藥物，和戒酒性儋妄。部分是由于下列原因引發(fā)的心境障礙酒精、苯丙胺類、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、尼古丁、阿片類、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠葯、抗焦慮藥和其它藥物。焦慮，尤其包括由酒精、苯丙胺類、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、尼古丁、阿片類、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠葯、抗焦慮藥和其它物質(zhì)引發(fā)的焦慮，以及伴隨焦慮的適應(yīng)障礙。戒煙。體重控制癥，包括肥胖。睡眠障礙與紊亂，包括睡眠障礙和/或原發(fā)性睡眠障礙的深眠狀態(tài)、與其它精神障礙有關(guān)的睡眠障礙、由于健康狀況導(dǎo)致的睡眠障礙和物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。晝夜節(jié)律障礙。改善睡眠質(zhì)量。性功能障礙，包括性欲障礙、性喚起障礙、情名炎障礙、性交疼痛障礙、健康狀況引起的性功能障礙、藥物引發(fā)的性功能障礙和無特別說明的性功能障礙。因此，本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其N-氧化物形式或其季銨鹽形式。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥、認知性病癥、人才各障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙的藥物的用途。本發(fā)明化合物可與目前使用或開發(fā)的或者將來可以利用的抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥聯(lián)合預(yù)防和/或治療上述列出的疾病，特別是用以改善功效和/或起效時間。應(yīng)該清楚，本發(fā)明化合物和其它藥物可以以同時、單獨或者順序使用的聯(lián)合制劑形式用于預(yù)防和/或治療抑郁癥和/或焦慮。這類聯(lián)合制劑可以是，例如成對包裝形式的。還應(yīng)清楚，本發(fā)明化合物和其它藥物可以以獨立的藥物組合物形式同時或者順序給藥。因此本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的化合物聯(lián)合作為輔助治療的用途。適宜類別的抗抑郁藥包括去曱腎上腺素攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI，s)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI，s)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA's)、血清素和去曱腎上腺素再4聶取抑制劑(SNRI，s)、去曱腎上腺素能和特異性血清素能抗抑郁藥(NaSSA's)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥。去甲腎上腺素攝取抑制劑的適宜實例包括阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去曱替林、普羅替林、瑞波西汀及其可藥用鹽。選擇性血清素再攝取抑制劑的適宜實例包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及其可藥用鹽。單胺氧化酶抑制劑的適宜順利包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭及其可藥用鹽。單胺氧化酶的可逆抑制劑的適宜實例包括嗎氯貝胺及其可藥用鹽。血清素和去曱腎上腺素再攝取抑制劑的適宜實例包括文拉法辛及其可藥用鹽。適宜的非典型抗抑郁藥包括安非他酮、鋰鹽、奈法唑酮、曲唑酮、維洛沙秦、西布曲明及其可藥用鹽。其它適宜的抗抑郁藥包括阿地唑侖、阿拉丙酯、安咪奈丁、阿米替林/氯氮萆聯(lián)合藥物、阿替美唑、azamianserin、巴漆普令、苯p夫拉林、二苯美倫、雙胺苯吲哚、比培那醇、溴法羅明、安非他酮、卡羅沙酮、西文氯胺、氯帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯伏胺、氮萆尼爾、地阿諾、地美替林、二苯西平、度疏平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲達品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、Iitoxetine、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、米那普林、米氮平、momrelin、奈拉西坦、奈福泮、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、奧替瑞林、奧沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯蓬啶、利坦色林、咯利普蘭、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、胺苯嗜唑酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、維拉必利、維喹啉、齊美利定和氯苯吡萆及其可藥用鹽，以及黑點葉金絲桃草藥或金絲桃或者它們的提取物。適宜的抗焦慮藥包括苯并二氮雜革類和5-HT1A受體激動劑或拮抗劑類，尤其是5-HT仏部分激動劑、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、具有毒蕈堿膽堿能活性的化合物和作用于離子通道的化合物。除苯并二氮雜萆類外，其它適宜的抗焦慮藥是非苯并二氮雜萆類鎮(zhèn)靜催眠藥例如唑吡坦；情緒穩(wěn)定藥物例如氯巴占、加巴噴丁、拉莫三。秦、氯瑞唑、oxcarbamazepine、司替戊醇和氨己烯酸；和巴比妥類。適宜的抗精神病藥選自醋奮乃靜，尤其是馬來酸鹽；阿侖替莫，尤其是氳溴酸鹽；阿爾哌汀；阿扎哌??；巴氮平，尤其是馬來酸鹽；苯哌利多；千吲吡林，尤其是其鹽酸鹽；溴苯嗜嗪酮；溴哌利多；布他拉莫，尤其是其鹽酸鹽；布他哌嗪；丙酰奮乃靜，尤其是馬來酸鹽；卡伏曲林，尤其是其鹽酸鹽；氯丙嗪；氯普噻噸；桂哌林；辛曲胺；氯馬克侖，尤其是磷酸鹽；氯哌噻噸；氯哌莫齊；氯哌帕生，尤其是甲磺酸鹽；氯哌隆，尤其是其鹽酸鹽；氯噻平；clothixamide,尤其是馬來酸鹽；氯氮平；環(huán)丙奮乃靜，尤其是其鹽酸鹽；氟哌利多；依他唑酯，尤其是其鹽酸鹽；非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟奮乃靜，尤其是癸酸鹽、庚酸鹽和/或鹽酸鹽；氟司哌?。环颈亓?；氟曲林；吉伏曲林，尤其是其鹽酸鹽；鹵培米特；氟哌啶醇；伊潘立酮；咪多林，尤其是其鹽酸鹽；侖哌?。宦迳称?；馬扎哌汀，尤其是琥珀酸鹽；美索達。秦；曱硫平；咪侖哌??；米利哌汀；嗎茚酮，尤其是其鹽酸鹽；萘拉諾，尤其是其鹽酸鹽；奈氟齊特，尤其是其鹽酸鹽；奧卡哌酮；奧氮平；奧哌咪酮；五氟利多；噴硫平，尤其是馬來酸鹽；奮乃靜；匹莫齊特；哌氧平，尤其是其鹽酸鹽；匹泮哌隆；哌西他。秦；哌泊噻。秦，尤其是其棕櫚酸鹽；匹會酮，尤其是其鹽酸鹽；丙氯拉。秦，尤其是乙二磺酸鹽；丙氯拉。秦，尤其是馬來酸鹽；丙嗪，尤其是其鹽酸鹽；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；rimcazol,尤其是其鹽酸鹽；氯氟哌醇，尤其是其鹽酸鹽；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆；舒必利；硫代利達。秦；硫代p塞噸；氯丙。秦；硫哌立酮，尤其是其鹽酸鹽；替螺酮，尤其是其鹽酸鹽；三氟拉溱，尤其是其鹽酸鹽；三氟哌丁苯；三氟丙嗪；齊拉西酮，尤其是其鹽酸鹽；及其混合物。本發(fā)明化合物出人意料地顯示出高5-HT再攝取抑制活性，因此非常適于治療和/或預(yù)防抑郁癥。據(jù)認為，與Ot2-腎上腺素受體拮抗活性有關(guān)的5-HT再攝取抑制劑可以是一類新的對中樞去甲腎上腺素能和血清素能神經(jīng)元系統(tǒng)具有雙重作用的抗抑郁藥。目前使用的藥物為使其充分有效，參與反饋機制的自身受體需要脫敏相比，對自身受體阻斷單胺氧化酶釋放的快速作用可加速這類化合物產(chǎn)生作用。此外，如使用Ot2C-腎上腺素受體拮抗劑育亨賓的治療所示，a2C-腎上腺素受體拮抗作用改善性功能，因此潛在地降低與5-HT再攝取抑制劑有關(guān)的副作用之一，并且與SSRIs相比，去曱腎上腺素能(NEergic)神經(jīng)傳遞的促進更有效地改善社會功能(J.lgnadoAndres等，J.Med.Chem.(2005),Vol.48,2054-2071)。藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物包含可藥用載體或稀釋劑和作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物(I)、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或者其季銨鹽形式。本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式、或者它們的任意組合或者聯(lián)合可配制成各種給藥目的的藥物形式。作為適合的組合物包括常用于系統(tǒng)給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物，任選其加成鹽形式作為活性成分與可藥用載體緊密混合，根據(jù)所需給藥的制劑形式，載體可以呈各種形式。這些藥物組合物尤其適于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮、胃腸外注射或者吸入給藥。例如，在口服劑型的組合物的制備中，可4吏用任何常規(guī)的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑，例如混懸液、糖漿、酏劑、乳劑和溶液的情況下，可使用如水、甘醇類、油、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑情況下，可使用固體載體，如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于這些劑型易于服用性，片劑和膠嚢代表了最利于口服的單位形式，在這些情況下，可使用的固體藥物載體是顯而易見的。對于腸胃外給藥，載體一般包括至少大部分的無菌水，但也可包括其它成分，例如助溶劑?？芍苽淦渲休d體包括鹽水溶液、葡萄藤溶液或者鹽水與葡萄藤的混合液的注射液?？墒褂眠m宜的液體載體、助懸劑等制備注射混懸液。還包括用于在臨用前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可任選地包括滲透促進劑和/或適宜的潤飾劑，任選與少量任意形式的適宜添加劑結(jié)合，這些添加劑對皮膚不會產(chǎn)生明顯有害的作用。所述添加劑可有助于皮膚給藥和/或可有助于制備所需的組合物。這些組合物可以各種形式，例如透皮貼劑、點涂劑(spot-on)、軟膏劑給藥。配制前述易于服用和均勻劑量的單位劑型的藥物組合物是特別有利的。本文使用的單位劑型是指適于單次用量的物理上獨立的單位，每個單位包含與必需的藥物載體結(jié)合的計算用以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分。此類單位劑型的實例是片劑(包括帶刻痕的或者包衣的片劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包裝、薄餅形式、栓劑、注射液或者混懸液等，以及其多單位隔離產(chǎn)品。由于本發(fā)明化合物是口服有效的多巴胺拮抗劑，包括所述化合物的口服給藥的藥物組合物是特別有利的。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和一種或者多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥的其它化合物，以及這類組合物用于制備尤其是在抑郁癥和/或焦慮的在了中用于改善功效和/或起作用時間的藥物的用途。下列實施例旨在說明而非限制本發(fā)明的范圍。實驗部分下文中，"THF'是指四氫呋喃；"DMF"是指N,N-二曱基曱酰胺；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"DME"是指1,2-二曱氧基乙烷；"DCE"是指1,2-二氯乙烷；"DMSO"是指二甲基亞砜；"TMSCN"是指氰基三甲基硅烷；"Ti(iPrO)4"是指2-丙醇鈦鹽(4+);"TFA"是指三氟乙酸；"DCM"是指二氯曱烷；"HATU"是指0-(7-偶氮苯并三唑-l-基)-l,l,3，3-四曱基脲六氟磷酸鹽；"DIBAL"是指含水(hydro)-二(2-曱基丙基)鋁；"DIPEA"是指二異丙基乙胺；"DIEA"是指二乙胺；"PS-TBD"是聚合物支持的TBD,以及"PS-NCO"是聚合物支持的異氰酸酯。借助微波的反應(yīng)在單沖莫式反應(yīng)器中進行；EmrysOptimizer微波反應(yīng)器(PersonalChemistryA.B.,目前的Biotage)。該4義器的i兌明參見www.personalchemistrv.com。對多才莫式反應(yīng)器MicroSYNTHLabstation(Milestone,Inc.),該4義器的i兌明書參見www.milestonesci.com。A.中間體化合物的制備Al.中間體化合物3的制備a)中間體化合物1的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將2,3-二氯吡。秦(10g,62.12mmol)和1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(13.73ml,67.12mmol)溶于DMF(60ml)。然后加入Na2C03(10.09g,114.10mmol)。將該反應(yīng)物于130。C下攪拌16小時。固體過濾并用AcOEt洗滌，溶劑蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物溶于AcOEt,用H20和鹽水洗滌，用MgS04干燥并真空蒸發(fā)。得到15g期望的中間體化合物1(74%),該產(chǎn)物無需任何純化即可使用。b)中間體化合物2的制備將中間體化合物1(7g,23.11mmol)溶于HCI(70ml;10%)并在米粉試管中于110。C加熱16小時。淺棕色固體沉淀出來，將其過濾，用水洗滌并真空干燥，得到4.57g期望的中間體化合物2(70%)。c)中間體化合物3的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將中間體化合物2(4.17g,14.66mmol)溶于CH3OH(62ml)，然后加入Pd/C(4.17g;10%)和1,4-己二烯(27.96ml,293.2mmol)。將該反應(yīng)物在密封試管中于65。C加熱4小時。將反應(yīng)物濾過硅藻土，蒸發(fā)溶劑至干，得到2.69g期望的中間體化合物3(94%)。A2.中間體化合物5的制備a)中間體化合物4的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>往4-曱?；郊姿峒柞?31.0mmol)和4-曱氧基苯曱胺(34.1mmol)在DCM(150ml)中的混合物中加入Ti-(i-PrOH)4(3.1mmol)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時；加入TMSCN(77.5mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，將油狀物溶于Et20(100ml);然后加入6Ni-PrOH/HCI溶液(IOmL)。過濾沉淀并用冷Et20洗滌，得到5.2g白色固體的中間體化合物4(56%)。b)中間體化合物5的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>往中間體化合物4(22mmol)和DCE(200ml)的混合物中加入二乙?；然?66.3mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4天。將粗品蒸發(fā)至干，得到6g黃色油狀的中間體化合物5(60%)。該粗產(chǎn)物可用于下步，無需純化。A3.中間體化合物6的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將4-哌啶基1,1-二甲基乙酯(25mmol)、2-(溴曱基)-萘(25mmol)和K2C〇3(52mmol)在CH3CN(50ml)的混合物加熱回流3小時。將有才幾相過濾，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。該固體用DCM/TFA8:2的溶液處理并攪拌1小時。將有機相蒸發(fā)，獲得5g(83%)白色固體的中間體化合物6。B.最終化合物的制備按照下列總反應(yīng)方案制備最終化合物,<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>總反應(yīng)方案3Bl.最終化合物5-01的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將中間體化合物3(2g,10.269mmol)溶于DMF(60ml),然后加入萘-2-甲醛(4.82g,30.87mmol)和NaBH(OAc)3(3.2g,15.45mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。除去溶劑，產(chǎn)物溶于EtOAc，用NaHC03和鹽水洗滌并用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑至干，并使產(chǎn)物通過開放柱，用DCM/CH3OH9/1作為洗脫劑純化，獲得3g期望的最終化合物5-01(87%)。B2,最終化合物1-67的制備a)最終化合物1-32的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將最終化合物5-01(25mg,0.074mmol)、(3-溴丙基)-氨基曱酸1,1-二曱基乙酯(0.112mmol)和PS-TBD(76mg,0.222mmol)懸浮于CH3CN(1ml)。將反應(yīng)物在微波爐于130。C加熱20分鐘。將樹脂過濾，濾液真空濃縮。將所得粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到0.029g純化的最終化合物1-32(80%)。b)最終化合物1-03的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將最終化合物1-32(450mg,0.915mmol)溶于DCM(6ml)。然后加入TFA(6ml)。將反應(yīng)物于室溫下板2小時。真空濃縮溶劑，將所4尋粗品溶于EtOAc并用飽和K2C03水溶液洗滌，然后用NaCI(飽和的)洗滌并用MgS04干燥。將溶劑濃縮至干，得到394mg純化的最終化合物1-03(97%)。c)最終化合物1-67的制備將最終化合物1-03(77mg,0.196mmol)溶于無水THF(3ml)。加入苯甲醛(300.295mmol)和Ti(i-PrO)4(112mg,0.392mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌16小時。然后加入NaBH4(23mg,0.59mmol)和CH3CH2OH(1ml),在室溫下攪拌8小時。然后加入NH3(水溶液)，出現(xiàn)沉淀，將其濾過硅藻土并用Et20洗滌。分離有機層，剩余的水層用Et20萃取。合并的有機層用HCI(2N)處理。然后水相用NaOH(2N)處理至PH10-12并用EtOAc洗滌(3x10ml)。有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干。所得粗品經(jīng)開放式快速柱層析，使用DCM/(CH3OH/NH3)9:1洗脫純化，得到30mg純4t的最終化合物1-67(32%)。B3.最終化合物4-04的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將最終化合物5-01(25mg,0.074mmol)溶于無水CH3CN(1ml),然后加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)(20.27mg,0.112mmol)和PS-TBD(76mg,0.222mmol)。將反應(yīng)混合物在微波爐中于130。C加熱20分鐘。濾除樹脂，濾液真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到22mg純化的最終化合物4-04(68%).B4.最終化合物1-24和1-45的制備a)最終化合物1-33的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將最終化合物5-01(lg,2.99mmol)溶于1,4-二喁烷(15ml)。加入[(4-溴苯基)曱基]-氨基甲酸1,1-二曱基乙酯(1.02g,3.59mmol)和Cul(114mg,0.598mmol),并將該混合物攪拌1分鐘。然后加入N,N，-二甲基-l,2-乙二胺(127iu1,1.19mmol),并將該混合物攪拌5分鐘。最后加入K3P04(1.26g,5.98mmol)。將混合物在密封試管中于110。C加熱16小時。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土，用DCM洗滌并蒸發(fā)溶劑至干。將粗產(chǎn)物溶于DCM,用NH4CI和鹽水洗滌并干燥(MgS04)。真空蒸發(fā)溶劑。所得粗品經(jīng)開放式快速硅膠柱色譜，以DCM/CH3OH(9.5/0.5)純化，得到1.53g最終化合物1-33(95%)。b)最終化合物1-01的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將最終化合物1-33(1.41g,2.61mmol)溶于DCM(25ml)后，加入TFA(25ml)。該混合物于室溫下攪拌16小時。除去溶劑并將所揭4且品溶于EtOAc并用K2C03(^L和水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)。有機層真空蒸發(fā)，粗品殘余物無需純化即可使用，獲得980mg最終化合物1-01(86%)。c)最終化合物1-24的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將丁酸(51.30.559mmol)、HATU(425mg,1.11mmol)和DIEA(292.11|ul,1.67mmol)溶于DCM/DMF(80ml,2/1)。然后加入最終化合物1-01(270mg,0.615mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。真空除去溶劑。將^f且品溶于DCM，用NH4CI和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)。減壓除去溶劑，所得粗品經(jīng)開放式Si02柱色i普以DCM/(CH3OH/NH3)(9.5/0.5)洗脫純化，得到95mg最終化合物1-24(33%)。d)最終化合物1-45的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(inmg,0.135mmol)懸浮于DCM(4ml),然后加入2-甲氧基乙胺(101.39mg,1.35mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌16小時。濾出樹脂并用DCM、CH3OH、THF和CHsCN洗滌。將該樹脂懸浮于CH3CN(4ml)。加入最終化合物1-01(50mg,0.11mmol)和三乙胺(840.605mmol)。將該反應(yīng)物于65。C加熱16小時。濾除樹脂并用CH3CN、DCM和CH30H,并蒸發(fā)溶劑至干，得到58mg最終化合物1-45(97%)。B5.最終化合物1-22的制備a)最終化合物5-10的制備K3P041,小二噶烷將最終化合物5-01(1g,2.99mmol),4-溴苯曱醛(664mg,3.58mmol)和Cul(114mg,0.598mmol)懸浮于1,4-二夢惡烷(10ml)中。將反應(yīng)物攪拌l分鐘后，加入N,N'-二曱基-l,2-乙二胺(131|iil，1.2mmol),同時再攪拌5分鐘。加入K3P04(1.26g,5.98mmol),同時將該混合物在密封試管中于ll(TC加熱16小時。使反應(yīng)物濾過硅藻土，用DCM洗、滌并蒸發(fā)溶劑至干。將粗品化合物溶于EtOAc,用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。將溶劑真空濃縮，所得粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到220mg最終化合物5-10(34%)。b)最終化合物1-22的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將最終4^合物5-10(250mg,0.570mmol)、2-甲氧基乙胺(1.14mmol)和BH(OAc)3Na(181.20mg,0.855mmol)懸浮于DCE(50ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌16小時。然后加入NaHCQ3。分離有機層并用鹽水洗滌和干燥(MgS04)。真空濃縮溶劑。所得粗品經(jīng)開放式柱色譜，以DCM/CH3OH9/1純化，得到115mg最終化合物1-22(40%)。B6.最終化合物6-07的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將最終化合物5-01(140mg，0.419mmol)、4-溴吡啶(0.502mmol)和Cul(16mg，0.083mmol)懸浮于1,4-二嗜烷(4ml)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌l分鐘。然后加入N,N，-二曱基-l,2-乙二胺(18fi1,0.167mmol)并將其再攪拌攪拌5分鐘。最后，加入K3P04(178mg,0.838mmol),同時再密封試管中于110。C將該反應(yīng)混合物加熱16小時。使該混合物濾過石圭藻土并用DCM洗滌，溶劑蒸發(fā)至干。然后將粗品溶于DCM,用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。減壓濃縮溶劑。所得粗品經(jīng)開放式柱色"i普，用DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5純化，得到120mg最終化合物6-07(70%)。B7.最終化合物1-09的制備a)最終化合物3-05的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將最終化合物5-01(180mg,0.538mmol)、4-溴苯甲酸曱酯(139mg,0.646mmol)和Cul(21mg,0.17mmol)懸浮于1,4-二喁烷(5ml)并于室溫下攪拌1分鐘。然后加入N,N，-二甲基-l,2-乙二胺(230.215mmol)并將該混合物再攪拌5分鐘。最后，加入K3P04(228mg,1.07mmol),并將該混合物再密封試管中于110。C加熱16小時。粗品濾過硅藻土，用DCM洗滌并真空濃縮除去溶劑。所得粗品用水、鹽水洗滌并干燥(MgS04)。減壓蒸發(fā)溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)開放式柱色譜，用DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5純化，得到200mg最終化合物3-05(80%)。b)最終化合物3-15的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將最終化合物3-05(600mg，1.30mmol)懸浮于CH3OH(12ml)。然后加入LiOH(62.64mg,2.61mmol)和H20(2.4ml)并在室溫下攪拌16小時。該反應(yīng)物用10%HCI中和，除去溶劑，產(chǎn)物用Et20研制，得到578mg純化的最終化合物3-15(定量的)。c)最終化合物1-09的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將最終化合物3-15(100mg,0.224mmol)和HATU(100.83mg,0.265mmol)溶于DCM/DMF(11.5ml,2:1)。然后加入1-丙胺(12.06mg,0.204mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。真空除去溶劑。粗品溶于DCM,用NH4CI和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)。減壓濃縮除去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)開放式硅膠柱色譜，用DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5純化，得到55mg最終化合物1-09(54%)。B8.最終化合物1-05的制備a)最終化合物5-12的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將最終化合物5-01(400mg,1.19mmol),1-溴-3-碘苯(508mg,1.79mmol)和CuI(45mg,0.24mmol)懸浮于1,4-二喝烷(80ml)。該混合物于室溫下攪拌l分鐘。然后加入N,N，-二甲基-l,2-乙二胺(540.480mmol)并將該混合物再攪拌5分鐘。加入K3P04(517mg,2.38mmol)并將該混合物在密封試管內(nèi)于110。C加熱16小時。將粗產(chǎn)物濾過硅藻土，用DCM洗滌并真空濃縮除去溶劑。所得粗品用水、鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。減壓蒸發(fā)除去溶劑。所得粗品經(jīng)開放式柱色譜，用DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5純化，得到120mg最終化合物5-12(21%)。b)最終化合物1-05的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將最終化合物5-12(810mg,0.16mmol)、l-丁胺(240.24mmol)、Cul(6mg,0.032mmol)和L-脯氨酸、TFA(15mg,0.128mmol)懸浮于DMSO(1ml)。然后加入K2C03(44mg,0.32mmol)并將該混合物在密封試管中于80C加熱24小時。反應(yīng)產(chǎn)物濾過硅藻土，用DCM洗滌并真空濃縮除去溶劑。所得粗品用水、鹽水洗滌并干燥(MgS04)。減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得粗品經(jīng)開放式柱色譜，用DCM/(CH3OH/NH3)50/1純化，得到40mg最終化合物1-05(52%)。B9.最終化合物8-05的制備a)最終化合物8-04的制備往中間體化合物5(0.756mmol)和中間體化合物6(0.787mmol)在曱苯/CH30H(9/1)(2ml)中的混合物中加入K2C03(105mmol)。該反應(yīng)物以微波輻射于13(TC加熱30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，油狀物經(jīng)柱色譜(洗脫劑DCM/CH3OH9/1)純化，合并選擇的鎦分并蒸發(fā)溶劑，得到0.39g(88%)白色固體的最終化合物8-04。b)最終化合物8-03的制備-78。C下，往最終化合物8-04(0.32mmol)的THF(20ml)混合物中加入DIBAL/THF(3.2mmol)。該反應(yīng)物室溫攪拌24小時。粗品濾過珪藻土，蒸發(fā)溶劑；殘余物用4NNaOH(4ml)和DCM(20ml)處理。粗品攪拌10分鐘后，用DCM萃取最終產(chǎn)物(3x5ml)。將有機溶劑蒸發(fā)，油狀物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑DCM/CH3OH9/1);收集選擇的餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.125g(65%)白色固體的最終化合物8-03。c)最終化合物8-16的制備在0°C下，往最終化合物8-03(0.336mmol)的DCM(10ml)混合物中加入甲烷磺酰氯(0.37mmol)和DiPEA(0.73mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用于下步而無需任何純化。除去o，c溶劑后，獲得黃色油狀的最終化合物8-16。d)最終化合物8-05的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將最終化合物8-16(0.2971mmol)、丙胺(0.3268mmol)和K2C03(0.653mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物在微波輻射下于130。C加熱10分鐘。蒸發(fā)有機溶劑，油狀物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑DCM/CH3OH9/l);收集選擇的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到0.135g(71%)油狀最終化合物8-05。B10.最終化合物7-02的制備、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將最終化合物8-05(0.16mmol)在TFA(2ml)中的混合物在微波輻射下于130。C下加熱15分鐘。蒸發(fā)溶劑溶劑，油狀物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑DCM/CH3OH9/1);收集選擇的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到0.05g(56%)最終化合物7-02。依據(jù)上述實施例、反應(yīng)方案和方法制備下列化合物。<table>complextableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>complextableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>58SIS埃T，制審S2寸2￡2Z20￡,l審.s<table>complextableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>200680048553.8st，I7X-審$89,1卜9-l99,1<table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>物理化學(xué)立體化學(xué)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage74</formula><table>complextableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>o==^、、、、,/、、械<;<n<;化合物序號卜co00coOn(A477<table>complextableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表4:其中存在兩個02且都等于-OR3(二者可任選地一起形成-OCH2CH20-)的化合物<table>complextableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage86</formula><table>complextableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>表8:其中Q1是式-H、-OR3、-NR1R2或者-Pir的化合物<table>complextableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>表9:其中V不是2-萘基或者Y不是氨基哌"^&的化合物<table>complextableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>C.藥理實施例通用實施例以體外放射性配體結(jié)合實驗評價式(I)化合物與Ot2c-腎上腺素受體之間的作用。通常，將與特定受體或者轉(zhuǎn)運蛋白具有高度結(jié)合親和力的低濃度放射性配體與富含特定受體或者轉(zhuǎn)運蛋白的組織制品或者表達克隆的人受體的細胞制品在緩沖介質(zhì)中一起孵化。孵化期間，放射性配體與受體或者轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合。當(dāng)結(jié)合達到平衡時，將結(jié)合了放射性的受體與未結(jié)合放射性的受體分離，并計數(shù)受體或者轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合的活性。以竟爭結(jié)合實驗評價試驗化合物與受體間的相互作用。將不同濃度的試驗化合物加到包含受體或者轉(zhuǎn)運蛋白制品和放射性配體的孵化混合物中。試驗化合物抑制放射性配體的結(jié)合的親和力與其濃度成正比。用于ha2C、hot2c和ha2c受體結(jié)合的放射性配體pH]-蘿芙素。實施例C.1:Q^-腎上腺素受體的結(jié)合實驗細胞培養(yǎng)與質(zhì)膜的制備將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人腎上腺素-ot2A、-0^或者0C2c受體cDNA的CHO細胞培養(yǎng)于Dulbecco'sModifiedEagle'sMedium(DMEM)/Ham'sF12營養(yǎng)混合物(比例1:1)(Gibco,Gent-Belgium)中，其中補充有10%加熱滅活的胎牛血清(LifeTechnologies,Merdbeke-Belgium)和抗生素(lOOIU/ml青霉素G、100ng/ml硫酸鏈霉素、110)Lig/ml丙酮酸和100|ug/mlL-谷胺酰胺)。收集前一天，用5mM丁酸鈉誘導(dǎo)細胞。達80~90%融合后，將細胞取出加到不含Ca"和Mg"的磷酸鹽緩沖鹽水中，以1500xg離心10分鐘收集細胞。使用Ultraturrax勻化器在Tris-HCI50mM中勻化細胞并以23,500xg離心10分鐘。通過再懸浮和再勻化將沉淀洗滌一次，并將最終的沉淀物再懸浮于Tris-HCI中，分為1ml等份并貯存于-70。C。a，腎上腺素受體亞型的結(jié)合實驗使細胞膜制品融化并在勻化于孵化緩沖液(甘氨酰甘氨酸25mM,pH8.0)。在500pl總體積中，將2-10fxg蛋白與包含或者不包含竟爭劑的[3H]蘿芙素(raulwolscine)(NET-722)(NewEnglandNuclear,USA)(1nM終濃度)一起孵化于25°C60分鐘，然后快速濾過使用Filtermate196捕獲器的GF/B過濾器(Packard,Meriden,CT)。濾器用水冷的洗滌緩沖液(Tris-HCI50mM,pH7.4)充分洗滌。在Topcount(Packard,Meriden,CT)中通過閃爍計數(shù)法測定濾器結(jié)合的放射性，結(jié)果以計數(shù)/每分鐘(cpm)表示。在l)^M羥曱唑啉的存在下，測定與hot2A4。h(X2B-受體的非特異性結(jié)合，在1^M螺沙群的存在下，測定與hot2c受體的非特異性結(jié)合。5HT-轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)合實-驗使人血小板膜(OceanixBiosciencesCorporation,Hanover,MD,USA)融化，用緩沖液(Tris-HCI50mM,120mMNaCI和5mMKCI)稀釋并Ultraturmx勻化器快速勻化(至多3秒)。在250pi總體積中，將50-100昭蛋白與包含或者不包含竟爭劑的[3司帕羅西汀(NET-869)(NewEnglandNuclear,USA)(0.5nM終濃度)一起于25。C孵化60分鐘。將孵化混合物快速濾過預(yù)先用0.1%聚乙二胺潤濕的、使用Filtermate196捕獲器的GF/B過濾器(Packard，Meriden,CT),使孵化終止。濾器用水冷的洗滌緩沖液(Tris-HCI50mM,pH7.4)充分洗滌并在Topcount(Packard，Menden,CT)中通過閃爍計數(shù)法測定濾器結(jié)合的放射性。數(shù)據(jù)以計數(shù)/每分鐘(cpm)表示。使用lmipramine(l|uM終濃度)測定非特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)分析與結(jié)果由化合物存在下測定的數(shù)據(jù)計算總結(jié)合的百分數(shù)。自動生成繪制總結(jié)合的百分數(shù)與對試驗化合物濃度的對數(shù)值的抑制曲線并使用非線性回歸法擬合S型抑制曲線。由每條曲線得到試驗化合物的pIC5o值。在1(T6M和1CT9M的試驗濃度下，式(I)的所有化合物都在至少ha2C位點(但通常也在htt2A和h0C2B-位點)以濃度依賴方式產(chǎn)生高于50%(pIC50)的抑制作用。選擇的眾多化合物覆蓋了式(I)化合物的各種實施方案，表10中給出了體外研究的結(jié)果。表10.本發(fā)明化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>D.組合物實施例實施例中通篇使用的"活性成分"(a丄)涉及式(i)的最終化合物、其可藥用的酸或者堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物、其季銨鹽及其前藥。實施例D.1:口月艮滴劑將500克a丄在60~80。C下溶于0.5L2-羥基丙酸和1.5L聚乙二醇中。冷卻到30-40。C后，加入35L聚乙二醇并將該混合物充分攪拌。然后在2.5L純水中加入1750克糖精鈉并在撹拌下加入2.5L可樂香津青和適量聚乙二醇至50L，得到包含10mg/mla丄的口服滴劑溶液。將所得溶液填充到適合的容器中。實施例D.2:口服溶液將9克4-羥基苯曱酸曱酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4L煮沸的純水中。將3L該溶液首先溶解10克2,3-二羥基丁二酸，然后溶解20克a.i.。將后者的溶液與剩余部分的前者的溶液合并并往其中加入12L1,2,3-丙三醇和3L70%的山梨糖醇溶液。40克糖^晴鈉溶于0.5L水并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。將后者的溶液與前者的溶液合并，加入適量水至20L,得到每茶匙(5ml)包含5mg活性成分的口服溶液。實施例D.3:包衣片片芯的制備片芯的制備將100克a丄、570克乳糖和200克淀并分的混合物充分混合后，加入5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。將該潤濕的粉末組合物過篩，干燥并再過篩。然后，加入100克微:晶纖維素和15克氫化植物油。將該混合物充分混合后，壓制成片，得到10,000片，每片含10mg活性成分。包衣往10克曱基纖維素在75ml變性乙醇的溶液中加入5克乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml1,2,3-丙三醇。使IO克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯曱烷。將后者的溶液加到前者的溶液中，隨后加入2.5克八癸酸4美、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃色混懸液并使其勻化。在包衣容器中將片芯用如此獲得的混合物包衣。實施例D.4:注射、溶'液1.8克4-羥基苯曱酸甲酯和0.2克4-羥基苯曱酸丙酯溶于約0.5L沸騰的注射用水中。冷卻至約50。C后，在攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克a丄。使該溶液冷卻到室溫并補加注射用水適量至1L,得到包含4mg/mla.i.的溶液。該溶液經(jīng)過濾滅菌并填充到無菌容器中。物理化學(xué)數(shù)據(jù)通用方法HPLC梯度通過AgilentTechnologies的HP1100支持，其包括一個帶脫氣裝置的四級(quaternary)泵、自動取樣器、柱爐(設(shè)置于40。C)和二極管陣列檢測器(DAD)。從柱流出的液流被分離進入MS檢測器。MS檢測器與電噴離子化源一起配置。使用氮氣作為噴霧氣體。源溫度維持在140°C。使用MassLynx-Openlynx軟件獲得數(shù)據(jù)。E.lLCMS-方法1除通用方法夕卜反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5|iim,4.6x30mm)進行，其流速為1ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸4妄溶液)、100/。B(乙腈)、100/。C(曱醇)-50。/oB和50o/oC,6.5分鐘時為100%B,保持至7分鐘，并在7.6分鐘至9.0分鐘時使其平衡至初始條件。注射體積為5)nl。高分辨質(zhì)譜(TimeofFlight,TOF)通過例如使用l.O秒的保留時間在l.O秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。陽離子4b模式的毛細管針電壓為2.5kV，陰離子化模式的該電壓為2.9kV。陽離子化和陰離子化模式的圓錐體電壓都為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)譜校準的標準物質(zhì)。E.2LCMS-方法2除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5|um,4.6x30mm)進行，其流速為1ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、10。/。B(乙腈)、10。/oC(曱醇)50o/。B和50o/oC,6.5分鐘時為100yoB,保持至7分鐘，并在7.6分鐘至9.0分鐘時使其平^f至初始條件。注射體積為5iul。高分辨質(zhì)譜(TimeofFlight,TOF)通過陽離子化模式使用0.1秒的保留時間在0.5秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。毛細管針電壓為2.5kV,圓錐體電壓為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)譜校準的標準物質(zhì)。E.3LCMS-方法3除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5jim,4.6x30mm)進行，其流速為1ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、10。/。B(乙腈)、100/。C(甲醇)-50yoB和50。/oC,6.5分鐘時為100。/。B,保持至7分鐘，并在7.6分鐘至9.0分鐘時使其平衡至初始條件。注射體積為5|ul。高分辨質(zhì)i普(TimeofFlight,TOF)通過例如使用0.3秒的保留時間在0.5秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。陽離子^:模式的毛細管針電壓為2.5kV,陰離子化模式的該電壓為2.9kV。陽離子化和陰離子化沖莫式的圓錐體電壓都為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)譜校準的標準物質(zhì)。E.4LCMS-方法4除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5jam,4.6x30mm)進行，其流速為1.5ml/分。梯度洗脫的條件是6.5分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、10。/oB(乙腈)、10。/oC(曱醇)50o/oB和50o/oC,7分鐘時為100%B,并在7.5分鐘至9.0分鐘時使其平衡至初始條件。注射體積為5pl。高分辨質(zhì)譜(TimeofFlight,TOF)通過陽離子化模式使用0.1秒的保留時間在0.5秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。陽離子化模式的毛細管針電壓為2.5kV,圓錐體電壓為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)語校準的標準物質(zhì)。E.5LCMS-方法5除通用方法外使用與方法4相同的方法，但注射體積為10jaL。E.6LCMS-方法6除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5|um,4.6x30mm)進行，其流速為1ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸餒溶液)、10。/。B(乙腈)、10。/oC(甲醇)50o/oB和50o/。C,6.5分鐘時為100%B,保持至7分鐘，并在7.6分鐘至9.0分鐘時使其平衡至初始條件。注射體積為5iul。高分辨質(zhì)鐠(TimeofFlight,TOF)通過例如使用0.3秒的保留時間在0.5秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。陽離子4b模式的毛細管針電壓為2.5kV,陰離子化模式的該電壓為2.9kV。陽離子化和陰離子化^t式的圓錐體電壓都為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)譜校準的標準物質(zhì)。E.7LCMS-方法7除通用方法外-使用與方法2相同的方法，j旦注射體積為10iliL。E.8LCMS-方法8除通用方法夕卜反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5|um,4.6x30mm)進行，其流速為1ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸4妄溶液)、100/oB(乙腈)、10。/oC(曱醇)50o/oB和50o/oC,6.5分鐘時為100%B，保持至7分鐘，并在7.6分鐘至9.0分鐘時使其平衡至初始條件。注射體積為5pl。低分辨質(zhì)譜(ZQ檢測器；四極)通過使用0.3秒的保留時間在1.0秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。毛細管針電壓為3kV。陽離子化沖莫式的圓錐體電壓為20V和50V,陰離子化模式的該電壓為20V。E.9LCMS-方法9除通用方法C夕卜反相HPLC用Waters的XT-C18柱(3.0|um,4.6x30mm)進行，其流速為1.5ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(1g/L碳酸氬4妄溶液)、10%B(乙腈)、10%C(曱醇)~50%B和50%C,至6.5分鐘時為100%B,保持至7.0分鐘，并在7.6分鐘至9.0分4中時4吏其平tf至初始條件。注射體積為5|ul。高分辨質(zhì)i普(TimeofFlight,TOF)通過陽離子化模式使用0.1秒的保留時間在0.5秒內(nèi)由100~750的掃描獲得。毛細管針電壓為2.5kV,圓錐體電壓為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)譜校準的標準物質(zhì)。E.10熔點在MettlerFP62F儀上，以開放的毛細管測定化合物的熔點。熔點以3或1(TC/分的溫度梯度測定。最高溫度為300。C。由數(shù)字顯示器讀取熔點。表11:分析數(shù)據(jù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>Complextableseetheoriginaldocumentpagex</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)的取代的吡嗪酮衍生物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式其中V是萘基，其中萘基部分的一個CH-單元可任選地被一個N原子置換；Y是式(II)的二價基團其中A是氮原子或碳原子；m是等于0、1或2的整數(shù)；R4選自氫；烷基和苯基羧基烷基；R5選自氫和鹵素；X1、X2彼此獨立地是共價鍵、飽和或不飽和的(C1-8)-烴基，其中一個或多個二價的-CH2-單元和/或一個或多個一價的CH3-單元可任選地分別被二價或一價的苯基-單元置換；并且其中的一個或多個氫原子可被選自下列的基團置換氧代；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲?；涣u基；氨基；三氟甲基；一-和二-((C1-3)烷基)氨基；羧基；和硫代；p、q彼此獨立地是等于1或者2的整數(shù)；Q1、Q2是彼此獨立地選自氫；-NR1R2；Pir；-OR3和Het的基團；其中兩個基團-OR3可一起形成二價基團-O-(CH2)r-O-，其中r是等于1、2或3的整數(shù)；R1和R2是彼此獨立地選自下列的基團氫；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺?；?；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；芳基磺酰基；Het；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb彼此獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地是氫或者烷基；Pir是包含至少一個N的基團，其通過N原子與X-基團相連，選自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮雜環(huán)庚三烯基；二氮雜環(huán)庚三烯基；嗎啉基；硫代嗎啉基；吲哚基；異吲哚基；吲哚啉基；吲唑基；苯并咪唑基；和1，2，3，4-四氫異喹啉基；其中每個Pir-基團可任選地被1、2或3個選自羥基；鹵素；氧代；(C1-3)烷基；三氟甲基；苯基；芐基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代；R3選自氫；烷基；芳基；芳基烷基；Het；和Het-烷基；Het是雜環(huán)基，選自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮雜環(huán)庚三烯基；二氮雜環(huán)庚三烯基；嗎啉基；硫代嗎啉基；吲哚基；異吲哚基；吲哚啉基；吲唑基；苯并咪唑基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；二氧雜環(huán)戊烯基；二硫雜環(huán)戊烷基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；喹啉基；異喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；色烯基；和咪唑并[1，2-a]吡啶基；其中每個Het-基團可任選地被一個或多個選自下列的基團取代鹵素；氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)鏈烯基硫；咪唑基-(C1-3)烷基；和(C1-3)烷氧基羰基；芳基是萘基或者苯基，它們各自可任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲酰基；羥基；氨基；三氟甲基；一-和二-((C1-3)烷基)氨基；羧基；和硫代烷基是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基；或者是具有3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基相連的3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個基團上的一個或多個碳原子可任選地被氧代；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；羧基；和硫代的基團取代；鏈烯基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個雙鍵；炔基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個三鍵；且芳基烷基是如上定義的烷基，其中的一個或多個CH3-基團被苯基置換。2.權(quán)利要求1的化合物，特征在于V選自基團(z-l)、(z-2)、(z-3)、(z-4)、(z-5)和(z-6)。3.權(quán)利要求1和2任一項的化合物，特征在于A是碳原子，m是零且W是氬。4.權(quán)利要求1~3任一項的化合物，特征在于-CH2-Y-通過以"a"標示的原則與V相連。5.權(quán)利要求14任一項的化合物，特征在于RS是氯。6.權(quán)利要求1~5任一項的化合物，特征在于X1和X"皮此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH(CH3)CH(CH3)-;-C(=0)CH2-;-C(=0)CH2CH2-;-C(=0)CH2CH2CH2-;-CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)CH2-;-C6H4-J-CH2C6H4-5-CH2CH2C6H4-5-CH2CH2CH2C6H4-J-C6H4CH2-5-C6H4CH2CH2-;-C6H4CH2CH2CHr;-CH2C6H4CH2-;-CH2CH2C6H4CH2CH2-;-C6H4C(=0)-;-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和隱(^12(:112。(=0)(^6114-。7.權(quán)利要求1~6任一項的化合物，特征在于X1和X^皮此獨立地選自共價鍵；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2C=CCH2-;-CH2C(=〇)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-C6H4-;-CH2C6H4-;-CH2CH2CH2C6H4-;-C6H4CH2-;-CH2C6H4CH2-;-C6H4C(=0)-;-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和-0^2012(:(=0)(36114隱。8.權(quán)利要求17任一項的化合物，特征在于X^口XZ中的一個或多個氳原子可任選的被選自氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；和甲酰基的基團置換。9.權(quán)利要求18任一項的化合物，特征在于X工是共價鍵，Qi是氫且p是l。10.權(quán)利要求1~9任一項的化合物，特4正在于R^和R2彼此獨立地選自氫；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NRaRb;和烷基羰基烷基-NRaRb;其中每個Ra和Rb獨立地選自氬、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NReRd,其中Re和Rd彼此獨立地是氫或者烷基。11.權(quán)利要求1~10任一項的化合物，特征在于Pir是包含至少一個N原子的基團，其通過N原子與X-基團相連，其選自吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；嗎啉基；異吲咮基；其中每個Pir-基團可任選地被l、2或3個選自羥基；卣素；氧代；(Cw)烷基；三氟甲基；苯基；節(jié)基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代。12.權(quán)利要求1~11任一項的化合物，特征在于Het是雜環(huán)基，其選自哌咬基；哌。秦基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；嗎啉基；卩引咮基；呋喃基；噻吩基；異喁唑基；噻唑基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；喹啉基；異喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯并哌咬基；其中每個Het-基團可任選地被選自氧代；(Cw)烷基；(d—3)烷基羰基；和咪唑基-(Cw)烷基的基團取代。13.權(quán)利要求112任一項的化合物，特征在于芳基是苯基，其可任選地被l、2或者3個各自彼此獨立地選自(d-3)烷基；鹵素；和三氟曱基的取代基取代。14.權(quán)利要求l的化合物，特征在于V選自基團(z畫l)、(z-2)、(z-3)、(z-5)和(z-6);其中國CH2-Y-通過以"a"標示的原子與V相連；Y是式(II)的二價基團，其中A是氮原子或碳原子；m是等于0或2的整數(shù)；且R"選自氬；烷基和苯基羧基烷基；R5選自氪和卣素；X1、X2彼此獨立地選自共寸介4建；-CH2-;-CH2CH2-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-CH2CH=CHCH2-;-CH2OCCH2-;-CH2C(=0)-;-CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2C(=0)-;-CH2CH2CH2CH2C(=0)-;-C6H4-;-CH2C6H4-5-CH2CH2CH2C6H4-5-C6H4CH2-5-CH2C6H4CH2-5-C6H4C(^O)-5-C6H4CH2C(=0)-;-C6H4CH2CH2C(=0)-;和陽012012(3(=0)(:6114-，其中一個或多個氫原子可被選自下列的基團置換氧代；(d.3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；和甲?；?；p、q彼此獨立地是等于1或者2的整數(shù)；Q1、Q2是彼此獨立地選自氫；-NR^R2;Pir;-0尺3和1^1的基團；其中兩個基團-OR3可一起形成二價基團-0-(CH2)r-0-,其中r是等于1、2或3的整數(shù)；W和R2彼此獨立地選自氫；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳基烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-N!TRb;烷基羰基-NRaR、和烷基羰基烷基-NRaRb;其中Ra和Rb彼此獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NReRd,其中『和Rd彼此獨立地是氫或者烷基；Pir是包含至少一個N的基團，其通過N原子與X-基團相連，選自吡咯烷基；哌啶基；哌。秦基；咪唑基；嗎啉基；異吲哚基；其中每個Pir-基團可任選地被1、2或3個選自羥基；卣素；氧代；(Cw)烷基；三氟甲基；苯基；千基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基團取代；R3選自氬；烷基；芳基；芳基烷基；Het;和Het-烷基；Het是雜環(huán)基，其選自哌啶基；哌溱基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；嗎啉基；吲哚基；呋喃基；噻吩基；異-惡唑基；噻唑基；四氬呋喃基；四氫吡喃基；喹啉基；異喹啉基；苯并呋喃基；苯并漆吩基；和苯并哌啶基；其中每個Het-基團可任選地被一個或多個選自氧代；(Cw)烷基；(d.3)烷基羰基；和咪唑基-(d—3)烷基的基團取代；芳基是苯基，它可任選地被1、2或3個彼此獨立地選自氧代；(d.3)烷基；卣素；和三氟曱基的取代基取代；烷基是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基；或者是具有3-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基相連的3-7個碳原子的環(huán)狀的飽和烴基；其中每個基團上的一個或多個碳原子可任選地被一個或多個選自氧代；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱?；?；羥基；氨基；羧基；和硫代的基團取代；鏈烯基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個雙鍵；炔基是如上定義的烷基，其進一步具有一個或多個三鍵；且芳基烷基是如上定義的烷基，其中的一個或多個CHg-基團被苯基置換。15.權(quán)利要求1~14任一項的化合物，用作藥物。16.—種藥物組合物，其包含可藥用載體或稀釋劑和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1~14任一項的化合物。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，特征在于其還包含一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗4青神病藥的4t合物。18.權(quán)利要求16和17任一項的藥物組合物，特征在于其是適于口服形式的。19.權(quán)利要求16的藥物組合物的制備方法，特征在于將可藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求1~14任一項的化合物緊密混合。20.權(quán)利要求17的藥物組合物的制備方法，特征在于特征在于將可藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求i~14任一項的化合物和一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的化合物緊密混合。21.權(quán)利要求l~14任一項的化合物用于制備預(yù)防和/或治療其中治療應(yīng)用是OC2-腎上腺素受體的拮抗作用，尤其是a2c-腎上腺素受體的拮抗作用的疾病的藥物的用途。22.權(quán)利要求1~14任一項的化合物用于制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥、認知性病癥、人格障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙的藥物的用途。23.權(quán)利要求1~14任一項的化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的化合物聯(lián)合用于制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、緊張相關(guān)病癥與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的、認知性病癥、人格障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏病型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有選擇性α_2C-腎上腺素受體拮抗劑活性的取代的吡嗪酮衍生物、其可藥用的酸或堿的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽形式，其中的變項如權(quán)利要求1所定義。本發(fā)明還涉及它們的制備方法包含所述化合物的組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、緊張相關(guān)病癥與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的、認知性病癥、人格障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏病型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙。文檔編號C07D401/12GK101346368SQ200680048553公開日2009年1月14日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者J·A·維加拉米羅,J·I·安德雷斯-吉爾,J·奧亞扎巴爾桑塔馬里納,J·帕斯托爾-弗南德茨,M·J·艾卡扎爾-瓦卡,M·L·利納雷斯德拉莫雷納,S·馬蒂尼茨岡扎爾茨,W·H·I·M·德林肯伯格申請人:詹森藥業(yè)有限公司