專利名稱：天冬氨酰蛋白酶抑制劑的制作方法
專利說(shuō)明天冬氨酰蛋白酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及天冬氨酰蛋白酶抑制劑、含所述化合物的藥物組合物、它們?cè)谥委熜难芗膊　⒄J(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病中的用途以及它們作為人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、組織蛋白酶D以及原蟲酶抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
A1(胃蛋白酶樣)家族人源天冬氨酸蛋白酶如下胃蛋白酶A和C、腎素、BACE-1、BACE-2、Napsin A、病理?xiàng)l件下組織蛋白酶D。
人們已經(jīng)確認(rèn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)血壓和體液電解質(zhì)中的作用(Oparil，S.等.N Engl J Med 1974；291381-401/446-57)。八肽血管緊張素-II是一種強(qiáng)效血管收縮劑和刺激腎上腺醛固酮釋放的物質(zhì)，由前體十肽血管緊張素-I加工得到，而十肽血管緊張素-I又由血管緊張素原通過(guò)腎素酶加工產(chǎn)生，還發(fā)現(xiàn)血管緊張素-II參與血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)炎、活性氧中間體的產(chǎn)生及血栓形成，并影響動(dòng)脈粥樣形成及血管損傷。在臨床上，通過(guò)拮抗血管緊張素-I的轉(zhuǎn)化而阻斷血管緊張素-II的產(chǎn)生所獲得的益處是眾所周知的，并且市場(chǎng)上也有許多ACE抑制劑藥物。預(yù)計(jì)阻斷血管緊張素原至血管緊張素-I的早期轉(zhuǎn)化(即抑制腎素酶)，可產(chǎn)生類似但并不完全相同的效果。因?yàn)槟I素是一種天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管緊張素原，所以人們認(rèn)為，通過(guò)這一抑制將會(huì)減少控制高血壓出現(xiàn)的副作用以及血管緊張素-II調(diào)節(jié)的相關(guān)癥狀。
另一蛋白酶-組織蛋白酶D涉及溶酶體生源和蛋白質(zhì)靶向，還可能參與抗原加工及肽片段的遞呈。組織蛋白酶D涉及許多疾病，包括阿爾茨海默氏病、結(jié)締組織病、肌肉萎縮癥及乳腺癌。
阿爾茨海默氏病(AD)是最終致命的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。疾病的進(jìn)程伴隨著與記憶、推理、定向以及判斷相關(guān)的認(rèn)知功能的逐漸喪失。行為變化(包括精神錯(cuò)亂、抑郁和攻擊行為)也表明了疾病的進(jìn)程。人們認(rèn)為海馬和大腦皮層中神經(jīng)元功能改變和神經(jīng)元損失導(dǎo)致了認(rèn)知及行為功能障礙?，F(xiàn)有的AD治療是治標(biāo)性治療，雖然它們可以改善認(rèn)知障礙和行為障礙，但是并不能阻止疾病的進(jìn)程。因此，對(duì)可中止疾病進(jìn)程的AD治療的醫(yī)學(xué)要求仍未得到滿足。
AD的病理標(biāo)志為胞外β淀粉狀蛋白(Aβ)斑的沉積以及由異常磷酸化τ(tau)蛋白構(gòu)成的胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。AD患者在已知對(duì)記憶和認(rèn)知很重要的大腦區(qū)域出現(xiàn)了特征性Aβ沉積。人們認(rèn)為Aβ是神經(jīng)元細(xì)胞損傷以及與認(rèn)知和行為衰退相關(guān)的功能障礙的根本病因。淀粉狀蛋白斑主要包含由40-42個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的Aβ肽，Aβ肽通過(guò)加工淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)產(chǎn)生。APP可被多種不同的蛋白酶活性加工。β分泌酶在對(duì)應(yīng)于Aβ的N端位置切割A(yù)PP，然后γ分泌酶在其C端位置切割A(yù)PP，得到Aβ肽。APP還可被α分泌酶切割，產(chǎn)生分泌型非淀粉狀蛋白生成片段(通常稱為可溶性APP)。
一種稱為BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鑒定為在對(duì)應(yīng)于Aβ肽的N端位置負(fù)責(zé)切割A(yù)PP的β分泌酶。
累積的生物化學(xué)證據(jù)及遺傳證據(jù)表明，Aβ肽在AD的病因中起主要作用。例如，已證實(shí)Aβ在體外及注入嚙齒動(dòng)物腦后對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞都具有毒性。而且，已知在遺傳性早發(fā)作性AD中存在已確認(rèn)的APP突變或早老蛋白。這些突變?cè)黾恿薃β的生成，被認(rèn)為是AD的病因。
因?yàn)锳β肽的形成是β-分泌酶活性的結(jié)果，所以抑制BACE-1應(yīng)能抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一種用于AD及其它由Aβ斑沉積引起的認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病的治療方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原體。臨床已經(jīng)證明，HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的化合物(例如茚地那韋、利托那韋和沙奎那韋)能降低病毒負(fù)荷。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可用于治療AIDS。傳統(tǒng)上，研究人員的主要目標(biāo)是HIV-1蛋白酶--一種與腎素相關(guān)的天冬氨酰蛋白酶。
此外，人類T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一種人逆轉(zhuǎn)錄病毒，在臨床上與成人T細(xì)胞性白血病以及其它慢性疾病有關(guān)。與其它逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，HTLV-I需要天冬氨酰蛋白酶來(lái)加工病毒前體蛋白，產(chǎn)生成熟病毒顆粒。這使得天冬氨酰蛋白酶成為抑制劑設(shè)計(jì)的富有吸引力的靶點(diǎn)。Moore等，Purification of HTLV-I Protease andSynthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的純化及用于治療HTLV-I感染的抑制劑的合成)，55thSoutheast Regional Meeting of the American Chemical Society(第55屆美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)東南區(qū)會(huì)議)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004137641CAPLUS。
瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶是瘧原蟲必需的天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酸蛋白酶--瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(特別是是I、II、IV以及HAP)的化合物正被開發(fā)用于治療瘧疾。Freire等，WO 2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highlyconserved in wild isolates(日間瘧原蟲的天冬氨酸蛋白酶在野生分離株中高度保守)，Korean Journal of Parasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代碼9435800。而且，用于靶向天冬氨酸蛋白酶——瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV以及HAP)的化合物已經(jīng)用于殺滅瘧原蟲，由此治療受其困擾的患者。
可作為天冬氨酰蛋白酶抑制劑的化合物已在申請(qǐng)USSN11/010772(2004年12月13日提交)中有所描述，此處引用為參考。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或者其異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，
其中 W為-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR15)-或-C(＝O)-； R1、R2和R5獨(dú)立選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2； R3、R4、R6和R7獨(dú)立選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8； 或者任選R3、R4、R6和R7中的任意兩個(gè)與連接它們的碳原子一起形成 a)任選被1到5個(gè)R23取代的3到8元環(huán)烷基環(huán)； b)上述3-8元環(huán)烷基環(huán)中的1-4個(gè)碳原子可由-O-、-S-、-N(R11)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-置換； R8獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R9獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R10獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和-N(R15)(R16)； R11、R12和R13獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)和-S(O)2N(R15)(R16)； R14為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R15、R16和R17獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者 R15、R16和R17為
其中R23為0到5個(gè)取代基，m為0到6和n為1到5； R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者 相鄰碳原子上的兩個(gè)R18部分可以連接在一起形成
R19為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基獨(dú)立地為未經(jīng)取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R21的基團(tuán)取代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的各烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基獨(dú)立為未經(jīng)取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R22的基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者 相鄰碳原子上的兩個(gè)R21或R22部分可以連接在一起構(gòu)成
當(dāng)R21或R22選自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15和R16一起可以為C2至C4鏈，其中任選1、2或3個(gè)環(huán)碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置換，并且R15和R16與連接它們的原子一起構(gòu)成任選被R23取代的5-7元環(huán)； R23為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基獨(dú)立為未經(jīng)取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R27的基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24； R24、R25和R26獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基和R27-雜芳基烷基； R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28為烷基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基； R29為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物包含至少一種式I化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。
更具體地講，本發(fā)明包括治療心血管疾病的方法，如高血壓、腎衰竭或通過(guò)抑制腎素調(diào)節(jié)的疾病；治療人免疫缺陷病毒的方法；治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，例如阿爾茨海默氏?。灰种漂懺x天冬氨酰蛋白酶I和II的方法，用于治療瘧疾；抑制組織蛋白酶D的方法，用于治療阿爾茨海默氏病、乳腺癌及卵巢癌；以及抑制原蟲酶的方法，例如抑制惡性瘧原蟲(plasmodium falciparnum)，用于治療真菌感染，所述治療方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。本發(fā)明特別包括治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。
另一方面，本發(fā)明包括治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物與膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑的聯(lián)合藥物。
最后一方面，本發(fā)明涉及一種藥盒，該藥盒包括在單一包裝中在獨(dú)立容器中用于聯(lián)合給藥的藥物組合物，其中第一個(gè)容器含有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體，第二個(gè)容器含有膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體，聯(lián)合用量為有效治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病)的劑量。
發(fā)明詳述 本發(fā)明化合物更優(yōu)選W為-C(O)-的式I化合物。
另一組優(yōu)選的式I化合物是R1為烷基、R2為H且R5為H，或者更優(yōu)選R1為甲基的式I化合物。
一組優(yōu)選的式I化合物為R3和R6，或者R4和R7與它們相連的碳原子一起構(gòu)成

的式I化合物。
一組優(yōu)選的式I化合物為R3和R4，或者R6和R7與它們相連的碳原子一起構(gòu)成

的式I化合物。
在一組優(yōu)選的式I化合物中，R14為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。
在另一組優(yōu)選的式I化合物中，R3或R4為甲基。
在另一組優(yōu)選的式I化合物中 R1為烷基； R2為H或烷基； R3為H、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基； R4為H或烷基； R5為H； R11為H、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)或-S(O)2N(R15)(R16)； R14為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且 W為-C(O)-。
更優(yōu)選的化合物是具有下列結(jié)構(gòu)的式I化合物
其中R1、R3、R4、R14和R21如上定義。
在另一組優(yōu)選的式I化合物中，R3為芳基取代的芳基、雜芳基取代的芳基、芳基取代的雜芳基或雜芳基取代的雜芳基、芳基取代的環(huán)烷基、雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的環(huán)烷基或雜芳基取代的環(huán)烷基烷基。
在另一組優(yōu)選的式I化合物中，R3為
除非另有說(shuō)明，否則上文使用的下列術(shù)語(yǔ)在整個(gè)說(shuō)明書中具有以下含義 “患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人及其它哺乳類動(dòng)物。
“烷基”是指在鏈中包含約1個(gè)至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包括約1個(gè)至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包括約1個(gè)至6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性烷基鏈。“低級(jí)烷基”是指具有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。合適的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如，R18、R21、R22等)取代。取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一個(gè)碳碳雙鍵并且在鏈中包含約2個(gè)至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2個(gè)至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈中具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性烯基鏈?！暗图?jí)烯基”是指具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。合適的烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指包含至少一個(gè)碳碳三鍵并且在鏈中包含約2個(gè)至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2個(gè)至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈中具有約2個(gè)至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性炔基鏈?！暗图?jí)炔基”是指具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包含約6個(gè)至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選包含約6個(gè)至約10個(gè)碳原子。芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代，或者在相鄰碳原子的兩個(gè)取代基可連接在一起構(gòu)成

合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5個(gè)至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選含約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中1-4個(gè)環(huán)原子是除碳以外的元素，例如單獨(dú)的氮、氧、硫或它們的組合。優(yōu)選的雜芳基包括約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。“雜芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。雜芳基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“環(huán)烷基”是指包含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選含約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包括約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。環(huán)烷基的更多非限制性實(shí)例包括下列基團(tuán)
“環(huán)烷基醚”是指包含氧原子和2-7個(gè)碳原子的3-7元非芳族環(huán)。環(huán)碳原子可被取代，前提條件是環(huán)氧相鄰的取代基不包括鹵素或通過(guò)氧、氮或硫原子與環(huán)連接的取代基。
“環(huán)烯基”是指包含至少一個(gè)碳碳雙鍵并且包含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選含約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烯基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包括約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例是降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”是指包含約3個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子)以及至少一個(gè)碳碳雙鍵或碳氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，并且在環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子是除了碳以外的元素，例如單獨(dú)的氮、氧、硫或它們的組合。所述環(huán)系統(tǒng)中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包括約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。雜環(huán)烯基的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶，1，2-二氫吡啶基，1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氮雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫吡喃基、氟代二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基，合適的單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指如上定義的烷基，并且烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被以上定義的鹵素置換。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)是指包含約3個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子)的非芳族的飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，并且環(huán)系統(tǒng)中的1-3個(gè)(優(yōu)選1-2個(gè))原子是除了碳以外的元素，例如單獨(dú)的氮、氧、硫或它們的組合。所述環(huán)系統(tǒng)中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包括約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。雜環(huán)基的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上文中的定義。優(yōu)選的芳基烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳基烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。由烷基與母體部分連接。
“芳基環(huán)烷基”是指由本文定義的芳基和環(huán)烷基稠合得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基環(huán)烷基中，芳基為苯基，環(huán)烷基包含約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。芳基環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基環(huán)烷基可任選被1-5個(gè)R21取代基取代。合適的芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括茚滿基和1，2，3，4-四氫萘基等。由非芳族碳原子與母體部分連接。
“芳基雜環(huán)烷基”是指由本文定義的芳基和雜環(huán)烷基稠合得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基環(huán)烷基中，芳基為苯基，雜環(huán)烷基包含約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。芳基雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基雜環(huán)烷基可任選被1-5個(gè)R21取代基取代。合適的芳基雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括
由非芳族碳原子與母體部分連接。
類似地，“雜芳基烷基”、“環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烷基烷基”是指雜芳基-烷基、環(huán)烷基-烷基或雜環(huán)烷基-烷基，其中雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和烷基如上文中的定義。上述基團(tuán)優(yōu)選包含低級(jí)烷基。由烷基與母體部分連接。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中所述各基團(tuán)如上文中的定義。由羰基與母體部分連接。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、2-甲基丙酰基、丁酰基和環(huán)己?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中的定義。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。由醚氧與母體部分連接。
“烷氧基烷基”是指由本文定義的烷氧基和烷基衍生的基團(tuán)。由烷基與母體部分連接。
“芳基烯基”是指由本文定義的芳基和烯基衍生的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基烯基中，芳基為苯基，烯基包含約3個(gè)至約6個(gè)原子。芳基烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)R21取代基取代。由非芳族碳原子與母體部分連接。
“芳基炔基”是指由本文定義的芳基和炔基衍生的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基炔基中，芳基為苯基，炔基包含約3個(gè)至約6個(gè)原子。芳基炔基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)R21取代基取代。由非芳族碳原子與母體部分連接。
在烷基、芳基、雜環(huán)烷基等加上前綴“亞”，則表示其為二價(jià)基團(tuán)，例如-CH2CH2-是亞甲基，

是1，4-亞苯基。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指任選在一個(gè)或多個(gè)有效位置被指定基團(tuán)取代。
在環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上的取代包括在環(huán)部分和/或烷基部分的取代。
當(dāng)某個(gè)變量在基團(tuán)中不止出現(xiàn)一次時(shí)，例如在-N(R8)2中的R8，或某個(gè)變量在式I結(jié)構(gòu)中不止出現(xiàn)一次時(shí)，例如R15可能同時(shí)出現(xiàn)在R1和R3中，則各處的變量可以是相同或不同的。
除非有其它定義，否則在涉及化合物某些部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)量時(shí)，“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”的表述是指該部分的數(shù)量可以達(dá)至化學(xué)上允許的數(shù)量，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠判定這些部分的最大數(shù)量。在組合物和方法中提到“至少一種式I化合物”時(shí)，是指可以同時(shí)給予1-3種式I化合物，優(yōu)選給予一種。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的產(chǎn)品以及由規(guī)定劑量的規(guī)定成分直接或間接地組合而獲得的任何產(chǎn)品。
表示化學(xué)鍵的波浪線

通常是指任意一種可能的異構(gòu)體或可能的異構(gòu)體的混合物，例如包含(R)-和(S)-立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。例如，

是指包括

和
畫入環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線，例如
表示所畫的線(鍵)可以連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。
正如本領(lǐng)域眾所周知的那樣，當(dāng)鍵畫在某個(gè)具體原子上并且在鍵的末端沒有描繪任何基團(tuán)時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則是指甲基通過(guò)該鍵連接到所述原子上。例如

表示
還應(yīng)當(dāng)注意的是，在本說(shuō)明書的正文、流程、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式及任何表格中出現(xiàn)的未滿足化合價(jià)的任何雜原子時(shí)，假定該雜原子具有一個(gè)或多個(gè)氫原子以滿足化合價(jià)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠理解的是，某些式I化合物有互變異構(gòu)體，所有這樣的互變異構(gòu)體形式都屬于本發(fā)明的一部分。例如，R1或R5均為H的化合物可以是任何以下的結(jié)構(gòu)
當(dāng)R21和R22為例如-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，并且R15和R16構(gòu)成環(huán)時(shí)，則所形成的部分為例如
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥及溶劑化物。有關(guān)前藥的論述參見T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche編輯的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指化合物(例如藥物前體)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。這種轉(zhuǎn)化可能是通過(guò)各種機(jī)理引起的(例如，通過(guò)代謝過(guò)程或化學(xué)過(guò)程)，例如，通過(guò)在血液中的水解。有關(guān)前藥使用的論述參見T.Higuchi和W.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；American Pharmaceutical Association andPergamon Press，Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)。
例如，如果式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物含有羧酸官能團(tuán)，那么其前藥可含有由下列基團(tuán)取代羧酸官能團(tuán)上氫原子形成的酯，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基羥基甲基、含有4-9個(gè)碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、含有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、含有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、含有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆油酸內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或嗎啉代(C2-C3)烷基，等等。
類似地，如果式(I)化合物含有醇基官能團(tuán)，那么其前藥可由下列基團(tuán)取代醇基中氫原子獲得，例如，(C1-C6)烷?；趸谆?-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；?、或α-氨基?；?α-氨基?；?，其中每個(gè)α-氨基?；?dú)立選自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去半縮醛形式的碳水化合物上的羥基得到的基團(tuán))，等等。
如果式I化合物含有胺官能團(tuán)，那么其前藥可由下列基團(tuán)取代胺中氫原子獲得，例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’獨(dú)立為(C1-C10)烷基)、(C3-C7)環(huán)烷基、苯甲基，或者R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲基、-C(OY2)Y3其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。
“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。物理締合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑化物能夠被分離，例如在一個(gè)或多個(gè)溶劑分子進(jìn)入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗳軇┗锖涂煞蛛x的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔侨軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物或組合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶和/或抑制BACE-1，從而在適當(dāng)?shù)幕颊咧挟a(chǎn)生所需治療效果的劑量。
式I化合物形成的鹽也屬于本發(fā)明范圍。除非另有說(shuō)明，否則在本文提及式I化合物時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為包括式I化合物的鹽。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是指與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸鹽以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿鹽。此外，當(dāng)式I化合物包括堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分時(shí)(例如但不限于羧酸)，則可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，這些鹽也包括在本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。盡管其它的鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無(wú)毒的生理上可接受的)鹽。例如，式I化合物的鹽可以如下形成式I化合物與一定量的酸或堿(例如1當(dāng)量)在介質(zhì)中(例如鹽在其中沉淀的介質(zhì))反應(yīng)，或者在水性介質(zhì)中反應(yīng)，然后冷凍干燥。文獻(xiàn)中論述了通常認(rèn)為適合與堿性(或酸性)藥物化合物形成藥物可用的鹽的酸(和堿)，例如by S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)站上)；P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth編輯，Handbookof Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。以上文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提到的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
示例性堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，例如芐星青霉素G、二乙胺、二環(huán)己胺、海巴胺(hydrabamine)(與N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇)的鹽以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下的試劑季銨化低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、棕櫚基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有這樣的酸鹽及堿鹽是屬于本發(fā)明范圍的藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于本發(fā)明目的來(lái)講，所有的酸鹽及堿鹽被認(rèn)是等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的酯包括(1)經(jīng)酯化羥基得到的羧酸酯，其中酯基團(tuán)羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基、或正-丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯甲基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷磺?；?例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)磷酸酯和(5)單、雙或三磷酸酯。該磷酸酯可被例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或被2，3-二(C6-24)?；视瓦M(jìn)一步酯化。
式I化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前體藥物可以它們的互變異構(gòu)體形式存在(例如酰胺酯或亞胺酯)。所有的互變異構(gòu)體形式均屬于本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可含有非對(duì)稱或手性中心，并且因此存在不同的立體異構(gòu)體形式。式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其混合物，包括消旋混合物，均屬于本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明還包括所有幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)的一種化合物包含雙鍵或稠環(huán)，其順式或反式及其混合物都屬于本發(fā)明范疇。
可根據(jù)非對(duì)映混合物的物理化學(xué)差異通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法例如色譜和/或分步結(jié)晶將其分離成單獨(dú)的非對(duì)映體。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)以下方式分離與適當(dāng)?shù)男饣衔?例如手性助劑，如手性醇或Mosher’s酰氯)反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)變成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離該非對(duì)映異構(gòu)體并將單獨(dú)的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為對(duì)映的純對(duì)映異構(gòu)體。而且，式(I)的某些化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如經(jīng)取代的二芳基)并屬于本發(fā)明的一部分。也可使用手性HPLC柱分離對(duì)映異構(gòu)體。
式(I)的某些化合物也可能存在不同的互變異構(gòu)體形式，并且所有的這些形式均包含于本發(fā)明范疇之內(nèi)。而且，例如所有該類化合物的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包含于本發(fā)明中。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑化物和酯)所有的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如由于在各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(甚至在沒有不對(duì)稱碳的情況下也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，例如位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式I化合物包含雙鍵或稠環(huán)，其順式或反式及其混合物都屬于本發(fā)明范疇)。而且，例如，所有該類化合物的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包含于本發(fā)明中。)例如，本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體可以基本不含其它異構(gòu)體，或者可以是混合物，例如為外消旋物、與所有其它立體異構(gòu)體的混合物或與所選的其它立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定義的S構(gòu)型或R構(gòu)型。使用的“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、“前藥”等術(shù)語(yǔ)同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑化物、酯及前藥。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物，其與本文所引用相同，但是除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有與天然存在的原子質(zhì)量和質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量和質(zhì)量數(shù)的原子取代?？砂诒景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些式(I)的同位素標(biāo)記化合物(例如經(jīng)3H和14C標(biāo)記的化合物)可用于化合物和/或底物的組織分布檢測(cè)。由于制備簡(jiǎn)便并可被檢測(cè)，所以尤其優(yōu)選氚(例如，3H)和碳-14(例如14C)同位素。另外，用更重的同位素例如氘取代(例如2H)可提供某些治療學(xué)優(yōu)勢(shì)，這是由于更好的代謝穩(wěn)定性(例如體內(nèi)半衰期增加或減少所需劑量)并且在某些情況下優(yōu)選使用。式(I)同位素標(biāo)記化合物可由與本文以下的流程和/或?qū)嵤├邢嗨频牟僮髦苽?，用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑。
式I化合物的多晶型形式以及式I化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是式I化合物可作為天冬氨酰蛋白酶抑制劑。
式I化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。以下的反應(yīng)流程展示了代表性的過(guò)程，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解其它步驟也可能是合適的。
在以下的流程及實(shí)施例中，使用下列縮寫 r.t.或R.T室溫 eq當(dāng)量 aq.水性的 Boc叔-丁氧羰基 TFA三氟醋酸 DCM二氯甲烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 MeI碘代甲烷 PhI(OAc)2二乙酸碘苯 Rh2(OAc)4醋酸銠(II) Pd(PPh3)4四(三苯基膦)合鈀 THF四氫呋喃 min微量 mL毫升 sat.飽和的 本發(fā)明化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、以下反應(yīng)流程展示的方法以及下述制備和實(shí)施例中的方法制備。
試驗(yàn)實(shí)施例 方法A
方法A，步驟1； 向A1(1mmol)的乙腈溶液中加入三甲基碘化硫(1.1eq)和1NKOH水溶液(1.1eq)并攪拌反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在DCM/水之間分配。將有機(jī)層干燥并將溶劑蒸發(fā)，將殘?jiān)M(jìn)行色譜分析得到A2。
方法A，步驟2； 向10ml的A2(1mmol)和三乙基甲硅烷(2eq)的DCM溶液中加入5ml TFA并攪拌反應(yīng)直至A2消失。除去溶劑得到A3。
方法A，步驟3； 向A3的無(wú)水DCM溶液中加入雙(N-羥基丁二酰亞胺)碳酸酯(1eq)并在加入N-boc-胍(A4，1eq)之前攪拌溶液直至A3消失。在用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌之前攪拌反應(yīng)過(guò)夜。將有機(jī)層干燥，去除溶劑，用色譜分析殘?jiān)玫紸5。
方法A，步驟4； 向A5的DMF溶液中加入1eq MeI和1N Na2CO3并在用DCM/水分配之前將溶液攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層干燥，去除溶劑，用色譜分析殘?jiān)玫紸6。
方法A，步驟5； 適用文獻(xiàn)上的步驟(C.Espino和J.Du Bois；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，598)。
將A6(5mmol)、PhI(OAc)2(1.4eq)、MgO(2.4eq)和Rh2(OAc)4(0.05％)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，純化后得到產(chǎn)物A7。
方法A，步驟6. 將含有A7(1mmol)的4ml DMF、m-氰基苯基硼酸(1.1eq)、飽和K2CO3水溶液(2eq)和Pd(PPh3)4(10％)的混合物于氮?dú)庵性谖⒉t內(nèi)100℃加熱10min。純化反應(yīng)混合物并用含有40％TFA的DCM處理產(chǎn)物得到化合物A8。
方法B
方法B，步驟1 向A2的乙腈溶液中加入aq 1N NaN3(2eq)溴化四丁基銨(2eq)。在用DCM/水分配之前將該混合物攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)去除溶劑，純化殘?jiān)玫蒋B氮化合物，使用濕THF中聚苯乙烯結(jié)合的三苯基膦將該化合物還原得到不需純化直接使用的B1粗品。
方法B，步驟2； 向B1的乙腈溶液中加入B2，后者由已知的文獻(xiàn)操作制備(Zeitschrift fure Anorganische和Allgemeine Chemie，505，171-9；1983)，并在溶劑蒸發(fā)之前用微波爐將該溶液于100℃加熱，純化殘?jiān)玫紹3。
方法B，步驟3. 將含有B3(1mmol)的4ml DMF、m-氰基苯基硼酸(1.1eq)、sat.aq K2CO3(2eq)和Pd(PPh3)4(10％)的混合物于氮?dú)庵杏梦⒉t100℃加熱10min。純化該反應(yīng)混合物并用含有40％TFA的DCM處理產(chǎn)物，純化后得到化合物B4。
人類組織蛋白酶D FRET測(cè)定法 該測(cè)定法可采用連續(xù)模式或者終點(diǎn)模式。文獻(xiàn)中介紹了以下所用的底物(Y.Yasuda等，J.Biochem.，125，1137(1999))。底物和酶是市售商品。我們的實(shí)驗(yàn)室在文獻(xiàn)介紹的測(cè)定條件下針對(duì)以下底物測(cè)得的Km值為4μM，該結(jié)果與Yasuda等人的一致。
使用384孔Nunc黑色板以30μl終體積進(jìn)行測(cè)定。將8種濃度的化合物與酶在37℃下預(yù)溫育30分鐘，然后加入底物，在37℃下繼續(xù)溫育45分鐘。熒光增加速率在1小時(shí)內(nèi)是線性的，溫育期結(jié)束時(shí)用Molecular Devices FLEX station讀板儀測(cè)量。用4μM的Km值和2.5μM的底物濃度，根據(jù)IC50內(nèi)推出Ki。
試劑 乙酸鈉pH5 用10％母液(Calbiochem)得到的1％Brij-35 DMSO 純化的(＞95％)人類肝組織蛋白酶D(Athens Research &Technology Cat#16-12-030104號(hào)) 肽底物(Km＝4μM)，Bachem Cat#M-2455 用抑胃酶肽作為對(duì)照抑制劑(Ki～0.5nM)，可購(gòu)自SigmaNunc 384孔黑色板 最終的測(cè)定緩沖液條件 100mM乙酸鈉pH 5.0 0.02％Brij-35 1％DMSO 將化合物用含3％DMSO的測(cè)定緩沖液稀釋至3倍終濃度。將10μl化合物加入到用不含DMSO的測(cè)定緩沖液稀釋的10μl 2.25nM酶(3x)中，短暫混合，離心，在37℃下溫育30分鐘。用不含DMSO的1x測(cè)定緩沖液制備3x底物(7.5μM)。向各孔中加入10μl底物，混合后短暫離心以起始反應(yīng)。測(cè)定板在37℃下溫育45分鐘，使用328nm激發(fā)、393nm發(fā)射在384兼容熒光讀板儀上讀取數(shù)據(jù)。
BACE-1的克隆、蛋白質(zhì)表達(dá)與純化 采用優(yōu)異-GC cDNA PCR試劑盒(Clontech，Palo AIto，CA)，用全長(zhǎng)BACE 1cDNA(pCDNA4/mycHisA構(gòu)建體中的全長(zhǎng)人BACE1cDNA，University of Toronto)通過(guò)PCR產(chǎn)生預(yù)測(cè)可溶形式的人BACE1(sBACE1，對(duì)應(yīng)于氨基酸1-454)。pCDNA4-sBACE1 myc/His的HindIII/Pmel片段用Klenow制成平端，亞克隆到pFASTBACI(A)(Invitrogen))的Stu 1位點(diǎn)。在DH10Bac細(xì)胞(GIBCO/BRL)中通過(guò)轉(zhuǎn)座產(chǎn)生sBACE1mycHis重組桿粒(bacmid)。隨后，為了產(chǎn)生重組桿狀病毒，將sBACE1mycHis桿粒構(gòu)建體用CellFectin(InVitrogen，SanDiego，CA)轉(zhuǎn)染到sf9細(xì)胞中。讓sf9細(xì)胞在補(bǔ)充了3％熱滅活FBS和0.5X青霉素/鏈霉素溶液(InVitrogen)的SF900-II培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長(zhǎng)。用5ml高滴度噬斑純化的sBACEmyc/His病毒感染1L呈對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的sf9細(xì)胞72小時(shí)。以3000xg離心15分鐘使完整細(xì)胞沉淀。收集包含分泌的sBACE1的上清液，用100mM HEPES(pH8.0)按50％v/v稀釋。將經(jīng)稀釋的培養(yǎng)基加到Q瓊脂糖凝(Q-sepharose)柱上。Q瓊脂糖凝膠柱用緩沖液A(20mMHEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗滌。
用緩沖液B(20mM HEPES(pH8.0)，500mM NaCl)洗脫Q瓊脂糖凝膠柱上的蛋白質(zhì)。合并Q瓊脂糖凝膠柱的蛋白質(zhì)峰，加到Ni-NTA瓊脂糖(agarose)柱上。然后，Ni-NTA柱用緩沖液C(20mMHEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗滌。結(jié)合的蛋白質(zhì)用緩沖液D(緩沖液C+250mM咪唑)洗脫。Bradford測(cè)定法(Biorad，CA)測(cè)定的峰蛋白質(zhì)部分用Centricon 30濃縮器(Millipore)濃縮。根據(jù)SDS-PAGE和考馬斯亮藍(lán)染色法判定，估計(jì)sBACE1純度為～90％。用N端測(cè)序顯示90％以上的純化sBACE1包括前域(prodomain)，因此將此蛋白稱為sproBACE1。
肽水解測(cè)定法 將抑制劑、25nM EuK-生物素標(biāo)記的APPsw底物(EuK-KTEEISENDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio Intemational，F(xiàn)rance)、5μM未標(biāo)己的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mMPIPES pH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白質(zhì)級(jí)，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油在30℃下預(yù)溫育30分鐘。加入5μl等分量底物(由此使得總體積為25μl)起始反應(yīng)。30℃3小時(shí)后，加入等體積的2x終止緩沖液(含有50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μl/mlSA-XL665(與鏈霉抗生物素蛋白偶聯(lián)的交聯(lián)別藻藍(lán)蛋白，CIS-BioInternational，F(xiàn)rance)(0.5μg/孔))終止反應(yīng)。將板短暫振蕩，以1200xg離心10秒，使液體中的所有沉淀都集中到板的底部，然后溫育。在Packard Discovery

HTRF讀板儀上進(jìn)行HTRF測(cè)量，采用337nm激光激發(fā)樣品，再延遲50微秒，同時(shí)在620nm和665nm兩種發(fā)射光下測(cè)量400微秒。
在不同濃度的抑制劑I、固定濃度的酶和底物存在下，通過(guò)測(cè)量在665nm下的相對(duì)熒光除以在620nm下的相對(duì)熒光(665/620比率)的變化百分?jǐn)?shù)，確定抑制劑I的IC50。用GraphPad Prism 3.0軟件進(jìn)行該數(shù)據(jù)的非線性回歸分析，選擇4參數(shù)邏輯方程，它允許使用不同斜率。Y＝底部值+(頂端值-底部值)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾(Hill)斜率))；X為I的濃度的對(duì)數(shù)，Y為比率變化百分?jǐn)?shù)，Y從底部開始并到達(dá)頂端，呈S形。
人成熟腎素酶測(cè)定法 從人腎cDNA文庫(kù)克隆人腎素，并將V5-6His序列標(biāo)記的C端表位克隆到pCDNA3.1。使pCDNA3.1-腎素-V5-6His在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，用標(biāo)準(zhǔn)Ni-親和層析純化至＞80％。用固定化TPCK-胰蛋白酶進(jìn)行有限的蛋白水解，從而除去重組人類腎素-V5-6His的前域，得到人成熟腎素。在有或沒有不同濃度的試驗(yàn)化合物的情況下，用在50mM Tris-HCl(pH 8.0)、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO緩沖液中的市售熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)肽底物RS-1(MolecularProbes，Eugene，OR)在30℃下監(jiān)測(cè)腎素酶活性40分鐘。人成熟腎素的含量約為200nM。抑制活性定義為在40分鐘溫育結(jié)束時(shí)，與溶媒對(duì)照和無(wú)酶樣品相比較，腎素誘導(dǎo)的熒光減少的百分?jǐn)?shù)。
在本發(fā)明關(guān)于式I化合物與膽堿酯酶抑制劑的聯(lián)合藥物方面，可以使用乙?；憠A酯酶抑制劑和/或丁?；憠A酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑的實(shí)例有他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏、吡斯的明和新斯的明，優(yōu)選他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。
在本發(fā)明關(guān)于式I化合物與毒蕈堿拮抗劑的聯(lián)合藥物方面，可以使用m1或m2拮抗劑。m1拮抗劑的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。m2拮抗劑的實(shí)例也是本領(lǐng)域已知的，特別是美國(guó)專利5883096、6037352、5889006、6043255、5952349、5935958、6066636、5977138、6294554、6043255、6458812和WO 03/031412中公開的m2拮抗劑，全部文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文。
關(guān)于用本發(fā)明介紹的化合物制備藥物組合物方面，藥學(xué)上可接受的惰性載體可以是固體或液體。固型制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。用于各種組合物的藥學(xué)上可接受的載體和制造方法的實(shí)例可參見A.Gennaro編輯，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，水或水-丙二醇溶液劑可用于胃腸外注射，或者加上甜味劑和遮光劑可用作口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體制劑還可包括鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合于吸入的氣霧劑包括溶液或粉末形式的固體，它們可與藥學(xué)上可接受的載體混合，例如惰性壓縮氣體(例如氮?dú)?。
也包括用于口服或胃腸外給藥的可在臨用前轉(zhuǎn)化為液體制劑的固型制劑。這樣的液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可透皮給藥。透皮用組合物可以采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，并且可以包含在骨架型或貯庫(kù)型透皮貼劑中，這樣的貼劑是本領(lǐng)域中用于此目的的常規(guī)劑型。
本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被細(xì)分為適當(dāng)大小的單位劑量，其中包含適當(dāng)數(shù)量的活性組分(例如可達(dá)到所需目的的有效量)。
根據(jù)具體的應(yīng)用情況，單位劑量的制劑中活性化合物數(shù)量可以為約1mg至約100mg，優(yōu)選約1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約25mg。
所用的實(shí)際劑量可能是不同的，這取決于患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定適合于具體情況下的劑量方案。為方便起見，總?cè)談┝靠筛鶕?jù)需要分成若干分劑量，在一天內(nèi)分幾次給藥。
醫(yī)師在考慮了如患者年齡、身體狀況、體型及所治療病癥的嚴(yán)重程度等因素后作出判斷，調(diào)整本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率。推薦的典型口服日劑量可以為約1mg/天至約300mg/天，優(yōu)選1mg/天至50mg/天，分為二至四次服用。
式I化合物與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合用于治療認(rèn)知障礙時(shí)，這兩種活性組分可以同時(shí)或序貫給藥，或者作為包含式I化合物和膽堿酯酶抑制劑以及藥學(xué)上可接受的載體的單一藥物組合物給藥。聯(lián)合藥物的各組分可以單獨(dú)或者一起以常規(guī)的口服或胃腸外劑型(例如膠囊劑、片劑、散劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻腔噴霧劑等)給藥。膽堿酯酶抑制劑的劑量可以根據(jù)公開的資料確定，可以為0.001mg/Kg體重至100mg/Kg體重。
當(dāng)式I化合物和膽堿酯酶抑制劑分別以單獨(dú)的藥物組合物給藥時(shí)，它們可以以包括在單一包裝內(nèi)的藥盒形式提供，其中一個(gè)容器裝有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體，另一個(gè)容器裝有膽堿酯酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體，式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的劑量是兩者合用時(shí)為治療有效的劑量。例如，在各組分必須以不同的時(shí)間間隔給藥或者為不同的劑型時(shí)，藥盒有利于聯(lián)合藥物的給藥。
盡管結(jié)合上述具體的實(shí)施方案說(shuō)明了本發(fā)明，但是本發(fā)明的許多替代、改進(jìn)和變化方案對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見的。所有這些替代、改進(jìn)和變化方案都落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
或者其異構(gòu)體或所述化合物或異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中
W為-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR15)-或-C(＝O)-；
R1、R2和R5獨(dú)立選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2；
R3、R4、R6和R7獨(dú)立選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；
或者任選，R3、R4、R6和R7中的任意兩個(gè)與連接它們的碳原子一起形成
a)任選被1到5個(gè)R23部分取代的3到8元環(huán)烷基環(huán)；
b)上述3-8元環(huán)烷基環(huán)中的1-4個(gè)碳原子可由-O-、-S-、-N(R11)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-置換；
R8獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
R10獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和-N(R15)(R16)；
R11、R12和R13獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)和-S(O)2N(R15)(R16)；
R14為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16和R17獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者
R15、R16和R17為
其中R23為0到5個(gè)取代基，m為0到6且n為1到5；
R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者
相鄰碳原子上的兩個(gè)R18可以連接在一起形成
R19為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R20為烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R21的基團(tuán)取代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中在R21中的烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R22的基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R15)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者
相鄰碳原子上的兩個(gè)R21或R22可以連接在一起構(gòu)成
當(dāng)R21或R22選自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15和R16一起可以為C2至C4鏈，其中任選1-3個(gè)環(huán)碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置換，并且R15和R16與連接它們的原子一起構(gòu)成任選被R23取代的5-7元環(huán)；
R23為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R27的基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基和R27-雜芳基烷基；
R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28為烷基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；且
R29為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-C(O)-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基，R2為H且R5為H。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R6，或R4和R7與連接它們的碳原子一起形成
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4或者R6和R7與連接它們的碳原子一起形成
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R14為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3或R4為甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為烷基；
R2為H或烷基；
R3為H、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；
R4為H或烷基；
R5為H；
R11為H、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)或-S(O)2N(R15)(R16)；
R14為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且
W為-C(O)-。
10.權(quán)利要求1的化合物，選自以下結(jié)構(gòu)
其中R1、R3、R4、R14和R21如上定義。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基取代的芳基、雜芳基取代的芳基、芳基取代的雜芳基或雜芳基取代的雜芳基、芳基取代的環(huán)烷基、雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的環(huán)烷基或雜芳基取代的環(huán)烷基烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為
13.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
14.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)可接受的載體。
15.一種抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
16.一種治療心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病的方法以及抑制人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D和原蟲酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中對(duì)認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病進(jìn)行治療。
18.權(quán)利要求17的方法，其中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
19.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物、有效量的膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑以及藥學(xué)可接受的載體。
20.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物以及與之聯(lián)用的有效量的膽堿酯酶抑制劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
22.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物以及與之聯(lián)用的有效量的γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非甾體抗炎劑。
23.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
24.權(quán)利要求22的方法，其中的HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或羅蘇伐他汀。
25.權(quán)利要求22的方法，其中的非甾體抗炎劑為布洛芬、瑞力芬或萘普生。
26.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物、有效量的至少一種γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非甾體抗炎劑。
27.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和與之聯(lián)用的有效量的一種或多種選自以下的化合物膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿m1激動(dòng)劑或毒蕈堿m2拮抗劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和非甾體抗炎劑。
28.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求13的化合物及藥學(xué)可接受的載體。
29.一種抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求13的化合物。
30.一種治療心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病的方法以及抑制人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D或原蟲酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求13的化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中對(duì)認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病進(jìn)行治療。
32.權(quán)利要求31的方法，其中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
33.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求13的化合物、有效量的膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿m1拮抗劑或毒蕈堿m2拮抗劑以及藥學(xué)可接受的載體。
34.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求13的化合物以及與之聯(lián)用的有效量的膽堿酯酶抑制劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
36.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求13的化合物以及與之聯(lián)用的有效量的γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非甾體抗炎劑。
37.權(quán)利要求36的方法，其中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
38.權(quán)利要求36的方法，其中的HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或羅蘇伐他汀。
39.權(quán)利要求36的方法，其中的非甾體抗炎劑為布洛芬、瑞力芬或萘普生。
40.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求13的化合物、有效量的至少一種γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非甾體抗炎劑。
41.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求13的化合物和與之聯(lián)用的有效量的一種或多種選自以下的化合物膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿m1激動(dòng)劑或毒蕈堿m2拮抗劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非甾體抗炎劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中W、R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7如說(shuō)明書中定義；包含式(I)化合物的藥物組合物。還公開了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特別是心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病的治療方法以及抑制人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、組織蛋白酶D和原蟲酶的方法。還公開了式(I)化合物與膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑聯(lián)合用于治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D411/04GK101351460SQ200680050012
公開日2009年1月21日 申請(qǐng)日期2006年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日
發(fā)明者朱昭寧, A·W·斯塔福德, B·麥基特里克 申請(qǐng)人:先靈公司