專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的咪唑并吡嗪化合物的制作方法
專利說明作為蛋白激酶抑制劑的咪唑并吡嗪化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用作蛋白激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)控劑的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、含所述化合物的藥用組合物，及使用所述化合物或組合物治療疾病，例如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、心血管疾病及真菌疾病的方法。

背景技術(shù)：
蛋白激酶為一種酶的家族，其催化蛋白質(zhì)的磷酰化作用，特別是蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基。蛋白激酶在很多種細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)中是非常重要的，包括新陳代謝作用、細(xì)胞增值、細(xì)胞分化及細(xì)胞存活。不受控制的增值為癌細(xì)胞的標(biāo)記，且可通過細(xì)胞分裂循環(huán)的失調(diào)作為表象，以兩種方式之一-造成刺激性基因活性過度或抑制性基因無活性。蛋白激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑會變更激酶的功能，例如細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDKs)、有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3β)、關(guān)卡(Chk)(例如CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK、極光激酶(極光A、極光B、極光C)等。蛋白激酶抑制劑的實例說明于WO02/22610 A1與Y.Mettey等，J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。
細(xì)胞周期蛋白依賴激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其為細(xì)胞循環(huán)與細(xì)胞增值的推動力。CDK功能失調(diào)極可能引起許多種重要的實體瘤。各個CDK如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等各自于細(xì)胞周期發(fā)展中起著不同作用，且可歸類為Gl、S或G2M期酶。CDK2和CDK4特別重要，因為其活性在許多種人類癌癥中經(jīng)常失調(diào)。CDK2活性為細(xì)胞周期由G1進入S期時所必需，CDK2為G1關(guān)卡中一個重要成分。關(guān)卡用于維持適當(dāng)順序的細(xì)胞周期過程，使細(xì)胞得以因入侵或增值信號產(chǎn)生反應(yīng)，而癌細(xì)胞失去適當(dāng)關(guān)卡控制時，即造成腫瘤。CDK2途徑會在腫瘤抑制劑功能上影響腫瘤形成過程(例如p52、RB和p27)與致癌基因激活作用(細(xì)胞周期蛋白E)。許多文獻已證實共激活因子、細(xì)胞周期蛋白E與CDK2的抑制劑(p27)分別在乳癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌癥上過度表達或表達不足。其改變的表達程度已顯示與CDK2活性提高及總存活率差相關(guān)。此觀察結(jié)果使得CDK2與其調(diào)節(jié)途徑成為開發(fā)癌癥治療法的靶標(biāo)。
文獻中已說明許多種腺苷5＇-三磷酸(ATP)競爭性有機小分子及肽為可用于治療癌癥的CDK抑制劑。U.S.6,413,974中第1段第23行至第15段第10行中詳細(xì)說明多種不同CDK及其與多種不同類型癌癥的關(guān)系。黃酮類抗腫瘤藥(Flavopiridol)(如下所示)為一種非選擇性CDK抑制劑，目前正處于人體臨床試驗中，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

其它已知的CDKs抑制劑包括例如奧羅莫星(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)與魚藤酮(roscovitine)(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305說明某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物為CDK抑制劑。另一種來自該‘305專利的化合物為
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927與WO 02/10162公開某些氨基噻唑化合物為CDK抑制劑。咪唑并吡嗪為已知的。例如U.S.6,919,341(其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)與US2005/0009832公開多種不同咪唑并吡嗪。也可述及下列WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等，J.Biological Chem.，Vol.278(3)，1450-1456(2003)；與F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，Vol.45(22)，4875-4887(2002)。
另一系列蛋白激酶在細(xì)胞周期發(fā)展中，在作為關(guān)卡上起著重要作用。關(guān)卡激酶會防止細(xì)胞循環(huán)在不適當(dāng)時間下進展，例如響應(yīng)DNA傷害，且當(dāng)細(xì)胞被遏制時，保持細(xì)胞的新陳代謝平衡，而在一些情況中，當(dāng)關(guān)卡的要求條件尚未被滿足時，可引致細(xì)胞凋亡(程序化細(xì)胞死亡)。關(guān)卡控制可發(fā)生在G1期(在DNA合成之前)與在G2中，于進入有絲分裂中之前。
一系列關(guān)卡監(jiān)控基因組的完整性，而在感測DNA傷害時，這些＂DNA傷害關(guān)卡＂會在G1和G2期中阻斷細(xì)胞循環(huán)進展，并減緩經(jīng)過S期的進展。此作用使得DNA修補過程能夠在發(fā)生基因組的復(fù)制及此基因物質(zhì)之后續(xù)分離至新的子細(xì)胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被證實會轉(zhuǎn)導(dǎo)來自DNA-傷害感覺復(fù)合物的信息，以抑制細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活化作用，其促進有絲分裂進入，并消除因無論是抗癌劑或內(nèi)源DNA傷害所施加的DNA傷害所引致的G.sub.2抑制，以及會造成優(yōu)先殺死所形成的關(guān)卡缺損細(xì)胞。參閱，例如Peng等，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature 363，368-371(1993)；和AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
于癌細(xì)胞中關(guān)卡控制的選擇性操控，可在癌癥化學(xué)治療與放射治療方案中提供廣泛的應(yīng)用，且可另外提供人類癌癥＂基因組不穩(wěn)定性＂的通常標(biāo)記，其欲被開發(fā)為癌細(xì)胞破壞的選擇性基礎(chǔ)。多種因子系將CHK1放置為DNA-傷害關(guān)卡控制中的樞紐靶標(biāo)。此種及功能上相關(guān)激酶，例如CDS1/CHK2，一種最近發(fā)現(xiàn)會與CHK1合作調(diào)節(jié)S期進展的激酶(參閱Zeng等，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science 282，1893-1897(1998))，其可提供有價值的治療癌癥的新穎治療實體。
另一組激酶為酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可為受體型(具有胞外、跨膜及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域)或非受體類型(完全為胞內(nèi))。受體型酪氨酸激酶包含大數(shù)目的跨膜受體，其具有各種生物學(xué)活性。事實上，受體類型酪氨酸激酶的約20種不同亞家族已被確認(rèn)。一種酪氨酸激酶亞家族，稱為HER亞家族，包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前為止經(jīng)確認(rèn)的此受體亞家族的配體，包括上皮生長因子、TGF-α、雙調(diào)蛋白、HB-EGF、β動物纖維素及調(diào)蛋白。這些受體型酪氨酸激酶的另一亞家族為胰島素亞家族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亞家族包括PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)及fms-樣酪氨酸激酶-1(flt-1)。關(guān)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，可參閱Plowman等，DN&P 7(6)334-339，1994。
相信至少一種非受體蛋白酪氨酸激酶，即LCK，會介導(dǎo)來自細(xì)胞表面蛋白(Cd4)與交聯(lián)抗-Cd4抗體交互作用的信號在T-細(xì)胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)。非受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論提供于Bolen，致癌基因(Oncogene)，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受體類型亦包含許多亞家族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。這些亞家族各自被進一步再分成不同受體。例如，Src亞家族為最大的一個，且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亞家族已涉及到腫瘤生成。關(guān)于酪氨酸激酶的非受體類型的更詳細(xì)討論，可參閱Bolen，致癌基因(Oncogene)，82025-2031(1993)。
除了蛋白激酶在細(xì)胞循環(huán)控制中的角色以外，其亦在血管生成中扮演一項決定性角色，其為現(xiàn)有血管形成新毛細(xì)血管的機制。當(dāng)需要時，此血管系統(tǒng)具有產(chǎn)生新毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的可能性，以保持組織與器官的適當(dāng)功能。但是，于成人中，血管生成相當(dāng)?shù)赜邢?，僅發(fā)生在傷口愈合的過程，和在月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成為數(shù)種疾病的標(biāo)記，例如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、與老化有關(guān)的黃斑變性和癌癥(實體瘤)。已證實涉及血管生成過程的蛋白激酶，包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的三個成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長因子受體2，亦稱為KDR(激酶插入結(jié)構(gòu)域受體)與FLK1)；FGF-R(成纖維細(xì)胞生長因子受體)；和TEK(亦稱為Tie-2)。
僅表達于內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF-R2結(jié)合有效血管原生長因子VEGF，且經(jīng)過其胞內(nèi)激酶活性的活化作用，介導(dǎo)后續(xù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，將導(dǎo)致降低血管生成，即使于外源VEGF存在下也是如此(參閱Strawn等，癌癥研究(CancerResearch)，56，3540-3545(1996))，其已為VEGF-R2的突變體證實，其未能介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Millauer等，癌癥研究(Cancer Research)，56，1615-1620(1996)。再者，VEGF-R2顯示在成人中，除了介導(dǎo)VEGF的血管生成活性之外，未具有功能。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑會顯示極少毒性。
同樣地，F(xiàn)GFR會結(jié)合血管原生長因子aFGF與bFGF，且介導(dǎo)后續(xù)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最近，已有人指出生長因子，例如bFGF，可在已達到一定大小的實體瘤中，于引致血管生成上起重要作用。Yoshiji等，癌癥研究(Cancer Research)，57，3924-3928(1997)。但是，與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R表達于全身多種不同細(xì)胞類型中，且可以或可以不在成人的其它正常生理過程中起重要作用。雖然如此，F(xiàn)GF-R激酶活性的小分子抑制劑的系統(tǒng)給藥已被報告，在小鼠中阻斷bFGF所引致的血管生成，而無顯見毒性。Mohammad等，EMBO期刊，17，5996-5904(1998)。
TEK(亦稱為Tie-2)為另一種僅表達于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體酪氨酸激酶，其已被證實在血管生成中起重要作用。因子血管生成素-1的結(jié)合會導(dǎo)致TEK的激酶結(jié)構(gòu)域的自磷酰化作用，且會造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其顯示會介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與周圍內(nèi)皮支持細(xì)胞的交互作用，從而幫助新形成血管的成熟。另一方面，因子血管生成素-2顯示會拮抗血管生成素-1對于TEK的作用，且破壞血管生成。Maisonpierre等，Science，277，55-60(1997)。
JNK激酶屬于有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎癥反應(yīng)、應(yīng)急壓力反應(yīng)、細(xì)胞增值、細(xì)胞凋亡與腫瘤形成中扮演重要角色。JNK激酶活性可受多種刺激激活，包括促炎細(xì)胞因子(TNF-α與白介素-1)、淋巴細(xì)胞共刺激受體(CD28與CD40)、傷害DNA的化學(xué)劑、放射線與Fas信號。剔除JNK的小鼠顯示JNK涉及誘發(fā)細(xì)胞凋亡及T輔助細(xì)胞分化。
Pim-1為小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Pim-1的升高的表達水平已在淋巴樣與髓樣惡性病癥中被檢出，且最近，Pim-1被確認(rèn)為是前列腺癌的預(yù)后標(biāo)記物。K.Peltola，＂癌癥中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Pim-1激酶及其配對物＂，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)， http://kijasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1作為細(xì)胞存活因子起作用，且可防止惡性細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡。K.Petersen Shay等，分子癌癥研究(Molecular Cancer Research)，3170-181(2005)。
現(xiàn)在需要蛋白激酶的有效抑制劑，以治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增值有關(guān)的疾病。此外，需要對靶激酶具有高親和力，以及相對于其它蛋白激酶具有高選擇性的激酶抑制劑?？扇菀椎睾铣汕覟榧?xì)胞增值的有效抑制劑的小分子化合物，為例如一或多種蛋白激酶的抑制劑，所述激酶為例如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物及受體與非受體酪氨酸激酶兩者。
發(fā)明簡述 在本發(fā)明的許多具體實施例中，提供一種新的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、制備此類化合物的方法、包含一種或多種此類化合物的藥用組合物，制備包含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法，及使用此類化合物或組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解一種或多種與蛋白激酶有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明一方面提供由式I代表的化合物
式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、由(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6； R1為H、鹵代基、芳基或雜芳基，其中各個所述芳基和雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5和-OR5； R2為H、鹵代基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其中各個所述芳基、芳基烷基和雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基； R3為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中 -上文對R3所述的烷基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代-OR5、烷氧基、雜芳基和-NR5R6； -上文對R3所述的芳基為未取代的或任選由下列基團取代或任選與這些基團稠合鹵代基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或雜芳基烷基，其中各個所述雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和雜芳基烷基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5；和 -上文對R3所述的雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代或任選與所述部分稠合鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基； R5為H、烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；和 R6為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基； 此外其中式I的任何-NR5R6中，所述R5和R6可任選與所述-NR5R6中的N結(jié)合形成雜環(huán)基環(huán)。
式I化合物可用作蛋白激酶抑制劑，且可用于治療與預(yù)防增生性疾病、例如癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌疾病。
詳細(xì)說明 在一個實施方案中，本發(fā)明提供咪唑并吡嗪化合物，特別是結(jié)構(gòu)式I代表的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中各部分基團如上述說明。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I代表的化合物
式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5和-NR5R6； R1為H、鹵代基、芳基或雜芳基，其中各個所述芳基和雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)NR5R6和-OR5； R2為H、鹵代基或雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； R3為H、烷基、芳基或雜芳基，其中 -該烷基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代-OR5、烷氧基和-NR5R6； -該芳基由雜芳基取代，所述雜芳基可未被取代或由烷基取代；和 -如上述對R3所述的雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、-OR5、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基； R5為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；和 R6為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。
在一個實施方案中，R、R1、R2和R3不同時為H。
在另一個實施方案中，式I中的R2為未取代的雜芳基或由烷基取代的雜芳基。
在另一個實施方案中，式I中的R2為由烷基取代的雜芳基。
在另一個實施方案中，式I中的R2為吡唑基。
在另一個實施方案中，式I中的R2為由烷基取代的吡唑基。
在另一個實施方案中，式I中的R2為1-甲基-吡唑-4-基。
在另一個實施方案中，式I中的R為H。
在另一個實施方案中，式I中的R為CN。
在另一個實施方案中，式I中的R為-C(O)NR5R6。
在另一個實施方案中，式I中的R為-C(O)NH2。
在另一個實施方案中，式I中的R為雜環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，式I中的R為四氫吡啶基。
在另一個實施方案中，式I中的R為1，2，3，6-四氫吡啶基。
在另一個實施方案中，式I中的R為由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR1和-NR5R6。
在另一個實施方案中，式I中的R為被一個或多個-NR5R6取代的烷基。
在另一個實施方案中，式I中的R為被-NH2取代的烷基。
在另一個實施方案中，式I中的R為被-NH(甲基)取代的烷基。
在有些實施方案中，R和R1不同時為H。
在另一個實施方案中，式I中的R3為H。
在另一個實施方案中，式I中的R3為未取代的烷基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基鹵代基、-OR1、烷氧基和-NR5R6。
在另一個實施方案中，式I中的R3為未取代的雜芳基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為由烷基取代的雜芳基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為由甲基取代的雜芳基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為未取代的異噻唑基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為由烷基取代的異噻唑基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為由甲基取代的異噻唑基。
在另一個實施方案中，式I中的R3為5-甲基-異噻唑-3-基。
在另一個實施方案中，R3為由雜芳基取代的芳基。
在另一個實施方案中，R3為由咪唑基取代的芳基。
在另一個實施方案中，R3為由咪唑基取代的苯基 在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，R＝R1＝H和R3為未取代的烷基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成環(huán)狀胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成環(huán)狀胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基 -OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成環(huán)狀胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基 -OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，R＝R1＝H和R3為未取代的烷基，其中該吡唑基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成環(huán)狀胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基、R＝R1＝H和R3為未取代的烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成環(huán)狀胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為異噻唑基，其中該異噻唑基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為異噻唑基，其中該異噻唑基被一個或多個烷基取代，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為5-甲基-異噻唑-3-基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)NR5R6和-OR5；R為雜環(huán)烯基；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為雜環(huán)烯基；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為四氫吡啶基；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為1，2，3，6-四氫吡啶基；R1為H和R3為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為1，2，3，6-四氫吡啶基；R1為H和R3為異噻唑基，其中該異噻唑基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為1，2，3，6-四氫吡啶基；R1為H和R3為5-甲基-異噻唑-3-基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為異噻唑基，其中該異噻唑基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基，其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為未取代的雜芳基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)與-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為由烷基取代的雜芳基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為由烷基取代的雜芳基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被咪唑基取代，其中該咪唑基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為未取代的雜芳基；R為-C(O)NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為由烷基取代的雜芳基；R為-C(O)NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為由烷基取代的雜芳基；R為-C(O)NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為-C(O)NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)與-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為-C(O)NR5R6；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被咪唑基取代，其中該咪唑基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)與-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為未取代的雜芳基；R為雜環(huán)烯基；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為由烷基取代的雜芳基；R為雜環(huán)烯基；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為雜環(huán)烯基；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被雜芳基取代，其中該雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為雜環(huán)烯基；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被咪唑基取代，其中該咪唑基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基；R為1，2，3，6-四氫吡啶基；R1為H和R3為芳基，其中該芳基被咪唑基取代，其中該咪唑基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
式I化合物的非限制性實例包括












當(dāng)使用于上文及整個本公開內(nèi)容時，下列術(shù)語，除非另有指出，否則應(yīng)理解具有下述意義，包括任何所述基團或部分的可能的取代＂患者＂包括人類與動物。
＂患者＂包括人類與動物兩者。
＂哺乳動物＂意指人類及其它哺乳動物。
＂烷基＂意指脂族烴基，其可為直鏈或分支的，且在此鏈中包含約1至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在此鏈中含有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在此鏈中含有約1至約6個碳原子。分支的意指一或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基被連接至線性烷基鏈上。＂低級烷基＂意指在此鏈中具有約1至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或分支的。＂烷基＂可以是未取代的，或任選被一或多個可以是相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵代基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔-丁基。
＂烯基＂意指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或分支的，并在此鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的烯基在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優(yōu)選在此鏈中具有約2至約6個碳原子。分支的意指一或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基被連接至線性烯基鏈上。＂低級烯基＂意指在此鏈中有約2至約6個碳原子，其可為直鏈或分支的。＂烯基＂可以是未取代的，或任選被一或多個可以是相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適當(dāng)烯基的非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
＂亞甲基＂意指通過從上文所定義的烷基除去一個氫原子所獲得的雙官能性基團。亞甲基的非限制性實例，包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
＂炔基＂意指含有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或分支的，并在此鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優(yōu)選在此鏈中具有約2至約4個碳原子。分支的意指一或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。＂低級炔基＂意指約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分支的。適當(dāng)炔基的非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。＂炔基＂可以是未取代的，或任選被一或多個可以是相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
＂芳基＂意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選的為約6至約10個碳原子。芳基可任選被一或多個＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂取代，其可以是相同或不同的，且均如本文定義。適當(dāng)芳基的非限制性實例，包括苯基與萘基。
＂雜芳基＂意指芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中一或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫(單獨或組合在一起)。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子。＂雜芳基＂可任選被一或多個＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物。＂雜芳基＂也包括與任何如上述定義的芳基稠合的如上述定義的雜芳基。合適雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語＂雜芳基＂也指部分飽和雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
＂芳烷基＂或＂芳基烷基＂意指芳基-烷基-基團，其中芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實例，包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過烷基。
＂烷基芳基＂意指烷基-芳基-基團，其中烷基與芳基均如前文所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實例為甲苯基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過芳基。
＂環(huán)烷基＂意指非芳族單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一或多個＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例，包括1-十氫萘基、降冰片基、金鋼烷基等。
＂環(huán)烷基烷基＂意指如上文定義的環(huán)烷基部分，通過烷基部分(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)環(huán)烷基烷基的非限制性實例包括環(huán)己基甲基、金鋼烷基甲基等。
＂環(huán)烯基＂意指非芳族單或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一或多個＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂取代，其可以是相同或不同的，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實例，包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例為降冰片烯基。
＂環(huán)烯基烷基＂意指如上文定義的環(huán)烯基部分，通過烷基部分(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)環(huán)烯基烷基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
＂鹵素＂或＂鹵代＂意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯及溴。
＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂意指連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如置換環(huán)系統(tǒng)上的可用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可以是相同或不同的，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、酰胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可以是相同或不同的，且獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂也可意指單一部分，其同時在環(huán)系統(tǒng)的兩個相鄰碳原子上，置換兩個可用的氫(在每一個碳上的一個H)。此種部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分

和
＂雜芳烷基＂意指如上文定義的雜芳基部分，通過烷基部分(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)雜芳基烷基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
＂雜環(huán)基＂意指非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫(單獨或結(jié)合在一起)。沒有相鄰的氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以被保護成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此種保護也被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一或多個＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。＂雜環(huán)基＂也可指同時置換環(huán)系上相同碳原子上兩個可利用的氫的單一部分(例如羰基)。這樣的部分的實例為吡咯烷酮
＂雜環(huán)基烷基＂意指如上文定義的雜環(huán)基部分，通過烷基部分(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
＂雜環(huán)烯基＂意指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(單獨或結(jié)合在一起)，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。沒有相鄰的氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基字根名稱前的氮雜、氧雜或硫雜，意指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中＂環(huán)系統(tǒng)取代基＂如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)雜環(huán)烯基的非限制性實例，包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、2-咪唑啉基、2-二氫吡唑基、咪唑啉基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。＂雜環(huán)烯基＂也可指同時置換環(huán)系上相同碳原子上兩個可利用的氫的單一部分(例如羰基)。這樣的部分的實例為吡咯烷酮
＂雜環(huán)烯基烷基＂意指如上文定義的雜環(huán)烯基部分，通過烷基部分(上文定義)連結(jié)至母體核心。
應(yīng)注意的是，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，沒有羥基在鄰近N、O或S的碳原子上，以及沒有N或S基團在鄰近另一個雜原子的碳上。因此，例如在以下環(huán)中
沒有-OH直接連接至標(biāo)示為2和5的碳上。
還應(yīng)注意的是，互變異構(gòu)形式，例如以下部分

與
在本發(fā)明的某些實施方案中，被認(rèn)為是等同的。
＂炔基烷基＂指炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基如上述說明。優(yōu)選的炔基烷基包含低級炔基與低級烷基。其通過烷基與母體部分鍵結(jié)。合適炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
＂雜芳烷基＂指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基與烷基如上述說明。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。其通過烷基與母體部分鍵結(jié)。
＂羥基烷基＂指HO-烷基-基團，其中烷基如上述定義。優(yōu)選的羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基與2-羥基乙基。
＂酰基＂意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過羰基。優(yōu)選的?；械图壨榛?。適當(dāng)酰基的非限制性實例包括甲?；?、乙?；捅；?。
＂芳酰基＂意指芳基-C(O)-基團，其中芳基如前文所述。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過羰基。適當(dāng)基團的非限制性實例包括苯甲?；c1-萘甲?；?br> ＂烷氧基＂意指烷基-O-基團，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過醚氧。
＂芳氧基＂意指芳基-O-基團，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過醚氧。
＂芳烷氧基＂意指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實例，包括芐氧基與1-或2-萘甲氧基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過醚氧。
＂烷硫基＂意指烷基-S-基團，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性實例包括甲硫基與乙硫基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過硫。
＂芳基硫基＂意指芳基-S-基團，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳基硫基的非限制性實例包括苯硫基與萘基硫基。
對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過硫。
＂芳烷硫基＂意指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實例為芐硫基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過硫。
＂烷氧羰基＂意指烷基-O-CO-基團。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過羰基。
＂芳氧基羰基＂意指芳基-O-C(O)-基團。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實例，包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過羰基。
＂芳烷氧基羰基＂意指芳烷基-O-C(O)-基團。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐氧羰基。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過羰基。
＂烷基磺?；⒁庵竿榛?S(O2)-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基為低級烷基的那些。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過磺?；?br> ＂芳基磺?；⒁庵阜蓟?S(O2)-基團。對母體部分的鍵結(jié)經(jīng)過磺?；?。
術(shù)語＂取代的＂意指在所指定原子上的一或多個氫被選自指定的基團取代，其條件是，不會超過所指定原子于存在情況下的正常價鍵，且此取代會生成穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合，只有在此種組合會生成穩(wěn)定的化合物下才可允許。所謂＂穩(wěn)定的化合物＂或＂穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)＂意指化合物足夠強健而殘存于反應(yīng)混合物中，被分離至有用純度，和調(diào)配成有效治療劑。
術(shù)語＂任選取代的＂意指用特定基團、原子團或部分任選取代。
關(guān)于化合物的術(shù)語＂純化的＂、＂呈純化形式＂、＂分離的＂或＂呈分離與純化形式＂指該化合物在自合成方法(例如從反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的＂純化的＂、＂呈純化形式＂或＂呈分離與純化形式＂術(shù)語指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練技師所熟知的方法(例如層析、重結(jié)晶等)后的物理狀態(tài)，其具有充分純度，可通過本文中所述或熟練技師所熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)特征進行鑒定。
還應(yīng)注意的是，在本文的內(nèi)容、流程、實施例及表格中，任何具有未飽和價鍵的碳以及雜原子，均被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿足該價鍵。
當(dāng)化合物中的官能基被稱為＂保護的＂時，這意指該基團呈修飾的形式，以在化合物接受反應(yīng)時，除去被保護位置處的不想要副反應(yīng)。適當(dāng)保護基將由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書而明了，例如T.W.Greene等，有機合成的保護基(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中出現(xiàn)超過一次時，其在各次出現(xiàn)時的定義與其在每次其它處出現(xiàn)時的定義無關(guān)。
于本文中使用的術(shù)語＂組合物＂意欲涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合形成的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的前藥與溶劑合物，亦意欲被涵蓋于本文中。前藥的討論提供于T.Higuchi與V.Stella，前藥作為新的傳遞系統(tǒng)(1987)14 A.C.S.論文集系列，和在藥物設(shè)計中的生物可逆載體，(1987)Edward B.Roche編輯，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社。術(shù)語＂前藥＂意指會在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變形成式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉(zhuǎn)變可通過各種機制(例如通過代謝或化學(xué)過程)發(fā)生，例如在血液中經(jīng)過水解作用。前藥用途的討論，由T.Higuchi與W.Stella，＂前藥作為新的傳遞系統(tǒng)＂，A.C.S.論文集系列第14卷，和在藥物設(shè)計中的生物可逆載體，Edward B.Roche編輯，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社，1987中提供。
例如如果式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括通過以一種基團置換該酸基的氫原子所形成的酯，所述基團為例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidy)、4-巴豆內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基，和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可通過以一種基團置換該醇基的氫原子而形成，所述基團為例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；颚?氨基?；?α-氨基酰基，其中各α-氨基?；毩⒌剡x自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團)等。
如果式(I)化合物結(jié)合到胺官能基，則前體藥物可通過以一種基團置換該氨基中的氫原子而形成，所述基團為例如R-羰基、RO-羰基、NRR＇-羰基，其中R和R＇各獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基?；蛱烊坏摩?氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化和與藥學(xué)上可接受的溶劑，例如水、乙醇等的溶劑化形式存在，本發(fā)明意欲包含溶劑化與未溶劑化形式兩者。＂溶劑合物＂意指本發(fā)明化合物與一或多個溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離子與共價鍵結(jié)，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能被分離，例如，當(dāng)一或多個溶劑分子被結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時。＂溶劑合物＂包含溶液相與可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。＂水合物＂為其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
本發(fā)明一種或多種化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備為一般已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)系描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及來自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備由E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，論文12(2004)；與A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶于所需量的所需溶劑(有機或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于結(jié)晶中，作為溶劑合物(或水合物)。
＂有效量＂或＂治療有效量＂意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上文所述疾病且因此產(chǎn)生所需治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。
式I化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。時，應(yīng)理解的是，除非另有指出，否則包括指涉及的鹽。當(dāng)于本文中采用時，術(shù)語＂鹽＂表示由無機和/或有機酸形成的酸性鹽，以及由無機和/或有機堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)兩者時，可形成兩性離子(＂內(nèi)鹽)，且被包含在如本文中使用的術(shù)語＂鹽＂內(nèi)。藥學(xué)上可接受(意即無毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽為優(yōu)選的，但其它鹽也可使用。式I化合物的鹽，可例如通過使式I化合物與一定量的酸或堿，例如等量，在介質(zhì)(例如鹽會沉淀于其中的介質(zhì))，或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，接著冷凍干燥而形成。
示例性的酸加成鹽，包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認(rèn)為適用于自堿性藥用化合物形成藥學(xué)上可用鹽的酸，例如由P.Stahl等，Camille G.(編輯)藥用鹽手冊.性質(zhì)、選擇及用途.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，醫(yī)藥科學(xué)期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，國際制藥學(xué)期刊(1986)33 201-217；Anderson等，醫(yī)藥化學(xué)實踐(1996)，大學(xué)出版社，New York；和在橙皮書(食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)所討論的那些。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。
示例性的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣與鎂鹽，與有機堿(例如有機胺)的鹽，所述堿為例如二環(huán)己基胺、叔-丁基胺，和與氨基酸所成的鹽，所述氨基酸為例如精氨酸、離氨酸等。堿性含氮基團可以被試劑季銨化，所述試劑有例如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯((例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基與苯乙基的溴化物)及其它。
所有這些酸鹽與堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對本發(fā)明的目的而言，所有酸與堿鹽均被認(rèn)為相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受酯包括下列各組(1)通過羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯，其中酯類的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲烷磺?；?；(3)氨基酸酯類(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯，和(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可進一步被例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物，或被2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
式I化合物以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構(gòu)形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有此類互變異構(gòu)形式意欲被涵蓋在本文中，作為本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)形式存在。所意欲的是，式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物，包括外消旋混合物，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何與位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)化合物包含雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，均被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
非對映異構(gòu)混合物可以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如通過層析和/或分級結(jié)晶，可被分離成其各非對映異構(gòu)體。對映體可通過使對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)混合物而被分離，其方法是與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反應(yīng)，分離非對映異構(gòu)體，和使各非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對映體。一些式(I)化合物也可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基類)，且被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。對映體也可利用手性HPLC柱分離。
式I化合物也可以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有此類形式均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，化合物的所有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，以及該前體藥物的鹽、溶劑合物及酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對稱碳而存在的那些異構(gòu)體，包括手性異構(gòu)形式(其甚至可在無不對稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體形式，均意欲被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)(例如，如果式I化合物包含雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，均被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，該化合物的所有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可例如經(jīng)混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語＂鹽＂、＂溶劑合物＂、＂酯＂、＂前體藥物＂等的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文中所述的那些相同，但以下事實除外，一或多個原子被一個具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如個別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素標(biāo)記的式I化合物(例如以3H與14C標(biāo)記的那些化合物)可用于化合物和/或底物組織分布檢測中。氚化(即3H)與碳-14(即14C)同位素為特別優(yōu)選的，因其易于制備其可易于被檢測。此外，以較重的同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于較大代謝穩(wěn)定性所帶來的某些治療利益(例如，增加活體內(nèi)半衰期或降低劑量需要量)，因此在一些情況中可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的式I化合物一般可按照類似下文流程和/或?qū)嵤├兴_的程序，通過用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備。
式I化合物及式I化合物的的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物的多晶形式，均欲包括在本發(fā)明中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可具有藥理學(xué)性質(zhì)；特別是，式I化合物可為蛋白激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑?？杀灰种?、調(diào)節(jié)或調(diào)制的蛋白激酶的非限制性實例，包括細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDK)，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3β)、Pim-1激酶、Chk激酶，如Chk1和Chk2、酪氨酸激酶，例如HER亞家族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰島素亞家族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亞家族(包括例如PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)及fms樣酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生長因子受體酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
式I化合物可為蛋白激酶的抑制劑，例如關(guān)卡激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制劑。優(yōu)選的化合物可顯示低于約5μM，優(yōu)選為約0.001至約1.0μM，而更優(yōu)選為約0.001至約0.1μM的IC50值。該分析方法說明于下文實施例中。
式I化合物可用于治療增生性疾病如癌癥、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌疾病、神經(jīng)學(xué)/神經(jīng)變性病變、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增生(例如眼睛視網(wǎng)膜病變)、神經(jīng)元、禿發(fā)與心血管疾病。許多這樣的疾病與病變列于先前引用的U.S.6,413,974，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
更具體地說，式I化合物可用于治療許多種癌癥，包括(但不限于)下列癌癥癌瘤，包括膀胱、乳房、結(jié)腸、腎臟、肝臟，肺臟，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，頭部與頸部、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚，包括鱗狀細(xì)胞癌； 淋巴譜系的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套膜細(xì)胞(mantle cell)淋巴瘤、骨髓瘤及Burkett氏淋巴瘤； 骨髓樣譜系的造血性腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征及前骨髓細(xì)胞(promyelocytic)白血?。? 間葉細(xì)胞源的腫瘤，包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤； 中樞與末梢神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；和 其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉著性異皮癌(xenoderoma pigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波濟氏肉瘤。
由于CDK在調(diào)節(jié)細(xì)胞增值中一般起關(guān)鍵作用，因此其抑制劑可用作可逆性細(xì)胞抑制劑，其可用于治療任何特征為異常細(xì)胞增值的疾病，例如良性前列腺肥大、家族性腺上皮增生息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管造型術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大性疤形成、炎性腸道疾病、移植排斥、內(nèi)毒性休克與真菌感染。
式I化合物也可用于治療阿茲海默氏癥。這正如最近發(fā)現(xiàn)CDK5涉及tau蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)所提示的(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I化合物可誘發(fā)或抑制細(xì)胞凋亡。許多種人類疾病出現(xiàn)異常細(xì)胞凋亡反應(yīng)。式I化合物作為細(xì)胞凋亡的調(diào)控劑，適用于治療癌癥(包括(但不限于)如上述那些類型的癌癥)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、預(yù)防HIV感染個體中的AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、自身免疫介導(dǎo)的腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病及自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括但不限于阿爾茨海默氏病、AIDS相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊柱肌肉萎縮及小腦退化)、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關(guān)的缺血性損傷、中風(fēng)與再灌注損傷、心律不齊、動脈粥樣硬化、毒素引致或酒精相關(guān)的肝病、血液學(xué)疾病(包括但不限于慢性貧血與再生障礙性貧血)、肌骨胳系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥與關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、膽囊纖維變性、多發(fā)性硬化、腎臟疾病及癌癥疼痛。
作為CDKs抑制劑的式I化合物可調(diào)控細(xì)胞RNA與DNA合成的水平。因此，這些藥物用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人類乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、Sindbis病毒與腺病毒)。
式I化合物也可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防被定義為無論是經(jīng)由阻斷起始致突變事件，或通過阻斷已經(jīng)遭受侵入的前惡性細(xì)胞的進展，而抑制侵入性癌癥的發(fā)展，或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
式I化合物也可用于抑制腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移。
式I化合物也可用作其它蛋白激酶的抑制劑，例如蛋白激酶C、her2、raf 1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，因此可有效治療與其它蛋白激酶有關(guān)的疾病。本發(fā)明另一方面為治療罹患與CDKs有關(guān)疾病的哺乳動物(例如人)的方法，其包括對該哺乳動物給予治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
式I化合物的優(yōu)選的劑量約0.001至500mg/kg體重/天。特別優(yōu)選的劑量為約0.01至25mg/kg體重/天的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明化合物也可以與一或多種抗癌治療，例如放射療法，和/或一或多種不同于式I化合物的抗癌劑聯(lián)合使用(一起或相繼給藥)。本發(fā)明化合物可存在于相同劑量單位中作為抗癌劑，或存在于分開的劑量單位中。
本發(fā)明另一方面為治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶相關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物給予一定量的第一化合物，其為權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；與一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的用量將產(chǎn)生治療效果。
適當(dāng)抗癌劑的非限制性實例包括細(xì)胞抑制劑、細(xì)胞毒性劑(例如但不限于DNA交互作用劑(例如順鉑或多柔比星))；紫杉烷類(例如泰索帝、紫杉酚)；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷)；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如依立替康(或CPT-11)、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑或托泊替堪)；微管蛋白交互作用劑(例如紫杉醇、多西他賽或大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥(Epothilone))；激素藥(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝劑(例如氨甲喋呤)；烷基化劑(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，NewJersey)、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(

或R115777，得自Janssen藥廠)、L778,123(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck公司，Whitehouse Station，NewJersey)、BMS 214662(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-MyersSquibb藥廠，Princeton，New Jersey)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如羅瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca藥廠，England)、特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、抗EGFR的抗體(例如C225)、GLEEVECTM(C-Ab1激酶抑制劑，得自Novartis藥廠，East Hanover，New Jersey)；干擾素，例如內(nèi)含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)、PEG-內(nèi)含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)；激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。
其它抗癌劑(亦稱為抗腫瘤劑)，包括但不限于烏拉莫司汀、氯甲川、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、細(xì)胞抑制劑、細(xì)胞毒性劑(例如但不限于DNA交互作用劑(例如順鉑或多柔比星))；紫杉烷類(例如泰索帝、紫杉酚)；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷)；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如依立替康(或CPT-11)、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑或托泊替堪)；微管蛋白交互作用劑(例如紫杉醇、多西他賽或大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥(Epothilone))；激素藥(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝劑(例如氨甲喋呤)；烷基化劑(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，NewJersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(

或R115777，得自Janssen藥廠)、L778，123(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck公司，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-Myers Squibb藥廠，Princeton，New Jersey)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如羅瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca藥廠，England)、特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、抗EGFR的抗體(例如C225)、GLEEVECTM(C-Ab1激酶抑制劑，得自Novartis藥廠，East Hanover，New Jersey)；干擾素，例如內(nèi)含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)、PEG-內(nèi)含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)；激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、氯法拉濱(Clofarabine)(

得自Genzyme腫瘤學(xué)，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈濱

得自Janssen-Cilag公司)、阿菲迪霉素(aphidicolon)、利妥昔(rituxan)(得自Genentech/BiogenIdec)、舒尼替尼(sunitinib)(

得自Pfizer)、達沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825，得自ristol-Myers Squibb)、替扎拉濱(tezacitabine)(得自AventisPharma)、Smll、氟達拉濱(得自Trigan腫瘤學(xué)協(xié)會)、噴司他丁(得自BC癌癥機構(gòu))、三阿平(triapine)(得自Vion藥廠)、迪多克斯(didox)(得自Bioseeker集團)、三米多斯(trimidox)(得自ALS治療發(fā)展基金會)、2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-羧醛縮氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2＇-脫氧-2＇-(氟代亞甲基)胞苷)及吉西他濱。
其它抗癌劑(亦稱為抗腫瘤劑)，包括但不限于烏拉莫司汀、氯甲川、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、奧沙利鉑、亞葉酸(leucovirin)、奧沙利鉑(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo藥廠，F(xiàn)rance)、噴司他丁、長春花堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)脂、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、左旋咪唑(levamisole)、諾維本、阿那曲唑、來曲唑(letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、貝伐單抗(Avastin)、曲妥單抗、百克沙(Bexxar)、注射用硼替佐米(velcade)、替伊莫單抗(Zevalin)、三氧化砷片(Trisenox)、適羅達、長春瑞濱、卟吩姆(Porfimmer)、愛必妥(Erbitux)、脂質(zhì)體、塞替派(thiotepa)、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑(Lerozole)、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺(ifosfomide)、利妥昔單抗、C225及阿倫單抗(Campath)。
若被配制成固定劑量，此類組合產(chǎn)物采用在本文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和另一種在其劑量范圍內(nèi)的藥物活性劑或治療劑。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫星會在引致細(xì)胞凋亡上，與已知細(xì)胞毒性劑增效地發(fā)生作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。當(dāng)組合配方不適當(dāng)時，式I化合物也可依序與已知抗癌劑或細(xì)胞毒性劑一起給予。本發(fā)明不限制給藥順序；式I化合物可在已知抗癌劑或細(xì)胞毒性劑給藥之前、期間或之后給藥。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，黃酮類抗腫瘤藥，其細(xì)胞毒活性受到與抗癌劑一起給藥的順序所影響。癌癥研究(Cancer Research)(1997)57，3375。此類技術(shù)本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主治醫(yī)師的技術(shù)范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明一方面包括包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，與一定量的一種或多種抗癌療法與如上述抗癌劑的組合，其中化合物/療法的用量可以產(chǎn)生所需治療效果。
本發(fā)明另一方面為一種對有此需要的患者抑制一種或多種關(guān)卡激酶的方法，其包括對患者給予治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中治療與一種或多種關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病或減緩疾病發(fā)展的方法，其包括給予治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明另一方面為一種治療一種或多種與關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對有此需要的哺乳動物給予一定量的第一化合物，其為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；與一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的用量可以產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中治療與一種或多種關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病或減緩該疾病發(fā)展的方法，其包括給予治療有效量的藥用組合物，其包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合。
如上述方法中，可受抑制的關(guān)卡激酶為Chk1和/或Chk2。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的方法，其包括對該患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或減緩該疾病發(fā)展的方法，其包給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明另一方面為一種治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對為有此需要的哺乳動物給予一定量的第一化合物，其為權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；與一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為一種抗癌劑，其中該第一化合物與第二化合物的用量可以產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或減緩該疾病發(fā)展的方法，其包括給予治療有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合。
如上述方法中，該酪氨酸激酶可為VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中抑制一種或多種Pim-1激酶的方法，其包括對該患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中治療與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病或減緩該疾病發(fā)展的方法，其包括給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發(fā)明另一方面為一種治療一種或多種與Pim-1激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物給予一定量第一化合物，其為權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；與一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為一種抗癌劑，其中該第一化合物與第二化合物的用量可以產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明另一方面為一種在有此需要的患者中治療與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病或減緩該疾病發(fā)展的方法，其包括給予治療有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過多種藥理學(xué)檢測確認(rèn)。后文描述的舉例藥理學(xué)檢測已經(jīng)以根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物、酯或前體藥物進行。
本發(fā)明也涉及包含至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥與至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
為了從本發(fā)明所述的化合物制備藥用組合物，惰性藥學(xué)上可接受的載體可為無論是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95％的活性成分。適當(dāng)固體載體為本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適于口服給藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受載體的實例及各種組合物的制法，可參閱A.Gennaro(編輯)，Remington氏醫(yī)藥科學(xué)，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實例可以提及水或水-丙二醇溶液用于非經(jīng)腸注射劑，或添加增甜劑與遮光劑，用于口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑也可包括供鼻內(nèi)給藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。
也包括固體形式制劑，其意欲在使用之前不久，被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，以供口服或非經(jīng)腸給藥。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮方式傳遞。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質(zhì)或儲庫型的經(jīng)皮貼劑中，如同本領(lǐng)域常規(guī)用于此目的的方式。
本發(fā)明化合物也可以皮下方式傳遞。
化合物優(yōu)選以經(jīng)口或靜脈內(nèi)方式給藥。
也包括如上所述傳遞方法的組合的傳遞方法。這樣的方法均在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)或通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
藥物制劑優(yōu)選呈單位劑型。在此類形式中，制劑被再分成適當(dāng)大小的單位劑量，含有適當(dāng)量的活性成分，例如達成所要目的的有效量。
活性化合物在單位劑量制劑中的量，可以改變或調(diào)整，從約1mg至約100mg，優(yōu)選為約1mg至約50mg，更優(yōu)選為約1mg至約25mg，根據(jù)特定應(yīng)用而定。
所采用的實際劑量可依患者的需要量及被治療病癥的嚴(yán)重性而改變。測定對于特定狀況的適當(dāng)劑量給藥方案，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可將總?cè)辗┝糠珠_，并在需要時在一天期間內(nèi)分次給予。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量與頻率根據(jù)主治醫(yī)師在考慮到一些因素，例如患者的年齡、癥狀及體重以及被治療病征的嚴(yán)重性后的判斷進行調(diào)整。對口服給藥方案的典型推薦的每日劑量服法，可涵蓋從約1mg/天至約500mg/天的范圍，優(yōu)選的為1mg/天至200mg/天，按二至四個分劑量給予。
本發(fā)明另一方面為一種藥劑盒，其包含治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，與藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明另一方面為一種藥劑盒，其包含一定量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，與一定量的至少一種如上所述的抗癌療法和/或抗癌劑，其中兩種或多種成分的用量可以產(chǎn)生所需治療效果。
本文所公開的本發(fā)明以下述制備與實施例舉例，其不應(yīng)被解釋為限制本公開內(nèi)容的范圍。替代的機制途徑與類似結(jié)構(gòu)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
在提出NMR數(shù)據(jù)的情況下，1H光譜于Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得，且以距Me4Si的低磁場的ppm報告，其中質(zhì)子數(shù)、峰裂數(shù)及偶合常數(shù)(以赫茲表示)以括號方式指示。在提出LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，分析使用Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀與Shimadzu SCL-10A LC柱進行Altech鉑C18，3微米，33mm x 7mm內(nèi)徑；梯度液流量0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％ CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-終止。給出保留時間與所發(fā)現(xiàn)的母離子。
下列溶劑與試劑可通過其在括號中的縮寫表示 薄層層析法TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧羰基n-Boc或Boc 核磁共振光譜NMR 液相層析質(zhì)譜LCMS 高分辨率質(zhì)譜HRMS 毫升ml 毫摩爾mmol μlμl 克g 毫克mg 室溫或rt(環(huán)境)約25℃ 二甲氧基乙烷DME 下文舉例說明本發(fā)明化合物的合成。此外，應(yīng)注意共同擁有的U.S.6,919,341的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
合成法 實施例100
于85℃下，于密封加壓瓶中，將2，3-二氯吡嗪(50g，0.34mmol)與濃氫氧化銨水溶液(200ml)的混合物攪拌4天。將該混合物冷卻至25℃，加入水(200ml)，過濾混合物。固體依序經(jīng)水(400ml)與二氯甲烷(400ml)洗滌，及真空干燥。分離出化合物100的白色固體32.5g(73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.93(d，1H)，7.55(d，1H)，6.79(bs，2H)。
實施例101
將α-溴二乙基縮醛(51.6ml，332.7mmol，2.5eq)加入到7.7mlHBr(濃)與80ml H2O的溶液中。將反應(yīng)物回流加熱1小時。冷卻反應(yīng)物，以2 x Et2O(200ml)萃取。合并Et2O萃液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮。產(chǎn)物未長時間留在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中或置于高度真空下。使油狀殘留物與DME(200ml)混合，添加2-氨基-3-氯吡嗪(2，17.240g，133.1mmol)。添加濃HBr(1-1.5ml)，將反應(yīng)物回流加熱。該反應(yīng)物為異相反應(yīng)混合物，在10-15分鐘后轉(zhuǎn)呈均相。約30分鐘后，開始形成沉淀。回流1小時后，將黑色反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾，以Et2O(4x，75ml)洗滌，產(chǎn)生化合物101。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝3.0Hz，1H)。LC/MS顯示為兩種產(chǎn)物的混合物(其中一種由LC檢測和兩種由MS檢測)。由MS得到X＝Cl(主要產(chǎn)物)質(zhì)量MH+＝154(m/z)與X＝Br(次要產(chǎn)物)質(zhì)量MH+198(m/z)。此混合物的產(chǎn)物為產(chǎn)率約90％的HBr鹽。
實施例102
于室溫下，將7-鹵代基化合物101(4.92g，20.2mmol)與Br2(1.54ml，30.0mmol)于AcOH(100ml)中混合。5-10分鐘后，反應(yīng)物轉(zhuǎn)為均相。1.5小時后，開始形成沉淀。于室溫下攪拌反應(yīng)3天。真空濃縮反應(yīng)物。使殘留物溶于10％異-PrOH的CH2Cl2溶液(300ml)中，以飽和NaHCO3(2x，100ml)、1M Na2S2O3(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，產(chǎn)生4.460g產(chǎn)物，化合物102(產(chǎn)率91％)。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝4.4Hz，1H)。
實施例103
于室溫下，向化合物102(13.0g，55.9mmol)的DMSO(150ml)溶液中添加甲硫醇鈉(sodium methanethiolate)(4.70g，67.08mmol)的DMSO溶液(100ml)。將反應(yīng)混合物于100℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻至25℃，加至鹽水溶液(300ml)中，以10％ IPA/二氯甲烷(300ml，3x)萃取。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)柱層析純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷(1:1))，產(chǎn)生化合物103的黃色固體10g(70％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.15(d，1H)，7.88(d，1H)，7.83(s，1H)，2.6(s，3H)。
實施例104
于70℃下，于氬氣下，將化合物103(5.0g，17.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-吡唑(7.44g，35.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g，10mol％)、碳酸鈉(9.50g，89.5mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(150ml)與水(37ml)混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化(SiO2，乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)，產(chǎn)生化合物104的米色固體3.80g(86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，8.27(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(s，1H)，7.81(d，1H)，3.93(s，3H)，2.59(s，3H)。
實施例105
于室溫下，向化合物104(3.0g，12.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，一次添加m-CPBA(5.75g，25.6mmol)。于室溫下攪拌混合物1小時，此時薄層層析法(10％ MeOH/乙酸乙酯)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)。分層，水層經(jīng)二氯甲烷(2 x 100ml)萃取。合并有機層，以鹽水(150ml)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾與減壓濃縮，產(chǎn)生深黃色油狀物。經(jīng)柱層析純化(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯)，產(chǎn)生化合物105的黃色固體2.10g(62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.83(d，2H)，8.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，1H)，8.06(d，1H)，3.96(s，3H)，3.61(s，3H)。HPLC-MStR＝0.75分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C11H11N5O2S 277.06；實測值MH+(LCMS)278.1(m/z)。
實施例106
將各芳族胺(2eq)于DMSO(1ml)中，經(jīng)NaH(60％油勻散液，2eq)于室溫下處理15分鐘。于室溫下，將化合物105(1eq)加入該溶液中，于室溫下攪拌該溶液1小時，此時薄層層析法(10％甲醇/乙酸乙酯)顯示反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物經(jīng)飽和氯化銨(0.5ml)與乙腈(0.5ml)稀釋。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，產(chǎn)生化合物106。
實施例106-1-106-83 基本上依制備實施例106的相同方法，可由化合物105制備表8第2欄所示的化合物。 表8

















實施例107 如下制備表9第2欄給出的化合物。

于室溫下，向化合物105(1eq)的NMP(0.5ml)溶液中添加DIEA(10eq)及各脂族胺(2eq)。加熱反應(yīng)物至50℃過夜。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)已完成。濃粗反應(yīng)混合物縮。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，產(chǎn)生化合物107-1至107-13的白色固體。 表9



實施例108
于85℃下，將化合物102(2.00g，8.6mmol)、濃NH4OH水溶液(60ml)與2-丙醇(6ml)混合物于密封加壓瓶中攪拌3天。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，用水(120ml)稀釋，于25℃下攪拌10分鐘。過濾所得異相溶液，固體經(jīng)水(3x)洗滌，風(fēng)干過夜。產(chǎn)生化合物108的米色固體1.50g(82％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(s，1H)，7.56(d，1H)，7.35(d，1H)，7.1(bs，2H)。
實施例109
于80℃、氬氣下，將化合物108(1.50g，7.10mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(2.94g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.58g，10mol％)、碳酸鈉(3.75g，35.4mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和水(15ml)中的混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化(SiO2 5％甲醇/乙酸乙酯→15％甲醇/乙酸乙酯)，產(chǎn)生化合物109的灰色固體1.50g(99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(s，1H)，7.26(d，1H)，6.91(bs，2H)，3.92(s，1H)HPLC-MS tR＝0.3mn(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C10H10N6，214.1；實測值MH+(LC/MS)215.2(m/z)。
實施例110
于室溫下，將化合物109(1eq)的DMF(1ml)溶液用NaH(60％油勻散液，1.2eq)處理15分鐘。然后于室溫下，將各異氰酸酯(1eq)加入該溶液中，將生成的溶液攪拌過夜。當(dāng)LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成時，濃縮反應(yīng)混合物。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物110-1至110-4。
表10

實施例111
向煙酸(25.0mg，0.203mmol)的DMF(1.5ml)溶液中添加化合物109(65.2mg，0.304mmol)與二異丙基乙胺(0.159ml，0.91mmol)。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(115.6mg，0.304mmol)與催化量的DMAP。使反應(yīng)混合物回升至室溫后，加熱至70℃，攪拌過夜。LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。濃縮反應(yīng)混合物。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物111。HPLC-MS tR＝1.78分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C16H13N7O，319.12；實測值MH+(LC/MS)320.2(m/z)。
實施例112
將5-氨基-3-甲基異噻唑鹽酸鹽(5.00g，33.2mmol)加入到水(35ml)中。濾出不溶物，添加2N NaOH將濾液的pH調(diào)節(jié)至10。攪拌混合物5分鐘，以乙醚萃取。分離有機層，水層經(jīng)NaCl飽和，以乙醚(100ml，2x)萃取。合并的醚萃液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮，得到化合物112的深橙色油狀物，3.12g(82％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.5(bs，2H)，5.9(s，1H)，2.1(s，3H)。
于氬氣下，在CCl4(30ml)中攪拌5-氨基-3-甲基異噻唑(1.00g，8.75mmol)。于室溫下，以10分鐘時間分批添加N-溴代琥珀酰亞胺(1.56g，8.75mmol)至胺漿狀物中。于65℃下攪拌反應(yīng)物1.5小時。薄層層析法(DCM/己烷1:1)顯示該反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙醚(40ml)稀釋。得到的混合物用30分鐘時間冷卻至5℃，過濾除去任何固體物質(zhì)。濾液濃縮，產(chǎn)生深紅色固體，使其溶于乙酸乙酯中，以水(100ml，2x)洗滌。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，產(chǎn)生化合物112的深紅色固體(1.49g，88％)。其無須進一步純化而使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.7(bs，2H)，2.2(s，3H)。
實施例113
將噻吩2-羧酸(1.00g，7.8mmol)、二苯基磷?；B氮化物(2.15g，7.80mmol)與三乙胺(1.1ml，7.8mmol)的叔丁醇溶液(20ml)于回流下加熱5小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒至水中，以乙醚萃取(3x)。合并的醚萃液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮，產(chǎn)生米色固體。經(jīng)柱層析純化(SiO2，DCM/己烷)，得到化合物113的白色固體1.07g(69％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.87(dd，1H)，6.77(m，1H)，6.5(dd，1H)，1.46(s，9H)。
實施例114
將化合物113(0.20g，1.00mmol)在4M HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)中，于50℃下攪拌2小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫與真空濃縮。殘留物經(jīng)乙腈稀釋，經(jīng)超聲處理，濃縮，得到化合物114的灰色固體0.13g(96％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.38(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，2H)。
實施例115
將4-甲基噻吩-2羧酸(1.00g，7.03mmol)、二苯基磷?；B氮化物(1.94g，7.03mmol)和三乙胺(0.98ml，7.03mmol)的叔丁醇溶液(20ml)于回流下加熱5小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒至水中，以乙醚萃取(3x)。合并的醚萃液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到米色固體。經(jīng)柱層析純化(SiO2，DCM/己烷)，得到化合物115的白色固體0.96g(64％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.42(s，1H)，6.35(d，1H)，1.46(s，9H)。
實施例116
將化合物115(0.21g，1.00mmol)在4M HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)中的溶液于50℃下攪拌2小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫與真空濃縮。殘留物經(jīng)乙腈稀釋，經(jīng)超聲處理，與濃縮，得到化合物116的灰色固體0.14g(91％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(bs，2H)6.83(d，1H)，6.7(d，1H)，4.55(s，3H)。
實施例117
于室溫下，向異噻唑-5-羧酸甲酯(0.50g，3.49mmol)的THF/MeOH(20ml/5ml)溶液中添加1N NaOH(5.24ml，5.24mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時，此時薄層層析法顯示反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物經(jīng)1N HCl酸化至pH2，造成沉淀形成，濾出與干燥，得到化合物2的米色固體0.35g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，1H)，7.85(d，1H)。
實施例-118
將化合物117(0.35g，2.67mmol)、二苯基磷?；B氮化物(0.57ml，2.67mmol)與三乙胺(0.37ml，2.67mmol)的叔丁醇溶液(10ml)于回流下加熱5小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒至水中，以乙醚萃取(3x)。合并的醚萃液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮，得到米色固體。經(jīng)柱層析純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物121的白色固體0.245g(46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.15(d，1H)，6.72(d，1H)，1.48(s，9H)。
實施例119
將化合物118(0.25g，1.22mmol)在4M HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)中的溶液于50℃下攪拌2小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)乙腈稀釋，經(jīng)超聲處理，與濃縮，得到化合物119的灰色固體0.15g(93％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.09(d，1H)，6.26(d，1H)。
實施例120
于室溫下，向3-硝基苯酚(0.35g，2.48mmol，1.00eq)、三苯基膦(0.68g，2.61mmol，1.05eq)與Boc-L-脯氨醇(prolinol)(0.53g，2.61mmol，1.05eq)的THF(10ml)溶液中，滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.51ml，2.61mmol，1.05eq)。于室溫下攪拌所得溶液過夜。濃縮，經(jīng)層析法純化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物的粘性油狀物(0.39g，48％)。
實施例121
將(S)-2-(3-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.39克)與10％ Pd/C(0.20g)在乙醇中的懸浮液于氫氣氛下(1大氣壓氣囊壓力)攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物硅藻土墊過濾，使用乙酸乙酯為溶劑。濃縮，得到標(biāo)題化合物的透明油狀物(0.316g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.85(t，1H)，6.10(app t，3H)，5.00(br s，2H)，3.91(app t，1H)，3.71(app t，1H)，3.28-3.19(m，2H)，1.95-1.75(m，4H)，1.38(s，9H)。LCMS(MH-C4H8)+＝237.3。
實施例122
于室溫下，向NaH(0.17g，4.4mmol，1.1eq)在DMSO(4ml)中的懸浮液中一次添加(3S)-1-Boc-3-吡咯烷醇(0.75g，4.0mmol，1.00eq)。攪拌20分鐘后，滴加3-氟硝基苯(0.51g，3.6mmol，0.90eq)，所得懸浮液再于室溫下攪拌1.5小時。添加飽和NH4Cl水溶液中止反應(yīng)混合物的反應(yīng)，以乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)與濃縮。粗殘留物經(jīng)層析法純化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，產(chǎn)生3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，為鮮黃色油狀物(0.676g，60％)。
實施例123
將3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.676g)與10％ Pd/C(0.200g)在乙醇中的懸浮液于氫氣氛下(1大氣壓氣囊壓力)攪拌16小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，使用乙酸乙酯為溶劑。濃縮，得到標(biāo)題化合物的透明油狀物(0.529g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.87(t，1H)，6.14-6.03(m，3H)，5.04(br s，2H)，4.81(br s，1H)，3.52-3.23(m，4H)，2.10-1.95(m，2H)，1.38(d，9H)。LCMS(MH-C4H8)+＝223.1。
實施例124
于室溫下，向NaH(0.165g，4.14mmol，1.1eq)在DMSO(4ml)中的懸浮液中，一次性添加1-BOC-4-羥基哌啶(0.794g，3.94mmol，1.00eq)。攪拌20分鐘后，滴加3-氟硝基苯(0.62g，4.34mmol，1.10eq)，于室溫下，將所得懸浮液再攪拌16小時。添加飽和NH4Cl水溶液中止反應(yīng)混合物的反應(yīng)，以乙酸乙酯(50ml，3x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗殘留物經(jīng)層析法純化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為深橙色油狀物(0.390g，31％)。
實施例125
將4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.390g)與10％ Pd/C(0.100g)在乙醇中的懸浮液于氫氣氛下(1大氣壓氣囊壓力)攪拌16小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，使用乙酸乙酯為溶劑。濃縮，得到4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為透明油狀物(0.353g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.85(t，1H)，6.15-6.05(m，3H)，4.99(br s，2H)，4.43-4.30(m，1H)，3.67-3.53(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.53-1.4(m，2H)，1.38(s，9H)。
實施例126
部分A 將3-氨基-4-甲基-戊-2-烯腈(Hackler，R.E.，等，J.HeterocyclicChem.1989，1575-1578)(0.700g，6.35mmol，1.00eq)在1/1 THF/乙醇(5ml)中的懸浮液冷卻至0℃，用硫化氫氣體處理約5分鐘。密封試管，于90℃下加熱(16小時)。反應(yīng)瓶于冰浴中冷卻，小心通氣，濃縮反應(yīng)混合物。粗殘留物未經(jīng)進一步純化即用于部分B的反應(yīng)。
部分B 將部分A的粗殘留物與碳酸鉀(1.34g，9.71mmol，2.0eq)在乙醚(7ml)中的懸浮液于回流下加熱。在反應(yīng)混合物中滴加碘(1.2g，4.85mmol，1.00eq)的乙醚(7ml)溶液。將該混合物再于回流下加熱2小時。加入水與乙酸乙酯。水相經(jīng)乙酸乙酯洗滌，合并的有機相經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。殘留物經(jīng)層析法純化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到449mg(基于3-氨基-4-甲基-戊-2-烯腈的產(chǎn)率50％)的3-異丙基-異噻唑-5-基胺，為蠟狀橙色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.46(br s，2H)，5.97(s，1H)，3.31(dq，1H)，1.12(d，6H)，(MH)+(LCMS)143.1(m/z)。
實施例127
實施例127化合物依據(jù)上述實施例126的相同方法制備，MH+(LCMS)141.1(m/z)。
實施例128
依據(jù)WO 2004/014910 A1(p.32)描述的相同方法，由4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mmol)制備4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。粗殘留物未經(jīng)純化即用于下一個步驟。
實施例129
將粗品4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物128)的1:1 THF/乙醇(10ml)溶液冷卻至0℃，以硫化氫氣體處理約5分鐘。密封試管，于85℃下加熱4小時。于冰浴中冷卻反應(yīng)容器，小心通氣，濃縮反應(yīng)混合物。粗殘留物未經(jīng)純化即用于下一個步驟。
實施例130
于室溫下，向?qū)嵤├?29的粗產(chǎn)物與碳酸鉀(2.1g，15.0mmol)的乙醚(15ml)溶液中滴加碘(1.02g，4.0mmol)的乙醚(6ml)溶液。將該混合物再于室溫下攪拌2小時。加入水與乙酸乙酯。水相經(jīng)乙酸乙酯洗滌，合并的有機萃液經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。殘留物經(jīng)層析法純化(40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到250mg 4-(5-氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(基于4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯計的產(chǎn)率9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.51(br s，2H)，5.98(s，1H)，4.02-3.88(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.60-2.51(m，1H)，1.38(s，9H)。LCMS(M-C4H8)+＝228.1。
實施例131
向4-(氨基羰基)四氫-1(2H)-吡啶羧酸芐基酯(2.79g，10.6mmol，1.00eq)的甲苯(50ml)懸浮液中滴加氯代羰基磺酰氯(0.97ml，11.7mmol，1.1eq)。將所得懸浮液回流1小時，使之冷卻后，濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮，得到3-(2-氧代-[1，3，4]噁噻唑-5-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯，為透明淺黃色油狀物，MH+(LCMS)321.1(m/z)。
實施例132
將實施例131的粗殘留物與丙炔酸乙酯(2ml)的二甲苯(15ml)溶液于密封管中于150℃下加熱4小時。濃縮，經(jīng)層析法純化(25％乙酸乙酯與己烷)，得到3-(5-乙氧基羰基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯與3-(4-乙氧基羰基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯的1:1混合物(1.24g)，MH+(LCMS)375.1(m/z)。
實施例133
將實施例132的殘留物的THF(20ml)與1N LiOH(6.7ml)溶液于50℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物倒至乙酸乙酯，以1N HCl酸化至pH 3。水相經(jīng)乙酸乙酯萃取，合并的有機萃液經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮，得到3-(5-羧基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯與3-(4-羧基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯的1:1混合物(1.02g)，MH+(LCMS)347.1(m/z)。
實施例134與134-1
于室溫下，向?qū)嵤├?33的粗殘留物(1.02g，2.94mmol，1.00eq)、N，N-二異丙基乙胺(0.56ml，3.23mmol，1.1eq)的叔-BuOH(25ml)溶液中，滴加二苯基磷酰基疊氮化物(0.7ml，3.2mmol，1.1eq)。所得溶液回流1小時，濃縮。經(jīng)層析法分離結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-(5-叔丁氧基羰基氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯(134；Rf＝0.50(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，LCMS(MH)+＝418.1m/z)與3-(4-叔丁氧基羰基氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯(134-1；Rf＝0.31(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，MH+(LCMS)418.1(m/z)。
實施例135
于室溫下，將134-1的粗殘留物用4N HCl的二氧六環(huán)溶液處理4小時，然后濃縮。殘留物從乙腈與水的溶液中冷凍干燥。得到3-(5-氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯，其無須進一步純化而使用。MH+(LCMS)318.2(m/z)。采用相同方法制備3-(4-氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯，MH+(LCMS)318.2(m/z)。
實施例135-1
于室溫下，將134-1的粗殘留物用4N HCl的二氧六環(huán)溶液處理4小時，然后濃縮。殘留物從乙腈與水溶液中冷凍干燥。得到3-(5-氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯，其無須進一步純化而使用。MH+(LCMS)318.2(m/z)。采用相同方法制備3-(4-氨基-異噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸芐基酯，MH+(LCMS)318.2(m/z)。
實施例136-141 基本上依實施例106所示的相同方法，由第2欄給出的化合物制備第3欄所示的化合物。
表11


實施例142
于室溫下，將實施例121化合物(0.25g)于4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)中攪拌2小時，此時LC MS分析法顯示反應(yīng)已完成。真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)乙腈、水稀釋并冷凍干燥，得到化合物142；HPLC tR＝2.50分鐘，分子量計算值，366.10；實測值MH+(LCMS)367.2(m/z)。
基本上依實施例142所示的相同方法，以第2欄給出的化合物為起始原料，可制備表12第3欄所示的化合物 表12

實施例148
將實施例141化合物(0.05g)與4N HCl的二氧六環(huán)溶液的懸浮液于60℃下攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，溶于乙腈-水(1:1)與冷凍干燥，產(chǎn)生產(chǎn)物148。HPLC tR＝2.49分鐘，分子量計算值380.2，實測值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
實施例148-1
實施例148-1基本上可依實施例148說明的方法制備。HPLC tR＝2.66分鐘后，分子量計算值380.2，實測值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
實施例149
將制備實施例102的混合鹵代產(chǎn)物(3:1 Cl；Br)(3.67g，15.0mmol)與N，N-二甲基-間苯二胺·2HCl(4.71g，22.5mmol)、i-Pr2Net(15.7ml，90.2mmol)與NMP溶劑(75ml)合并。于160℃油浴中加熱18小時。反應(yīng)冷卻并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化；2個柱使用20％ EtOAc/己烷增加至50％ EtOAc/己烷的梯度。分離出產(chǎn)物149，由1H NMR測得純度95％(400MHz DMSO-d6，)9.36(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，2.87(s，6H)。單離產(chǎn)物的產(chǎn)率77％，3.83g。
實施例150-1至150-30
加入1.5M Na2CO3的H2O溶液(0.5ml)至含10mol％ Pd(dppf)Cl2與1.5當(dāng)量適當(dāng)硼酸(boronic aced)的4ml小瓶中。最后加入實施例149產(chǎn)物至0.06M DME溶液(2.0ml)中。以氬氣吹洗反應(yīng)物，加蓋，置于80℃浴中過夜。冷卻該反應(yīng)，濃縮，經(jīng)制備性HPLC純化，得到產(chǎn)物150。表13








實施例151
于室溫下，向3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基-)苯基胺(1.78g，7.1mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)與催化量的DMAP在DMF溶液(12ml)的混合物中添加(BOC)2O(1.7g，7.8mmol)。攪拌混合物過夜，以EtOAc(200ml)稀釋，有機相經(jīng)H2O、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70/30)，產(chǎn)生產(chǎn)物151(2.52g)的白色固體。HPLC-MS tR＝2.00分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C15H18BrN3O2，351.1；實測值MH+LC/MS 352.1(m/z)。
實施例152
向盛有二硼酸二(頻哪醇酯)(1.0g，4.0mmol)、KOAc(960mg，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(240mg，0.30mmol)與實施例151產(chǎn)物(1.16g，3.30mmol)的25ml圓底燒瓶中，于氬氣下添加DMSO(6ml)。將混合物徹底脫氣。將得到的混合物于80℃下加熱過夜，以EtOAc(40ml)稀釋，通過硅藻土墊過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，己烷/EtOAc＝80/20)，產(chǎn)生產(chǎn)物152(997mg)的油狀物。HPLC-MS tR＝2.11分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H30BN3O4，399.2；實測值MH+LCMS 400.3(m/z)。
實施例153
于氬氣下，將硼酸酯(boronate)化合物152(120mg，0.3mmol)的THF(3.0ml，5％ H2O)溶液加入到含Pd(dppf)Cl2(8.0mg，10mol％)、K2CO3(138mg，1.0mmol)與3-溴咪唑并吡嗪149(51mg，0.15mmol)的燒瓶中。混合物經(jīng)氬氣徹底脫氣。加熱所得溶液至80℃，并攪拌過夜。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)EtOAc(50ml)稀釋，通過硅藻土墊過濾除去固體，用一些EtOAc洗滌。濃縮，產(chǎn)生殘留物153，其未進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝2.05分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C29H32N8O2；524.3，實測值MH+(LCMS)525.2.1(m/z)。
實施例154
向?qū)嵤├?53產(chǎn)物中添加HCl(6N，3ml)，將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)HPLC純化，得到化合物154(48mg)。HPLC-MS tR＝1.16分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H24N8，424.2；實測值MH+(LCMS)425.2(m/z)。
實施例155
向羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)苯甲酸(6mg，0.05mmol)的DMF(1ml)混合物中添加EDC(10mg，0.05mmol)，將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后添加含產(chǎn)物154(21mg，0.05mmol)的DMF(1ml)，加熱混合物至50℃，攪拌過夜。混合物經(jīng)EtOAc(50ml)稀釋，以H2O、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，殘留物經(jīng)制備性-LC純化，產(chǎn)生產(chǎn)物155。HPLC-MS tR＝1.54分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C31H28N8O，528.2；實測值MH+(LCMS)529.3(m/z)。
實施例156
化合物156采用實施例152中描述的硼化條件制備。HPLC-MS tR＝1.83分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H17BN2O3，236.1；實測值MH+(LCMS)237.3(m/z)。
實施例157
化合物157采用實施例153說明的偶合條件制備。HPLC-MS tR＝1.18分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H19N7O，361.2；實測值MH+(LCMS)362.1(m/z)。
實施例158
使實施例157產(chǎn)物(50mg，0.14mmol)溶于MeOH(5ml)，將該混合物冷卻至0℃。添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，將得到的混合物于0℃下攪拌30分鐘。濃縮后，殘留物經(jīng)制備性-LC純化，得到產(chǎn)物158。HPLC-MS tR＝0.92分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H21N7O，363.2；實測值MH+(LCMS)364.3(m/z)。
實施例159
實施例159產(chǎn)物采用實施例153說明的偶合條件制備。HPLC-MStR＝0.94分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C16H14N6 290.1，實測值MH+(LCMS)291.3(m/z)。
實施例160
基本上依實施例106所示的相同方法，合并實施例105產(chǎn)物與2-氯-4-氨基吡啶，產(chǎn)生產(chǎn)物160。HPLC tR＝1.45分鐘。分子量計算值325.1，實測值MH+(LCMS)326.0(m/z)。
實施例161
將實施例160產(chǎn)物、1-甲基哌嗪(過量)的混合物于100℃下攪拌加熱72小時。將該混合物倒至10％ Na2CO3水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃液經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾與蒸發(fā)。經(jīng)制備性HPLC純化，得到生產(chǎn)物，HPLC tR＝1.92分鐘。分子量計算＝389.5，實測值MH+(LCMS)390.30(m/z)。
基本上依實施例161所示的相同方法，合并制備實施例160的中間物與第1欄給出的胺類，制備第2欄所示化合物。所得化合物經(jīng)制備性HPLC純化。純化產(chǎn)物經(jīng)4N HCl的二氧六環(huán)溶液處理，脫除BOC保護基。真空除去揮發(fā)物。使產(chǎn)物溶于乙腈-水中并冷凍干燥，得到產(chǎn)物。 表14

實施例165
基本上依實施例106所示的相同方法，合并實施例105產(chǎn)物與2-氯-4-氨基吡啶，得到產(chǎn)物165。HPLC tR＝1.48分鐘。分子量計算值325.1；實測值MH+(LCMS)，326.0(m/z)。
實施例166
將實施例165產(chǎn)物、1-甲基哌嗪(過量)的混合物于100℃下攪拌加熱72小時。將該混合物倒至10％ Na2CO3水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃液經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾與蒸發(fā)。經(jīng)制備性HPLC純化，得到產(chǎn)物。HPLC tR＝1.80分鐘。分子量計算值389.5.1；實測值MH+(LCMS)390.23(m/z)。
基本上依實施例161所示的相同方法，合并制備實施例160的中間物與第1欄給出的胺類，制備第2欄所示化合物。所得化合物經(jīng)制備性HPLC純化。所得純化產(chǎn)物經(jīng)4N HCl二氧六環(huán)溶液處理，脫除BOC保護基，真空除去揮發(fā)物。使產(chǎn)物溶于乙腈-水并冷凍干燥，得到產(chǎn)物。
表15

實施例170
將2-氨基-3-氯吡嗪(0.20g，1.5mmol，1.00eq)與3-甲氧基苯?；?0.71g，3.1mmol，2.0eq)的二氧六環(huán)溶液(10ml)于90℃下加熱3小時。將得到的混合物冷卻至室溫并過濾。使濾液分配于10％IPA/DCM與1N NaOH之間。水性萃液經(jīng)10％ IPA/DCM(2x)洗滌，合并的有機萃液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮，得到8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(76mg，19％)。MH+(LCMS)260.1(m/z)。
實施例171
向在乙酸(10ml)中的實施例170產(chǎn)物中添加溴的乙酸溶液(0.25mmol，1ml)。濃縮反應(yīng)混合物，得到粗品3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪。MH+(LCMS)338.0(m/z)。
實施例172
將實施例171產(chǎn)物3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.13g，0.38mmol，1.00eq)、N，N-二甲基-間-苯二胺鹽酸鹽(0.15g，0.71mmol，1.9eq)與N，N-二異丙基乙胺(0.33ml，1.9mmol，5.0eq)的NMP(2ml)溶液于140℃下加熱20小時。濃縮并經(jīng)層析法純化(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物。MH+(LCMS)438.1(m/z)。
實施例173
將3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(38.2mg，0.0871mmol，1.00eq)、[1，1＇-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3mg，0.004mmol，5mol％)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(0.036g，0.17mmol，2.0eq)與碳酸鈉(0.028g，0.26mmol，3.0eq)在1，2-二甲氧乙烷/水(0.4ml/0.1ml)中的懸浮液于90℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，過濾，濃縮，采用層析法純化(25％乙酸乙酯的己烷溶液)。得到標(biāo)題化合物的無色固體。HPLC(tR＝1.68分鐘)，MH+(LCMS)440.2(m/z)。
實施例174
實施例174標(biāo)題化合物依據(jù)上述實施例173的相同方法制備，HPLC(tR＝0.64分鐘)。計算值M.Wt.228.1，實測值MH+(LCMS)229.1(m/z)。
實施例175
實施例175標(biāo)題化合物依據(jù)上述實施例173的相同方法制備，HPLC(tR＝0.75分鐘)。計算值M.Wt.286.2，實測值MH+(LCMS)287.2(m/z)。
實施例176
將溴乙醛縮二乙醇(bromoacetaldehyde diethyl acetal)(5.2ml，33.3mmol)與HBr(0.8ml，48％水溶液)在H2O(8ml)中的混合物于回流下攪拌加熱1小時。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)乙醚(100ml，5x)萃取。醚層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物溴乙醛。在乙醛粗產(chǎn)物中添加2-氨基-3，5-二溴吡嗪(4.30g，17mmol)與DME(120ml)后，添加HBr(1ml，48％水溶液)?；旌衔镉诨亓飨聰嚢杓訜徇^夜。冷卻至室溫后，過濾收集固體，以DME洗滌。真空干燥后，得到產(chǎn)物176(4.50g)的HBr鹽黑色固體。HPLC-MS tR＝1.13分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C6H3Br2N3，274.9；實測值MH+(LCMS)276.0(m/z)。
實施例177
使二溴化合物176(2.16g，6.0mmol)溶于MeOH(20ml)。添加NaSMe(840mg，12mmol)。于室溫下攪拌混合物2小時并濃縮。使殘留物溶于H2O(20ml)，以DCM/異-PrOH(9/1)(50ml，3x)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制化合物經(jīng)柱層析純化(硅膠，EtOAc/己烷＝40/60至100％ EtOAc)，產(chǎn)生純化合物177(1.12g)的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.97(s，1H)，7.68(d，1H)，7.57(d，1H)，2.66(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.40分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C7H6BrN3S，242.9；實測值MH+(LCMS)244.1(m/z)。
實施例178
于氬氣、室溫下，將9-BBN的溶液(10ml，0.5M THF溶液)滴加至N-乙烯基氨基甲酸芐基酯(875mg，5.00mmol)的THF(10ml)溶液中，攪拌2小時。在氬氣下，將得到的混合物移至另一支含有實施例177產(chǎn)物(610mg，2.5mmol)、K3PO4(850mg，4.0mmol)與Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)的THF(20ml，與1ml水)溶液的燒瓶中。將得到的混合物加熱至60℃，于氬氣下攪拌過夜。使反應(yīng)冷卻至室溫。將EtOAc(200ml)加入到反應(yīng)混合物中，通過硅藻土墊過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱純化(硅膠，EtOAc/己烷＝50/50)，得到產(chǎn)物178(457mg)與178A(150mg)的油狀物。
1781H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(s，1H)，7.63(d，1H)，7.51(d，1H)，7.34(m，5H)，5.43(s，1H)，5.10(s，2H)，3.64(m，2H)，2.89(t，2H)，2.62(s，3H)。
HPLC-MS tR＝1.59分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H18N4O2S342.1；實測值MH+(LCMS)343.1(m/z)。
178AHPLC-MS tR＝1.50分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H18N4O2S，342.1；實測值MH+(LCMS)343.1(m/z)。
實施例179
于室溫下，將NBS(104mg，0.59mmol)加入到化合物178(200mg，0.59mmol)的EtOH(10ml)溶液中。攪拌混合物30分鐘并濃縮。殘留物經(jīng)EtOAc稀釋，經(jīng)飽和NaHCO3水溶液(30ml，2x)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物179無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.88分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H17BrN4O2S，420.0；實測值MH+(LCMS)421.0(m/z)。
實施例180
將硼酸酯(122mg，0.585mmol)與Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)、K3PO4(318mg，1.5mmol)混合，加入實施例179產(chǎn)物(246mg，0.585mmol)的二氧六環(huán)溶液(5ml)。使混合物徹底脫氣，并保持在氬氣氛下。將所得溶液于80℃下加熱與攪拌過夜。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)EtOAc(50ml)稀釋。通過硅藻土墊過濾除去固體，以EtOAc洗滌。減壓除去溶劑，所得殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，EtOAc至MeOH/EtOAc＝5/95)，得到產(chǎn)物180(212mg)的油狀物。HPLC-MS tR＝1.62分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H22N6O2S，422.2；實測值MH+(LCMS)423.3(m/z)。
實施例181
將化合物180(212mg，0.5mmol)與m-CPBA(224mg，77％，1.0mmol)在DCM(10ml)中的混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后以EtOAc(100ml)稀釋。有機層經(jīng)NaHCO3(飽和水溶液，10ml x 2)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物181無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.36分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H22N6O4S，454.1；實測值MH+(LCMS)455.2(m/z)。
實施例182
在氬氣下，使苯胺(16mg，0.21mmol)溶于NaH(60％在油中，4mg，0.1mmol)的無水DMSO(2ml)中。將該混合物于室溫下攪拌10分鐘，加入砜181(25mg，0.05mmol)的無水DMSO(0.5ml)溶液。將該反應(yīng)混合物于80℃下加熱及攪拌10分鐘。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)制備性-LC純化，得到產(chǎn)物182的TFA鹽。HPLC-MS tR＝1.15分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C29H27N9O2，533.2；實測值MH+(LCMS)534.2(m/z)。
實施例183
將化合物182的TFA鹽(20mg，0.038mmol)用4N HCl(2ml)處理，將該混合物于室溫下攪拌30分鐘。濃縮后，殘留物經(jīng)冷凍干燥，得到最終化合物183。HPLC-MS tR＝0.75分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H21N9，399.2；實測值MH+(LCMS)400.1(m/z)。
基本上根據(jù)實施例178-183的相同方法，得到化合物184與185。 表16
實施例186
向NaH的溶液(24mg，60％在油中，0.6mmol)中小心添加化合物178(200mg，0.585mmol)的無水DMF(5ml)溶液。將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。將碘甲烷(100μl)加入到上述反應(yīng)混合物中。攪拌得到的混合物過夜，冷卻至0℃，小心加入水以中止反應(yīng)，水層經(jīng)EtOAc萃取，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70/30)，得到產(chǎn)物186(201mg)。HPLC-MS tR＝1.65分鐘(UV254nm)，質(zhì)量計算值分子式C18H20N4O2S，356.1；實測值MH+(LCMS)357.2(m/z)。
實施例187
化合物187采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件制備，HPLC-MStR＝2.01分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H19BrN4O2S，434.0；實測值MH+(LCMS)435.1(m/z)。
實施例188
化合物188采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.73分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H24N6O2S，436.2；實測值MH+(LCMS)437.2(m/z)。
實施例189
化合物189采用實施例181描述的氧化條件制備。HPLC-MS tR＝1.43分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H24N6O4S，468.2；實測值MH+(LCMS)469.1(m/z)。
實施例190
化合物190采用實施例182描述的胺化條件制備。HPLC-MS tR＝1.25分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C30H29N9O2，547.2；實測值MH+(LCMS)548.2(m/z)。
實施例191
化合物190采用實施例183描述的脫保護條件制備。HPLC-MS tR＝0.75分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H23N9，413.2；實測值MH+(LCMS)414.2(m/z)。
可基本上根據(jù)制備實施例186-191給出的相同方法，由化合物183與185制備表中第2欄所示的化合物。
表-17
實施例195
LDA的溶液(28.6mmol)由異-Pr2NH(4.03ml，28.6mmol)與n-BuLi(11.40ml，2.5M己烷溶液，28.6mmol)于THF(50ml)中制備。將該溶液于-78℃下冷卻，利用注射器添加N-Boc-3-哌啶酮(4.0g，20mmol)的THF(10ml)溶液。15分鐘后，添加在THF(20ml)中的N-苯基三氟亞胺(triflimide)(8.60g，24.0mmol)。使反應(yīng)混合物慢慢回升至室溫并攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑后，使殘留物溶于DCM(120ml)。溶液經(jīng)中性礬土過濾與蒸發(fā)。油狀粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析(己烷/EtOAc80/20)，得到產(chǎn)物195和196。
產(chǎn)物195HPLC-MS tR＝1.65分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H16F3NO5S，231.1；實測值MH+(LCMS)232.1(m/z)。
產(chǎn)物196HPLC-MS tR＝1.68分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H16F3NO5S，231.1；實測值MH+(LCMS)232.1(m/z)。
實施例197
向盛有二硼酸二(頻哪醇酯)(1.50g，6mmol)、乙酸鉀(1.5g，15mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg，0.5mmol)與DPPF(277mg，0.5mmol)的25ml圓底燒瓶中添加化合物195(1.55g，5.0mmol)的二氧六環(huán)溶液(20ml)至上述混合物中。將該混合物徹底脫氣并置于氬氣下。得到的混合物于80℃下加熱過夜，以EtOAc(40ml)稀釋，通過硅藻土墊過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物(832mg)的油狀物。HPLC-MS tR＝2.41分鐘(UV254nm)，質(zhì)量計算值分子式C16H28BNO4，309.2；實測值MH+；-t-Bu(LCMS)254.2(m/z)。
實施例198
向盛有硼酸酯197(456mg，1.5mmol)、K2CO3(800mg，6mmol)與Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)的25ml圓底燒瓶中添加含實施例177產(chǎn)物(360mg，1.5mmol)的DMF(10ml)溶液。將該混合物徹底脫氣并置于氬氣下。得到的混合物于80℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)EtOAc(40ml)稀釋，通過硅藻土墊過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物198(258mg)的油狀物。HPLC-MS tR＝1.91分鐘UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H22N4O2S，346.1；實測值MH+(LCMS)347.2(m/z)。
實施例199
化合物199采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件制備。HPLC-MStR＝2.26分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H21BrN4O2S，424.1；實測值MH+(LCMS)425.0(m/z)。
實施例200
實施例200產(chǎn)物基本上采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MS tR＝1.96分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H26N6O2S，426.2；實測值MH+(LCMS)427.1(m/z)。
實施例201
將化合物200(130mg，0.305mmol)與m-CPBA(68mg，77％，0.305mmol)的DCM(5ml)混合物于0℃下攪拌30分鐘后，以EtOAc(100ml)稀釋。有機層經(jīng)飽和NaHCO3水溶液(10ml，2x)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物201無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.48分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H26N6O3S，442.2；實測值MH+(LCMS)443.2(m/z)。
實施例202
實施例202產(chǎn)物采用類似于實施例182產(chǎn)物中描述的實驗條件制備。HPLC-MS tR＝1.44分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C29H31N9O2，537.3；實測值MH+(LCMS)538.3(m/z)。
實施例203
用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(4ml)處理實施例202產(chǎn)物(20mg)，于室溫下攪拌10分鐘。濃縮后，殘留物經(jīng)冷凍干燥，得到化合物203。HPLC-MS tR＝0.75分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H23N9，437.2；實測值MH+(LCMS)438.3(m/z)。
基本上根據(jù)制備實施例203給出的相同方法，由實施例195至203制備表18第2欄所示的化合物。 表18
實施例207
使實施例202產(chǎn)物(20mg，TFA鹽)溶于THF(5ml)中，添加DIEA(500μl)。向該混合物中添加10％ Pd/C(5mg)，得到的混合物于H2氣壓下氫化，同時攪拌過夜。過濾并濃縮后，殘留物經(jīng)制備性-LC純化，得到產(chǎn)物207。HPLC-MS tR＝1.45分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C29H33N9O2，539.3；實測值MH+(LCMS)m/z 540.3(m/z)。
實施例208
用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(4ml)處理實施例207產(chǎn)物，于室溫下攪拌10分鐘。濃縮后，殘留物經(jīng)冷凍干燥，得到208。HPLC-MS tR＝0.80分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H25N9，439.2；實測值MH+(LCMS)440.2(m/z)。
基本上根據(jù)制備實施例208的相同方法，可制備表19中第2欄所示的化合物。 表19
實施例210
使實施例198產(chǎn)物(175mg，0.50mmol)溶于20mlDME與4ml水。向該混合物中添加對甲苯磺?；ｋ?1.86g，10mmol)。加熱混合物至90℃后，將NaOAc(1.64g，20.0mmol)加入到反應(yīng)中。于回流下攪拌4小時后，再加入對甲苯磺?；ｋ?1.86g，10.0mmol)與NaOAc(1.64g，20mmol)。使混合物回流過夜。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)EtOAc(200ml)稀釋，以H2O與鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘留物經(jīng)制備性-LC純化，得到產(chǎn)物210。HPLC-MS tR＝1.92分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H24N4O2S，348.2；實測值MH+(LCMS)349.2(m/z)。
實施例211
實施例211產(chǎn)物采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件制備。HPLC-MS tR＝5.89分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H23BrN4O2S，426.1；實測值MH+(LCMS)427.0(m/z)。
實施例212
化合物212采用實施例180說明的偶合條件合成。HPLC-MS tR＝1.99分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H28N6O2S，428.2；實測值MH+(LCMS)429.2(m/z)。
實施例213
化合物213采用實施例181描述的氧化條件合成。HPLC-MS tR＝1.64分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H28N6O4S；460.2，實測值MH+(LCMS)461.2(m/z)。
實施例214
化合物214采用實施例182描述的實驗條件合成。HPLC-MS tR＝1.84分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H30N8O2S；494.2，實測值MH+(LCMS)495.2(m/z)。
實施例215
用HCl(4N的二氧六環(huán)溶液，4ml)處理化合物214(20mg)，于室溫下攪拌10分鐘。濃縮后，殘留物經(jīng)冷凍干燥，得到化合物215。HPLC-MS tR＝0.98分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H22N8S，394.2；實測值MH+(LCMS)395.2(m/z)。
實施例216
向盛有實施例177產(chǎn)物(486mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(180mg，0.2mmol)、dppf(235mg，0.4mmol)與Zn(CN)2(500mg，4.2mmol)的25ml圓底燒瓶中添加作為溶劑的DME(10ml)。混合物經(jīng)徹底脫氣并置于氬氣下。將得到的混合物于80℃下加熱過夜。反應(yīng)物經(jīng)EtOAc(100ml)稀釋，通過硅藻土墊過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物216(399mg)的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，2.66(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.15分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C8H6N4S；190.0，實測值MH+(LCMS)191.1(m/z)。
實施例217
實施例217產(chǎn)物采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件合成。HPLC-MS tR＝1.53分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C8H5BrN4S，267.9；實測值MH+(LCMS)269.0(m/z)。
實施例218
化合物218采用實施例180描述的偶合條件合成。HPLC-MS tR＝1.36分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C12H10N6S，270.1；實測值MH+(LCMS)271.0(m/z)。
實施例219、220
使苯胺(32mg，0.42mmol)溶于無水DMSO(2ml)，于氬氣下添加NaH(60％在油中，8mg，0.2mmol)。于室溫下攪拌混合物10分鐘后，添加在無水DMSO(0.5ml)中的硫化物219(27mg，0.1mmol)。加熱得到的混合物至80℃，攪拌10分鐘。冷卻后，LCMS分析法顯示形成兩種產(chǎn)物?；旌衔锝?jīng)制備性-LC純化，得到產(chǎn)物219與220的TFA鹽。
219HPLC-MS tR＝0.77分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C20H15N9，381.1；實測值MH+(LCMS)382.1(m/z)。
220HPLC-MS tR＝0.63分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C20H17N9O399.2；實測值MH+(LCMS)400.1(m/z)。
實施例221
化合物105采用如上述制備實施例105描述的合成法合成。其也公開于US20060 0106023(A1)的第71頁中。
3-(5-氨基異噻唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用類似合成上述實施例128-130的方法合成。
于室溫下，將3-(5-氨基異噻唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2eq)的DMSO(10ml)溶液經(jīng)NaH(60％在油中，2eq)處理15分鐘。然后于室溫下將化合物105(1當(dāng)量，300mg，1.08mmol)加入到該溶液中，所得溶液于室溫下攪拌1小時，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物經(jīng)飽和氯化銨(10ml)稀釋，以10％異丙醇/二氯甲烷(X3)萃取。合并的有機層經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。經(jīng)柱層析純化(SiO2 10％甲醇/乙酸乙酯)，得到化合物221的紅色固體0.46g(91％)。
實施例222
向化合物221的THF(8ml)中添加4N HCl的二氧六環(huán)溶液(2ml)。將所得溶液于室溫下攪拌16小時，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。蒸發(fā)溶劑。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物222。HPLC-MS tR＝2.55分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C17H18N8S366.1，實測值LC/MSm/z 367.1(M+H)。
實施例223
于室溫下，向化合物222(50mg，0.14mmol)的DCM(2ml)中添加DIEA(2.5eq)，將所得異相溶液于室溫下攪拌后，添加甲磺酰氯(1.5eq)。將所得溶液于室溫下攪拌15分鐘，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。濃縮后，殘留物經(jīng)制備性-LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物223。HPLC-MS tR＝3.34分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C18H20N8O2S2 444.12，實測值LC/MS m/z 445.1(M+H)。
實施例224
于室溫下，向在DCM(2ml)中的化合物222(50mg，0.14mmol)中添加異氰酸三甲基甲硅烷基酯(2.1eq)。所得溶液于室溫下攪拌15分鐘，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。濃縮后，殘留物經(jīng)制備性-LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物223。HPLC-MS tR 2.72＝分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C18H19N9OS 409.1，實測值LC/MS m/z410.1(M+H)。
實施例225
于室溫下，向在DCM(2ml)中的化合物222(50mg，0.14mmol)中添加DIEA(2.5eq)，將所得異相溶液于室溫下攪拌10分鐘。然后于室溫下添加氯甲酸乙酯(1.5eq)。于室溫下攪拌所得溶液15分鐘，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。濃縮后，殘留物經(jīng)制備性-LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物225。HPLC-MS tR＝3.88分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C20H22N8O2S 438.16，實測值LC/MS m/z 439.1(M+H)。
表20中化合物226-1至226-8由游離胺與適當(dāng)試劑制備。
表20

實施例227
化合物227通過Hackler等，Journal of Heterocyclic Chemistry(1989)，26(6)，1575-8描述的合成方法由化合物1合成。
實施例228
在氬氣、-78℃下，將2.5M n-BuLi溶液(20.4ml，50.9mmol)緩慢加入到二異丙基胺(7.2ml，50.9mmol)的無水THF(75ml)溶液中。于-78℃下攪拌后，以溶于無水THF(10ml)的乙腈(2.5ml，48.5mmol)處理溶液。10分鐘后，滴加苯基氰至-78℃的上述溶液中。使所得懸浮液回升至室溫。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，此時薄層層析法(40％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物倒至冰水(200ml)中后，濃縮除去有機溶劑。所得乳液經(jīng)乙醚萃取2次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物228，其直接用于下一個步驟。
實施例229
將裝有化合物228(1g，6.9mmol)的THF/乙醇(1:1，10ml)溶液的高壓瓶冷卻至0℃(冰浴)，以硫化氫氣體處理5分鐘。密封試管，加熱至90℃2小時。LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成；濃縮，得到標(biāo)題化合物229，其直接用于下一個步驟。
實施例230
于回流下，向化合物229(1.15g，3.47mmol)與碳酸鉀(2eq)的乙醚(20ml)溶液中，滴加碘(1eq)的乙醚溶液。將得到的溶液于回流下加熱2小時，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。將該混合物冷卻至25℃并濃縮。經(jīng)柱層析純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物230，為紅/橙色固體0.29g(48％)。HPLC-MS tR＝1.38分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C9H8N2S 176.0，實測值LC/MS m/z 177.1(M+H)。
實施例231與232
于氬氣和-78℃下，將2.5M n-BuLi溶液(20.4ml，50.9mmol)加入到二異丙基胺(7.2ml，50.9mmol)的無水THF(75ml)溶液中。于-78℃下攪拌后，溶液經(jīng)溶于無水THF(10ml)中的乙腈(2.5ml，48.5mmol)處理。10分鐘后，于氬氣和-78℃下，將3-甲基丁腈(5.1ml，40mmol)的無水THF(75ml)溶液滴加入上述溶液中。使所得懸浮液回升至室溫。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，此時薄層層析法(40％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物倒至冰水(200ml)中后，濃縮除去有機溶劑。所得乳液用乙醚萃取2次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到1:3比例的兩種化合物231和232的混合物。采用柱層析分離這兩種化合物。得到化合物231，HPLC-MS tR＝分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C7H12N2，M+124.18，實測值LC/MS m/z 125.20.10(M+H)，即用于下一個步驟。
棄取不要的化合物232，HPLC-MS tR＝分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C10H18N2，M+166.26，實測值LC/MS m/z 167.40(M+H)。
實施例233
將盛有化合物231(1g，mmol)的THF/乙醇(1:1，10ml)溶液的高壓瓶冷卻至0℃(冰浴)，以硫化氫氣體處理5分鐘。試管密封，加熱至90℃ 2小時。LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成時，濃縮，得到標(biāo)題化合物233，其直接用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C7H14N2S，M+158.26，實測值LC/MS m/z 159.30(M+H)。
實施例234
于回流下，向在乙醚(20ml)中的化合物233(1.15g，mmol)與碳酸鉀(2eq)中滴加碘(1eq)的乙醚溶液。將所得溶液于回流下加熱2小時，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。將該混合物冷卻至25℃并濃縮。經(jīng)柱層析純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物234的粘稠液體0.29g(48％)。HPLC-MS tR＝分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C7H12N2S，M+156.25，實測值LC/MS m/z 157.40(M+H)。
實施例235
將苯并[b]噻吩-2羧酸(1.25g，7.03mmol)、二苯基磷?；B氮化物(1.94g，7.03mmol)與三乙胺(0.98ml，7.03mmol)的叔丁醇溶液(20ml)于回流下加熱5小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入水中，以乙醚(3x)萃取。合并的醚萃液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮，產(chǎn)生米色固體。經(jīng)柱層析純化(SiO2 DCM/己烷)，得到化合物235，為白色固體0.96g(64％)。HPLC-MS tR＝2.7分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C13H15NO2S，M+249.33，實測值LC/MS m/z 250.40(M+H)。
實施例236
取化合物235(0.250g，1.00mmol)于室溫下，在4M HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)中攪拌2小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)乙腈稀釋，經(jīng)超聲處理，并濃縮，得到化合物236，為灰色固體0.24g(91％)。HPLC-MS tR＝1.5分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C8H7NS，M+149.21，實測值LC/MS m/z 150.40(M+H)。
實施例237
基本上根據(jù)制備實施例235的相同方法，可由化合物5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸制備237。
實施例238
基本上根據(jù)制備實施例236的相同方法，可由化合物237制備238。
實施例239
使化合物2-甲基吡啶-3-甲醛(2.5g，17.7mmol)溶于DMF(25ml)與水(2.5ml)中。分批添加碳酸鉀(1.1eq)與硫代乙醇酸甲酯(1.1eq)，產(chǎn)生鮮橙色溶液，于40℃下加熱16小時。LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。使將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，以冰冷水(150ml)中止反應(yīng)，并置于冰浴中，以促進沉淀。過濾分離沉淀，得到化合物242，為灰白色固體1.87g(55％)。
實施例240
基本上根據(jù)制備實施例133的相同方法，可由化合物239制備化合物240。
實施例241
基本上根據(jù)制備實施例實施例237的相同方法，可由化合物240制備化合物241。
實施例242
基本上根據(jù)制備實施例實施例238的相同方法，可由化合物241制備化合物242。
實施例243
基本上根據(jù)制備實施例106的相同方法，可由化合物105制備表21第2欄所示的化合物。
表21


實施例244
使5-氯磺酰基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.76g，6.92mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(40ml)中，于冰浴中冷卻。通入氨氣至反應(yīng)混合物中，直到薄層層析法顯示反應(yīng)已完成(約10分鐘)。過濾反應(yīng)混合物，以二氯甲烷洗滌固體，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物231，為白色固體1.53g(94％)。
實施例245
于室溫下，向化合物231(1.50g，6.37mmol)的THF/水(80ml/20ml)溶液中添加1N LiOH(12.8ml，12.8mmol)。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時，此時薄層層析法顯示反應(yīng)已完成。濃縮反應(yīng)混合物，以1N HCl酸化殘留物至pH 4，以乙酸乙酯(x4)萃取。合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮，得到化合物232，為白色固體1.29g(92％)。
實施例246
將化合物232(0.59g，2.69mmol)、二苯基磷?；B氮化物(0.58ml，2.69mmol)與三乙胺(0.37ml，2.69mmol)的叔丁醇(20ml)溶液于回流下加熱5小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒至水中，以乙醚萃取(x3)。合并的醚萃液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮，產(chǎn)生米色固體。經(jīng)柱層析純化(SiO2 40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物233的白色固體0.36g(46％)。
實施例247
于室溫下，將化合物233(0.20g，0.68mmol)在4M HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)中攪拌2小時，此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示反應(yīng)已完成。真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)乙腈稀釋，經(jīng)超聲處理，并濃縮，得到化合物234的灰色固體0.15g(96％)。
制備實施例248-1-10 基本上采用制備實施例244至247的相同方法，使用第1欄所列出的胺類制備表22第2欄的化合物。 表22


實施例249
5-(環(huán)丙基甲基-氨磺?；?4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯根據(jù)實施例244制備。
實施例250
于0℃，將在THF(5ml)中的制備實施例249化合物(0.275g，1.0mmol)加入到NaH(60％油勻散液)(0.040g，1.5mmol)的THF(5ml)懸浮液中，攪拌10分鐘。然后將在THF(1ml)中的碘甲烷(0.284g，2mmol)加入到反應(yīng)混合物中。于室溫下攪拌反應(yīng)2小時。反應(yīng)完成后(LCMS分析法)，以NH4Cl溶液中止反應(yīng)，以乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物250(0.250g，86％)。HPLC-MS tR＝1.826分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H15NO4S2，289.04；實測值MH+(LCMS)290.0(m/z)。
實施例251
基本上根據(jù)制備實施例245的相同方法，可由化合物250制備化合物251。
實施例252
基本上根據(jù)制備實施例246的相同方法，可由化合物251制備化合物252。
實施例253
基本上根據(jù)制備實施例247的相同方法，可由化合物252制備化合物253。
表-23第2欄(254-1至254-7)所示化合物基本上按照化合物106描述的方法，由247與248-1至10的胺類制備。
表23


實施例255
使用迪安-斯達克榻分水器，將乙酰乙酸酯(45.4g，458mmol)、氰基乙酸(39g，458mmol)、NH4OAc(7.3g，94.7mmol)、AcOH(13.0ml)與苯(130ml)于回流下攪拌24小時。將該混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。使粗產(chǎn)物于65℃與0.5托下蒸餾，得到化合物4-氰基-3-甲基丁-3-烯酸甲酯(44.27g，70％)的E/Z異構(gòu)物混合物。1H NMR DMSOd65.69(q，J＝0.6Hz，1H)，5.62(q，J＝0.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.60(s，3H)，3.42(s，2H)，3.35(d，J＝1.2Hz，2H)，2.01(d，J＝1.2Hz，3H)，1.93(d，J＝1.2Hz，3H)。
實施例256
將Et2NH(36.2ml，350mmol)滴加入化合物4-氰基-3-甲基丁-3-烯酸甲酯(44.27g，318mmol)與硫片(S-flakes)(10.20g，318mmol)的EtOH(250ml)混合物中。于室溫下攪拌反應(yīng)3小時。將該濃縮混合物至最小體積，并置于冰浴中。將HCl(濃)加入到混合物中，產(chǎn)生黃/橙色固體，真空過濾收集沉淀，以Et2O洗滌，得到化合物(256)5-氨基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(41.22g，62％)。1H NMR DMSOd66.91(s，2H)，5.76(s，1H)，3.61(s，3H)，2.62(s，3H)。
實施例257
將化合物(256)5-氨基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.25g，6.75)與叔-BOC無水物(1.62g，7.42mmol)、二異丙基乙胺(1.29ml，7.42mmol)與催化量的二甲基氨基吡啶(10mg)于DMF(50ml)中混合。將反應(yīng)物于60℃下加熱3小時。濃縮反應(yīng)物，使殘留物溶于EtOAc(100ml)。該溶液經(jīng)水與鹽水順序洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析，使用5％ EtOAc/己烷至40％ EtOAc/己烷的梯度液純化。分離出化合物5-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯，產(chǎn)率32％(0.612g)。也回收0.304g起始原料。1H NMR CDCl37.29(bs，1H)，6.30(s，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.52(s，9H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。
實施例258
將5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(0.600g，2.10mmol)與1M NaOH(2.3ml)于MeOH(15ml)與H2O(5ml)中混合。加熱溶液至回流48小時。反應(yīng)冷卻至0℃，添加1M HCl至pH達4至5之間。反應(yīng)經(jīng)EtOAc(3x，50ml)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。此產(chǎn)物無須進一步純化即使用。
實施例259
使5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基噻吩-2-羧酸(258.1mmol，257mg)溶于二氯甲烷，于室溫下添加在CH2Cl2中的1.5當(dāng)量EDCI與4.0當(dāng)量DIEA。10分鐘后，添加NN-二甲基胺·HCl鹽(3eq)，于室溫下攪拌反應(yīng)物3小時。然后濃縮反應(yīng)粗產(chǎn)物，使溶于EtOAc(25ml)，依序以H2O(2X，25ml)與鹽水(25ml)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生的粗產(chǎn)物經(jīng)層析法，得到產(chǎn)物259。HPLC-MS tR＝2.4分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C13H20N2O3S，M+284.37，實測值LC/MS m/z285.40(M+H)。
實施例260
使上一步驟的化合物259溶于二氯甲烷(2ml)，并冷卻至0℃。在該溶液中添加50％ TFA-DCM(2ml)，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)濃縮與真空干燥，得到5-氨基3-甲基噻吩-2-羧酸二甲基酰胺的TFA鹽，HPLC-MS tR＝0.6分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C8H12N2OS，M+184.26，實測值LC/MS m/z 185.40(M+H)。
實施例261
基本上根據(jù)制備實施例259的相同方法，可由化合物258制備化合物261。
實施例262
基本上根據(jù)制備實施例260的相同方法，可由化合物261制備化合物262。
實施例263
基本上根據(jù)制備實施例259的相同方法，可由化合物258制備化合物263。
實施例264
基本上根據(jù)制備實施例260中給出的相同方法，可由化合物263制備化合物264。
實施例265
基本上依據(jù)實施例255的方法，可制備化合物265。
實施例266
基本上依據(jù)實施例256的方法，可制備化合物266。
實施例267
基本上依據(jù)實施例255的方法，可制備化合物267。
實施例268
基本上依據(jù)實施例256的方法，可制備化合物268。
表24第2欄所給出的化合物(269-1至269-7)基本上根據(jù)制備化合物106中描述的方法，由胺類制備。
表-24

實施例270
向碳酸鉀(5.85g，1.5eq)與1H-吡唑-4-硼酸酯(5.48g，1.0eq)的NMP(50ml)懸浮液中，于室溫下滴加SEMCl(5.2ml，1.05eq)(中度放熱反應(yīng))。再于室溫下攪拌得到的混合物45分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，以水(x2)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(270)直接用于下一個步驟。
實施例271
向盛有化合物103(1.83g，1.00eq)的燒瓶中添加Bpin-化合物270(2.08g，1.3eq)、PdCl2(dppf)(0.4g，0.1eq)與磷酸鉀單水合物(3.4g，3.0eq)。以氬氣吹洗燒瓶后，添加1，4-二氧六環(huán)(50ml)與水(5ml)，得到的混合物于40℃下加熱過夜(23小時)。使反應(yīng)物冷卻至室溫。將EtOAc加入到反應(yīng)混合物中，通過硅藻土墊過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，25％ EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物271(46％)。
實施例272
向在DCM(10ml)中的化合物271(1.02g，1.0eq)中，一次性加入m-CPBA(1.1g，77％，2.05eq)。將得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物，然后分配于EtOAc與水之間。有機層經(jīng)NaHCO3(飽和水溶液，X2)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。濃縮后，粗產(chǎn)物化合物272，無須進一步純化即直接用于下一個步驟。
實施例273
向化合物177(2.00g，8.19mmol)的DMF(50ml)溶液中添加N-碘代琥珀酰亞胺(1.84g，8.19mmol)。將反應(yīng)混合物于60℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻至25℃并濃縮。經(jīng)柱層析純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物273，為白色固體2.30g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H)。HPLC-MStR＝1.87分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C7H5BrIN3S，370.01，實測值LC/MS m/z 370.9(M+H)。
實施例274
向盛有碘代-化合物273(1.83g，1.00eq)的燒瓶中添加Bpin-化合物270(2.08g，1.3eq)、PdCl2(dppf)(0.4g，0.1eq)與磷酸鉀單水合物(3.4g，3.0eq)。以氬氣吹洗燒瓶后，添加1，4-二氧六環(huán)(50ml)與水(5ml)，得到的混合物于40℃下加熱過夜(23小時)。使反應(yīng)物冷卻至室溫。將EtOAc加入到反應(yīng)混合物中，通過硅藻土過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，25％ EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物274(46％)。
實施例275
向化合物274(1.02g，1.0eq)的DCM(10ml)溶液中一次性加入m-CPBA(1.1g，77％，2.05eq)。將得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物，然后分配于EtOAc與水之間。有機層經(jīng)NaHCO3(飽和水溶液，X2)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。濃縮后，粗產(chǎn)物化合物275無須進一步純化即直接用于下一個步驟。
實施例276
于室溫下，向氨基異噻唑鹽酸鹽(0.135g，1.4eq)的DMSO(9ml)溶液中，一次性加入NaH(0.11g 60％油勻散液，3.0eq)。約10分鐘后，一次性加入化合物273(0.30g，1.00eq)。于室溫下15分鐘后，以飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的有機層經(jīng)水(x2)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物276(0.18g，56％)。
實施例277
于60℃下，將粗制化合物276的THF溶液(1ml)用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(1ml)處理10分鐘，此時HPLC-MS顯示反應(yīng)已完成。除去溶劑，殘留物經(jīng)制備性-LC純化。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物277。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.35(bs，1H)，8.27(bs，2H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.03(s，1H)與3.24(s，3H)。HPLC-MS tR＝2.93分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C13H10BrN7S，374.99，實測值LC/MS m/z376.0(M+H)。
實施例278
基本上依據(jù)實施例274與275的實驗程序，使用適當(dāng)胺(4-氨基N，N-二甲基苯磺酰胺)制備化合物278。HPLC-MS tR＝4.06分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C17H16BrN7O2S，461.03，實測值LC/MS m/z462.10(M+H)。
實施例279
基本上根據(jù)制備實施例274與275的相同方法，可由化合物(279，1-7)制備表25第2欄所示的化合物。
表25

實施例280
將化合物276(30mg，0.059mmol，1eq)、甲硫醇鈉(1.4eq)、PdCl2(dppf)(0.07eq)、叔丁醇鈉(1.1eq)的1，2-二甲氧基乙烷(1ml)的混合物于85℃與氬氣下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，濃縮濾液。使殘留物再溶于乙酸乙酯，以水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮，產(chǎn)生粗制化合物280。HPLC-MStR＝2.26分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C21H29N7OS2Si 487.16，實測值LC/MS m/z 488.1。
實施例281
基本上采用制備實施例275的相同方法，得到產(chǎn)物281。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，2H)，7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.07(s，1H)，2.66(3.43)與2.42(s，3H)。HPLC-MS tR＝分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C14H13N7S 343.07，實測值LC/MS m/z 344.1。
實施例282 基本上根據(jù)制備實施例278與279的相同方法，可由化合物274制備表26第2欄給出的化合物282(1-11)。
表26


表27中化合物283基本上根據(jù)制備實施例的相同方法，以化合物271為起始原料制備。
表27
實施例284
于室溫下，向化合物[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.78g，7.1mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)與催化量的DMAP的DMF(12ml)混合物中添加Boc2O(1.7g，7.8mmol)。將該混合物于室溫下攪拌過夜，以EtOAc(200ml)稀釋，有機物經(jīng)H2O、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，殘留物經(jīng)柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70/30)，得到產(chǎn)物284(2.52g)的白色固體。HPLC-MS tR＝2.00分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C15H18BrN3O2 351.1，實測值LC/MS m/z352.1(M+H)。
實施例285
于氬氣下，向盛有二硼酸二(頻哪醇酯)(1.0g，4.0mmol)、KOAc(960mg，10mmol)、PdCl2(dppf)(240mg，0.3mmol)與化合物284(1.16g，3.3mmol)的25ml圓底燒瓶中添加DMSO(6ml)。在真空及氬氣下交替連接燒瓶，使混合物徹底脫氣。將得到的混合物于80℃下加熱過夜，以EtOAc(40ml)稀釋，通過硅藻土過濾。濃縮后，殘留物經(jīng)柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝80/20)，得到產(chǎn)物285(997mg)的油狀物。HPLC-MS tR＝2.11分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H30BN3O4399.2，實測值LCMS m/z 400.3(M+H)。
實施例286
于氬氣下，將化合物285(120mg，0.3mmol)的THF(3.0ml，5％H2O)加入到盛有Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)與化合物149(51mg，0.15mmol)的燒瓶中。在真空及氬氣下交替連接燒瓶，使混合物徹底脫氣。加熱所得溶液至80℃，并攪拌過夜。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)EtOAc(50ml)稀釋，通過硅藻土過濾排出固體，以一些EtOAc洗滌。濃縮除去溶劑，所得殘留物286無須進一步純化即直接用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝2.05分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C29H32N8O2524.3，實測值LCMS m/z 525.2.1(M+H)。
實施例287
在化合物286中添加HCl(6N，3ml)，將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后濃縮，殘留物經(jīng)HPLC純化，得到最終化合物287(48mg)。HPLC-MS tR＝1.16分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H24N8424.2，實測值LCMS m/z 425.2(M+H)。
實施例288
向苯甲酸(6mg，0.05mmol)的DMF(1ml)中添加HOBt(7mg，0.05mmol)、EDC(10mg，0.05mmol)，將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后添加化合物287(21mg，0.05mmol)的DMF(1ml)，加熱得到的混合物至50℃，并攪拌過夜。混合物經(jīng)EtOAc(50ml)稀釋，以H2O、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，殘留物經(jīng)HPLC純化，得到產(chǎn)物288。HPLC-MS tR＝1.54分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C31H28N8O 528.2，實測值LCMS m/z 529.3(M+H)。
實施例289
化合物289采用實施例285中描述的硼化反應(yīng)條件制備。HPLC-MS tR＝1.83分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H17BN2O3236.1，實測值LCMS m/z 237.3(M+H)。
實施例290
化合物290采用實施例286中描述的偶合條件制備。HPLC-MS tR＝1.18分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H19N7O 361.2，實測值LCMS m/z 362.1(M+H)。
實施例291
使化合物290(50mg，0.14mmol)溶于MeOH(5ml)，將該混合物冷卻至0℃。添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，將得到的混合物于0℃下攪拌30分鐘。濃縮后，殘留物經(jīng)HPLC純化，得到產(chǎn)物291。HPLC-MS tR＝0.92分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H21N7O363.2，實測值LCMS m/z 364.3(M+H)。
實施例292 基本上根據(jù)制備實施例290的相同方法，可由化合物149與適當(dāng)吡唑硼酸酯(pyrazole boronate)制備表28第2欄所示的化合物。
表28
實施例293
化合物293采用實施例286描述的偶合條件，以-3-溴-7-氨基咪唑并吡嗪與n-苯甲基吡唑-4-硼酸酯為起始原料制備。HPLC-MS tR＝0.94分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C16H14N6 290.1，實測值LCMSm/z 291.3(M+H)。
實施例294
化合物294采用實施例198描述的偶合條件制備。HPLC-MS tR＝0.79分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C12H10N4S 242.1，實測值LCMS m/z 243.1(M+H)。
實施例295
化合物295采用179描述的溴化反應(yīng)條件制備。HPLC-MS tR＝1.11分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C12H9BrN4S 320.0，實測值LCMS m/z 321.0(M+H)。
實施例296
化合物296采用實施例180描述的相同偶合條件制備。HPLC-MStR＝1.04分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C16H14N6S，322.1，實測值LCMS m/z 323.2(M+H)。
實施例297
化合物297采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝0.71分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C16H14N6O2S 354.1，實測值LCMS m/z 355.0(M+H)。
實施例298
化合物298采用實施例182描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝0.63分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H16N8S 388.1，實測值LCMS m/z 389.2(M+H)。
實施例299
化合物299采用實施例177至183描述的方法合成。HPLC-MS tR＝0.93分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H20N8S 368.2，實測值LCMS m/z 369.1(M+H)。
實施例300
化合物300采用實施例186至191描述的方法合成。HPLC-MS tR＝0.99分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H22N8S 382.2，實測值LCMS m/z 383.1(M+H)。
實施例301
化合物301采用實施例178描述的方法合成。HPLC-MS tR＝0.82分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C10H13N3OS 223.1，實測值LCMSm/z 224.1(M+H)。
實施例302
使化合物302(223mg，1.0mmol)溶于DCM(10ml)，順序加入DIEA(200μl)與DMAP(催化量)與新戊酰氯(150μl)。將得到的混合物于室溫下攪拌1小時，以EtOAc稀釋。有機相經(jīng)NaHCO3(水溶液)、水與鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物無須進一步純化即直接用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.82分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C15H21N3O2S 307.1，實測值LCMS m/z 308.2(M+H)。
實施例303
化合物303采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件合成。HPLC-MStR＝2.28分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C15H20BrN3O2S 385.0，實測值LCMS m/z 386.0(M+H)。
實施例304
化合物304采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.89分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H25N5O2S 387.2，實測值LCMS m/z 388.2(M+H)。
實施例305
化合物305采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.53分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H25N5O4S 419.2，實測值LCMS m/z 420.1(M+H)。
實施例306
化合物306采用實施例182描述的胺化條件，并依實施例183的方法脫除丁基氧羰基的保護后合成。HPLC-MS tR＝2.55分鐘(UV254nm，10分鐘LC-MS)；質(zhì)量計算值分子式C17H19N7OS 369.1，實測值LCMSm/z 370.1(M+H)。
實施例307 基本上根據(jù)制備實施例306的相同方法，可由化合物305為起始原料，制備表29第2欄給出的化合物。表29
實施例308
化合物308采用制備實施例186描述的相同條件合成。HPLC-MStR＝1.03分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H15N3OS 237.1，實測值LCMS m/z 238.1(M+H)。
實施例309
化合物309采用實施例187描述的溴化反應(yīng)條件制備。HPLC-MStR＝2.33分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H14BrN3OS 315.0，實測值LCMS m/z 316.0(M+H)。
實施例310
化合物310采用實施例188描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.43分鐘UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C15H19N5OS 317.1，實測值LCMS m/z 318.1(M+H)。
實施例311
化合物311采用實施例189描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.06分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C15H19N5O3S 349.1，實測值LCMS m/z 350.2(M+H)。
實施例312
化合物312采用實施例190描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝1.26分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H21N7OS 383.2，實測值LCMS m/z 384.1(M+H)。
實施例313
使化合物313(596mg，2.0mmol)溶于THF(20ml)，冷卻至-78℃。滴加n-BuLi(1.6ml，2.5M己烷溶液，4.0mmol)，得到的混合物于-78℃下攪拌30分鐘。添加硼酸三異丙基酯(752mg，4.0mmol)，混合物于-78℃下攪拌30分鐘后，慢慢回升至室溫。添加1N HCl(10ml)，以EtOAc萃取混合物。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物2無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.49分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C10H16BNO4S 257.1，實測值LCMS m/z 202.1(M+H-t-Bu)。
實施例314
化合物314采用實施例178描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.89分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H20N4O2S2 376.1，實測值LCMS m/z 377.1(M+H)。
實施例315
化合物315采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件合成。HPLC-MStR＝2.20分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C17H19BrN4O2S2，454.0，實測值LCMS m/z 455.0(M+H)。
實施例316
化合物316采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H24N6O2S2 456.1，實測值LCMS m/z 427.1(M+H)。
實施例317
化合物317采用實施例201描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.54分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C21H24N6O3S2 472.1，實測值LCMS m/z 473.1(M+H)。
實施例318
化合物318采用實施例202描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝1.44分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C29H29N9O2S 567.2，實測值LCMS m/z 568.3(M+H)。
實施例319
化合物319采用實施例203描述的去保護條件合成。HPLC-MS tR＝0.87分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H21N9S 467.2，實測值LCMS m/z 468.1(M+H)。
實施例320 基本上根據(jù)制備實施例318與319的相同方法，可由化合物317為起始原料，制備表30第2欄給出的化合物。表30
實施例321
化合物321采用實施例302描述的相同條件合成。NMR(CDCl3，ppm)5.69(m，1H)，5.25(m，2H)，4.73(m，1H)，4.45(m，1H)，4.13(m，2H)，3.68(m，1H)，2.07(s，3H)，1.46(s，9H)。
實施例322
化合物322采用實施例178描述的相同條件合成。HPLC-MS tR＝1.62分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H26N4O4S 394.2，實測值LCMS m/z 395.1(M+H)。
實施例323
化合物323采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件合成。HPLC-MStR＝1.97分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H25BrN4O4S 472.1，實測值LCMS m/z 473.0(M+H)。
實施例324
化合物324采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.70分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H30N6O4S 474.2，實測值LCMS m/z 475.1(M+H)。
實施例325
化合物325采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.41分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H30N6O6S 506.2，實測值LCMS m/z 507.1(M+H)。
實施例326
化合物326采用實施例182描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝1.52分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C25H32N8O4S 540.2，實測值LCMS m/z 541.2(M+H)。
實施例327
使化合物326(150mg)溶于THF(10ml)與甲醇(5ml)的混合物中。添加LiOH(1N，4ml)，將得到的混合物于50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，濃縮混合物，然后溶于EtOAc中。有機相經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物327(122mg)無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.29分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C23H30N8O3S 498.2，實測值LCMS m/z 499.1(M+H)。
實施例328
化合物328采用實施例183描述的脫保護條件合成。HPLC-MS tR＝0.80分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H22N8OS 398.2，實測值LCMS m/z 399.0(M+H)。
實施例329
使化合物328(25mg)溶于DMF(5ml)，添加NaH(8mg，0.2mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌過夜，以NH4Cl(飽和水溶液)中止反應(yīng)，以EtOAc萃取。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到化合物329。HPLC-MS tR＝1.05分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H20N8O2S 424.1，實測值LCMS m/z 425.1(M+H)。
實施例330
將甲基三苯基鏻溴化物(8.93g，25mmol)的THF(50ml)懸浮液置于氬氣下，用t-BuOK(25ml，1M THF溶液)處理?；旌衔镅杆俎D(zhuǎn)呈亮黃色，于室溫下攪拌1小時。添加1-Boc-3-哌啶酮(1.97g，10mmol)的THF(10ml)溶液至混合物中，攪拌3小時。將混合物倒至水中，以乙醚萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)管柱純化(硅膠，5％ EtOAc的己烷溶液)，得到產(chǎn)物330的油狀物(1.51g)。
實施例331
化合物331采用實施例178的相同方法合成。HPLC-MS tR＝1.90分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H26N4O2S 362.2，實測值LCMSm/z 363.3(M+H)。
實施例332
化合物332采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件合成。HPLC-MStR＝2.31分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H25BrN4O2S 440.1，實測值LCMS m/z 441.1(M+H)。
實施例333
化合物333采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.99分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H30N6O2S 442.2，實測值LCMS m/z 443.2(M+H)。
實施例334
化合物334采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.66分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H30N6O4S 474.2，實測值LCMS m/z 475.1(M+H)。
實施例335
化合物335采用實施例182描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝1.58分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C25H32N8O2S 508.2，實測值LCMS m/z 509.2(M+H)。
實施例336
化合物336采用實施例183描述的脫保護條件合成。HPLC-MS tR＝0.95分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C20H24N8S 408.2，實測值LCMS m/z 409.1(M+H)。
實施例337 基本上根據(jù)制備實施例335與336的相同方法，可由化合物334與適當(dāng)胺類制備表31第2欄給出的化合物。
表31
實施例338
于氬氣下，向盛有硼酸酯化合物(81mg，0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg，0.039mmol)與K3PO4(212mg，1.0mmol)的燒瓶中添加化合物273(145mg，0.0.39mmol)的二氧六環(huán)溶液(5ml)。在真空及氬氣下交替連接燒瓶，使混合物徹底脫氣。加熱所得溶液至40℃，并攪拌過夜。冷卻至室溫后，以EtOAc(50ml)稀釋混合物，通過硅藻土過濾除去固體，以一些EtOAc洗滌。濃縮除去溶劑，所得殘留物經(jīng)柱純化(硅膠，EtOAc)，得到產(chǎn)物338(98mg)的固體。HPLC-MS tR＝1.50分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H10BrN5S 323.0，實測值LCMSm/z 324.0(M+H)。
實施例339
化合物339采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.23分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C11H10BrN5O2S 355.0，實測值LCMS m/z 356(M+H)。
實施例340
化合物340采用實施例182描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝1.44分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C14H12BrN7S 389.0，實測值LCMS m/z 390.0(M+H)。
實施例341
于氬氣下，向化合物340(～20mg，0.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)與叔丁醇鈉(15mg，0.15mmol)的反應(yīng)瓶中添加在DME(2ml)中的硫醇(15mg，0.06mmol)。在真空及氬氣下交替連接燒瓶，使混合物徹底脫氣。加熱所得溶液至80℃，并攪拌過夜。冷卻至室溫后，以EtOAc(50ml)稀釋混合物，以NH4Cl(飽和水溶液)、水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮除去溶劑后，所得殘留物經(jīng)HPLC純化，得到產(chǎn)物341(98mg)的固體。HPLC-MS tR＝1.63分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C26H26N8O2S2 546.2，實測值LCMS m/z 547.2(M+H)。
實施例342
化合物342采用實施例183描述的脫保護條件合成。HPLC-MS tR＝0.95分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H20N8S2 412.1，實測值LCMS m/z 413.0(M+H)。
實施例343
使化合物180(100mg)溶于DMF(5ml)，添加NaH(24mg，0.6mmol)。于室溫下攪拌10分鐘后，添加環(huán)丙基甲基溴(100mg)，將得到的混合物于室溫下攪拌過夜。添加EtOAc(100ml)，有機相經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱純化(硅膠，EtOAc/己烷＝50:50～100:0)，得到產(chǎn)物343(88mg)。HPLC-MS tR＝1.98分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C25H28N6O2S 476.2，實測值LCMSm/z 477.1(M+H)。
實施例344
化合物344采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.69分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C25H28N6O4S 508.2，實測值LCMS m/z 509.2(M+H)。
實施例345
化合物345采用實施例182描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝2.05分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C31H36N8O4S2 648.2，實測值LCMS m/z 649.1(M+H)。
實施例346
化合物346采用實施例183描述的脫保護條件合成。HPLC-MS tR＝1.31分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C23H30N8O2S2 514.2，實測值LCMS m/z 515.2(M+H)。
實施例347
化合物347由化合物213，采用實施例4中部分G中描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝2.00分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C27H36N8O4S2 600.2，實測值LCMS m/z 601.2(M+H)。
實施例348
化合物348采用實施例215描述的脫保護條件合成。HPLC-MS tR＝1.26分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H28N8O2S2 500.2，實測值LCMS m/z 501.1(M+H)。
實施例349
取化合物216(342mg，1.8mmol)與TMSCl(2.0g)溶于乙醇(20ml)。加熱混合物至70℃，攪拌2天。濃縮后，殘留物經(jīng)柱純化(硅膠，EtOAC/己烷＝30:70)，得到產(chǎn)物349(280mg)。HPLC-MS tR＝1.27分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C10H11N3O2S 237.1，實測值LCMSm/z 238.1(M+H)。
實施例350
取化合物349(280mg，1.18mmol)溶于THF/MeOH(10ml/10ml)混合物中，添加LiOH(1N，5.0ml)。于室溫下攪拌得到的混合物過夜與真空除去溶劑。使殘留物溶于水(5ml)中，以1N HCl調(diào)至pH 5。過濾收集固體，以水洗滌，風(fēng)干，得到產(chǎn)物350(235mg)。HPLC-MStR＝0.76分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C8H7N3O2S 209.0，實測值LCMS m/z 210.1(M+H)。
實施例351
取酸350(42mg，0.2mmol)溶于DMF(5ml)中，依序添加HATU(76mg，0.2mmol)與DIEA(300μl)及胺(40mg，0.2mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌過夜，用EtOAc稀釋。有機相經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱純化(硅膠，EtOAc/己烷＝30/70)，得到產(chǎn)物351(62mg)。HPLC-MS tR＝1.68分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H25N5O3S 391.2，實測值LCMS m/z 392.2(M+H)。
實施例352
化合物352采用實施例179描述的溴化反應(yīng)條件合成。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H24BrN5O3S 469.1，實測值LCMS m/z 470.0(M+H)。
實施例353
化合物353采用實施例180描述的相同偶合條件合成。HPLC-MStR＝1.75分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H29N7O3S 471.2，實測值LCMS m/z 472.2(M+H)。
實施例354
化合物354采用實施例181描述的相同氧化條件合成。HPLC-MStR＝1.52分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H29N7O5S，503.2，實測值LCMS m/z 504.2(M+H)。
實施例355
化合物355采用實施例182描述的胺化條件合成。HPLC-MS tR＝1.58分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C25H31N9O3S 537.2，實測值LCMS m/z 538.3(M+H)。
實施例356
化合物356采用實施例183描述的脫保護條件合成。HPLC-MS tR＝0.84分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C20H23N9OS 437.2，實測值LCMS m/z 438.3(M+H)。
實施例357與358
取化合物214溶于CHCl3(5ml)，添加NCS(10mg)，加熱混合物至50℃，攪拌2小時。濃縮后，殘留物經(jīng)HPLC純化，得到產(chǎn)物357與358?；衔?57HPLC-MS tR＝2.22分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H29ClN8O2S 528.2，實測值LCMS m/z 529.2(M+H)?；衔?58HPLC-MS tR＝2.38分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C24H28Cl2N8O2S 562.1，實測值LCMS m/z 563.0(M+H)。
實施例359
化合物359采用實施例215描述的脫保護條件合成，并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-MS tR＝1.17分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H21ClN8S 428.1，實測值LCMS m/z 429.1(M+H)。
實施例360
化合物360采用實施例215描述的脫保護條件合成，并經(jīng)制備性HPLC純化?；衔?60HPLC-MS tR＝1.16分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C19H20Cl2N8S 462.1，實測值LCMS m/z 463.0(M+H)。
實施例361
于室溫下，將5-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.254g，1mmol)的二氧六環(huán)(4ml)的攪拌溶液用亞硫酸鈉(0.252g，2mmol)與碳酸氫鈉(0.168g，2mmol)的水(4ml)溶液處理。加熱反應(yīng)混合物至90℃30分鐘后，冷卻至室溫。真空除去溶劑。使殘留物溶于DMF(4ml)，添加碘甲烷(0.248g，2mmol)，并攪拌1小時。反應(yīng)混合物加入水稀釋，以乙酸乙酯萃取。合并的有機層經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱，使用己烷/乙酸乙酯為溶劑純化，得到化合物361(50％)。
實施例362
基本上根據(jù)制備實施例117的相同方法，可制備化合物362。
實施例363
基本上根據(jù)制備實施例118的相同方法，可制備化合物363。
實施例364
基本上根據(jù)制備實施例119的相同方法，可制備化合物364。
實施例365 基本上采用制備實施例361至364的相同方法，使用異丙基溴制備第2欄給出的化合物。
表32
實施例366
基本上根據(jù)制備實施例118的相同方法，可由2-甲基噻唑-5-羧酸制備化合物366。HPLC-MS tR＝2.5分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C9H14N2O2S，M+214.20，實測值LC/MS m/z 215.30(M+H) 實施例367
基本上根據(jù)制備實施例119的相同方法，可由化合物366制備化合物367。HPLC-MS tR＝1.25分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C4H6N2S，M+114.20，實測值LC/MS m/z 115.30(M+H)。
實施例368
基本上根據(jù)制備實施例182的相同方法，可由化合物201與表33第1欄所示胺類制備表33第2欄所示的化合物。
表33




實施例369
基本上根據(jù)制備實施例203的相同方法，可由表4第1欄的化合物制備表34第2欄給出的化合物。
表34




實施例370
基本上根據(jù)制備實施例182的相同方法，可由化合物201與表35第1欄所示的胺類制備表35第2欄給出的化合物。 表-35


實施例371
基本上根據(jù)制備實施例203的相同方法，可由第1欄化合物制備表36第2欄給出的化合物。
表-36


實施例372
基本上根據(jù)制備實施例118的相同方法，可由噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸制備化合物372?；衔?72HPLC-MS tR＝2.5分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C11H13N3O2S，M+251.2018，實測值LC/MS m/z252.30(M+H)。
實施例373
基本上根據(jù)制備實施例118的相同方法，可由化合物371制備化合物372HPLC-MS tR＝1.5分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C6H5N3S，M+151.2018，實測值LC/MS m/z 152.30(M+H) 實施例374
基本上根據(jù)制備實施例182的相同方法，可由化合物181與表37第1欄所示胺類制備表37第2欄給出的化合物。
表37

實施例375
基本上根據(jù)制備實施例183的相同方法，可由表38第1欄化合物制備表38第2欄給出的化合物。
表38


實施例376
將異噁唑(2eq)的DMSO(1ml)溶液用NaH(60％油勻散液，2eq)，于室溫下處理15分鐘。于室溫下，將化合物181(1eq)加入到該溶液中，所得溶液于室溫下攪拌1小時，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物經(jīng)飽和氯化銨(0.5ml)與乙腈(0.5ml)稀釋。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物376。HPLC-MS tR＝3.33分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C21H22N10O3 462.187，實測值LC/MSm/z 463.24(M+H)。
實施例377
于室溫下，將異噻唑(2eq)的DMSO(1ml)溶液用NaH(60％油勻散液，2eq)處理15分鐘。于室溫下，將化合物181(1eq)加入到該溶液中，將所得溶液于室溫下攪拌1小時，此時LC-MS分析法顯示反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物經(jīng)飽和氯化銨(0.5ml)與乙腈(0.5ml)稀釋。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物377。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.45(bs，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.91(s，1H)，7.15(s，1H)，6.95(bs，1H)，6.57(s，1H)，3.94(s，3H)，3.6(q，3H)，3.95(t，2H)，1.31(s，9H)與1.22(s，9H)。HPLC-MS tR＝3.76分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C27H34N10OS2 578.2，實測值LC/MS m/z 579.2(M+H)。
實施例378
基本上依據(jù)實施例376與377的實驗程序，制備化合物378。HPLC-MS tR＝2.15分鐘(UV254nm)。質(zhì)量計算值分子式C17H19N9OS397.14，實測值LC/MS m/z 398.20(M+H)。
實施例379
基本上根據(jù)制備實施例182的相同方法，可由化合物181與表39第1欄所示胺類制備表39第2欄給出的化合物。 表-39

實施例380
基本上根據(jù)制備實施例183的相同方法，可由表40第1欄的化合物制備表40第2欄給出的化合物。
表40

實施例381
于室溫下，將NBS(0.176g，1.0mmol)加入到化合物176(0.278g，1.0mmol)的DCM(10ml)溶液中。攪拌混合物1小時，并濃縮。以EtOAc稀釋殘留物，以飽和NaHCO3水溶液(30ml，2x)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物381無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.54分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C6H2Br3N3，352.78；實測值MH+(LCMS)353.8(m/z)。
實施例382
基本上根據(jù)制備實施例182的相同方法，可由化合物381制備化合物382。HPLC-MS tR＝1.73分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C6H2Br3N3，386.88；實測值MH+(LCMS)388.0(m/z)。
實施例383
將1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(0.208g，1.0mmol)與Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)、K3PO4(0.848g，4mmol)混合，添加實施例382產(chǎn)物(0.195g，0.50mmol)的二氧六環(huán)溶液(5ml)?；旌衔锝?jīng)徹底脫氣并置于氬氣氛下。所得溶液于80℃下加熱與攪拌過夜。冷卻至室溫后，以EtOAc(50ml)稀釋混合物。通過硅藻土過濾除去固體，以EtOAc洗滌。減壓除去溶劑。經(jīng)制備性-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物383。HPLC-MS tR＝3.08分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C18H17N9S，391.13；實測值MH+(LCMS)392.22(m/z)。
實施例384
將化合物199(0.433g，1.021mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-{1，3-2}二氧硼雜戊環(huán)-2-基)呋喃-2-甲醛(0.339g，1.52mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.081g，0.12mmol)與K3PO4(0.865g，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)與H2O(2ml)經(jīng)Ar氣吹洗，回流2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，使用2:1己烷/EtOAc作為洗脫液純化，得到產(chǎn)物384(0.181g)。HPLC-MS tR＝2.04分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H24N4O4S，440.12；實測值MH+(LCMS)441.1(m/z)。
實施例385
該產(chǎn)物通過向制備實施例384(0.181g，0.41mmol)的CH2Cl2(5ml)與MeOH(1ml)中添加NH2OH.HCl(0.043g，0.616mmol)與三乙胺(1.2ml)來制備，于密封燒瓶中，于25℃下攪拌4小時。溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析法，使用2:1己烷/EtOAc作為洗脫液純化，得到純產(chǎn)物385(0.120g)。HPLC-MS tR＝1.968分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H25N5O4S，455.16；實測值MH+(LCMS)456.1(m/z)。
實施例386
于0℃與氬氣下，向在二氯甲烷(5ml)中的化合物385(0.120g，0.263mmol)與三乙胺(1.1ml)中添加三氟乙酸酐(0.036ml，0.258mmol)。攪拌混合物2小時后，倒至飽和NaHCO3水溶液(50ml)中，以CH2Cl2(3 x 40ml)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥與過濾。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，使用50:1 CH2Cl2/MeOH作為洗脫液純化，得到純產(chǎn)物386(0.083g)。HPLC-MS tR＝2.181分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H23N5O3S，437.15；實測值MH+(LCMS)438.1(m/z)。
實施例387
將制備實施例386化合物(0.083g，0.183mmol)與m-CPBA(31mg，77％)的DCM(5ml)混合物于0℃下攪拌30分鐘后，以EtOAc(100ml)稀釋。有機相經(jīng)飽和NaHCO3水溶液(10ml，2x)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物無須進一步純化即用于下一個步驟。HPLC-MS tR＝1.72分鐘(UV254nm)；質(zhì)量計算值分子式C22H23N5O4S，453.15；實測值MH+(LCMS)454.1(m/z)。
實施例388
基本上根據(jù)制備實施例182的相同方法，可由制備實施例387化合物與表42第1欄所列出的胺類制備表42第2欄中給出的化合物388。
表-41
實施例389
基本上根據(jù)制備實施例183的相同方法，可由表43第1欄的化合物制備表43第2欄給出的化合物389系列。表42
分析法 極光酶分析法 利用重組體極光A或極光B作為酶來源及以PKA為主的肽作為底物，開發(fā)一種體外分析法。
極光A分析法 極光A激酶分析法于低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔分析板(Corning Inc)上進行。所有試劑均于冰上解凍?；衔镉?00％ DMSO中稀釋至所需濃度。各反應(yīng)包括8nM酶(極光A，Upstate cat#14-511)、100nMTamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)與激酶緩沖液(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％吐溫20)。對于各反應(yīng)，取14μl含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶緩沖液，與1μl稀釋的化合物合并。添加5μl稀釋的酶開始激酶反應(yīng)。使反應(yīng)于室溫下進行2小時。添加60μl IMAP珠中止反應(yīng)(1:400珠在漸進性(94.7％緩沖液A5.3％緩沖液B)1X緩沖液，24mM NaCl)。再過2小時后，使用分析儀AnalystAD(Molecular devices)測定熒光極化。
極光B分析法 極光B激酶分析法于低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔分析板(Corning Inc)上進行。所有試劑均于冰上解凍?；衔镉?00％ DMSO中稀釋至所需濃縮。各反應(yīng)包括26nM酶(極光B，Invitrogen，cat # pv3970)、100nM Tamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)與激酶緩沖液(10mM Tris，10mM MgCl2、0.01％ Tween 20)。對各反應(yīng)，使14μl含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶緩沖液，與1μl稀釋的化合物合并。添加5μl稀釋的酶開始激酶反應(yīng)。使反應(yīng)于室溫下進行2小時。添加60μl IMAP珠中止反應(yīng)(1:400珠在漸進性(94.7％緩沖液A5.3％緩沖液B)1X緩沖液，24mM NaCl)。再過2小時后，使用分析儀Analyst AD(Molecular devices)測定熒光極化。
IC50測定法 由8個濃度點系列稀釋抑制性化合物(一式兩份)分別得到的數(shù)據(jù)繪制劑量-效應(yīng)曲線。由化合物濃度相對于激酶活性作圖，由熒光極化程度計算。為生成IC50值，將劑量-效應(yīng)曲線與標(biāo)準(zhǔn)S型曲線擬合，由非線性回歸分析法推導(dǎo)IC50值。
CHK1SPA分析法 利用在桿狀病毒表達系統(tǒng)中表達的重組體His-CHK1作為酶來源，以及以基于CDC25C的生物素化肽作為底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)，開發(fā)一種活體外分析法。
材料與試劑 1)CDC25C Ser 216 C-末端生物素化肽底物(25mg)，保存在-20℃，由遺傳研究公司(Research Genetics)委托合成生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW。
2)His-CHK1自制批號P976，235μg/ml，保存在-80℃。
3)D-PBS(沒有CaCl與MgCl)GIBCO，Cat# 14190-144。
4)SPA珠Amersham，Cat# SPQ0032500mg/小瓶添加10mlD-PBS至500mgSPA珠中，使成為50mg/ml的操作濃度。保存在4℃。在加入水后2周內(nèi)使用。
5)結(jié)合GF/B濾紙的96-孔白色微滴定板Packard，Cat# 6005177。
6)上層密封-A96孔粘附膜Perkin Elmer，Cat# 6005185。
7)96-孔非結(jié)合性白色聚苯乙烯分析板Corning，Cat# 6005177。
8)MgCl2Sigma，Cat# M-8266。
9)DTTPromega，Cat# V3155。
10)ATP，保存在4℃Sigma，Cat# A-5394。
11)γ33P-ATP，1000-3000 Ci/mmolAmersham，Cat# AH9968。
12)NaClFisher Scientific，Cat# BP358-212。
13)H3PO4 85％，F(xiàn)isher，Cat# A242-500。
14)Tris-HCL pH 8.0Bio-Whittaker，Cat# 16-015V。
15)星形胞菌素，100μgCALBIOCHEM藥廠，Cat# 569397。
16)Hypure細(xì)胞培養(yǎng)用水，500mlHyClone，Cat# SH30529.02。
反應(yīng)混合物 1)激酶緩沖液50mM Tris pH 8.0；10mM mgCl2；1mM DTT。
2)His-CHK1，自制批號P976，MW～30KDa，保存在-80℃。
需要6nM，使陽性對照組達～5,000CPM。一個分析板(100rxn)用8μl 235μg/ml(7.83uM)儲備液于2ml激酶緩沖液中稀釋。形成31nM混合物。添加20μl/孔。最終反應(yīng)濃度為6nM。
3)CDC25C生物素化肽 將CDC25C稀釋成1mg/ml(385uM)母液，于-20℃保存。一個分析板(100rxn)將10μl 1mg/ml肽儲備液于2ml激酶緩沖液中稀釋。形成1.925μM混合物。添加20μl/rxn。最終反應(yīng)濃度為385nM。
4)ATP混合物 一個分析板(100rxn)取10μl 1mM ATP(冷)儲備液與2μl新鮮P33-ATP(20μCi)于5ml激酶緩沖液中稀釋。形成2μM ATP(冷)溶液；添加50μl/孔，啟動反應(yīng)。最終體積為100μl/rxn，因此最終反應(yīng)濃度為1μM ATP(冷)與0.2uCi/rxn。
5)中止反應(yīng)溶液 一個分析板在10ml洗滌緩沖液2(2M NaCl 1％ H3PO4)中添加1ml SPA珠漿狀物(50mg)；每孔添加100μl/孔。
6)洗滌緩沖液12M NaCl 7)洗滌緩沖液22M NaCl，1％ H3PO4 分析法
*分析法總反應(yīng)體積。**反應(yīng)中止時最終反應(yīng)體積(添加中止反應(yīng)溶液后)。
1)由化合物于水/10％ DMSO中稀釋至所需濃度-在rxn中最終DMSO濃度為1％。取10μl/rxn加至適當(dāng)孔中。添加10μl 10％ DMSO至陽性(CHK1+CDC25C+ATP)與陰性(僅CHK1+ATP)對照組孔中。
2)使酶于冰上解凍-將酶于激酶緩沖液中稀釋至適當(dāng)濃度(參見反應(yīng)混合物)，并取20μl加至各孔中。
3)取生物素化底物于冰上解凍，于激酶緩沖液中稀釋(參見反應(yīng)混合物)。除了陰性對照組孔外，其余添加20μl/孔。在這些陰性對照組孔改加20μl激酶緩沖液。
4)取ATP(冷)與P33-ATP于激酶緩沖液中稀釋(參見反應(yīng)混合物)。添加50μl/孔開始反應(yīng)。
5)于室溫下進行反應(yīng)2小時。
6)添加100μl SPA珠/中止反應(yīng)溶液中止反應(yīng)(參見反應(yīng)混合物)，并先培養(yǎng)15分鐘后才收集分析板。
7)取空白Packard GF/B濾紙置入真空過濾器上(Packard分析板收集器)，使200ml水抽吸通過分析板，以潤濕該系統(tǒng)。
8)取出空白組置于Packard GF/B過濾板上。
9)通過過濾板抽吸該反應(yīng)。
10)洗滌每次洗滌使用200ml；使用2M NaCl洗滌1次；使用2MNaCl/1％ H3PO4洗滌1次 11)使過濾板干燥15分鐘。
12)覆上上層密封膜-A，粘在過濾板上方。
13)將過濾板置于Top Count計數(shù)器上操作 設(shè)定數(shù)據(jù)模式CPM 放射核種手動SPAP33 閃爍計數(shù)器Liq/plast 能量范圍低。
IC50測定法 由8個濃度點系列稀釋抑制性化合物(一式兩份)分別得到的數(shù)據(jù)繪制劑量-效應(yīng)曲線。由化合物濃度相對于試驗樣本的CPM除以未處理樣本的CPM所計算的激酶活性作圖。為生成IC50值，將劑量-效應(yīng)曲線與標(biāo)準(zhǔn)S型曲線擬合，由非線性回歸分析法推導(dǎo)IC50值。依據(jù)上述方法測定的本發(fā)明化合物IC50值示于下表43。
由上述分析值可見，本發(fā)明表A的化合物具有良好的Chk1抑制活性。
CDK2分析法 桿狀病毒構(gòu)筑法采用PCR，將細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)E克隆至pVL1393(Pharmingen，La Jolla，加利福尼亞)，其中在氨基末端增加5個組氨酸殘基，使于鎳樹脂上純化。所表達的蛋白質(zhì)為約45kDa。利用PCR將CDK2克隆至pVL1393，其中在羧基末端增加血細(xì)胞凝集素抗原決定基標(biāo)記物(YDVPDYAS)。所表現(xiàn)的蛋白質(zhì)大小為約34kDa。
酶制法將表達細(xì)胞周期蛋白E與CDK2的重組體桿狀病毒按同等感染復(fù)數(shù)(MOI＝5)共同轉(zhuǎn)染至SF9細(xì)胞中48小時。于1000 RPM下離心收集細(xì)胞10分鐘，然后使沉淀物置于冰上，使用5倍沉淀物體積的溶胞緩沖液(包含50mM Tris pH 8.0，150mM NaCl，1％ NP40，1mMDTT與蛋白酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德國))進行溶胞30分鐘。將溶胞液于15000 RPM下離心10分鐘，保留上清液。取5ml鎳小珠(用于1升SF9細(xì)胞)于溶胞緩沖液(Qiagen GmbH，德國)中洗滌3次。將咪唑加入到桿狀病毒上清液中，最終濃度為20mM，然后于4℃下與鎳珠一起培養(yǎng)45分鐘。使用包含250mM咪唑的溶胞緩沖液溶離蛋白質(zhì)。溶出液于2升激酶緩沖液(包含50mM Tris pH8.0，1mM DTT，10Mm MgCl2，100uM正釩酸鈉與20％甘油)中透析過夜。將酶按等分于-70℃保存。
活體外激酶分析法細(xì)胞周期蛋白E/CDK2激酶分析法于低蛋白質(zhì)結(jié)合性96-孔分析板(Corning Inc，Corning，紐約))上進行。以激酶緩沖液(包含50mM Tris pH 8.0，10mM MgCl2，1mM DTT與0.1mM正釩酸鈉)稀釋酶至最終濃度50μg/ml。這些反應(yīng)所使用的底物為衍生自組織蛋白H1的生物素化肽(來自Amersham，UK)。將底物于冰上解凍，以激酶緩沖液稀釋至2μM。以10％ DMSO稀釋化合物至所需濃度。各激酶反應(yīng)使用20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)與20μl 2μM底物溶液混合后，于各試驗孔中與10μl稀釋化合物合并。添加50μl 2μM ATP與0.1μCi 33P-ATP(來自Amersham，UK)開始激酶反應(yīng)。于室溫下進行反應(yīng)1小時。添加200μl中止反應(yīng)緩沖液(包含0.1％ Triton X-100，1mM ATP，5mM EDTA與5mg/ml涂覆鏈霉抗生物素的SPA珠(來自Amersham，UK)15分鐘，以中止反應(yīng)。然后在96-孔GF/B過濾板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上，使用Filtermate通用收集器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)捕捉SPA珠。使用2M NaCl洗滌珠2次后，以含1％磷酸的2M NaCl再洗滌2次，以除去非特異性信號。采用TopCount 96孔液體閃爍計數(shù)器(來自Packard/Perkin Elmer LifeSciences)測定放射活性信號。
IC50測定法 由8個濃度點系列稀釋抑制性化合物(一式兩份)分別得到的數(shù)據(jù)繪制劑量-效應(yīng)曲線。由化合物濃度相對于試驗樣本的CPM除以未處理樣本的CPM所計算的激酶活性作圖。為生成IC50值，將劑量-效應(yīng)曲線與標(biāo)準(zhǔn)S型曲線擬合，由非線性回歸分析法推導(dǎo)IC50值。下列表43顯示所列出的本發(fā)明化合物的活性數(shù)據(jù)。
表43












雖然本發(fā)明已結(jié)合上述具體實施方案進行說明，但許多種替代、修飾與其它變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，均為顯而易見的。所有這樣的替代、修飾與變化均在本發(fā)明的精神與范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
式I
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中
R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、由(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)與-NR5R6；
R1為H、鹵代基、芳基或雜芳基，其中各個所述芳基和雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成一雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5和-OR5；
R2為H、鹵代基、芳基、芳基烷基或雜芳基，其中各個所述芳基、芳基烷基和雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代鹵代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6與所述-NR5R6中的N共同形成一雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基和雜環(huán)基；
R3為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中
- 上文對R3所述的烷基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代-OR5、烷氧基、雜芳基和-NR5R6；
- 上文對R3所述的芳基為未取代或任選由下列基團取代或任選與這些基團稠合鹵代基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或雜芳基烷基，其中各個所述雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和雜芳基烷基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分獨立地取代烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5；和
- 上文對R3所述的雜芳基可未被取代或任選由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代或任選與所述部分稠合鹵代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基；
R5為H、烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；和
R6為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；
此外其中式I中任何-NR5R6中，所述R5和R6可任選與所述-NR5R6中的N結(jié)合在一起形成一個環(huán)。
2.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中
R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR5和-NR5R6；
R1為H、鹵代基、芳基或雜芳基，其中各個所述芳基和雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)NR5R6和-OR5；
R2為H、鹵代基或雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
R3為H、烷基、芳基或雜芳基，其中
- 該烷基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代-OR5、烷氧基和-NR5R6；
- 該芳基由雜芳基取代，該雜芳基可未被取代或由烷基取代；和
- 上文對R3所述的雜芳基可未被取代或由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代鹵代基、-OR5、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；
R5為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；和
R6為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為未取代的雜芳基或由烷基取代的雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為由烷基取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為吡唑基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為由烷基取代的吡唑基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R為H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R為CN。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)NR5R6。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)NH2。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R為雜環(huán)烯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R為四氫吡啶基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R為1，2，3，6-四氫吡啶基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R為由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基-OR1和-NR5R6。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R為被一個或多個-NR5R6取代的烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R為被-NH2取代的烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R為被-NH(甲基)取代的烷基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為未取代的烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由一個或多個各自獨立選自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基鹵代基、-OR1、烷氧基和-NR5R6。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為未取代的雜芳基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由烷基取代的雜芳基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由甲基取代的雜芳基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為未取代的異噻唑基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由烷基取代的異噻唑基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由甲基取代的異噻唑基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為5-甲基-異噻唑-3-基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由雜芳基取代的芳基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由咪唑基取代的芳基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為由咪唑基取代的苯基。
31.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
32.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其為純化的形式。
33.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其為分離的形式。
34.一種藥用組合物，其包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
35.權(quán)利要求34的藥用組合物，其還包含一種或多種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑。
36.權(quán)利要求35的藥用組合物，其中所述一種或多種抗癌劑選自細(xì)胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、羅瑞沙、特羅凱、抗EGFR的抗體、甲磺酸伊馬替尼、內(nèi)含子、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氯甲川、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春花堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)脂、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、貝伐單抗、曲妥單抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫單抗、三氧化砷片、適羅達、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿倫單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、達沙替尼、替扎拉濱、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
37.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在藥物制備中的用途，所述藥物抑制患者的一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴激酶。
38.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在藥物制備中的用途，所述藥物通過抑制患者的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶來治療一種或多種疾病。
39.包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)至少一種第二化合物的組合在藥物制備中的用途，第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑)，所述藥物通過抑制患者的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶來治療一種或多種疾病。
40.權(quán)利要求37、38或39中任一項的用途，其中細(xì)胞周期蛋白依賴激酶為CDK1。
41.權(quán)利要求37、38或39中任一項的用途，其中細(xì)胞周期蛋白依賴激酶為CDK2。
42.權(quán)利要求38或39中任一項的用途，其中所述疾病選自
膀胱、乳房、結(jié)腸、腎臟、肝臟、肺臟、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭部與頸部、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚的癌癥，包括鱗狀細(xì)胞癌；
白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett氏淋巴瘤；
急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和前骨髓細(xì)胞白血病；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；
黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉著性異皮癌、角質(zhì)棘皮瘤、甲狀腺濾胞癌及卡波濟氏肉瘤。
43.權(quán)利要求37、38或39中任一項的用途，其還包括放射療法。
44.權(quán)利要求39的用途，其中抗癌劑選自細(xì)胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、羅瑞沙、特羅凱、抗EGFR的抗體、甲磺酸伊馬替尼、內(nèi)含子、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氯甲川、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春花堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)脂、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、貝伐單抗、曲妥單抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫單抗、三氧化砷片、適羅達、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿倫單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、達沙替尼、替扎拉濱、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
45.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在抑制患者的一種或多種關(guān)卡激酶中的用途。
46.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在通過抑制患者的一種或多種關(guān)卡激酶，以治療疾病或延緩疾病發(fā)展中的用途。
47.包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)一定量的至少一種第二化合物的組合在通過抑制關(guān)卡激酶以治療一種或多種疾病中的用途，第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑。
48.權(quán)利要求47的用途，其中抗癌劑選自細(xì)胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、羅瑞沙、特羅凱、抗EGFR的抗體、甲磺酸伊馬替尼、內(nèi)含子、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氯甲川、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春花堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)脂、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、貝伐單抗、曲妥單抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫單抗、三氧化砷片、適羅達、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿倫單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、達沙替尼、替扎拉濱、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
49.包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合的藥用組合物在治療患者的與一種或多種關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病或延緩所述疾病發(fā)展中的用途。
50.權(quán)利要求45、46、47或48中任一項的用途，其中所述關(guān)卡激酶為Chk1。
51.權(quán)利要求45、46、47或48中任一項的用途，其中所述關(guān)卡激酶為Chk2。
52.包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合的藥用組合物，其抑制患者的一種或多種酪氨酸激酶。
53.包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合的藥用組合物，其通過抑制患者的一種或多種酪氨酸激酶治療疾病或延緩疾病發(fā)展。
54.包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)一定量的至少一種第二化合物的組合在通過抑制患者的酪氨酸激酶，以治療一種或多種疾病中的用途，所述第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑。
55.包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合的藥用組合物在通過抑制患者的一種或多種酪氨酸激酶，以治療疾病或延緩疾病發(fā)展中的用途。
56.權(quán)利要求52、53、54或55中任一項的用途，其中酪氨酸激酶選自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
57.權(quán)利要求52、53、54或55中任一項的用途，其中所述酪氨酸激酶為VEGF-R2。
58.權(quán)利要求52、53、54或55中任一項的用途，其中所述酪氨酸激酶為EGFR。
59.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在抑制患者的一種或多種Pim-1激酶中的用途。
60.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在通過抑制患者的一種或多種Pim-1激酶，以治療疾病或延緩疾病發(fā)展中的用途。
61.包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)至少一種第二化合物的組合在通過抑制患者的Pim-1激酶，以治療一種或多種疾病中的用途，所述第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑。
62.包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合的藥用組合物在通過抑制患者的一種或多種Pim-1激酶，以治療疾病或延緩疾病發(fā)展中的用途。
63.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在治療患者的癌癥中的用途。
64.權(quán)利要求63的用途，其中該癌癥選自膀胱癌、乳房癌、結(jié)腸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭與頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌與皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；
白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett氏淋巴瘤；
急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征與前骨髓細(xì)胞白血病；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
頭與頸、包膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；
黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉著性異皮癌、角質(zhì)棘皮瘤、甲狀腺濾胞癌及卡波濟氏肉瘤。
65.包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)一定量的至少一種第二化合物的組合在治療患者的癌癥中的用途，第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑。
66.權(quán)利要求65的用途，其還包括使用放射療法。
67.權(quán)利要求65的用途，其中抗癌劑選自細(xì)胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、羅瑞沙、特羅凱、抗EGFR的抗體、甲磺酸伊馬替尼、內(nèi)含子、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氯甲川、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春花堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)脂、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、貝伐單抗、曲妥單抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫單抗、三氧化砷片、適羅達、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿倫單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、達沙替尼、替扎拉濱、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
68.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
69.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
70.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
71.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
72.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
73.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
74.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
75.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
76.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
77.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
78.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
全文摘要
本發(fā)明許多實施方案中，提供一類作為蛋白激酶和/或關(guān)卡激酶抑制劑的新的咪唑并吡嗪化合物，制備此類化合物的方法，包括一種或多種此類化合物的藥用組合物，及制備包含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法，及使用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解一種或多種與蛋白激酶和/或關(guān)卡激酶相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號C07D487/04GK101370811SQ200680050709
公開日2009年2月18日 申請日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者趙聯(lián)運, P·J·克倫, D·B·貝蘭格, B·赫曼, P·A·蘭迪, K·帕拉奇, T·J·古奇, M·P·多懷爾, M·A·西迪昆, P·K·塔迪可達 申請人:先靈公司