專利名稱：：用于制備鹽酸多奈哌齊的中間體和其新多晶型物的改良的合成和制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(鹽酸多奈哌齊合成中的關(guān)鍵中間體)的改良方法，所述關(guān)鍵中間體的結(jié)晶多晶型物及它們在制備鹽酸多奈哌齊中的應(yīng)用。2、現(xiàn)有技術(shù)的討論鹽酸多奈哌齊是用于治療輕度至中度阿爾茨海默型癡呆的商業(yè)化處方藥物的藥用活性物質(zhì)。鹽酸多奈哌齊也被稱為2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基-1//-茚-1-酮鹽酸鹽或2-(l-芐基-哌啶-4-基甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮，其具有以下結(jié)構(gòu)鹽酸多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶的口服活性可逆抑制劑，其以名稱ARICEP，出售。根據(jù)美國專利第4，895，841號、WO9839000Al、EP0296560Bl和C7^m.,1995，3S,4821-9，可以通過用Pd/C氫化中間體2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮(方案1，化合物1)，隨后用鹽酸處理來
背景技術(shù)：
：鹽酸多奈哌齊制備鹽酸多奈哌齊。在-78。C下，在四氫呋喃和六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物中，通過通過使5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案l，化合物2)與l-芐基哌啶-4-甲醛(方案1，化合物3)反應(yīng)并使用LDA(通過N，N-二異丙基胺和正丁基鋰的反應(yīng)原位生成)獲得化合物1。方案
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及制備2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(鹽酸多奈哌齊合成中的關(guān)鍵中間體)的改良方法，所述關(guān)鍵中間體的結(jié)晶多晶型物以及它們在制備鹽酸多奈哌齊中的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明提供了用于制備中間體2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案l，化合物l)的改良方法。所述方法包括在含水溶劑中，使用氫氧化鉀，使5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案l，化合物2)與1-芐基哌啶_4-甲醛(方案1，化合物3)反應(yīng)。所述含水溶劑可以為有機溶劑與水的混合物。當所述有機溶劑與水不混溶時，反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行。就此而言，所述方法避免了使用危險的和/或有毒的化合物例如正丁基鋰和HMPA，因此比前述方法的危險性低。此外，所述改良方法的實施不需要有力的冷卻系統(tǒng)以將反應(yīng)溫度降至-78'C，而這是前述方法所必須的。本發(fā)明還包括提供中間體2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案l，化合物l)的新的多晶型物以及提供高純度的所述新的多晶型物。本發(fā)明還包括提供包含低含量或不含合成副產(chǎn)物(如其區(qū)位異構(gòu)體(regioisomer)和2-(l-芐基哌啶-4-基)羥甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(化合物4，表1))的中間體2-(1-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮(方案1，化合物l)。本發(fā)明還包括由根據(jù)所述新方法制備的2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮以及由2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的所述新的多晶型形式制備鹽酸多奈哌齊。附圖簡述附圖用于提供對本發(fā)明的進一步理解，引入附圖構(gòu)成本說明書的一部分，其說明本發(fā)明的實施方案，并與說明書一起用于解釋本發(fā)明的原理。在附圖中圖1說明I型2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案1，化合物1)的X射線粉末衍射圖2說明II型2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案1，化合物1)的X射線粉末衍射圖;以及圖3說明對I型鹽酸多奈哌齊的X射線粉末衍射圖。具體實施例方式現(xiàn)在將詳述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。然而，本發(fā)明可以體現(xiàn)為多種不同的形式而不應(yīng)局限于本文所列舉的實施方案。此外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，本發(fā)明可以體現(xiàn)為方法、系統(tǒng)或過程。本發(fā)明涉及制備2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(鹽酸多奈哌齊合成中的關(guān)鍵中間體)的改良方法，所述關(guān)鍵中間體的多晶型物及它們用于制備鹽酸多奈哌齊的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明的一個方面包括制備鹽酸多奈哌齊合成中的關(guān)鍵中間體2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案1，化合物l)的制備方法。制備化合物1的方法包括在室溫至12(TC的溫度下，在有機溶劑和水的混合物中，使用堿金屬氫氧化物，使5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(方案l，化合物2)與l-芐基哌啶-4-甲醛(方案1，化合物3)反應(yīng)。所述反應(yīng)可以任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行。本發(fā)明的另一方面包括制備化合物1的方法，所述方法包括在回流溫度下(93-95。C)，在相轉(zhuǎn)移催化劑(例如芐基三乙基氯化銨)的存在下，在甲苯和水的混合物中，使用氫氧化鉀使化合物2與化合物3反應(yīng)。本發(fā)明的另一方面包括制備化合物1的方法，所述方法包括在四氫呋喃和水的混合物中使用氫氧化鉀使化合物2與化合物3反應(yīng)。本發(fā)明的另一方面包括被命名為I型的化合物1的固體、結(jié)晶多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖基本上與圖1中的X射線衍射圖相似。當在四氫呋喃和水的混合物中進行化合物2和3的反應(yīng)時獲得所述多晶型物，在通過蒸餾除去四氫呋喃后通過過濾將生成的產(chǎn)物與水分離。本發(fā)明的另一方面包括在通過蒸餾除去四氫呋喃后通過過濾將化合物1的I型固體、結(jié)晶多晶型物與水分離。本發(fā)明的另一方面包括化合物1的I型固體、結(jié)晶多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖(20)在5.28、10.52、11.54、13.40、17.51、18.17、19.24、20.24、20.95、22.23、23.15、24.52、25.64、26.16度處具有特征峰。本發(fā)明的另一方面包括被命名為II型的化合物1的固體、結(jié)晶多晶形物，所述多晶型物的X射線衍射圖基本上與圖2中的X射線衍射圖相似。當在甲苯和水的混合物中進行化合物2和3的反應(yīng)時獲得所述多晶型物，在冷卻反應(yīng)混合物后通過過濾分離生成的產(chǎn)物。本發(fā)明的另一方面包括在將反應(yīng)混合物冷卻后通過過濾將化合物1的II型固體、結(jié)晶多晶型物與甲苯/水分離。本發(fā)明的另一方面包括通過用水和/或異丙醇處理純化結(jié)晶化合物1。本發(fā)明的另一方面包括化合物1的II型固體、結(jié)晶多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖(2e)在8.17、11.51、14.87、17.68、19.29、19.91、21.09、21.74、24.75、27.62度處具有特征峰。本發(fā)明的另一方面包括使用化合物1的I型固體、結(jié)晶多晶型物制備鹽酸多奈哌齊。本發(fā)明的另一方面包括使用化合物i的n型固體、結(jié)晶多晶型物制備鹽酸多奈哌齊。本發(fā)明的另一方面包括i型、n型固體、結(jié)晶化合物i及其混合物，及它們在制備鹽酸多奈哌齊中的應(yīng)用，其中以高效液相色譜法測定，所述物質(zhì)具有高于95.0%,高于98.0%和/或高于98.9%的純度。本發(fā)明的另一個方面包括I型、II型固體、結(jié)晶化合物1或其混合物，及它們在制備鹽酸多奈哌齊中的應(yīng)用，其中以高效液相色譜法測定，所述物質(zhì)中2-[(l-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(化合物4)的含量低于2.5%，低于1.0%和/或低于0.05%。本發(fā)明的另一個方面包括I型、II型固體、結(jié)晶化合物l或其混合物，及它們在制備鹽酸多奈哌齊中的應(yīng)用，所述化合物中其相應(yīng)的區(qū)位異構(gòu)體的含量低于3.0%和/或低于1.5%。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很明顯，可以對本發(fā)明及本文提供的具體實施例進行各種改變和變化而不脫離本發(fā)明的宗旨或范圍。因此，本發(fā)明意圖包括在任意權(quán)利要求及其等價物的范圍之內(nèi)對本發(fā)明的修改和變化。以下的實施例僅用于說明的目的，并非意圖限制本發(fā)明的范圍，也不應(yīng)被認為是用于限制本發(fā)明的范圍。實施例常規(guī)的實驗條件HPLC方法使用WatersXTerraMSCl8，5pm，15cmx4,6mmI.D色譜柱進行色譜法分離。流動相A為0.01M碳酸氫銨(NH4HC03)緩沖液(PH-7.0)，所述緩沖液通過將0.79克NH4HC03溶于1000毫升水中制備。用甲酸將pH值調(diào)節(jié)至7.0。將流動相混合并在真空條件下經(jīng)0.22nm尼龍過濾器過濾。流動相B為乙腈。色譜程序如下初始80%流動相A和20。/。流動相B;0-20分鐘線性梯度至50%流動相A;20-60分鐘等梯度50。/。流動相A;65;0分鐘用80%流動相A平衡。色譜儀配有280nm檢測器，在室溫下流速為1.0毫升每分鐘。通過溶解合適量的樣品來制備試樣(IOpl)，以使每lmlHPLC-級水的磷酸水溶液(0.5體積％)含lmg樣品。實施例1在室溫下，將5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(85.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(99.9克)及氫氧化鉀(19.3克)懸浮于四氫呋喃(1250毫升)和水(1250毫升)的混合物中。將混合物加熱至6(TC并在此溫度下攪拌7小時。然后通過蒸餾將四氫呋喃從反應(yīng)混合物中除去，通過過濾將生成的晶體分離，在60'C及真空條件下干燥，獲得167克I型化合物1。(收率定量；X射線粉末衍射圖參見圖l)。實施例2:在室溫下，將5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(190克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(223克)及氫氧化鉀(43.1克)懸浮于四氫呋喃(1200毫升)和水(130毫升)的混合物中。將混合物加熱至回流溫度并在此溫度下攪拌8小時。然后通過蒸餾將四氫呋喃從反應(yīng)混合物中除去，同時加入水(1200毫升)。通過過濾分離生成的晶體，獲得544克化合物1。(收率定量；干燥失重23.0%，419克)。實施例3:在室溫下，將5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(190克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(223克)及氫氧化鉀(43.1克)懸浮于四氫呋喃(1200毫升)和水(130毫升)的混合物中。將混合物加熱至回流溫度并在此溫度下攪拌8個小時。然后通過蒸餾將四氫呋喃從反應(yīng)混合物中除去，加入水(1200毫升)。通過過濾分離生成的晶體，獲得538克化合物1。(收率定量；干燥失重25.5%，400克)。實施例4:在室溫下，將5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(60.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(70.5克)、氫氧化鉀(13.6克)和芐基三乙基氯化銨(3.56克)懸浮于甲苯(380毫升)和水(42毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌8小時后，加入水(380毫升)，通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去甲苯。通過過濾分離生成的晶體，獲得140克化合物l。(收率定量；干燥失重13.3%，121克)。實施例5:在室溫下，將5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(30.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(35.2克)、氫氧化鉀(6.81克)和芐基三乙基氯化銨(1.78克)懸浮于甲苯(190毫升)和水(21毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌8小時后，加入水(200毫升)，通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去甲苯。然后將混合物冷卻至20-25°C，通過過濾分離生成的晶體，獲得80.4克化合物1。(收率97.8%;干燥失重28.3%，57.6克)。實施例6:在室溫下，將5,6-二甲氧基茚滿-1-酮(30.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(35.2克)、氫氧化鉀(6.81克)和芐基三乙基氯化銨(1.78克)懸浮于甲苯(190毫升)和水(20毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌8小時后，加入水(190毫升)，通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去甲苯。然后將混合物冷卻至20-25°C，通過過濾分離生成的晶體，獲得72.2克化合物1。(收率定量；干燥失重19.0%，58.5克)。實施例7:在室溫下，將5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(130克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(153克)、氫氧化鉀(29.5克)和芐基三乙基氯化銨(7.70克)懸浮于甲苯(825毫升)和水(92毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌8小時后，加入水(825毫升)，通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去甲苯。然后將混合物冷卻至20-25'C，通過過濾分離生成的晶體，獲得327克化合物1。(收率定量；干燥失重17.3%,270克)。實施例8:在室溫下，將5,6-二甲氧基茚滿-l-酮(10.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(11.8克)、氫氧化鉀(2.27克)和芐基三乙基氯化銨(0.59克)懸浮于甲苯(64毫升)和水(3.6毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌5.5小時后，將混合物冷卻至20-25°C。然后通過過濾分離生成的晶體，獲得22.2克化合物1。(收率定量；干燥失重8.42%，20.3克)。實施例9:在室溫下，將5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(10.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(11.8克)、氫氧化鉀(2.27克)和芐基三乙基氯化銨(0.59克)懸浮于甲苯(64毫升)和水(3.6毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌5.5小時后，將混合物冷卻至20-25°C。然后通過過濾分離生成的晶體，獲得25，2克II型化合物1。(收率定量；千燥失重9.43%,22.8g;X射線粉末衍射圖參見圖2)。實施例10:在室溫下，將5，6-二甲氧基茚滿-l-酮(20.0克)、1-芐基哌啶-4-甲醛(23.5克)、氫氧化鉀(4.54克)和芐基三乙基氯化銨(U9克)懸浮于甲苯(128毫升)和水(7.2毫升)的混合物中。將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌5小時后，將混合物冷卻至20-25°C。然后通過過濾分離生成的晶體，獲得42.0克II型化合物1。(收率93.4%;干燥失重11.3%，37.3g)。實施例11:在室溫下，將5,6-二甲氧基茚滿-1-酮(13.6千克)、l-節(jié)基哌啶-4-甲醛(16.0千克)、氫氧化鉀(2.72千克)和芐基三乙基氯化銨(0.82千克)懸浮于甲苯(75千克)和水(4.4千克)的混合物中。將容器用氮氣/真空惰化(inertize)，然后將混合物加熱至回流溫度。在回流溫度下攪拌5小時后，將混合物冷卻至20-25。C。然后通過過濾分離生成的晶體，將其懸浮于水(159千克)中，在IO'C下攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，將生成的固體懸浮于異丙醇(128千克)中。然后將懸浮液加熱至回流溫度，持續(xù)3小時，然后將懸浮液冷卻至20-25。C。然后通過過濾分離生成的晶體，獲得27.0克I型化合物1。(產(chǎn)率98.09%;干燥失重3.0%，26.2g;X射線粉末衍射圖參見圖l)。實施例12:將2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮(27.0千克，由實施例11獲得)和Pt/C催化劑(2.34千克，50%水，5%Pt)懸浮于乙酸乙酯(144千克)中。將溫度設(shè)為20-25°C。然后將容器用氮氣惰化，通入氫氣加壓(10barg)。在所述條件下攪拌約7小時后，將容器再次惰化以除去所有氫氣。通過過濾除去催化劑，用乙酸乙酯(54千克)洗滌容器。然后在大氣壓力下通過蒸餾除去乙酸乙酯(約144千克)。然后將剩余溶液冷卻至45-50。C，加入甲醇(54千克)。然后將溶液冷卻至20-25'C。加入35%鹽酸(7.2千克)和甲基叔丁基醚(IOI千克)。將混合物進一步冷卻至0-5°C，并在此溫度下攪拌1小時。通過過濾分離生成的固體，用甲基叔丁基醚(10千克)洗滌，在40。C下干燥24小時，獲得14.00千克I型多晶型物鹽酸多奈哌齊。(產(chǎn)率47.6%;純度99.85%;X射線粉末衍射圖參見圖3)。實施例2-(1-窄基哌使-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮o化合物12-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮o化合物42-(卜節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮異構(gòu)體<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*用所述1^1^方法分析時，所有列表中的數(shù)據(jù)均為面積％。表1實施例1-11中的HPLC純度數(shù)據(jù)的總結(jié)*盡管已經(jīng)在一定程度上具體地描述和說明了本發(fā)明，但應(yīng)理解僅以舉例的方式公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下對本發(fā)明對條件和步驟順序進行多種改變。權(quán)利要求1、制備2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的方法，所述方法包括在室溫至120℃的溫度下，在有機溶劑和水的混合物中，使用堿金屬氫氧化物，使5，6-二甲氧基茚滿-1-酮與1-芐基哌啶-4-甲醛反應(yīng)。2、如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括使用相轉(zhuǎn)移催化劑。3、如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括分離所述2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的步驟。4、如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述分離所述2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的步驟包括在除去所述有機溶劑后通過過濾與水分離。5、如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述分離所述2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的步驟包括在冷卻所述混合物后過濾。6、如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括使用至少一種純化溶劑純化2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-I-酮的步驟。7、如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述至少一種純化溶劑為異丙醇。8、如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述至少一種純化溶劑為水。9、如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀和氫氧化鈉中的至少一種。10、如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀。11、如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機溶劑為甲苯、二甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的至少一種。12、如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述有機溶劑為甲苯。13、如權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述有機溶劑為四氫呋喃。14、如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、三丁基甲基氯化銨、三丁基甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、節(jié)基三甲基溴化銨、四己基氯化銨、四己基溴化銨、四辛基氯化銨、四辛基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基氯化銨中的至少一種。15、如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨。16、如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溫度在約卯和約97。C之間。17、如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溫度為回流溫度或接近回流溫度。18、如權(quán)利要求l所述的方法，所述方法還包括將所述2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮轉(zhuǎn)化為鹽酸多奈哌齊的步驟。19、如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述將所述2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮轉(zhuǎn)化為鹽酸多奈哌齊的步驟包括將所述2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮氫化以及用鹽酸或其等價物處理其產(chǎn)物。20、命名為I型的固體、結(jié)晶2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖(2e)基本上與圖1中的X射線衍射圖相似。21、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，其中所述固體、結(jié)晶2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮根據(jù)如權(quán)利要求1所述的方法制備。22、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖(29)在5.28、10.52、11.54、13.40、17.51、18.17、19.24、20.24、20.95、22.23、23.15、24.52、25.64、26.16度處具有特征峰。23、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，其中所述固體、結(jié)晶2-(1-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮如下制備:(l)在甲苯和水的混合物中使5，6-二甲氧基茚滿-l-酮與l-芐基哌啶-4-甲醛反應(yīng)；和(2)在將所述甲苯和水的混合物冷卻后，通過過濾分離所述固體、結(jié)晶2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮。24、命名為II型的固體、結(jié)晶2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖(20)基本上與圖2中的X射線衍射圖相似。25、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，其中所述固體、結(jié)晶2-(1-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮根據(jù)如權(quán)利要求1所述的方法制備。26、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，所述多晶型物的X射線衍射圖(29)在8.17、11.51、14.87、17.68、19.29、19.91、21.09、21.74、24.75、27.62度處具有吸收峰。27、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定純度高于95%。28、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定純度高于98%。29、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定純度高于98.9%。30、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的含量低于2.5%。31、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的含量低于1.0%。32、如權(quán)利要求20所述的I型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的含量低于0.5%。33、如權(quán)利要求24所述的n型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定純度高于95%。34、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定純度高于98%。35、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定純度高于98.9%。36、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的含量低于2.5%。37、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮的含量低于1.0%。38、如權(quán)利要求24所述的II型多晶型物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(1-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的含量低于0.5%。39、包含2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物和2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的II型多晶型物的混合物。40、如權(quán)利要求39所述的混合物，其中經(jīng)高效液相色譜測定2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物和2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的11型多晶型物的純度分別高于95%。41、如權(quán)利要求39所述的混合物，其中經(jīng)高效液相色譜測定2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物和2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮的11型多晶型物的純度分別高于98%。42、如權(quán)利要求39所述的混合物，其中經(jīng)高效液相色譜測定2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物和2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的11型多晶型物的純度分別高于98.9%。43、如權(quán)利要求39所述的混合物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(l-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的含量低于2.5%。44、如權(quán)利要求39所述的混合物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(l-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮含量低于1.0%。45、如權(quán)利要求39所述的混合物，經(jīng)高效液相色譜測定2-[(l-芐基哌啶-4-基)羥甲基]-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮的含量低于0.5%。46、制備鹽酸多奈哌齊的方法，所述方法包括將2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物、2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的II型多晶型物中的至少一種化合物及其混合物轉(zhuǎn)化為鹽酸多奈哌齊。47、如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述至少一種化合物為2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物。48、如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述至少一種化合物為2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮的II型多晶型物。49、如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述至少一種化合物為2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的I型多晶型物和2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-1-酮的11型多晶型物的混合物。50、根據(jù)如權(quán)利要求46所述的方法制備的鹽酸多奈哌齊。51、根據(jù)如權(quán)利要求47所述的方法制備的鹽酸多奈哌齊。52、根據(jù)如權(quán)利要求48所述的方法制備的鹽酸多奈哌齊。53、根據(jù)如權(quán)利要求49所述的方法制備的鹽酸多奈哌齊。54、制備2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的方法，所述方法包括在回流溫度下，在甲苯和水的混合物中使用氫氧化鉀使5,6-二甲氧基茚滿-l-酮與l-芐基哌啶-4-甲醛反應(yīng)。55、如權(quán)利要求54所述的方法，所述方法還包括使用相轉(zhuǎn)移催化劑。56、如權(quán)利要求54所述的方法，所述方法還包括分離所述2-(l-節(jié)基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的步驟。57、如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述分離所述2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的步驟包括在除去所述甲苯后通過過濾與水分離。58、如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述分離所述2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-l-酮的步驟包括在冷卻所述混合物后過濾。59、如權(quán)利要求54所述的方法，所述方法還包括使用至少一種純化溶劑純化2-(l-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的步驟。60、如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述至少一種純化溶劑為異丙醇。61、如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述至少一種純化溶劑為水。全文摘要本發(fā)明涉及制備2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮(鹽酸多奈哌齊合成中的關(guān)鍵中間體)的方法、所述關(guān)鍵中間體的多晶型物、及它們在制備鹽酸多奈哌齊中的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明提供了用于制備中間體2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮的改良方法。所述方法包括在含水溶劑中，使用氫氧化鉀使5，6-二甲氧基茚滿-1-酮與1-芐基哌啶-4-甲醛反應(yīng)。所述含水溶劑可以為有機溶劑與水的混合物。當所述有機溶劑與水不混溶時所述反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行。文檔編號C07D211/32GK101410374SQ200680050841公開日2009年4月15日申請日期2006年11月14日優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日發(fā)明者N·索爾德維利亞馬德里申請人:麥迪凱姆股份公司