專利名稱：可用作激酶抑制劑的氨基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物、在各種疾患的治療中使用這些化合物和組合物的方法和制備這些化合物的方法。

背景技術(shù)：
近年來，更好地理解與靶疾病有關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，大大有助于尋求新的治療劑。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶是治療一些人類疾病的新治療劑的誘人的和經(jīng)過證實的目標，激酶抑制劑的實例包括Gleevec

和Tarceva
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負責(zé)控制細胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。蛋白激酶被認為從共同的遺傳基因進化而來，由于保存了它們的結(jié)構(gòu)和催化功能。幾乎所有的激酶都含有相似的250-300個氨基酸催化結(jié)構(gòu)功能域。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若干家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對應(yīng)于每種激酶家族的序列基序。
一般而言，蛋白激酶通過影響磷?；鶑娜姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號傳遞途徑的蛋白質(zhì)接受體而介導(dǎo)細胞內(nèi)信號傳遞。這些磷酸化事件充當分子開關(guān)，能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。
這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這類刺激的實例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(例如滲透壓休克、熱激、紫外輻射、細菌內(nèi)毒素和H2O2)、細胞因子(例如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子a(TNF-a))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可以影響一種或多種細胞應(yīng)答，涉及細胞生長、移行、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細胞周期調(diào)節(jié)。
很多疾病與由上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自體免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)性疾病。因此，醫(yī)藥化學(xué)界一直努力尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。不過，鑒于大多數(shù)與蛋白激酶有關(guān)的病癥目前缺乏可用的治療選項，仍然迫切需要新的抑制這些蛋白質(zhì)靶的治療劑。
發(fā)明簡要內(nèi)容 本發(fā)明提供化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物，它們可用作蛋白激酶的抑制劑。這些化合物是由式I代表的

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、RX、RY、Q和Ht是如本文所定義的。
這些化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用于體外、體內(nèi)和來自體內(nèi)的體外地(ex vivo)抑制激酶。這類用途包括治療或預(yù)防多種疾病、疾患或病癥，包括但不限于自體免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)性疾病。其他用途包括生物與病理現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。發(fā)明詳細內(nèi)容 本發(fā)明提供式I化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ht是噻唑或吡唑，其中每個環(huán)可選地和獨立地被R2和R2’取代；Q是-O-、-NR’-、-S-、-C(R’)2-或-(C＝O)-；RX是T1-R3或L-Z-R3；RY是T2-R10或L-Z-R10；R1是T3-(環(huán)D)；環(huán)D是4-7元單環(huán)或8-10元二環(huán)，選自雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，其中環(huán)D的每個可取代的環(huán)碳獨立地被氧代基、T4-R5或V-Z-R5取代，環(huán)D的每個可取代的環(huán)氮獨立地被-R4取代；每個T、T1、T2、T3和T4獨立地是C1-4亞烷基鏈或者不存在；Z是C1-4亞烷基鏈或者不存在；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2’獨立地是-R、-T-W-R6或R8，或者R2和R2’與它們的中間原子一起構(gòu)成稠合的、5-8元不飽和或部分不飽和的環(huán)，具有0-3個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，其中所述由R2和R2’構(gòu)成的稠合環(huán)的每個可取代的環(huán)碳獨立地被鹵代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，所述由R2和R2’構(gòu)成的環(huán)的每個可取代的環(huán)氮獨立地被R4取代；每個R3和R5獨立地是-R、-鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R是氫、C1-6脂族基團、C6-10芳基環(huán)、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或者具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，該雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，該脂族基團和每個R環(huán)可選地被R9取代；每個R4是-R7、-COR7、-CO2(可選被取代的C1-6脂族基)、-CON(R7)2或-SO2R7；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團，或者相同氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一起構(gòu)成可選被取代的4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；和每個R7獨立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團，或者相同氮上的兩個R7與該氮一起構(gòu)成可選被取代的5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；每個R8是鹵素、-CN或-NO2；每個R9是-R’、-鹵代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-C＝NN(R’)2、-C＝N-OR’、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’或-OC(＝O)N(R’)2；每個R10是4-元雜環(huán)的環(huán)，含有1-2個選自O(shè)、NR11和S的雜原子；每個R10可選地被0-3次出現(xiàn)的J取代；每個J獨立地是-鹵代基、-OR、氧代基、C1-6脂族基、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；或者相同原子或不同原子上的2個J基團與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，具有0-2個選自O(shè)、N或S的雜原子；每個R11是-R7、-COR7、-CO2(可選被取代的C1-6脂族基)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R’獨立地是氫或者C1-6脂族基團，可選地被0-4次出現(xiàn)的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基取代；或者兩個R’與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基。
在有些實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ht是噻唑或吡唑；Ht可選地和獨立地被R2和R2’取代；Q是-O-、-NR’-、-S-、-C(R’)2-或-(C＝O)-；RX是H、C1-6脂族基、NO2、CN、鹵代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或-N(C＝O)(C1-4脂族基)；其中所述脂族基可選地被1-3個氟取代；RY是-Z-R10；R1是T-(環(huán)D)；環(huán)D是4-7元單環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)基具有1-4個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；環(huán)D可選地稠合于環(huán)D’；環(huán)D’是5-8元部分飽和或完全不飽和的單環(huán)，含有0-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；環(huán)D和環(huán)D’各自獨立地和可選地被0-4次出現(xiàn)的氧代基或-Z-R5取代；每個T獨立地是C1-4亞烷基鏈或者不存在；R2和R2’獨立地是-R、-W-R6或R8；或者R2和R2’與它們的中間原子一起構(gòu)成稠合的、5-8元不飽和或部分不飽和的環(huán)，具有0-3個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；其中該5-8元環(huán)獨立地被鹵代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-Y-R6取代；每個Z、Y和W獨立地是價鍵或C1-10亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多六個亞甲基單元可選地被V代替；每個V選自-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-；每個R3和R5獨立地是-R、-鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R是氫、C1-6脂族基團、C6-10芳基環(huán)、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或者具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；R可選地被0-6個R9取代；每個R4是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R6獨立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團；或者相同氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一起構(gòu)成可選被取代的4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；每個R7獨立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團；或者相同氮上的兩個R7與該氮一起構(gòu)成可選被取代的4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，含有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子；每個R8是鹵素、-CN或-NO2；每個R9是-R’、-鹵代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；每個R10是4-元雜環(huán)的環(huán)，含有1個選自O(shè)、NR11和S的雜原子；每個R10可選地被0-6次出現(xiàn)的J取代；每個J獨立地是R、-鹵代基、-OR、氧代基、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR”)2；或者相同原子或不同原子上的2個J基團與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，具有0-2個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中由2個J基團構(gòu)成的環(huán)上的1-4個氫原子可選地被鹵代基、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)代替；或者該環(huán)上的兩個氫原子可選地被氧代基或螺環(huán)連接的C3-4環(huán)烷基代替；其中所述C1-3烷基可選地被1-3個氟取代；每個R11是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R’獨立地是氫或者C1-6脂族基團，可選地被0-4次出現(xiàn)的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基取代；或者兩個R’與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基；每個R”獨立地是H或C1-2烷基。
在有些實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ht是噻唑或吡唑，其中每個環(huán)可選地和獨立地被R2和R2’取代；Q是-O-、-NR’-、-S-或-C(R’)2-；RX是H、C1-6脂族基、NO2、CN、鹵代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或-N(C＝O)(C1-4脂族基)；其中所述脂族基可選地被1-3個氟取代；RY是T2-R10或L-Z-R10；R1是T3-(環(huán)D)；環(huán)D是4-7元單環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)基具有1-4個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；環(huán)D可選地稠合于環(huán)D’；環(huán)D’是5-8元芳族的、部分飽和或完全不飽和的環(huán)，含有0-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；環(huán)D和環(huán)D’各自獨立地和可選地被0-4次出現(xiàn)的氧代基、T4-R5或V-Z-R5取代；每個T、T3和T4獨立地是C1-4亞烷基鏈或者不存在；Z是C1-4亞烷基鏈或者不存在；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；T2獨立地不存在或者是C1-10亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多六個C單元可選地被-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-代替；T2可選地被0-6個JT基團取代；R2和R2’獨立地是-R、-T-W-R6或R8，或者R2和R2’與它們的中間原子一起構(gòu)成稠合的、5-8元不飽和或部分不飽和的環(huán)，具有0-3個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，其中所述由R2和R2’構(gòu)成的稠合環(huán)的每個可取代的環(huán)碳獨立地被鹵代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，所述由R2和R2’構(gòu)成的環(huán)的每個可取代的環(huán)氮獨立地被R4取代；R5是-R、-鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R是氫、C1-10脂族基團、C6-10芳基環(huán)、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或者具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，該雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，該脂族基團和每個R可選地被0-6個R9取代；每個R4是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地是氫或者C1-6脂族基，可選地被0-3個J6取代；或者相同氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一起構(gòu)成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個J6取代；每個R7獨立地是氫；C1-6脂族基；5-元雜芳基，含有0-4個選自O(shè)、N或S的雜原子；或者苯基；每個R7可選地被0-3個J7取代；或者相同氮上的兩個R7與該氮一起構(gòu)成可選被取代的4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個J7取代；每個R8是鹵素、-CN或-NO2；每個R9是-R’、-鹵代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’、＝NR’或＝O；每個R10是4-元雜環(huán)的環(huán)，含有1個選自O(shè)、NR11和S的雜原子；每個R10可選地被0-6次出現(xiàn)的J取代；每個J和JT獨立地是R、-鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、＝NR’、＝O、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR”)2；或者每個J6和J7獨立地是NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基；相同或不同原子上的2個J或JT基團與每組J或JT原子所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，具有0-2個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中由2個J或JT基團構(gòu)成的環(huán)上的1-4個氫原子可選地被鹵代基、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)代替；其中所述C1-3烷基可選地被1-3個氟取代；或者由2個J或JT基團構(gòu)成的環(huán)中相同原子上的兩個氫原子可選地被氧代基代替；每個R11是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R’獨立地是氫或者C1-6脂族基團，可選地被0-4次出現(xiàn)的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、CONH2、CONH(C1-4脂族基)、CON(C1-4脂族基)2、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基取代；或者兩個R’與它們所連接的原子一起構(gòu)成＝O、可選被取代的3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基；每個R”獨立地是H或C1-2烷基。
在有些實施方案中，Ht是

其中每個環(huán)可選地和獨立地被R2和R2’取代。
在有些實施方案中，Q是-C(＝O)-。在其他實施方案中，Q是選自-O-、-NR’-或-S-的雜原子。在有些實施方案中，Q是-NR’-或-S-。在有些實施方案中，Q是-NR’-或-O-。在有些實施方案中，Q是-S-。在其他實施方案中是-O-。在其他實施方案中，Q是-NR’-。
在有些實施方案中，R1是T-(環(huán)D)。在有些實施方案中，T不存在。
在有些實施方案中，環(huán)D是可選被取代的4-7元單環(huán)，選自雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)。在有些實施方案中，所述雜環(huán)基具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子。在有些實施方案中，所述雜環(huán)基具有1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子。在有些實施方案中，所述雜環(huán)基是哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基。在一種實施方案中，所述雜環(huán)基是哌啶基。在另一種實施方案中，所述雜環(huán)基是吡咯烷基。
在有些實施方案中，環(huán)D’是苯基。
正如技術(shù)人員將理解到的，當兩個環(huán)稠合時，這兩個環(huán)共享兩個相鄰的原子以及該相鄰原子之間的價鍵。例如，與苯基稠合的哌啶可能構(gòu)成四氫異喹啉。與

稠合的

可能構(gòu)成
與嘧啶稠合的苯基可能構(gòu)成喹唑啉。與

稠合的

可能構(gòu)成
與吡咯烷稠合的苯基可能構(gòu)成二氫吲哚。與

稠合的

可能構(gòu)成
稠合環(huán)能夠在任意化學(xué)上穩(wěn)定的方向上旋轉(zhuǎn)。例如，與咪唑稠合的苯基可能構(gòu)成三種可能的化合物之一
在有些實施方案中，環(huán)D在4-位被T4-R5或V-Z-R5單取代。在有些實施方案中，環(huán)D可選地在4-位被V-Z-R5取代。
在有些實施方案中，V是-N(R6)CO-、-C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-或-N(R6)SO2-。在其他實施方案中，V是-N(R6)CO-或-C(O)N(R6)-。
在有些實施方案中，環(huán)D被-V-Z-R5取代。在有些實施方案中，V是-CO-或-CO2-。在有些實施方案中，Z不存在。在有些實施方案中，R5是R。在有些實施方案中，R5是C1-6脂族基或苯基，可選地被鹵代基取代。在有些實施方案中，環(huán)D被-CO2(C1-6脂族基)或-CO(苯基)取代。
除非另有指示，術(shù)語“不存在”在表示與兩個其他取代基連接的取代基時，與術(shù)語“價鍵”是同義的。在兩者情況下，該變量被定義為將其所鍵合的其他兩個取代基連接在一起的價鍵。例如，如果取代基是-V-Z-R5，并且Z是“價鍵”或者Z“不存在”，那么該取代基成為-V-R5。Z成為連接V和R5的價鍵。
在其他實施方案中，環(huán)D被-Z-R5取代。
在有些實施方案中，Z是C1-10亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多六個亞甲基單元可選地被-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R6)-代替。在有些實施方案中，Z的亞甲基單元被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-代替。
在其他實施方案中，Z不存在。
在有些實施方案中，T3不存在。
在其他實施方案中，T3是C1-4亞烷基鏈。
在某些實施方案中，R6和R7中的取代基獨立地選自R9。
在另一種實施方案中，R6的可選被取代的脂族基團是C1-4脂族基團。
在有些實施方案中，R7是可選被取代的基團，選自C1-6脂族基、C6-10芳基或具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)。在有些實施方案中，R7是可選被取代的基團，選自C1-6脂族基或苯基。在有些實施方案中，所述苯基可選地被鹵代基取代。
在另一種實施方案中，R2是H或C1-6脂族基(它在某些實施方案中是未取代的)。
在另一種實施方案中，R2是H或C1-3脂族基(它在某些實施方案中是未取代的)。
在另一種實施方案中，R2’是H或C1-3脂族基(它在某些實施方案中是未取代的)。
在有些實施方案中，R2是C1-6脂族基，R2’是H。
在一種實施方案中，RX是-R、鹵素、-NO2、-CN、-CO2R、-OR或-SR。在另一種實施方案中，RX是H或F。
在一種實施方案中，RY是T2-R10。在有些實施方案中，T2不存在。在另一種實施方案中，RY是-Z-R10。在有些實施方案中，Z不存在。在其他實施方案中，Z是C1-6亞烷基鏈，其中Z的1-2個亞甲基單元可選地被O、-N(R6)-或S代替。在其他實施方案中，Z是C1-4亞烷基鏈。
在其他實施方案中，R10是4-元雜環(huán)的環(huán)，含有1個雜原子。在有些實施方案中，R10是氮雜環(huán)丁烷。在其他實施方案中，R10是
在有些實施方案中，RY是由式i代表的
在有些實施方案中，J是C1-4烷基、C3-6烷基O(C-1-34烷基)、OH、CN或F。在其他實施方案中，J是CH3、OCH3、O(CH2CH3)、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、OH、CN或F。在其他實施方案中，J是F或環(huán)丙基。
在另一種實施方案中，RY是L-Z-R10。在有些實施方案中，L是-O-、-N(R6)-或-S-。在有些實施方案中，Z是C1-4亞烷基鏈。在其他實施方案中，Z不存在。在有些實施方案中，RY是由式ii-a或ii-a’代表的
在其他實施方案中，RY是由式ii-b或ii-b’代表的
在有些實施方案中，R11是H。在其他實施方案中，R11是可選被取代的C1-6脂族基團。在其他實施方案中，R11是-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7。
在一種實施方案中，本發(fā)明化合物是由式Ia代表的

其中各變量是如本文任意實施方案所定義的。在有些實施方案中，Q是S或O。在有些實施方案中，Q是S。在其他實施方案中，Q是O。
在另一種實施方案中，本發(fā)明化合物是由式Ib代表的

其中各變量是如本文任意實施方案所定義的。
在有些實施方案中，Q是S或O。在有些實施方案中，Q是S。在其他實施方案中，Q是O。
在有些實施方案中，R2’是H或可選被取代的C1-3脂族基。在其他實施方案中，R2’是H。在其他實施方案中，R2是H或可選被取代的C1-3脂族基。
在另一種實施方案中，R5是可選被取代的基團，選自C1-6脂族基或苯基。
如上所述，式Ia和Ib的變量是如本文任意實施方案所定義的。為了避免疑問，這些實施方案包括但不限于這樣的化合物，其中Ry是-Z-R10；其中如果Z不存在，R10是4-元雜環(huán)的環(huán)，含有1個選自O(shè)、NR11和S的雜原子。應(yīng)當理解，當雜環(huán)的環(huán)經(jīng)由氮原子連接時(如下式i所示)，R11不存在。
在另一種實施方案中，本發(fā)明包括選自表1的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)表1
出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表CAS版Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed進行識別。另外，有機化學(xué)的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999和“March’s AdvancedOrganic Chemistry”，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，JohnWiley & Sons，New York2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
正如本文所述，所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團可能具有1、2、3或4個原子。
正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上文概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和種類所例證的。將被領(lǐng)會到，措辭“可選被取代的”與措辭“取代或未取代的”是可互換使用的。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團被指定取代基的原子團所代替。除非另有指示，可選被取代的基團可以在該基團每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同或不同的。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。
本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”表示在受到用于它們制備、檢測、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。
本文所用的術(shù)語“脂族基”或“脂族基團”等表示未分支或分支的、直鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，具有單一的與分子其余部分連接的點。除非另有說明，脂族基團含有1-20個脂族碳原子。在有些實施方案中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方案中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方案中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，在其他實施方案中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具體實例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
術(shù)語“環(huán)脂族基”(或者“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”等)表示單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，具有單一的與分子其余部分連接的點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意個別的環(huán)具有3-7個成員。適合的環(huán)脂族基團包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。
在本發(fā)明的化合物中，環(huán)包括線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的環(huán)。橋連環(huán)脂族基團的實例包括但不限于二環(huán)[3.3.2]癸烷、二環(huán)[3.1.1]庚烷和二環(huán)[3.2.2]壬烷。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族基”或“雜環(huán)的”等表示非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在有些實施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族基”或“雜環(huán)的”基團具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。橋連雜環(huán)的實例包括但不限于7-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷和3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷。
適合的雜環(huán)包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫嗎啉代基、3-硫嗎啉代基、4-硫嗎啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。
術(shù)語“雜原子”表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
單獨或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”也表示如下定義的雜芳基環(huán)系。
單獨或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族基”互換使用。適合的雜芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基，因而可以是“可選被取代的”。除非上文和本文另有定義，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基一般選自鹵素；-R°；-OR°；-SR°；可選被R°取代的苯基(Ph)；可選被R°取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，可選地被R°取代；-CH＝CH(Ph)，可選地被R°取代；4-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)，可選地被R°取代；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°-、-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；-C(＝NH)-OR°；-P(O)2R°；-PO(R°)2；-OPO(R°)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)R°；其中每次獨立出現(xiàn)的R°選自氫、可選被取代的C1-6脂族基、未取代的4-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上兩次獨立出現(xiàn)的R°與每一R°基團所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)的環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。
R°的脂族基團上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基，其中R°的每一上述C1-4脂族基團是未取代的。
脂族基團或非芳族雜環(huán)的環(huán)可以含有一個或多個取代基，因而可以是“可選被取代的”。除非上文和本文另有定義，脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環(huán)的飽和碳上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝N-OH、＝N-(OR*)或＝NR*，其中每個R*獨立地選自氫或可選被取代的C1-6脂族基團。
除非上文和本文另有定義，非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基一般選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、可選被取代的C1-6脂族基、可選被取代的苯基、可選被取代的-O(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的4-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)，具有一至四個獨立選自氧、氮或硫的雜原子，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上兩次獨立出現(xiàn)的R+與每一R+基團所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)的環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。
R+的脂族基團或苯基環(huán)上可選的取代基選自-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基)，其中R+的每一上述C1-4脂族基團是未取代的。
術(shù)語“亞烷基鏈”表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元，并且具有兩個與分子其余部分連接的點。
本文所用的術(shù)語“保護基團”表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需反應(yīng)性位置的成分。在某些實施方案中，保護基團具有下列特征中的一個或多個或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性反應(yīng)，得到被保護的底物，它對發(fā)生在一個或多個其他反應(yīng)性位置的反應(yīng)而言是穩(wěn)定的；和b)以良好的收率被不攻擊所再生的官能團的試劑所選擇性除去。示范性保護基團參見Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley&Sons，New York1999和本書的其他版本，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。本文所用的術(shù)語“氮保護基團”表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需氮反應(yīng)性位置的成分。優(yōu)選的氮保護基團也具備上述特征，某些示范性氮保護基團也參見Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley& Sons，New York1999的第7章，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
在有些實施方案中，兩次獨立出現(xiàn)的基團與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成一個環(huán)。該環(huán)是可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或二環(huán)的環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。
這類環(huán)的實例包括但不限于如下哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基。
在有些實施方案中，烷基、亞烷基或脂族鏈的碳單元(或C單元)可選地被另一原子或基團代替。這類原子或基團的實例將包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定義的。C單元的實例包括-CH2-和＝CH-。除非另有指定，可選的代替生成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。可選的代替可以發(fā)生在鏈內(nèi)，也可以發(fā)生在鏈的末端；也就是在連接點和/或也在末端。兩個可選的代替也可以在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。除非另有指定，如果代替發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3的C單元可選地被-O-代替，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。
除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。
正如將為技術(shù)人員所理解的，吡唑基團能夠以多種方式代表。例如，被描繪為

的結(jié)構(gòu)也代表其他可能的互變體，例如

同樣，被描繪為

的結(jié)構(gòu)也代表其他可能的互變體，例如
除非另有指示，取代基能夠自由地圍繞任意可旋轉(zhuǎn)的價鍵旋轉(zhuǎn)。例如，被描繪為

的取代基也代表

同樣，被描繪為

的取代基也代表
被描繪為

的取代基也代表
除非另有指示，兩條價鍵連接在兩個不同末端的基團是經(jīng)由第一條所描繪的價鍵連接的。例如，如果J被-A-X取代，其中-A-是-C(＝O)O-，X是H，那么J被-C(＝O)OH取代。
另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。通用合成方法 本發(fā)明化合物可以一般借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。這些化合物可以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色譜質(zhì)譜)和NMR(核磁共振)。
應(yīng)當理解到，下文所示具體條件僅為實例，不打算限制能夠用于制備本發(fā)明化合物的條件的范圍。相反，本發(fā)明也包括鑒于本說明書將為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的、用于制備本發(fā)明化合物的條件。所示原料是可商購的或者能夠容易從本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。除非另有指示，下列方案中的所有變量都是如本文所定義的。
使用下列縮寫DIPEA是二異丙基乙基胺DMF是二甲基甲酰胺i-PrOH是異丙醇n-BuOH是正丁醇t-BuOH是叔丁醇EtOH是乙醇MeOH是甲醇EtOAc是乙酸乙酯TFA是三氟乙酸DMSO是二甲基亞砜Rt是保留時間DCM是二氯甲烷MeCN是乙腈THF是四氫呋喃TBTU是2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽HPLC是高效液相色譜LCMS是液相色譜質(zhì)譜1H NMR是核磁共振通用方案
上述通用方案顯示一些制備本發(fā)明化合物的方法，其中氮雜環(huán)丁烷是直接經(jīng)由氮原子連接的。方案I
上述方案I顯示式3化合物的通用制備途徑，其中RX、R1、R2和J是如本文所定義的，Q是-O-、-NR’-或-S-。如上所示，在適合的鈀催化劑和適合的溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷)的存在下加熱式1的二氯代嘧啶與可選被取代的氨基噻唑，生成式2化合物。作為替代選擇，可以在適合的堿(例如NaI/DIPEA)和適合的溶劑(例如DMF)的存在下加熱式1的二氯代嘧啶與可選被取代的氨基噻唑，生成式2化合物。然后在適合的堿(例如DIPEA/NaI)和適合的溶劑(例如n-BuOH)的存在下加熱式2化合物與氮雜環(huán)丁烷衍生物，生成式3化合物。方案II
上述方案II顯示式7化合物的通用制備途徑，其中RX、R1、R2、R2’和J是如本文所定義的，Q是-O-、-NR’-或-S-。結(jié)合式4的二氯代嘧啶與HQ-R1，生成式5化合物。在有些實施方案中，將這兩種化合物在適合的溶劑(例如t-BuOH)的存在下加熱16小時。在其他實施方案中，將這兩種化合物在0℃下、在乙腈與三乙胺的存在下混合1小時。然后在適合的溶劑(例如DMF)和適合的堿(例如DIPEA/NaI)的存在下加熱式5化合物與可選被取代的氨基吡唑，生成式6化合物，在氮雜環(huán)丁烷衍生物的存在下、在適合的溶劑(例如n-BuOH)的存在下加熱所述式6化合物，生成式7化合物。方案III
上述方案III顯示式12化合物的通用制備途徑，其中RX、R1、R10和Ht是如本文所定義的，Q是-O-、-NR’-或-S-。在脲、適合的溶劑(例如MeOH、EtOH)和適合的堿(例如NaOMe)的存在下環(huán)化式8的酮基酯，生成式9的二羥基嘧啶。然后在適合的氯化條件下氯化式9化合物，例如在POCl3和DIPEA的存在下加熱，生成式10的二氯嘧啶。然后在適當?shù)陌被?雜芳基的存在下、在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合的條件下加熱二氯嘧啶(例如參見方案)，生成式11化合物，隨后在適合的溶劑(例如t-BuOH)的存在下加熱式11化合物與HQ-R1，生成式12化合物。方案IV
上述方案IV顯示式16化合物的通用制備途徑，其中L是適當?shù)挠H核試劑(例如N、O或S)，Q是-O-、-NR’-或-S-，Z、R1、R10和Ht是如本文所定義的。在HQ-R1的存在下加熱式13的二氯嘧啶，生成式14的取代的二氯嘧啶。然后在適當?shù)陌被?雜芳基的存在下、在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合的條件下加熱式14化合物(例如參見方案)，生成式15化合物，加熱式15化合物與R10-Z-L，其中L是適當?shù)挠H核試劑(例如N、O或S)，Z和R10是如本文所定義的，生成式16化合物。方案V
上述方案V顯示式20化合物的通用制備途徑，其中R1、RX、RY、R’和Ht是如本文所定義的。式17的酮基酯以及取代的脒環(huán)化生成式18的羥基嘧啶。然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合的氯化條件下(例如POCl3/DIPEA)氯化式18化合物，生成式19的氯代嘧啶。然后在適當?shù)陌被?雜芳基的存在下、在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合的條件下加熱氯代嘧啶(例如參見方案)，生成式20化合物。方案VI
上述方案VI顯示式29化合物的通用制備途徑，其中RX、Het和J是如本文所定義的，Q是-(C＝O)-，R1是可選被取代的雜環(huán)基。在堿的存在下環(huán)化式21的脒與丙二酸酯，生成所需的式22的二羥基嘧啶。然后在適合的條件下(例如AcOH、Ac2O)乙?；?2化合物，生成式23化合物。然后按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法氯化式23化合物(例如POCl3)，生成式24的二氯嘧啶。然后在適合的還原與氧化劑的存在下還原和然后氧化式24化合物(例如參見方案)，生成所得羧酸酯(式25)，然后在適合的水解條件下(例如LiOH、THF、MeOH)水解為羧酸(式26)。然后在適合的肽偶聯(lián)條件下(例如EDC、HOBt)偶聯(lián)式26的酸與適當?shù)陌?，生成?7的酰胺。然后結(jié)合式27的酰胺與所需的雜芳基-胺，生成式28化合物。在有些實施方案中，當雜芳基是吡唑時，條件為NaI、DIPEA、DMF、90℃和16h。在其他實施方案中，當雜芳基是噻唑時，條件為三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基夾氧雜蒽、二氧雜環(huán)己烷、100℃和2h。然后加熱式28化合物與可選被取代的氮雜環(huán)丁烷，生成式29化合物。方案A
上述方案A顯示N-取代的氮雜環(huán)丁烷的通用制備途徑，其中至少一個J基團經(jīng)由氮原子鍵合于氮雜環(huán)丁烷。在適合的條件下用適合的離去基團活化被保護的氮雜環(huán)丁烷31，生成氮雜環(huán)丁烷32，在堿性條件下用NHRARB處理后，生成胺-取代的氮雜環(huán)丁烷34。然后在適合的氮脫保護條件下脫保護氮雜環(huán)丁烷34，生成化合物35。方案B
上述方案B顯示O-取代的氮雜環(huán)丁烷的通用制備途徑，其中至少一個J基團是OR，其中R是H或C1-6烷基。方案C
方案C描繪環(huán)丙基-氟代-氮雜環(huán)丁烷的通用制備途徑。在適合的條件下氧化化合物42，生成化合物43，在適合的格氏條件下與環(huán)丙基-MgBr結(jié)合，生成環(huán)丙基-取代的氮雜環(huán)丁烷44。然后在適合的氟化條件下氟化化合物44，生成45，在Pd/C條件下氫化45，生成脫保護的游離氮雜環(huán)丁烷46。
因此，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的一個方面涉及在患者中治療因蛋白激酶抑制劑治療而減輕的疾病狀態(tài)的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給予治療有效量的式I化合物(本文包括Ia和Ib)。該方法特別可用于治療因激酶抑制劑的使用而減輕的疾病狀態(tài)，例如極光(Aurora)激酶(Aurora A，Aurora B，Aurora C)、FLT-3、JAK-2、JAK-3、ITK、Src、Abl、Abl(T315I)、Arg、FGFR1、MELK、MLK1、MuSK、Ret、TrkA、PLK4、Tie-2和TrkA。
蛋白激酶抑制劑化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或細胞系中加以測定。體外測定法包括測定對活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的體外測定法可定量測定抑制劑與蛋白激酶結(jié)合的能力。抑制劑的結(jié)合可以這樣測量，在結(jié)合之前放射性標記抑制劑，分離抑制劑/激酶復(fù)合物，再測定所結(jié)合的放射性標記的量。作為替代選擇，抑制劑的結(jié)合可以這樣測定，在競爭實驗中，將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的激酶一起溫育。
本發(fā)明的另一方面涉及在有此需要的受治療者中治療癌癥的方法，包含先后或共同給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一種治療劑。在有些實施方案中，所述附加治療劑選自抗癌劑、抗增殖劑或化療劑。
在有些實施方案中，所述附加治療劑選自喜樹堿；MEK抑制劑U0126、KSP(驅(qū)動蛋白紡錘體蛋白)抑制劑、阿霉素、干擾素；和鉑衍生物，例如順鉑。
在其他實施方案中，所述附加治療劑選自紫杉烷；bcr-abl抑制劑(例如格列衛(wèi)(Gleevec)，達沙替尼(dasatinib)和尼洛替尼(nilotinib))；EGFR抑制劑(例如特羅凱(Tarceva)和易瑞沙(Iressa))；DNA損傷劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑和蒽環(huán)類)；和抗代謝產(chǎn)物(例如AraC和5-FU)。
在其他實施方案中，所述附加治療劑選自喜樹堿、阿霉素、伊達比星、順鉑、紫杉醇(taxol)、泰索帝(taxotere)、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、KSP抑制劑、扶林司他(vorinostat)、格列衛(wèi)、達沙替尼和尼洛替尼。
在另一種實施方案中，所述附加治療劑選自Her-2抑制劑(例如赫賽汀(Herceptin))；HDAC抑制劑(例如扶林司他)、VEGFR抑制劑(例如阿瓦斯丁(Avastin))、c-KIT與FLT-3抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib))、BRAF抑制劑(例如Bayer’s BAY 43-9006)、MEK抑制劑(例如Pfizer’s PD0325901)；和紡錘體蛋白(例如埃坡霉素(Epothilones)和紫杉醇(paclitaxel)蛋白-鍵合性粒子(例如Abraxane

)。
其他可以與本發(fā)明成分聯(lián)合使用的療法或抗癌劑包括手術(shù)、放射療法(一些實例有γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近程療法和系統(tǒng)性放射性同位素，僅舉數(shù)例)、內(nèi)分泌療法、生物應(yīng)答改性劑(干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉數(shù)例)、高溫與冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐劑)和其他經(jīng)過批準的化療藥，包括但不限于烷基化藥(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝產(chǎn)物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡錘體毒素(長春花堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博萊霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲)、無機離子(順鉑、卡鉑)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和環(huán)磷酰胺。
本發(fā)明化合物也可以與下列治療劑聯(lián)合用于治療癌癥阿巴瑞克(Plenaxis depot

)、阿地白介素(Prokine

)、阿地白介素(Proleukin

)、阿侖珠單抗(Campath

)、阿利維A酸(Panretin

)、別嘌醇(Zyloprim

)、六甲蜜胺(Hexalen

)、氨磷汀(Ethyol

)、阿那曲唑(Arimidex

)、三氧化二砷(Trisenox

)、門冬酰胺酶(Elspar

)、阿扎胞苷(Vidaza

)、貝伐珠單抗(Avastin

)、貝沙羅汀膠囊(Targretin

)、貝沙羅汀凝膠(Targretin

)、博來霉素(Blenoxane

)、硼替佐米(Velcade

)、白消安靜脈內(nèi)(Busulfex

)、白消安口服(Myleran

)、卡魯睪酮(thosarb

)、卡培他濱(Xeloda

)、卡鉑(Paraplatin

)、卡莫司汀(BCNU

BiCNU

)、卡莫司汀(Gliadel

)、卡莫司汀與聚苯丙生20植入物(Gliadel Wafer

)、塞來考昔(Celebrex

)、西妥昔單抗(Erbitux

)、苯丁酸氮芥(Leukeran

)、施鉑錠(Platinol

)、克拉屈濱(Leustatin

2-CdA

)、氯法拉濱(Clolar

)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan

Neosar

)、環(huán)磷酰胺(CytoxanInjection

)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan Tablet

)、阿糖胞苷(Cytosar-U

)、阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt

)、達卡巴嗪(DTIC-Dome

)、放線菌素D(Cosmegen

)、達貝泊汀α(Aranesp

)、柔紅霉素脂質(zhì)體(DanuoXome

)、柔紅霉素，道諾霉素(Daunorubicin

)、柔紅霉素，道諾霉素(Cerubidine

)、地尼白介素-毒素連接物(Ontak

)、右雷佐生(Zinecard

)、多西他賽(Taxotere

)、多柔比星(AdriamycinPFS

)、多柔比星(Adriamycin

Rubex

)、多柔比星(AdriamycinPFS Injection

)、多柔比星脂質(zhì)體(Doxil

)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone

)、丙酸屈他雄酮(masterone injection

)、Elliott′sB溶液(Elliott′s B Solution

)、表柔比星(Ellence

)、阿法依泊汀(epogen

)、尼洛替尼(Tarceva

)、雌莫司汀(Emcyt

)、依托泊苷磷酸鹽(Etopophos

)、依托泊苷，VP-16(Vepesid

)、依西美坦(Aromasin

)、非格司亭(Neupogen

)、氟尿苷(動脈內(nèi))(FUDR

)、氟達拉濱(Fludara

)、氟尿嘧啶，5-FU(Adrucil

)、氟雄司群(Faslodex

)、吉非替尼(Iressa

)、吉西他濱(Gemzar

)、吉妥珠單抗奧佐米星(Mylotarg

)、醋酸戈舍瑞林(Zoladex Implant

)、醋酸戈舍瑞林(Zoladex

)、醋酸組氨瑞林(Histrelin implant

)、羥基脲(Hydrea

)、替伊莫單抗(Zevalin

)、伊達比星(Idamycin

)、異環(huán)磷酰胺(IFEX

)、甲磺(酸)伊馬替尼(Gleevec

)、干擾素α2a(RoferonA

)、干擾素α-2b(Intron A

)、伊立替康(Camptosar

)、來那度胺(Revlimid

)、來曲唑(Femara

)、亞葉酸(Wellcovorin

Leucovorin

)、來普隆(Eligard

)、左旋咪唑(Ergamisol

)、洛莫司汀，CCNU(CeeBU

)、meclorethamine，氮芥(Mustargen

)、醋酸甲地孕酮(Megace

)、美法侖，L-PAM(Alkeran

)、巰嘌呤，6-MP(Purinethol

)、美司鈉(Mesnex

)、美司鈉(Mesnex tabs

)、甲氨蝶呤(Methotrexate

)、甲氧沙林(Uvadex

)、絲裂霉素C(Mutamycin

)、米托坦(Lysodren

)、米托蒽醌(Novantrone

)、苯丙酸南諾龍(Durabolin-50

)、奈拉濱(Arranon

)、諾莫單抗(Verluma

)、奧普瑞白介素(Neumega

)、奧沙利鉑(Eloxatin

)、紫杉醇(Paxene

)、紫杉醇(Taxol

)、紫杉醇蛋白-結(jié)合顆粒(Abraxane

)、帕利夫明(Kepivance

)、帕米膦酸(Aredia

)、培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)

)、培門冬酶(Oncaspar

)、培非司亭(Neulasta

)、培美曲塞二鈉(Alimta

)、噴司他丁(Nipent

)、哌泊溴烷(Vercyte

)、普卡霉素，光神霉素(Mithracin

)、卟吩姆鈉(Photofrin

)、丙卡巴肼(Matulane

)、奎納克林(Atabrine

)、拉布立酶(Elitek

)、利妥昔單抗(Rituxan

)、沙格司亭(Leukine

)、沙格司亭(Prokine

)、索拉非尼(Nexavar

)、鏈佐星(Zanosar

)、馬來酸舒尼替尼(Sutent

)、滑石(Sclerosol

)、他莫昔芬(Nolvadex

)、替莫唑胺(Temodar

)、替尼泊苷，VM-26(Vumo

)、睪內(nèi)酯(Teslac

)、硫代鳥嘌呤，6-TG(Thioguanine

)、塞替派(Thioplex

)、托泊替康(Hycamtin

)、托瑞米芬(Fareston

)、托西莫單抗(Bexxar

)、托西莫單抗/I-131托西莫單抗(Bexxar

)、曲妥珠單抗(Herceptin

)、維A酸，ATRA(Vesanoid

)、嘧啶氮芥(Uracil Mustard Capsules

)、戊柔比星(Valstar

)、長春堿(Velban

)、長春新堿(Oncovin

)、長春瑞濱(Navelbine

)、唑來膦酸(Zometa

)、和伏林司他(Zolinza

)。
關(guān)于最新癌癥療法的更全面討論，參見http://www.nci.nih.gov/、FDA批準的腫瘤藥物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The MerckManual，Seventeenth Ed.1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
蛋白激酶抑制劑或其藥物鹽可以被配制成藥物組合物，對動物或人給藥。這些藥物組合物包含有效治療或預(yù)防激酶介導(dǎo)病癥量的蛋白激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體，是本發(fā)明的另一種實施方案。
本文所用的術(shù)語“蛋白激酶-介導(dǎo)的病癥”表示已知蛋白激酶在其中發(fā)揮作用的任何疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自體免疫疾病、炎性疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘。術(shù)語“癌癥”包括但不限于下列癌癥乳腺癌；卵巢癌；宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；成膠質(zhì)細胞瘤；成神經(jīng)細胞瘤；胃癌；皮膚癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨癌；結(jié)腸癌、腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲狀腺癌、濾泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；髓樣疾患；淋巴樣疾患、何杰金氏病、毛發(fā)細胞癌；口腔與咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小腸癌；結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌；腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；和白血病。
術(shù)語“癌癥”也包括但不限于下列癌癥口的表皮樣瘤口腔、唇、舌、口、咽；心肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀細胞或表皮樣、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(支氣管泡)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、錯構(gòu)軟骨瘤、間皮瘤；胃腸食管(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰島瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌樣腫瘤、vipoma)、小腸(腺癌、淋巴瘤、癌樣腫瘤、卡波濟氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)、結(jié)腸、結(jié)腸-直腸、結(jié)直腸、直腸；生殖泌尿道腎(腺癌、維爾姆氏瘤(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、過渡型細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌(嚴重囊腺癌、粘液囊腺癌、未分類的癌)、粒層-泡膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳腺；血液血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增殖疾病、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；毛發(fā)細胞；淋巴樣疾患；皮膚惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波濟氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣發(fā)育異常、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；甲狀腺乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、骨髓性甲狀腺癌、未分化的甲狀腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成2A型、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤；和腎上腺成神經(jīng)細胞瘤。因而，由本文提供的術(shù)語“癌細胞”包括被任意一種上述病癥折磨的細胞。在有些實施方案中，癌癥選自結(jié)直腸、甲狀腺或乳腺癌。
本文所用的術(shù)語“Aurora-介導(dǎo)的病癥”或“Aurora-介導(dǎo)的疾病”表示已知Aurora(Aurora A，Aurora B和Aurora C)在其中發(fā)揮作用的任何疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括癌癥，例如結(jié)直腸、甲狀腺和乳腺癌；和骨髓增殖疾患，例如真性紅細胞增多、血小板增多、伴有骨髓纖維化的骨髓組織變形、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病、嗜曙紅細胞過多綜合征、青少年骨髓單核細胞性白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。
在有些實施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥，例如結(jié)直腸、甲狀腺、乳腺和非小細胞肺癌；和骨髓增殖疾患，例如真性紅細胞增多、血小板增多、伴有骨髓纖維化的骨髓組織變形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、嗜曙紅細胞過多綜合征、青少年骨髓單核細胞性白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。
在有些實施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療造血疾患，特別是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病(APL)和急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
除了本發(fā)明化合物以外，在組合物中也可以采用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物，以治療或預(yù)防上述疾患。
“藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物”表示本發(fā)明化合物的任意藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物，它在對接受者給藥后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。特別可取的衍生物和前體藥物是這樣的，它們在這類化合物對患者給藥時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如允許口服給藥的化合物更容易吸收進入血液)，或者相對于母體種類增強母體化合物向生物體腔的遞送(例如腦或淋巴系統(tǒng))。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。
本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在，用于治療，或者在適當時作為藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從藥學(xué)上可接受的無機與有機酸和堿衍生的哪些。這些鹽可以在化合物的最終分離與純化期間就地制備。酸加成鹽可以如下制備1)使純化化合物的游離堿形式與適合的有機或無機酸反應(yīng)，和2)分離所生成的鹽。
適合的酸鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其他酸、例如草酸，盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，不過可以用于制備可用作得到本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間體的鹽。
堿加成鹽可以如下制備1)使純化化合物的酸形式與適合的有機或無機堿反應(yīng)，和2)分離所生成的鹽。
從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也預(yù)想本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化。通過這種季銨化可以得到水或油可溶性或可分散性產(chǎn)物。
堿加成鹽也包括堿金屬或堿土金屬鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當?shù)臅r候，進一步藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。其他酸和堿盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，不過可以用于制備可用作得到本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽的中間體的鹽。
可以用在這些藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本發(fā)明組合物的給藥可以是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、口腔、陰道或經(jīng)由植入藥庫。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑加以配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因為它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型。
藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物可以口服給藥，任意口服可接受的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠囊劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
作為替代選擇，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物可以以栓劑形式給藥，供直腸給藥。它們可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內(nèi)熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物也可以局部給藥，尤其當治療目標包括局部用藥容易達到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個這些部位或器官加以制備。
下部腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。也可以使用局部透皮貼劑。
就局部用藥而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制在適合的軟膏中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，藥物組合物可以配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
就眼用而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸液或者優(yōu)選地在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，二者都含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，就眼用而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制在軟膏中，例如礦脂。
藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的，可以制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑。
可以與載體材料合并制成單一劑型的激酶抑制劑的量將因所治療的宿主、特定的給藥方式而異。優(yōu)選地，組合物應(yīng)當是這樣配制的，以便可以對接受這些組合物的患者給予劑量在0.01-100mg/kg體重/天之間的抑制劑。
也應(yīng)當理解，就任意特定患者而言的具體劑量和治療制度將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療特定疾病的嚴重性。抑制劑的量也將依賴于組合物中的特定化合物。
按照另一種實施方案，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激酶-介導(dǎo)病癥的方法，包含對患者給予上述藥物組合物之一的步驟。本文所用的術(shù)語“患者”表示動物，優(yōu)選人。
在有些實施方案中，所述激酶-介導(dǎo)的病癥是增殖疾患或癌癥。在有些實施方案中，所述激酶-介導(dǎo)的病癥選自造血疾患，特別是急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
優(yōu)選地，該方法用于治療或預(yù)防選自如下的病癥癌癥，例如乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌；中風(fēng)、糖尿病、黑素瘤、肝腫大、心肥大、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化和病毒疾病，或者上述任意特定疾病或疾患。
按照另一種實施方案，本發(fā)明提供治療或預(yù)防癌癥、增殖疾患或骨髓增殖疾患的方法，包含對患者給予本文所述化合物或藥物組合物之一的步驟。
在有些實施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防造血疾患，例如急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性骨髓性白血病(CML)或急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
在其他實施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防骨髓增殖疾患，例如真性紅細胞增多、血小板增多、伴有骨髓纖維化的骨髓組織變形、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病、嗜曙紅細胞過多綜合征、青少年骨髓單核細胞性白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。
在其他實施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防癌癥，例如乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌。
按照另一種實施方案，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激酶-介導(dǎo)病癥的方法，包含對患者給予式I化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。在有些實施方案中，所述激酶是Aurora激酶。
本發(fā)明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，該方法包含對該患者給予式I化合物或包含所述化合物的組合物。在有些實施方案中，所述激酶是Aurora激酶(Aurora A，Aurora B，Aurora C)、FLT-3、JAK-2、JAK-3、ITK、Src、Abl、Abl(T315I)、Arg、FGFR1、MELK、MLK1、MuSK、Ret、TrkA、PLK4、Tie-2和TrkA。
本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品中抑制激酶活性，該方法包含使所述生物樣品與式I化合物或包含所述化合物的組合物接觸。本文所用的術(shù)語“生物樣品”表示體外或來自體內(nèi)的樣品，非限制性地包括細胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
在生物樣品中抑制激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本貯存和生物測定。
本發(fā)明的另一方面涉及生物與病理現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。這類用途的實例包括但不限于生物測定法，例如酶測定法和細胞類測定法。
依賴于所要治療或預(yù)防的特定病癥，可以與本發(fā)明抑制劑一起給予在正常情況下給藥治療或預(yù)防該病癥的附加藥物。例如，化療劑或其他抗增殖劑可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合治療增殖疾病。
已知化學(xué)治療劑的實例包括但不限于Gleevec

阿霉素、地塞米松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇(taxol)、干擾素和鉑衍生物。
其他可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合的藥物的實例非限制性地包括治療阿爾茨海默氏病的，例如Aricept

和Excelon

；治療帕金森氏病的，例如L-多巴/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化(MS)的藥物，例如β-干擾素(例如Avonex

和Rebif

)、Copaxone

和米托蒽醌；治療氣喘的，例如沙丁胺醇和Singulair

；治療精神分裂癥的藥物，例如再普樂、維思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇、TNF阻滯劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調(diào)制與免疫制劑劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和治帕金森氏病藥；治療心血管疾病的藥物，例如β-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療肝疾病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液障礙的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、治白血病藥和生長因子；和治療免疫缺陷障礙的藥物，例如γ-球蛋白。另一種實施方案提供聯(lián)合制備物的同時、獨立或先后使用。
這些附加成分可以被獨立于含有激酶抑制劑的化合物或組合物給藥，作為多重劑量制度的一部分。作為替代選擇，這些成分可以是單一劑型的一部分，與激酶抑制劑一起混合在單一組合物中。
評價本發(fā)明化合物活性的方法(例如激酶測定法)是本領(lǐng)域已知的，也如下實施例所示。
為了更加充分地理解本發(fā)明，陳述下列制備和測試實施例。這些實施例僅供闡述的目的，不被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文引用的所有文獻都結(jié)合在此作為參考。實施例 本文所用的術(shù)語“Rt(min)”表示與化合物有關(guān)的HPLC保留時間，以分鐘計。除非另有指示，用于獲得所報道的保留時間的HPLC方法如下柱子ACE C8柱，4.6x150mm梯度0～100％乙腈+甲醇(60∶40)(20mM三磷酸鹽)流速1.5ml/分鐘檢測225nm 在MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜計上分析質(zhì)譜樣品，按照單一MS方式和電子噴射電離操作。利用色譜向質(zhì)譜計引入樣品。所有質(zhì)譜分析用移動相由10mM pH 7乙酸銨和1∶1乙腈-甲醇混合物組成。柱梯度條件為5％-100％乙腈-甲醇，梯度時間3.5min，運行時間5min，柱子為ACE C8 3.0x75mm柱。流速為1.2ml/min。
利用Bruker DPX 400儀器在400MHz下記錄1H-NMR光譜。如下制備和分析下列式I化合物。方案VII

實施例1(S)-3-(4，6-二氯-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮下，向氫化鈉(60％油分散體，0.84g，21.02mmol)小心加入四氫呋喃(40ml)。加入(S)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.13g，22.06mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液，將懸液在室溫下攪拌2h。將懸液冷卻至-78℃，加入4，6-二氯-2-甲磺酰基-嘧啶(4.55g，20.04mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液，繼續(xù)在-78℃下攪拌2h。加入飽和NH4Cl和EtOAc，將有機層干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮?；衔锝?jīng)過快速柱色譜純化(15％EtOAc/己烷)，得到標題化合物，為白色固體(5.27g，79％)。1H NMR(CDCl3)1.49(9H，s)，2.12-2.30(2H，m)，3.55-3.71(4H，m)，5.51-5.59(1H，m)，7.05(1H，s)。MS(ES+)334。實施例2(S)-3-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮下，向圓底燒瓶裝入(S)-3-(4，6-二氯-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.27g，15.83mmol)、5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.07g，31.65mmol)、碘化鈉(2.37g，15.83mmol)、二異丙基乙基酰胺(4.99g，39.58mmol，6.87ml)和二甲基甲酰胺(60ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌16h，然后冷卻至室溫。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮?；衔锝?jīng)過快速色譜純化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到標題化合物，為灰白色固體(4.75g，78％)。1H NMR(DMSO)1.50(9H，d)，2.02-2.20(2H，m)，2.21(3H，s)，3.32-3.45 2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，5.40(1H，d)，6.41(1H，brs)，7.40(1H，brs)，10.15(1H，brs)，12.12(H，s)。MS(ES+)395。實施例3(S)-3-[4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物I-1)
向圓底燒瓶裝入(S)-3-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.51mmol)、氮雜環(huán)丁烷(58mg，1.02mmol)、二異丙基乙基胺(162mg，1.23mmol，0.22ml)和正丁醇(10ml)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌14h，然后用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體(180mg，85％)。1H NMR(DMSO)1.40(9H，d)，2.00-2.22(5H，m)，2.30-2.33(2H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.90(4H，t)，5.32(1H，d)，5.86-5.93(2H，brs)，9.11(1H，s)，11.86(1H，s)。MS(ES+)416。HPLC Rt(min)9.058。方案VIII

實施例4(S)-叔丁基3-(4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(I-2)
向(S)-叔丁基3-(4-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.00g，2.54mmol)與3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(768mg，5.07mmol)的正丁醇(20ml)懸液加入二異丙基乙基胺(1.74g，13.52mmol，2.40ml)，將混合物加熱至90∞C，攪拌20h。使混合物冷卻，用乙酸乙酯(80ml)和水(50ml)稀釋。將有機層干燥(MgSO4)，濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過快速柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為灰白色固體(130mg，11％)。1H NMR(DMSO，400MHz)0.48-0.51(2H，m)，0.66-0.69(2H，m)，0.88-0.93(1H，m)，1.42(9H，s)，2.12-2.24(2H，m)，2.27(3H，s)，3.39-3.49(3H，m)，3.59-3.61(1H，m)，3.89-4.02(4H，m)，5.39(1H，d)，5.95(1H，brs)，6.01(1H，s)，9.24(1H，s)，11.90(1H，s)。ES+474。HPLC Rt(min)9.668。實施例5(S)-(5-氯-2-氟苯基)(3-(4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮(I-3)
向(S)-叔丁基3-(4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(105mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三氟乙酸(2.5ml)，將溶液在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)濃縮，用甲醇(5ml)和濃鹽酸(0.5ml)處理，再次濃縮，得到白色固體。將該固體溶于DMF(4ml)，加入EDC(46mg，0.24mmol)、HOBT(32mg，0.24mmol)、DIPEA(122mg，0.96mmol，0.17ml)和5-氯-2-氟苯甲酸(42mg，0.24mmol)，將溶液在室溫下攪拌40h。將反應(yīng)用飽和NaHCO3(30ml)和乙酸乙酯(30ml)稀釋，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過快速柱色譜純化，用50％EtOAc/己烷至EtOAc洗脫，得到標題化合物，為粉紅色固體(20mg，16％)。1H NMR(DMSO，400MHz)0.46-0.52(2H，m)，0.65-0.68(2H，m)，1.41-1.52(1H，m)，1.97-2.31(5H，m)，3.39-3.51(1H，m)，3.61-3.79(2H，m)，3.84-4.06(5H，m)，5.39和5.49(0.5H，s)，5.95(1H，s)，6.03(1H，s)，7.40-7.47(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，9.21和9.27(0.5H，s)，11.91(1H，s)。ES+530。HPLC Rt(min)9.226。實施例6Aurora-2(Aurora A)抑制作用測定法 利用標準偶聯(lián)酶系統(tǒng)篩選化合物抑制Aurora-2的能力(Fox et al.，Protein Sci.，(1998)7，2249)。在100mM Hepes(pH7.5)，10mM MgCl2，1mM DTT，25mM NaCl，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶的混合物中進行測定。測定中的最終底物濃度為400μM ATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃下和40nM Aurora-2的存在下進行測定。
制備測定儲備緩沖溶液，其中含有如上列舉的全部試劑，Aurora-2和有關(guān)供試化合物除外。將55μl儲備溶液置于96孔平板中，繼之以加入2μl DMSO儲備液，其中含有供試化合物的系列稀釋液(通常始于7.5μM的最終濃度)。將平板在30℃下預(yù)溫育10分鐘，反應(yīng)開始于10μl Aurora-2的加入。利用Molecular Devices SpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測定10分鐘內(nèi)的初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非線性回歸分析計算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
發(fā)現(xiàn)化合物I-1的Ki值為＜0.050uM。發(fā)現(xiàn)化合物I-2和I-3的Ki值為＜0.010uM。實施例7Aurora-1(Aurora B)抑制作用測定法(放射分析) 制備測定緩沖溶液，由25mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、0.1％BSA和10％甘油組成。在測定緩沖液中制備22nMAurora-B溶液，也含有1.7mM DTT和1.5mM Kemptide(LRRASLG)。在96-孔平板中，向22μL Aurora-B溶液加入2μl化合物的DMSO儲備溶液，使混合物在25℃下平衡10分鐘。酶反應(yīng)引發(fā)于加入在測定緩沖液中制備的16μl儲備[γ-33P]-ATP溶液(～20nCi/μL)，最終測定濃度為800μM。3小時后，反應(yīng)終止于加入16μL500mM磷酸，借助下列方法測定向肽底物中結(jié)合33P的水平。
將磷酸纖維素96-孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL 100mM磷酸預(yù)處理，然后加入酶反應(yīng)混合物(40μL)。用溶液浸泡磷酸纖維素膜達30分鐘，平板隨后用200μL100mM磷酸洗滌四次。向干燥平板的每孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer)，然后閃爍計數(shù)(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。如下測定無酶催化的背景放射性水平，向?qū)φ湛准尤?6μL 500mM磷酸，其中含有全部測定組分(起到使酶變性的作用)，然后加入[γ-33P]-ATP溶液。從在每個抑制劑濃度下所測量的計數(shù)值中減去平均背景計數(shù)值，計算酶催化的33P結(jié)合水平。就每個Ki測定而言，一式兩份獲得8個數(shù)據(jù)點，通常覆蓋0-10μM的化合物濃度范圍(從初始的10mM化合物儲備液制備DMSO儲備液，隨后進行1∶2.5系列稀釋)。利用Prism軟件包(Prism3.0，Graphpad Software，San Diego，CA)，借助非線性回歸分析從初始速率數(shù)據(jù)計算Ki值。
發(fā)現(xiàn)化合物I-1和I-2的Ki值為＜0.50uM。發(fā)現(xiàn)化合物I-3的Ki值為＜0.025uM。實施例8Itk抑制作用測定法 利用放射性類的測定法，評價本發(fā)明化合物為人Itk激酶的抑制劑。
在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA與1mM DTT的混合物中進行測定。測定中的最終底物濃度為7.5μM[γ-33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP，Amersham PharmaciaBiotech/Sigma Chemicals)和3μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下、在50nM Itk的存在下進行測定。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有如上列舉的全部試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將50μl儲備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲備溶液(通常開始于50μM的最終濃度，2倍系列稀釋)，一式兩份(最終DMSO濃度2％)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘，加入50μl[γ-33P]ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度7.5μM)。
10分鐘后加入100μl 0.2M磷酸+0.01％吐溫20終止反應(yīng)。將多篩磷酸纖維素96孔過濾平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐溫20預(yù)處理，然后加入170μL終止測定混合物。將平板用4x200μL 0.2M磷酸+0.01％吐溫20洗滌。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer)，然后進行閃爍計數(shù)(1450 Microbeta LiquidScintillation Counter，Wallac)。
利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計算Ki(app)數(shù)據(jù)。
發(fā)現(xiàn)化合物I-1的Ki值為＜1uM。實施例9JAK3抑制作用測定法 利用下示測定法能夠篩選化合物抑制JAK的能力。在激酶緩沖液中進行反應(yīng)，其中含有100mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl和0.01％BSA。測定中的底物濃度為5μMATP(200μCi/μmol ATP)和1μM poly(Glu)4Tyr。在25℃和1nM JAK3下進行反應(yīng)。
向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候選JAK3抑制劑以及50μl激酶緩沖液，其中含有2μM poly(Glu)4Tyr和10μM ATP。然后混合之，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶緩沖液開始反應(yīng)。在室溫(25℃)下20分鐘后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。然后利用TomTek細胞收獲器將每孔全部內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至96孔玻璃纖維過濾平板。洗滌后，加入60μl閃爍流體，在PerkinElmer TopCount上檢測33P的結(jié)合。
發(fā)現(xiàn)化合物I-1和I-2的Ki值為＜0.50uM。發(fā)現(xiàn)化合物I-3的Ki值為＜0.25uM。實施例10JAK2抑制作用測定法 測定法如上實施例3所述，除了使用JAK-2酶，最終poly(Glu)4Tyr濃度為15μM，最終ATP濃度為12μM。
發(fā)現(xiàn)化合物I-1的Ki值為＜0.25uM。發(fā)現(xiàn)化合物I-2和I-3的Ki值為＜0.10uM。實施例11FLT-3抑制作用測定法 利用放射性濾器-結(jié)合測定法能夠篩選化合物抑制FLT-3活性的能力。本測定法監(jiān)測33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的結(jié)合。在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中進行反應(yīng)。測定中的最終底物濃度為90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均來自SigmaChemicals，St Louis，MO)。本發(fā)明化合物的最終濃度一般在0.01與5μM之間。通常，從10mM供試化合物的DMSO儲備溶液制備系列稀釋液，進行12點滴定。在室溫下進行反應(yīng)。
制備兩種測定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180mM ATP(每一反應(yīng)含有0.3mCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中混合50μL溶液1和2.5mL本發(fā)明化合物。用溶液2引發(fā)反應(yīng)。在室溫下溫育20分鐘后，用含有0.4mM ATP的50μL 20％TCA終止反應(yīng)。然后借助來自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600將全部反應(yīng)體積轉(zhuǎn)移至過濾平板，用5％TCA洗滌。借助Packard TopCount Microplate閃爍計數(shù)器(Meriden，CT)分析向pE4y結(jié)合的33P量。利用Prism軟件分析數(shù)據(jù)，得到IC50或Ki。
盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實施方案，不過顯然可以改變我們的基本實例，以提供其他采用或涵蓋本發(fā)明化合物、方法和過程的實施方案。因此，將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的范圍受權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
Ht是噻唑或吡唑；Ht可選地和獨立地被R2和R2’取代；
Q是-O-、-NR’-、-S-、-C(R’)2-或-(C＝O)-；
RX是H、C1-6脂族基、NO2、CN、鹵代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或-N(C＝O)(C1-4脂族基)；其中所述脂族基可選地被1-3個氟取代；
RY是-Z-R10；
R1是T-(環(huán)D)；
環(huán)D是4-7元單環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)基具有1-4個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；環(huán)D可選地稠合于環(huán)D’；
環(huán)D’是5-8元部分飽和或完全不飽和的單環(huán)，含有0-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；
環(huán)D和環(huán)D’各自獨立地和可選地被0-4次出現(xiàn)的氧代基或-Z-R5取代；
每個T獨立地是C1-4亞烷基鏈或者不存在；
R2和R2’獨立地是-R、-W-R6或R8；或者R2和R2’與它們的中間原子一起構(gòu)成稠合的、5-8元不飽和或部分不飽和的環(huán)，具有0-3個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；其中該5-8元環(huán)獨立地被鹵代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-Y-R6取代；
每個Z、Y和W獨立地是價鍵或C1-10亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多六個亞甲基單元可選地被V代替；
每個V選自-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-；
每個R3和R5獨立地是-R、-鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
每個R是氫、C1-6脂族基團、C6-10芳基環(huán)、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或者具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；R可選地被0-6個R9取代；
每個R4是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；
每個R6獨立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團；或者相同氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一起構(gòu)成可選被取代的4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；
每個R7獨立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團；或者相同氮上的兩個R7與該氮一起構(gòu)成可選被取代的4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，含有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子；
每個R8是鹵素、-CN或-NO2；
每個R9是-R’、-鹵代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、 -N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；
每個R10是4-元雜環(huán)的環(huán)，含有1個選自O(shè)、NR11和S的雜原子；每個R10可選地被0-6次出現(xiàn)的J取代；
每個J獨立地是R、-鹵代基、-OR、氧代基、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR”)2；或者
相同原子或不同原子上的2個J基團與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，具有0-2個選自O(shè)、N或S的雜原子；其中由2個J基團構(gòu)成的環(huán)上的1-4個氫原子可選地被鹵代基、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)代替；或者該環(huán)上的兩個氫原子可選地被氧代基或螺環(huán)連接的C3-4環(huán)烷基代替；其中所述C1-3烷基可選地被1-3個氟取代；
每個R11是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；
每個R’獨立地是氫或者C1-6脂族基團，可選地被0-4次出現(xiàn)的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、鹵素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基取代；或者兩個R’與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基；和
每個R”獨立地是H或C1-2烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ht是
或
其中Ht可選地和獨立地被R2和R2’取代。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是-S-。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是-O-。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是-C(＝O)-。
6.權(quán)利要求1-5任意一項的化合物，其中環(huán)D是可選被取代的4-7元單環(huán)，選自雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)的環(huán)具有1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中環(huán)D是4-7元碳環(huán)基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中環(huán)D是4-7元雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)D是可選被取代的哌啶基或吡咯烷基。
10.權(quán)利要求1-9任意一項的化合物，其中T不存在。
11.權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中R2是H或可選被取代的C1-6脂族基。
12.權(quán)利要求1-11任意一項的化合物，其中RX是H或F。
13.權(quán)利要求1-12任意一項的化合物，其中RY是-Z-R10。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Z不存在。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中Z是C1-6亞烷基鏈，其中Z的1-2個亞甲基單元可選地被O、-N(R6)-或S代替。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Z是C1-4亞烷基鏈。
17.權(quán)利要求13-16任意一項的化合物，其中R10是可選被取代的氮雜環(huán)丁烷。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R10是由式i代表的
19.權(quán)利要求1-16任意一項的化合物，其中RY是由式ii-a’代表的
20.權(quán)利要求1-19任意一項的化合物，是由式Ia代表的
21.權(quán)利要求20的化合物，其中Q是O。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中Q是S。
23.權(quán)利要求1-19任意一項的化合物，是由式Ib代表的
24.權(quán)利要求23的化合物，其中Q是O。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中Q是S。
26.權(quán)利要求20-25任意一項的化合物，其中R2’是H或可選被取代的C1-3脂族基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R2’是H。
28.權(quán)利要求20-27任意一項的化合物，其中R2是H或可選被取代的C1-3脂族基。
29.權(quán)利要求20-27任意一項的化合物，其中R5是可選被取代的基團，選自C1-6脂族基或苯基。
30.下列化合物
31.組合物，包含權(quán)利要求1-30任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
32.在生物樣品中抑制Aurora蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物樣品與權(quán)利要求1-30任意一項的化合物接觸。
33.在患者中治療增殖疾患的方法，包含對所述患者給予權(quán)利要求1-30任意一項的化合物的步驟。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述增殖疾患選自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤、或者癌癥，選自結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌、腎癌(renal)、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭頸癌、腎癌(kidney)、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲狀腺癌，其中所述方法包含對所述患者給予權(quán)利要求1-30任意一項的化合物。
35.在有此需要的受治療者中治療癌癥的方法，包含先后或共同給予權(quán)利要求1-30任意一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一種治療劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑選自紫杉烷、bcr-abl抑制劑、EGFR抑制劑、DNA損傷劑和抗代謝產(chǎn)物。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑選自紫杉醇(Paclitaxel)、格列衛(wèi)、達沙替尼、尼洛替尼、特羅凱、易瑞沙、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、蒽環(huán)類、AraC和5-FU。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑選自喜樹堿、阿霉素、伊達比星、順鉑、紫杉醇(taxol)、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、KSP抑制劑、扶林司他、格列衛(wèi)、達沙替尼和尼洛替尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及尤其是在癌癥治療中可用作蛋白激酶抑制劑的式I化合物，其中Ht是噻唑或吡唑。
文檔編號C07D403/14GK101360740SQ200680051191
公開日2009年2月4日 申請日期2006年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日
發(fā)明者D·弗雷斯, A·米勒, D·魯濱遜, J·平德 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司