專利名稱：高純度17α-氰甲基-17β-羥基-雌-4，9-二烯-3-酮及其合成方法
高純度17 oc-氰曱基-17 p -羥基-雌-4， 9-二烯-3-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從式(V)的3-甲氧基-17-羥基-雌-2， 5(10)-二烯
<formula>formula see original document page 5</formula> (V)
合成高純度式(I) 17 oc -氰曱基-17 P -羥基-雌-4， 9-二烯-3-酮 (以下稱地諾孕素)的新方法
<formula>formula see original document page 5</formula> (1)
該化合物作為孕激素組分用作避孕藥物組合物中的活性成分，用 于激素替代治療中以及抗子宮內(nèi)膜異位癥的組合物中。本發(fā)明也涉及 高純度17ot-氰曱基-17 p-羥基-雌-4,9-二烯-3-酮和含有它作為活 性成分的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有根據(jù)本發(fā)明的高 純度地諾孕素作為活性成分或至少一種活性成分和實(shí)踐中常用的輔 料，例如載體、賦形劑或稀釋劑。
在本說明書中，高純度地諾孕素是指，雜質(zhì)的總量小于0. 1%，同 時4-溴-地諾孕素的量是在檢出限(O. 02%)下。
已知的合成式(I)的地《
始。已知方法之間的主要差異是，目標(biāo)化合物特征性的2個雙鍵已經(jīng) 或沒有包含在原料中，且在后一種情況下，它們在合成的最后一步中 形成。
根據(jù)德國專利申請DD 132,497，使3-甲氧基-17卩-螺環(huán)-l， ，2， -環(huán)氧乙烷-雌-2，5(10)-二烯與堿金屬氰化物反應(yīng)，產(chǎn)生17oc-氰甲基 -17P-羥基-3-烯醇醚衍生物。然后將這樣得到的化合物水解，溴化， 并脫溴化氫，以32%的產(chǎn)率產(chǎn)生式(1)的地諾孕素。得到的地諾孕素的 純度通過熔點(diǎn)(204-214 。C)和旋光度([ap= -290。，吡啶，c-O. 5%) 來表征。根據(jù)專利申請DD80， 023所述的方法，通過使二曱基.亞甲基 锍和由式(V)的3-甲氧基-17-羥基-雌-2，5(10)-二烯(它通過已知的 方法合成)的17-羥基的奧本艾爾氧化得到的17-氧代衍生物反應(yīng)，可 以合成用作原料的3-甲氧基-17 P-螺環(huán)-l， ，2，-環(huán)氧乙烷-雌 -2， 5 (10)-二烯。
德國專利申請DD 160， 418所述的方法，是對上述方法的改進(jìn)，其 中首先將式(V)化合物轉(zhuǎn)化成3, 3-二甲氧基-17-羥基-雌-5 (10)-烯， 用科里試劑(替代奧本艾爾氧化)氧化17羥基，然后用二甲基'亞甲 基锍形成17 (3-螺環(huán)-1， ，2，-環(huán)氧乙烷，后者與堿金屬氰化物反應(yīng)， 得到3， 3-二曱氧基-17a-氰曱基-17 p-羥基-雌-5(10)-烯。用硫酸水 解該化合物，產(chǎn)生17a-氰曱基-17 p-羥基-雌-5(10)-烯，將其溴化 并隨后脫溴化氫后，以4 8%產(chǎn)率得到地諾孕素。該方法的總產(chǎn)率是2 4%。
德國專利申請DD 296， 495描述了一罐合成法，根據(jù)該方法，首先 將原料酮甾類(它的3位含有用一個或多個烷氧基保護(hù)的羥基或氧代 基團(tuán))與在烷基鋰或二烷基酰胺鋰和乙腈在低溫在有機(jī)溶劑中的反應(yīng) 中原位形成的氰甲基鋰反應(yīng)。以此方式，從17氧代基團(tuán)形成17-羥基 和17-氰甲基，用水處理所得到的反應(yīng)混合物，分離所得到的17-羥基 -17-氰甲基衍生物，或通過直接酸性水解將其轉(zhuǎn)化成地諾孕素。從 3， 3-二甲氧基-雌-5(10)， 9(11)-二烯-17-酮開始，終產(chǎn)物的產(chǎn)率是 82%，而使用3，3-(1，3-丙烯二氧)-雌-5(10)，9(11)-二烯衍生物作為 原料，產(chǎn)率是80%。產(chǎn)物的純度通過熔點(diǎn)208-211. 5。C表征。該合成 由6步組成，包括制備用作原料的17-氧代衍生物。
根據(jù)專利申請EP 0776904，首先將3， 3-(2， 2-二曱基丙烯-1， 3-二氧)-4， 5-開環(huán)-雌-9-烯-5， 17-二酮轉(zhuǎn)化成雌-4， 9-二烯-3， 17-二酮， 將后者轉(zhuǎn)化成3， 3-乙烯二氧-雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯-17-酮。與二甲基 锍碘化物反應(yīng)后，得到17p-螺環(huán)-l， ，2，-環(huán)氧乙烷衍生物，它與氰 化鉀反應(yīng)，產(chǎn)生17 ct-氰曱基-17 P -羥基-雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯-3-亞 乙基縮酮。用氫氯酸水解該化合物的縮酮基團(tuán)，產(chǎn)生純度>98%的終產(chǎn) 物地諾孕素。
根據(jù)該方法，從上述的式(V) 3-曱氧基-17-羥基-雌-2,5(10)-二 烯開始，首先形成3， 3-二烷氧基-縮酮-5(10)-烯衍生物，然后將后者 氧化成酮化合物，它與二曱基.亞曱基锍反應(yīng)，產(chǎn)生17p-螺環(huán)-l， ，2， -環(huán)氧乙烷衍生物，將它轉(zhuǎn)化成17a-氰曱基-17 p-羥基衍生物。用酸 水解所得到的化合物，然后溴化，并脫溴化氫，以6個步驟產(chǎn)生式(1) 的地諾孕素。
根據(jù)其它方法，也從式(V)化合物開始，通過奧本艾爾氧化來氧化 17位的羥基后，合成17^-螺環(huán)-l， ，2，-環(huán)氧乙烷衍生物，它與堿金 屬氰化物反應(yīng)，將得到的3-烯醇醚水解，溴化，并脫溴化氫，以5個 步驟產(chǎn)生地諾孕素。
根據(jù)上述其它方法，使3， 3-乙烯二氧-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮與氰甲基鋰直接反應(yīng)，或首先形成螺環(huán)-環(huán)氧乙烷，用堿金屬氰化物 打開環(huán)氧乙烷環(huán)，產(chǎn)生17a-氰甲基-17p-羥基衍生物，將其水解，
產(chǎn)生式(I)的終產(chǎn)物。
根據(jù)專利申請DD 132， 497和EP 0， 776， 904所述的方法從17-酮 化合物和二甲基锍衍生物開始合成17 p-螺環(huán)-l， ，2，-環(huán)氧乙烷衍生 物是昂貴的、且不環(huán)保的。使用堿金屬氰化物來打開環(huán)氧乙烷環(huán)，需 要遵循嚴(yán)格的安全性指令，在對反應(yīng)混合物的后處理后會造成環(huán)境問 題。
在上述專利申請中，產(chǎn)物的質(zhì)量僅通過熔點(diǎn)或最多物質(zhì)含量來表
征。最近藥典的要求規(guī)定了幾種其它的檢查物質(zhì)和雜質(zhì)的量的方法， 例如薄層和液相色語，以及測定和限制雜質(zhì)的量和數(shù)目。
我們的目的是，消除已知方法的上述缺點(diǎn)，并提出更短的、更經(jīng) 濟(jì)的、且環(huán)保的合成，它可以在工業(yè)規(guī)模實(shí)施，優(yōu)選地使用雌酮全合
成的中間體即式(V)的3-甲氧基-17-羥基-雌-2， 5 (10) -二烯作為原料。
我們的其它目的是，合成高純度產(chǎn)物，其中雜質(zhì)的總量小于0. 1%， 同時4-溴-地諾孕素的量是在檢出限(0. 02%)下，因此其適用于生產(chǎn)不 同的藥物制劑。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在式(III)化合物的合成中使用式(V)化合物作
為原料，不必形成np-環(huán)氧乙烷衍生物、然后用堿金屬氰化物打開
環(huán)氧化物環(huán)，也不需要從式(V)化合物的烯醇醚基團(tuán)合成3，3-二烷氧 基-縮酮、并用科里試劑氧化17位的幾基。使用根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)條 件，可以以良好產(chǎn)率(90。/。)通過奧本艾爾氧化來氧化式(V)化合物，而 不破壞A-環(huán)(芳構(gòu)化)。以此方式，我們提出了4-步合成，它比已知 的方法更少豆。
根據(jù)本發(fā)明，如下合成式(I)的地諾孕素
i) 在有環(huán)己酮存在下，在惰性有機(jī)溶劑中，在加熱下，使式(V) 的3-曱氧基-17-羥基-雌-2， 5 (10)-二烯與異丙醇鋁反應(yīng)，
ii) 使這樣得到的式(IV)的3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯-17-酮
在0至-30'C的溫度與氰甲基鋰反應(yīng)，
iii)使得到的式(III) 3-甲氧基-17ot-氰甲基-17 p-羥基-雌<formula>formula see original document page 9</formula>
與強(qiáng)有機(jī)酸在四氬呋喃溶液中反應(yīng)，
iv)使得到的式(II) 17 oc -氰甲基-17 P -羥基-雌-5 (10)-烯-3-酮
在0至60。C的溫度與1-1.5當(dāng)量的三溴吡啶銀在吡啶溶液中反
應(yīng)，
然后通過重結(jié)晶和制備型HPLC，純化所得到的粗制式(I)地諾孕素。
步驟ii)優(yōu)選地在-10至-20。C的溫度進(jìn)行，而步驟iv)優(yōu)選在25 至50°C，使用1. 05當(dāng)量的三溴吡啶錯進(jìn)行。
重結(jié)晶優(yōu)選地使用丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或這些溶 劑的不同比例的含水混合物以及二氯甲烷與二異丙基醚或異丙醇或叔 丁基甲基醚的不同比例的混合物來進(jìn)行。
為了得到高純度，通過制備型HPLC，使用硅膠作為吸附劑，使用 不同的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑，例如二氯甲烷/乙酸乙酯，二氯甲烷/叔 丁基甲基醚，或二氯甲烷/丙酮，進(jìn)一步純化這樣得到的重結(jié)晶的產(chǎn)物。
從洗脫物蒸發(fā)二氯曱烷，將得到的高純度地諾孕素與使用的溶劑系統(tǒng) 的其它組分(例如乙酸乙酯，叔丁基甲基醚，丙酮，或二異丙基醚， 甲醇，乙醇或這些溶劑的不同比例的含水混合物)分離開。
我們的方法的優(yōu)點(diǎn)如下
-該合成可以在工業(yè)規(guī)模進(jìn)行，與實(shí)施例所述的規(guī)模相比擴(kuò)大批 次規(guī)模不會造成技術(shù)問題，且不會影響終產(chǎn)物的純度，
-合成原料，式(V)的3-甲氧基-17-羥基-雌-2，5(10)-二烯，是 可容易獲得的工業(yè)產(chǎn)品，
-該合成由比從文獻(xiàn)已知的方法(5-6-8步)更少的反應(yīng)步驟(僅 4步)組成，
-使用根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)條件，該合成的反應(yīng)步驟的產(chǎn)率比現(xiàn)有 技術(shù)給出的產(chǎn)率高得多。每一步的產(chǎn)率都高于80%，因此總產(chǎn)率超過 5 0%,
-合成的高純度地諾孕素的質(zhì)量比藥典的質(zhì)量要求更好。通過 HPLC測定雜質(zhì)的量。根據(jù)這些測定，在我們的產(chǎn)物中，雜質(zhì)的總量小 于0. 1%， 4-溴-地諾孕素(以超過0. 1%在銷售的藥物組合物中可檢出 的雜質(zhì))的量是在檢出限(O. 02%)下，
-在氰曱基化反應(yīng)中，根據(jù)環(huán)境規(guī)程和經(jīng)濟(jì)考慮，沒有使用堿金 屬氰化物和二甲基锍衍生物，也沒有使用昂貴的且危險的丁基鋰一一 取而代之使用己基鋰的己烷溶液。
下面的非限制性實(shí)施例解釋了根椐本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1
3-甲氣基-雌-2， 5 (10) -二烯-17-酮
向攪拌的106. 3 g (0. 52 mmol)異丙醇鋁于2000 ml無水甲苯中 的溶液中，加入720 ml環(huán)己酮，0.35 g 2， 6-二叔丁基-4-甲基-苯酚 和100g (0.307 mol) 3-曱氧基-17-羥基-雌-2， 5 (10)-二烯，然后在 108-110 。C攪拌反應(yīng)混合物1 h。通過TLC追蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后， 將混合物冷卻至20-25 。C，加入200 ml水，攪拌這樣得到的混合物1
h。濾出沉淀的氫氧化鋁，在減壓下將濾液濃縮至250 ml的體積。向 該濃縮的、溫?zé)岬?約60 。C )溶液中加入200 ml甲醇和100 ml水 的混合物，將得到的懸浮液冷卻至20-25 。C，并攪拌l h。濾出沉淀 的晶體產(chǎn)物，在40 。C以下真空干燥，產(chǎn)生76.4 g (87%)標(biāo)題化合 物。
純度最小98% (HPLC) 熔點(diǎn)106-110 'C。
實(shí)施例2
3-曱氧基-17 oc -氰曱基-17 P -羥基-雌-2， 5 (10) -二烯
用300 ml無水四氬^^喃稀釋410 ml (1. 012 mol) 2. 5 M己基鋰 溶液，將溶液冷卻至-20 。C，加入58 ml (1.112 mol)乙腈。向這樣 得到的氰曱基鋰懸浮液中，在-20至-10 t:加入144.8 g (0. 506 mol) 3-甲氧基-雌-2， 5 (10)-二烯-17-酮于1450 ml四氫呋喃中的溶液，在 -20至-10 。C攪拌反應(yīng)混合物，直到反應(yīng)完全(通過TLC追蹤)。反 應(yīng)完全后，加入640 ml水，分離有機(jī)相，用60ml水洗滌2次，在減 壓下濃縮至720 ml的體積。將濃縮的溶液冷卻至20-25 。C ，加入720 ml水，濾出沉淀的晶體產(chǎn)物，在40 。C以下真空干燥。得到的粗產(chǎn)物 從乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)生143. 4 g (86.5°/。)標(biāo)題化合物。
純度最小98% (HPLC)
熔點(diǎn)145-150 'C。
實(shí)施例3
17 a -氰甲基-17 & -羥基-雌-5 (10) -烯-3-酉同
冷卻下向攪拌的100. 8 g (0. 8 mol)草酸二水合物于560 ml水中 的溶液中，加入131 g (0.4 mol) 17ot-氰曱基-17 P-羥基-3-甲氧基 -雌-2， 5(10)-二烯于1050 ml四氫呋喃中的溶液。在20-25 C攪拌1 h后，濾出沉淀的產(chǎn)物，在50 。C以下真空干燥。得到的粗產(chǎn)物從乙酸 乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)生107 g (85.6%)標(biāo)題化合物。
純度最小98% (HPLC) 熔點(diǎn)170-175 °C。
實(shí)施例4
17 cc-氰曱基-17 & -羥基-雌-4， 9-二烯-3-酮(粗制地諾孕素)
將攪拌的142 g (0.45 mol) 17 oc -氰曱基-17 P-幾基-雌-5 (10)-烯-3-酮于850 ml吡咬中的溶液冷卻至20-25 °C ，加入150 g (0.47 mol)三溴吡咬錯于640 ml吡啶中的溶液，同時使反應(yīng)混合物的溫度 升高至50 'C。攪拌lh后，將反應(yīng)混合物加入攪拌的320 ml濃硫酸 和5600 ml水的混合物中。濾出沉淀的晶體，在60 C以下真空干燥。 得到的粗產(chǎn)物從丙酮重結(jié)晶，產(chǎn)生116 g (83%)標(biāo)題化合物。
活性成分的量最小97% (HPLC)
4-溴-地諾孕素雜質(zhì)最大1 % (HPLC)
熔點(diǎn)210-213°C2°D = - 318°(c=l%， 二氯甲烷)。 實(shí)施例5
通過制備型HPLC純化地諾孕素
用懸浮于1400 ml 二氯甲烷中的510 g硅膠(UetikonC-gel C-490 粒度15-35 ym)裝填動態(tài)軸壓金屬柱(直徑5 cm;長度60 cm)， 用二氯曱烷/乙酸乙酯的70: 30混合物洗脫劑(2500 ml)調(diào)整柱子。將 8. 5 g粗制地諾孕素于210 ml 二氯甲烷中的溶液注入柱子，將上述溶 劑系統(tǒng)用作洗脫劑，流速為85 ml/min。使用紫外檢測器進(jìn)行檢測。 濃縮含有純化合物的級分(3600 ml)，從殘余物蒸餾出乙酸乙酯，得到 的地諾孕素從乙酸乙酯重結(jié)晶，在60匸以下真空千燥后產(chǎn)生7. 53 g (90. 6%)純地諾孕素。
雜質(zhì)總量最大0. 1% (HPLC)
單一雜質(zhì)最大0. 02% (HPLC)
熔點(diǎn)211-214 。C [cc]2flD = -322°(c=l%， 二氯曱烷)。 實(shí)施例6
通過制備型HPLC純化地諾孕素
用120 g硅膠(Uetikon C-gel C-490,粒度15-35 jam)裝填玻 璃柱(直徑2.6 cm;長度46 cm),用二氯甲烷/丙酮的90: 10混合 物洗脫劑調(diào)整柱子。將2 g粗制地諾孕素于50 ml 二氯甲烷中的溶液 注入柱子，將上迷溶劑系統(tǒng)用作洗脫劑，流速為10 ml/min。使用紫 外檢測器進(jìn)行檢測。濃縮含有純化合物的級分(7Q0 ml),從殘余物蒸 餾出丙酮，得到的地諾孕素從丙酮重結(jié)晶，在60 。C以下真空干燥后 產(chǎn)生1.77 g (88. 5%)純地諾孕素。
雜質(zhì)總量最大0. "/。 (HPLC)
單一雜質(zhì)最大0. 02% (HPLC)
熔點(diǎn)211-214 °C2°D = -322°(c=l%， 二氯甲烷)。 實(shí)施例7
通過制備型HPLC純化地諾孕素
用120 g硅膠(Uetikon C-gel C-490，粒度15-35 (am)裝填玻 璃柱(直徑2.6 cm;長度46 cm)，用二氯甲烷/丙酮的90: 10混合 物洗脫劑調(diào)整柱子。將2 g粗制地諾孕素于50 ml 二氯甲烷中的溶液 注入柱子，將上述溶劑系統(tǒng)用作洗脫劑，流速為10 ml/min。使用紫 外檢測器進(jìn)行檢測。濃縮含有純化合物的級分(700 ml)，從殘余物蒸 餾出丙酮，得到的地諾孕素從丙酮重結(jié)晶，在60 'C以下真空干燥后 產(chǎn)生1.77 g (88. 5%)純地諾孕素。
雜質(zhì)總量最大0. 1% (HPLC)
單一雜質(zhì)最大0. 02% (HPLC)
熔點(diǎn)211-214 r, - -322°(c=l%， 二氯曱烷)。
權(quán)利要求
1.從式(V)的3-甲氧基-17-羥基-雌-2，5(10)-二烯合成高純度式(I)17α-氰甲基-17β-羥基-雌-4，9-二烯-3-酮(以下稱地諾孕素)的新方法其特征在于i)在有環(huán)己酮存在下，在惰性有機(jī)溶劑中，在加熱下，使式(V)的3-甲氧基-17-羥基-雌-2，5(10)-二烯與異丙醇鋁反應(yīng)，ii)然后使這樣得到的式(IV)的3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯-17-酮在0至-30℃的溫度與氰甲基鋰反應(yīng)，iii)然后使得到的式(III)3-甲氧基-17α-氰甲基-17β-羥基-雌-2，5(10)-二烯與強(qiáng)有機(jī)酸在四氫呋喃溶液中反應(yīng)，iv)使得到的式(II)17α-氰甲基-17β-羥基-雌-5(10)-烯-3-酮在0至60℃的溫度與1-1.5當(dāng)量的三溴吡啶鎓在吡啶溶液中反應(yīng)，然后通過重結(jié)晶和制備型HPLC，純化所得到的粗制式(I)地諾孕素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在有20-25當(dāng)量的環(huán)己 酮存在下，在100至120匸，在甲苯中進(jìn)行步驟i)的氧化。
3. 根據(jù)上迷權(quán)利要求的方法，其特征在于，從己基鋰和乙腈，原 位制備步驟ii)的氰甲基鋰試劑。
4. 根據(jù)上迷權(quán)利要求的方法，其特征在于，在0至-30 n，進(jìn)行 步驟ii)的氰甲基化反應(yīng)。
5. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，在-10至-20 。C，進(jìn)行步驟n)的氰甲基化反應(yīng)。
6. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，在步驟U)中使用2當(dāng)量的氰曱基鋰試劑。
7. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，用在四氫呋喃中的二元或三元有機(jī)酸，進(jìn)行步驟iii)的酸處理。
8. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，用2當(dāng)量的草酸二水 合物，進(jìn)行步驟iii)的酸處理。
9. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，在步驟iv)中使式(II) 化合物與1.05當(dāng)量的三溴吡啶銀反應(yīng)。
10. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，在步驟iv)中使式 (II)化合物與三溴吡啶鏘在0至60 。C反應(yīng)。
11. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，使式(n)化合物與 三溴吡啶錯在25至50 。C反應(yīng)。
12. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，使用硅膠作為吸附 劑，通過HPLC純化式(I)的地諾孕素。
13. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，使用下述溶劑混合 物作為洗脫劑，通過HPLC純化式(I)的地諾孕素70:30 二氯甲烷/ 乙酸乙酯或80:20 二氯曱烷/叔丁基甲基醚或90: 10 二氯曱烷/丙酮。
14. 根據(jù)上述權(quán)利要求的方法，其特征在于，從乙酸乙酯、丙酮、 叔丁基曱基醚、二異丙基醚、乙腈、甲醇、乙醇或這些溶劑的不同比 例的含水混合物重結(jié)晶通過制備型HPLC得到的式(I)的地諾孕素。
15. 高純度式(I)地諾孕素，其中雜質(zhì)的總量小于0. 1%，同時4-淡-地諾孕素的量是在檢出限(0. 02%)下。
16. 藥物組合物，其含有作為活性成分或至少 一種活性成分的高純 度式(I)地諾孕素和實(shí)踐中常用的輔料，例如載體、賦形劑或稀釋劑， 在所述高純度式(I)地諾孕素中，雜質(zhì)的總量小于0.1%，同時4-溴-地諾孕素的量是在檢出限(O. 02%)下。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成高純度式(I)17α-氰甲基-17β-羥基-雌-4，9-二烯-3-酮(以下稱地諾孕素)的方法。
文檔編號C07J41/00GK101360757SQ200680051598
公開日2009年2月4日 申請日期2006年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日
發(fā)明者A·奧勞尼, J·霍瓦特, L·東奇, S·毛霍 申請人:吉瑞工廠