專利名稱：：亞磺?；讲⑦溥蚧衔锏柠}、其結(jié)晶及無定形物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為胃酸分泌抑制劑有用的亞磺?；讲⑦溥蚧衔锏柠}及它們的結(jié)晶、及無定形物(amorphousform)。另外，本發(fā)明還涉及亞磺酰基苯并咪唑化合物的游離體的結(jié)晶及無定形物。
背景技術(shù)：
：一般認(rèn)為，胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍的發(fā)生是由于酸、胃蛋白酶等攻擊因子、和粘液、血流等防御因子的平衡被破壞，引起自溶的結(jié)果。消化性潰瘍原則上進(jìn)行內(nèi)科治療，嘗試了多種藥物療法。特別是，最近開發(fā)了一種藥物，該藥物可特異性地阻礙存在于胃壁細(xì)胞、掌管胃酸分泌最終過程的酶即H+,K+-ATPase、抑制酸分泌，結(jié)果可防止自溶，例如有奧美拉峻、埃索美拉哇(esomeprazole)、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，并應(yīng)用于臨床。雖然上述藥劑也具有優(yōu)異的治療效果，但人們進(jìn)一步謀求一種富有更強(qiáng)的胃酸分泌抑制作用的持續(xù)性、安全性更好、具有適度的物理化學(xué)穩(wěn)定性的藥劑。在提出本申請之前，尚未公開以下內(nèi)容，即2-[({4-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二曱基吡啶-2-基}甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(以下也稱為化合物(1)。)顯示優(yōu)異的胃酸分泌抑制作用(特別是富有胃酸分泌抑制作用持續(xù)性、能夠?qū)⑽竷?nèi)pH長期維持在較高水平的作用)，特別是，作為反流性食管炎、癥狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍的治療或預(yù)防劑有用。所以，也未公開2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己》克—5—基)曱氧基]—3,5-二甲基p比口定-2-基)甲基)亞石黃酰基]-1H-苯并咪唑的鹽及其結(jié)晶的形態(tài)。另外，專利文獻(xiàn)1或2中記載了與本發(fā)明特別相關(guān)的化合物，但上述專利文獻(xiàn)記載的具體化合物和本申請的具體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同。專利文獻(xiàn)l:國際公開第91/19712號說明書專利文獻(xiàn)2:特開昭59-181277號公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容作為醫(yī)藥品有用的化合物及其鹽、以及其結(jié)晶及無定形物的物性對藥物的生物利用度、原藥的純度、制劑的處方等產(chǎn)生較大影響，因此，在醫(yī)藥品開發(fā)中，必須研究該化合物的哪種鹽晶形無定形物作為醫(yī)藥品是最好的。即，由于上述物性依賴于各種化合物的屬性，所以通常情況下很難預(yù)測具有良好物性的原藥用的鹽晶形無定形物，要求對各化合物實(shí)際進(jìn)行多種研究。因此，本發(fā)明的目的在于提供化合物(1)的各種鹽及它們的結(jié)晶及其無定形物。另外，本發(fā)明的目的還在于提供化合物(1)的結(jié)晶及無定形物。本發(fā)明人等對化合物(1)的各種鹽、結(jié)晶進(jìn)行合成、分離，掌握其物性和形態(tài)，進(jìn)行各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有良好物性的原藥用或作為用于制造原藥的制造中間體的化合物(1)的鹽和結(jié)晶，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下[1]~[63]。[1]2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基處咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鹽，所述鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、鈣鹽或鋅鹽。[1-2]2-[((4-[(2,2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷—5—基)甲氧基]—3,5-二甲基p比^定-2—基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鹽，所述鹽選自鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、釣鹽或鋅鹽。[2]如[1]所述的鹽，所述鹽為鈉鹽。[3]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的A型結(jié)晶)，在^C固體NMR光語中，于化學(xué)位移(士0.5ppm)16.7ppm處具有峰。[4]如[3]所述的結(jié)晶，在^C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)62.8ppm處還具有峰。[5]如[4]所述的結(jié)晶，在。C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)32.5、53.3、120,6、122.7、149.8及157.2ppm處還具有峰。[6]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的A型結(jié)晶)，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")827、1021及1295cm"處具有吸收峰。[7]如[6]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")739及1099cm-'處還具有吸收峰。[8]如[7]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(iZcm-1)992cm"處還具有吸收峰。[9]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的A型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在書亍射角度(20±0.2。)5.0。、8.0。、9.9。、10.80、11.70及12.9。處具有衍射峰。[10]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的B型結(jié)晶)，在"C固體NMR光語中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)25.3ppm處具有峰。[11]如[10]所述的結(jié)晶，在^C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)21.7ppm處還具有峰。[12]如[11]所述的結(jié)晶，在BC固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)17.8及70.2ppm處還具有峰。[13]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的B型結(jié)晶)，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(±2(^1")829、1022及1289cm"處具有吸收峰。[14]如[13]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")738及1387cm"處還具有吸收峰。[15]如[14]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光語(ATR法)中，在波數(shù)(士2cnT1)798cm"處還具有吸收峰。[16]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的B型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(26±0.2。)5.0°、9.5°、9.9。、11.4。、13.6。、15.6。及16.5。處具有衍射峰。[17]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的C型結(jié)晶)，在BC固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)137.7ppm處具有峰。[18]如[17]所述的結(jié)晶，在^C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)22.7ppm處也具有峰。[19]如[18]所述的結(jié)晶，在UC固體NMR光謙中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)144.0ppm處還具有峰。[20]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的C型結(jié)晶)，在紅外吸收光谫(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")822及1022cm"處具有吸收峰。[21]如[20]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")1244cm"處還具有吸收峰。[22]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的C型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)4.9°、9.8。、11.4。、11.7°、14.6°、15.7。、16.2。、17.3。及18.9。處具有衍射峰。[23]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的D型結(jié)晶)，在"C固體NMR光鐠中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)159.8ppm處具有峰。[24]如[23]所述的結(jié)晶，在。C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)49.6及165.2ppm處還具有峰。[25]如[24]所述的結(jié)晶，在"C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)27.8及72.2ppm處還具有峰。[26]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的D型結(jié)晶)，在紅外吸收光語(ATR法)中，在波數(shù)(±2cm—M1077cm"處具有吸收峰。[27]如[26]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(土2cm")830及1093cm"處也具有吸收峰。[28]如[27]所述的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")1264cm"處還具有吸收峰。[29]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的D型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e±0，2。)4.1。、10.4。、12.2。、12.7。、17.1。、18.5。及19.4。處具有衍射峰。[30]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的E型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2Q±0.2°)4.4°、9.6。、10.3。、16.2。、17.5。、18.5。及19.7。處具有衍射峰。[31]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的F型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2°)4.3。、8.6。、9.7。、10.3。、12.7°、13.2。、16.6。、17.5。、18.5。、19.2。及19.8。處具有衍射峰。[32]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的G型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e土0.2。)4.1°、10.6。、16.9。、17.3。、17.9。、18.4°、19.4。及19.7。處具有衍射峰。[33]如[2]所述的鹽的結(jié)晶(鈉鹽的H型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e±0.2°)4.4。、10.1。、10.3。、16.6。、17.7。、18.6。、19.8。、20.3。及21.3。處具有衍射峰。[34]如[2]所述的鹽的無定形物，在"C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(1)116.5~H0.5ppm(該峰的半峰寬為4.0ppm以上。)處具有寬峰的頂點(diǎn)。[35]如[34]所述的無定形物，在^C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移(2)145.5~151.0ppm(該峰的半峰寬為5.5ppm以上。)、(3)125.0-U8.0ppm(該峰的半峰寬為3.0ppm以上。)及(4)10.5-14.0ppm(該峰的半峰寬為3.5ppm以上。)處分別具有寬峰的頂點(diǎn)。[36]如[35]所述的無定形物，在BC固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移(5)97.0~98.5ppm(該峰的半峰寬為1.5ppm以上。)及(6)59.0~62.0ppm(該峰的半峰寬為3.0ppm以上。)處分別具有寬峰的頂點(diǎn)。[37]如[2]所述的鹽的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(±2cm-1)803及1269cm"處具有吸收峰。[38]如[37]所述的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，還在波數(shù)(±2cm-1)822及1248cm"處具有吸收峰。[39]如[38]所述的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，還在波數(shù)(±2cm")1071cm"處具有吸收峰。[40]如[1]所述的鹽，上述鹽為鉀鹽。[41]如[40]所述的鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2。)5.2。、10.4。、14.5。、16.2。及19.5。處具有衍射峰。[42]如[1]所述的鹽，上述鹽為鎂鹽。[43]如[42]所述的鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)5.4。、16.2。及19.9。處具有衍射峰。[44]如[1]所述的鹽，上述鹽為鋰鹽。[45]如[44]所述的鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)4.90、9.90、15.9。、及22.9。處具有彩亍射峰。[46]如[1]所述的鹽，上述鹽為鈣鹽。[47]如[1]所述的鹽，上述鹽為鋅鹽。[48]2-[({4-[(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪。坐的結(jié)晶(游離體的A型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2°)8.1。、12.5。及20.5。處具有衍射峰。[49]2-[({4-[(2，2_二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5_基)甲氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的結(jié)晶(游離體的B型結(jié)晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2。)6.0。、9.0。及17.3。處具有衍射峰。[50]2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5—基)甲氧基]—3，5-二甲基p比咬—2—基}曱基)亞石黃?；鵠-1H-苯并咪唑的無定形物，在UC固體NMR光語中，在化學(xué)位移(1)119.0~U6.Sppm(該峰的半峰寬為7.5ppm以上。)處具有寬峰的頂點(diǎn)。[51]如[50]所述的無定形物，在"C固體NMR光i普中，還在化學(xué)位移(2)110.5~114.0ppm(該峰的半峰寬為3.5ppm以上。)及(3)133.5~136.0ppm(該峰的半峰寬為2.Sppm以上。)處分別具有寬峰的頂點(diǎn)。[52]如[51]所述的無定形物，在i3C固體NMR光語中，還在化學(xué)位移(5)l42.5~M5.0ppm(該峰的半峰寬為2.Sppm以上。)及(6)147.5~152.0ppm(該峰的半峰寬為4.Sppm以上。)處分別具有寬峰的頂點(diǎn)。[53]2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基p比。定-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm-')822、1269及1396cm"處具有吸收峰。[54]如[53]所述的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，還在波數(shù)(±2cm")746cm"處具有吸收峰。[55]如[54]所述的無定形物，在紅外吸收光諮(ATR法)中，還在波數(shù)(士2cm")1010及1034cm"處具有吸收峰。[55-2]2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷一5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比p定一2-基)甲基)亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑的鈉鹽，為無定形物。[55—3]2—[((4—[(2，2-二甲基—1,3—二氧雜環(huán)己烷—5—基)甲氧基]—3,5-二甲基p比咬—2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，為無定形物。[55-4](S)—2—[({4-[(2,2-二甲基-l，3—二氧雜環(huán)己烷一5-基)曱氧基]一3，5-二曱基p比咬—2-基)曱基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑或其鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學(xué)純度的物質(zhì)，而且為所有含有(S)-2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑或其鈉鹽的物質(zhì)。)[55—5](R)—2-[({4-[(2,2_二甲基—1,3—二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學(xué)純度的物質(zhì)，而且為所有含有(R)-2-[({4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二曱基p比。定-2-基)曱基)亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑或其鈉鹽的物質(zhì)。)[55—6](S)—2—[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基)曱基)亞磺?；鵠-1H-笨并咪唑的鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學(xué)純度的物質(zhì)，而且為所有含有(S)-2-[((4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑的鈉鹽的物質(zhì)。)[55—7](R)—2—[({4-[(2，2_二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]—3，5-二曱基p比。定—2-基)甲基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑的鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學(xué)純度的物質(zhì)，而且為所有含有(R)—2—[({4—[(2，2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己》克一5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑的鈉鹽的物質(zhì)。)[55-8](R)-2—[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基p比吱-2-基}曱基)亞石黃?；鵠一1H-苯并咪峻的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2—[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷—5-基)曱氧基]-3，5-二甲基吡咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為1.5重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎(chǔ)的百分比)。(即、光學(xué)純度為97.0。/。ee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基p比。定-2-基)曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽。)[55—9](R)—2—[({4-[(2,2-二甲基—1，3—二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}曱基)亞磺酰基]-1H-笨并咪唑的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5_基)甲氧基]-3，5-二曱基吡。定-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為1重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎(chǔ)的百分比。(即、光學(xué)純度為98.0。/oee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比咬-2_基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽。)[55—10](R)—2-[({4-[(2,2—二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基吡咬-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為0.5重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎(chǔ)的百分比)。(即、光學(xué)純度為99.0。/。ee以上的(R)-2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基口比咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-lH-笨并咪唑的鈉鹽。)[55-11](R)-2-[({4_[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基吡咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為0.25重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎(chǔ)的百分比)。(即、光學(xué)純度為99.5。/。ee以上的(R)-2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基口比。定-2-基}曱基)亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑的鈉鹽。)[56]—種醫(yī)藥，含有[1]~[55-11]中任一項(xiàng)所述的鹽、結(jié)晶或無定形物。[57]—種胃酸分泌抑制劑，含有[1]~[55-11]中任一項(xiàng)所述的鹽、結(jié)晶或無定形物。[58]—種由胃酸導(dǎo)致的疾病的治療及/或預(yù)防劑，含有[1]~[55-11]中任一項(xiàng)所述的鹽、結(jié)晶或無定形物。[59]如[58]所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，所述由胃酸導(dǎo)致的疾病為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎(包括反復(fù)再燃.復(fù)發(fā)的反流性食管炎)、Zollinger-Ellison綜合征、癥狀性反流性食管炎、內(nèi)窺鏡陰性反流性食管炎、非糜爛性反流性食管炎、胃食道反流病、NUD(Non-UlcerDyspepsia)(非潰瘍性消化不良)、咽喉異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化道出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、胃酸過多癥、消化不良、胃功能不全、老年人潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病變、胃灼熱、睡眠時無呼吸癥時胃灼熱、磨牙、胃痛、存食、反胃、惡心、下頜關(guān)節(jié)癥或胃糜爛。[60]如[58]所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，所述由胃酸導(dǎo)致的疾病為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合征或癥狀性反流性食管炎。[61]如[58]所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，由胃酸導(dǎo)致的疾病為反流性食管炎或癥狀性反流性食管炎。[62]如[58]所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，由胃酸導(dǎo)致的疾病為胃潰瘍或十二指腸潰瘍。[63]胃內(nèi)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)的除菌劑或除菌輔助劑，含有[1]~[55-11]中任一項(xiàng)所述的鹽、結(jié)晶或無定形物。以下，說明本說明書中記載的用語、符號等的含義，詳細(xì)地說明本發(fā)明。本說明書中，為了方便有時化合物的結(jié)構(gòu)式表示一定的異構(gòu)體，本發(fā)明包含化合物結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生的全部光學(xué)異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物，并不限定于為了方便而記載的式子，可以為任意一種異構(gòu)體，也可以為混合物。所以，本發(fā)明的化合物中可以存在光學(xué)活性體及外消旋體，但本發(fā)明中沒有限定，均包括在本發(fā)明中。另外，有時也存在結(jié)晶多形、無定形物，同樣沒有限定，可以為任一種晶形、無定形物的單一物，也可以為混合物，本發(fā)明涉及的化合物包含無水物、溶劑合物、溶劑附著的狀態(tài)(例如含有附著水的結(jié)晶)，此外還包括固體中含有溶劑的狀態(tài)。對于本發(fā)明的"結(jié)晶"及"無定形物"，除非有特殊限定的規(guī)定，如果含有該"結(jié)晶，，或"無定形物，，，那么沒有特殊限定，可以為100%純粹的狀態(tài)，也可以為含有其他結(jié)晶多形或無定形物的狀態(tài)。需要說明的是，即使是含有微量該"結(jié)晶"或"無定形物"的狀態(tài)，也包含在本發(fā)明的"結(jié)晶"或"無定形物"中。本說明書中所謂的"鹽"，只要是化合物(1)和堿的鹽即可，沒有特殊的限定，上述化合物(1)中，在苯并咪唑骨架的1或3位的NH基處形成與;威的鹽。具體而言，例如，爿喊以相對于l分子該化合物為O.l~5分子的適當(dāng)比例形成鹽，理想情況為為與一元堿(鈉等)的鹽的與二元堿(鎂等)的鹽的情況下，堿以相對于1分子該化合物為約0.5分子的適當(dāng)比例形成鹽。本發(fā)明的"溶劑合物"，只要是制造鹽、結(jié)晶時使用的溶劑即可，沒有特殊的限定，具體而言可以舉出水合物、乙醇合物、丙酮合物、甲苯合物、叔丁基曱基醚合物等，優(yōu)選為曱苯合物。一般情況下，粉末X射線衍射中的衍射角度(20)可以在士0.2。的范圍內(nèi)產(chǎn)生誤差，因此上述衍射角度的值應(yīng)當(dāng)理解為也包含土0.2。左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。所以，本發(fā)明不僅包括與粉末X射線衍射中的峰(衍射角度)完全一致的結(jié)晶，還包括以士0.2。左右的誤差與峰(衍射角度)一致的結(jié)晶。本說明書中，例如所謂"在衍射角度(20±0.2°)4.9。處具有衍射峰"，是指"在衍射角度(26)4.7。5.1。處具有衍射峰"。一般情況下，紅外吸收光譜(ATR法(全反射測定法))中的波數(shù)(cm")可以在土2cm"的范圍內(nèi)產(chǎn)生誤差，因此上述波數(shù)的值應(yīng)當(dāng)理解為也包含士2cm"左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。所以，本發(fā)明不僅包含與紅外吸收光譜(ATR法)中的吸收峰(波數(shù))完全一致的結(jié)晶，也包含以士2cm"左右的誤差與吸收峰(波數(shù))一致的結(jié)晶。本說明書中，例如所謂"在波數(shù)(士2cm-')827cm"處具有吸收峰"，是指"在波數(shù)825~829cm"處具有吸收峰"。一般情況下，^C固體NMR光譜的化學(xué)位移(ppm)可產(chǎn)生一定程度的誤差，所以不僅為與^C固體NMR光語中的峰(化學(xué)位移)完全一致的結(jié)晶，而且為在通常測定條件下、或與本說明書實(shí)質(zhì)相同的條件下進(jìn)行nC固體NMR光語測定，具有化學(xué)位移實(shí)質(zhì)同等的峰的結(jié)晶，具體而言，可以理解為也包含在士0.5ppm左右范圍內(nèi)的數(shù)值。具體而言，例如，本發(fā)明也包含與"C固體NMR光譜中的峰(化學(xué)位移)完全一致的結(jié)晶，也包含以士0.5ppm左右的誤差與峰(化學(xué)位移)一致的結(jié)晶。本說明書中，例如所謂"在化學(xué)位移(士0.5ppm)16.7ppm處具有峰"，是指"在通常的測定條件下、或在與本說明書實(shí)質(zhì)相同的條件下進(jìn)行^C固體NMR光語測定，具有與化學(xué)位移16.7ppm實(shí)質(zhì)相同的峰"，具體而言，是指"在化學(xué)位移16.217.2ppm處具有峰"。本說明書中，所謂"峰的半峰寬"，是指在峰的高度的一半的位置沿橫向切割峰形狀的峰的橫幅(ppm)。即(1)在各峰中畫出基線，(2)在峰的最大值和基線的中間的位置畫出橫線，(3)此橫線與光i普交差的2點(diǎn)的寬度為半峰寬。一般情況下，無定形物的nC固體NMR光譜中的化學(xué)位移(ppm)由于各峰變寬，故誤差也可能變大，因此，本發(fā)明不僅包括與13<:固體NMR光譜中的峰(化學(xué)位移)完全一致的無定形物，而且也包括在通常的測定條件下、或在與本說明書實(shí)質(zhì)上相同的條件下進(jìn)行13<:固體NMR光譜測定、具有化學(xué)位移實(shí)質(zhì)同等的峰的無定形物。具體而言，例如所謂"在化學(xué)位移116.5~120.5ppm(該峰的半峰寬為4.0ppm以上。)處具有寬峰的頂點(diǎn)，，，是指"在通常的測定條件下、或在與本說明書實(shí)質(zhì)相同的條件下進(jìn)行"C固體NMR光譜測定，具有與在化學(xué)位移116.5~120.5ppm之間具有峰的頂點(diǎn)、且該峰的半峰寬為4.0ppm以上的峰實(shí)質(zhì)同等的峰"。可以將粉末X射線衍射、紅外吸收光譜(ATR法(全反射測定法))、13C固體NMR光譜或15N固體NMR光譜各測定適當(dāng)?shù)亟M合，研究制劑等組合物中或原藥中所含結(jié)晶或無定形物的形態(tài)(包含全部的游離體或鹽中各結(jié)晶的多形、無定形物、溶劑合物及無水物。)。測定方法、條件只要為通常使用的儀器、條件即可，沒有特殊限定，具體而言，例如可以在下述實(shí)施例中記載的儀器、條件下進(jìn)行測定。特別指出的是，在"N固體NMR光譜中，不能檢出制劑等中使用的添加劑的峰，因此，即使為少量時，或含有結(jié)晶或無定形物時，也均能夠感度良好地研究各結(jié)晶或無定形物的形態(tài)。根據(jù)上述方法，不僅本申請的化合物(1)或其鹽，所有化合物均可研究制劑等組合物中或原藥中所含結(jié)晶或無定形物的形態(tài)。即，根據(jù)以下[X1]及[X2]的方法，能夠研究制劑等組合物中或原藥中所含結(jié)晶或無定形物的形態(tài)。[X1]采用粉末X射線衍射、紅外吸收光譜(ATR法(全反射測定法))、^C固體NMR光譜及/或"N固體NMR光譜各測定，研究制劑等組合物中或原藥中所含結(jié)晶或無定形物的形態(tài)的方法。[X2]采用15N固體NMR光譜測定，研究制劑等組合物中或原藥中所含結(jié)晶或無定形物的形態(tài)的方法。作為15N固體NMR光譜的測定條件，例如可以舉出如下條件。測定裝置AVANCE400MHz(布魯克(BRUKER))探頭7mm-CP/MAS(布魯克)麗R池徑7mm池轉(zhuǎn)數(shù)6000轉(zhuǎn)/秒測定方法CPMASS法觀測核"N(共振頻率40.5568940MHz)等待時間3秒接觸時間3000<效秒累積次數(shù)HOPE-DP:22217次、HOPE-DS:18984外部標(biāo)準(zhǔn)甘氨酸的氮的化學(xué)位移為10ppm。所謂"由胃酸導(dǎo)致的疾病或癥狀"，只要是由胃酸導(dǎo)致的疾病或癥狀即可，沒有特殊的限定，作為優(yōu)選例，例如可以舉出胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合征、癥狀性反流性食管炎、內(nèi)窺鏡陰性反流性食管炎、非糜爛性反流性食管炎或急性胃粘膜病變等，作為較優(yōu)選例，可以舉出反流性食管炎、癥狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍，作為更優(yōu)選例，可以舉出(1)反流性食管炎或癥狀性反流性食管炎、或(2)胃潰瘍或十二指腸潰瘍。本說明書中所謂"預(yù)防劑"，除疾病或癥狀發(fā)病前給予的藥物外，還包含治愈后維持療法制劑或防復(fù)發(fā)劑。本說明書中所謂"除菌輔助劑"，是指下述藥物，該藥物可調(diào)整使在酸性條件下難以發(fā)揮效果的除菌劑發(fā)揮效果的環(huán)境。本發(fā)明的化合物(1)的鹽、結(jié)晶、無定形物，具有優(yōu)異的胃酸分泌抑制作用的同時，具有作為醫(yī)療用藥劑的優(yōu)異的物性，作為反流性食管炎、癥狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍等的治療或預(yù)防劑有用。[圖1]圖1為實(shí)施例2X中所得鈉鹽的A型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖2]圖2為實(shí)施例2X中所得鈉鹽的A型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖3]圖3為實(shí)施例4X中所得鈉鹽的B型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖4]圖4為實(shí)施例4X中所得鈉鹽的B型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖5]圖5為實(shí)施例1X中所得鈉鹽的C型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖6]圖6為實(shí)施例1X中所得鈉鹽的C型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖7]圖7為實(shí)施例5X中所得鈉鹽的D型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖8]圖8為實(shí)施例5X中所得鈉鹽的D型結(jié)晶的13C固體NMR光譜。[圖9]圖9為實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物的13C固體NMR光譜。[圖IO]圖10為實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物的nC固體NMR光譜。[圖U]圖11為實(shí)施例3Y中所得游離體的無定形物的"C固體NMR光錯。[圖12]圖12為實(shí)施例2X中所得鈉鹽的A型結(jié)晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖13]圖13為實(shí)施例4X中所得鈉鹽的B型結(jié)晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖14]圖14為實(shí)施例1X中所得鈉鹽的C型結(jié)晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖15]圖15為實(shí)施例5X中所得鈉鹽的D型結(jié)晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖16]圖16為實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖17]圖17為實(shí)施例3Y中所得游離體的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖18]圖18為實(shí)施例2X中所得鈉鹽的A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖19]圖19為實(shí)施例4X中所得鈉鹽的B型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖20]圖20為實(shí)施例1X中所得鈉鹽的C型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。圖21]圖21為實(shí)施例5X中所得鈉鹽的D型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖22]圖22為實(shí)施例8X中所得鈉鹽的E型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖23]圖23為實(shí)施例10X中所得鈉鹽的F型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖24]圖24為實(shí)施例6X中所得鈉鹽的G型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖25]圖25為實(shí)施例7X中所得鈉鹽的H型結(jié)晶的粉末射線衍射圖26]圖26為實(shí)施例3X中所得鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖27]圖27為實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖28]圖28為實(shí)施例1Y中所得游離體的A型結(jié)晶的粉末X射線衍圖29]圖29為實(shí)施例2Y中所得游離體的B型結(jié)晶的粉末X射線衍圖30]圖30為實(shí)施例3Y中所得游離體的無定形物的粉末X射線衍圖31]圖31為實(shí)施例2Z中所得鎂鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。圖32]圖32為實(shí)施例1Z中所得鉀鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。圖33]圖33為實(shí)施例3Z中所得鋰鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。圖34]圖34為實(shí)施例4Z中所得鋅鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。圖35]圖35為實(shí)施例5Z中所得鈣鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明的化合物(1)的鹽可以通過以下記載的方法進(jìn)行制造,但是，本發(fā)明的化合物的制造方法并不限定于此?；衔?1)可以根據(jù)下述實(shí)施例進(jìn)行合成。在鹽的制造中使用的化合物(1),可以為任意形態(tài)。即、可以為水合物、無水物，可以為無定形物也可以為結(jié)晶物質(zhì)(包括由多個結(jié)晶多型構(gòu)成的結(jié)晶物)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。制造化合物(1)的鹽時，混合化合物(1)和堿和溶劑，化合物(1)和4^和溶劑的添加順序沒有特殊的限制，另外，添加時，也可以分成幾次添加。添加化合物(1)時，可以添加化合物(1)的固體，也可以添加化合物和溶劑的混合物(溶液、懸浮或漿料狀態(tài)等)。在鹽的制造中使用的堿，只要是能夠與化合物(1)的游離體混合、制造化合物(1)的鹽的堿即可，沒有特殊的限定，具體而言，例如可以舉出金屬醇鹽(例如曱醇鈉、乙醇鈉等C1-6醇的醇鈉、曱醇鎂等醇鎂、甲醇鉀等醇鉀、甲醇鋰等醇鋰等)、氫氧化鈉、鹵化金屬化合物(例如氯化鋅等卣化鋅)、金屬硝酸鹽(例如硝酸鈣等)等，可以為固體，也可以為溶于溶劑(水、Cl-6醇或它們的混合溶劑)的溶液。在鹽的制造中使用的石咸，可以不將石咸性物質(zhì)溶于溶液進(jìn)行添加，也可以加入將上述堿性物質(zhì)溶于水或有機(jī)溶劑得到的堿性溶液。制造化合物(1)的鹽時，只要為通常使用的操作方法即可，沒有特殊的限定，具體而言，例如可以如下操作得到化合物(1)的鹽。將化合物(1)和A咸和溶液混合后，攪拌此混合液，靜置或蒸餾除去溶劑，使化合物(1)的鹽析出。采用通常的過濾操作將析出的鹽分離，根據(jù)需要，用適當(dāng)?shù)娜軇?與通常用于析出的溶劑相同)洗滌，進(jìn)而干燥，可以得到本發(fā)明的化合物的鹽。另外，如上所述，暫時生成化合物(1)和堿的鹽后，進(jìn)而再度與溶劑混合，攪拌此混合液，靜置或蒸餾除去溶劑，使化合物(1)的鹽析出。采用通常的過濾操作將析出的鹽分離，根據(jù)需要，用適當(dāng)?shù)娜軇?與通常用于析出的溶劑相同)洗滌，進(jìn)而千燥，也能夠得到本發(fā)明的化合物的鹽。作為在鹽的制造中使用的溶劑，典型地可以舉出甲基乙基酮、丙酮之類酮類，曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇之類醇類，乙酸乙酯、乙酸曱酯之類酯類，己烷、庚烷之類烴類，四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷之類醚類，乙酸之類羧酸類，或水、或者它們的混合溶劑，但并不限定于此。溶劑的使用量，以化合物(1)和各堿通過加熱而混合的量(例如溶解、懸浮或漿料狀態(tài)等)為下限，以不使鹽的收量顯著降低的量為上限，可以適當(dāng)選擇。將化合物(1)和各堿混合的溫度只要根據(jù)溶劑適當(dāng)選擇即可。另外，最終的冷卻溫度可以根據(jù)鹽的收量和品質(zhì)等適當(dāng)?shù)剡x擇，但優(yōu)選為室溫o。c。另外，通過在將化合物(1)和各^5威混合的溶液中加入不良溶劑(己烷、庚烷等)，可以使本發(fā)明的鹽析出。采用過濾操作分離的鹽，可以通過在大氣下放置進(jìn)行干燥，但大量地制造時效率不佳，也可以通過加熱進(jìn)行干燥。作為干燥溫度，可以根據(jù)制造量適當(dāng)?shù)剡x擇。干燥時間，根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇殘留溶劑減低至規(guī)定的量的時間。另外，干燥可以在通風(fēng)下或減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。減壓度根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇。K內(nèi)鹽的A型結(jié)晶的一般制造方法(1)1適當(dāng)?shù)剡x擇下述(A)(G)的操作，重新排列，能夠得到化合物(1)的鈉鹽的A型結(jié)晶。具體而言，例如可以參照下述實(shí)施例，制造化合物(1)的鈉鹽的A型結(jié)晶。(A)混合化合物(1)的鈉鹽和溶劑。(B)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物加熱攪拌及/或進(jìn)行超聲波處理(sonication)。(C)向化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物中進(jìn)一步加入其它溶劑(己烷、庚烷等烷類溶劑、環(huán)己烷等環(huán)烷類溶劑、乙醚等醚類溶劑等)。(D)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物冷卻或在相同的溫度下放置。(E)濾取化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物中的析出物。(F)洗滌所得析出物。(G)干燥析出物。用于晶析的化合物U)的鈉鹽可以為任意形態(tài)，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物、結(jié)晶物質(zhì)，也可以為它們的混合物。用于晶析的溶劑，可以舉出選自醇類溶劑、醚類溶劑、烷基酮類溶劑及烷類溶劑中的l種溶劑或2種溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為乙醇及曱基叔丁基醚的混合溶劑。使用乙醇及甲基叔丁基醚的混合溶劑時的混合比(容量比)，優(yōu)選為2:13~1:7,4交優(yōu)選為1:9~1:10。另外，溶劑的使用量，以化合物(1)的鈉鹽通過加熱而溶解的量為下限，以結(jié)晶收量未顯著降低的量為上限，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，理想情況為以相對于化合物(1)的鈉鹽的重量的容量比計(jì)為1540倍量(v/w)，優(yōu)選為20~35倍量(v/w)。加熱化合物(1)的鈉鹽而溶解的溫度可以根據(jù)溶劑適當(dāng)?shù)剡x擇化合物(1)的鈉鹽溶解的溫度，但優(yōu)選為結(jié)晶化溶劑的回流溫度至室溫，較優(yōu)選為室溫。晶析時，一邊冷卻或通過在相同溫度下放置進(jìn)行結(jié)晶化，在一邊冷卻一邊進(jìn)行結(jié)晶晶析的情況下，改變冷卻速度時，能夠得到形態(tài)不同的結(jié)晶(多形)，因此，可以考慮對結(jié)晶品質(zhì)或粒度等的影響，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整冷卻速度進(jìn)行晶析。另外，最終的晶析溫度可以根據(jù)結(jié)晶收量和品質(zhì)等適當(dāng)?shù)剡x擇，但優(yōu)選為0~30°C。結(jié)晶晶析中，可以加入晶種(少量化合物(1)的鈉鹽的A型結(jié)晶)，也可以不力口。采用通常的過濾操作將晶析的結(jié)晶分離，根據(jù)需要用溶劑洗滌，進(jìn)而千燥，能夠得到目標(biāo)結(jié)晶。用于結(jié)晶洗滌的溶劑，與晶析溶劑通用，優(yōu)選為乙醇及曱基叔丁基醚(1:9~1:10)的混合溶劑。采用過濾操作分離的結(jié)晶，可以通過在氮?dú)饬飨掠谑覝叵路胖?，或在加熱下進(jìn)行干燥。另外，也可以在減壓下進(jìn)行干燥。減壓度可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇。干燥時間，可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇殘留溶劑降低至規(guī)定量的時間。r鈉鹽的A型結(jié)晶的一般制造方法(2)i可以適當(dāng)?shù)剡x擇下述(A)~(I)的操作，重新排列，得到化合物(1)的鈉鹽的A型結(jié)晶。(A)混合化合物(1)和溶劑(甲醇、乙醇等醇類溶劑)，配制含有化合物(1)的溶液。作為含有化合物(1)的溶液，也可以直接使用在通過實(shí)施例等制造化合物(1)時所得的反應(yīng)處理后的萃取液。即，在化合物(1)的制造中，在反應(yīng)后處理時，用溶劑(甲基異丁基酮等烷酮類溶劑、乙酸乙酯等酯類溶劑等)進(jìn)行萃取，不分離精制化合物(1)，直接使用得到的含有化合物(1)的溶液。(B)加入用于生成鈉鹽的堿(氫氧化鈉、醇鈉等、或它們的水溶液或者醇溶液)。(C)攪拌及/或超聲波處理該混合物。(D)從該混合物中蒸餾除去溶劑。(E)進(jìn)而向該混合物中加入其它溶劑(己烷、庚烷等烷類溶劑、環(huán)己烷等環(huán)烷類溶劑、乙醚等醚類溶劑、乙酸乙酯等酯類溶劑等)。(F)將該混合物冷卻或在相同溫度下放置。(G)濾取該混合物中的析出物。(H)洗滌所得的析出物。(I)干燥析出物。用于晶析的化合物(1)，可以為任意形態(tài)，可以為水合物、無水物，可以為無定形物、結(jié)晶物質(zhì)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。制造化合物(1)后，可以不分離化合物(1)，而是直接使用反應(yīng)處理后的萃取液。用于晶析的溶劑，可以舉出選自醚類溶劑、酯類溶劑及醇類溶劑中的1種溶劑或2種以上溶劑的混合溶劑。作為單獨(dú)溶劑，優(yōu)選曱基叔丁基醚、曱基異丁基酮、乙酸乙酯。另外，作為混合溶劑，優(yōu)選為l-丙醇和甲基叔丁基醚、2-丙醇和曱基叔丁基醚、1-丁醇和曱基叔丁基醚、曱基異丁基酮和曱基叔丁基醚或乙醇和曱基叔丁基醚。使用上述混合溶劑時的混合比(容量比)，優(yōu)選為l:100~1:1，較優(yōu)選為l:60~1:2。另外，溶劑的使用量，以游離體在室溫下溶解的量為下限，以結(jié)晶收量未顯著降低的量為上限，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，理想情況為，以相對于化合物(1)的重量的容量比計(jì)為550倍量(v/w)，優(yōu)選為8~35倍量(v/w)。結(jié)晶晶析中，也可以加入晶種(少量的化合物(1)的鈉鹽的A型結(jié)晶)。將晶析的結(jié)晶采用通常的過濾操作進(jìn)行分離，根據(jù)需要，用溶劑洗滌，進(jìn)而干燥，可以得到目標(biāo)結(jié)晶。用于洗滌結(jié)晶的溶劑，與晶析溶劑通用，優(yōu)選為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲基異丁基酮的單獨(dú)溶液或者甲基叔丁基醚和曱基異丁基酮的混合溶液。采用過濾操作分離的結(jié)晶，可以通過適當(dāng)?shù)卦诘獨(dú)饬飨路胖?、或通過加熱進(jìn)行干燥。干燥可以在氮?dú)饬飨禄驕p壓下進(jìn)行。減壓度可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇。干燥時間，可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇殘留溶劑降低至規(guī)定的量的時間。[鈉鹽的C型結(jié)晶的一般制造方法]。適當(dāng)?shù)剡x擇下述(A)~(H)的操作，重新排列，可以得到化合物(1)的鈉鹽的C型結(jié)晶。具體而言，例如可以參照下述實(shí)施例，制造化合物(1)的鈉鹽的C型結(jié)晶。(A)混合化合物(1)和溶劑，配制含有化合物(1)的溶液。作為含有化合物(1)的溶液，也可以直接使用通過實(shí)施例等制造化合物(1)時所得的反應(yīng)處理后的萃取液。即，在化合物(1)的制造中，反應(yīng)后處理時，用溶劑(曱苯或含有曱苯的混合溶劑等)進(jìn)行萃取，可以不分離精制化合物(1),直接使用所得的含有化合物(1)的溶液，。(B)加入用于生成鈉鹽的堿(氬氧化鈉、醇鈉等或它們的溶液)。(C)加熱及/或超聲波處理該混合物。(D)向該混合物中加入其它溶劑(己烷、庚烷等烷類溶劑、環(huán)己烷等環(huán)烷類溶劑、乙醚等醚類溶劑等)。(E)將該混合物冷卻或在相同溫度下放置。(F)濾取該混合物中的析出物。(G)洗滌所得的析出物。(H)千燥析出物。用于晶析的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態(tài)，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結(jié)晶物質(zhì)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。制造化合物(1)后，可以不分離化合物(1)，而是直接使用反應(yīng)處理后的萃取液。用于晶析的溶劑，可以舉出選自苯、甲苯等苯類溶劑、己烷、庚烷等烷類溶劑、環(huán)己烷等環(huán)烷類溶劑、醚類溶劑及醇類溶劑中的l種溶劑或2種以上溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為曱苯、曱基叔丁基醚及曱醇的混合溶劑。還可以另外添加少量醇類溶劑(曱醇等)。使用甲苯或甲基叔丁基醚的混合溶劑時的混合比(容量比)，優(yōu)選為2:1~1:2,較優(yōu)選為9:6~7:9。另外，甲醇的使用量(容量比)伊乙選為0.2~0.6，4交伊乙選為0.3~0.5。另外，溶劑的使用量，以游離體在室溫下溶解的量為下限，以結(jié)晶收量未顯著降低的量為上限，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，理想情況為，以相對于化合物(1)的重量的容量比計(jì)為10~50倍量(v/w),優(yōu)選為20~35倍量(v/w)。結(jié)晶晶析中，也可以加入晶種(少量的化合物(1)的鈉鹽的C型結(jié)晶)。將晶析的結(jié)晶采用通常的過濾操作進(jìn)行分離，根據(jù)需要，用溶劑洗滌，進(jìn)而干燥，可以得到目標(biāo)結(jié)晶。用于洗滌結(jié)晶的溶劑，與晶析溶劑通用，優(yōu)選為曱苯及曱基叔丁基醚(9:6~7:8)的混合溶劑。采用過濾操作分離的結(jié)晶，可以通過適當(dāng)?shù)卦诘獨(dú)饬飨路胖?、或通過加熱，進(jìn)行干燥。也可以在氮?dú)饬飨禄驕p壓下進(jìn)行干燥。減壓度可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇。千燥時間，可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇殘留溶劑降低至規(guī)定的量的時間?！糕c鹽的無定形物的一般制造方法(凍結(jié)干燥法)1適當(dāng)?shù)剡x擇下述(A)~(D)的操作，重新排列，可以得到化合物(1)的鈉鹽的無定形物。具體而言，例如可以參照下述實(shí)施例(凍結(jié)干燥法)制造化合物(1)的鈉鹽的無定形物。(A)混合化合物(1)的鈉鹽和溶劑。(B)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物加熱及/或進(jìn)行超聲波處理。(C)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物冷卻，使其固化。(D)將此固化的化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物在減壓下，蒸餾除去溶劑(凍結(jié)干燥)。用于制造的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態(tài)，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結(jié)晶物質(zhì)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。使用的溶劑，可以舉出選自醇類溶劑及水中的l種溶劑或2種溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為水。使用水時的比(容量比)，以相對于化合物(1)的鈉鹽的重量的容量比計(jì)為320倍量(v/w),優(yōu)選為510倍量(v/w)。采用過濾操作分離的無定形物，可以在室溫下或通過加熱進(jìn)行干燥。千燥可以在減壓下進(jìn)行。減壓度可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇。干燥時間，可以根據(jù)制造量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇殘留溶劑降低至規(guī)定量的時間?！富衔?1)鈉鹽的無定形物的一般制造方法(粉碎法)1通過粉碎化合物(1)的鈉鹽(例如，使用乳缽、球磨機(jī)等粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎)，能夠得到化合物(1)的鈉鹽的無定形物。用于制造的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態(tài)，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結(jié)晶物質(zhì)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。具體而言，例如可以參照下述實(shí)施例(粉碎法)，制造化合物(1)的鈉鹽的無定形物?！富衔?1)鈉鹽的無定形物的一般制造方法(噴霧千燥法)1化合物(1)的鈉鹽可以采用噴霧干燥法得到化合物(1)的鈉鹽的無定形物。用于制造的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態(tài)，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結(jié)晶物質(zhì)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。所用的溶劑，只要能夠溶解化合物(1)的鈉鹽即可，可以為水、有才幾溶劑、其混合物中的任一種。本發(fā)明的鹽或結(jié)晶作為醫(yī)藥使用時，通常使用將本發(fā)明的鹽或結(jié)晶和適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌?、制劑化得到的物質(zhì)。但也并不否定將本發(fā)明的鹽及結(jié)晶直接用作醫(yī)藥。作為上述添加劑，可以舉出醫(yī)藥中通常使用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑等，也可以根據(jù)需要適當(dāng)組合上述添加劑進(jìn)行使用。作為賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、a淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鋁、硅酸釣、硅鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。作為粘合劑，例如可以舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。作為潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠態(tài)二氧化硅等。作為崩解劑，例如可以舉出結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素4丐、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧曱基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。作為著色劑，可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、(3-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等允許添加入醫(yī)藥品中的著色劑。作為矯味矯嗅劑，可以舉出可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等。作為乳化劑或表面活性劑，可以舉出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作為助溶劑，可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸芐基酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙酰胺等。作為懸浮劑，除上述表面活性劑外，還可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為等滲劑，可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等。作為緩沖劑，可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為防腐劑，可以舉出對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯、氯丁醇、千醇、苯乙醇、脫氯醋酸、山梨酸等。作為抗氧化劑，可以舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、(X-生育酚等。作為穩(wěn)定劑，可以舉出醫(yī)藥中通常使用的穩(wěn)定劑。作為吸收促進(jìn)劑，可以舉出醫(yī)藥中通常使用的吸收促進(jìn)劑。另外，作為制劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑等口服制劑；栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、膠帶劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等外用制劑或注射劑?？诜苿┛梢赃m當(dāng)組合上述添加劑進(jìn)行制劑化。需要說明的是，可以根據(jù)需要對其表面進(jìn)行包衣。外用制劑可以適當(dāng)組合上述添加劑、特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑進(jìn)行制劑化注射劑可以適當(dāng)組合上述添加劑、特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑進(jìn)行制劑化。含有本發(fā)明的化合物(1)的鹽、結(jié)晶、無定形物的、用于人的治療或預(yù)防等的制劑，可以通過制劑學(xué)上通常使用的方法或下述制劑處方例獲得。本發(fā)明的化合物作為醫(yī)藥使用時，其使用量根據(jù)癥狀或年齡而不同，通?？诜苿?.15至5000mg(優(yōu)選為0.5至1500mg),外用制劑為0.5至1500mg(優(yōu)選為1.5至500mg),注射劑為0.3至5000mg(優(yōu)選為l至500mg),1日l次或分為26次給藥。需要說明的是，上述口服制劑及注射劑表示實(shí)際給予的值，外用制劑表示生物體實(shí)際吸收的值。本發(fā)明的化合物(1)的鹽、結(jié)晶、無定形物，例如可以通過以下實(shí)施例記載的方法進(jìn)行制造，另外，該化合物的效果可以通過以下試驗(yàn)例記載的方法進(jìn)行確認(rèn)。但是，這些例子是用于舉例說明，在任何情況下本發(fā)明均不限于以下具體例，另外，在不脫離本發(fā)明范圍的范圍內(nèi)也可以進(jìn)行改變。以下的參考例、實(shí)施例中的"室溫"，通常表示約10。C至35。C。％只要沒有特殊記載則表示重量百分比。本文中使用的其他略語表示下述含義。s:單峰(singlet)d:二重峰(doublet)t:三重峰(triplet)q:四重峰(q露tet)m:多重峰(multiplet)br:寬峰(broad)J:誄禺合常凄丈(couplingconstant)Hz:赫茲(Hertz)CDC13:氖代氯仿DMSO-d6:氘代二曱基亞石風(fēng)D20:重水CD3OD:氘代甲醇NMR:核磁共振實(shí)施例[制造例](制造例l)(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在室溫下將2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(4.09g,38.5mmol)、丙酮(130ml,1768mmol)、及70%高氯酸(1.37g，9.55mmol)的混合物攪拌21小時。用濃氨水將反應(yīng)混合物調(diào)至pH-9后，濃縮。通過硅膠柱色譜法(硅膠100g,洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙S交乙酯=1/3)精制殘?jiān)?，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(4.83g，收率85.8%)。畫R(柳MHz,DMSO-d)Sppm;1.29(3H，s)，1.30(3H,s)，1.64—L74(1H，m)，3.635-3.41(2H,m)，3.61(2H，dd，J=7,12Hz)，3.82(2H，dd，J=4，12Hz),4.54(1H，t，J=5Hz).(制造例2)2，3,5-三甲基吡啶1-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>經(jīng)15分鐘向乙酸(1.43kg,23.83mol)中加入2，3,5-三甲基吡啶(1.43kg,ll.SOmol)。15分鐘后，經(jīng)30分鐘滴入35%過氧化氫水(1.38kg，14.2mol),然后，在90。C至95。C下整夜攪拌。向反應(yīng)液中加入亞硫酸鈉(220g)。將反應(yīng)混合液投入碳酸鈉(2.5kg)和水(12L)的混合物中，用氯仿萃取(3.0Lx4)。濃縮所得的有機(jī)層至結(jié)晶析出，向析出物中加入正己烷(2.5L),在冰浴冷卻下攪拌一晚。過濾所得的結(jié)晶，得到1.53kg目的物質(zhì)。(制造例3)2,3,5-三甲基-4-硝基吡梵1-氧化物向98%石危酸(4.93kg,49.3mol)中加入2，3,5-三甲基吡啶1—氧化物(1.38kg，lO.lmol)。經(jīng)50分鐘滴入97%硝酸(1.44kg)后，在85。C下加熱4小時。將反應(yīng)液加入碳酸氫銨U0.6kg)和水(9.0L)的混合物中，用乙酸乙酯萃取(3.0Lx3)。濃縮所得的有機(jī)層，整夜真空干燥，得到1.50kg目的物質(zhì)。(制造例4)4-氯-2，3，5-三曱基吡啶1-氧化物向2,3,5—三曱基—4—硝基他咬1—氧化物(850g，4.67mol)中加入水(400g)和36%濃鹽酸(1.69kg)，加熱至70。C。加入N，N-二甲基曱酰胺(115mL)，加熱至100。C。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至20。C，加入碳酸鉀(1.40kg)和水(7L)的混合物中，用氯仿萃取(1.OLx3),用無水硫酸鈉干燥后濃縮。將所得粗體在二異丙基醚(500mL)和正己烷(l.OL)的混合液中攪拌2小時后，進(jìn)行抽濾。將所得濕體整夜真空干燥，得到666.4g目的物質(zhì)。(制造例5)4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物將4-氯-2,3，5-三甲基吡啶1-氧化物(840g)、(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱醇(688g)及甲苯(2.52L)的混合物一邊除去水分一邊加熱回流。一邊繼續(xù)共沸脫水，一邊經(jīng)3小時45分鐘加入氫氧化鉀(0.58kg)，進(jìn)而繼續(xù)共沸脫水2.5小時。將反應(yīng)體系冷卻至30。C以下，加入乙酸乙酯(2.5L)和17%食鹽水(3.5L),靜置一晚。分取乙酸乙酯層，用乙酸乙酯萃取水層(1.0Lx3)。將合并的乙酸乙酯層用硅藻土過濾后，減壓濃縮，得到1.20kg目的物質(zhì)。(制造例6)「4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基l甲醇l水合物經(jīng)1.5小時將乙酸酐(1.10kg)滴入加熱至50。C~60。C的4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷—5-基)曱氧基-2，3，5-三曱基吡咬1-氧化物U.20kg)和乙酸鈉(0.18kg)的混合物中。經(jīng)過0.5小時后，在80。C下加熱4.5小時，冷卻至內(nèi)溫30。C以下，進(jìn)行放置，然后，進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)苡跁醮?1.0L)中，經(jīng)l小時加入到48。/。氫氧化鈉水溶液(0.71kg)和冷水(2.85L)的混合物中。在室溫下攪拌5小時45分鐘后，減壓濃縮。向濃縮殘?jiān)屑尤胨?3.0L),用甲苯萃取(2.3Lx4)，將合并的甲苯層用水(1.2L)洗滌。所得的有機(jī)層經(jīng)硅藻土過濾后濃縮。在室溫下向所得殘?jiān)屑尤攵惐?1.15L)，進(jìn)而加入溫水(45°C,74mL)。確認(rèn)結(jié)晶析出后，在25。C下攪拌l小時，加入庚烷(3.6L),繼續(xù)攪拌一晚。進(jìn)而在冰浴冷卻下攪拌5小時，然后進(jìn)行過濾，得到黃色結(jié)晶。向所得黃色結(jié)晶中加入二異丙基醚(3.5L),在50。C下溶解。通過過濾除去不溶物后，緩緩冷卻，在5。C下整夜陳化。將所得結(jié)晶過濾，用庚烷(0.5L)洗滌，進(jìn)行風(fēng)干，得到0.69kg目的物質(zhì)。(制造例7)2-U「4-(2，2-二曱基-1,3-二氡雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基1曱基}硫基)-1H-苯并咪向[4-(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]甲醇l水合物(690g)中加入甲苯，進(jìn)行共沸脫水(2.1Lx5,1.75Lx1)。向所得濃縮物中加入甲苯(393mL),得到921g[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基處咬-2-基]甲醇的甲苯溶液。氮?dú)夥障拢来渭尤隱4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3,5-二曱基他梵-2-基]甲醇的甲苯溶液(845.7g,含有率61.7%,含量521.8g,1.855mol)、四氫呋喃(2609mL)、曱苯(669mL)、三乙胺(375.3g,3.709mol)，用干水/乙醇在冷卻下攪拌。從冷卻開始30分鐘后，經(jīng)42分鐘滴入曱磺酰氯(254.9g,2.226mol)。滴入終止后，在冰水浴中冷卻下攪拌。約1.5小時后，經(jīng)2分鐘加入2-巰基苯并咪唑(334.28g,2.226mol)的四氫呋喃(3653mL)溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌約18小時。向反應(yīng)液中加入甲苯(3653mL)后，加入20%w/w氫氧化鈉水溶液(1852.4g),再加入1120(2322mL),進(jìn)行萃取和分液。將有機(jī)層用20。/。w/w氯化銨水溶液(4174g)洗滌2次，再用H20(4147mL)洗滌。將所得有機(jī)層減壓濃縮(40°C)，得到茶褐色油狀物(2.40kg,含有14斗6mL曱苯，168mL四氬呋喃，根據(jù)111-NMR光語計(jì)算)。將所得茶褐色油狀物移至晶析容器中，用甲苯(119mL)充分洗滌，在室溫下攪拌。IO分鐘后，加入叔丁基曱基醚(134mL),在室溫下繼續(xù)攪拌。20分鐘后，再加入叔丁基甲基醚(127mL)，在室溫下繼續(xù)攪拌。30分鐘后，再經(jīng)20分鐘滴入叔丁基曱基醚(266mL)，室溫下繼續(xù)攪拌。l分鐘后，再滴入叔丁基曱基醚(522mL),8分鐘后，確認(rèn)結(jié)晶析出，經(jīng)共計(jì)1小時20分鐘結(jié)束滴入。室溫?cái)嚢?0分鐘后，經(jīng)1小時17分鐘滴入庚烷(2348mL)，在室溫下整夜攪拌。滴入庚烷，約15.5小時后，將析出的結(jié)晶抽濾出來，用曱苯Ak丁基甲基醚/庚烷(587mL/391mL/587mL)漂洗后，抽干。將所得濕體結(jié)晶通風(fēng)干燥(50。C)，得到目的物質(zhì)。收量619.0g、含有率96.5%、含量597.3g、收率77.8%(含量基準(zhǔn))、HPLC純度98.0%〈HPLC分析條件(反應(yīng)檢測、HPLC純度測定、及定量)>柱YMC—PackProCI8AS-302(5pm，4.6mmI.D.x150mmI.D.)洗脫液A液(乙腈/20111]^乙酸銨水溶液=100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液二800/200(v/v))流速l.OmL/min檢測UV254nm柱溫25°C樣品溫度25°C梯度洗脫條件(時間/B液濃度)0.01min/0%，25min/100%,30min/100%,30.01min/0%，40min/stop[實(shí)施例]在以下實(shí)施例中，將2-({[4-(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基口比咬-2-基]甲基}硫基)-1H-苯并。米唑(別名2-[4-(2,2-dimethyl-1，3-dioxan-5-ylmethoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl-methyl-sulfanyl]-1H-benzoimidazole)也稱為"化合物(2)";將(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(別名2-[4-(2，2_Dimethyl-1,3-dioxan-5_yl-methoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl-methane-sulfinyl]-1H-benzoimidazole)也稱為"化合物(3)";將(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5—基)曱氧基—3，5-二甲基處，定-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽(別名(+)-Sodium2-[4-(2，2-dimethyl-1，3-dioxan-5_yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl〗-methylsulfinyl--benzimidazole)也稱為"化合物(4)"。本說明書中，只要沒有特殊的記載，化合物(4)可以為下述化合物(4)的任一種晶形、無定形物或它們的混合物。實(shí)施例IX(R)-2-(([4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-lH-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的C型結(jié)晶)氮?dú)夥障拢来渭尤?-({[4-(2,2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基p比咬-2-基]曱基}硫基)-1H-苯并咪唑(化合物(2))(580.3g,含有率96.5%，含量560.0g,l,354mol)、甲苯(3864mL)、H20(2.81g,0.156mol),在60。C下加熱攪拌。6分鐘后，向此懸浮液中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(122.9g，0.596mol)，用曱苯(560mL)充分清洗。30分鐘后，確認(rèn)溶解。8分鐘后，加入四異丙醇鈦(IV)(77.0g，0.271mol),用甲苯(56mL)充分清洗，在相同溫度下加熱攪拌約l小時。改變至8。C冷卻，加入N,N-二異丙基乙基胺(56.01g,0.742mol)，用甲苯(280mL)充分清洗。IO分鐘后，經(jīng)47分鐘滴入氫過氧化枯烯(259.2g,1.422mol)的甲苯(840mL)溶液，在8。C下約18.5小時后進(jìn)行攪拌。加入冷卻的30。/。w/w硫代硫酸鈉水溶液(2240g)，攪拌12分鐘，除去水層。向有才幾層中加入4。/。w/w氫氧化鈉水溶液(2240g),攪拌、靜置后，分取水層，得到(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比f定-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑(化合物(3))的氫氧化鈉水萃取液，為茶黃色懸浮液。向曱苯(7840mL)中加入含有此化合物(3)的氫氧化鈉水萃取液(2.98kg)，攪拌。在攪拌下，向此混合物中依次加入2(T/ow/w乙酸水溶液(400mL)、8y。NaOH水溶液(50mL)、20。/。w/w乙酸水溶液(8mL)，調(diào)整pH為8.64，靜置、分液，除去水層。將有機(jī)層用5。/。w/w食鹽水溶液(2240g)洗滌，分液，得到化合物(3)的甲苯萃取液(7.31kg，化合物(3)的含量567.7g,1.322mol)，為茶黃色溶液。在室溫下一邊攪拌，一邊經(jīng)1分鐘向所得甲苯萃取液中加入28.3%甲醇鈉-曱醇溶液(245.6g，1.286mol)。然后，經(jīng)3分鐘向此溶液中滴入叔丁基甲基醚(1120mL),在室溫下攪拌，6分鐘后確認(rèn)結(jié)晶析出，直接攪拌約30分鐘。進(jìn)而，經(jīng)2小時40分鐘滴入叔丁基甲基醚(7840mL),在室溫下繼續(xù)攪拌整夜。滴入叔丁基甲基醚，約13小時后，將析出的結(jié)晶抽濾，用甲苯/叔丁基曱基醚(1047mL/1193mL)漂洗后，抽千15分鐘。將所得濕體結(jié)晶減壓千燥(40。C)，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的C型結(jié)晶"。)。收量546.8g、含有率101.7%、含量546.8g(含有率為100%)、收率90.9%(收量基準(zhǔn))、HPLC純度98.2%、對映體過量率99.5Q/oee以上〈HPLC分析條件(反應(yīng)檢測、HPLC純度測定、及定量)〉柱YMC-PackProC18AS-302(5pm，4.6mmI.D.x150mmI.D,)洗脫液A液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液=100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液二800/200(v/v))流速1.0mL/min檢測UV254nm柱溫25°C樣品溫度25°C梯度洗脫條件(時間/B液濃度)0.01min/0%，25min/100%，30min/100%，30.01min/0%,40min/stop〈HPLC分析條件(對映體過量率)〉柱DAICELCHIRALPAKIA(4.6mmI.D,x250mmI.D.)洗脫液乙醇Ak丁基曱基醚-150/850(v/v)流速l.OmL/min檢測UV284nm柱溫25°C樣品溫度25°C上述"(R)2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷一5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比。定一2-基]甲基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽"，采用上述HPLC分析條件(對映體過量率)分析時，是較快洗脫的光學(xué)活性體。實(shí)施例2X(R)2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷—5_基)曱氧基-3，5-二曱基p比!t—2—基]曱基}亞石黃酰基)—1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A型結(jié)晶)向2-({[4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺酰基)-lH-苯并咪唑的鈉鹽(與實(shí)施例1X相同的鈉鹽的C型結(jié)晶，12.41kg，netll.6kg)中加入乙醇(18.30kg),再加入叔丁基甲基醚(17.20kg)。將混合物用HyfloSuper-Cel(和光純藥社制、編號534-02315)[2.30kg，使用用乙醇(13.70kg)和叔丁基甲基醚(12.90kg)的混合液洗滌、然后用叔丁基甲基醚(17.20kg)洗滌得到的物質(zhì)。]過濾，用乙醇(4.60L)和叔丁基甲基醚(4.60L)的混合液洗滌HyfloSuper畫Cel。將合并的濾液過濾，然后，用乙醇(1.2L)和叔丁基曱基醚(1.2L)的混合液充分清洗。在20。C,于攪拌下經(jīng)14分鐘向合并的濾液中滴入叔丁基曱基醚(25.80kg)。進(jìn)而將此混合物攪拌l小時l分鐘后，經(jīng)2小時46分鐘滴入叔丁基甲基醚(145.93kg)，然后，在20。C下攪拌17小時45分鐘。濾取混合物中生成的析出物，用乙醇(2.30L)和叔丁基甲基醚(15.50kg)的混合液洗滌后，用叔丁基曱基醚(17.23kg)洗滌，然后，在50。C下減壓干燥約36小時，進(jìn)而通過篩網(wǎng)(網(wǎng)孔1.00mm),得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的A型結(jié)晶"。)(10.02kg)。HPLC純度99.2°/o、含有率97.6%、對映體過量率99.5%以上〈HPLC條件(反應(yīng)檢測、HPLC純度測定、及定量)>柱YMC-PackProC18AS-302,(5,，4.6mmI.D.x150mmI.D.)流動相A:乙腈/20mM乙酸銨水溶液=100/900(v/v)B:乙腈/20mM乙酸銨水溶液=800/200(v/v)時間(分鐘):B濃度,0.01:0;25.00:100;30.00:100;30.01:0;35.00:stop檢測254nm流速l.OmL/min柱溫25°C;險(xiǎn)測時間40min〈HPLC條件(對映體過量率)>柱CHIRALPAKIA，4.6mmI.D.x250mmI.D.流動相叔丁基曱基醚/乙醇=85/15(v/v)檢測284nm流速l.OmL/min柱溫25°C才全測時間30min實(shí)施例3X(粉碎法)(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的無定形物)在氮?dú)饬飨?，?jīng)約40分鐘將實(shí)施例2X中所得的、2-({[4-(2，2-二曱基—1,3—二氧雜環(huán)己烷-5—基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(化合物(4)鈉鹽的A型結(jié)晶)用乳缽粉碎，得到標(biāo)題化合物的無定形物。實(shí)施例4X(R)-2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基他咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的B型結(jié)晶)向茄型燒瓶中加入化合物(4)(鈉鹽的A型結(jié)晶、1.5g)，在蒸發(fā)器間歇旋轉(zhuǎn)(lmin./pause:3se./rotation)下，減壓下(lmmHg)于60°C(外溫)加熱2小時，然后，常壓下、加栓密封，在23至25。C下保存一夜。接下來，相同地將化合物(4)在蒸發(fā)器間歇旋轉(zhuǎn)(lmin./pause:3se./rotation)下，減壓下(lmmHg)于80。C(夕卜溫)力口熱2小時，然后，減壓下(lmmHg)于100。C(外溫)加熱6小時，然后，常壓下、加栓密封，在23至25。C下保存。然后，相同地將化合物(4)在蒸發(fā)器間歇旋轉(zhuǎn)(lmin./pause:3se./rotation)、減壓下(lmmHg)于100。C(外溫)加熱4小時，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的B型結(jié)晶"。)(l.Og)?！碒PLC條件(反應(yīng)檢測、HPLC纟屯度測定、及定量)〉固定相YMC-PackProCl8AS—302(4.6mm1.D.xl50mmI.D.，5拜)流動相A液乙腈20mM乙酸銨水溶液=200:1800(v:v)B液乙腈20mM乙酸銨水溶液=1600:400(v:v)流速l.OmL/min.溫度25°C檢測UV254nm梯度洗脫條件時間(分鐘)/B液濃度(％),0.01/0,25/100,30/100,30.01/0,35/stop實(shí)施例5X(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷_5-基)曱氧基-3，5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的D型結(jié)晶)向化合物(4)(鈉鹽的A型結(jié)晶)(1.31g)中加入叔丁基甲基醚(26mL)和乙醇(1.3mL)。然后，在室溫下一邊^(qū):拌一邊向此混合物中加入水(209mg)，然后，加入乙醇(0.65mL)，接下來，加入水(52mg),進(jìn)而加入乙醇(0.65mL)，攪拌2小時29分鐘。濾取此混合物中的析出物，然后在減壓下千燥，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的D型結(jié)晶"。)(857mg、白色固體)。實(shí)施例6X(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基處咬-2-基]曱基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的G型結(jié)晶)氮?dú)夥障?，向化合?2)(520mg)中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(95^L)和甲苯(2.60mL),在57。C下加熱。向反應(yīng)混合物中加入異丙醇鈦(IV)(73.7pL)，在相同溫度下加熱攪拌l小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至33.5。C。向反應(yīng)混合物中加入N，N-二異丙基乙基胺(69.9pL)，然后，經(jīng)5分鐘以上加入氫過氧化枯烯(80%、232pL),在室溫下攪拌17小時。在室溫下向反應(yīng)混合物中加入30%硫代硫酸鈉水溶液(2.0mL),充分?jǐn)嚢韬螅秩∮胁艓讓?。然后，向有才幾層中加?N氫氧化鈉水溶液(2.0mL),充分?jǐn)嚢韬?，分取水層。向所得水層中加入曱基異丁基?以下，稱為"MIBK"。)(2.0mL),—邊攪拌一邊緩緩加入20%乙酸水，使pH為9.71。分取有機(jī)層，向此有機(jī)層中滴入叔戊醇鈉(146mg)的MIBK(1.40mL)懸浮液，然后攪拌15小時50分鐘。然后，再向混合物中加入MIBK(2.0mL)，濾取精制的析出物，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的G型結(jié)晶"。)(328mg、白色固體)。實(shí)施例7X(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5_基)曱氧基-3,5-二曱基。比咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的H型結(jié)晶)將實(shí)施例6X中所得的化合物(4)(鈉鹽的G型結(jié)晶)在約60。C下保存l周，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的H型結(jié)晶"。)。實(shí)施例8X(R)-2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的E型結(jié)晶)向化合物(2)(2.5g)和曱苯(15mL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(550mg)的曱苯(2.5mL)溶液。加熱至50。C，攪拌，加入異丙醇鈦(IV)(344mg)及甲苯(2.5mL),加熱攪拌l小時10分鐘。在19.8。C(內(nèi)溫)下向反應(yīng)混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(337jliL)。在-5。C(外溫)下，在-0.2至-3.rC的范圍內(nèi)經(jīng)5分鐘加入氫過氧化枯烯(80%,1.15g)及甲苯(5.0mL)。然后，一邊攪拌反應(yīng)混合物，一邊使其升溫至20。C，在20。C下保存4小時40分鐘，然后在-1.rC至0.3。C下攪拌15小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-5°C(外溫)，加入30%硫代硫酸鈉水(10g),充分?jǐn)嚢韬螅秩∮袡C(jī)層。向有機(jī)層中加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL),充分?jǐn)嚢韬?，分取水層。向所得水層中加入MIBK(20mL)，緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為7.3。充分?jǐn)嚢杌旌弦汉?，分取有機(jī)層，向此有機(jī)層中滴入叔戊醇鈉(701mg)的甲苯(7mL)溶液。然后，向此混合物中加入晶種(化合物(4)(鈉鹽的D型結(jié)晶))，攪拌21小時，加入叔丁基甲基醚(20mL)。濾取混合物中生成的析出物。將所得析出物用叔丁基曱基醚及MIBK(3:7)混合溶液(5mL)洗滌，在氮?dú)饬飨赂稍?，得到淡黃色結(jié)晶(鈉鹽的D型結(jié)晶)(1.9g)。進(jìn)而將淡黃色結(jié)晶在60。C下保存10天，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的E型結(jié)晶"。)。實(shí)施例9X(凍結(jié)千燥法)(R)-2-(([4-(2,2-二甲基-l，3—二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基—3,5-二曱基p比咬一2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的無定形物)將2-({[4-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5_二甲基吡啶-2-基]曱基)亞磺?；?-lH-苯并咪唑的鈉鹽(化合物(4)鈉鹽的A型結(jié)晶)(1.52g)溶解于蒸餾水(10mL)中，在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得的殘?jiān)?4.5mL)中加入蒸餾水(4mL)，在千水-丙酮浴中使此溶液凍結(jié)。將此凍結(jié)物在室溫減壓下經(jīng)14小時46分鐘蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的無定形物(1.43g、黃白色固體)。實(shí)施例10X(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的F型結(jié)晶)在冰浴冷卻下向化合物(4)(4g)中加入乙醇(8mL),然后，經(jīng)10分鐘滴入1N氬氧化鈉水溶液(9.31mL)。向此混合物中加入乙醇(4mL),減壓下蒸鎦除去溶劑。然后，再向此混合物中加入乙醇(8mL),減壓下蒸餾除去溶劑。進(jìn)而，向此混合物中加入乙醇(8mL),在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?80mL)，然后，向此混合物中加入晶種(化合物(4)(鈉鹽的F型結(jié)晶))，在室溫下靜置14小時、在4。C下靜置25小時。過濾混合物中生成的析出物，用乙酸乙酯(30mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"鈉鹽的F型結(jié)晶"。)U.097g、淡黃色結(jié)晶)。實(shí)施例1Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺?；?-lH-苯并咪唑(游離體的A型結(jié)晶)在氮?dú)夥罩校谑覝叵孪蚧衔?2)(10g)和曱苯(50mL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(1.830^)和水(52.5)^),在56。C下加熱攪拌。在相同溫度下向反應(yīng)混合物中加入異丙醇鈦(IV)(1.42mL),在50。C至6(TC下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻，然后在28。C下加入N,N-二異丙基乙基胺(1.35mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至-3°C,然后，在-1.0至0.6。C范圍內(nèi)經(jīng)20分鐘加入氫過氧化枯烯(80%,4.47mL)后，在-1。C至1。C間將反應(yīng)混合物攪拌21小時35分鐘。在0.6。C至2.7°C下向反應(yīng)混合物中加入30%硫代硫酸鈉水溶液(38.4mL)，充分?jǐn)嚢韬?，分取有機(jī)層。向有機(jī)層中加入1N氫氧化鈉水溶液(38.4mL),充分?jǐn)嚢韬?，分取水層。向所得的水層中加入叔丁基曱基?38.4mL)，一邊攪拌一邊緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為9.87。分取分離成3層中的最上層(有機(jī)層l)。向下邊2層中加入叔丁基曱基醚(40mL)后，一邊攪拌，一邊緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為9.17。分取上層(有機(jī)層2)，向殘留的水層中加入乙酸乙酯(30mL)，充分?jǐn)嚢韬?，分取有機(jī)層(有機(jī)層3)。合并有機(jī)層1~3,用無水硫酸鎂(15g)千燥，過濾，將濾液在減壓下蒸餾除去溶劑。所得的殘?jiān)?9.9g)用硅膠柱色鐠(NH硅膠、展開溶劑乙酸乙酯及曱醇的混合液(10:0,9:1))精制，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"游離體的A型結(jié)晶"。)(7.4g、白色結(jié)晶)。實(shí)施例2Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞磺?；?-lH-苯并咪唑(游離體的B型結(jié)晶)向化合物(2)(500mg)、甲苯(2.5mL)及水(2.62pL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(91pL),在50。C下加熱、攪拌。向此反應(yīng)混合物中加入異丙醇鈦(IV)(71.5^iL)，加熱攪拌l小時20分鐘。一邊攪拌，一邊于-2。C下向反應(yīng)混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(225jiL)，然后，在-3.3。C至-2.2°C下加入氫過氧化枯烯(80%、224juL)。將反應(yīng)混合物攪拌17小時20分鐘后，加入30%硫代硫酸鈉水溶液(2mL),充分?jǐn)嚢韬?，分取有機(jī)層。向此有機(jī)層中加入1N氬氧化鈉水溶液(2mL),充分?jǐn)嚢韬蠓秩∷畬?。向所得水層中加入叔丁基甲基?2mL),然后，緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為8.5。充分?jǐn)嚢杌旌弦汉?，分取有機(jī)層，然后向有機(jī)層中加入晶種(化合物(3))，在室溫下攪拌3小時。濾取混合物中生成的析出物，用叔丁基曱基醚(2mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(以下，稱為"游離體的B型結(jié)晶"。)(318mg)。實(shí)施例3Y(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-l，3-二氣雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比。定-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并。米唑(游離體的無定形物)使2-({[4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]曱基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(320mg)溶解于^又丁基醇(7mL)和蒸餾水(5mL)的混合液中，在干冰-曱醇浴中使該溶液凍結(jié)。經(jīng)21小時10分鐘使此凍結(jié)的溶液在室溫減壓下蒸餾除去溶劑，得到固體。將所得固體在室溫下減壓干燥3天，得到標(biāo)題化合物的無定形物(324mg、白色粉末)。實(shí)施例1Z(R)-2-({[4-(2，2-二曱基—1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比，定-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并。米唑的鉀鹽向化合物(3)(100mg)的曱苯(0.36mL)溶液中加入曱醇鉀(24.5mg)的曱醇(0.24mL)溶液，在室溫下攪拌73小時28分鐘。濾取此混合物中生成的析出物。用甲苯及甲醇(3:2)的混合液(0.4mL)洗滌析出物，干燥，得到標(biāo)題化合物(84mg)。實(shí)施例2Z(R)-2-(([4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己》克—5-基)曱氧基_3,5—二曱基p比卩定-2—基]曱基}亞石黃?；?-1H-苯并咪唑的4美鹽在室溫下向化合物(3)(112mg)的甲醇(250(iL)溶液中加入曱醇鎂(6%，229|aL),攪拌。添加叔丁基甲基醚(4.0mL),攪拌l小時25分鐘后，濾取混合物中生成的析出物。用叔丁基甲基醚及甲醇(9:1)的混合液(約3mL)洗滌此析出物，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物(78mg、白色固體)。實(shí)施例3Z(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己》克—5-基)甲氧基—3，5—二甲基p比卩定一2—基]甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鋰鹽向甲醇鋰(18.3mg)的乙醇(lmL)溶液中加入化合物(3)(156mg),然后進(jìn)行振蕩。過濾混合物，向?yàn)V液中加入叔丁基曱基醚(10mL)。抽濾混合物中生成的析出物，將析出物用叔丁基曱基醚(lmL)洗滌。將所得析出物減壓千燥一晚，得到標(biāo)題化合物(白色固體53mg)。實(shí)施例4Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鋅鹽向氯化鋅(608mg)和精制水(lmL)的混合物中加入化合物(4)(468mg),然后振蕩。向此混合物中加入精制水(2mL)，進(jìn)而在超聲波照射下(浴式SONICATOR)振蕩。抽濾混合物中生成的析出物，將析出物用精制水(2mL)洗滌。將所得析出物減壓干燥一晚，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體458mg)。實(shí)施例5Z(R)-2-({[4-(2，2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磧?；?-1H-苯并。米唑的4丐鹽向硝酸4丐(892mg)和精制水(lmL)的混合物中加入化合物(4)(526mg)，然后振蕩。向此混合物中加入精制水(3mL),進(jìn)而在超聲波照射下(浴式SONICATOR)振蕩。抽濾混合物中生成的析出物，用精制水(lmL)洗滌析出物。將所得析出物減壓干燥一晚，得到標(biāo)題化合物(白色固體430mg)。實(shí)施例1Q(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基。比咬-2-基]曱基}亞磺?；?-lH-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A型結(jié)晶)向?qū)嵤├?X中所得的、2-({[4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]曱基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(化合物(4)鈉鹽的C型結(jié)晶X536.8g,1.189mol)中加入乙醇(1074mL),在室溫下使其溶解，進(jìn)而加入井又丁基甲基醚(1074mL)。所得溶液用HyfloSuper-Cel[107.4g，依次用乙醇/叔丁基曱基醚(1074mL/1074mL)、叔丁基曱基醚(537mL)洗滌]抽濾，用乙醇/叔丁基曱基醚(215mL/215mL)洗滌HyfloSuper-Cel。將所得濾液移至晶析容器中，用乙醇Ak丁基曱基醚(54mL/54mL)充分清洗后，在室溫下開始攪拌。經(jīng)6分鐘滴入叔丁基甲基醚(1610mL),室溫下繼續(xù)攪拌。ll分鐘后，經(jīng)2分鐘滴入叔丁基甲基醚(268mL),繼續(xù)攪拌，l分鐘后確認(rèn)結(jié)晶析出。在此狀態(tài)下室溫?cái)嚢?1分鐘后，經(jīng)9分鐘滴入叔丁基甲基醚(268mL)。室溫?cái)嚢?分鐘后，再經(jīng)1小時10分鐘滴入叔丁基甲基醚(8589mL)，在室溫下繼續(xù)攪拌。滴入叔丁基甲基醚結(jié)束后，約22小時后，一邊吹入氮?dú)庖贿叧闉V析出的結(jié)晶，依次用乙醇/叔丁基曱基醚(107mL/966mL)、叔丁基甲基醚(1074mL)洗滌，抽干8分鐘。將所得濕體結(jié)晶(584.54g)中的531.10g減壓干燥(50°C),得到目的物質(zhì)。收量419.6g、HPLC純度99.4%根據(jù)粉末X射線結(jié)晶衍射數(shù)據(jù)，可以確認(rèn)是與上述實(shí)施例2X相同的結(jié)晶(鈉鹽的A型結(jié)晶)?！碒PLC分析條件(HPLC純度測定、及定量)>柱YMC—PackProC18AS—302(5,，4.6mmI.D.x150mmI.D.)洗脫液A液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液=100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液=800/200(v/v))流速1.0mL/min檢測；UV254nm柱溫25°C樣品溫度25°C梯度洗脫條件(時間/B液濃度)0.01min/0%,25min/100%，30min/100%，30.01min/0%,40min/stop實(shí)施例2Q2-({[4-(2，2-二曱基-1，3-二氣雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基_3,5-二曱基p比。定-2-基]曱基}亞磺酰基)-1H-苯并咪口坐(夕卜消旋體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>)在氮?dú)夥障?，?65。C向化合物(2)(424mg，1.03mmol)的曱苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中經(jīng)5分鐘滴入3-氯過苯甲酸(246mg，含量65%,0.927mmo1)的甲苯Uml)-曱醇(lml)溶液，在相同條件下將此混合物攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾、濃縮。通過硅膠柱色譜法(NH硅膠20g，洗脫溶劑二氯甲烷、二氯甲烷/曱醇=10/1)精制殘?jiān)?。使用乙酸乙酯收集、濃縮含有標(biāo)題化合物的餾分。向殘?jiān)屑尤胍颐?。濾取生成的沉淀物，用乙醚洗滌，得到為白色固態(tài)物的標(biāo)題化合物(274mg，收率61.9%)。!HNMR(400MHz,DMSO-d)Sppm;1,32(3H，s),1.36(3H,s)，2.02-2.13(lH，m),2.616(3H，s)，2.20(3H,s)，3.74-3.84(4H,m),4.00(2H,dd,J=4,12Hz)，4.70(1H,d,J=l4Hz)，4.79(1H，d,J:14Hz),7.26—7.33(2H,m)，7.60—7.70(2H，m)，8.18(1H,s).實(shí)施例3Q2-({[4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基p比。定-2-基]甲基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(外消旋體)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在室溫下，向2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基他咬-2-基]曱基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(274mg,0.638mmo1)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(635^1，濃度1.004M，0.638mmo1),將此混合物濃縮。用乙醇將殘?jiān)卜?次。將殘?jiān)鼞腋∮谝颐阎?，施加超聲波后，濃縮，得到為白色固態(tài)物的標(biāo)題化合物(260mg,收率90.3%)。!HNMR(400MHz,DMSO-d)Sppm;1.33(3H，s)'1'36(3H,s)，2.03-2,14(1H,m)，2.20(3H，s)，2.21(3H,s)，3.76—3.87(4H，m),4.00(2H,dd,J=4,llHz)，4.39(1H,d,J=l3Hz),4.75(1H,d,J=13Hz)，6.81-6.91(2H，m),7.40-7.48(2H，m)，8'23(1H,s).實(shí)施例4Q(S)-2-({[4-(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基處咬-2-基]曱基)亞磺酰基)-1H-苯并。米唑在氮?dú)夥障?、?(rC下將2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基)硫基)-1H-笨并咪唑(化合物(2))(444mg，1.07mmol)及D-(-)-酒石酸二乙基酯(80.6^1,0.471mmo1)的甲苯(脫水)(2.22ml)-水(2.3|11，0.128mmo1)溶液攪拌10分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(63.2|il,0.214mmol),在相同條件下將此混合物攪拌l小時。冷卻至室溫后，加入N，N-二異丙基乙基胺(59.6|il,0.342mmol),冷卻至0。C。在0。C至2。C下經(jīng)5分鐘滴入氫過氧化枯烯(611|al，含量80%,3.31mmol)后，在氮?dú)夥障?、?。C至7。C下將此混合物攪拌3小時35分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，將此混合物用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，過濾、濃縮。通過硅膠柱色譜法(NH硅膠20g,洗脫溶劑二氯曱烷、二氯甲烷/曱醇=20/1)精制殘?jiān)?。使用乙酸乙酯收集、濃縮含有標(biāo)題化合物的鎦分，得到為無色泡狀物的標(biāo)題化合物(388mg,收率84.4%)。NMR(400MHz，DMSO—d)Sppra;1.32(3H，s)，1.36(3H,s)，2,02—2.13(1H，m),2.16(3H,s),2.20加's),3.74—3.85(4H，m),4,00(2H，dd,J=4，12Hz)，4.70(1H,d,J=l4Hz),4.79(1H,d,J=14Hz),7.26—7,34(2H,m)，7.59—7.70(2H，m),8.18(1H，s).(條件)柱CHRALPAKAD-H(DAICEL化學(xué)工業(yè)社制)(0.46cmcpX25cm),洗脫液己坑/乙西孚=1/1(v/v)、流速0.6ml/min.、檢測UV(254nm)(分析結(jié)果)保持時間17.8分鐘，對映體過量率94.4%ee采用上述HPLC分析條件(對映體過量率)進(jìn)行分析時，上述"(S)—2—({[4—(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷一5-基)曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑，，為較晚洗脫的光學(xué)活性體。實(shí)施例5Q(S)-2-({[4-(2,2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基_3,5-二甲基他咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并。米唑鈉鹽在室溫下向(S)-2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5—基)甲氧基-3,5-二甲基p比夂-2-基]甲基}亞石黃?；?-lH-苯并咪唑(379mg,0.882mmo1)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(878|il，濃度1.004M,0.882mmo1),濃縮此混合物。將殘?jiān)谝掖贾泄卜?。將殘?jiān)鼞腋∮谝颐阎?，施加超聲波后，濃縮，得到為白色固態(tài)物的標(biāo)題化合物(365mg，收率91.7%)。'HNMR(400MHz,DMSO—d)Sppm;1,33(3H，s)，1.36(3H，s〉，2.03-2.13(lH，m),2.20(3H，s)，2.21(3H,s),3.76—3.88(4H，m),4.00(2H，dd，J=4,12Hz)，4.38(1H,d，J=l3Hz)，4.75(1H,d，J=13Hz),6,81—6.90(2H,m)，7.40-7.47(2H，m)，8.23(1H,s).(條件)柱CHIRALPAKAD-H(DAICEL化學(xué)工業(yè)社制)(0.46cmcpX25cm),洗脫液己烷/乙醇=1/1(v/v)，流速0.6ml/min.、檢測UV(254nm)(分析結(jié)果)保持時間17.0分鐘，對映體過量率94.9%ee比旋光度[aD]27.4=-76.29(c=0.5,乙醇)HPIX;采用上述HPLC分析條件(對映體過量率)進(jìn)行分析時，上述"(S)-2-({[4-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基他咬-2-基]甲基}亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽"為較晚洗脫的光學(xué)活性體。實(shí)施例6Q(R)-2-(([4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑在氮?dú)夥障?，?0。C下將2-({[4-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(化合物(2))(591mg,1.43mmo1)及L-(+)-酒石酸二乙基酯(108i!l，0.629mmol)的曱苯(脫水)(2.96ml)-水(3.09(il，0.172mmo1)溶液攪拌5分鐘。加入異丙醇鈥(IVX84.4^1,0.286mmo1)，在相同條件下將此混合物攪拌l小時。冷卻至室溫后，加入N，N-二異丙基乙基胺(79.7nl，0.458mmo1),冷卻至0。C。在0。C至rC下經(jīng)10分鐘滴入氫過氧化枯烯(816^1，含量80%,4.42mmo1)后，在相同條件下將此混合物攪拌3小時IO分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取此混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾、濃縮。通過硅膠柱色譜法(NH硅膠20g,洗脫溶劑二氯曱烷、二氯曱烷/甲醇=20/1)精制殘?jiān)Ｊ褂靡宜嵋阴ナ占?、濃縮含有標(biāo)題化合物的餾分，得到為無色泡狀物的標(biāo)題化合物(498mg，收率81.1%)。!H隨R(400MHz，DMSO-d)S卯m;1.32加，s)，1.36(3H,s)，2.02-2,12(lH,m)，2.616加,s),2.20加's),3.74—3.84(4H,ra),4.00(2H,dd，J=4,12Hz),4.70(1H,d,J=l4Hz)，4.79(1H,d，J=14Hz)，7.26—7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H,m)，8.18(1H,s).:HPLC;(條件)柱CHIRALPAKAD-H(DAICEL化學(xué)工業(yè)社制)(0.46cmcpX25cm)，洗脫液己烷/乙醇=1/1(v/v),流速0.6ml/min,檢測UV(254nm)(分析結(jié)果)保持時間14.6分鐘，對映體過量率95.4%ee采用上述HPLC分析條件(對映體過量率)進(jìn)行分析時，上述"(R)—2—({[4—(2，2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基他咬-2-基]曱基}亞磺?；?-1H-苯并咪唑"為較早洗脫的光學(xué)活性體。實(shí)施例7Q(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己》克—5—基)曱氧基-3，5-二甲基p比口定—2-基]甲基}亞石黃酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽在室溫下向(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5—基)甲氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞石黃?；?-1H-苯并咪唑(480mg，1.12mmo1)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氬氧化鈉水溶液(1.12ml,濃度1.004M,1.12mmo1),濃縮此混合物。將殘?jiān)谝掖贾泄卜?。使殘?jiān)鼞腋∮谝颐?，施加超聲波后，濃縮，得到為白色固形物的標(biāo)題化合物(447mg,收率88.4%)。!H麗R(400MHz，DMSO-d)5ppm;1.33(3H，s)，1.36加，s),2.03-2.14(1H,m),2,621(6H，s),3,76-3.87(4H,m)，4.00(2H,dd,J=4,12Hz),4.39(1H，d，J-13Hz)，4.74(1H'd，J=13Hz),6.82—6'90(2H,m)，7.40—7.48(2H，m)'8.23(1H，s).(條件)柱CHIRALPAKAD-H(DAICEL化學(xué)工業(yè)社制)(0.46cm(pX25cm),洗脫液己烷/乙醇=1/1(v/v),流速0.6ml/min，HPIX;檢測UV(254nm)(分析結(jié)果)保持時間14.4分鐘，對映體過量率95.4%ee(試驗(yàn)例1)帶有慢性胃瘺管的犬的胃酸分泌抑制效果(1)方法使用帶有慢性胃瘺管的大型犬(體重約14~19kg),探討實(shí)施例化合物的胃酸分泌抑制作用及胃酸分泌抑制作用的持續(xù)。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行2天。第1天在連續(xù)3小時靜脈內(nèi)給與組胺(50或75pg/kg/h)的條件下每20分鐘回收胃液。開始給與組胺l小時后，將懸浮于或溶解于0.5%曱基纖維素溶液的實(shí)施例化合物以0.1ml/kg的容量通過留置在十二指腸內(nèi)的探針進(jìn)行給藥。然后經(jīng)2小時研究實(shí)施例化合物的胃酸分泌抑制作用。第2天(實(shí)施例化合物給藥24小時后)在靜脈內(nèi)連續(xù)給予組胺2小時的條件下，每20分鐘回收胃液，探討胃酸分泌抑制作用的持續(xù)。測定胃液量后，取樣0.5ml的胃液，用0.04mol/l的氫氧化鈉溶液中和滴定至pH7.0,測定酸濃度。將胃液量乘以酸濃度求出胃酸排出量。胃酸分泌抑制作用用第l天的胃酸分泌抑制率(％)進(jìn)行評價。通過以下給出的式子求出胃酸分泌抑制作用(％)。例數(shù)為2以上時，求出全部例數(shù)的平均值。胃酸分泌抑制作用(％)-(A-B)/Axl00[A]:開始給與組胺40分鐘后至1小時后的20分鐘內(nèi)的胃酸排出量[B]:給與實(shí)施例化合物1小時40分鐘后至2小時后的20分鐘內(nèi)的胃酸排出量胃酸分泌抑制作用的持續(xù)用第2天的胃酸分泌抑制率(％)進(jìn)行評價。通過以下給出的式子求出胃酸分泌抑制作用的持續(xù)(％)。胃酸分泌抑制作用的持續(xù)(％)=(C-D)/Cx100[C]:第l天開始給與組胺后至l小時后的總胃酸排出量[D]:第2天開始給與組胺后至1小時后的總胃酸排出量(2)結(jié)果[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>化合物A:(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷一5-基)甲氧基—3,5-二曱基p比。定-2-基]甲基}亞石黃酰基)-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A型結(jié)晶)(制劑例l)膠嚢劑將30.0g化合物A、8.1g乙基纖維素(商品名ETHOCEL、陶氏化學(xué)公司(TheDowChemicalCompany))及16.2g羥丙基纖維素(商品名HPC-L、信越化學(xué)工業(yè))溶解于489g的無水乙醇中。使用Wurster型流化床造粒涂布機(jī)(商品名MULTIPLEX、Powrex),將此溶液涂布在500.1g作為核物質(zhì)的Nonpareil108(商品名、FREUND產(chǎn)業(yè))上，使其千燥，得到顆粒。然后，使48.6g乙基纖維素(商品名ETHOCEL、陶氏化學(xué)公司)及291.9g羥丙基纖維素(商品名HPC-L、信越化學(xué)工業(yè))溶解于6860g的無水乙醇中，進(jìn)而用使136.8g硬脂酸鎂(Mallinckrodt公司)分散的涂布液涂布554.4g上述顆粒，使其干燥，得到中間層被覆顆粒。進(jìn)而，使460.2g羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(商品名；HP-55S、信越化學(xué)工業(yè))及45.3g二乙?；瘑胃视王?商品名Myvacet、Questinternational社)溶解于11045搭的80%乙醇水溶液中，再使42.3g滑石(商品名滑石、松村產(chǎn)業(yè)(林))、24.3g氧化鈦(商品名氧化鈦(IV)、MERCK)分散后，涂布1031.7g上述中間層被覆顆粒，使其干燥，得到腸溶性顆粒。向1603.8g上述腸溶性顆粒中加入15.0g輕質(zhì)硅酸酐(商品名日本藥典AEROSIL-200、日本AEROSIL(林))及15.0g滑石(商品名Hi-Filler#17、松村產(chǎn)業(yè)(抹))，使用容器型混合機(jī)(商品名2/5L容器型混合機(jī)、TOYOPACKING(抹))進(jìn)行混合，將化合物A填充至膠嚢中，使每l膠嚢為lmg。(制劑例2)膠嚢劑采用與制劑例l相同的方法，按照下述處方制造顆粒，填充到膠嚢中，使每l個膠嚢中作為化合物A為10mg。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>Nonpareil108(商品名、FREUND產(chǎn)業(yè))13C固體NMR光諶的測定各實(shí)施例中所得結(jié)晶(鈉鹽的A、B、C及D型結(jié)晶)及無定形物的"C固體NMR光譜，采用以下條件進(jìn)行測定。測定裝置AVANCE400MHz(布魯克)探頭7mm-CP/MAS(布魯克)NMR池徑7mm池轉(zhuǎn)數(shù)6000轉(zhuǎn)/秒測定法CPTOSS法觀測核"C(共振頻率100.6248425MHz)等待時間5秒接觸時間IOOO微秒累積次數(shù)各結(jié)晶1024次、無定形物18296外部標(biāo)準(zhǔn)甘氨酸的羰基碳的化學(xué)位移為176.03ppm。實(shí)施例2X中所得鈉鹽的A型結(jié)晶的13C固體NMR光譜如圖1，2所示；實(shí)施例4X中所得鈉鹽的B型結(jié)晶的^C固體NMR光譜如圖3，4所示；實(shí)施例1X中所得鈉鹽的C型結(jié)晶的'^固體NMR光譜如圖5,6所示；實(shí)施例5X中所得鈉鹽的D型結(jié)晶的"C固體NMR光譜如圖7，8所示；實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物的UC固體NMR光譜如圖9，10所示；實(shí)施例3Y中所得游離體的無定形物的^C固體NMR光譜如圖11所示。另外，實(shí)施例2X，4X,IX,5X中所得鈉鹽的結(jié)晶(A、B、C及D型結(jié)晶)及實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物、3Y中所得游離體的無定形物的13C固體NMR光譜中的主峰的化學(xué)位移分別如表3~8所示。需要說明的是，表中，括號內(nèi)的數(shù)字的范圍表示在此化學(xué)位移的范圍內(nèi)峰變寬。[表3]鈉鹽的A型結(jié)晶(ppm)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>[表5[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>[表7][表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>紅外吸收光i普的測定各實(shí)施例中所得的結(jié)晶(鈉鹽的A、B、C及D型結(jié)晶)及無定形物的紅外吸收光譜，根據(jù)日本藥典一般試驗(yàn)法記載的紅外光譜測定法的ATR法，按以下條件進(jìn)行測定得到。測定裝置日本分光抹式會社制FT/IR-620測定法ATR法測定范圍4000cm-1~650cm"分解能4cm"實(shí)施例2X中所得鈉鹽的A型結(jié)晶的紅外線吸收光鐠(ATR法)如圖12所示；實(shí)施例4X中所得的鈉鹽的B型結(jié)晶的紅外線吸收光譜(ATR法)如圖13所示；實(shí)施例1X中所得的鈉鹽的C型結(jié)晶的紅外線吸收光i普(ATR法)如圖14所示；實(shí)施例5X中所得的鈉鹽的D型結(jié)晶的紅外線吸收光譜(ATR法)如圖15所示；實(shí)施例9X中所得鈉鹽的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)如圖16所示；實(shí)施例3Y中所得游離體的無定形物的紅外線吸收光"i普(ATR法)如圖17所示。另外，實(shí)施例2X,4X,1X及5X中所得的結(jié)晶(鈉鹽的A、B、C及D型結(jié)晶)及實(shí)施例9X中所得的鈉鹽的無定形物及3Y中所得游離體的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)中的主吸收峰的波數(shù)(cm")如表9~12所示。[表9]鈉鹽的A型結(jié)晶(cm—1)鈉鹽的B型結(jié)晶(cm—1)14739731489115514569561473107214179161457102213718651436917129582741882912677991396798119773913877391154137410991339107213171021128999212671197[表IO]<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>[表ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>粉末X射線衍射圖的測定各實(shí)施例中所得的結(jié)晶的粉末X射線衍射測定，根據(jù)日本藥典的一般試驗(yàn)法記載的粉末X射線衍射測定法，在以下測定條件下進(jìn)行。(裝置)理學(xué)X射線DTA系統(tǒng)RINT-2000(抹式會社Rigaku制)粉末X射線衍射裝置RAD-1R(抹式會社Rigaku制)(實(shí)施例1Z:鉀鹽)DISCOVERD8withGADDS(實(shí)施例4Z(鋅鹽)、5Z(鈣鹽))(操作方法)將試樣取樣到直徑10mm的銅板、16mmx20mm玻璃板(實(shí)施例1Z:鉀鹽)或載玻片(實(shí)施例4Z:鋅鹽，實(shí)施例5Z:鈣鹽)上，在以下條件下進(jìn)行測定。使用X射線CuKa射線管電壓40kV管電流200mA發(fā)散狹縫1/2deg受光狹縫0.3mm散射狹縫1/2deg掃描速度27分鐘、10°/分鐘(實(shí)施例10X:鈉鹽的F型結(jié)晶)、57分鐘(實(shí)施例6X:鈉鹽的G型結(jié)晶，實(shí)施例2Z:鎂鹽)掃描步長0.02°測定范圍(20):2~40°(實(shí)施例1Z所述的鉀鹽測定條件)使用X射線CuKa射線管電壓40kV管電流20mA發(fā)散狹縫ldeg受光狹縫0.15mm散射狹縫ldeg掃描速度；27分鐘掃描步長0.02°測定范圍(20):2~40°(實(shí)施例4Z所述的鋅鹽，實(shí)施例5Z所述的鉤鹽測定條件)使用X射線CuKa射線管電壓40kV管電流20mA準(zhǔn)直器0.8mm雙狹縫試樣-檢測器距離15cm測定時間3分鐘測定方法反射法測定范圍(20):3~25°分解能0.02。實(shí)施例2X中所得的鈉鹽的A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖18所示；實(shí)施例4X中所得的鈉鹽的B型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖19所示；實(shí)施例1X中所得的鈉鹽的C型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖20所示；實(shí)施例5X中所得的鈉鹽的D型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖21所示；實(shí)施例8X中所得的鈉鹽的E型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖22所示；實(shí)施例1OX中所得的鈉鹽的F型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖23所示；實(shí)施例6X中所得的鈉鹽的G型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖24所示；實(shí)施例7X中所得的鈉鹽的H型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖25所示；實(shí)施例3X中所得的鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖如圖26所示；實(shí)施例9X中所得的鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖如圖27所示；實(shí)施例1Y中所得的游離體的A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖28所示；實(shí)施例2Y中所得的游離體的B型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖29所示；實(shí)施例3Y中所得的游離體的無定形物的粉末X射線衍射圖如圖30所示；實(shí)施例2Z中所得的鎂鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖31所示；實(shí)施例1Z中所得鉀鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖32所示；實(shí)施例3Z中所得的鋰鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖33所示；實(shí)施例4Z中所得的鋅鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖34所示；實(shí)施例5Z中所得的鈣鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖35所示。另外，各實(shí)施例中所得的(R)-2-({[4-(2，2-二曱基—1,3—二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基—3，5—二曱基他。定—2-基]甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A，B，C,D,E,F，G及H型結(jié)晶)、游離體(游離體的A及B型結(jié)晶)、鎂鹽及鉀鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖中的主峰的衍射角(26)如下所示。鈉鹽的A型結(jié)晶(實(shí)施例2X)4.9。、8.0。、9.9。、10.80、11.7鈉鹽的B型結(jié)晶(實(shí)施例4X)5.0。、9.50、9.90、11.50、13.6鈉鹽的C型結(jié)晶(實(shí)施例1X)4.9。、9.8。、11.4。、11.7。、14.6。、15.7。、16.2。、17.3。、18.9。、22.6鈉鹽的D型結(jié)晶(實(shí)施例5X)4.1。、10.4。、12.2。、12.7。、17.1。、18.4。、19.5°鈉鹽的E型結(jié)晶(實(shí)施例8X)4.4。、9.6。、10.3。、16.2。、17.5。、18.5。、19.7°鈉鹽的F型結(jié)晶(實(shí)施例10X)4.2。、8.6。、9.7。、10.3。、12.7。、13.2。、16.5。、17.5。、18.5。、19.2。、19.7°鈉鹽的G型結(jié)晶(實(shí)施例6X)4.1。、10.6。、17.0。、17.3。、17.9。、18.4。、19.4。、19.7。、24.8。鈉鹽的H型結(jié)晶(實(shí)施例7X)4.4。、10.1。、10.3。、16.6。、17.8。、18.6。、19.8。、20.3、21.3游離體的A型結(jié)晶(實(shí)施例1Y)8.1。、12.5。、14.5。、14.8。、20.5。、24.8°游離體的B型結(jié)晶(實(shí)施例2Y)6.0。、9.0。、14.7°、17.2。、18.9°、12.9。、15.9。、17.7。、15.6。、16.5。、17.6。、18.1鉀鹽結(jié)晶(實(shí)施例1Z)5.2°、10.4°、14.5°、16.2°、19.5。、20.9°、25.0°鎂鹽結(jié)晶(實(shí)施例2Z)5.4。、6.60、9.4。、16.2°、18.0。、19.9°鋰鹽結(jié)晶(實(shí)施例3Z)4.9。、9.90、15.9。、22.9°產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物(1)的鹽、結(jié)晶、無定形物具有優(yōu)異的胃酸分泌抑制作用，同時還具有作為醫(yī)療用藥劑的優(yōu)異的物性，可以成為作為反流性食管炎、癥狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍等的治療或預(yù)防劑有用的醫(yī)藥。即，根據(jù)本發(fā)明，可以提供原藥用或能夠用作原藥制造用的制造中間體的、化合物(1)的各種鹽、結(jié)晶、無定形物。權(quán)利要求1、2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鹽，所述鹽選自鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、鈣鹽或鋅鹽。2、2-[({4—[(2,2—二甲基一l，3—二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基。比。定-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在^C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)16.7ppm處具有峰。3、2—[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm-1)827、1021及1295cm"處具有吸收峰。4、2—[({4-[(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)5.0。、8.0。、9.9。、10.8。、11.7。及12.9。處具有衍射峰。5、2-[({4-[(2，2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在^C固體NMR光i普中，在化學(xué)位移(士0.5ppm)25.3ppm處具有峰。6、2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基他咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm")829、1022及1289cm"處具有吸收峰。7、2-[({4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二曱基p比，定-2-基)曱基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2。)5.0。、9.5。、9.9。、11.4。、13.6。、15.6。及16.5。處具有衍射峰。8、2-[({4-[(2,2—二曱基-1,3—二氧雜環(huán)己烷一5-基)曱氧基]-3,5-二曱基。比咬-2-基}曱基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在nc固體NMR光譜中，在化學(xué)位移(土0.5ppm)137.7ppm處具有峰。9、2—[({4-[(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷—5--基)曱氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)曱基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在紅外吸收光鐠(ATR法)中，在波數(shù)(士2cm-)822及1022cm—'處具有吸收峰。10、2-[(M-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基。比咬-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中在衍射角度(20±0.2°)4.9°、9.80、11.40、11.70、14.60、15.70、16.2。、17.3。及18.9。處具有衍射峰。11、2-[((4-[(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基"比咬-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在UC固體NMR光譜中，于化學(xué)位移(士0.5ppm)159,8ppm處具有峰。12、2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，于波數(shù)(士2cm-1)1077cm"處具有吸收峰。13、2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基)曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(26±0.2°)4.1°、10.4。、12.2。、12.7。、17.1。、18.5。及19.4。處具有衍射峰。14、2-[((4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2°)4.4°、9.6。、10.3。、16.2。、17.5。、18.5。及19.7。處具有衍射峰。15、2-[({4-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基p比咬-2-基)曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2歸.2"4.30、8.60、9.70、10.3。、12.7。、13.2。、16.6。、17,5。、18.5。、19.2。及19.8。處具有衍射峰。16、2-[((4-[(2，2-二曱基-，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]_3，5-二甲基p比咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e±0.2°)4.1°、10.6。、16.9。、17.3。、17.9。、18.4。、19.4。及19.7。處具有衍射峰。17、2-[({4-[(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]_3，5-二甲基他咬-2-基}甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鈉鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2°)4.4°、10.1。、10.30、16.60、17.7。、18.60、19.80、20.3°及21.3。處具有衍射峰。18、2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基。比咬-2-基}曱基)亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑的鈉鹽，為無定形物。19、2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二曱基他咬-2-基}甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，為無定形物。20、如權(quán)利要求l所述的鹽，所述鹽為鉀鹽。21、如權(quán)利要求20所述的鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(20±0.2。)5.2。、10.4。、14.5。、16.2。及19.5。處具有衍射峰。22、如權(quán)利要求l所述的鹽，所述鹽為鎂鹽。23、如權(quán)利要求22所述的鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(20±0.2°)5.4。、16.2。及19.9。處具有衍射峰。24、如權(quán)利要求l所述的鹽，所述鹽為鋰鹽。25、如權(quán)利要求24所述的鹽的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2e±0.2。)4.9。、9.9。、15.9。、及22.9。處具有衍射峰。26、如權(quán)利要求l所述的鹽，所述鹽為釣鹽。27、如權(quán)利要求l所述的鹽，所述鹽為鋅鹽。28、2_[({4-[(2,2—二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己火完-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基p比咬-2-基}曱基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e士0.2。)8.T、12.5。及20.5。處具有衍射峰。29、2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基)甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的結(jié)晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(26±0.2°)6.0°、9.0。及17.3。處具有衍射峰。全文摘要2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的鹽及它們的結(jié)晶及其無定形物。文檔編號C07D405/14GK101336240SQ200680052179公開日2008年12月31日申請日期2006年10月13日優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日發(fā)明者上田正人,原田均,寺內(nèi)廣毅,小山晃一郎,川原哲也,渡邊信久,石原比呂之,菊池幸子,鐮田厚申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司