專利名稱：具有激酶抑制活性的雙環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，尤其是Raf-激酶的抑制劑。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及所述組合物在多種疾病的治療中的使用方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成結(jié)構(gòu)上相關(guān)酶的一大家族，所述酶實(shí)現(xiàn)磷酸基團(tuán)從核苷三磷酸到蛋白質(zhì)受體上的Ser、Thr或Tyr殘基的轉(zhuǎn)移。大量的細(xì)胞功能，包括DNA復(fù)制、細(xì)胞周期進(jìn)展、能量代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，通過(guò)由蛋白激酶介導(dǎo)的可逆蛋白質(zhì)磷酸化過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)。此外，蛋白激酶活性涉及包括癌癥在內(nèi)的許多疾病狀態(tài)。在目前已知的100多種顯性致癌基因中，許多編碼已知在人類癌癥中將被突變和/或過(guò)表達(dá)的受體和胞質(zhì)酪氨酸激酶(Blume-Jensen和Hunter，Nature，411355-365(2001))。因此，近年來(lái)，蛋白激酶靶標(biāo)已經(jīng)引起了大量的藥物發(fā)現(xiàn)嘗試，其中多個(gè)蛋白激酶抑制劑得到了行政審批(在Fischer，Curr.Med.Chem.，111563(2004)；Dancey SausviHe，Nature Rev.Drug Disc，2296(2003))中進(jìn)行了綜述)。
已知應(yīng)答于生長(zhǎng)因子/細(xì)胞因子刺激而激活的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控功能，諸如增殖、分化和細(xì)胞死亡(Chiloeches和Marais，Targets for Cancer Therapy；Transcription Factors and Other Nuclear Proteins，179-206(LaThangue和Bandara，eds.，Totowa，Humana Press 2002))。一個(gè)例子是Ras-Raf-MEK-ERK通路，其由受體酪氨酸激酶激活調(diào)控。Ras蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜的激活導(dǎo)致輔助因子和Kaf的磷酸化和募集，然后Kaf通過(guò)磷酸化激活。Raf的激活導(dǎo)致MEK和ERK的下游激活。ERK具有多個(gè)胞質(zhì)底物和核底物，包括ELK和Ets家族轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和遷移中涉及的基因(Marais等，J.Biol.Chem.，2724378-4383(1997)；Peyssonnaux和Eychene，Biol.Cell，93-53-62(2001))。結(jié)果，該通路是腫瘤細(xì)胞增殖和血管發(fā)生的重要介質(zhì)。例如，組成型活性的B-Raf的過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的致癌結(jié)果(Wellbrock等，Cancer Res.，642338-2342(2004))。該通路的異常激活，例如通過(guò)激活Ras和/或Raf突變，已知與多種腫瘤類型中的惡性表型相關(guān)(Bos，Hematol.Pathol.，255-63(1988)；Downward，Nature Rev.Cancer，311-22(2003)；Karasarides等，Oncogene，236292-6298(2004)；Tuveson，Cancer Cell，495-98(2003)；Bos，CancerRes，494682-4689(1989))。在60-70％的黑素瘤中發(fā)現(xiàn)了B-Raf的激活突變。攜帶突變的B-Raf-V599E的黑素瘤細(xì)胞被轉(zhuǎn)化，且細(xì)胞生長(zhǎng)、ERK信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞存活力取決于突變體B-Raf功能(Karasarides等，Oncogene，236292-6298.(2004))。
存在三種Raf亞型，A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)，它們都可以作為Ras的下游效應(yīng)物起作用。盡管它們顯示出顯著的序列相似性，但除了顯著的生物化學(xué)和功能差異之外，它們也在發(fā)育中展示出顯著不同的作用。B-Raf的高基礎(chǔ)激酶活性尤其可解釋為何僅該亞型的突變形式在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)。然而，該亞型在促進(jìn)MEK-ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的致癌性Ras-誘導(dǎo)激活中表現(xiàn)出豐余功能(Wellbrock，Cancer Res，642338-2342(2004))。除了經(jīng)由MEK-ERK通路的Raf信號(hào)傳導(dǎo)，還存在C-Raf(并且可能是B-Raf和A-Raf)可經(jīng)由旁路途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的一些證據(jù)，所述旁路途徑通過(guò)與抗細(xì)胞凋亡蛋白的BH3家族相互作用直接參與細(xì)胞存活(Wellbrock等，Nature Rev.Mol.Cell Biol.5875(2004))。
可預(yù)期Raf激酶的抑制劑阻斷Ras-Raf信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，并從而提供增生疾病諸如癌癥的治療新方法。因此，對(duì)于Raf激酶活性的新抑制劑存在需求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供為Raf-激酶的有效抑制劑的化合物。這些化合物對(duì)于體內(nèi)和體外抑制激酶活性是有用的，尤其對(duì)于各種細(xì)胞增生疾病的治療是有用的。
對(duì)本發(fā)明的方法有用的化合物由式(I-A)表示:
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中: G1是-C(Re)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-； G2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-3脂肪族)-、-NH-C(O)-或-N(C1-3脂肪族)-C(O)-，條件是如果G2與環(huán)A中的環(huán)氮原子相連，則其為-C(O)-NH-或-C(O)-N(C1-3脂肪族)-； 環(huán)A是雙環(huán)體系，選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代； 環(huán)B是任選取代的單環(huán)含氮雜芳基；或環(huán)B具有下式 X是CH或N；
Q是-C(R10)(R11)-、-N(R9b)-、-O-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R10)(R11)-N(R9b)-、-N(R9b)-C(R10)(R11)-或-O-C(R10)(R11)-，其中基團(tuán)-O-C(R10)(R11)-的氧原子與羰基碳原子連接； 每個(gè)R8b獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2； R9b是氫、C1-4脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其中的芳基部分可以被任選取代； R10是氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族； R11是氫、氟或C1-4脂族基或C1-4氟脂族基，所述C1-4脂族基或C1-4氟脂族基用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2的取代基任選取代； 環(huán)C是5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有0-3個(gè)環(huán)氮原子和任選地具有一個(gè)選自氧和硫的額外的環(huán)雜原子； 環(huán)C在其可取代的環(huán)碳原子上用0-2個(gè)Rc和0-2個(gè)R8c取代； 每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間的環(huán)原子一起，形成任選的取代的稠合5元或6元芳族環(huán)或非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子； 每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和鹵素； 環(huán)C中的每個(gè)可取代的環(huán)氮原子是未取代的，或者用下述基團(tuán)取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、任選取代的C6-10芳基或C1-4脂肪族，該C1-4脂肪族任選用-F、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4脂肪族)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂肪族)或任選取代的C6-10芳環(huán)取代； 環(huán)C中的一個(gè)環(huán)氮原子任選被氧化； Ra是鹵、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族； Re′是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-OH或-O(C1-4脂肪族)； Re是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Re′和Re與它們所連接的碳原子一起形成3元至6元脂族環(huán)或雜環(huán)； Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任選取代C1-6脂肪族； 每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，該雜環(huán)除該氮原子外，具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子； 每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂族基、芳基或雜芳基；以及 m是0或1。
本發(fā)明的化合物包括如上概括描述的那些化合物，并且進(jìn)一步通過(guò)公開(kāi)于此的類、亞類和種進(jìn)行描述。除非另外指出，用于此處的術(shù)語(yǔ)將與下面定義的含義一致。
術(shù)語(yǔ)“Raf”和“Raf激酶”可互換使用，并且除非另有說(shuō)明，其是指激酶的Raf家族的任何成員，無(wú)限制包括亞型A-Raf、B-Raf和C-Raf。這些酶和其相應(yīng)的基因在文獻(xiàn)中還可以通過(guò)這些術(shù)語(yǔ)的變型被提及，例如，RAF、raf、BRAF、B-raf。亞型C-Raf也通過(guò)術(shù)語(yǔ)Raf-1和C-Raf-1提及。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“脂肪族的”或“脂族基”是指取代的或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-12烴，其為完全飽和的或者其含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但其不是芳香族的。例如，合適的脂族基包括取代的或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基基團(tuán)和它們的混合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。在不同的實(shí)施方式中，脂族基含有1至12、1至8、1至6、1至4或1至3個(gè)碳。
術(shù)語(yǔ)“烷基、”“烯基”和“炔基，”單獨(dú)使用或作為較大部分的一部分使用，是指含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基?；诒景l(fā)明的目的，當(dāng)連接脂族基與分子剩余部分的碳原子是飽和的碳原子時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”將被使用。然而，烷基基團(tuán)可以包括在其它碳原子上的不飽和性。因此，烷基基團(tuán)無(wú)限制地包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。
為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂族基與分子剩余部分的碳原子形成碳-碳雙鍵的一部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烯基”將被使用。烯基基團(tuán)無(wú)限制地包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和1-己烯基。
為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂族基與分子剩余部分的碳原子形成碳-碳三鍵的一部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)“炔基”將被使用。炔基基團(tuán)無(wú)限制地包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族的，”單獨(dú)使用或作為較大部分的一部分使用，是指飽和的或部分不飽和的、具有3至約14元的環(huán)狀脂族環(huán)體系，其中脂族環(huán)體系任選地被取代。在一些實(shí)施方式中，脂環(huán)族是含有3-8或3-6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)烴。非限定性的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。在一些實(shí)施方式中，環(huán)脂族是含有6-12、6-10或6-8個(gè)環(huán)碳原子的橋連或稠合的雙環(huán)烴，其中該雙環(huán)體系中的任何獨(dú)立環(huán)具有3-8個(gè)碳原子。
在一些實(shí)施方式中，脂族環(huán)上的兩個(gè)鄰近的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元至6元芳族環(huán)或3元至8元非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因此，術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族”包括這樣的脂族環(huán)，其稠合至1個(gè)或多個(gè)芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。非限定性的例子包括茚滿基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、十氫萘基或四氫萘基。其中所述連接基或連接點(diǎn)位于脂族環(huán)上。
術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳，”單獨(dú)使用或作為較大部分的一部分使用，例如，“芳烷基、”“芳烷氧基”或“芳氧烷基，”是指C6至C14芳烴，其包括一至三個(gè)環(huán)，其中的每個(gè)環(huán)被任選取代。優(yōu)選地，芳基是C6-10芳基。芳基不受限制地包括苯基、萘基和蒽基。在一些實(shí)施方式中，在芳環(huán)上的兩個(gè)相鄰的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元至6元芳族環(huán)或者4元至8元非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因而，術(shù)語(yǔ)“芳基，”如本文所用，包括其中芳環(huán)被稠合到一個(gè)或多個(gè)雜芳基、脂族環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，其中所述連接基或連接點(diǎn)位于芳香環(huán)上。此類稠合環(huán)體系的非限定性的例子包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、茚滿基、菲啶基、四氫化萘基、吲哚基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可以是單環(huán)的、雙環(huán)的、三環(huán)的或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的，更優(yōu)選為單環(huán)的或雙環(huán)的。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“芳基基團(tuán)、”“芳基部分”和“芳環(huán)”交替使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”基團(tuán)包含共價(jià)連接至烷基的芳基，其中的任一個(gè)獨(dú)立地被任選取代。優(yōu)選地，芳烷基基團(tuán)是C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基或C6-10芳基(C1-3)烷基，其包括但不限于芐基、苯乙基和萘基甲基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”和“雜芳(heteroar-)，”單獨(dú)使用或作為較大部分例如雜芳烷基或“雜芳烷氧基”的一部分，是指這樣的基團(tuán)其具有5至14個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，優(yōu)選5、6、9或10個(gè)環(huán)原子；具有6、10或14個(gè)在環(huán)排列中共享的π電子；以及除碳原子之外具有1到4個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及堿性氮的任何季銨化形式。因此，當(dāng)用于指雜芳基的環(huán)原子時(shí)，術(shù)語(yǔ)“氮”包括氧化氮(如以吡啶N-氧化物)。一些5元雜芳基基團(tuán)的氮原子也是可取代的，如在下面進(jìn)一步定義。雜芳基包括而不限于得自下述物質(zhì)的基團(tuán):噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、中氮茚、1，5-二氮雜萘、蝶啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并嘧啶、嘌呤和三唑并嘧啶。如本文所用，短語(yǔ)“得自...的基團(tuán)”指通過(guò)從母體雜芳環(huán)體系中去除氫基二產(chǎn)生的一價(jià)基。該基團(tuán)(即，雜芳基與分子剩余部分的連接點(diǎn))可以在母體雜芳環(huán)體系的任何環(huán)上的任何可取代位置處產(chǎn)生。
在一些實(shí)施方式中，在雜芳基上的兩個(gè)相鄰的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元-6元芳環(huán)或者4元-8元非芳環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因而，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”和“雜芳-，”如本文所用，也包括其中雜芳環(huán)稠合至一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，其中所述基或連接點(diǎn)位于雜芳環(huán)上。非限定的例子包括:吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。所述雜芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳環(huán)”或“雜芳基團(tuán)”交替使用，任何所述術(shù)語(yǔ)包括任選替代基的環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨(dú)立地被任選取代。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“芳族環(huán)”和“芳族環(huán)體系”是指任選取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)具有0-6個(gè)，優(yōu)選0-4個(gè)環(huán)雜原子，且具有6、10或14個(gè)在環(huán)陣列中共享的π電子。因而，術(shù)語(yǔ)“芳族環(huán)”和“芳族環(huán)體系”包含芳基和雜芳基。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(heterocycle)、”“雜環(huán)基(heterocyclyl)、”“雜環(huán)基(heterocyclic radical)”和“雜環(huán)(heterocyclic ring)”被交替使用，并且指穩(wěn)定的3元至7元單環(huán)，或者指稠合的7元至10元或橋連6元至10元雙環(huán)雜環(huán)部分，其是飽和的或部分不飽和的，并且除碳原子之外具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)如上所定義的雜原子。當(dāng)用于指雜環(huán)的環(huán)原子時(shí)，術(shù)語(yǔ)“氮”包括取代的氮。作為實(shí)例，在具有1-3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)中，氮可以是N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基)。雜環(huán)可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接，以及任何環(huán)原子可以是任選取代的。此類飽和或部分不飽和雜環(huán)基包括而不限于:四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜草基(diazepinyl)、oxazepinyl、thiazepinyl、嗎啉基和quinuclidinyl。
在一些實(shí)施方式中，在雜環(huán)上的兩個(gè)相鄰的取代基連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元到6元芳族環(huán)或者3元到8元非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因此，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(heterocycle)、”“雜環(huán)基(heterocyclyl)、”“雜環(huán)(heterocyclic ring)”和“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclic group)、”“雜環(huán)部分(heterocyclic moiety)”和“雜環(huán)基(heterocyclic radical)”在此被互換使用，并且包括這樣的基團(tuán):其中雜環(huán)被稠合至一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)、雜芳環(huán)或脂族環(huán)，如二氫吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基或連接點(diǎn)位于該雜環(huán)上。雜環(huán)基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指由雜環(huán)取代的烷基基團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基部分獨(dú)立地被任選取代。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“部分不飽和(partially unsaturated)”是指在環(huán)原子中包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語(yǔ)“部分不飽和”意欲包括具有多個(gè)不飽和部位的環(huán)，但不意圖包括芳基或雜芳基部分，如本文定義。
術(shù)語(yǔ)“鹵代脂肪族、”“鹵代烷基、”“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”是指脂族基、烷基、烯基或烷氧基基團(tuán)，情況可以是，其用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“鹵素(halogen)”或“鹵(halo)”意指F、Cl、Br或I。術(shù)語(yǔ)＂氟脂肪族＂是指其中鹵素是氟的鹵素脂肪族，包括全氟化脂族基。氟脂族基的例子不限定地包括，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基和五氟乙基。
術(shù)語(yǔ)“連接基(linker group)”或“連接體(linker)”指連接化合物兩部分的有機(jī)部分。連接體典型地包括原子如氧和硫，單元如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-，或原子鏈如亞烷基鏈。連接體的分子量典型地在約14至200的范圍，優(yōu)選地在14至96的范圍，其長(zhǎng)度可達(dá)約6個(gè)原子。在一些實(shí)施方式中，連接體是C1-6亞烷基鏈。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基(alkylene)”是指二價(jià)烷基基團(tuán)。“亞烷基鏈(alkylene chain)”是聚亞甲基基團(tuán)，即，-(CH2)n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選從1至6、從1至4、從1至3、從1至2或從2至3。取代亞烷基鏈?zhǔn)瞧渲械囊粋€(gè)或多個(gè)亞甲基氫原子用取代基替代的聚亞甲基基團(tuán)。合適的取代基包括如下針對(duì)取代脂族基所描述的那些取代基。亞烷基鏈也可以在一個(gè)或多個(gè)位置上用脂族基或取代脂族基取代。
亞烷基鏈也可以由官能團(tuán)任選中斷。當(dāng)內(nèi)部的亞甲基單元被官能團(tuán)替代時(shí)，亞烷基鏈被該官能團(tuán)“中斷?！焙线m的“中斷官能團(tuán)(interrupting functional groups)”的例子包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-、-N(R+)-C(＝NR+)-、-N(R+)CO2-、-N(R+)SO2-、-N(R+)SO2N(R+)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-C(O)-、-C(＝NR+)-N(R+)-、-C(NR+)＝N-、-C(＝NR+)-O-、-C(OR*)＝N-、-C(R°)＝N-O-或-N(R+)-N(R+)-。每個(gè)R+，獨(dú)立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或在同一的氮原子上的兩個(gè)R+，連同該氮原子一起，形成5至8元芳族環(huán)或非芳族環(huán)，所述環(huán)除了氮原子外還具有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子。每個(gè)R*獨(dú)立地為氫或任選取代脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
用-O-中斷的C3-6亞烷基鏈的例子包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3、-CH2O(CH2)4、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-和-(CH2)4O(CH2)-。其他的用官能團(tuán)“中斷的”亞烷基鏈的例子包括-CH2ZCH2-、-CH2Z(CH2)2、-CH2Z(CH2)3、-CH2Z(CH2)4、-(CH2)2ZCH2-、-(CH2)2Z(CH2)2、-(CH2)2Z(CH2)3-、-(CH2)3Z(CH2)-、-(CH2)3Z(CH2)2-和-(CH2)4Z(CH2)-，其中Z為上面所列舉的“中斷”官能團(tuán)中之一。
為清晰起見(jiàn)，在此所述的所有的二價(jià)基團(tuán)——例如包括上述亞烷基鏈連接體——以及變量G1、T1、T2、T3、V1和V3，意欲從左向右讀取，其中所述變量出現(xiàn)的式子或結(jié)構(gòu)的的讀取也相應(yīng)地從左到右。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識(shí)到，當(dāng)具有中斷的亞烷基鏈與官能團(tuán)相連時(shí)，某些結(jié)合對(duì)于藥物使用是不足夠穩(wěn)定的。同樣地，V1、T1和R2b的某些結(jié)合，以及V3、T3和R2d的某些結(jié)合對(duì)于藥物應(yīng)用將不是足夠穩(wěn)定的。只有穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物是指這樣的化合物，當(dāng)該化合物在濕度或其他化學(xué)反應(yīng)條件不存在的情況下，保持在從約-80℃至約+40℃、優(yōu)選-20℃至約+40℃的溫度下至少一周時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上沒(méi)有改變，或這樣的化合物，其保持其完整性足夠久以用于向患者的治療性或預(yù)防性施用。
術(shù)語(yǔ)“取代的”，如本文所用，意指用指定部分的氫基用規(guī)定取代基的基團(tuán)替代，條件是取代導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物。術(shù)語(yǔ)“可取代的，”當(dāng)用于指定的原子時(shí)，意指連接到該原子是氫基，所述氫基可以被合適的取代基的基團(tuán)替代。
詞語(yǔ)“一個(gè)或更多取代基(one or more substituents)”如本文所用，是指取代基的數(shù)量，基于可用的結(jié)合部位的數(shù)量，其等于從1至可能的取代基的最大數(shù)量，條件是滿足上述穩(wěn)定性和化學(xué)上的可行性的條件。除非另外說(shuō)明，任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每個(gè)可取代的位置處具有取代基，并且所述取代基可以是相同的或不同的。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地選自(independently selected)”意指對(duì)于單個(gè)化合物中特定變量的多個(gè)情況而言，可以選擇的相同的或不同的值。以實(shí)例的形式，在式(I)的化合物中，如果環(huán)B被兩個(gè)取代基-Rb取代，每一個(gè)取代選自Rb的定義值，并且所選擇的兩個(gè)值可以是相同的或不同的。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和類似物的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基和類似物中的雜芳基部分)基團(tuán)可以包含一個(gè)或多個(gè)取代基。在芳基或雜芳基基團(tuán)的不飽和碳原子上的合適取代基的例子包括:-鹵、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SR°、-S(O)R0、-SO2R0、-SO3R*、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-R°、-NR+CO2R0、-NR+SO2R0、NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R*、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR*、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*，-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR*、-C(R°)＝N-OR*、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R°是任選取代的脂族基、芳基或雜芳基基團(tuán)，且R+和R*如上定義，或?yàn)閮蓚€(gè)相鄰的取代基，它們同它們居間的原子一起，形成5-6元不飽和的或部分不飽和的環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)原子。
脂族基或非芳族雜環(huán)可以用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。所述脂族基或非芳族雜環(huán)的飽和碳上的合適取代基的例子包括而不限于上面所列舉關(guān)于芳基或雜芳基基團(tuán)的不飽和碳的那些取代基和下列:＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2R°、＝N-NHSO2R°或＝N-R*，其中每個(gè)R*和R°如上定義。
雜芳環(huán)或非芳族雜環(huán)的可取代氮原子上的合適的取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2和-NR*SO2R*；其中每個(gè)R*如上定義。雜芳環(huán)或非芳族雜環(huán)的環(huán)氮原子也可以被氧化以形成相應(yīng)的N-羥基或N-氧化物化合物。這樣的具有氧化的環(huán)氮原子的雜芳基的非限定性例子是N-氧吡啶。
術(shù)語(yǔ)“大約(about)”用于本文是指近似地、在某某的范圍內(nèi)、粗略地或大概。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“大約”與數(shù)字范圍結(jié)合使用時(shí)，其通過(guò)將邊界擴(kuò)大到所提出的數(shù)值之上以及之下來(lái)修改該范圍。一般地，術(shù)語(yǔ)“大約”在本文用于修改數(shù)值在所述值的上下10％的變化。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“包括”意指“包括，但不限于?！?
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯然的是，本發(fā)明的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，所述化合物的所有這些互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說(shuō)明，描述于此的結(jié)構(gòu)還意味著包括所有幾何的(或構(gòu)象的)異構(gòu)體，例如(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體，也包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；即對(duì)每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型。因此，單個(gè)的立體化學(xué)異構(gòu)體以及本發(fā)明的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)混合物的一個(gè)立體異構(gòu)體相對(duì)于另一個(gè)異構(gòu)體富集時(shí)，該混合物可以包含，例如，超過(guò)至少50％、75％、90％、99％或99.5％的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。
除非另外說(shuō)明，描述于此的結(jié)構(gòu)還意味著包括這樣的化合物，其僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子的存在上不同。例如，除了氫原子由氘或氚替代或者碳原子由13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及以式(I)為特征的式(I-A)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中: G1是-C(Rd)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-； 環(huán)A是雙環(huán)體系，選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代； 環(huán)B是任選取代的單環(huán)含氮雜芳基； 環(huán)C是5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有0-3個(gè)環(huán)氮原子和任選地具有一個(gè)選自氧和硫的額外的環(huán)雜原子，其中，環(huán)C被0-2個(gè)Rc和0-2個(gè)R8c取代； 每個(gè)Rc獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R2c和-T2-R2c；或兩個(gè)相鄰的Rc，與居間環(huán)原子一起，形成任選的取代的稠合5元或6元芳族或非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子； T2是C1-4亞烷基鏈，用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基團(tuán)任選取代；和每個(gè)R2c獨(dú)立地為-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、 -NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2； 每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4烷基)和鹵素； Ra是鹵素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族； Rd是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH或-O(C1-4烷基)； Re是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Rd和Re與它們所連接的碳原子一起形成3元至6元脂族環(huán)或雜環(huán)； Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任選地取代C1-6脂肪族； 每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，除該氮原子外，該雜環(huán)具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子； 每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂族基、芳基或雜芳基。
在式(I-A)和(I)的化合物中，環(huán)A用0、1或2個(gè)取代基Ra額外的取代，其中Ra如上定義。雙環(huán)A環(huán)體系的任一或兩個(gè)環(huán)可以用Ra取代。在一些實(shí)施方式中，Ra選自鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。在一些實(shí)施方式中，Ra選自-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CF3、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3、-CN、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2。在某些實(shí)施方式中，Ra是-F。在某些特定的實(shí)施方式中，環(huán)A是未取代的或用一個(gè)氟取代基取代。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亞屬，其中環(huán)A選自
和
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亞屬，其中環(huán)A選自
和
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亞屬，其中環(huán)A選自
和
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亞屬，其中環(huán)A選自
和
在某些此類實(shí)施方式中，環(huán)A選自
和
在某些此類實(shí)施方式中，環(huán)A選自
和
上述雙環(huán)A環(huán)體系中的每一個(gè)用0-2個(gè)取代基Ra額外地取代，其中Ra具有數(shù)值且具有上述優(yōu)選的數(shù)值。
連接體G1是一原子連接體，選自-C(Re′)(Re)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-，其中Re′、Re和Rf中的每一個(gè)如上定義。當(dāng)G1是碳連接體時(shí)，Re′和Re各自獨(dú)立地優(yōu)選地為氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。可選地，Re′和Re與它們所連接的碳原子一起，形成3元至6元脂族環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選為環(huán)丙基環(huán)。在一些實(shí)施方式中，Re′和Re的每一個(gè)是氫。當(dāng)G1是氮連接體時(shí)，Rf優(yōu)選為氫、-C(O)R5或任選取代的C1-4脂肪族。更優(yōu)選的，Rf是氫。在某些實(shí)施例中，G1是-O-或-NH-。
連接體G2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-3脂肪族)-、-NH-C(O)-或-N(C1-3脂肪族)-C(O)-，條件是如果G2與環(huán)A中的環(huán)氮原子相連，則其為-C(O)-NH-或-C(O)-N(C1-3脂肪族)-。在一些實(shí)施方式中，G2是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。在某些特定的實(shí)施方式中，G2是-C(O)-NH-。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及以式(II-A)或(II-B)為特征的式(I-A)的化合物的亞屬
其中變量X、Q、R8b、R9b和m具有下面描述的值。環(huán)A及環(huán)C和變量G1具有在此關(guān)于(I)和(I-A)所述的值和優(yōu)選的值。
Q是-C(R10)(R11)-、-N(R9b)-、-O-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R10)(R11)-N(R9b)-、-N(R9b)-C(R10)(R11)-或-O-C(R10)(R11)-，其中基團(tuán)-O-C(R10)(R11)-中的氧原子與羰基碳原子相連。在一些實(shí)施方式中，Q是-C(R10)(R11)-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-或-C(R11)＝C(R11)-。
每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。
每個(gè)R11獨(dú)立地為氫、氟或者C1-4脂族基或C1-4氟脂族基，所述C1-4脂族基或C1-4氟脂族基任選用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2的取代基取代。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R11是氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。
每個(gè)R8b獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
R9b是氫、C1-4脂肪族或C1-6芳(C1-4)烷基，其中的芳基部分可以被任選取代。在一些實(shí)施方式中，R9b是氫。
變量m是0或1。
在一些其它實(shí)施方式中，式(I-A)或式(I)中的環(huán)B是任選取代的單環(huán)含氮雜芳基。在這樣的實(shí)施方式中，每個(gè)可取代的環(huán)碳原子不被取代或被取代；環(huán)B中的每個(gè)可取代的環(huán)氮原子不被取代或被取代，優(yōu)選用-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族、任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基取代——其芳基部分可以被任選取代；以及環(huán)B中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。在一些實(shí)施方式中，環(huán)B中可取代的環(huán)氮原子全部是未取代的，且一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)B選自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。任何這樣的環(huán)體系在任何可取代的環(huán)碳上和任何可取代的環(huán)氮原子上被任選被取代，且一個(gè)環(huán)氮原子任選被氧化。在一些實(shí)施方式中，環(huán)B為任選取代的嘧啶基、吡啶基或N-氧吡啶基。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，環(huán)B為任選取代的吡啶基或N-氧吡啶基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，環(huán)B為任選取代的4-吡啶基或N-氧-4-吡啶基。
環(huán)B中可取代的環(huán)碳原子優(yōu)選用0-2個(gè)Rb和0-2個(gè)R8b取代。每個(gè)R8b獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。每個(gè)Rb獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方式中，每個(gè)Rb獨(dú)立地選自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b。變量T1、V1、R1b和R2b具有下面描述的值。
T1是用R3a或R3b任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈任選被下列基團(tuán)中斷:-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任選地形成3至7元環(huán)的一部分。在一些實(shí)施方式中，T1是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亞烷基鏈任選用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中斷。在一些特定的實(shí)施方式中，T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任選取代的C1-6或C1-4亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選被-N(R4)-、-C(O)-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(O)-或-N(R4)-C(＝NR4)-間斷。在某些特定的實(shí)施方式中，T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任選取代的C1-4亞烷基鏈。
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-。在一些實(shí)施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，V1是-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-。在某些特定的實(shí)施方式中，V1是-N(R4x)-、-N(R4x)-C(O)-、-C(O)N(R4x)-、-C(＝NR4x)N(R4x)-或-N(R4x)-C(＝NR4x)-，其中R4x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代。在一些實(shí)施方式中，V1是-C(O)NH-、-NH-C(O)-或-C(＝NH)NH-。
每個(gè)R1b獨(dú)立地是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)。在一些實(shí)施方式中，R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的苯基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1b是任選取代的C3-脂環(huán)族任選取代的吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)。
每一個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2b獨(dú)立地為-CN、-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2b獨(dú)立地為-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2b獨(dú)立地為-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R5或-OR5。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2b獨(dú)立地為-CN、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2或-N(R4)-CO2R5。
每個(gè)R3a獨(dú)立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。
每個(gè)R3b獨(dú)立地為用R3a或R7任選取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b連同與它們相連的碳原子一起，形成3元至6元脂族環(huán)。
每個(gè)R4獨(dú)立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)；或在同一氮原子上的兩個(gè)R4連同與該氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除具有氮原子之外，還具有0-2環(huán)選自N、O和S的環(huán)雜原子。
每個(gè)R5獨(dú)立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
每個(gè)R6獨(dú)立地為任選取代的脂族基、芳基或雜芳基。
每個(gè)R7獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)B中可取代的環(huán)碳原子用0-1個(gè)Rb和0-2個(gè)R8b取代。更優(yōu)選地，環(huán)B中可取代的環(huán)碳原子用0-1個(gè)Rb和0-1個(gè)R8b。在這樣的實(shí)施方式中，Rb優(yōu)選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b，其中變量T1、V1、R1b和R2b具有上面關(guān)于式(I)和(I-A)所述的值和優(yōu)選的值。
在一個(gè)更特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及以式(III)為特征的式(I)的化合物的亞屬
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 G1是-O-或-NH-； X是CH或N； 環(huán)B用0-1個(gè)Rb和0-1個(gè)R8b取代，且環(huán)B的一個(gè)氮原子被任選氧化；和 環(huán)A、環(huán)C和變量G1、Rb和R8b具有上面對(duì)式(I)所述的值和優(yōu)選的值。
在一個(gè)更特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(III-A)或(III-B)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都是N； m是0或1， n是0或1；和 環(huán)A和環(huán)C及變量G1、Rb和R8b具有上面對(duì)式(I)-(III)所述的值和優(yōu)選的值。
在一些這樣的實(shí)施方式中，環(huán)A選自
和
其中環(huán)A被0、1或2個(gè)取代基Ra取代。
在其它這樣的實(shí)施方式中，環(huán)A選自
和
其中環(huán)A被0、1或2個(gè)取代基Ra取代。
在某些這樣的實(shí)施方式中，環(huán)A選自
和
其中環(huán)A被0、1或2個(gè)取代基Ra取代。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及(III-A)或(III-B)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb選自鹵素、-CN、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)-N(R4)2、-C(O)-N(R4)-OR5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-C(＝NR4)N(R4)2和-C(＝NR4)N(R4)-OR5。在一些實(shí)施方式中，Rb是-N(R4)C(O)R5、-C(＝NR4)N(R4)2或-C(＝NR4)N(R4)-OR5。在一些實(shí)施方式中，Rb是-CN、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)OR5或-C(O)N(R4)2。
在一些實(shí)施方式中，Rb選自鹵素、-CN、-N(R4x)(R4z)、-CO2R5x、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-C(O)-N(R4x)-OR5x、-N(R4x)C(O)R5x、-N(R4x)C(O)-OR5x、-N(R4x)C(O)-N(R4x)(R4z)、-N(R4x)SO2R6x、-C(＝NR4x)N(R4x)(R4z)和-C(＝NR4x)N(R4x)-OR5x。在一些這樣的實(shí)施方式中，Rb選自鹵素、-CN、-NH(R4z)、-N(R4x)(R4z)、-CO2R5x、-C(O)-NH(R4x)、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-C(O)-NH-OR5x、-NHC(O)R5x、-NHC(O)-OR5x、-NHC(O)-N(R4x)(R4z)、-NHSO2R6x、-C(＝NH)N(R4x)(R4z)和-C(＝NH)NH-OR5x。在某些特定的實(shí)施方式中，Rb是-CN、-NHC(O)R5x、-NHC(O)OR5x、-C(＝NH)N(R4x)(R4z)或-C(O)N(R4x)(R4z)。
在這些實(shí)施方式中，每個(gè)R4x獨(dú)立地是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，并且每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或R4x和R4z連同與它們相連的氮原子一起形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自的N、O和S的環(huán)雜原子。在一些實(shí)施方式中，R4x和R4z，連同與它們相連的氮原子一起，形成任選取代的嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或吡咯烷環(huán)。
每個(gè)R5x獨(dú)立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。
每個(gè)R6x獨(dú)立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。
在一些特定的實(shí)施方式中，Rb是-N(R4x)(R4z)、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-N(R4x)C(O)R5x或-C(＝NH)N(R4x)(R4z)。在某些這樣的實(shí)施方式中，R4x和R4z連同與它們相連的氮原子一起，形成嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或吡咯烷環(huán)。在某些其它的實(shí)施方式中，Rb是-N(R4x)(R4z)，而R4z是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的吡唑或咪唑環(huán)。在某些其它的實(shí)施方式中，Rb是-C(O)-NH(C1-4脂肪族)或-NHC(O)(C1-4脂肪族)。在某些特定的實(shí)施方式中，Rb是-C(O)NHCH3、-C(O)NH(環(huán)丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(環(huán)丙基)。
在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(III-A)或式(III-B)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb是-V1-T1-R1b或-V1-T1-R2b，其中變量V1、T1、R1b和R1b具有下面描述的值。
V1是-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-、-N(R4)SO2R6、-N(R4)C(O)-OR5、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-。在一些實(shí)施方式中，V1是-N(R4x)-、-N(R4x)-C(O)-、-C(O)N(R4x)-、-C(＝NR4x)N(R4x)-和-N(R4x)-C(＝NR4x)-。在一些實(shí)施方式中，V1是-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-C(＝NH)NH-。
T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任選取代的C1-4亞烷基鏈。
R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環(huán)。在一些實(shí)施方式中，R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)。
R2b是-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-CO2R5或-OR5。在一些實(shí)施方式中，R2b是-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-C(O)N(R4x)(R4z)、-CO2R5x或-OR5x。
在一些特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(III-A)或式(III-B)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb選自
和
其中s是2或3，t是1、2或3，和v是0、1、2或3。
在一些其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(III-A)或式(III-B)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb是-T1-R1b或-T1-R2b。T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈由任選地被-N(R4)-、-C(O)-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(O)-或-N(R4)-C(＝NR4)-中斷。R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環(huán)。R2b是-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。
在一些此類實(shí)施方式中，Rb選自-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-R2y-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x和-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y，其中q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2或3，和s是0或3。R1x是任選取代的苯環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或吡咯烷環(huán)。R2x是-C(O)N(R4x)(R4z)。R2y是-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x。R4x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；R4z是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或R4x和Rz，連同與它們相連的氮原子一起，形成任選取代的嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或吡咯烷環(huán)。R5x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及其中Rb是-R1b的(III-A)或式(III-B)的化合物。在這樣的實(shí)施方式中，所述化合物具有式(IV-A)或(IV-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都為N； 環(huán)D是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)； 環(huán)A、環(huán)C及變量R8b和G1具有上面對(duì)式(I)和(III)所述的值和優(yōu)選的值；和 m是0或1。
在一些實(shí)施方式中，X1和X2每個(gè)為CH。
環(huán)D中每個(gè)可取代的環(huán)氮原子優(yōu)選為不被取代或者被-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任選取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任選取代的C1-4脂肪族取代；且環(huán)D中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。每個(gè)R3a獨(dú)立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。每個(gè)R7獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)D是選自下述的任選取代的雜芳基或雜環(huán)基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和四氫嘧啶基。在某些實(shí)施方式中，環(huán)D是任選取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑啉基、噁唑啉基或四氫嘧啶基。
環(huán)D中每個(gè)可取代的飽和環(huán)碳原子優(yōu)選為不被取代或被＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-OR5、＝N-R5或-Rd取代。
環(huán)D中每個(gè)可取代的不飽和環(huán)碳原子優(yōu)選為不被取代或被-Rd取代。
每個(gè)Rd獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)Q＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)D用0-1個(gè)Rd和0-1個(gè)R8d取代。R8d為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2。Rd選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1d、-R2d、-T3-R1d、-T3-R2d、-V3-T3-R1d和-V3-T3-R2d。變量T3、V3、R1d和R2d具有下面描述的值。
T3是用一個(gè)或兩個(gè)取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈，所述取代基獨(dú)立地選自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。在一些實(shí)施方式中，T3是-(CH2)-或-(CH2)2-。
V3是-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)C(＝NR4)-。
每個(gè)R1d獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)。在一些實(shí)施方式中，R1d為任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
每個(gè)R2d獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NIL4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2d獨(dú)立地選自-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5和-C(＝NR4)-N(R4)2。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2d選自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)D選自
和
其中變量R9d、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz具有下面描述的值和優(yōu)選的值。
Rv是氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任選取代的5元或6元芳基或雜芳基。在某些實(shí)施方式中，Rv是氫、任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)qR1x、-(CH2)q-N(R4x)(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x或-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y。在某些實(shí)施方式中，Rv是氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)或任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
Rw是氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任選取代的5元或6元芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方式中，Rw獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)或任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
每個(gè)Rx獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-N(R4)2、-T3-OR5、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2。在某些實(shí)施方式中，每個(gè)Rx獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)r-N(R4x)(R4z)或-(CH2)r-OR5x。
Ry為氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2。在某些實(shí)施方式中，Ry為氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)。
每個(gè)Rz獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。
T3是用一個(gè)或兩個(gè)取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈，所述取代基獨(dú)立地選自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。
R9d是氫、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任選取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任選取代的C1-4脂肪族。每個(gè)R3a獨(dú)立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2，-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。每個(gè)R7獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)。
每個(gè)R1x獨(dú)立地為任選取代的苯環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或吡咯烷環(huán)。
每個(gè)R2x獨(dú)立地為-C(O)N(R4x)(R4z)。
每個(gè)R2y獨(dú)立地為-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x。
每個(gè)R4x獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，和每個(gè)R4z獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或者，R4x和R4z連同與它們連接的氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子。
每個(gè)R5x獨(dú)立地為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。
變量p為0、1或2；q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2或3；r為1或2；和s為2或3。
在一些特定的實(shí)施方式中，環(huán)D選自
和
在一些特定的實(shí)施方式中，環(huán)D選自
和
在一些特定的實(shí)施方式中，環(huán)B選自
和
式(I)-(IV)的化合物中，環(huán)C為任選取代的5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有0-3個(gè)環(huán)氮原子和任選的一個(gè)另外的選自氧和硫的環(huán)雜原子。在一些實(shí)施方式中，環(huán)C上兩個(gè)相鄰的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)C為任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中環(huán)C中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。
環(huán)C中每個(gè)可取代的環(huán)氮原子是未取代的，或者用下列基團(tuán)取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6或C1-4脂肪族，該C1-4脂肪族用-F、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4脂肪族)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂肪族)或任選取代的C6-10芳環(huán)任選取代、。環(huán)C中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。在一些實(shí)施方式中，環(huán)C中每個(gè)可取代環(huán)氮原子是未取代的，且一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。
環(huán)C中可取代的環(huán)碳原子優(yōu)選地用0-2個(gè)Rc和0-2個(gè)R8c取代。每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和鹵素。在一些實(shí)施方式中，R8c選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族和鹵素。在某些實(shí)施方式中，R8c選自鹵素、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、甲氧基和三氟甲氧基。
每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。
在一些實(shí)施方式中，每個(gè)Rc獨(dú)立地選自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、鹵素、-R1c、-R2c、-T2-R2c和-T2-R1c；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。變量T2、R1c和R2c具有下面描述的值。
T2是用R3a或R3b任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選由-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、S(O)-、-S(O)2-、SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-或-OC(O)N(R4)-中斷，且其中T2或其一部分任選形成3元-7元環(huán)的一部分。在一些實(shí)施方式中，T2是用R3a或R3b任選取代的C1-4或C2-4亞烷基鏈。在一些實(shí)施方式中，T2是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基團(tuán)任選取代的C1-4亞烷基鏈。
每個(gè)R1c獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)。
每個(gè)R2c獨(dú)立地為NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)R2c獨(dú)立地為-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
變量R3a、R3b、R4、R5、R6和R7具有上面對(duì)環(huán)B所述的值。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)C中可取代的環(huán)碳原子用0-2個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代，其中: 每個(gè)Rc優(yōu)選地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1c、-R2c和-T2-R2c；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子； T2是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基團(tuán)任選取代的C1-4亞烷基鏈； 每個(gè)R1c獨(dú)立地為任選取代的5元或6元雜芳環(huán)或4元至6元雜環(huán)，所述環(huán)具有1-4個(gè)環(huán)氮原子和0-1個(gè)選自O(shè)和S的另外的環(huán)雜原子； 每個(gè)R2c獨(dú)立地為-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5和-C(O)N(R4)2；和 每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和鹵素。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)C中可取代的環(huán)碳原子用0-2個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代，其中 每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc為用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc為任選取代的5元或6元雜芳環(huán)或4元至6元雜環(huán)，所述環(huán)具有1-4個(gè)環(huán)氮原子和0-1個(gè)選自O(shè)和S的另外的環(huán)雜原子；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。
R4x為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代； R4y為氫；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族，其用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任選取代；或 R4x和R4y連同與它們相連的氮原子一起，形成任選取代的稠合4元至8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)，所述環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子； 每個(gè)R5x獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)； 每個(gè)R5y獨(dú)立地為氫、任選取代的單環(huán)含氮雜環(huán)、任選取代的C1-6芳基、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代或用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和 每個(gè)R6x獨(dú)立地C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代。
當(dāng)兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成稠合5元-6元芳族環(huán)或者非芳族環(huán)時(shí)，該稠環(huán)優(yōu)選不被取代或者用0-1個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代。
在一些實(shí)施方式中，環(huán)C為用0-2個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代的5元或6元雜芳基。在其它的實(shí)施方式中，環(huán)C是用0-2個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代的苯基。仍在其它的實(shí)施方式中，環(huán)C用0-1個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代的苯基。
在某些實(shí)施方式中，環(huán)C選自
和
每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc為用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc為任選取代的吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。
Rc′為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-CN、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-S(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2； R8c為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)或鹵素；和 變量R4x、R4y、R5x、R5y和R6x具有上面對(duì)環(huán)B所述的值。
在一些實(shí)施方式中，R8c選自甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基和甲氧基。
在某些特定實(shí)施方式中，環(huán)C選自
和
在某些其它實(shí)施方式中，環(huán)C選自
和
其中R4x、R4y和R5x如上所述。
在某些其它的實(shí)施方式中，環(huán)C選自
和
本發(fā)明還涉及式(V-A)或(V-B)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G1是-O-或-NH-；每個(gè)X1和X2獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都為N； 環(huán)B中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化； m是0或1； n是0或1； j是0或1； k是0、1或2；和 環(huán)A和變量Rb、R8b、Rc和R8c具有上面對(duì)式(I)-(IV)所述的值和優(yōu)選的值。
在一些這樣的實(shí)施方式中，式(V-A)或(V-B)的化合物以式(VI-A)或(VI-B)為特征
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A和D及變量Rb、R8b、Rc和R8c具有上面對(duì)式(I)-(V)所述的值和優(yōu)選的值。
本發(fā)明還涉及式(VII-A)或(VII-B)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 j是0或1； k是0、1或2；和 環(huán)A及變量Ra、Rb、Rc和R8c具有上面對(duì)式(I)-(VI)所述的值和優(yōu)選的值。
本發(fā)明還涉及式(VIII-A)或(VIII-B)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 j是0或1； k是0、1或2；和 環(huán)A和變量Q、R9b、Rc和R8c具有上面對(duì)式(I)-(VII)所述的值和優(yōu)選的值。
式(I)化合物的具體例子示于表1。
表1.Raf激酶抑制劑
上述表1中的化合物也可通過(guò)以下化學(xué)名稱識(shí)別
式(I)化合物的另外的例子在下面列出 概述合成方法
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和/或通過(guò)參考下面所示的方案以及隨后的合成實(shí)施例進(jìn)行制備。實(shí)例性合成路線列舉在下面的方案1和2以及實(shí)施例中。
方案1
Ar＝芳基
其中G1是-O-的式(I)的化合物通?？梢酝ㄟ^(guò)多種已知的雙環(huán)酸i進(jìn)行制備(方案1)。這些酸在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件下與苯胺結(jié)合，提供酰胺ii。在乙酸中甲醚利用三溴化硼或HBr進(jìn)行的去保護(hù)提供酚iii，其然后在堿存在下與4-氯吡啶或4-硝基吡啶一起加溫，提供聯(lián)芳基醚iv。
可選地，這些化合物可以從已知的酚v進(jìn)行制備(方案2)。在4-氯吡啶或4-硝基吡啶存在下升溫酚提供聯(lián)芳基醚vi。然后在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件下酸可以被轉(zhuǎn)化為酰胺vii。
方案2
Ar＝芳基 方案3
其中環(huán)A是四氫異喹啉的化合物可以如方案3所示進(jìn)行制備。異喹啉viii在氧化鉑和酸的存在下被還原以提供四氫異喹啉ix(Ueno等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15185-189(2005))。然后在堿存在下酚可以與適當(dāng)?shù)姆甲妍u化物偶合以提供x。然后用碳酰氯(光氣)和苯胺處理提供脲xi。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，通過(guò)改變?cè)牧匣蛟噭?，?1)的另外的化合物可以通過(guò)類似于方案1-3描述的那些方法進(jìn)行制備。
用途、制劑和施用
如上所述，本發(fā)明提供了為Raf激酶抑制劑的化合物。可以體外或體內(nèi)測(cè)定所述化合物與Raf激酶結(jié)合和/或抑制Raf激酶的能力。體外試驗(yàn)包括測(cè)定對(duì)激酶磷酸化底物蛋白質(zhì)或肽的能力的抑制的試驗(yàn)?？蛇x的體內(nèi)試驗(yàn)定量化合物與激酶結(jié)合的能力。抑制劑結(jié)合可以通過(guò)結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制劑、分離抑制劑/激酶復(fù)合物以及測(cè)定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量來(lái)測(cè)量。可選地，抑制劑結(jié)合可以通過(guò)運(yùn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定，在該實(shí)驗(yàn)中，新抑制劑與結(jié)合至已知放射性配體的激酶一起溫育。也可以測(cè)定化合物影響通過(guò)蛋白激酶活性介導(dǎo)的細(xì)胞機(jī)能或生理機(jī)能的能力。關(guān)于這些活性中每一個(gè)的試驗(yàn)在實(shí)施例予以描述和/或在本領(lǐng)域中是已知的。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了抑制細(xì)胞中Raf激酶活性的方法，包括用式(I)的化合物接觸細(xì)胞，在該細(xì)胞中Raf激酶的抑制是需要的。在一些實(shí)施方式中，式(I)的化合物與細(xì)胞中一種以上的Raf激酶相互作用并降低該一種以上的Raf激酶的活性。以實(shí)施例的方式，當(dāng)針對(duì)B-Raf和C-Raf進(jìn)行測(cè)定時(shí)，式(I)的一些化合物展示出對(duì)這兩種酶的抑制。
在一些實(shí)施方式中，式(I)的化合物以一濃度抑制一種或多種Raf激酶，該濃度低于抑制其他不相關(guān)的激酶所需的化合物濃度。在一些這樣的實(shí)施方式中，抑制Raf激酶所需的化合物濃度低于抑制其他不相關(guān)的激酶所需的化合物濃度，優(yōu)選低于其至少2倍、5倍、10倍或50倍。在一些其他的實(shí)施方式中，除了抑制Raf激酶，式(I)的化合物還抑制一種或多種其他的激酶，優(yōu)選抑制參與腫瘤細(xì)胞增殖的其他激酶。
本發(fā)明還提供抑制細(xì)胞增殖的方法，包括使需要此類抑制的細(xì)胞與式(I)的化合物接觸。詞語(yǔ)“抑制細(xì)胞增殖”被用來(lái)表示，與不與抑制劑接觸的細(xì)胞相比，式(I)的化合物在接觸的細(xì)胞中抑制細(xì)胞數(shù)量或細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。對(duì)細(xì)胞增殖的評(píng)價(jià)可以通過(guò)使用細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)量細(xì)胞或通過(guò)細(xì)胞生存力試驗(yàn)例如MTT或WST試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。當(dāng)細(xì)胞處于固體生長(zhǎng)(例如，固體腫瘤或器官)時(shí)，這樣的細(xì)胞增殖評(píng)價(jià)可以通過(guò)例如用測(cè)徑器測(cè)量生長(zhǎng)并比較接觸細(xì)胞與非接觸細(xì)胞的生長(zhǎng)尺寸來(lái)進(jìn)行。
優(yōu)選地，與非接觸的細(xì)胞的生長(zhǎng)相比，與抑制劑接觸的細(xì)胞的生長(zhǎng)，被遲緩了至少大約50％。在不同的實(shí)施方式中，與非接觸細(xì)胞相比，接觸細(xì)胞的細(xì)胞增殖被抑制了至少大約75％、至少大約90％或至少大約95％。在一些實(shí)施方式中，詞語(yǔ)“抑制細(xì)胞增殖”包括與非接觸細(xì)胞相比，接觸細(xì)胞的數(shù)量的減少。因此，在接觸細(xì)胞中抑制細(xì)胞增殖的激酶抑制劑可以誘導(dǎo)接觸細(xì)胞經(jīng)歷生長(zhǎng)阻滯、經(jīng)歷生長(zhǎng)停滯、經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡(例如，凋亡)或經(jīng)歷壞死性細(xì)胞死亡。
在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含如上定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
如果本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽被用于這些組合物，則所述鹽優(yōu)選來(lái)源于無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿。對(duì)于合適鹽的綜述，參見(jiàn)，例如，Berge et al，/.Pharm.Sci.661-19(1977)and RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott WiIliams & Wilkins，2000。
合適的酸加成鹽的非限定性例子包括下列:醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門(mén)冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(lucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
合適的堿加成鹽不限制地包括，銨鹽、堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺以及與氨基酸的鹽例如精氨酸、賴氨酸等。
同樣，堿性含氮基團(tuán)可以用諸如下述物質(zhì)季銨化低碳鹵代烷，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物及其它。因此得到水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”用于本文是指與受體對(duì)象——優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人——相容的物質(zhì)，并且適合向靶標(biāo)位點(diǎn)遞送活性劑而不終止該劑的活性。與載體相關(guān)的毒性或不利效應(yīng)，如果存在的話，優(yōu)選為與預(yù)期的活性劑使用的合理的風(fēng)險(xiǎn)/受益比例相當(dāng)。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法生產(chǎn)，如常規(guī)的?；?、混合、溶解、膠囊化、凍干或乳化方法以及其它。組合物可以以各種形式產(chǎn)生，包括顆粒、沉淀物或微粒、粉末——包括冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)干燥或噴霧干燥的粉末、無(wú)定形粉末、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳化液、酏劑、懸浮液或溶液。制劑可任選地含有穩(wěn)定劑、pH值調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、生物利用度改性劑和這些物質(zhì)的組合。
藥物制劑可以可以利用液體以液體懸浮液或溶液制備，所述液體例如但不限于，油、水、醇和它們的組合。藥學(xué)上合適的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑可以被添加用于口服或腸胃外施用。懸浮液可以包括油，例如但不限于花生油、芝麻油、棉花子油、玉米油和橄欖油。懸浮制劑也可以含有脂肪酸的酯如油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙?；舅岣视王ァ腋≈苿┛梢园ù?，例如但不限于乙醇、異丙醇、十六醇、丙三醇和丙二醇；醚，例如但不限于聚(乙二醇)、石油烴如礦物油和礦脂；以及水也可以用于懸浮制劑中。
可以用于這些組合物中的藥學(xué)上可接受的載體，包括但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質(zhì)的偏甘油酯混合物如魚(yú)精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的組合物被配制用于向哺乳動(dòng)物優(yōu)選為人藥物施用。本發(fā)明的這些藥物組合物可以進(jìn)行口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、口腔、陰道施用或通過(guò)植入的儲(chǔ)存器施用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外的”包括皮下的、靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑液內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、腹內(nèi)的、肝內(nèi)的、損傷內(nèi)的(intralesional)及顱骨內(nèi)的注射和輸注技術(shù)。優(yōu)選地，所述組合物被口服、靜脈內(nèi)或皮下施用。本發(fā)明的制劑可以被設(shè)計(jì)為短期作用、快速釋放或長(zhǎng)期作用。仍進(jìn)一步地，化合物可以以局部而非全身的方式施用，如在腫瘤部位施用(例如通過(guò)注射)。
本發(fā)明組合物的無(wú)菌注射形式可以是水或油質(zhì)懸浮液。這些懸浮液可以利用合適分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行配制。無(wú)菌注射制劑也可以是在無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如作為1，3-丁二醇中的溶液。水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液屬于可以使用的可接受的載體和溶劑中。另外，無(wú)菌不揮發(fā)性油常規(guī)被用作溶劑或懸浮介質(zhì)?；谠撃康模梢允褂萌魏螠睾偷牟粨]發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射制劑中，它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，特別是處于其聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液是也可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或類似的分散劑，其通常用于包括乳化液和懸浮液在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的劑型的配制中。其它常用的表面活性劑(如吐溫類(Tweens)、司盤(pán)類(Spans)和其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑——它們常用于藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的生產(chǎn)中)也可以用于配制的目的?；衔锟梢员慌渲朴糜谕ㄟ^(guò)注射的腸胃外施用，如通過(guò)丸劑注射或連續(xù)輸注。注射用單位劑型可以在安瓿或多劑量容器中。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型進(jìn)行口服施用，其包括但不限于膠囊、片劑、水懸浮液或溶液。當(dāng)水懸浮液是口服應(yīng)用所需時(shí)，有效成分與乳化和懸浮劑結(jié)合。如果需要，也可以加入一些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以用包衣和殼制備，如腸包衣、控制釋放包衣以及藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如常規(guī)實(shí)踐，這些劑型也可以包括除惰性稀釋劑之外的其它物質(zhì)，例如，制片潤(rùn)滑劑和其它制片助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以任選含有遮光劑，以及也可以屬于這樣的組合物，其僅僅或優(yōu)選地在腸道的某一部分中，任選地以延遲的方式釋放有效成分(一種或多種)?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。
可選地，本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑的形式施用，用于直腸給藥。這些可以通過(guò)混合藥劑與合適的無(wú)刺激性的賦形劑來(lái)制備，所述賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化以釋放藥物。此類物質(zhì)包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物也可以局部施用，特別是當(dāng)治療靶標(biāo)包括局部應(yīng)用易于到達(dá)的區(qū)域或器官時(shí)，其包括眼、皮膚或低位腸道的疾病。合適的局部制劑對(duì)于這些區(qū)域或器官的每一個(gè)而言是容易制備的。
低位腸道的局部應(yīng)用可以以直腸栓劑制劑(見(jiàn)上)或以合適的灌腸劑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。也可以使用局部經(jīng)皮貼劑。對(duì)于局部應(yīng)用，所述藥物組合物可以以合適的藥膏進(jìn)行配制，所述藥膏含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x地，所述藥物組合物可以以合適的洗液或霜?jiǎng)┡渲疲鱿匆夯蛩獎(jiǎng)┖袘腋』蛉芙庠谝环N或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。合適的載體包括但不限于:礦物油、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60(polysorbate60)、十六烷基酯蠟(cetyl esters wax)、棕櫚醇(cetearyl alcohol)、2-辛基癸醇、芐醇和水。
對(duì)于眼應(yīng)用，所述藥物組合物可以以等滲pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的微粉化懸浮液進(jìn)行配制，或者優(yōu)選地，以等滲pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的溶液進(jìn)行配制，具有或沒(méi)有防腐劑如氯化苯甲烴銨?？蛇x地，對(duì)于眼應(yīng)用，所述藥物組合物可以以藥膏如礦脂進(jìn)行配制。
本發(fā)明的藥物組合物也可以通過(guò)鼻氣霧劑或吸入來(lái)施用。此類組合物根據(jù)藥物配制領(lǐng)域熟知的技術(shù)來(lái)制備，并且可以作為鹽水中的溶液來(lái)制備，其利用芐醇或其它合適的防腐劑、可提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選配制用于向患有或處于發(fā)展或經(jīng)歷Raf激酶-介導(dǎo)的病癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下的患者施用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人。本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物是那些配制用于口服給藥、靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥的藥物組合物。然而，含有治療上有效量的本發(fā)明化合物的任何上述劑型充分在常規(guī)試驗(yàn)的范圍內(nèi)，并因此充分在本方發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包括另一種治療劑。在一些實(shí)施方式中，此類其它治療劑是通常給予患有被治療疾病或狀況的患者的治療劑。
“治療上有效的量”是指足以引起蛋白激酶活性或Raf激酶-介導(dǎo)的病癥的嚴(yán)重度具有可檢測(cè)到的降低的量。所需的Raf激酶抑制劑的量將取決于抑制劑對(duì)特定細(xì)胞類型的效力以及治療該病癥所需的時(shí)間長(zhǎng)短。也應(yīng)當(dāng)理解，針對(duì)任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，其包括所采用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、全面健康狀況、性別及飲食、給藥的時(shí)間、排泄率、藥物聯(lián)合制劑、治療醫(yī)師的判斷和被治療的特定疾病的嚴(yán)重度。存在于本發(fā)明組合物中的額外的治療劑的量通常不超過(guò)這樣的量，該量通常在包括該治療劑作為唯一活性劑的組合物中施用。優(yōu)選地，額外的治療劑的量的范圍將在正常存在于包括該治療劑作為唯一治療上的活性劑的組合物量的約50％至約100％。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療患有或處于發(fā)展或經(jīng)歷Raf激酶-介導(dǎo)的病癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下的患者的方法。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“Raf激酶-介導(dǎo)的病癥”包括任何病癥、疾病或狀況，其由Raf激酶表達(dá)或活性的增加引起或以Raf激酶表達(dá)或活性的增加為特征，或者其需要Raf激酶活性。術(shù)語(yǔ)“Raf激酶-介導(dǎo)的病癥”也包括其中對(duì)Raf激酶活性的抑制是有益的任何病癥、疾病和狀況。
本發(fā)明的Raf激酶抑制劑例如在患有增生疾病的對(duì)象中能被用于達(dá)到有益的治療或預(yù)防效果。增生疾病的非限定性例子包括慢性炎癥增生疾病，如牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；增生的眼部疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜??；良性增生疾病，如血管瘤；和癌癥。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指以不可控制的或失調(diào)的細(xì)胞增生、減少的細(xì)胞分化、侵襲周圍組織的不適當(dāng)能力和/或在異位位點(diǎn)建立新生長(zhǎng)的能力為特征的細(xì)胞疾病。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括但不限于實(shí)體瘤和血道瘤。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括皮膚病、組織病、器官病、骨病、軟骨病、血液病和脈管病。術(shù)語(yǔ)“癌癥”進(jìn)一步包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥。
可以用所公開(kāi)的蛋白激酶抑制劑治療的實(shí)體瘤的非限定性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳癌，包括轉(zhuǎn)移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝癌；肺癌，包括，例如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進(jìn)行性上皮癌或原發(fā)性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸的鱗狀細(xì)胞癌；皮膚癌，包括，例如惡性黑素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；腦瘤，包括，例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成年退行性星狀細(xì)胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；和甲狀腺癌。
可以用所公開(kāi)的蛋白激酶抑制劑治療的惡性血液病的非限定性例子包括急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)；慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，包括加速期CML和急變期CML(CML-BP)；急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)；慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤；B細(xì)胞淋巴瘤；T細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(MM)；華氏巨球蛋白血癥；骨髓增生異常綜合癥(MDS)，包括難治性貧血(RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血(RARS)、原始細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血(RAEB)和轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血(RAEB-T)；和骨髓增生綜合癥。
式(I)的化合物在以Ras-Raf-MEK-ERK通路異?；罨癁樘卣鞯陌┌Y或細(xì)胞類型的治療中特特別有用，其包括但不限于以活化Ras和/或Raf突變?yōu)樘卣鞯哪切Ｔ谝恍?shí)施方式中，本發(fā)明的化合物或組合物被用來(lái)治療患有癌癥或處于發(fā)展或經(jīng)受癌癥復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的患者，所述癌癥選自黑素瘤、結(jié)腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、肉瘤和甲狀腺癌。在某些實(shí)施方式中，所述癌癥為黑素瘤。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的Raf激酶抑制劑與另一種治療劑聯(lián)合施用。在一些實(shí)施方式中，其他的治療劑是這樣的治療劑，其通常被施用于患有正在治療的疾病或狀況的患者。本發(fā)明的Raf激酶抑制劑可以與其它的治療劑以單劑型式或分開(kāi)的劑型施用。當(dāng)作為分開(kāi)的劑型施用時(shí)，其他的治療劑可以在本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑施用之前、同時(shí)或之后施用。
在一些實(shí)施方式中，式(I)的Raf激酶抑制劑與抗癌劑聯(lián)合施用。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抗癌劑”是指被施用于患有癌癥的對(duì)象以便治療該癌癥的任何藥劑?？拱﹦┑姆窍薅ㄐ岳影?放射療法；免疫療法；DNA損壞性化學(xué)治療劑和中斷細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑。
DNA損壞性化學(xué)治療劑的非限定性例子包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如，依立替康(irinotecan)、拓?fù)涮婵?topotecan)、喜樹(shù)堿(camptothecin)及其類似物或其代謝物和阿霉素(doxorubicin))；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊甙(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)和柔(daunorubicin))；烷化劑(例如，美法侖(melphalan)、瘤可寧(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替哌(thiotepa)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、isemustine、鏈脲霉素(streptozocin)、氮烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、絲裂霉素C(mitomycin C)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide))；DNA插入劑(例如，順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和卡鉑(carboplatin))；DNA插入劑和自由基生成劑如博來(lái)霉素(bleomycin)；和核苷模擬物(nucleoside mimetics)(例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、capecitibine、吉西他濱(gemcitabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)和羥基脲(hydroxyurea))。
中斷細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑包括紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)和相關(guān)類似物；長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春花堿(vinblastin)和相關(guān)類似物；沙利度胺(thalidomide)和相關(guān)類似物(例如，CC-5013和CC-4047)；酪氨酸蛋白激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；與在癌癥中過(guò)表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)合并因此下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如，妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)和貝伐單抗(bevacizumab))；和其它已知在癌癥中被上調(diào)、過(guò)表達(dá)或活化的蛋白質(zhì)或酶的抑制劑，對(duì)它們的抑制下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。
為了本發(fā)明被更加充分地理解，提出了下面的制備和試驗(yàn)實(shí)施例。這些實(shí)施例闡述了如何制備或測(cè)試具體化合物，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 定義 AcOH 乙酸 AcCN 乙睛 ATP 三磷酸腺苷 BCA 雙辛可寧酸 BSA 牛血清白蛋白 BOC 叔丁氧基羰基 DABCO 1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙酰胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMEM 達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基 DMF 二甲基甲酰胺 DTT 二硫蘇糖醇 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc 乙酸乙酯 Et2O 乙醚 FA甲酸 FBS 胎牛血清 h 小時(shí) HATU 鄰-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 MeOH 甲醇 min 分鐘 MTT 甲基噻唑四唑(methylthiazoletetrazolium) MWI 微波輻射 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 PBS 磷酸緩沖鹽水 pTSA 對(duì)甲苯磺酸 PKA c AMP-依賴性蛋白激酶 sec 秒 rt室溫 TBTU 鄰-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟磷酸酯 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 TMB 3，3·，5，5·-四甲基聯(lián)苯胺 WST (4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四氮唑]-1，3-苯二磺酸鈉鹽) m/z 質(zhì)荷比 MS質(zhì)譜 LCMS 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用 HRMS 高分辨質(zhì)譜 LC-MS方法分析
譜圖在Hewlett-Packard HP1100中的Phenominex Luna5μm C18 50×4.6mm柱上，以2.5ml/min的流速運(yùn)行3分鐘得到，運(yùn)行使用下面的梯度 極性甲酸(PFA)乙腈含有0％至50％的0.1％甲酸水溶液。
甲酸(FA)乙腈含有0％至100％的0.1％甲酸水溶液。
非極性甲酸(NFA)乙腈含有70％至100％的0.1％甲酸水溶液。
極性乙酸銨(PAA)乙腈含有0％至50％的10mM乙酸銨水溶液。
乙酸銨(AA)乙腈含有0％至100％的10mM乙酸銨水溶液。
非極性乙酸銨(NAA)乙腈含有70％至100％的10mM乙酸銨水溶液。
實(shí)施例1中間體和試劑的制備 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
步驟1甲基4-氯吡啶-2-羧酸酯
在40℃氮?dú)庀聦o(wú)水DMF(3mL)緩慢添加至亞硫酰二氯(90mL)。使該溶液在40℃下攪拌10分鐘，并在10分鐘內(nèi)逐份加入吡啶2-羧酸(30.0g，243.7mmol)。在72℃加熱溶液16小時(shí)(黃色沉淀物形成)。將混合物冷卻至室溫，用甲苯(100mL)稀釋，然后濃縮至小體積。在混合物被濃縮至干燥之前將該過(guò)程重復(fù)另外兩次。然后將干燥的黃色混合物冷卻至0℃，并通過(guò)添加漏斗將MeOH(200mL)逐滴添加。混合物被允許攪拌45分鐘且白色沉淀物形成。將Et2O添加至混合物且過(guò)濾白色固體。甲基4-氯吡啶-2-羧酸酯分為兩批收集(37.8g，91％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.00(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.08(d，1H)，7.82(dd，1H)和3.88(s，3H)。
步驟24-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
將四氫呋喃(437mL，874mmol)中的2M甲胺滴加至4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(29.9g，174.9mmol)的MeOH(15mL)溶液中。反應(yīng)被允許在0℃攪拌3小時(shí)。然后濃縮混合物并用EtOAc(2x)萃取。將該有機(jī)溶液合并、用鹽水洗滌、通過(guò)Na2SO4干燥并濃縮，得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(25g，84％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.85(br s，1H)、8.61(d，1H)、8.00(d，1H)、7.74(dd，1H)、2.81(d，3H)。
4-氯-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶
將甲醇鈉(0.655g，12.1mmol)添加至4-氯吡啶-2-腈(20.0g，121mmol，如Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.1985，33，565-71所述制備)的MeOH(240mL)溶液中。允許反應(yīng)混合物氬氣氛下室溫下攪拌2小時(shí)。添加乙二胺(40.0mL，597mmol)且允許混合物在50℃攪拌20小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后濃縮。剩余物溶解在水和DCM的混合物中。分離有機(jī)層，通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾且濃縮，得到4-氯-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶，為淺棕色固體(21.9g，>99％)。LCMS(FA)ES+182.1。
N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺
步驟1N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物
將2-氯-4-硝基吡啶-1-氧化物(75.00g，0.43mol)和1-(4-甲氧苯基)甲胺(125.0g，0.91mol)在乙醇(1L)中的混合物回流加熱5小時(shí)。允許反應(yīng)物冷卻至室溫，并在冷凍器中冷凍整夜。過(guò)濾得到的冷混合物。將該固體在MeOH(100mL)中制漿并過(guò)濾，得到N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物(51.62g，40％收率)，為橙色固體。LCMS(FA)ES+276.2。
步驟2N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺
將N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物(38.72g，0.14mol)和氯仿(580mL)添加至2L的3頸圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物冷卻至0℃且將三氯化磷(36.8g，0.42mol)逐滴添加。使該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到的固體用己烷制漿并過(guò)濾(重復(fù)幾次)，得到N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺(39.34g，102％)，為黃色固體。LCMS(FA)ES+260.3。
步驟34-硝基吡啶-2-胺
將N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺(27.8g，0.11mol)和苯甲醚(13mL，0.12mol)溶解于三氟乙酸(112mL)中并在80℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。得到的剩余物與EtOAc和己烷的研磨生成淺黃色固體，將該固體經(jīng)過(guò)過(guò)濾分離。使濾液靜置過(guò)夜，并獲得第二批晶體。將合并批次的固體溶解在1N NaOH(250mL)中并用EtOAc(2×250mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾且濃縮，得到2-氨基-4-硝基吡啶，為橙色固體(10.2g，67％)。LCMS(FA)ES+140.1。
步驟4N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺
將乙酸酐(5.2mL 0.055mol)添加至2-氨基-4-硝基吡啶(3.0g，0.018mol)在吡啶(40mL)的溶液中。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30小時(shí)。將水添加至溶液中，且收集得到的固體和用水洗滌，在真空下干燥，得到N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺，為褐色固體(3.3g，99％)。1HNMR(300MFEz，CDCl3)δ8.90(s，1H)、8.50(d，1H)、8.30(br s，1H)、7.8(dd，1H)、2.3(s，3H)；LCMS(FA)ES+132.2。
以類似于關(guān)于N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺和相應(yīng)的中間體所述的方法，從適當(dāng)?shù)脑牧现苽湎卤碇械幕衔? N-(4-硝基吡啶-2-基)環(huán)丙1HNMR(300MHz，CDCl烷-甲酰胺3)δ8.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.50(br s，1H)，7.7(dd，1H)，1.6(m，1H)，1.2(m，2H)和1.0(m，2H)；LCMS(FA)ES+208.3。
4-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡LCMS(FA)ES+207.3.啶1-氧化物 2-(1H-咪唑-1-基)-4-硝基吡LCMS(FA)ES+207.2.啶1-氧化物 4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶
步驟14-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶1-氧化物
將碳酸鉀(4.75g，34.4mmol)添加至2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(2.00g，11.4mmol)和1-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，4-三唑(1.64mL，11.4mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。使反應(yīng)物室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)DMF并添加水。過(guò)濾沉淀物，用水洗滌，然后用己烷洗滌，在真空中干燥。該固體通過(guò)柱純化，得到4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶1-氧化物(0.643g，27.1％)，為淺黃色固體。LCMS(FA)ES+208.1，ES-206.1。
步驟24-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶
在0℃將氯代亞磷酸二乙酯(1.35mL，9.31mmol)添加至4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶1-氧化物(0.643g，3.10mmol)的CHCl3(30mL)溶液中。使該反應(yīng)混合物室溫下攪拌72小時(shí)。添加另外的氯代亞磷酸二乙酯(1.35mL，9.31mmol)并且在80℃加熱該反應(yīng)混合物18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，通過(guò)添加1N NaOH溶液堿化該反應(yīng)混合物并用DCM萃取。將有機(jī)溶液合并，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將該剩余物通過(guò)柱層析純化。該產(chǎn)物用己烷研碎，得到4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑(0.192g，32.3％)。LCMS(FA)ES+192.3。
4-硝基-2，3′-二吡啶
將2-氯-4-硝基吡啶(0.40g，2.56mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.408，3.32mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.18g，0.15mmol)和碳酸鈉(0.489g，4.6mmol)在乙腈(9mL)和水(9mL)中的混合物在80℃加熱過(guò)夜。添加水并用EtOAc萃取該混合物。將該有機(jī)溶液合并，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)柱層析在堿性氧化鋁上純化，得到4-硝基-2，3′-二吡啶(350mg，70％)，為淺黃色固體。LCMS:(FA)ES+202.1。
以類似于關(guān)于4-硝基-2，3′-二吡啶所述的方法，從適當(dāng)?shù)脑牧现苽湎卤碇械幕衔? 7-羥基-2-萘甲酸
將甲基7-甲氧基-2-萘甲酸酯(37.21g，172mmol)在48％HBr水溶液(195mL，1.72mol)和AcOH(190mL)中的懸浮液在100℃加熱四小時(shí)。該混合物逐漸變?yōu)槿芤?，然后沉淀。將該反?yīng)混合物冷卻至室溫，并添加水。過(guò)濾固體并用水洗滌。將該固體溶解于1N NaOH中并用Et2O洗滌。用濃HCl使該水溶液酸化至pH1。將沉淀物過(guò)濾并用水洗滌，然后在真空下干燥，得到7-甲氧基-2-萘甲酸酯，為灰白色固體(32.3g，99％)。LCMS(FA)ES- 187.1。
7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
步驟1甲基7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸酯
將碳酸二甲酯(21.0mL，249mmol)添加至氫化鈉(礦物油中60％，9.99g，250mmol)的THF(100mL)懸浮液中。將該混合物加熱至65℃，并添加7-甲氧基-1-四氫萘酮(20.00g，114mmol)的THF(100mL)溶液。使該反應(yīng)混合物在65℃劇烈攪拌2小時(shí)。之后反應(yīng)物變得很活潑，并釋出氣體。去除熱水浴10分鐘，然后持續(xù)加熱另外一個(gè)小時(shí)。緩慢添加AcOH(18.00mL，317mmol)，隨后添加水(100mL)。將該混合物用Et2O(2x)萃取，并將該有機(jī)溶液合并，用水及飽和NaHCO3溶液洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)經(jīng)過(guò)硅石墊過(guò)濾進(jìn)行純化，產(chǎn)生甲基7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸酯，為油(25.2g，95％)。LCMS(FA)ES+ 235.0，ES- 233.0。
步驟2甲基7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸酯
使甲基7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸酯(6.0g，26mmol)和10％鈀/碳(100mg)在AcOH(120mL)中的漿液，和濃硫酸(780μL)在30psi的氫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，通過(guò)C鹽過(guò)濾。用水(5x)洗滌濾液，通過(guò)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)經(jīng)過(guò)硅石墊過(guò)濾進(jìn)行純化，得到甲基7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸酯，為油(4.03g，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.94(d，1H)，6.67-6.62(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，2.94-2.91(m，2H)，2.78-2.70(m，3H)和2.18-2.09(m，1H)和1.86-1.73(m，1H)。
步驟37-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
以近似于關(guān)于7-羥基-2-萘甲酸所描述的方法，從甲基7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸酯制備7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸。
6-羥基喹啉-3-羧酸
步驟1二乙基{[(4-甲氧苯基)氨基]亞甲基}丙二酸酯
使4-甲氧基苯胺(28.3g，0.230mol)在乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(46.0mL，0.230mol)中的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。溶劑去除，得到二乙基{[(4-甲氧苯基)氨基]亞甲基}丙二酸酯。LCMS(FA)ES+294.2。
步驟2:乙基4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯
將二乙基{[(4-甲氧苯基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(63.5g，0.22mol)溶解于POCl3(300mL，3.0mol)中，并將反應(yīng)混合物回流加熱16小時(shí)。去除溶劑后，添加甲苯，將混合物濃縮以去除剩余的POCl3。將剩余物用DCM稀釋，用Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥并濃縮，得到乙基4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(55.4g，96％收濾)，為黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而被使用。LCMS(FA)ES+266.1。
步驟3乙基6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯
將乙基4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(640mg，2.4mmol)溶解于MeOH(30mL)中。添加TEA(0.67mL，4.8mmol)和10％Pd/C(0.1g)。使該混合物在氫(50psi)氣氛下攪拌20小時(shí)，然后通過(guò)C鹽過(guò)濾。去除溶劑，得到乙基6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而被使用。LCMS(FA)ES+ 232.0。
步驟46-羥基喹啉-3-羧酸
將48％HBr水溶液(5mL)中的乙基6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(500mg，2.0mmol)在140℃進(jìn)行微波輻射(MWI)5分鐘。6-羥基喹啉-3-羧酸從反應(yīng)混合物中沉淀并通過(guò)過(guò)濾收集。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 9.50(d，1H)，9.36(d，1H)，8.18(d，1H)，7.83(dd，1H)和7.64(d，1H)。LCMS(FA)ES+ 190.1。
6-羥基苯并二氫吡喃-3-羧酸
步驟16-羥基-2H-苯并吡喃-3-羧酸
將6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-腈(50.0g，267mmol)在2.5M NaOH(750mL)中的溶液回流加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用1N HCl酸化直到形成白色沉淀物。將該固體過(guò)濾，用1N HCl洗滌，并在真空下干燥。6-羥基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(53.7g，98％)不經(jīng)進(jìn)一步純化而被使用。
步驟26-羥基苯并二氫吡喃-3-羧酸
將6-羥基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(2.00g，10.4mmol)的MeOH(100mL)溶液脫氣。將Pd/C(5wt％，1.32g)添加至該溶液。使反應(yīng)混合物在氫氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過(guò)C鹽過(guò)濾。濃縮濾液，得到6-羥基苯并二氫吡喃-3-羧酸(1.52g，75％)。LCMSES- 193.1。
2-(叔丁氧羰基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸
將NaHCO3(870mg，10.4mmol)和BOC酐(1.24g，5.7mmol)添加至6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(如Ornstein等在Org.Chem.1991，56，4388-4392所述進(jìn)行制備，1.0g，5.2mmol)THF(25mL)和水(25mL)溶液中。使反應(yīng)攪拌18小時(shí)。添加水和DCM，并通過(guò)添加1N HCl溶液將該混合物酸化至pH4。用DCM(2x)萃取混合物，并將合并的有機(jī)溶液通過(guò)Na2SO4干燥和濃縮，得到2-(叔丁氧羰基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，為白色固體(1.35g，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 12.58(s，1H)，9.25(s，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.95-6.54(m，2H)，5.57-4.17(m，3H)，3.06-2.92(m，2H)，1.44和1.37(s，9H)。
甲基6-羥基異喹啉-3-羧酸酯
步驟1甲基6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸酯
將亞硫酰氯(0.56ml，7.8mmol)緩慢添加至6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(1.0g，5.2mmol)的MeOH(50mL)溶液。將反應(yīng)回流加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于DCM中并添加飽和NaHCO3溶液。用DCM(2x)萃取混合物，并將合并的有機(jī)溶液通過(guò)Na2SO4干燥并濃縮，得到甲基6-羥基-異喹啉-3-羧酸酯，為白色固體(0.72g，67％)。LCMS(FA)ES+ 208.2。
步驟2甲基6-羥基異喹啉-3-羧酸酯
將10％鈀/碳(0.58g)添加至甲基6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸酯(0.72g，3.5mmol)的二甲苯(70mL)溶液中。將混合物回流加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫。添加MeOH(5mL)并將混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，且將剩余物通過(guò)柱層析純化，得到甲基6-羥基異喹啉-3-羧酸酯，為黃色固體(0.26g，36％)。LCMS(FA)ES+ 204.0，ES- 202.0。
7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
步驟17-({2-[(4-甲氧芐基)氨基]-1-氧吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
將N-(4-甲氧芐基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物(25.6g，0.0929mol)、7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(17g，0.088mol)和碳酸銫(92g，0.28mol)在DMF(200mL，3mol)中的混合物于80℃攪拌加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻，然后濃縮至小體積，并添加200ml水。用濃HCl將該溶液酸化至pH＝4。去除水溶液，并用水(3x)洗滌剩余有機(jī)溶液。用1N NaOH(150ml)處理剩余物，并用DCM(3x)萃取。用濃HCl酸化水溶液。沉淀物形成并過(guò)濾，用水(3x)洗滌，以及干燥，得到7-({2-[(4-甲氧芐基)氨基]-1-氧吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(33g，89％)，為褐色固體。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ12.40(S，1H)；8.03(d，1H)；7.80(t，1H)；7.20(d，2H)；7.12(d，1H)；6.82(d，2H)；6.76(rn，2H)；6.20(s，1H)；6.10(d，1H)；4.30(d，1H)；3.70(s，3H)；2.80(m，4H)；2.65(m，1H)；2.08(m，1H)；1.74(m，1H)LCMS ES+ 421.1。
步驟27-({2-[(4-甲氧芐基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
將7-({2-[(4-甲氧芐基)氨基]-1-氧吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(21.1g，0.0502mol)、環(huán)己烯(100mL，0.9mol)和Pd(10％碳載，4.5g)在異丙醇(400mL，5mol)中的混合物在85℃加熱過(guò)夜。添加另外的催化劑(2.5g)和環(huán)己烯(30mL)。將混合物在90℃加熱過(guò)夜然后過(guò)濾。濃縮該濾液，得到7-({2-[(4-甲氧芐基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸，其不經(jīng)純化用于下一步驟。LCMS ES+405.7。
步驟37-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
將7-({2-[(4-甲氧芐基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(21.5g，0.0532mol)、苯甲醚(52mL，0.48mol)和TFAA(100mL，2mol)的DCM(400mL)溶液在37℃攪拌過(guò)夜。溶劑通過(guò)在30℃蒸發(fā)去除。將1N NaOH(300mL)添加至得到的混合物，并將該溶液用醚萃取。用濃HCl將該水溶液酸化至pH＝3。棄去水層，將剩余物用水洗滌(3X)。將所得固體在真空中干燥過(guò)夜，得到7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(14.3g)。步驟2和步驟3的結(jié)合收率為94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.83(d，1H)；730(s，2H)；7.20(d，1H)；6.98(d，1H)；6.95(dd，1H)；6.46(dd，1H)；5.95(d，1H)；3.70(s，2H)；2.60-3.00(m，5H)；2.09(m，1H)；1.72(m，1H).LCMS ES+ 285.3。
以類似于關(guān)于7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸和相應(yīng)中間體所述的方法，從適當(dāng)?shù)脑牧现苽湎卤碇械幕衔? 3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
步驟11-{2-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基}吡咯烷
使1-(2-氯乙基)吡咯烷(0.355g，2.66mmol)、3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(0.500g，2.41mmol)、Cs2CO3(2.36g，7.24mmol)和DMF(18.69mL)的混合物在室溫下攪拌，直到斷定反應(yīng)完成為止。將該混合物用EtOAc稀釋，并用水(3×25mL)洗滌。將有機(jī)溶液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，為褐色油(0.49g，63％)。LCMS(FA)ES+ 304.3。
步驟23-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
使1-{2-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基}吡咯烷(490mg，1.61mmol)、Pd/C(10wt％，49mg)和EtOAc(15mL)的混合物在氫氣氛下攪拌直到斷定反應(yīng)完成。將該混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾并濃縮，得到3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，為褐色固體(329mg，73％收率)。LCMS:(FA)ES+ 275.2。
通過(guò)類似的步驟進(jìn)行3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯胺的制備。LCMS(FA)ES+ 249。
叔丁基4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
步驟1叔丁基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
使3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(0.583g，2.82mmol)、叔丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯(0.850g，4.22mmol)、PPh3(1.11g，4.22mmol)、DIAD(0.67ml，4.22mmol)和苯(8.7mL)的溶液在室溫下攪拌直到斷定反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)混合物。將得到的灰白色固體通過(guò)柱層析純化，得到叔丁基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.750g，66％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05-7.97(m，2H)，7.64(s，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.75-3.69(rα，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，and1.46(s，9H)。
步驟2叔丁基4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
使用如上描述的制備3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺的步驟，從叔丁基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯制備叔丁基4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯。LCMS(FA)ES+ 261.2。
2-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮
步驟12-{(E)-2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮
將3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(5.00g，0.0208mol)溶解于AcCN(200mL)中且用N2.Pd(OAc)2(230mg，1.02mmol)將該溶液脫氣，添加三(2-甲基苯基)膦(630mg，2.07mmol)和Et3N(5.75mL，0.041mol)，并使鮮橙色溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將2-乙烯基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(3.61g，0.021mol)添加至該溶液并，將該反應(yīng)混合物脫氣并回流加熱16小時(shí)。將反應(yīng)通過(guò)C鹽過(guò)濾。用水和鹽水洗滌濾液，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)柱層析純化，得到2-{(E)-2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.99g，24％收率)。LCMS:(FA)ES+ 334。
步驟22-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮
使2-{(E)-2-[3-氨基)-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.99g，5.98mmol)和Pd/C(0.20g，10％按重量計(jì))在EtOH(123mL)和THF(88mL)中的漿液在50psi的氫下室溫?cái)嚢瑁钡綌喽ǚ磻?yīng)完全。將該混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾并濃縮。將剩余物通過(guò)柱層析純化，得到2-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(365mg，16％收率)。LCMS:(FA)ES+ 335。
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
步驟1[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
在0℃將BH3(在THF中1M，444mL)緩慢添加至[3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(52.2g，0.222mol)的THF(370mL)溶液中。使該反應(yīng)混合物攪拌并升至室溫。30分鐘后，通過(guò)在0℃添加飽和的NaHCO3水溶液結(jié)束反應(yīng)并用Et2O萃取。將有機(jī)溶液合并，用鹽水洗滌，通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮。粗物質(zhì)(45.8g，93％)不經(jīng)純化用于下面的步驟。
步驟21-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯
在0℃將PPh3(18.7g，71.4mmol)和CBr4(21.7g，65.4mmol)添加至[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(13.15g，59.5mmol)的DCM(200mL)溶液中。使反應(yīng)混合物攪拌并升至室溫過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物直接倒入硅石墊上，并濃縮洗脫液，得到1-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，為黃色油(40g，689％)。
步驟31-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]哌嗪
使1-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(0.510g.1.80mmol)、TEA(0.30mL，2.15mmol)和1-甲基哌嗪(0.22mL，1.98mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)飽和NaHCO3水溶液的添加終止反應(yīng)。用DCM萃取該溶液，將該有機(jī)溶液合并，通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)柱層析純化，得到1-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]哌嗪，為黃色油(0.37g，68％)。LCMSES+ 304.0。
步驟43-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
將Pd(10％在C上，0.035g)添加至1-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]哌嗪(0.35g，1.15mmol)的EtOAc(15mL)溶液中。使反應(yīng)混合物在氫氣氛下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將該反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，用EtOAc洗滌，和濃縮，得到3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺(0.285g，90％)，為白色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
以類似于關(guān)于3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺所述的方法，從適當(dāng)?shù)脑牧现苽湎卤淼幕衔? 叔丁基4-{2-[2-氨基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯
步驟1叔丁基4-{2-[2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯
將4-氟-3-硝基三氟甲苯(1.62mL，0.012mol)、叔丁基4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.00g，0.017mol)、碳酸銫(11.3g，0.035mol)和DMF(100mL)添加至一頸圓底燒瓶?jī)?nèi)。使反應(yīng)攪拌并在60℃加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc和水稀釋。分離該有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，并濃縮為黃色的油。剩余物通過(guò)柱層析純化，得到叔丁基4-{2-[2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯(2.44g，48％)，為褐色油。LCMS(AA)ES+420.1。
步驟2叔丁基4-{2-[2-氨基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯
將叔丁基4-{2-[2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯(2.44g，0.0058mol)、5％鈀/碳(0.20g)和EtOAc(74mL)添加至一頸圓底燒瓶?jī)?nèi)。使該混合物在氫氣氛下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)C鹽過(guò)濾。將濾液濃縮，得到叔丁基4-{2-[2-氨基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯(1.63g，68％)，為白色固體。LCMS(FA)ES+ 390.1。
叔丁基{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基)氨基甲酸酯
步驟11-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯
將己-2，5-二酮(7.05mL，60.1mmol)和pTSA(0.22g，1.20mmol)添加至3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(14.0g，58.3mmol)的甲苯(250mL)溶液中。將燒瓶配置Dean-Stark阱(trap)，且回流加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫并濃縮。剩余物通過(guò)硅石墊過(guò)濾純化，得到1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯，為橙色固體(18.gg，97.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.58(s，1H)7 7.44(s，1H)，5.92(s，2H)和2.05(s，6H)。
步驟22-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇
在-78℃將2.50M正丁基鋰的己烷溶液逐滴地添加至1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(4.98g，15.6mmol)的THF(75mL)溶液。使該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后滴加丙酮(1.49mL，20.4mmol)。使該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后升至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液，并用EtOAc(3x)萃取該混合物。合并有機(jī)溶劑，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)柱層析純化，得到2-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.29g，49.2％)。LCMS(FA)ES+ 298.2。
步驟32-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇
將鹽酸羥胺(16.1g，23.1mmol)和氫氧化鉀(8.64g，154mmol)添加至2-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.29g，7.70mmol)在EtOH(70mL)和水(41mL)中的溶液中。將應(yīng)混合物在110℃加熱18小時(shí)，然后允許其冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑并將剩余物溶解在水中，并用EtOAc(2x)萃取。合并該有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物用Et2O磨碎，并蒸發(fā)濾液，得到2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(1.70g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.79(s，1H)，h1.56(s，6H)。
步驟4N-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}乙酰胺
將濃硫酸(1.99mL，37.4mol)添加至2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.05g，9.35mmol)的乙腈(110mL)溶液中。使反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。添加水，并通過(guò)飽和Na2CO3水溶液的添加將pH調(diào)節(jié)到8。用EtOAc(2x)萃取混合物，用水然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。用DCM研磨剩余物，收集固體。將濾液蒸發(fā)并通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化。合并上述固體和柱餾分，得到N-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}乙酰胺(1.07g，44.0％)。LCMS(FA)ES+ 261.1。
步驟53-(1-氨基-1-甲乙基)-5-(三氟甲基)苯胺
將N-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}乙酰胺(1.07g，4.11mmol)的6N HCl(20mL)溶液在110℃加熱18小時(shí)，然后允許其冷卻至室溫，并用水稀釋。用EtOAc洗滌混合物，通過(guò)1N NaOH的添加中和該水溶液，并再次用EtOAc洗滌。通過(guò)1N NaOH的添加進(jìn)一步將水溶液堿化到pH10-11，并用EtOAc(2x)萃取。通過(guò)Na2SO4干燥萃取物，過(guò)濾和濃縮，得到3-(1-氨基-1-甲乙基)-5-(三氟甲基)苯胺，為褐色油(285mg，31.8％)。
步驟6:叔丁基{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}氨基甲酸酯
在0℃將二碳酸二叔丁酯(314mg，1.44mmol)添加至3-(1-氨基-1-甲乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(285mg，1.31mmol)的DCM(13mL)溶液中。將反應(yīng)緩慢升至室溫，并攪拌18小時(shí)。添加二碳酸二叔丁酯(140mg，0.65mmol)并將該反應(yīng)攪拌另外18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物通過(guò)柱層析純化，得到叔丁基{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}氨基甲酸酯(218mg，52.4％)。LCMS(FA)ES+ 319.3，ES- 317.8。
3-(1，1-二氟乙基)苯胺
步驟11-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯
在氬氣氛下將三氟化二乙氨基硫(DAST，6.61mL，50.0mmol)添加至1-(3-硝基苯基)乙酮(4.13g，25.0mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃加熱5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM(20mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物由柱層析純化，得到1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯，為淺黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO)δ 8.34(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.03(ddd，1H)，7.79(dd，1H)，3.58(t，3H)；LCMSES-186.0-。
步驟23-(1，1-二氟乙基)苯胺
將鋅(10.0g，153mmol)添加至1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯(2.75g，14.7mmol)的AcOH(30mL)溶液中。使該反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用EtOAc(40mL)稀釋該混合物并通過(guò)C鹽過(guò)濾。將濾液濃縮。剩余物用DCM(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3(20mL)和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)柱層析純化得到，3-(1，1-二氟乙基)苯胺，為淺褐色油。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.21(dd，1H)，6.89(s，1H)，6.80(d，1H)，6.79(d，1H)，1.86(t，3H)；LCMSES+158.1。
3-氨基-5-(三氟甲基)芐腈
用氮將3-溴5-(三氟甲基)苯胺(1.00mL，7.07mmol)的溶液脫氣。將氰化鋅(0.503g，4.28mmol)和Pd(PPh3)4(0.403g，0.35mmol)添加至所述溶液。將該混合物第二次脫氣，然后使其在80℃加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋，用氫氧化銨水溶液和LiCl洗滌，通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮。剩余物通過(guò)柱層析純化，得到3-氨基-5-(三氟甲基)芐腈(1.16g，88％)。LCMSES+187。
3-氨基-5-叔丁基芐腈
步驟1二甲基5-叔丁基間苯二酸酯
使5-叔丁基間苯二甲酸(100g，0.4mol)在MeOH(800mL)和硫酸(80ml)中的溶液回流加熱過(guò)夜。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，白色固體沉淀。將該固體過(guò)濾，用MeOH洗滌，在真空下干燥，得到二甲基5-叔丁基間苯二酸酯(93.4g)。將濾液蒸發(fā)，溶解于EtOAc中并用水洗滌。將有機(jī)溶液通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮，得到第二批二甲基5-叔丁基間苯二酸酯(18.8g，總收率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.30(s，2H)，3.95(s，6H)和1.32(s，9H)。LCMS ES+ 251.4。
步驟23-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸
在25℃將氫氧化鈉(14.9g，0.373mol)的水溶液(41mL)添加至二甲基5-叔丁基間苯二酸酯(93.3g，0.373mol)的MeOH(610mL)溶液中。使該混合物在此溫度下攪拌4小時(shí)，然后濃縮。剩余物懸浮于1M H2SO4中并過(guò)濾。用水洗滌固體并在真空下干燥，得到3-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(92g)，為白色固體，其不經(jīng)純化而被使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(s，1H)，8.20(m，2H)，3.85(s，3H)和1.30(s，9H).LCMSES- 235.4。
步驟3甲基3-(氨羰基)-5-叔丁基苯甲酸酯
將吡啶(6.8mL，0.084mol)添加至3叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(16.6g，60％純度，0.0422mol)的甲苯(300mL)溶液中。使反應(yīng)混合物在氬氣氛下室溫?cái)嚢璨⑻砑觼喠蝓Ｂ?7.7mL，0.10mol)。在攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物被濃縮。剩余物溶解于THF(100mL)和甲苯(100mL)中。將氨氣通入溶液鼓泡5分鐘，并使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑去除并用EtOAc(100ml)稀釋剩余物。將固體過(guò)濾并用EtOAc(100ml)洗滌，得到甲基3-(氨羰基)-5-叔丁基苯甲酸酯(11.8g，80％純度，95％).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(t，1H)，8.24(s，1H)，8.17(t，1H)，8.06(t，1H)，7.49(s，1H)，3.86(s，1H)和1.32(s，1H).LCMSES+ 236.2。
步驟4甲基3-叔丁基-5-苯甲腈
將吡啶(5.5mL，0.068mol)和TFAA(9.6mL，0.068mol)添加至甲基3-(氨羰基)-5-叔丁基苯甲酸酯(11.8mL，0.0451mol)的THF(88)溶液中。使反應(yīng)混合物室溫下攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)飽和NaHCO3水溶液和鹽水的添加終止該反應(yīng)。將混合物用EtOAc萃取。將該有機(jī)溶液合并，并用碳酸氫鈉、鹽水、1M HCl、水和鹽水洗滌。將溶液通過(guò)MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮，得到甲基3-叔丁基-5-氰基苯甲酸酯(9.5g，70％純，68％).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.77(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(m，1H)，8.17(m，1H)，8.15(1，m)，3.88(s，3H)和1.31(s，9H)。LCMSES+ 218.2。
步驟53-叔丁基-5-氰基苯甲酸
將NaOH(2.0g，0.050mol)的水(15mL)溶液添加至甲基3-叔丁基-5-氰基苯甲酸酯(8.8g，0.0360mol)的MeOH(76mL)溶液中。使混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后用1N HCL酸化。將混合物濃縮以脫除甲醇，并將剩余物用EtOAc萃取。將該有機(jī)溶液合并，用1N HCl和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮到小體積。添加己烷，產(chǎn)物沉淀。固體過(guò)濾，用己烷洗滌，并干燥，得到3-叔丁基-5-氰基苯甲酸(9.1g，73％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.19(m，1H)，8.13(m，1H)，8.10(m，1H)和1.32(s，9H).LCMSES-202.2。
步驟6叔丁基(3-叔丁基-5-氰基苯基)氨基甲酸酯
在0℃將TEA(11.1mL，0.0797mol)和二苯基膦酸基疊氮化物(diphenylphosphonic azide)(6.20mL，0.0288mol)添加至3-叔丁基-5-氰基苯甲酸(4.5g，0.022mol)的THF(235mL)的懸浮液中。使反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后使其升至室溫。2小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)并將剩余物再次溶解于EtOAc。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌溶液，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾和濃縮。向剩余物中添加叔丁基醇(108mL，1.13mol)。使反應(yīng)混合物在85℃的氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，然后濃縮。剩余物通過(guò)柱層析純化，得到叔丁基(3-叔丁基-5-氰基苯基)氨基甲酸酯(5.21g，86％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.62(s，1H)，7.75(m，1H)，7.41(m，1H)，7.32(m，1H)，1.46(s，9H)，和1.23(s，9H).LCMS ES- 273.4。
步驟73-氨基-5-叔丁基芐腈
使(3-叔丁基-5-氰苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.29g，0.0133mol)在處于二噁烷(18mL)中的4M HCl中的溶液在室溫下攪拌2h。濃縮反應(yīng)混合物，得到3-氨基-5-叔丁基芐腈(4.33g，93％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(m，1H)，7.72(m，IH)，7.56(m，1H)和1.37(s，9H)。LCMS ES+ 175.1，ES- 173.1。
3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸
步驟13-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(12.43g，0.04620mol)在MeOH的溶液(200mL)中加入H2SO4(8mL)。反應(yīng)混合物在回流下加熱過(guò)夜，然后濃縮至小體積。殘余物用EtOAc萃取，并用水、鹽水、飽和NaHCO3水溶液以及鹽水洗滌。濃縮該有機(jī)溶液，得到3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.7g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)和3.97(s，3H)。
步驟23-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
使3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.10g，0.0180mol)、氰化鋅(1.26g，0.0107mol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.910g，0.000787mol)在DMF(50mL)中的混合物在230℃下經(jīng)歷MWI 20分鐘。溶劑被蒸發(fā)，而殘余物懸于EtOAc中。有機(jī)溶液用1N HCl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.67g，64％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.52(m，2H)，8.09(m，1H)和4.03(s，3H)。
步驟33-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸
使3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.67g，0.0105mol)和碘化鋰(13g，.0.070mol)在吡啶(70mL)中的混合物在100℃下經(jīng)歷MWI 30分鐘。濃縮混合物，并用EtOAc萃取殘余物?；旌嫌袡C(jī)溶液，用1N HC1、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4過(guò)濾，并濃縮。殘余物重溶于EtOAc，用0.2N HCl和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.09g.92％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.58(s，1H)，8.55(s，1H)和8.39(s，1H)。LCMSES- 214.2。
[4-氨基-2-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
步驟14-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
向在7.0M氨水中的4-氨基-2-(三氟甲基)芐腈(5.0g，26.7mmol)的MeOH溶液(2.0.0mL)中加入阮內(nèi)鎳2800(在水中50％淤槳，320mg)。使該混合物在氫氣氛下攪拌18h，然后在50psi下攪拌18h。用DCM稀釋該混合物，并通過(guò)C鹽過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，并通過(guò)在硅石上的柱層析純化殘余物，得到4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯胺，為橙色固體(3.43g，67％)。LCMS(FA)ES+ 187.1 ES- 185.2。
步驟2[4-氨基-2-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(3.42g，18.0mmol)的THF溶液(90mL)加入BOC酐(4.33g，19.8mmo1)。使反應(yīng)攪拌18h。溶劑被蒸發(fā)，并通過(guò)在硅石上的柱層析純化殘余物，得到[4-氨基-2-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體(4.43g，85％)。LCMS(FA)ES+ 291.4.
在類似于對(duì)于[4-氨基-2-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯描述的方法中，通過(guò)合適的原材料制備下表中的化合物 3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
步驟13-叔丁基-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯
在20分鐘內(nèi)于室溫向3-叔丁基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(8.66g，0.0293mol)的THF(60mL)溶液緩慢加入硼烷-二甲硫復(fù)合物(7.8mL，0.088mol)。反應(yīng)混合物在50℃下加熱2h。向反應(yīng)混合物加入額外量的硼烷-二甲硫復(fù)合物(7.8mL，0.088mol)，并加熱增加至80℃。使反應(yīng)混合物攪拌另外2h。通過(guò)加入MeOH，使未反應(yīng)的硼烷淬火。加入水，且混合物用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化殘余物，并研制，得到3-叔丁基-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，46％)，為白色固體。LCMS ES+ 223。
步驟23-叔丁基-5-(羥甲基)苯甲酸
向3-叔丁基-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，0.013mol)的MeOH溶液(20mL)加入氫氧化鈉(0.54g，0.013mol)水溶液(10mL)。使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后濃縮。向殘留物加入1M HCl(pH5)，并通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀，產(chǎn)生3-叔丁基-5-(羥甲基)苯甲酸(92％)。LCMS ES- 207。
步驟33-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸
在2分鐘內(nèi)，于-18℃下，向三苯膦(1.2g，0.0048mol)和3-叔丁基-5-(羥甲基)苯甲酸(1.0g，0.0048mol)在丙酮(20mL)中的溶液加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.85g，0.0048mol)部分。5分鐘后，加入吡咯烷(0.96mL，0.012mol)。在80℃下加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物加入EtOAc和水。分離相，且用1M NaOH、1M HCl和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化殘余物，得到3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸(6％)。LCMS ES+262，ES- 260。
步驟4[3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸(382mg，0.00146mol)在THF(40mL，0.4mol)中攪拌15分鐘。向該冷溶液中加入二苯基磷酸疊氮化物(0.41mL，0.0019mol)和TEA(0.73mL，0.0053mol)。使反應(yīng)混合物加溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。溶劑被蒸發(fā)(低熱)，且殘余物重溶于EtOAc。有機(jī)溶液用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)(低熱)。向該殘余物加入叔丁醇(35.8mL，0.374mol)，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?5℃加熱過(guò)夜。濃縮混合物，殘余物吸收于EtOAc中。有機(jī)溶液用NaOH和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。使用堿性氧化鋁，通過(guò)柱層析純化殘余物，得到[3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS ES+ 333。
步驟53-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
在室溫下，使[3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.00016mol)在于Et2O(10mL)的1M鹽酸中攪拌5h。濃縮反應(yīng)混合物，得到3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(100％)，其被使用，無(wú)需純化。LCMS ES+ 233。
3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
步驟1(4R)-2，2-二甲基-4-{[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-13-二氧戊環(huán)二氧戊環(huán)
3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(0.658g，3.17mmo1)、碳酸銫(3.10，9.52mmol)和[(4S)-2，2-二甲基二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基三氟甲烷磺酸酯(1.00g，3.49mmol)在DMF(10mL)中的漿液在60℃下加熱56h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾。用EtOAc稀釋濾液，并用水和鹽水洗劑，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到(4R)-2，2-二甲基-4-{[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-13-二氧戊環(huán)二氧戊環(huán)，為淺黃色油。1H NMR(400MHz，CDCl3，HCl鹽)δ8.10(s，1H)，7.94-7.97(m，1H)，7.51(s，1H)，4.49-4.56(m，1H)，4.09-4.23(m，3H)，3.92(q，1H)，1.45(s，3H)和1.41(s，3H)。
步驟23-{[(4R)-2，2-二甲基-13-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯胺
(4R)-2，2-二甲基-4-{[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1，3-二氧戊環(huán)(0.7770g，2.4mmol)被溶解在EtOAc(30mL)中，并加入Pd(77mg，10％，在碳上)。使反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?h。經(jīng)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到3-{[(4R)-2，2-二甲基-13-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯胺(700mg，100％)，為白色固體。LCMS(FA)ES+ 291.9。
3-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
步驟1叔丁基(二甲基){[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]氧}硅烷
向[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(2.80g，12.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入DIPEA(6.62mL，38.00mmol)。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃。逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.82g，25.3mmol)，且使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到叔丁基(二甲基){[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]氧}硅烷(3.71g，87％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，HCl鹽)δ8.35-8.41(m，2H)，7.92(s，1H)，4.88(s，2H)，0.97(s，9H)和0.15(s，6H). 步驟23-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
向叔丁基(二甲基){[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]氧}-硅烷(3.70g，11.00mmol)在EtOAc(100mL)的溶液中加入Pd(300mg，10％，在碳上)。使反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(3.32g，95％)。LCMS(FA)ES+ 306.2. 2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步驟12-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.50mL，10.6mmo1)、水(15.0mL)、1，2-二甲氧基乙烷(75mL)、[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]硼酸(3.36g，15.9mmol)和碳酸鈉(4.50g，42.4mmol)的混合物用氮脫氣5分鐘。向該混合物加入四(三苯膦)鈀(0)(0.74mg，0.64mmol)，且漿液在80℃下加熱3h。加入水，且混合物用EtOAc萃取?；旌显撚袡C(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)在堿性氧化鋁上的柱層析加以純化，得到2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.58g，74％)。LCMS(FA)ES+327.3. 步驟22-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.99g，6.10mmol)在EtOH(25mL)的溶液中加入Pd(200mg，10％，在碳上)。使反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.81g，90％)，為白色固體。LCMS(FA)ES+331.3. 3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
步驟1(3S)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]吡咯烷-3-醇 向(S)-3-羥基吡咯烷(1.84g，21mmol)在DCM(10mL)中的溶液于0℃逐滴加入1-(硼代甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.00g，7mmol)在DCM(10mL)中的溶液。添加后，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后，用DCM稀釋，并用鹽水洗滌。除去溶劑，得到(3S)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]吡咯烷-3-醇(2.25g，100％的收率)，為黃色油。LCMS(FA)ES+ 291.3。
步驟23-[((3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}吡咯烷-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
以類似于上文對(duì)于3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺所描述的方式，將(3S)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)芐基]吡咯烷-3-醇轉(zhuǎn)化為3-[((3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}吡咯烷-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，1H)，6.90(s，1H)，6.81(s，1H)，4.46(br，1H)，3.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.12(br，1H)，2.95(br，1H)，2.80(m，1H)，2.54(m，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，1H)，0.91(s，9H)和0.05(s，6H)。LCMS:(FA)ES+ 375.3。
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
步驟11-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯
向3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(14.00g，58mmol)、己烷-2，5-二酮(7.05mL，60mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(220mg，1.2mmol)在甲苯(250mL)中的溶液在Dean-Stark調(diào)節(jié)下加熱。1h后，濃縮反應(yīng)混合物。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(18.15g，98％)，為橙色油。LCMS(FA)ES+ 318.1. 步驟21-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基哌嗪
使1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(510mg，1.6mmol)、1-甲基哌嗪(210μL，1.9mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.08mmol)、2’-BINAP(100mg，0.2mmol)和碳酸銫(730mg，2.2mmol)在甲苯(5.1mL)中的混合物在150℃下經(jīng)歷MWI 10分鐘。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，并用鹽水洗滌。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到1-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基哌嗪(172mg，32％)，為黃色固體。LCMS(FA)ES+ 338.3。
步驟33-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向1-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基哌嗪(440mg，1.3mmol)和氫氧化鉀(1.46g，26.mmol)在EtOH(10mL)和水(3mL)中的混合物加入鹽酸羥胺(2.72g，39mmol)。在回流下加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后，濃縮反應(yīng)混合物，且殘余物溶解于水和EtOAc中。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(247mg，73％)，為黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(d，1H)，6.40(d，1H)，6.33(d，1H)，3.24(t，4H)，2.61(t，4H)和2.38(s，3H)。LCMS(FA)ES+ 260.2. BOC去保護(hù)
注意在一些下面描述的例子中，利用氨基甲酸叔丁酯保護(hù)的胺進(jìn)行類似方法。在一些情況下，通過(guò)將保護(hù)的化合物溶解在合適的溶劑(MeOH或DCM)中并加入在合適的溶劑(Et2O或二噁烷)中的HCl(1-4N)，進(jìn)行胺的去保護(hù)，得到最終化合物。在濃縮該溶液后，得到最終產(chǎn)物。
實(shí)施例2N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-36)的制備
步驟17-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
向7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸甲酯(4.03g，18.3mmol)在MeOH(180mL)中的溶液加入1N NaOH溶液(73.2mL，73.3mmol)。使反應(yīng)攪拌3h，然后，蒸發(fā)溶劑，直到剩余大約50mL的水。用Et2O洗滌溶液，然后通過(guò)加入1N HCl溶液將水相酸化至pH。沉淀形成，并過(guò)濾，用水和己烷洗滌，真空下干燥，得到7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸，為白色固體(3.43g，91％)。
步驟2N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
向7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(250mg，1.21mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(260mg，1.33mmol)在DMF(12.0mL)中的溶液加入DIPEA(1.06mL，6.07mmol)，然后加入HATU(508mg，1.34mmol)。使溶液在室溫下攪拌18h。加入1N HCl，并用EtOAc萃取該混合物。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌有機(jī)溶液，并經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺，為白色固體(233mg，50％)。LCMS(FA)ES+ 384.1，ES- 382.1。
步驟3N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
在0℃下，向N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(3.65gmg，9.53mmol)在DCM(100ml)中的溶液逐滴加入BBr3在DCM(14.3mL)中的1.0M溶液。使反應(yīng)混合物加溫至室溫，過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒在冰上，并用EtOAc萃取。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用DCM研制，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺，為淺褐色固體(3.25g，92.4％)。LCMS(FA)ES+ 370.2，ES- 368.1。
步驟4N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-36)
向N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(64mg，0.17mmol)和4-氯-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶(35mg，0.19mmol)在DMF(1.70mL)中的溶液加入Cs2CO3(170mg，0.52mmol)。在200℃下，以微波照射該混合物200秒。加入水，用Et0Ac萃取該混合物。用水(3x)和鹽水洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱層析純化。產(chǎn)物溶解于MeOH中，并加入在Et2O中的2.0M HCl。蒸發(fā)溶劑，得到I-36，為白色固體(59mg，58％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.62(d，1H)，8.17(d，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.25(d，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.96-6.91(m，2H)，4.11(s，4H)，3.14-2.82(m，5H)，2.24-2.16(m，1H)和2.01-2.90(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 516.2，ES- 513.2。
以類似于實(shí)施例2的方法，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例3I-36(I-17和I-34)的對(duì)映異構(gòu)體的分離
用飽和NaHCO3溶液處理N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺鹽酸鹽(I-36)(30mg)，并萃取入EtOAc(3x)。合并的有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)手性HPLC(4.5mm x 250mm，10μm Chiralcel OD)，分離對(duì)映異構(gòu)體。每一對(duì)映異構(gòu)體溶解在MeOH中，并加入2.0M HCl-Et2O。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體I-17和I-34。
以類似于實(shí)施例3的方法，從合適的原材料獲得下列單一對(duì)映異構(gòu)體
I-40和I-38，I-313和I-244，I-180和I-201，I-386和I-270，I-220和I-323，I-311和I-185。
實(shí)施例47-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺(I-88)的制備
步驟1 4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯
向7-{[2-(叔丁氧基羰基)吡啶-4-基]氧}-2-萘甲酸(5.25g，14.3mmol)在MeOH(50mL)和甲苯(50mL)中的溶液逐滴加入2.0M三甲基甲硅烷基疊氮甲烷在己烷(14.3mL，28.7mmol)中的溶液。使反應(yīng)攪拌5h，之后加入2.0M三甲基甲硅烷基疊氮甲烷在己烷(7.17mL，14.3mmol)中的溶液。攪拌持續(xù)另外的1h。溶劑被蒸發(fā)，且殘余物溶解于EtOAc中，并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)(Na2SO4)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯，為灰白色固體(3.18g，58.4％)。LCMS(FA)ES+ 380.2。
步驟2 4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸
向4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯(2.98g，7.9mmol)加入在二噁烷中的4.0M HCl溶液(20mL)。使混合物在氮下攪拌過(guò)夜。溶劑被蒸發(fā)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為HCl鹽(2.69g，95.2％)。LCMS(FA)ES+ 324.1。
步驟3 7-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸甲酯
向4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸鹽酸鹽(2.49g，6.9mmol)在THF(60.0mL)中的懸液加入TEA(3.47mL，24.9mmol)。混合物冷卻至0℃，并逐滴加入二苯基磷酸疊氮化物(1.94mL，9.0mmol)。使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后加溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。溶劑被蒸發(fā)，且殘余物吸收于EtOAc中，并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)溶液被干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，和蒸發(fā)。殘余物溶解于2-甲基丙-2-醇(30mL)中，并在氮下于85℃加熱1h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾沉淀物，并用MeOH洗滌，得到7-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸甲酯，為白色固體(1.95g，71.4％)。LCMS(FA)ES+ 395.2。
步驟4 7-({2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸
向7-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸甲酯(1.95g，4.9mmol)在MeOH(100mL)和THF(50mL)中的溶液加入1N NaOH(19.8mL，19.8mmol)。在70℃下加熱反應(yīng)混合物4h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濃縮，除去揮發(fā)性溶劑。含水漿液用水(大約400mL)稀釋，并用1N HCl溶液酸化至pH3。沉淀形成，并過(guò)濾，用水和己烷洗滌，真空干燥，得到7-({2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸，為白色固體(1.42g，91.4％)。LCMS(FA)ES+ 381.1，ES- 379.1。
步驟5 (4-{[7-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-163)
向7-({2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸(350mg，0.92mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(198.0mg，1.0mmol)；EDCI(194mg，1.0mmol)和DMAP(124mg，1.0mmol)。使混合物攪拌18h，然后用EtOAc稀釋，并用水接著用鹽水洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，并蒸發(fā)，殘余物用DCM/EtOAc/MeOH研制，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色固體(420mg，81.8％)。LCMS(FA)ES+ 558.1，ES- 556.1。
步驟6 7-[(2-(乙酰氨基)吡啶-4-基)氧]-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-162)
在(4-{[7-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-163)(420mg，0.75mmol)在處于二噁烷(10.0mL)中的4.0M HCl中的溶液在氮下攪拌18h。溶劑被蒸發(fā)，產(chǎn)生(I-162)，為鹽酸鹽(389mg，定量)。LCMS(FA)ES+ 458.03，ES- 455.94。
步驟77-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-88)
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-2-萘甲酰胺鹽酸鹽(I-162)(200mg，0.40mmol)在吡啶(4mL)中的溶液加入乙酸酐(76.4μL，0.81mmol)。使混合物攪拌16h。加入催化性DMAP和乙酸酐(76.4μL，0.81mmol)，攪拌持續(xù)3h。加入乙酸酐(76.4μL，0.81mmol)，并持續(xù)攪拌另外的72h。加入水，形成沉淀，其被過(guò)濾，并用水和己烷洗滌。通過(guò)柱層析純化固體。產(chǎn)物溶解在DCM和MeOH中，并且加入在Et2O中的2M HCl。溶解被蒸發(fā)，產(chǎn)生I-88，為鹽酸鹽(113mg，52.1％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 11.1(s，1H)，10.92(s，2H)，8.62(s，1H)，8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，8.20-8.16(m，3H)，8.05(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.43(s，1H)，6.95(dd，1H)和2.07(s，3H)。LCMS(FA)ES+ 500.2，ES- 498.1。
在類似于實(shí)施例4的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例57-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-151)的制備
使7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-2-萘甲酰胺(I-157)(163mg，0.33mmo1)和阮內(nèi)鎳(2800漿液，在水中，50％v/v，大約8mg)在THF(5mL)中的漿液和在MeOH(5mL)中的7.0M氨水在氫氣氛下攪拌18h。之后，加入另外的阮內(nèi)鎳，持續(xù)氫化另外的18h。反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，并用THF和MeOH洗滌。濃縮濾液，并通過(guò)柱層析純化。產(chǎn)物溶解于MeOH中，并加入在Et2O中的2M HCl。溶劑被蒸發(fā)，得到7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-151)，為灰白色固體(45mg，23％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 11.27(s，1H)，10.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.63(br.s，2H)，8.36(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24-8.16(m，3H)，8.09-8.06(m，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.15-4.11(m，2H)和2.08(s，3H)。LCMS(FA)ES+ 495.4。
在類似于實(shí)施例5的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例6N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉四氫異喹啉-3-甲酰胺(I-11)的制備
向N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰胺(I-54)(70.0mg，0.11mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液加入甲醛(37％的溶液，在水中，42μL，0.56mmol)和氰基硼氫化鈉(28.8mg，0.46mmol)。加入幾滴MeOH，并使反應(yīng)攪拌1h。加入飽和NaHCO3溶液，并用EtOAc(2x)萃取混合物。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱層析純化，然后，用含30％至100％的10mM乙酸銨水溶液的乙腈(20min梯度)洗脫，通過(guò)HPLC(250mm C18柱)進(jìn)一步純化，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉四氫異喹啉-3-甲酰胺(I-11)，為雙乙酸鹽(12mg，17％)。1H NMR(300MEz，CD3OD)δ 8.58(d，1H)，8.17(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.26(d，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，4.07(d，1H)，4.04(s，4H)，3.71(d，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.24-3.06(m，2H)，2.53(s，3H)和1.91(s，6H)。LCMS(FA)ES+ 530.3，ES- 528.2。
實(shí)施例74-{[7-({[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-55)的制備
向N-甲基-4-{[7-({[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-甲酰胺(0.195g，0.382mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入鈀(10％，在碳上，0.045g)。使反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?7h。反應(yīng)混合物經(jīng)由C鹽墊過(guò)濾，并用MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液，殘余物通過(guò)柱層析純化，然后通過(guò)用85％(95％水/5％FA)15％(99％AcCN1％FA)至20％(95％水/5％FA)15％(99％AcCN1％FA)(20min梯度)洗脫的HPLC進(jìn)一步純化，得到4-{[7-({[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-55)，為甲酸鹽(34mg，19％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 10.11(s，1H)，8.83-8.79(m，1H)，8.56(d，1H)，8.53(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.45(d，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，6.50(s，1H)，5.66(s，2H)和2.77(d，3H)。LCMS(FA)ES+481.0。通過(guò)將殘余物溶解在EtOH中并加入在Et2O中的2M HCl以及濃縮，制備期望產(chǎn)物的HCl鹽，得到白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.86(br s，1H)，10.41(br s，1H)，8.87-8.82(m，1H)，8.62(br s，1H)，8.57(d，1H)，8.23-8.14(m，2H)，8.07-8.03(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.87(br s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.09(br s，1H)，4.47-4.41(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，2.87-2.83(m，6H)和2.79-2.77(m，3H)。LCMS:(FA)ES+ 553.2，ES- 551.4。
在類似于實(shí)施例7的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例84-{[7-({[3-(2-氨乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-47)的制備
使4-{[7-({[3-[2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.158g，0.25mmol)和乙烷-1，2-二胺(2mL)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用EtOAc和水稀釋反應(yīng)混合物。溶液用EtOAc萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，并濃縮，得到白色固體。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-{[7-({[3-(2-氨乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，為甲酸鹽。1H NMR(200MHz，CD3OD)δ 8.44(d，1H)，8.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，3.24-3.19(m，2H)，3.10-2.78(m，9H)，2.56-2.13(m，1H)和2.03-1.84(m，2H)。
實(shí)施例9N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-156)的制備
步驟17-({2-[氨基(亞氨基)甲基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-422
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(1.5g，3.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入甲醇鈉(28mg，0.52mmol)。使該溶液在室溫下攪拌3天，然后加入氯化銨(0.28g，5.3mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后濃縮，得到7-({2-[氨基(亞氨基)甲基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-422，為白色固體，其被直接用于下一步驟。LCMS(FA)ES+ 443.3。
步驟2N-(3-叔丁基基苯基)-7-({2-[4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-3)
在120℃下，使7-({2-[氨基(亞氨基)甲基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(208mg，0.470mmol)、1，3-二羥丙酮二聚體(250mg，1.4mmol)和在氫氧化銨(4mL)中的氯化銨(151mg，2.82mmol)在MeOH(4mL)的7M氨水中的溶液經(jīng)歷MWI5分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用DCM(10mLx3)萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。通過(guò)反相HPLC[在25分鐘內(nèi)，20％水與乙腈(含0.1％FA)到100％乙腈(含有0.1％FA)]進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物。殘余物溶解于MeOH中，并加入在Et2O中的1N HCl。濃縮得到N-(3-叔丁基基苯基)-7-({2-[4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.64(d，1H)，7.67(m，2H)，7.55(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.22(d，1H)，7.15(m，2H)，6.95(m，2H)，4.70(s，2H)，3.11-2.87(m，5H)，2.22(m，1H)，1.96(m，1H)和1.31(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 497.3。
步驟3N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
在室溫下，向N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-3)(1.24g，2.50mmol)在DCM(10mL)中的懸液加入Dess-Martin(戴斯-馬丁)過(guò)碘烷(1.27g，3.00mmol)。使得到的懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入NaHCO3/Na2SO3水溶液(1:1)，并用DCM(30mL x 3)萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺，為黃色泡沫，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMS(FA)ES+ 495.5。
步驟4N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-156)
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(156mg，0.315mmol)在MeOH(3mL)中的溶液于室溫加入1-甲基哌嗪(150μL，1.3mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌2h，然后加入氰基硼氫化鈉(70mg，1.0mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入DCM(10mL)，用鹽水洗滌混合物。濃縮該有機(jī)溶液，殘余物通過(guò)反相HPLC[在25分鐘內(nèi)，50％水與乙腈(含有0.1％FA)至100％乙腈(含有0.1％FA)]純化。所得到的固體溶解于MeOH。加入在Et2O中的1M HCl，并濃縮該溶液，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-156)的HCl鹽，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.67(d，1H)，7.85(d，1H)，7.83(s，1H)，7.67(m，1H)，7.44(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.23(t，1H)，7.15(d，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，1H)，4.64(s，2H)，3.96(m，2H)，3.85(m，4H)，3.69(m，2H)，3.02-2.85(m，5H)，2.98(s，3H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)和1.31(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 579.3。
在類似于實(shí)施例9的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例10N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-154)的制備
步驟12-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-羧酸(I-155)
N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(570mg，1.2mmol)在2-甲基-2-丁烯(3mL)、乙腈(6mL)和叔丁醇(6mL)中的懸液被冷卻至0℃。向該冷反應(yīng)混合物加入亞氯酸鈉(646mg，5.71mmol)和磷酸二氫鈉(680mg，5.6mmol)在水(3mL)中的溶液。使該黃色溶液在0℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入鹽水(3mL)停止反應(yīng)，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-羧酸(I-155)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMS:(FA)ES+511.2。
步驟2:N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-154)
2-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-羧酸(I-155)(178mg，0.349mmol)和1-甲基哌嗪(46μL，0.42mmol)在DCM(0.9mL)中的溶液冷卻至0℃，然后加入EDCI(87mg，0.45mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h，然后用DCM稀釋，并用鹽水洗滌。在除去溶劑后，通過(guò)反相HPLC[在25分鐘內(nèi)，20％水與乙腈(含0.1％FA)到100％乙腈(含有0.1％FA)]純化粗產(chǎn)物。殘余物溶解于MeOH，并加入在Et2O中的1M HCl，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-154)，為HCl鹽。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.68(d，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，1H)，7.66(t，1H)，7.43(m，2H)，7.34(d，1H)，7.24(t，1H)，7.16(d，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，1H)，6.00-5.43(br，2H)，3.64(m，3H)，3.51(m，1H)，3.24-2.91(m，7H)，3.99(s，3H)，2.24(m，1H)，1.99(m，1H)和1.32(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 593.3。
在類似于實(shí)施例10的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例11N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-氨基}吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺(I-264)的制備
步驟17-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺
使{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-2-萘基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.05mmol)在處于1，4-二噁烷(40mL)中的4M HCl中的溶液在氮?dú)夥障聰嚢?h。蒸發(fā)溶劑，得到7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺(977mg，98％)。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(氯乙?；?氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺
7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺·2[HCl](100mg，0.206mmol)和THF(5mL)的溶液被冷卻至0℃。加入TEA(0.115mL，0.826mmol)，并使反應(yīng)混合物攪拌15min。在0℃下，緩慢氯乙酰氯(0.018mL，0.227mmol)，并使反應(yīng)混合物攪拌1hr。用EtOAc稀釋該溶液，并用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(氯乙?；?氨基]-吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(65mg，64％)，為白色固體。
步驟3N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠氨基}吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺(I-264)
向N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(氯乙?；?氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(65.0mg，0.133mmol)和碳酸鉀(36.8mg，0.266mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入1-甲基哌嗪(0.177mL，0.160mmol)。使反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2h，然后濃縮。加入EtOAc和水，并分離有機(jī)溶液和水溶液。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺(I-264)(33mg，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO；3*HCl鹽)δ11.61(s，1H)，11.18(s，1H)，10.44(s，1H)，8.59(s，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，2H)，8.05(d，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，3.87-4.04(m，2H)，3.24-3.53(m，8H)，2.74(s，3H)和1.28(s，9H)。
LCMS(FA)ES+ 552.2，ES- 550.3。
在類似于實(shí)施例11的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物: 實(shí)施例12N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-417)的制備
步驟17-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基酸]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
N-(4-硝基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺(2.75g，13.3mmol)、7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(2.55g，13.3mmo1)和Cs2CO3(13.0g，39.8mmol)在DMF(40mL)中的混合物在80℃下加熱18h。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并濃縮。通過(guò)加入1N HCl，殘余物被酸化至大約pH3。過(guò)濾沉淀，并用水洗滌，然后用己烷洗滌，真空干燥，提供7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基酸]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(4.08g，87.2％)，為淺褐色固體。LCMS(FA)ES+ 353.2，ES- 351.3。
步驟2[3-({[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
向7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(3.03g，8.61mmol)在DMF(75mL)中的溶液加入DIPEA(4.50mL，25.8mmol)和HATU(4.91g，12.9mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入[3-氨基-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(2.50g，8.61mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌18h。加入水，并過(guò)濾沉淀，用水和己烷洗滌，真空干燥。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-({[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(3.80g，70.6％)，為黃色固體。LCMS(FA)ES+ 625.6，ES-623.4。
步驟3N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-417
4M HCl在二噁烷(30mL)中的溶液被加入到[3-({[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(3.80g，6.08mmol)。使該懸液攪拌2h。溶劑被蒸發(fā)，殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-417(2.60g，82％)，為白色固體。通過(guò)溶解該固體，并加入在Et2O中的2M HCl，制備HCl鹽。溶劑被蒸發(fā)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ11.62-11.77(m，1H)，10.77(s，1H)，8.43(br s，2H)，8.22(d，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24(d，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.88-6.82(m，1H)，4.05-4.11(m，2H)，2.99-2.75(m，5H)，2.17-1.72(m，3H)和0.91-0.80(m，4H)。LCMS(FA)ES+ 525.6，ES- 523.3。
在類似于實(shí)施例12的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例13N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(甲磺酰)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-254)的制備
使7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.200g，0.481mmol)、THF(5.00mL)和TEA(0.134mL，0.963mmol)的溶液在氮?dú)夥障掠?℃攪拌。在THF(0.2mL)中的甲磺酰氯(0.558mL，0.721mmol)被逐滴加入。使反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在室溫?小時(shí)后，加入水，且產(chǎn)物被萃取入EtOAc，該有機(jī)溶液用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(甲磺酰)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-254(54mg，21％)1H NMR(400MHz，d6-DMSO；HCl鹽)δ9.96(s，1H)，8.01(d，1H)，7.63(dd，2H)，7.49(dd，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.06(d，1H)，6.98(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.53(dd，1H)，6.46(d，1H)，3.12(s，3H)，2.92(d，2H)，2.70-2.88(m，3H)，2.09(d，1H)，1.71-1.84(m，1H)和1.26(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 494.3，ES- 492.2。
實(shí)施例14(4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(I-336)的制備
步驟1[3-[({7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸的鹽酸鹽(1.99g)、[3-氨基-5-(三氟甲基)-芐基]氨基甲酸叔丁酯(1.98g，6.82mmol)和DMAP(0.834g，6.82mmol)在DMF(60mL)中的溶液加入EDCI(1.31g，6.82mmol)。使反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-[({7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(2.45g，71％)。LCMS(FA)ES+ 557.9，ES- 554.6。
步驟2(4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯I-336
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.456g，0.082mmol)在吡啶(3mL)中的溶液于0℃逐滴加入氯甲酸乙酯(0.102mL，1.06mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液。在45分鐘之后，逐滴加入另外的氯甲酸乙酯(0.039mL，0.42mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液。在攪拌后1小時(shí)，加入水，且溶液用EtOAc萃取。合并該有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4過(guò)濾，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到(264mg，52％)。該材料用HCl處理，以除去保護(hù)基并得到(4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯I-336。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.70(s，1H)，10.67(br s，1H)，8.39(br s，3H)，8.18(d，1H)，8.04(d，2H)，7.59(s，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.00(s，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，4.13(q，2H)，4.11-4.06(m，2H)，2.96-2.82(m，5H)，2.15-2.09(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)和1.21(t，3H)。LCMS(FA)ES+ 529.7，ES- 526.9。
在類似于實(shí)施例14的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例15N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(乙氨基)羰基]羰基}-吡啶-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-370)的制備
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.183g，0.044mmol)在THF(4.5mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠?℃逐滴加入異氰酸根絡(luò)乙烷(0.035mL，0.44mmol)在THP(0.2mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下溫?zé)帷?h后，加入另外的異氰酸根絡(luò)乙烷(0.104mL，1.32mmol)，并在4h后，再次加入異氰酸根絡(luò)乙烷(0.104mL，1.32mmol)。在50℃下加熱反應(yīng)混合物4h，然后用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物。合并有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。溶液被過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，然后產(chǎn)物溶解于DCM/MeOH中。加入在Et2O中的2M HCl，并濃縮混合物，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(乙氨基)羰基]羰基}-吡啶-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-370，為其HCl鹽(143mg，62％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO；HCl鹽)δ10.02(s，1H)，8.16(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.49(d，2H)，7.17-7.28(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，6.87(d，1H)，6.70(s，1H)，3.10-3.20(，2H)，2.72-2.97(m，5H)，2.09(d，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.26(s，9H)和1.06(dd，3H)。LCMS(FA)ES+ 487.4，ES- 485.3。
實(shí)施例16N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，4，5，6-四氫吡啶-2-基)-吡啶-4-基]氧}-2-萘甲酰胺(I-245)的制備
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺I-340(0.120g，0.285mmol)在EtOH(6mL)中的溶液加入TEA(0.119mL，0.854mmol)。H2S在該溶液中起泡，然后加入DCM，以溶解該混合物。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，混合物用EtOAc稀釋，并倒入鹽水中。該水溶液用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，并直接裝載至硅膠柱上。純化的產(chǎn)物溶解在MeOH中，并通過(guò)加入在Et2O中的1N HCl轉(zhuǎn)化成HCl鹽。濃縮該混合物，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，4，5，6-四氫吡啶-2-基)-吡啶-4-基]氧}-2-萘甲酰胺I-245(0.104g)，為HCl鹽。1H NMR(400MHz，CD3OD；HCl鹽)δ8.65(d，1H)，8.50(s，1H)，8.02-8.15(m，3H)，7.83(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.23(d，1H)，3.59(dd，4H)，2.05-2.12(m，2H)和1.35(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 479.2，ES- 477.2。
在類似于實(shí)施例16的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例17N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[亞氨基(嗎啉-4-基)甲基]-吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(I-99)的制備
步驟17-{[2-(氨基碳亞硫酰)吡啶-4-基]氧}-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺I-340(1.37g，3.25mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(1.36mL，9.75mmol)。H2S在該反應(yīng)混合物中起泡。蓋上小瓶，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。用DCM稀釋溶液，并倒入鹽水中。然后，用EtOAc萃取溶液。合并有機(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體，其用DCM進(jìn)行聲處理，過(guò)濾，并用己烷洗滌，得到7-{[2-(氨基碳亞硫酰)吡啶-4-基]氧}-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺(1.13g，76％)，為淺黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[亞氨基(嗎啉-4-基)甲基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(I-99)
混合嗎啉(2.00mL，22.9mmol)和7-{[2-(氨基碳亞硫酰)吡啶-4-基]-氧}-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺(0.155g，0.34mmol)。使反應(yīng)混合物在密封的小瓶中于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后，在60℃下加熱6h。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并倒入鹽水中。分離水溶液和有機(jī)溶液，用EtOAc進(jìn)一步萃取水溶液。合并有機(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，并裝載在硅膠柱上。從柱子收集產(chǎn)物，濃縮，并重溶于MeOH中。向該溶液加入在Et2O中的1M HCl。濃縮該溶液，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[亞氨基(嗎啉-4-基)甲基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺I-99(21mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD；2*HCl鹽)δ8.48(d，1H)，8.47(s，1H)，7.99-8.12(m，3H)，7.81(dd，2H)，7.58(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(ddd，1H)，7.14(d，1H)，7.08(d，1H)，3.69(dd，4H)，3.31-3.33(m，4H)和1.35(s，9H)。LCMS:(FA)ES+ 509.3，ES- 507.3。
在類似于實(shí)施例17的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例184-{[7-({[3-({[(乙氨基)羰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-420)的制備
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.411g，0.824mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴加入異氰酸根絡(luò)乙烷(0.10mL，1.26mmol)在THF(5mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM萃取。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，然后轉(zhuǎn)化為4-{[7-({[3-({[(乙氨基)羰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-420的HCl鹽。1H NMR(400MHz，d6-DMSO；HCl鹽)δ10.42(s，1H)，8.84(dd，1H)，0.51(dd，1H)，8.03(s，1H)，7.68(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.17(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.96(dd，1H)，4.23(s，2H)，3.01(dd，2H)，2.94(dd，2H)，2.80-2.90(m，3H)，2.77(dd，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)和0.98(dd，3H)。LCMS:(FA)ES+ 570.7，ES- 568.4。
在類似于實(shí)施例18的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例19N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡啶-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-362)的制備
步驟14-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯
7-{[2-(叔丁氧基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(0.653g，1.77mmol)、3-氨基-5-(三氟甲基)-芐腈(0.362g，1.94mmol)和DMAP(0.238g，1.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液被冷卻至0℃。向該溶液加入EDCI(0.339g，1.77mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌，并溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl和飽和NaHCO3水溶液洗滌，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯(0.750g，79％)。LCMS(FA)ES+ 538.6。
步驟24-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸
使得到的4-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯(0.750g，1.40mmol)在處于二噁烷中的2M HCl中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)，得到4-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸(0.788g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟3N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
向{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸(0.385g，0.80mmol)、吡咯烷(0.73mL，0.88mmol)和DMAP(0.107g，0.88mmol)在DCM(5mL)中的混合物于0℃加入EDCI(0.153g，0.80mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)混合物直接裝載在硅膠柱上，并通過(guò)層析純化，得到N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.310g，65％)。LCMS(FA)ES+ 535.2。
步驟4N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
使N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.310g，0.58mmol)和阮內(nèi)Ni(50％v/v，于水中，2.0mL)在處于MeOH(30mL)中的7M氨水中的溶液在氫氣氛下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽過(guò)濾，C鹽用MeOH漂洗，溶液被濃縮，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-362(0.205g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl鹽)δ8.69(d，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.42(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.09-7.03(m，2H)，4.20(s，2H)，3.65-3.59(m，4H)，3.15-2.91(m，5H)，2.25-2.21(m，1H)和2.02-1.93(m，5H)。LCMS(FA)ES+ 539.8，ES- 537.5。
在類似于實(shí)施例19的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例206-{[2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺(I-409)的制備
在0℃下，向6-{[2-(5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺I-218(0.500g，0.83mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入Dess-Martin過(guò)碘烷(0.701g，1.65mmol)。使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌過(guò)夜。加入另外的Dess-Martin過(guò)碘烷(0.140g，0.32mmol)，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，直到反?yīng)完全。加入Na2S2O3水溶液，并在加入飽和NaHCO3水溶液之前使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。用DCM萃取反應(yīng)混合物，濃縮，并通過(guò)柱層析純化，得到6-{[2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺I-409。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ11.21(s，1H)，10.67-10.85(br s，1H)，9.45(s，1H)，9.11(s，1H)，8.71(d，1H)，8.29(d，1H)，8.13(m，1H)，8.04(m，1H)，7.94-7.91(br s，2H)，7.88-7.82(m，1H)，4.49-4.40(m，2H)，3.67-3.55(m，5H)，3.18-3.05(m，3H)，2.32(s，3H)和2.08-1.84(m，5H)。LCMS:(FA)ES+ 603.2，ES- 600.8。
在類似于實(shí)施例20的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例21N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-210的制備
步驟14-{[7-({[3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸甲酯
向[3-[({7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，3.53mmol)在MeOH(32mL)中的溶液加入甲醇鈉在MeOH(0.402mL，1.76mmol)中的25％溶液。在65℃下加熱反應(yīng)混合物90min，然后使其冷卻至室溫。在加入1N HCl溶液(20.0mL)之后，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。通過(guò)加入飽和N aHCO3，堿化該混合物，并蒸發(fā)MeOH。用EtOAc萃取混合物，并合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-{[7-({[3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸甲酯(2.08g，98.3％)。LCMS:(FA)ES+ 600.3，ES- 598.4。
步驟2[3-{[(7-{[2-(羥甲基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-{[7-({[3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基)氧)吡啶-1-羧酸甲酯(1.03g，1.72mmol)在MeOH(17mL)中的溶液加入多個(gè)小部分的硼氫化鈉(0.39g，13.3mmol)。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，然后使其攪?8h。加入水，過(guò)濾所形成的沉淀物，用水和己烷洗滌，真空干燥，得到[3-{[(7-{[2-(羥甲基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(913mg，93.0％)，為白色固體。LCMS(FA)ES+ 572.3，ES- 570.4。
步驟3:[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向草酰氯(0.086mL，1.02mmol)在DCM(4mL)中的溶液逐滴加入DMSO(0.109mL，1.53mmol)在DCM(1mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后逐滴加入[3-{[(7-{[2-(羥甲基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(292mg，0.51mmol)在DCM(1mL)中的溶液。45min之后，反應(yīng)結(jié)束。在單獨(dú)的燒瓶中，草酰氯(0.086mL，1.02mmol)和DCM(4mL)被冷卻至-78℃，并逐滴加入DMSO(0.109mL，1.53mmol)在DCM(1.00mL)中的溶液。在-78℃下，攪拌所述溶液15min，然后經(jīng)套管轉(zhuǎn)移到所述反應(yīng)混合物，并使其攪拌1h。加入TEA(0.712mL，5.11mmol)，并使混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入水，分離層。有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(285mg，97.9％)。LCMS(FA)ES+ 570.4。
步驟4:[3-{[(7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
向[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入碳酸鉀(116mg，0.84mmol)和1-[(異氰基甲基)磺酰]-4-甲基苯(45.2mg，0.23mmol)。在70℃下，加熱反應(yīng)混合物30分鐘，然后使其冷卻至室溫，并蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解于DCM中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-{[(7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，74.1％)。LCMS(FA)ES+ 609.3，ES-607.4。
步驟5N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]-氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-210
用4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液處理[3-{[(7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯，并使溶液攪拌1h。溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]-氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-210。通過(guò)將產(chǎn)物溶解在DCM中并加入2M HCl-Et2O溶液，隨后蒸發(fā)溶劑，制備HCl鹽(35.0mg，38.6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.64(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(d，1H)，8.34(br s，3H)，8.03(s，2H)，7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.23-7.25(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.88-6.91(m，1H)，4.09(q，2H)，2.95-2.97(m，2H)，2.83-2.89(m，3H)，2.09-2.16(m，1H)和1.76-1.85(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 509.3，ES- 507.4。
實(shí)施例223-(氨甲基)-N-[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺I-437的制備
步驟1(7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向具有80％純度的7-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-醇鹽酸鹽(3.78g，0.0104mol)在DMF(12mL，0.15mol)中的混合物加入TEA(7.26mL，0.0521mol)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(2.96g，0.0135mol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。LCMS示出了反應(yīng)的完成。加入水，混合物用EtOAc萃取。有機(jī)層得到分離，并用水、鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)快速層析加以純化，得到(7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.11g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92(d，1H)；6.64(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.65(br，1H)；3.92(br，1H)；3.00(dd，1H)；2.76(t，2H)；2.53(dd，1H)；2.00(m，1H)；1.70(m，1H)；1.46(s，9H)。LCMS ES+ 264.3，ES- 262.4。
步驟2:[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
(7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g，0.00707mol)、N-(4-硝基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺(1.46g，0.00707mol)和碳酸銫(6.92g，0.0212mol)在DMF中的混合物于65℃下攪拌加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.18(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(d，1H)；7.32(dd，1H)；7.11(d，1H)；6.90(d，1H)；6.78(s，1H)；6.58(dd，1H)；4.60(s，1H)；4.1(m，1H)；3.96(s，1H)；3.110(d，1H)；2.86(m，2H)；2.61(dd，1H)；2.08(m，1H)；2.04(m，1H)；1.75(m，1H)；1.60(m，1H)；1.45(s，9H)；1.25(m，1H)；1.07(m，2H)；0.87(m，2H)。LCMS ES+ 424.4；ES- 422.5。
步驟3N-{4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-環(huán)丙烷甲酰胺
向[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，0.0071mol)加入在二噁烷(4M，15ml)中的HCl。室溫下2h后，除去溶劑。獲得N-{4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-環(huán)丙烷甲酰胺，為灰白色固體，并不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用(2.8g)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz，HCl鹽)δ11.50(s，1H)；8.25(s，2H)；7.40(s，1H)；7.24(d，1H)；7.04(d，1H)；6.80(dd，1H)；6.82(dd，1H)；4.35(s，1H)；3.45(s，1H)；2.90(dd，1H)；2.85.(m，3H)；2.14(m，1H)；1.95(m，1H)；1.77(m，1H)；和0.83(m，4H)。LCMS ES+ 324.4，ES- 322.5。
步驟45-(氨甲基)-N-[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺I-437向N-{4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺(160mg，0.00040mol)、3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(130mg，0.00040mol)和DIPEA(180mg，0.0014mol)在DMF(2mL)中的混合物加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(210mg，0.00055mol)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。混合物用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌。合并有機(jī)溶液，且殘余物通過(guò)柱層析純化。所得到的固體溶于DCM中。向該溶于加入在二噁烷(2ml)中的HCl。除去溶劑，得到5-(氨甲基)-N-[7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺I-437(152mg，93％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，HCl鹽)δ8.37(s，1H)；8.27(d，1H)；8.23(s，1H)；8.04(s，1H)；7.32(d，2H)；7.16(d，1H)；7.10(m，2H)；6.81(s，1H)；4.36(m，1H)；4.33(s，2H)；3.20(m，1H)；3.00(m，3H)；2.20(d，1H)；1.98(m，1H)；1.89(m，1H)和1.08(m，4H).LCMS ES+ 525.5，ES- 523.5。
在類似實(shí)施例22的方法中，從合適的原材料制備下表中的混合物 實(shí)施例234-氯-N-(6-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]-氧}-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺I-445的制備
步驟1{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]色烷-3-羧酸(0.701g，2.37mmol)在THF(25mL)中的溶液加入TEA(1.19mL，8.52mmol)，然后加入二苯基磷酸疊氮化物(DPPA，0.663mL，3.08mmol)。使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。在低溫下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在低溫下濃縮，然后真空干燥1小時(shí)。殘余物重溶于叔丁醇(12mL)，并在90℃下在氮?dú)夥障录訜徇^(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，得到{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMSES+ 368.4 步驟24-[(3-氨基-3，4-二氫-2H-色烯-6-基)氧]吡啶-2-腈
使{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯在處于二噁烷(8mL)中的2M HCl中的溶液在室溫下攪拌。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，且殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-[(3-氨基-3，4-二氫-2H-色烯-6-基)氧]吡啶-2-腈(0.17g，12％)。
步驟34-氯-N-{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
使4-[(3-氨基-3，4-二氫-2H-色烯-6-基)氧]吡啶-2-腈(0.17g，0.64mmol)、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(0.157g，0.70mmol)、DMAP(0.086g，0.70mmol)和EDCI(0.128g，0.67mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物被直接裝載在硅膠柱上并通過(guò)層析純化，得到4-氯-N-{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.219g，73％)。LCMSES+473.9，ES-471.8。
步驟44-氯-N-(6-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺I-445向4-氯-N-{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.219g，0.46mmol)在EtOH(8mL)中的溶液加入TEA(0.193mL，1.39mmol)。H2S在該溶液中起泡。給反應(yīng)混合物加蓋，并使其在室溫下攪拌1h，然后用EtOAc稀釋，并倒入鹽水中。該溶液用EtOAc萃取，并合并有機(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物重溶于1，2-二氨基乙烷，并使其在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并倒入鹽水中。該溶液用EtOAc萃取，并合并有機(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-氯-N-(6-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺I-445，其通過(guò)溶解于MeOH中、加入在Et2O中的2N HCl以及濃縮，被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，2*HCl鹽)δ10.97(s，2H)，9.51(br s，1H)，9.06(d，1H)，8.65(d，1H)，8.35(d，1H)，8.26-8.23(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.86(d，1H)，7.24-7.22(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.70-6.92(m，2H)，4.42-4.34(m，1H)，4.26-4.23(br dd，1H)，4.06-4.01(m，1H)和3.13-3.00(m，2H)。LCMS(FA)ES+ 519.1，ES- 514.9。
實(shí)施例24N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-321和N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-334的制備
步驟1N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-338N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(1.00g，2.35mmol)、疊氮化鈉(0.46g，0.70mmol)和AlCl3(1M，在硝基苯中，7mL)在DMF(20mL)中的溶液在回流下攪拌過(guò)夜。濃縮該反應(yīng)混合物，并用Et2O研制。過(guò)濾所得到的固體，用Et2O洗滌，并通過(guò)柱層析純化。所得到的固體用HCl處理，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺的鹽酸鹽(0.88g，80％)I-338。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl鹽)δ8.53(d，1H)，7.66(d，1H)，7.63-7.62(t，1H)，7.42(d，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.04(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.88(d，1H)，3.08-2.87(m，5H)，2.17-2.13(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)和1.27(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 469.0，ES- 467.0。
步驟2；N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-321和N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-334
N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.075g，0.16mmol)、碳酸鉀(0.11g，0.80mmol)和碘代甲烷(0.019mL，0.30mmol)在丙酮(8mL)中的懸液在0℃下攪拌10min。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，用水稀釋，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(9.3mg)I-321[1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH鹽)δ9.94(s，1H)，8.67(d，1H)，7.63(t，1H)，7.57(d，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，6.99-7.02(m，1H)，3.31(s，3H)，2.73-2.96(m，5H)，2.08-2.12(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)和1.25(s，9H)，LCMS(FA)ES+ 484.0，ES- 482.0]和N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(10.6mg)I-334。[1HNMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH鹽)δ9.95(s，1H)，8.60(d，1H)，7.63(t，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.98(d，1H)，3.31(s，3H)，2.74-2.95(m，5H)，2.07-2.12(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)和1.25(s，9H)，LCMS(FA)ES+ 484.0，ES- 482.0]。
在類似于實(shí)施例24的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物； 實(shí)施例255-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯I-310的制備
N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.65g，1.4mL)和乙基草酰氯(0.15mL，1.4mmol)在甲苯(20mL)中在回流下加熱4小時(shí)?；旌衔锉粷饪s，且殘余物通過(guò)柱層析純化，得到5-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯I-310。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH鹽)δ8.71(d，1H)，7.89(d，1H)，7.63(t，1H)，7.41(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.22(t，1H)，7.13(d，1H)，6.98-7.04(m，2H)，4.53(q，2H)，2.80-3.15(m，5H)，2.17-2.19(m，1H)，1.94-1.96(m，1H)，1.44(t，3H)和1.31(s，9H)。LCMS:(FA)ES+ 541.0。
實(shí)施例26N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-187的制備
步驟17-[(7-氧代-7，8-二氫-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-羧酸
使5-氯-1，8-萘啶-2(1H)-酮(0.050g，0.00028mol)、7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(0.080g，0.00042mol)和碳酸銫(0.270g，0.000829mol)在DMF(1mL)中的懸液經(jīng)歷微波加熱(1800C)15min。反應(yīng)混合物溶于水，然后用1N HCl酸化至pH為2?；旌衔镉肊tOAc萃取(4x)。合并的有機(jī)溶液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用DCM和己烷研制，產(chǎn)生7-[(7-氧代-7，8-二氫-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-羧酸，為白色固體(0.066g，71％)。LCMS:(FA)ES+ 337.3。
步驟2[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
向7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(0.18g，0.00053mol)在DMF(5.3mL)中的溶液加入二異丙基乙基胺(0.11mL，0.00063mol)和HATU(0.24g，0.00063mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。加入[3-氨基-5-(三氟甲基)芐基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.00053mol)，并使反應(yīng)混合物攪拌另外的15小時(shí)。水被加入到反應(yīng)混合物，且固體發(fā)生沉淀。該固體通過(guò)過(guò)濾收集并通過(guò)柱層析純化，得到[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(0.24g，75％)。LCMS(FA)ES+ 609.4。
步驟3N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-187
HCl在二噁烷(4.0M，1.0mL)中的溶液被加入到含有[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯的燒瓶中，且使混合物攪拌1h。濃縮反應(yīng)混合物，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-187的HCl鹽(0.047g，98％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.20(s，1H)，10.70(s，1H)，8.34-8.49(m，3H)，8.31(d，1H)，8.14(d，1H)，8.04(d，1H)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.24(d，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.56(d，1H)，6.38(d，1H)，4.06-4.11(m，2H)，2.78-2.97(m，5H)，2.09-2.15(m，1H)和1.76-1.86(m，1H)。LCMS(FA)ES+509.4。
實(shí)施例27N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-191的制備
步驟1[3-[({7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
二氧化鉑(1.9mg，0.0082mmol)被加入[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)在AcOH(0.5mL)中的溶液。使該溶液在氫氣氛下于室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)后，加入額外量的二氧化鉑(1.9mg，0.0082mmol)，且反應(yīng)持續(xù)在氫氣氛下攪拌共46小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，且殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-[({7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯，為白色固體。LCMS(FA)ES+ 611.4。
步驟2N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-191
HCl在二噁烷(4.0M，1.0mL)中的溶液被加入含有[3-[({7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯的燒瓶中，且使反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。濃縮混合物，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-191的HCl鹽(.014g，79％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.00-8.10(m，3H)，7.53(s，1H)，7.29(d，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，1H)，6.70(d，1H)，4.20(s，2H)，3.20(t，2H)，2.88-3.12(m，5H)，2.80(t，2H)，2.19-2.26(m，1H)和1.90-2.00(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 511.4。
實(shí)施例287-({2-[乙酰(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-395的制備
步驟17-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
7-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(5.62g，29.2mmol)；2-氯-4-硝基吡啶(5.10g，32.2mmol)和碳酸銫(28.6g，87.7mmol)在DMF(150mL)中的混合物在50℃下加熱5h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過(guò)加入1N HCl酸化至pH3。混合物用EtOAc萃取，合并有機(jī)溶液，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。殘余物在硅石上吸收，并通過(guò)硅石墊過(guò)濾來(lái)純化。然后，產(chǎn)物用EtOAc研制，得到7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(4.62g，52.0％)。LCMS(FA)ES+ 304.1，ES- 302.1。
步驟27-({2-[(4-甲氧基芐基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸
7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(1.50g，4.94mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(2.24g，14.8mmol)在NMP(9mL)的溶液在密封管中于150℃加熱40小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水和1N HCl溶液稀釋。通過(guò)加入1N NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH至4。混合物用EtOAc萃取(3x)，合并有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到7-({2-[(4-甲氧基芐基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸，為灰白色固體(581mg，28.1％)。LCMS(FA)ES+419.2，ES- 417.2。
步驟3；N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(4-甲氧基芐基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-179)
向7-({2-[(4-甲氧基芐基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(581mg，1.39mmol)和3-叔丁基苯胺(228mg，1.53mmol)在DCM(13mL)中的溶液加入DMAP(186mg，1.53mmol)和EDCI(293mg，1.53mmol)。反應(yīng)混合物攪拌18h，然后用EtOAc稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物過(guò)柱純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(4-甲氧基芐基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-179)，為白色固體(491mg，64.3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO；HCl鹽)δ9.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，2H)，7.07(ddd，1H)，6.96(d，1H)，6.87-6.92(m，3H)，6.37-6.49(m，2H)，4.69(s，2H)，3.72(s，3H)，3.17(s，3H)，2.72-2.99(m，5H)，2.03-2.99(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)和1.26(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 550.3，ES- 448.4。
步驟4N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(4-甲氧基芐基)(甲基)氨基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(454mg，0.83mmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的溶液在50℃下加熱18h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，溶劑被蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(337mg，94.9％)。LCMS(FA)ES+ 430.2。
步驟57-({2-[乙酰(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-395
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(337mg，0.78mmol)在THF(8mL)中的溶液加入TEA(0.219mL，1.57mmol)。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入乙酰氯(0.062mL，0.86mmol)。使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時(shí)，在該期間，加入另外的TEA TEA(0.219mL，1.57mmol)和乙酰氯(0.62mL，0.86mmol)部分。加入水，混合物用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化。通過(guò)用40％A/60％B至100％/0％B(25min梯度)(A＝99/1H2O，在AcCN中，0.1％FA，B＝95/5AcCN/H20，0.1％FA)洗脫的HPLC(250mm C18 column)進(jìn)一步純化產(chǎn)物。產(chǎn)物溶于DCM和MeOH中，并加入2M HCl-Et2O溶液。溶劑被蒸發(fā)，以提供7-({2-[乙酰(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-395，為HCl鹽(22mg，5.4％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO，HCOOH鹽)δ9.94(s，1H)，8.31(d，1H)，7.63(t，1H)，7.50(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.76(dd，3H)，3.24(s，3H)，2.95-2.71(m，5H)，2.13-1.99(m，4H)，1.85-1.72(m，1H)和1.26(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 470.2，ES- 472.9。
實(shí)施例29N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-氧代四氫密度嘧啶-1(2H)-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-408的制備
步驟1N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.965g，2.32mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入3-氯丙基異氰酸酯(0.357mL，3.48mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌64小時(shí)。加入另外的2-氯丙基異氰酸酯(0.300mL，2.92mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。溶劑被蒸發(fā)，且殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.710g；1.33mmol，57％)，為白色固體。LCMS(FA)ES+ 536.6，ES- 533.5。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-氧代四氫密度嘧啶-1(2H)-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-408
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.71g，1.3mmol)在叔丁醇(15mL)中的溶液加入叔丁醇鉀(1M，在THF中，4mL)。在30℃下加熱反應(yīng)混合物12h，然后用1N HCl酸化，干燥，并濃縮。殘余物重溶于水和DCM中，且水溶液用DCM進(jìn)一步萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化。向所得到的產(chǎn)物在MeOH中的溶液加入1N HCl在Et2O(2mL)中的溶液。溶劑被蒸發(fā)，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-氧代四氫密度嘧啶-1(2H)-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-408，為HCl鹽(0.304g，46％)。1HNMR(400MHz d6-DMSO，HCl鹽)δ10.04(s，1H)，8.28(d，1H)，7.65(t，1H)，7.53-7.62(br s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，3.81(t，2H)，3.21(t，2H)，2.74-2.97(m，5H)，2.05-2.13(m，1H)，1.95(t，2H)，1.70-1.83(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 499.7，ES- 497.0。
實(shí)施例30N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-231的制備
步驟1；7-[(2-乙?；拎?4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(1.164g，2.74mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液于-12℃下加入溴化甲基鎂(3M，于Et2O中，3.25mL)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后使其攪?小時(shí)。通過(guò)加入水使反應(yīng)停止，并用用EtOAc萃取溶液。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到7-[(2-乙酰基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.516g，43％)。LCMS(FA)ES+ 443.6，ES- 441.3。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-231
使7-[(2-乙酰基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.516g，1.16mmol)在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(20mL)的溶液在115℃下攪拌12h。濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶于乙醇(20mL)中，并加入水合肼(0.600mL，12.3mmol)。使反應(yīng)混合物在90℃下攪拌1h，然后用水稀釋。該溶液用EtOAc萃取，且合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-231(0.184g，0.394mmol，34％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ；10.02(s，1H)，8.63-8.51(m，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.37-7.03(m，7H)，3.06-2.73(m，5H)，2.18-2.05(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 467.8，ES- 465.5。
實(shí)施例31N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-325的制備
步驟1；N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4，5-二氫-13-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-305
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(1.184g，2.78mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入乙醇胺(1.00mL，16.6mmol)和DIPEA(1.00mL，5.74mmol)。使反應(yīng)混合物在100℃加熱12h。濃縮混合物，殘余物用水和EtOAc稀釋。該溶液用EtOAc萃取，合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4，5-二氫-13-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-305(1.069g，82％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ9.97(s，1H)，9.02(t，1H)，8.52(d，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.08-6.94(m，3H)，3.72(t，2H)，3.59(q，2H)，2.97-2.71(m，5H)，2.15-2.06(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS:(FA)ES+470.4，ES-468.2。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-325
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4，5-二氫-13-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.631g，1.34mmol)在苯(20mL)中的溶液加入水合過(guò)氧化鎳(1.461g，13.4mmol)。使反應(yīng)混合物在115℃下攪拌4天。加入額外量的過(guò)氧化鎳(1.080g)，在115℃下持續(xù)攪拌24小時(shí)?；旌衔锝?jīng)C鹽墊過(guò)濾，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-325(0.017g，0.036mmol，2.7％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH鹽)δ9.94(br s，1H)，8.56(d，1H)，8.28(s，1H)，7.63(t，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.44(d，1H)，7.41(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.11-7.03(m，3H)，7.02-6.97(m，1H)，2.97-2.63(m，5H)，2.15-2.03(m，1H)，1.88-1.73(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 468.1，ES- 466.1。
實(shí)施例32[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基)氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸甲酯I-352的制備
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.367g，0.736mmol)在THF(10mL)中的溶液加入二碳酸二甲酯(0.175mL，1.64mmol)和TEA(0.257mL，1.84mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。加入額外量的二碳酸二甲酯(0.200mL)，并持續(xù)攪拌24h。反應(yīng)混合物用水和DCM稀釋，并用DCM萃取。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基)氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸甲酯I-352(0.139g，34％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.40(s，1H)，8.82-8.76(m，1H)，8.50(d，1H)，8.05(s，1H)，7.79(t，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.22(d，2H)，3.56(s，3H)，2.98-2.79(m，5H)，2.77(d，3H)，2.17-2.08(m，1H)和1.87-1.74(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 557.3，ES- 555.3。
實(shí)施例334-([7-({[3-({[(二甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-284的制備
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.450g，0.903mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入N，N-二甲基甘氨酸(0.115g，1.12mmol)、DMAP(0.132g，1.08mmol)和EDCI(0.260g，1.35mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水稀釋?；旌衔镉肊tOAc萃取，且合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-([7-({[3-({[(二甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-284(0.250g，47％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.61(s，1H)，9.22(t，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.55-8.47(m，1H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.03-6.95(m，2H)，4.40(d，2H)，4.01(d，2H)，2.98-2.84(m，5H)，2.84-2.79(m，6H)，2.77(d，3H)，2.15-2.07(m，1H)和1.87-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 584.2，ES- 582.2。
實(shí)施例34N-甲基-4-{[7-({[3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-274的制備
步驟1；甲基(2-{[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氫萘-基]氧)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.456g，0.915mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(0.194g，1.02mmol)、DMAP(0.134g，1.10mmol)和EDCI(0.263g，1.37mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，然后用水和EtOAc稀釋?；旌衔镉肊tOAc萃取，且合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到定量收率的甲基(2-{[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.048g)。LCMS(FA)ES+ 670.2，ES- 668.2。
步驟2N-甲基-4-{[7-({[3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-274
向甲基(2-{[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.048g，1.57mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入濃HCl(2.00mL，65.3mmol)。使該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-甲基-4-{[7-({[3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺，I-274(0.017g，2％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.52(s，1H)，9.05(t，1H)，8.88-8.76(m，2H)，8.50(d，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.03-6.94(m，2H)，4.39(d，2H)，3.77(t，2H)，2.99-2.79(m，5H)，2.77(d，3H)，2.56(t，3H)，2.16-2.07(m，1H)和1.87-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 570.2，ES- 568.3。
實(shí)施例35N-甲基-4-{[7-({3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-345的制備
步驟14-{[7-({[3-({[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酰]氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.463g，0.929mmol)在DMF(11mL)中的溶液加入(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酸(0.228g，1.11mmol)、DMAP(0.136g，1.11mmol)和EDCI(0.267g，1.39mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水和EtOAc稀釋。溶液用EtOAc萃取，且合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，以定量收率得到4-{[7-({[3-({[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酰]氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.819克)。LCMS(FA)ES+ 686.1，ES- 684.1。
步驟2N-甲基-4-{[7-({3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-345
向4-{[7-({[3-({[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酰]氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.819g，1.19mmol)在EtOH(20mL)中的溶液加入甲基胺在水(5.00mL，44.8mmol)中的40％水溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h，然后濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-甲基-4-{[7-({3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)5，6，7，8-四氫萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-345(0.124g，19％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.65(s，1H)，9.19-9.09(br s，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.50(d，1H)，8.17-8.02(m，2H)，7.66(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.22(t，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.67(t，2H)，3.03-2.81(m，5H)，2.77(d，3H)，2.17-2.08(m，1H)和1.89-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 543.2，ES- 541.2。
實(shí)施例364-{[7-({[3-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-276的制備
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.459g，0.921mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2-溴乙醇(0.100mL，1.41mmol)和TEA(0.300mL，2.15mmo1)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水稀釋?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的有機(jī)溶液用10％的LiCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到4-{[7-({[3-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-276(0.352g，71％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.65(s，1H)，9.19-9.09(br s，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.50(d，1H)，8.17-8.02(m，2H)，7.66(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.22(t，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.67(t，2H)，3.03-2.81(m，5H)，2.77(d，3H)，2.17-2.08(m，1H)和1.89-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 543.2，ES- 541.2。
在類似于實(shí)施例36的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例37N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-278的制備
步驟1N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺使7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸(1.07g，3.52mmol)、3-叔丁基苯胺(0.58mL，3.9mmol)、DMAP(0.64g，5.3mmol)和EDCI(1.0g，5.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺，為白色固體。LCMSES+ 435。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-278
使N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.265g，0.61mmol)和哌嗪(0.140g，1.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液在回流下攪拌并加熱過(guò)夜。沒(méi)有產(chǎn)物形成，因此使混合物在160℃下經(jīng)歷MWI10min，然后在180℃下20min，然后再次在180℃下20min。濃縮混合物，殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(96mg，33％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.08(s，1H)，9.53(s，1H)，8.04(d，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.07(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，6.78(s，1H)，6.44(d，1H)，3.85(s，4H)，3.20(s，4H)，2.93-2.75(m，5H)，2.11-2.07(m，1H)，1.78-1.76(m，1H)，1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 485.0。
在類似于實(shí)施例37的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例38N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-332的制備
步驟1[3-(三氟甲基)-5-({[7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯
乙酸鈉(93.6mg，1.14mmol)和3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(80.3mg，0.69mmol)在水(0.50mL)中的溶液在100℃下加熱30分鐘。使該溶液冷卻至室溫，然后加入到[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)-芐基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.23mmol)在MeOH(2.00mL)氫氧化銨(0.50mL)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后加入另外的MeOH，幫助溶解。攪拌持續(xù)7h。溶劑被蒸發(fā)，殘余物用DCM研制。除去固體。濾液被蒸發(fā)，殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-(三氟甲基)-5-({[7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯(46.0mg，29.8％)。LCMS(FA)ES+676.3。
步驟2:N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-332
用4.0M HCl在二噁烷(12.0mL)中的溶液處理[3-(三氟甲基)-5-({[7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]羰基}氨基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，0.07mmol)，并攪拌1h。溶劑被蒸發(fā)，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-332，為HCl鹽(41.0mg，94.9％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.58(s，1H)，8.54(d，1H)，8.31(brs，2H)，8.02(d，2H)，7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，1H)，7.26(d，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.05(d，1H)，6.99-7.02(m，1H)，4.09(q，2H)，2.85-2.98(m，5H)，2.09-2.16(m，1H)和1.79-1.89(m，1H)。LCMS(FA)ES+576.3，ES- 574.4。
在類似于實(shí)施例38的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例39N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-吡咯烷-1-基丙酰)-氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-275
步驟1N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-氯丙酰)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(1.50g，3.64mmol)在THF(36mL)中的溶液于0℃下逐滴加入TEA(1.02mL，7.29mmol)，然后是2-氯丙酰氯(0.39mL，4.01mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?8h。加入水，混合物用EtOAc萃取(2x)。合并有機(jī)溶液，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-氯丙酰)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-275，為淺黃色固體(1.37g，74.9％)。
步驟2N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-吡咯烷-1-基丙酰)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-275
向N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-氯丙酰)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(400mg，0.79mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入碘化鈉(131mg，0.88mmol)，然后加入吡咯烷(0.67mL，7.97mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。加入水，過(guò)濾所得到的沉淀物，用水洗滌，然后用己烷洗滌，并真空干燥。通過(guò)將殘余物溶解于MeOH/DCM中，加入2.0M HCl-Et2O溶液，隨后蒸發(fā)，制備HCl鹽。(424mg，87.3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.31(s，1H)，10.43(br s，1H)，10.05(s，1H)，8.24(d，1H)，7.65(s，2H)，7.50(d，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.05(d，1H)，6.98(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，4.17(t，1H)，3.47(br s，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.94-2.75(m，5H)，2.13-2.05(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，1.52(d，3H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 541.9，ES- 539.1。
在類似于實(shí)施例39的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例40N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酰胺I-446
步驟17-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉
硫酸(9.90mL，0.186mol)被冷卻至0℃。通過(guò)注射器向該冷卻的溶液逐滴加入1，2，3，4-四氫異喹啉(2.5mL，020.0mmol)。然后，在4分鐘內(nèi)，以多個(gè)小部分加入硝酸鉀(2.16g，0.0214mol)。除去冷去浴，混合物在室溫下攪拌12h。向漿液加入冰，并用NH4OH堿化該混合物(沉淀形成)。溶液用氯仿萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色油。該油溶解于乙醇(14.8mL，0.254mol)中，并向該溶液加入HCl(2.47mL，0.0808mol)。另外的EtOH被加入，以轉(zhuǎn)移沉淀的固體，用于過(guò)濾。白色固體被真空干燥，產(chǎn)生期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步的純化(2.19g，51％)。
步驟21，2，3，4-四氫異喹啉-7-胺
7-硝基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(38g，0.21mol)和10％Pd/C(5g)在MeOH(400mL)中的混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?6h，然后經(jīng)C鹽過(guò)濾。除去溶劑，以定量收率得到1，2，3，4-四氫異喹啉-7-胺，為粉色固體。MS149. 步驟3:1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇
1，2，3，4-四氫異喹啉-7-胺(4.5g，30mmol)在硫酸(6.5mL，120mmol)和水(20mL)中的溶液被冷卻至0℃。在15分鐘內(nèi)，向該冷溶液加入硝酸鈉(2.51g，36mmol)在水(20mL)中的溶液。添加結(jié)束后，反應(yīng)混合物在120℃下加熱2h，然后使其冷卻至室溫。緩慢向反應(yīng)混合物加入固體Na2CO3，直到?jīng)]有其它產(chǎn)生。加入少量的水，以溶解剩余的Na2CO3，形成黏稠的棕色膠。殘余物溶于MeOH，并經(jīng)C鹽過(guò)濾。濾液被濃縮，得到1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇，為棕色油(3.7g，82％粗收率)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步。MS150。
步驟47-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
向1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇(2.9g，19mmol)在DMF(2.0mL)和TEA(14mL，97mmol)中的溶液于-15℃逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(5.1g，23mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在添加完成后，使反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，然后濃縮。殘余物用EtOAc吸收，并用0.5NHCl水溶液和鹽水依次洗滌。柱層析(30％EtOAc/己烷)得到產(chǎn)物，為黃色固體(2.0g，41％收率)。MS250。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.50(t，2H)，3.61(m，2H)，2.73(m，2H)和1.49(s，9H)。
步驟57-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.61g，0.011mol)、N-(4-硝基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺(2.17g，0.011mol)和碳酸銫(10.2g，0.031mol)在DMF(100mL)中的溶液在90℃下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，直到所有碳酸銫全部溶解。溶液用EtOAc萃取，合并有機(jī)溶液，用水和鹽水洗滌，干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.18g，收率49％)，為黃色油。LCMS(FA)ES+ 410.4。
步驟6N-[4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧)吡啶-2-基]-環(huán)丙烷甲酰胺
7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.22g，0.0051mol)在處于二噁烷(20mL)中的4M HCl中的溶液在室溫下攪拌30min。反應(yīng)混合物被濃縮，得到N-[4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧)吡啶-2-基]-環(huán)丙烷甲酰胺。LCMS(FA)ES+ 310.3。
步驟7N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酰胺I-446
[3-氨基-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(206mg，7.11mmol)在DCM(6mL)中的溶液于0℃被加入三光氣(95.9mg，3.23mmol)在DCM(4mL)中的溶液。加入TEA(0.360mL，0.0026mol)。30分鐘后，在DMF(6mL)中的N-[4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧)吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺(200mg，6.46mmol)于0℃被加入。使溶液攪拌并溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，并濃縮有機(jī)溶液。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到BOC保護(hù)的物質(zhì)，為白色固體(140mg，33％)。LCMS(FA)ES+ 626.4。該固體溶解于DCM中，并用在Et2O中的1N HCl處理。溶劑被蒸發(fā)，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酰胺I-446(83mg，63％)。()1H NMR(300MHz，CD3OD，HCl鹽)δ8.20-8.30(m，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.30-7.48(m，2H)，7.11-7.18(m，3H)，6.73-6.08(m，1H)，4.74-4.84(m，2H)，4.18(s，2H)，3.79-3.99(m，2H)，3.00-3.06(m，2H)，2.76-2.84(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)和1.00-1.13(m，4H)。LCMS(FA)ES+526.4，ES- 524.5。
在類似于實(shí)施例40的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例41[3-{[(7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯I-252的制備
步驟1[3-{[7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯
[3-[({7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(0.500g，0.86mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(0.253g，1.3mmol)和碳酸鈉(0.368g，3.47mmol)在水(1mL)和1，2二甲氧基乙烷(5mL)的混合物用氮?dú)饷摎?分鐘。四(三苯膦)鈀(0)(0.006g，0.05mmol)被加入，混合物在120℃下經(jīng)歷MWI1h。加入水，混合物EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到[3-{[7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS(FA)ES+608.3。
步驟2N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-252
[3-{[(7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(0.238g，0.39mmol)和在二噁烷(4mL)中的4M HCl的混合物在室溫下攪拌1h。溶劑被蒸發(fā)，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-252。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.83(s，1H)，8.71(br s，2H)，8.36-8.56(m，4H)，8.09(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，7.29(d，1H)，7.04-7.13(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，2.79-3.01(m，5H)，2.09-2.17(m，1H)和1.76-1.88(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 508.3，ES-506.4。
實(shí)施例427-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧}-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-412的制備
7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(100mg，.16mmol)和pTSA(28mg，.16mmol)在MeOH(7mL)和水(1mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在70℃下加入水，混合物用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧}-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(I-412)(80mg，68％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ10.52(s，1H)，8.24(d，1H)，7.66(br s，1H)，7.56(br s，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.06-6.86(m，4H)，4.07-3.75(m，3H)，3.46-3.40(m，2H)，3.00-2.74(m，5H)，2.19-2.05(m，4H)和1.89-1.71(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 560.1，ES- 558.0。
實(shí)施例43{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基)羰基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基)氨基甲酸(2S)-2，3-二羥基丙酯(I-272)的制備
步驟1N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-異氰酸吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺
三光氣(304mg，1.02mmol)在THF(15ml)中的溶液冷卻至0℃。向該溶液加入TEA(0.74ml，5.32mmol)。7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(850mg，2.04mmol)在THF(6mL)中的溶液在20分鐘內(nèi)被逐滴加入該反應(yīng)混合物。使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-異氰酸吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(510mg，56％)，為黃色固體。LCMS(FA)ES+ 442.5。
步驟2{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲酯
N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-異氰酸吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(250mg，0.56mmol)、[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲醇(150mg，1.13mmol)和吡啶(0.091mL，1.13mmol)在THF(10mL)中的溶液在室溫下攪拌。2h后，加入另外的吡啶(0.14mL)和[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲醇(0.220mg)。反應(yīng)混合物在70℃下加熱過(guò)夜，然后加入另一部分吡啶(0.10mL)和[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲醇(0.150mg)。持續(xù)加熱另外的2h，然后使反應(yīng)混合物在135℃下經(jīng)歷MWI 5min。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲酯(290mg，89％)，為白色固體。LCMS(FA)ES+ 574.4。
步驟3{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸(2S)-2，3-二羥基丙酯(I-272)
{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲酯(290mg，0.50mmol)和pTSA(87mg，0.50mmol)在MeOH(10mL)和水(1mL)中的混合物在70℃下加熱56h。反應(yīng)混合物被濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸(2S)-2，3-二羥基丙酯(I-272)(150mg，55％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl鹽)δ9.86(s，1H)，8.21(d，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，4.40-4.25(qq，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，3.15-2.79(m，5H)，2.24-2.16(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)和1.31(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 534.3，ES- 532.6。
在類似于實(shí)施例43的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例447-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-[3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-206的制備
向N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)-苯基]-7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(0.250g，0.39mol)在THF(5mL)中的溶液于0℃下加入在THF(0.43mL)中的1.0M氟化四正丁基銨。使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并有機(jī)溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析純化，得到7-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-[3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺I-206(199mg，88％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl鹽)δ11.48(br s，1H)，10.46(s，1H)，8.21(d，1H)，8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.35(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H)，6.93-7.02(m，2H)，6.81-6.86(m，1H)，4.54(s，2H)，2.76-2.97(m，5H)，2.07-2.15(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)和0.81-0.89(m，4H)。LCMS(FA)ES+ 526.4，ES- 524.5。
在類似于實(shí)施例44的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物 實(shí)施例454-({7-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基}氧)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
向4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(25mg)在DMA(1mL)中的攪拌溶液加入3-氟-4-甲氧基苯甲酸(16mg，0.094mmol)、DIPEA(26μL)和TBTU(41mg，0.128rnmol)在DMA:NMP(1:1v/v，1mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。加入水，混合物用DCM萃取。濃縮有機(jī)溶液，并通過(guò)反相HPLC純化，得到4-({7-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基}氧)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(26.5mg，70％)。LCMS(AA)ES+ 450.5。
在類似于實(shí)施例45的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物
實(shí)施例46N-(3-氟-4-甲基苯基)-7-({2-[(甲氨基)羰基]-吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酰胺
向N-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧)吡啶-2-甲酰胺(34mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入2-氟-4-異氰酸-1-甲基苯(21.8mg，0.144mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌24h。加入水，分離所得到的固體，通過(guò)反相HPLC純化純化，得到N-(3-氟-4-甲基苯基)-7-({2-[(甲氨基)羰基]-吡啶-4-基}氧)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酰胺(32mg，61％)。LCMS(AA)ES+，435.5。
在類似于實(shí)施例46的方法中，從合適的原材料制備下表中的化合物
實(shí)施例47Raf激酶的表達(dá)和純化 野生型B-Raf
酶促活性的野生型B-Raf購(gòu)自Upstate(目錄號(hào)#14-530)。
V599E B-Raf
酶促活性的突變體B-Raf(V599E)購(gòu)自Upstate(目錄號(hào)#14-557)。
野生型 C-Raf
酶促活性的C-Raf購(gòu)自Upstate(目錄號(hào)#14-352)。
實(shí)施例48Raf激酶測(cè)定 B-Raf Flash
測(cè)定
酶混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH7.5、0.025％ Brij 35、10mM DTT、4nM B-Raf(V599E或野生型)，被加入到測(cè)定板的孔中，并溫育20分鐘。然后，加入底物混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH 7.5、0.025％ Brij 35、10mM MnCl2、2μM Peptide 118(生物素-DRGFPRARYRARTTNYNSSRSRF-YSGFNSRPRGRVYRGRARATSWYSPY-NH2，New England Peptide)、1μMATP、0.2mg/mL BSA、33P ATP 0.5 μCi/反應(yīng)。在反應(yīng)混合物中的最終試劑濃度為50mM HEPES pH 7.5、0.025％Brij35、5mM DTT、5mM MnCl2、1μM Peptide 118、0.5μM ATP、0.1mg/mL BSA、2nM B-Raf野生型和33PATP0.5μCi/反應(yīng)。在具有或不具有Raf激酶抑制劑的情況下，反應(yīng)混合物被溫育60分鐘，然后通過(guò)加入50μL的100mM EDTA而停止。該停止的反應(yīng)混合物(65μL)被轉(zhuǎn)移到Flash
(Perkin Elmer)，并溫育2小時(shí)。孔用0.02％ Tween-20洗滌三次。板在TopCount分析儀上讀數(shù)。
化合物I-1至I-15、I-17至I-55、I-63、I-64、I-77、I-83、I-86、I-87、I-88、I-89、I-91、I-93、I-99、I-107、I-111、I-128、I-129、I-131、I-139、I-140、I-141、I-142、I-143、I-146、I-147、I-149、I-151、I-152、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157、I-158、I-160、I-161、I-162、I-164、I-172、I-178、I-179、I-180、I-181、I-182、I-183、I-184、I-185、I-186、I-187、I-189、I-190、I-191、I-192、I-193、I-194、I-195、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-202、I-203、I-204、I-205、I-206、I-207、I-208、I-209、I-210、I-211、I-212、I-213、I-214、I-215、I-216、I-217、I-218、I-219、I-220、I-222、I-223、I-224、I-226、I-227、I-229、I-230、I-231、I-232、I-233、I-234、I-235、I-236、I-237、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-247、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-259、I-260、I-261、I-264、I-265、I-266、I-267、I-269、I-270、I-271、I-272、I-273、I-274、I-275、I-276、I-277、I-278、I-279、I-280、I-281、I-282、I-283、I-284、I-285、I-286、I-287、I-288、I-289、I-290、I-293、I-296、I-298、I-299、I-300、I-301、I-303、I-304、I-305、I-306、I-307、I-308、I-309、I-310、I-311、I-312、I-313、I-314、I-315、I-316、I-317、I-319、I-321、I-322、I-323、I-325、I-326、I-328、I-329、I-330、I-331、I-332、I-333、I-334、I-335、I-336、I-337、I-338、I-339、I-340、I-341、I-342、I-343、I-344、I-345、I-346、I-347、I-348、I-349、I-350、I-351、I-352、I-353、I-354、I-355、I-357、I-359、I-360、I-361、I-362、I-363、I-364、I-365、I-366、I-367、I-369、I-370、I-371、I-372、I-373、I-374、I-375、I-376、I-377、I-378、I-379、I-380、I-381、I-382、I-383、I-384、I-385、I-386、I-387、I-388、I-389、I-390、I-392、I-393、I-394、I-395、I-396、I-397、I-398、I-399、I-400、I-401、I-402、I-403、I-404、I-405、I-406、I-407、I-408、I-409、I-410、I-411、I-412、I-413、I-414、I-415、I-416、I-417、I-418、I-419、I-420、I-421、I-422、I-424、I-425、I-426、I-427、I-428、I-429、I-430、I-431、I-432、I-433、I-434、I-435、I-436、I-437、I-440、I-441、I-442、I-443、I-444、I-445、I-446、I-447、I-448、I-451、I-452、I-455、I-456、I-459和I-460，被抑制的所述酶，其中在本測(cè)定中IC50值小于或等于1μM。
化合物I-1、I-2、I-6、I-8、I-20、I-22、I-26、I-27、I-29、I-35、I-42、I-45、I-50、I-51、I-86、I-184、I-205、I-229、I-231、I-232、I-261、I-300、I-304、I-325、I-330、I-362、I-366和I-400在本測(cè)定中表現(xiàn)出在200nM以下但在50nM以上的IC50值。
化合物I-3至I-5、I-7、I-9、I-10、I-12 to I-15、I-17至I-19、I-23至I-25、I-28、I-30至I-34、I-36至141、I-43、I-44、I-46至I-49、I-52、I-53、I-55、I-63、I-64、I-77、I-87、I-88、I-91、I-93、I-99、I-111、I-131、I-139、I-140、I-142、I-143、I-146、I-147、I-149、I-151、I-152、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157、I-158、I-160、I-161、I-162、I-164、I-172、I-178、I-180、I-181、I-182、I-183、I-185、I-186、I-187、I-189、I-190、I-191、I-192、I-193、I-194、I-195、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-202、I-203、I-204、I-206、I-207、I-208、I-209、I-210、I-211、I-212、I-213、I-214、I-215、I-216、I-217、I-218、I-219、I-220、I-222、I-223、I-224、I-226、I-227、I-230、I-233、I-234、I-235、I-236、I-237、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-247、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-259、I-260、I-264、I-265、I-266、I-267、I-269、I-270、I-271、I-272、I-273、I-274、I-275、I-276、I-277、I-279、I-280、I-281、I-282、I-283、I-284、I-285、I-286、I-287、I-288、I-289、I-290、I-293、I-296、I-298、I-299、I-301、I-303、I-305、I-306、I-307、I-308、I-309、I-310、I-311、I-312、I-313、I-314、I-315、I-316、I-317、I-319、I-321、I-322、I-323、I-326、I-329、I-331、I-332、I-333、I-334、I-335、I-336、I-337、I-338、I-339、I-340、I-341、I-342、I-343、I-344、I-345、I-346、I-347、I-348、I-350、I-351、I-352、I-353、I-354、I-355、I-357、I-359、I-360、I-361、I-363、I-364、I-365、I-369、I-370、I-371、I-372、I-374、I-375、I-376、I-377、I-378、I-379、I-380、I-381、I-382、I-383、I-384、I-385、I-386、I-387、I-388、I-389、I-390、I-392、I-393、I-394、I-395、I-396、I-397、I-398、I-399、I-401、I-402、I-403、I-404、I-405、I-406、I-407、I-408、I-409、I-410、I-411、I-412、I-413、I-414、I-416、I-417、I-418、I-419、I-420、I-421、I-422、I-424、I-425、I-426、I-427、I-428、I-429、I-430、I-431、I-432、I-433、I-434、I-435、I-436、I-437、I-440、I-441、I-442、I-443、I-444、I-445、I-446、I-447、I-448、I-451、I-452、I-455、I-456、I-459和I-460在本測(cè)定中展示出在50nM以下的IC50值。
C-Raf Flash
測(cè)定
酶混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH7.5、0.025％ Brij 35、10mM DTT、20nM C-Raf(野生型)，被加入到測(cè)定板的孔中，并溫育20分鐘。然后，加入底物混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH 7.5、0.025％ Brij 35、10mM MnCl2、4μM Peptide 118、1μMATP、0.2mg/mL BSA、33P ATP 0.5μCi/反應(yīng)。在反應(yīng)混合物中的最終試劑濃度為50mM HEPES pH 7.5、0.025％Brij 35、5mM DTT、5mM MnCl2、2μM Peptide 118、1.0μM ATP、0.1mg/mL BSA、10nM C-Raf野生型和33P ATP 0.5μCi/反應(yīng)。反應(yīng)混合物被溫育40分鐘，然后通過(guò)加入50μL的100mM EDTA而停止。該停止的反應(yīng)混合物(65μL)被轉(zhuǎn)移到Flash
(Perkin Elmer)，并溫育2小時(shí)?？子?.02％Tween-20洗滌三次。板在TopCount分析儀上讀數(shù)。
實(shí)施例49Raf激酶細(xì)胞測(cè)定 磷酸-ERK ELISA測(cè)定
通過(guò)確定Raf激酶底物磷酸化的降低，可評(píng)價(jià)在全細(xì)胞體系中Raf激酶活性的抑制。任何已知的Raf激酶底物可用于測(cè)量全細(xì)胞體系中Raf激酶活性的抑制。
在具體的例子中，A375細(xì)胞被植入96-孔細(xì)胞培養(yǎng)板中(12 x 103個(gè)細(xì)胞/100μL/孔)，并在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。除去培養(yǎng)基，細(xì)胞在37℃下與Raf激酶抑制劑溫育3小時(shí)。除去培養(yǎng)基，細(xì)胞在室溫下用4％的低聚甲醛固定15分鐘。
加入甲醇15分鐘。除去細(xì)胞，并用10％的綿羊血清和1％BSA的PBS溶液在4℃下封閉過(guò)夜。在室溫下，細(xì)胞與抗p44/42MAPK抗體(1:100，Cell Signaling Technologies，#9101L)(20μL/孔)溫育1小時(shí)。在用PBS洗滌三次后，細(xì)胞用來(lái)自驢的抗兔辣根過(guò)氧化物酶連抗體(1:100，Amersham Bioscience #NA934V)染色1小時(shí)。細(xì)胞用0.5％Tween-20的PBS溶液洗滌三次，并用PBS洗滌兩次。加入3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)液體底物系統(tǒng)(Sigma，#T8665)(50μL/孔)，且細(xì)胞在室溫下溫育30-45分鐘。在650nm下讀取光密度。然后，細(xì)胞用PBS洗滌3-5次，以除去彩色溶液。使用BCA蛋白分析試劑盒(Pierce)，將結(jié)果對(duì)于每孔中的蛋白質(zhì)含量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
化合物I-1至I-15、I-17至I-55、I-63、I-64、I-77、I-86、I-87、I-88、I-91、I-93、I-99、I-111、I-129、I-131、I-134、I-138、I-139、I-140、I-142、I-147、I-149、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157、I-158、I-I-161、I-162、I-164、I-172、I-178、I-180、I-181、I-182、I-183、I-185、I-186、I-187、I-189、I-190、I-191、I-192、I-193、I-194、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-202、I-203、I-205、I-206、I-207、I-209、I-210、I-212、I-215、I-216、I-218、I-219、I-220、I-222、I-223、I-224、I-226、I-227、I-229、I-230、I-231、I-233、I-234、I-235、I-236、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-259、I-260、I-261、I-264、I-265、I-266、I-267、I-269、I-270、I-271、I-272、I-273、I-274、I-276、I-277、I-278、I-278、I-279、I-281、I-282、I-284、I-285、I-287、I-288、I-290、I-296、I-298、I-299、I-300、I-301、I-303、I-306、I-307、I-308、I-311、I-312、I-313、I-315、I-316、I-317、I-322、I-323、I-326、I-329、I-331、I-332、I-333、I-335、I-336、I-337、I-339、I-340、I-341、I-343、I-344、I-345、I-346、I-347、I-348、I-349、I-350、I-351、I-352、I-353、I-354、I-357、I-359、I-360、I-362、I-363、I-364、I-365、I-369、I-370、I-371、I-372、I-373、I-375、I-376、I-377、I-378、I-379、I-381、I-382、I-383、I-385、I-386、I-387、I-388、I-389、I-390、I-392、I-393、I-394、I-396、I-397、I-399、I-402、I-403、I-404、I-405、I-406、I-407、I-409、I-410、I-411、I-412、I-413、I-414、I-415、I-416、I-417、I-418、I-419、I-420、I-422、I-139、I-424、I-425、I-426、I-427、I-430、I-433、I-434、I-437、I-440、I-441、I-442、I-444、I-445、I-448、I-452、I-455、I-140和I-460抑制磷酸-ERK的形成，其中在本測(cè)定中IC50值小于或等于25。
化合物I-1、I-4、I-9、I-10、I-13、I-15、I-18、I-20、I-22、I-24、I-26、I-27、I-31、I-32、I-34、I-41、I-47、I-49、I-52、I-53、I-64、I-77、I-86、I-111、I-134、I-139、I-140、I-172、I-178、I-182、I-183、I-189、I-202、I-207、I-218、I-222、I-230、I-231、I-239、I-240、I-241、I-242、I-252、I-259、I-260、I-265、I-266、I-274、I-276、I-278、I-278、I-285、I-296、I-298、I-300、I-308、I-312、I-317、I-323、I-333、I-336、I-345、I-348、I-352、I-354、I-357、I-364、I-365、I-369、I-370、I-371、I-373、I-375、I-379、I-382、I-383、I-387、I-393、I-396、I-397、I-402、I-403、I-409、I-412、I-424、I-427、I-442、I-445和I-452在本測(cè)定中表現(xiàn)出小于5μM但大于1μM的IC50值。
化合物I-2、I-3、I-5至I-8、I-12、I-14、I-17、I-19、I-25、I-30、I-33、I-36至I-40、I-43、I-44、I-55、I-63、I-87、I-88，、I-91、I-131、I-139、I-147、I-149、I-151、I-153、I-154、I-156、I-157、I-164、I-180、I-181、I-185、I-186、I-187、I-190、I-191、I-193、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-206、I-209、I-212、I-215、I-216、I-219、I-220、I-223、I-224、I-226、I-227、I-233、I-234、I-236、I-238、I-243、I-245、I-249、I-250、I-251、I-253、I-255、I-256、I-264、I-267、I-269、I-270、I-272、I-273、I-277、I-279、I-282、I-284、I-287、I-288、I-290、I-301、I-306、I-307、I-311、I-313、I-315、I-316、I-322、I-326、I-329、I-332、I-335、I-337、I-339、I-341、I-343、I-346、I-347、I-350、I-353、I-359、I-360、I-363、I-372、I-376、I-377、I-378、I-385、I-386、I-388、I-389、I-390、I-392、I-394、I-399、I-404、I-405、I-406、I-407、I-410、I-411、I-413、I-414、I-416、I-417、I-418、I-419、I-422、I-425、I-426、I-430、I-433、I-434、I-437、I-440、I-441和I-455在本測(cè)定中表出出小于1μM的IC50值。
實(shí)施例50抗增殖測(cè)定 WST測(cè)定
在100μL的1％FBS-DMEM中的A375細(xì)胞(4000)被植入96-孔細(xì)胞培養(yǎng)板，并在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。測(cè)試化合物被加入孔中，且所述板在37℃下溫育48小時(shí)。測(cè)試混合物溶液被加入(100μL/孔，在1％FBS DMEM中)，且所述板在37℃下溫育48小時(shí)。WST-I試劑(Roche#1644807，10μL)被加入到每個(gè)孔中，并在37℃下溫育四小時(shí)，如廠商所描述。在450nm和600nm處讀取光密度。僅含有培養(yǎng)基的孔被用作對(duì)照。
實(shí)施例51體內(nèi)測(cè)定 體內(nèi)腫瘤功效模型
檢測(cè)Raf激酶抑制劑在標(biāo)準(zhǔn)異種移植腫瘤模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。
例如，使用23-ga針頭，在100μL磷酸緩沖鹽水中的HCT-116細(xì)胞(1 x 106)被無(wú)菌注射入雌性CD-1裸鼠(5-8周齡，Charles River)的右背側(cè)中的皮下空間。在接種后第7天開(kāi)始，使用游標(biāo)卡尺每周測(cè)量腫瘤兩次。使用標(biāo)準(zhǔn)方法，計(jì)算腫瘤體積(0.5 x 長(zhǎng)度 x 寬度)。當(dāng)腫瘤達(dá)到大約200mm的體積時(shí)，以各種計(jì)量和方案將測(cè)試化合物(100μL)在尾靜脈內(nèi)靜脈注射小鼠。所有對(duì)照組單獨(dú)接受載體。每周兩次測(cè)量腫瘤大小和體重，當(dāng)對(duì)照腫瘤達(dá)到大約2000mm時(shí)研究結(jié)束。對(duì)于黑素瘤(A375或A2058細(xì)胞)腫瘤模型、結(jié)腸(HT-29或HCT-116細(xì)胞)腫瘤模型和肺(H460細(xì)胞)腫瘤模型，遵循類似的步驟。
盡管為了清楚和理解起見(jiàn)以一些細(xì)節(jié)對(duì)前述發(fā)明進(jìn)行了描述，但是這些具體的實(shí)施方式被認(rèn)為是闡述性的而非限制性的。通過(guò)閱讀本公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，可以進(jìn)行形式和細(xì)節(jié)上的各種變化，而不背離本發(fā)明的真實(shí)范圍，該真實(shí)范圍由所附的權(quán)利要求限定而不是具體的實(shí)施方式限定。
本文中引用的專利和科學(xué)文獻(xiàn)建立了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可得的知識(shí)。除非另外定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本文引用的授權(quán)專利、申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)通過(guò)引用由此并入，達(dá)到這樣的程度，如同各自被具體地和單獨(dú)地說(shuō)明通過(guò)引用被并入。在矛盾的情況下，以包括定義在內(nèi)的本公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.式(I-A)的化合物
(I-A)
或其\藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
G1是-C(Re)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-；
G2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-3脂肪族)-、-NH-C(O)-或-N(C1-3脂肪族)-C(O)-，條件是如果G2與環(huán)A中的環(huán)氮原子相連，則G2為-C(O)-NH-或-C(O)-N(C1-3脂肪族)-；
環(huán)A是雙環(huán)體系，選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代；
環(huán)B是任選取代的單環(huán)含氮雜芳基；或環(huán)B具有下式
X是CH或N；
Q是-C(R10)(R11)-、-N(R9b)-、-O-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R10)(R11)-N(R9b)-、-N(R9b)-C(R10)(R11)-或-O-C(R10)(R11)-，其中基團(tuán)-O-C(R10)(R11)-的氧原子與羰基碳原子連接；
每個(gè)R8b獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
R9b是氫、C1-4脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其中的芳基部分任選地被取代；
R10是氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；
R11是氫、氟或C1-4脂族基或C1-4氟脂族基，所述C1-4脂族基或C1-4氟脂族基用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2的取代基任選取代；
環(huán)C是5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有0-3個(gè)環(huán)氮原子和任選地具有一個(gè)選自氧和硫的額外的環(huán)雜原子；
環(huán)C在其可取代的環(huán)碳原子上用0-2個(gè)Rc和0-2個(gè)R8c取代；
每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和鹵素；
環(huán)C中的每個(gè)可取代的環(huán)氮原子是未取代的，或者用下述基團(tuán)取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、任選取代的C6-10芳基或C1-4脂肪族，該C1-4脂肪族任選用-F、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4脂肪族)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂肪族)或任選取代的C6-10芳環(huán)所取代；
環(huán)C中的一個(gè)環(huán)氮原子任選地被氧化；
Ra是鹵、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族；
Re′是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-OH或-O(C1-4脂肪族)；
Re是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Re′和Re與其所連接的碳原子一起形成3元至6元脂族環(huán)或雜環(huán)；
Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任選取代的C1-6脂肪族；
每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，該雜環(huán)除該氮原子外，具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；
每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂族基、芳基或雜芳基；以及
m是0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中
每個(gè)Ra獨(dú)立地為-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CF3、-O(CJ-4烷基)、-OCF3、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-C(O)NH2或C(O)NH(C1-4烷基)；
G1是-O-或-NH-；
環(huán)B的可取代的環(huán)碳原子用0-2個(gè)Rb和0-2個(gè)R8b取代；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用R3a或R3b任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈任選被下列基團(tuán)中斷-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任選地形成3至7元環(huán)的一部分；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-；
每個(gè)R1b獨(dú)立地是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
每一個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；
每個(gè)R3a獨(dú)立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每個(gè)R3b獨(dú)立地為用R3a或R7任選取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b連同與它們相連的碳原子一起，形成3元至6元脂族環(huán)；
每個(gè)R7獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；
每個(gè)R8b獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
環(huán)B中的每個(gè)可取代的環(huán)氮原子未取代的，或者用下述基團(tuán)取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族、任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基取代，其芳基部分被任選取代；和
環(huán)B中的一個(gè)環(huán)氮原子任選地被氧化。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中
環(huán)B選自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
環(huán)B中可取代的環(huán)碳原子用0-1個(gè)Rb和0-1個(gè)R8b取代；
Rb選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、-V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亞烷基鏈任選用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中斷；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
每個(gè)R1b獨(dú)立地是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
每個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
環(huán)C選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、
異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
環(huán)C在其可取代的環(huán)碳原子優(yōu)選地用0-2個(gè)Rc和0-2個(gè)R8c取代；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1c、-R2c、-T2-R1c和-T2-R2c；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族環(huán)或者非族芳環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
T2是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基團(tuán)任選取代的C1-4亞烷基鏈；
每個(gè)R1c獨(dú)立地為任選取代的5元或6元雜芳環(huán)或4元至6元雜環(huán)，所述環(huán)具有1-4個(gè)環(huán)氮原子和0-1個(gè)選自O(shè)和S的另外的環(huán)雜原子；
每個(gè)R2c獨(dú)立地為-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；和
每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)和鹵素。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其以式(I)為特征
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
G1是-C(Re)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-；
環(huán)A是雙環(huán)體系，選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代；
環(huán)B是任選取代的單環(huán)含氮雜芳基；
環(huán)C是5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有0-3個(gè)環(huán)氮原子和任選地具有一個(gè)選自氧和硫的額外的環(huán)雜原子，其中，環(huán)C被0-2個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R2c和-T2-R2c；或兩個(gè)相鄰的Rc，與居間環(huán)原子一起，形成任選的取代的稠合5元或6元芳族環(huán)或非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
T2是C1-4亞烷基鏈，用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基團(tuán)任選取代；和
每個(gè)R2c獨(dú)立地為-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；
每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4烷基)和鹵素；
Ra是鹵素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族；
Re′是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH或-O(C1-4烷基)；
Re是氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Re′和Re與它們所連接的碳原子一起形成3元至6元脂族環(huán)或雜環(huán)；
Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任選地取代C1-6脂肪族；
每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，除該氮原子外，該雜環(huán)具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和
每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂族基、芳基或雜芳基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中
每個(gè)Ra獨(dú)立地為-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-C(O)NH2或C(O)NH(C1-4烷基)；
G1是-O-或-NH-；
環(huán)B在可取代的環(huán)碳原子用0-2個(gè)Rb和0-2個(gè)R8b取代；
每個(gè)Rb獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；
每個(gè)R8b獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
環(huán)B中的每個(gè)可取代的環(huán)氮原子未取代的，或者用下述基團(tuán)取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族、任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基取代，其芳基部分被任選取代；和
環(huán)B中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中每個(gè)Rb獨(dú)立地選自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用R3a或R3b任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈任選被下列基團(tuán)中斷-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任選地形成3至7元環(huán)的一部分；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-；
每個(gè)R1b獨(dú)立地是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
每一個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；
每個(gè)R3a獨(dú)立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每個(gè)R3b獨(dú)立地為用R3a或R7任選取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b連同與它們相連的碳原子一起，形成3元至6元脂族環(huán)；和
每個(gè)R7獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中
環(huán)B選自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
環(huán)B在任何可取代的環(huán)碳原子上以及在任何可取代的環(huán)氮原子上被任選取代；和
環(huán)B中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中環(huán)B中可取代的環(huán)碳原子用0-1個(gè)Rb和0-1個(gè)R8b取代；
Rb選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亞烷基鏈任選用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中斷；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
每個(gè)R1b獨(dú)立地是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
每個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中環(huán)B是任選取代的嘧啶基、吡啶基或N-氧吡啶基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(IV-A)或(IV-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中環(huán)A選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(III)
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
G1是-O-或-NH-；
X是CH或N；
環(huán)B用0-1個(gè)Rb和0-1個(gè)R8b取代，且環(huán)B的一個(gè)氮原子被任選氧化；
Rb選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、-V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亞烷基鏈任選用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中斷；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
每個(gè)R1b獨(dú)立地是任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
每個(gè)R2b獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中環(huán)A選自
和
其中環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，具有式(III-A)或(III-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都是N；
Rb選自鹵素、-CN、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)-N(R4)2、-C(O)-N(R4)-OR5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-C(＝NR4)N(R4)2和-C(＝NR4)N(R4)-OR5；
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
m是0或1；和
n是0或1。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中
Rb選自鹵素、-CN、-N(R4x)(R4z)、-CO2R5x、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-C(O)-N(R4x)-OR5x、-N(R4x)C(O)R5x、-N(R4x)C(O)-OR5x、-N(R4x)C(O)-N(R4x)(R4z)、-N(R4x)SO2R6x、-C(＝NR4x)N(R4x)(R4z)和-C(＝NR4x)N(R4x)-OR5x；
R4x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，
R4z是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或
R4x和R4z連同與它們相連的氮原子一起形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自的N、O和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R5x獨(dú)立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；和
每個(gè)R6x獨(dú)立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中Rb是-CN、-NHC(O)R5x、-NHC(O)OR5x、-C(＝NH)N(R4x)(R4z)或-C(O)N(R4x)(R4z)。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，Rb是-N(R4x)(R4z)，以及R4z是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的吡唑或咪唑環(huán)。
19.如權(quán)利要求14所述的化合物，具有式(III-A)或(III-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都是N；
Rb是-V1-T1-R1b或-V1-T1-R2b；
V1是-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-、-N(R4)SO2R6、-N(R4)C(O)-OR5、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
T1是用-F、C1-3烷基或C1 3氟烷基任選取代的C1-4亞烷基鏈；
R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基
異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基
咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、
吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環(huán)；
R2b是-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-CO2R5或-OR5；
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；和
m是0或1；和
n是0或1。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中
V1是-N(R4x)-、-N(R4x)-C(O)-、-C(O)N(R4x)-、-C(＝NR4x)N(R4x)-或-N(R4x)-C(＝NR4x)-；
R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；和
R4x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，
R4z是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或
R4x和R4z連同與它們相連的氮原子一起形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自的N、O和S的環(huán)雜原子；和
每個(gè)R5x獨(dú)立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中X1和X2各自為CH以及V1是-C(O)NH-、-NH-C(O)-或-C(＝NH)NH-。
22.如權(quán)利要求14所述的化合物，式(III-A)或式(III-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都為N；
Rb選自
和
s是2或3；
t是1、2或3，和
v是0、1、2或3。
23.如權(quán)利要求14所述的化合物，式(III-A)或式(III-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都為N；
Rb是-T1-R1b或-T1-R2b；
T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈由任選地被
-N(R4)-、-C(O)-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(O)-或-N(R4)-C(＝NR4)-中斷；
R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環(huán)；
R2b是-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
m是0或1；和
n是0或1。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中
Rb選自-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-R2y-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x、和-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y；
R1x是任選取代的苯環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或吡咯烷環(huán)；
R2x是-C(O)N(R4x)(R4z)；
R2y是-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x；
R4x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；
R4z是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或
R4x和R4z，連同與它們相連的氮原子一起，形成任選取代的氮雜環(huán)丁烷環(huán)、嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或吡咯烷環(huán)；
R5x是氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；
q為1、2或3，
s是2或3；和
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
25.如權(quán)利要求14所述的化合物，具有式(IV-A)或(IV-B)
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
X1和X2每個(gè)獨(dú)立地為CH或N，條件是X1和X2不都為N；
環(huán)D是芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
環(huán)D中每個(gè)可取代的飽和環(huán)碳原子不被取代或被＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-OR5、＝N-R5或-Rd取代；
環(huán)D中每個(gè)可取代的不飽和環(huán)碳原子優(yōu)選為不被取代或被-Rd取代；
環(huán)D中每個(gè)可取代的環(huán)氮原子優(yōu)選為不被取代或者被-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任選取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任選取代的C1-4脂肪族取代；
環(huán)D中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化；
每個(gè)Rd獨(dú)立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)Q＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、C(R6)＝N-OR5或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；
每個(gè)R3a獨(dú)立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每個(gè)R7獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；以及
m是0或1。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中環(huán)D是選自下述的任選取代的雜芳基或雜環(huán)基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和四氫嘧啶基。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中
環(huán)D用0-1個(gè)Rd和0-1個(gè)R8d取代；
Rd選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1d、-R2d、-T3-R1d、-T3-R2d、-V3-T3-R1d和-V3-T3-R2d；
T3是用一個(gè)或兩個(gè)取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈，所述取代基獨(dú)立地選自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、和-C(O)NH(C1-4烷基)；
V3是-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)C(＝NR4)-；
每個(gè)R1d獨(dú)立地為任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)；
每個(gè)R2d獨(dú)立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8d為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R2d獨(dú)立地選自-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5和-C(＝NR4)-N(R4)2。
29.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中環(huán)D選自
和
Rv是氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任選取代的5元或6元芳基或雜芳基；
每個(gè)Rw獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任選取代的5元或6元芳基或雜芳基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-N(R4)2、-T3-OR5、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2；
Ry為氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2；
每個(gè)Rz獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和
T3是用一個(gè)或兩個(gè)取代基任選取代的C1-4亞烷基鏈，所述取代基獨(dú)立地選自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；和
R9d是氫、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任選取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任選取代的C1-4脂肪族。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中環(huán)D選自
和
Rv是氫、任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)qR1x、-(CH2)q-N(R4x)(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x或-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y；
Rw獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)或任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)r-N(R4x)(R4z)或-(CH2)r-OR5x；
Ry為氫、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)；
每個(gè)Rz獨(dú)立地為氫、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；
每個(gè)R1x獨(dú)立地為任選取代的苯環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或吡咯烷環(huán)；
每個(gè)R2x獨(dú)立地為-C(O)N(R4x)(R4z)；
每個(gè)R2y獨(dú)立地為-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x；
每個(gè)R4x獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；
每個(gè)R4z獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或者
R4x和R4z連同與它們連接的氮原子一起，形成任選取代的4元至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R5x獨(dú)立地為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；
p為0、1或2；
q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2或3；
r為1或2；和
s為2或3。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中
X1和X2每個(gè)為CH，和
環(huán)D選自
和
32.如權(quán)利要求2所述的化合物，環(huán)C為任選取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中環(huán)C中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中
環(huán)C是苯基或異噁唑基，其中的任一個(gè)用0-2個(gè)Rc和0-1個(gè)R8c取代；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R1c、-R2c和-T2-R2c；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，
所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
T2是用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基團(tuán)任選取代的C1-4亞烷基鏈；
每個(gè)R1c獨(dú)立地為任選取代的5元或6元雜芳環(huán)或4元至6元雜環(huán)，所述環(huán)具有1-4個(gè)環(huán)氮原子和0-1個(gè)選自O(shè)和S的另外的環(huán)雜原子；
每個(gè)R2c獨(dú)立地為-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；和
每個(gè)R8c獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和鹵素。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中
每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc為用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc為任選取代的5元或6元雜芳環(huán)或4元至6元雜環(huán)，所述環(huán)具有1-4個(gè)環(huán)氮原子和0-1個(gè)選自O(shè)和S的另外的環(huán)雜原子；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
R4x為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；
R4y為氫；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族，其用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任選取代；或
R4x和R4y連同與它們相連的氮原子一起，形成任選取代的稠合4元至8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)，所述環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R5x獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；
每個(gè)R5y獨(dú)立地為氫、任選取代的單環(huán)含氮雜環(huán)、任選取代的C1-6芳基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代或用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和
每個(gè)R6x獨(dú)立地C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中環(huán)C選自
和
每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc為用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc為任選取代的吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。
Rc′為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-CN、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-S(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2；和
R8c為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)或鹵素。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中環(huán)C選自
和
37.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中環(huán)C選自
和
38.如權(quán)利要求2所述的化合物，具有式(V-A)或(V-B)；
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
G是-O-或-NH-；
X1和X2每個(gè)為CH，
環(huán)A選自
和
環(huán)A用0-2個(gè)Ra取代，其中Ra是-F；
Rb選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、-V1-T1-R1b、-V1-T1-R2b、任選取代的雜芳基化和任選取代的雜環(huán)基；
T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任選取代的C1-6亞烷基鏈；
V1是-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
R1b是任選取代的C3-6脂環(huán)族或任選取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環(huán)；
R2b是-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；
R8b選自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、鹵素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
環(huán)B中的一個(gè)環(huán)氮原子被任選氧化；
每個(gè)Rc獨(dú)立地為鹵素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4x)；或Rc為用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc為任選取代的5元或6元雜芳環(huán)或4元至6元雜環(huán)，所述環(huán)具有1-4個(gè)環(huán)氮原子和0-1個(gè)選自O(shè)和S的另外的環(huán)雜原子；或兩個(gè)相鄰的Rc連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。
R4x為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；
R4y為氫；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族，其用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任選取代；或
R4x和R4y連同與它們相連的氮原子一起，形成任選取代的稠合4元至8元雜環(huán)，所述環(huán)除了氮原子外，還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
每個(gè)R5x獨(dú)立地為氫、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者為任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)；
每個(gè)R5y獨(dú)立地為氫、任選取代的C1-6芳基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代或用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任選取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和
每個(gè)R6x獨(dú)立地為C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者是任選取代的5元或6元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自表1中所列舉的化合物。
40.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
41.如權(quán)利要求1所述的化合物在由Raf激酶活性引發(fā)、介導(dǎo)或惡化的人類疾病的治療或預(yù)防中的用途。
42.一種治療患者癌癥的方法，包括向需要該治療的患者施用如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用作蛋白激酶抑制劑的新型雙環(huán)化合物。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及在治療各種疾病中使用所述組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D413/12GK101365682SQ200680052277
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2006年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日
發(fā)明者E·F·考爾德伍德, A·E·高爾德, P·D·格林斯潘, B·庫(kù)爾卡尼, M·J·拉馬爾切, R·S·羅蘭, M·特蓋伊, T·J·沃斯 申請(qǐng)人:千禧藥品公司