專利名稱：：作為ptp-酶抑制劑的1-鄰氟苯基取代的1,2,5-噻唑烷二酮衍生物的制作方法作為PTP-酶抑制劑的1-鄰氟苯基取代的1，2，5-塞唑烷二酮衍生物本發(fā)明涉及鑲二唑烷酮衍生物、含有這類化合物的藥物組合物、制備這類化合物的方法以及通過采用這類化合物來治療由蛋白酪氨酸磷酸酶介R，是氫、-C(0)R2、-<:(0)~議3114或-(:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氡基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；U、W和V相互獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、絲、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒂坞x或酯化g、氨甲?；被酋；⑷芜x被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基(heterocycloyloxy)、鏈烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被1至4個選自囟素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨曱酰基、硫羥基、烷硫基、烷導(dǎo)的病癥的方法。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中:!^危羰基、磺?；⒒酋、氨磺?；⑾趸?、M、游離或酯化g、芳基、芳氡基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者U和W與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)；或者W和V與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)。本發(fā)明的化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑，特別是式(I)化合物可抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-細(xì)胞PTP酶(TCPTP)，因此它們可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。因此，式(I)化合物可以用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常癥如高脂血和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏柏^癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的用途可以用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂(polygultaminedisorders)如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。以下所列的是用于描述本發(fā)明的化合物的各術(shù)語的定義。當(dāng)這些定義單獨(dú)或作為較大基團(tuán)的一部分在整個說明書中使用時，它們適用于這些術(shù)語，除非它們在具體實(shí)例中另有限制。通常，不論何時烷基作為結(jié)構(gòu)的一部分述及時，還意欲表示任選被取代的烷基。因此，術(shù)語"任選被取代的烷基"指具有1至20個碳原子、優(yōu)選1至8個碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烴基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個或多個以下基團(tuán)取代的烷基卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基M、氨曱?；?、硫羥基、烷硫基、烷J^克g、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基(heteroaraloxy)、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基、包括吲咪基、咪峻基、呋喃基、噻吩基、噻哇基、吡咯烷基、吡咬基、嘧咬基、哌淀基、嗎啉基等。術(shù)語"低級烷基"指具有1至7個、優(yōu)選1至4個碳原子的如上所述的任意以上烷基。術(shù)語"鹵素"或"鹵代基"指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"鏈烯基"指具有至少2個碳原子并且在連接點(diǎn)處含有碳碳雙鍵的任意以上烷基。優(yōu)選具有2至8個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"炔基"指具有至少2個碳原子并且在連接點(diǎn)處含有碳碳三鍵的任意以上烷基。優(yōu)選具有2至8個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"亞烷基"指通過單鍵連接的l-6個碳原子的直鏈橋基，例如-(CH2)x-，其中x是l-6，所述的直鏈橋基可以被一個或多個選自O(shè)、S、S(O)、S(0)2或NR"的雜原子間隔，其中R，，可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、?；奔柞；⒒酋；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亞烷基可以進(jìn)一步被一個或多個選自羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷1^危羰基、磺?；⒂坞x或酯化羧基、氨曱?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C^)烷基(任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被奔柞；⒘蛄u基、烷硫基、烷1^克羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化g、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基等的取代基取代)的取代基取代。術(shù)語"環(huán)烷基"指任選被取代的3至12個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，這些基團(tuán)各自可以被一個或多個取代基如烷基、鹵代基、氧代基、羥基、烷氧基、烷?；Ⅴ；被奔柞；⑼榛被?、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酰基、雜環(huán)基等取代。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括龍腦基、ll咪基、六氫吲咮基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1己基、二環(huán)[2.2.1庚基、二環(huán)[2.2.1庚烯基、6，6-二曱基二環(huán)3.1.1j庚基、2，6，6-三曱基二環(huán)[3丄11庚基、二環(huán)[2.2.21辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。術(shù)語"烷氧基"指烷基-O-。術(shù)語"烷?；?指烷基-c(o)-。術(shù)語"烷酰基氧基"指烷基-c(o)-o-。術(shù)語"烷基氨基"和"二烷基氨基"分別指烷基-NH-和(烷基)27V-。術(shù)語"烷?；被?指烷基-C(O)-NH-。術(shù)語"烷硫基"指烷基-S-。術(shù)語"烷基氨基硫代羰基"指烷基-NHC(S)-。術(shù)語"三烷基曱硅烷基"指(烷基)3Si-。術(shù)語"三烷基甲硅烷基氧基"指(烷基)3SiO-。術(shù)語"烷基硫羰基"指烷基-S(O)-。術(shù)語"烷基磺?；?指烷基-S(0)2-。術(shù)語"烷氧基羰基"指烷基-o-c(o)-。術(shù)語"烷氧基羰基氧基"指烷基-o-c(o)o-。術(shù)語"羧基羰基"指HO-C(O)C(O)-。術(shù)語"氨甲酰基，，指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。術(shù)語"氨磺?；?指H2NS(0)2-、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)2-、芳基畫NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(0)2-、(芳基)2NS(0)r、雜芳基-NHS(OV、芳烷基-NHS(0)2-、雜芳烷基-NHS(O)r等。術(shù)語"磺酰氨基"指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳烷基-S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-S(O)rN(烷基)-、芳烷基-S(O)rN(烷基)-、雜芳基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(0)2-N(烷基)-等。術(shù)語"磺?；?指烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎纪榛酋；?、雜芳烷基磺酰基等。術(shù)語"磺酸酯基"或"磺酰基氧基"指烷基-S(0)2-0-、芳基-S(0)2-0-、芳烷基-S(0)2-0-、雜芳基-S(O)rO-、雜芳烷基-S(O)rO-等。術(shù)語"任選被取代的氨基"指可以任選被取代基如?；?、磺酰基、烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、g羰基、氨甲?；?、烷基M硫代羰基、芳基氨1^危代羰基等取代的伯或仲氨基。術(shù)語"芳基"指在環(huán)部分中具有6至12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香族烴基，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基，這些基團(tuán)各自可以任選被1至5個取代基如羥基、面素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒒撬狨セ?、游離或酯化g、氨甲?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d—8)烷基(任選被1至4個選自閨素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷緣、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷J^克羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化氣基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基等的取代基取代)取代。術(shù)語"單環(huán)芳基"指如在芳基下所述的任選被取代的苯基。術(shù)語"芳烷基"指直接通過烷基鍵合的芳基，例如千基。術(shù)語"芳烷?；?指芳烷基-C(O)-。術(shù)語"芳烷基>5?；?指芳烷基-s-。術(shù)語"芳烷氧基"指直接通過烷氧基鍵合的芳基。術(shù)語"芳基磺?；?指芳基-S(0)2-。術(shù)語"芳硫基"指芳基-s-。術(shù)語"芳?；?指芳基-c(o)-。術(shù)語"芳酰基氨基"指芳基-C(O)-NH-。術(shù)語"芳氧基羰基"指芳基-O-C(O)-。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族環(huán)狀基團(tuán)，例如該基團(tuán)是4至7元單環(huán)、7至12元二環(huán)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，該基團(tuán)在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的各環(huán)可以具有l(wèi)、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和^P充雜原子還可以任選被氧化。雜環(huán)基團(tuán)可以在雜原子或碳原子處連接。示例性單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喝唑基、喁唑烷基、異喁唑啉基、異哺唑基、噻唑基、嚷二哇基、瘞唑烷基、異噢唑基、異蓉唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、嗜二唑基、哌啶基、哌溱基、2-氧代哌溱基、2-氧代哌t基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜革基、氮雜萆基、4-哌啶酮基、吡t基、吡漆基、嘧"^基、峻喚基、四氫他喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-l，l-二氧代噻汾基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲咮基、二氫吲咮基(dihydroidolyl)、苯并^唑基、苯并哺嗪基、苯并嚅唑基、苯并噻吩基、苯并瘞溱基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氬唾啉基、異會啉基、四氫異奮啉基、十氫異喹啉基、苯并咪峻基、苯并吡喃基、吲溱基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮雜萆基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡^^基、呋喃并吡^^(例如呋喃并2，3-e吡梵基、呋喃并[3，2-bl-吡t基或呋喃并[2,3-b]吡1^)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-會唑啉基)、狀溱基等。示例性三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括啼唑基、二苯并氮雜萆基、二噻吩并氮雜萆基、苯并吲味基、菲咯啉基、吖梵基、菲梵基、吩嗜喚基、吩漆喚基、口占噸基、咔啉基等。術(shù)語"雜環(huán)基"包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)指被l、2或3個選自以下基團(tuán)的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)(a)任選被取代的烷基；(b)羥基(或被保護(hù)的羥基)；(c)鹵代基；(d)氧代基(即-O);(e)任選被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基;(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，例如未取代的低級烷氧基羰基;(k)巰基；(1)硝基；(m)氛基;(n)氨磺?；蚧酋０被?；(o)烷基羰基氧基；(P)芳基羰基氧基；(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)坑硫基;(t)甲酰基；(u)氨甲?；?；(v)芳烷基；和(w)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、?；被?、烷基氨基、二烷基氨基或卣代基取代的芳基。術(shù)語"雜環(huán)氧基"表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"雜芳基"指任選被例如低級烷基、低級烷氧基或卣代基取代的芳香族雜環(huán)，例如單環(huán)或二環(huán)芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噴唑基、異嗜唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、吡溱基、嘧梵基、鈦溱基、吲咪基、苯并噻唑基、苯并嚅喳基、苯并噢吩基、壹啉基、異查啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。術(shù)語'"雜芳基磺?；?指雜芳基-S(0)2-。術(shù)語"雜芳?；?指雜芳基-c(o)-。術(shù)語"雜芳?；被?指雜芳基-C(O)NH-。術(shù)語'"雜芳烷基"指通過烷基鍵合的雜芳基。術(shù)語"雜芳烷?；?指雜芳烷基-C(O)-。術(shù)語"雜芳烷?；被?指雜芳烷基-C(O)NH-。術(shù)語"?；?指烷?；?、環(huán)烷?；?、芳?；?、雜芳酰基、芳烷?；?、雜芳烷?；取Ｐg(shù)語"酰氧基，，指烷?；趸?、環(huán)烷酰基氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、芳烷酰基氧基、雜芳烷?；趸?。術(shù)語"酰基氨基"指烷?；被h(huán)烷?；栈⒎减；?、雜芳酰基氨基、芳烷?；被㈦s芳烷?；被取Ｐg(shù)語"酯化羧基"指任選被取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基等。本發(fā)明的任意化合物的可藥用鹽指與堿形成的鹽、即陽離子鹽，例如堿金屬和堿土金屬鹽如鈉、鋰、鉀、釣、鎂鹽，以及銨鹽如銨鹽、三曱基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥曱基)-甲基銨鹽，和與氨基酸形成的鹽。類似地，酸加成鹽、例如與礦酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸如鹽酸、馬來酸和甲磺酸形成的那些是可能的，假如堿性基團(tuán)如吡咬基組成該結(jié)構(gòu)的一部分的話。如上文所述，本發(fā)明提供了式(I)的l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、含有它們的藥物組合物、制備這類化合物的方法以及通過施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物組合物來治療和/或預(yù)防與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性有關(guān)的病癥的方法。優(yōu)選如下定義的式(I)化合物或其可藥用鹽U和W與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)；V是氫。還優(yōu)選具有下式的式(I)化合物或其可藥用鹽Qa與它所連接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)；R!是氫、-C(0)R2、-<:(0^議31^或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、絲、硝基、烷氧其中:基、烷硫基、烷^i^it羰基、磺?；?、游離或酯化^&、氨甲?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d-8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨曱?；?、硫幾基、烷硫基、烷1^危羰基、磺?；⒒酋、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3至7元稠環(huán)；或者R^和R3a一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元螺環(huán)。優(yōu)選標(biāo)為A組的如下定義的式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中Qa與它所連接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全飽和的5至6元碳環(huán)。優(yōu)選具有下式的A組中的化合物或其可藥用鹽其中R，是氫、-C(0)R2、-(:(0)113114或-<:(0)01^，其中R2和R;j相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自S素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷M、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷lL&、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷疏基、烷1^危羰基、磺酰基、游離或酯化g、氨曱?；?、氨磺?；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被1至4個選自囟素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被奔柞；?、硫羥基、烷硫基、烷^i^y^、磺?；⒒酋蠮L^、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至7元稠環(huán)。優(yōu)選其中R4a和Rsa是氫的式(Ia,)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選具有下式的式(IaO化合物或其可藥用鹽R是氫、-C(0)R2、-<:(0)113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；其中:R2a和R3a相互獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷l^t羰基、磺?；⒂坞x或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代。優(yōu)選如下定義的式(Ia2)化合物或其可藥用鹽R2aA-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整數(shù)l或2;或者Ya;l^式CI^CH;或者Ya不存在；n是整數(shù)l至6;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R"和R7a一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；m是0或整數(shù)l或2;Xa是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。還優(yōu)選其中R3a是氫的式(132)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選如下定義的式(Ia2)化合物或其可藥用鹽n是整數(shù)2或3;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是O或l;Xa是羥基、氨甲?；?、氰基、三氟曱基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選其中Ya不存在的式(Ia2)化合物或其可藥用鹽。甚至更優(yōu)選如下定義的式(Ia2)化合物或其可藥用鹽n是3;R6a和R7a是低級烷基；m是0或l;Xa是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。最優(yōu)選其中R6a和R^是甲基的式(Ia"化合物或其可藥用鹽。尤其優(yōu)選其中R,是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的式(Ia2)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選具有下式的A組中的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(la3)其中R,是氫、-C(0)R2、-(:(0^113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷lL&、氨基、烷基氨基、二烷基M、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基^J^、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和R5a相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^P克羰基、磺?；?、游離或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺?；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲?；?、疏羥基、烷硫基、烷^P克羰基、磺?；⒒酋、氨磺酰基、硝基、氛基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3至7元稠環(huán)；或者R2a和Ri5a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元螺環(huán)；p是0或l。優(yōu)選其中R勤和Rsa是氫的式(Ia3)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選其中R2a和R3a相互獨(dú)立地是氫、卣素或(C,-4)烷基(任選被至少一個卣素取代)的式(Ia3)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選其中p是l的式(Ia3)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選具有下式的式(Ia3)化合物或其可藥用鹽R，是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)OR5，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氛基、硝基、烷氧其中..基、烷硫基、烷^i^c羰基、磺?；?、游離或酯化a、氨曱?；?、氨磺?；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(c^)烷基，其任選凈皮1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷^P危羰基、磺?；?、磺酰M、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元螺環(huán)。優(yōu)選其中R4a和Rsa是氫的式(I34)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選標(biāo)為B組的如下定義的式(Ia》化合物或其可藥用鹽，其中R2a和R3a相互獨(dú)立地是氫、卣素或任選被至少一個卣素取代的(Q.4)烷基。優(yōu)選其中R,是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的B組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選標(biāo)為C組的如下定義的式(Ia4)化合物或其可藥用鹽，其中R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至5元螺環(huán)。優(yōu)選其中R，是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的C組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選標(biāo)為D組的如下定義的式(Ia4)化合物或其可藥用鹽Rh是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整數(shù)l或2;或者Ya是反式CHNCH;或者Ya不存在；n是整數(shù)l至6;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R6a和R7a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；m是0或整數(shù)l或2;Xa是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選其中R3a是氫的D組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選如下定義的D組中的化合物或其可藥用鹽n是整數(shù)2或3;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是O或l;Xa是羥基、氨甲?；⑶杌?、三氟曱基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選其中Ya不存在的D組中的化合物或其可藥用鹽。甚至更優(yōu)選如下定義的D組中的化合物或其可藥用鹽n是3;R6a和R7a是低級烷基；m是O或l;Xa是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。最優(yōu)選其中R6a和R7a是曱基的D組中的化合物或其可藥用鹽。尤其優(yōu)選其中R，是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的D組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選如下定義的式(I)化合物或其可藥用鹽U和V是氫；W是芳氧基、芳硫基或甲基，其被單環(huán)芳基取代。另外還優(yōu)選具有下式的式(I)化合物或其可藥用鹽其中:R，是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或國C(0)OR5，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氛基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2b、R3b和R4b相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷lL^、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺?；⑷芜x被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d-8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷^IL羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、M、游離或酯化n、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2b和R外一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至7元稠環(huán)，條件是R2和R3與相互相鄰的碳原子連接；或者R2b和R兆與它們所連接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或雜芳香族環(huán)，條件是R2和R3與相互相鄰的碳原子連接；Xb是氫、氟、氰基或者游離或酯化g;或者Xb是-NRsbC(0)R6b、-NR5bC,R7b、-NR5bS(0)2R8b、-(CH2)rS(0)2R9b、-OS(O)2R101^-OsC(O)NRllbR12b，其中Rsb是氫、低級烷基、?；?、烷氧基羰基或磺酰基；R6b、R7b、R8b、R9b和R滿相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或(d-s)烷基，其任選被1至4個選自囟素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被奔柞；?、硫羥基、烷硫基、烷1^克羰基、磺?；?、磺酰JtJ^、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化g、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R6b、R8b和R9b相互獨(dú)立地是-NR^R"b，其中Ri3b和R"b相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Rl3b和Rl4b—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；Riib和Ri2b相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者R,,b和Rub—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；r和s相互獨(dú)立地是O或整數(shù)l;或者C-Xb被氮替換；Yb是O、S或CH2。優(yōu)選其中Yb是CH2的式(Ib)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選具有下式的式(Ib)化合物或其可藥用鹽其中R,是氫、-C(0)R2、-(:(0)議3114或曙(:(0)01^，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷fL&、氨基、烷基氨基、二烷基氮基、芳基、芳氡基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2b、R3b和R4b相互獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫M、磺?；⒂坞x或酯化g、氨甲?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被1至4個選自囟素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2b和R外一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至7元稠環(huán)；或者R2b和R兆與它們所連接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或雜芳香族環(huán)；Xb是氰基；或者Xb是-NRsbC(0)R6b、-NR5bC(0)OR7b、-NR5bS(0)2R8b、(CH2)rS(0)2R9b或-OS(0)2R滿，其中Rsb是氫或低級烷基；R6b、R7b、R8b、R，3和R,ob相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或(d-8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醜基氨基、氨曱?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R6b、Rsb和R9b相互獨(dú)立地是-NRubR,4b，其中Rl3b和R"b相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Rl3b和Rl4b—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；46r是O;或者C-Xb被氮替換。優(yōu)選如下定義的式(Ib^化合物或其可藥用鹽Xb是氰基；或者Xb是-NR5bS(O)2R8b或-OS(O)2R,0b，其中Rsb是氫或低級烷基；Rsb和R賜相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或(C、-8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代。尤其優(yōu)選標(biāo)為E組的其中Rsb是氫的式(Ib,)化合物或其可藥用鹽。優(yōu)選其中R8b和R勵相互獨(dú)立地是單環(huán)芳基或C(w)烷基的E組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選其中Ri是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的E組中的化合物或其可藥用鹽。尤其還優(yōu)選標(biāo)為F組的如下定義的式(IbO化合物或其可藥用鹽，其中R2b、R3b和R4b相互獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、單環(huán)芳基、C(w)烷氧基或C(L4)烷基，其任選被至少一個卣素取代。優(yōu)選其中Rsb是氫的F組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選其中Rsb和R攝相互獨(dú)立地是單環(huán)芳基或CV4)烷基的F組中的化合物或其可藥用鹽。更優(yōu)選其中R!是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的F組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選標(biāo)為G組的如下定義的式(I)化合物或其可藥用鹽其中R!是氫、-C(0)R2、-<:(0)113114或誦<:(0)01^，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；U是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選被取代的氨基、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；W和V相互獨(dú)立地是氫、卣素、(Cw)烷基或(d.3)烷氧基。優(yōu)選標(biāo)為H組的如下定義的G組中的化合物或其可藥用鹽U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c畫(CH2)「Xc，其中Yc是氧或S(O)v,其中v是0或整數(shù)l或2;或者Yc是C三C;或者Yc不存在；p和t相互獨(dú)立地是0或整數(shù)l至8;R2c和R3e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R2c和R^—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；Xc是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨甲?；?、任選被取代的氨基、氰基、三氟曱基、游離或酯化羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。優(yōu)選其中R2c和R;jc是氫的H組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選如下定義的H組中的化合物或其可藥用鹽p是0或整數(shù)l至3;t是0或l;R2c和R3e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；Xc是羥基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。尤其優(yōu)選標(biāo)為I組的如下定義的H組中的化合物或其可藥用鹽Ye是C^C;或者Yc不存在。優(yōu)選如下定義的I組中的化合物或其可藥用鹽Yc不存在；p是整數(shù)5或6;t是0或l;R2c和R3e是低級烷基；Xc是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。還優(yōu)選其中R2c和R3c是甲基的I組中的化合物或其可藥用鹽。尤其優(yōu)選其中R,是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的I組中的化合物或其可藥用鹽。尤其優(yōu)選標(biāo)為J組的如下定義的I組中的化合物或其可藥用鹽Yc不存在；p是整數(shù)4或5;t是0;R2c和R3e是氫；Xc是單環(huán)芳基氧基。優(yōu)選其中R,是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的J組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選標(biāo)為K組的如下定義的J組中的化合物或其可藥用鹽p是整數(shù)2或3;t是0;R2c和R3e是氫；Xc是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。優(yōu)選其中Ri是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的K組中的化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選標(biāo)為L組的定義的G組中的化合物或其可藥用鹽其中Qc是單環(huán)芳基或5至6元雜環(huán)。還優(yōu)選標(biāo)為L1組的如下定義的G組中的化合物或其可藥用鹽U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)rXc，其中Yc是氧或S(O)v,其中v是0或整數(shù)l或2;或者Yc是C^C;或者Yc不存在；p和t相互獨(dú)立地是0或整數(shù)l至8;R2c和R3e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R2c和R^—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；Xc是單環(huán)芳基或5至6元雜環(huán)。還優(yōu)選標(biāo)為M1組的如下定義的G組中的化合物或其可藥用鹽其中U是單環(huán)芳基或5至6元雜環(huán)。還優(yōu)選標(biāo)為M組的如下定義的L組或L1組中的化合物或其可藥用鹽其中R2c和R3c是氫。優(yōu)選具有下式的M組或M1組中的化合物或其可藥用鹽R，是氫、-C(0)R2、-<:(0)113114或-(:(0)01^，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷其中:基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或垸基，其任選被1至4個選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷l^、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4c、Rse和R6e相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化羧基、氨曱酰基、氨磺?；?、任選被取代的^、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d—8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷lt^、任選被取代的氨基、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；被酋；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者C-R4e、C-Rse和C-R6e相互獨(dú)立地被氮替換。優(yōu)選其中R4c和Rsc是氫的式(Ic)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選其中R,是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的式(Ic)化合物或其可藥用鹽。還優(yōu)選具有下式的M組中的化合物或其可藥用鹽Ri是氫、-C(0)R2、-<:(0)議3114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷其中:基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷lt^、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氛基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷lL^、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R7c是氫、磺?；h(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或(C^)烷基，其任選被l至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷絲、烷基氧基烷氧基、任選被取代的M、氨甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R8c和R9e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者C-Rse和C-R9c相互獨(dú)立地被氮替換。優(yōu)選如下定義的式(Id)化合物或其可藥用鹽C-Rse被氮替換；R^是氫。還優(yōu)選具有下式的式(Id)化合物或其可藥用鹽R,是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或畫C(0)OR5，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷其中:基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氡基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基M、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R7c是氫、磺?；?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或(d.s)烷基，其任選被l至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷猛、酰基、酰緣、烷？t^、烷基氧基烷氧基、任選被取代的氨基、氨曱酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代。優(yōu)選如下定義的式(Ic2)化合物或其可藥用鹽R7c是畫(CH2)p-CRiocRiic-(CH2)t-Zc，其中p和t相互獨(dú)立地是0或整數(shù)l至6;Rioc和Rik相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者RlOc和Ruc—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；Zc是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲?；?、任選被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。還優(yōu)選如下定義的式(IC2)化合物或其可藥用鹽p是整數(shù)l至3;t是0或l;Rioc和Riie相互獨(dú)立地是氬或低級烷基；Zc是羥基、氨曱酰基、M、三氟甲基、游離或酯化g、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。更優(yōu)選如下定義的式(Ic2)化合物或其可藥用鹽Rn)c和R"c是氫；Zc是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。最優(yōu)選其中R，是氫或-C(0)R2、其中R2是單環(huán)芳基的式(Ic2)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的具體實(shí)施方案是曱磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘞二唑烷-2-基)-千基-4-曱基苯基酯；甲磺酸2-3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-節(jié)基l-5曙甲基苯基酯；曱磺酸2-3-氟-5-羥基-4-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-節(jié)基l-6-曱基苯基酯；曱磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-節(jié)基-苯基酯；7V-(2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-節(jié)基l-5-甲基苯基}-曱磺酰胺；AM2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基-4-甲基苯基}-甲磺酰胺；7V-(2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基-苯基〉-甲磺酰胺；5-(4-芐基-2-氟-6-羥基-苯基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；苯甲酸5-節(jié)基-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-甲基-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；5-(4-環(huán)丁基曱基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽；5-(4-環(huán)己基曱基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；7-[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚腈；5-(2，4畫二氟誦6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3畫酮；5-(l-氟-3-羥基-7-曱基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(l-氟-3-羥基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-乙基-l-氟-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[1-氟-3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基-1，1-二氧代-1，2，5-塞二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊酸；苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噱二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-6-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸3_氟_5_(2-甲磺酰基氧基-5-甲基節(jié)基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基節(jié)基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘞二唑烷-2-基)-苯基酯；苯曱酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺?；被?5-曱基節(jié)基)-2-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-4-曱基爺基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺?；趸?3-甲基爺基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；5-(4-乙基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5]噻二唑烷-3-酮；5-(4-環(huán)戊基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮;5-(2，3-二氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5]噻二唑烷-3-酮；5畫(2，3畫二氟-6-羥基苯基)醫(yī)l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3畫酮；1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羥基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽；1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羥基-苯基)-[1,2，5]噻二唑烷-3-酮；5-(2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽；5-(2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；2畫(4-{3-3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙?；被鶀-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸甲基酯鉀鹽；2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，51噻二唑烷-2-基)-苯基1-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸甲基酯；7國[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸二鉀鹽；7國[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，51噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸；5-(7-溴-l-氟-3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基戊酸異丙基酯鉀鹽；5誦[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基戊酸異丙基酯；5畫[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基-戊酸甲基酯；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-[l,2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基-戊酸乙基酯；5誦[8-氟-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2國二甲基-戊酸丁基酯；(S)-5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-甲基-戊酸；(R)-5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基國2畫甲基-戊酸；5-[l-氟-3-羥基-7-(4-羥基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-l，l-二氧代-[l，2，5I噻二峻烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸；4-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-丁酸；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙基酯；3誦(3-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基卜丙酸乙基酯；3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基卜丙酸；3誦[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-節(jié)腈；3-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5漆二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯甲酸;和5-[l-氟-3-羥基-7-(4-甲?；?4-甲基-戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-[l，2，5噻二喳烷畫3畫酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸甲基酯；5-[7-(4，4-二曱基-戊基)-l-氟-3-羥基-萘-2-基H，l-二氧代-[l，2，5I噻二唑烷-3-酮；或其可藥用鹽。取決于取代基性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心。所得的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體被本發(fā)明所嚢括。式(I)化合物可以例如由如下方法開始來制備通過在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、7V，JV-二甲基-甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中在堿如三乙胺(TEA)或7V-曱基-嗎啉(NMM)的存在下用偶聯(lián)劑如二異丙基碳二亞胺(DIC)或l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)處理而使式(II)化合物環(huán)化其中Pg是適宜的7V-保護(hù)基團(tuán)如4-甲氧基千基、2，4-二甲氧基千基或2-三甲基甲硅烷基乙基并且R6是氫，得到式(III)化合物其中Pg具有如上文所定義的含義。該反應(yīng)可以在添加劑如羥基苯并三唑(HOBt)的存在下進(jìn)行。其中R6是氫的式(II)化合物可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法由其中Re是垸基的式(II)化合物來獲得，例如可以在有機(jī)溶劑如THF、1，4-二哺烷、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液對其中R6是甲基或乙基的式(II)化合物進(jìn)行處理，得到其中R6是氫的式(II)化合物，或者，可以在有機(jī)溶劑如DCM或乙酸乙酯(EtOAc)中用酸如鹽酸(HC1)或三氟乙酸(TFA)對其中R6是叔丁基的式(II)化合物進(jìn)行處理，得到其中R6是氬的式(II)化合物。其中R6是烷基如曱基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物可以類似于1)ucry等人在He/vWcflCA/柳/cflr^cto，1999，S2，2432中描述的文獻(xiàn)方法來獲得。然后，可以在有機(jī)溶劑如THF、1，4-二嚅烷或DCM中在銅催化劑如醋酸銅(II)和堿如碳酸銫(II)(Cs2C03)或TEA的存在下使所得的其中Pg具有如本文所定義的含義的式(III)化合物與多種式(IV)的硼酸衍生物偶聯(lián)其中W、V，、W，和U，具有如本文對R^V、W和U所定義的含義，或者R、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為R，、V、W和U的基團(tuán)，并且R和R，是氫或低級烷基，或者R和R，一起是亞烷基，該亞烷基與硼和氧原子一起形成5或6元環(huán)，形成式(V)4b合物其中Pg、Ri，、V，、W，和U，具有如本文對RpV、W和U所定義的含義，或者Ri，、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為Ri、V、W和U的基團(tuán)?；蛘撸梢园凑绽缬蒀han等人在r"Ie汰2003，W，3863中描述的方法使式(III)化合物與相當(dāng)于式(IV)硼酸衍生物的環(huán)硼氧垸(boroxine)衍生物偶聯(lián)。式(IV)化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可以使用本領(lǐng)域眾所周知的方法或者按照本文在實(shí)施例中說明的方法或其變通方法來制備。或者，其中R,、V，、W，、R4，和Rs，具有如本文對R，、V、W、Rj和Rs所定義的含義或者R,，、V，、W，、R4，和Rs，是分別可轉(zhuǎn)化為Ri、V、W、R4和Rs的基團(tuán)的式(V)化合物可以通過如下方法來獲得使用本領(lǐng)域眾所周知的條件或使用本文所述的方法或其變通使其中Pg具有如本文所定義的含義的式(III)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)其中Lg代表離去基團(tuán)如卣素或三氟曱磺酸酯基、優(yōu)選氟或氯，并且R,，、V，、W，和U，具有如本文對R,、V、W和U所定義的含義，或者R，'、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為Ri、V、W和U的基團(tuán)，例如，可以首先在惰性有機(jī)溶劑如THF或1，4-二哺烷中用堿如Cs2C03或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、鋰或鉀對式(IH)化合物進(jìn)行處理，然后在室溫(RT)至110'C范圍的溫度下與式(VI)化合物反應(yīng)。式(VI)化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可以使用本領(lǐng)域眾所周知的方法或者按照本文在實(shí)施例中說明的方法或其變通方法來制備?？梢园凑毡绢I(lǐng)域眾所周知的方法除去7V-保護(hù)基團(tuán)而將其中Pg、R，、V，、W，和U，具有如本文對R!、V、W和U所定義的含義或者Ri，、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為RpV、W和U的基團(tuán)的式(V)化合物轉(zhuǎn)化為式(I，)化合物例如，特別是當(dāng)Pg是4-甲氧基爺基或2，4-二曱氧基節(jié)基時，可以在極性有機(jī)溶劑如MeOH或EtOAc中、在催化劑如釔/碳的存在下使用氫進(jìn)行，或者通過在有機(jī)溶劑如DCM中、優(yōu)選在添加劑如叔丁基二曱基甲硅烷或三乙基曱硅烷的存在下用酸如TFA進(jìn)行處理，或者特別是當(dāng)Pg是三甲基甲硅烷基乙基時，可以在有機(jī)溶劑如THF或l，4-二嚅烷中使用氟試劑如四正丁基氟化銨進(jìn)行。此外，其中Rf、V，、W，和U，具有如本文對Ri、V、W和U所定義的含義或者R、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為Ri、V、W和U的基團(tuán)的式(I，)化合物還可以通過如下方法來制備在有機(jī)溶劑如乙腈(MeCN)、DCM或THF中在堿如TEA或NMM的存在下使式(VII)化合物其中R7是氫或烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基，形成式(IX)化合物其中R6具有如上文所定義的含義，與式(VIII)的氨磺酰氯類似物縮合，C1S(0)2NHR7(VIII)其中R6和R7具有如本文所定義的含義，并且Rr、V，、W，和U，具有如本文對I^、V、W和U所定義的含義，或者Rj，、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為RpV、w和u的基團(tuán)。其中R7是烷氧基羰基的式(VIII)化合物可以通過如下方法來獲得在有機(jī)溶劑如MeCN、DCM或THF中4吏氯磺酰異氰酸酯(chlorosulfonylisocyanate)與適宜的醇反應(yīng)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域眾所周知的方法或者按照本文所述的方法或其變通方法、例如在還原性胺化的條件下或者按照由TohruFukuyama等人在7^.丄C.，1997，M(33)，5831中描述的方法來制備式(VII)化合物；或者式(VII)化合物可以通過如下方法來制備在惰性溶劑如THF或1，4-二哺烷中在堿如TEA或NMM的存在下使式(X)的胺與式(XI)的乙酸酯反應(yīng)，其中R,'、V，、W，和U，具有如本文對R，、V、W和U所定義的含義，或者RAV'、W'和U'是分別可轉(zhuǎn)化為R^V、W和U的基團(tuán)，其中Lg，和R6具有如本文所定義的含義。式(X)的胺是已知的，或者如果它們是新的，則可以按照本領(lǐng)域眾所周可以按照本領(lǐng)域已知的方法或者使用本文所述的方法或其變通方法將式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定義的含義，并且R、V，、W，和U，具Lg，-CH2-C(0)-0-R6獲得。有如本文對R,、V、W和U所定義的含義，或者Ri，、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為R,、V、W和U的基團(tuán)，并且R7是烷氧基g)轉(zhuǎn)化為其中R7是氫的式(IX)化合物，例如可以在無溶劑條件下或在外來有機(jī)溶劑如DCM中用酸如TFA對其中Rz是叔丁氧羰基的式(IX)化合物進(jìn)行處理，或者可以在有機(jī)溶劑如THF或1，4-二哺烷中用氟試劑如四正丁基氟化銨對其中R7是2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基的式(IX)化合物進(jìn)行處理，得到其中R7是氫的式(IX)化合物。通所說明的那樣將式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定義的含義，并且R,，、V，、W，和U，具有如本文對R，、V、W和U所定義的含義，或者IV、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為R,、V、W和U的基團(tuán)，并且R7是氫)環(huán)化，形成式(I,)化合物?；蛘?，式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定義的含義；Rf、V，、W，和U，具有如本文對RpV、W和U所定義的含義，或者IV、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為R!、V、W和U的基團(tuán)；并且R7是氫)可以通過如下方法來獲得首先在水溶液中和在堿如碳酸氫鈉(NaHC03)的存在下于升高溫度、優(yōu)選于溶液的沸點(diǎn)使式(X)的胺與磺酰胺縮合，得到式(XII)化合物(XII)其中IV、V，、W，和U，具有如本文對RpV、W和U所定義的含義，或者R、V，、W，和U，是分別可轉(zhuǎn)化為Rj、V、W和U的基團(tuán)。然后，可以通過在惰性溶劑如THF或DMF中在堿如氫化鈉的存在下與式(XI)的乙酸酯反應(yīng)而將式(XII)化合物轉(zhuǎn)化為其中R7是氫的式(IX)化合物。中，存在的官能團(tuán)如氨基、硫羥基、羧基和羥基任選被在制備有機(jī)化學(xué)中常用的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。被保護(hù)的氨基、硫羥基、氛基和羥基是可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離的氨基、硫羥基、羧基和羥基而分子骨架沒有被破壞或者沒有發(fā)生其它不希望的副反應(yīng)的那些。引入保護(hù)基團(tuán)的目的是為了保護(hù)官能團(tuán)以避免在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。對于特定反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)的需要和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且取決于被保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、M等)的性質(zhì)、取代基是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。的"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)"(/Vv/"ftVe/"O/^r/i/cC%ew/5^y，普萊姆(Plenum)出版社，倫敦，紐約(1973))以及Greene和Wuts的"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"(/Vo&WveG/wipiVi5y"^es/s,約翰'威利'>司(JohnWileyandSons,Inc)，紐約(1999))中有描述。以上提到的反應(yīng)可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法在如下條件下進(jìn)行分別在有或無稀釋劑(優(yōu)選對試劑而言是惰性的并且是試劑的溶劑的那些)、催化劑、縮合劑或所述的其它物質(zhì)和/或惰性氣氛的存在下，在降低溫度、室溫或升高溫度下(優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)或者接近所用溶劑的沸點(diǎn))，以及在大氣壓下或在高于大氣壓的氣壓下。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在所附的說明性實(shí)施例中提出。本發(fā)明還包括本方法的任意變體，其中可在其任意階段獲得的中間產(chǎn)物用作原料并進(jìn)行剩余步驟，或者其中原料在反應(yīng)條件下原位形成，或者其中反應(yīng)組分以其鹽或旋光純的對映體的形式使用。還可以按照通常本身已知的方法使本發(fā)明的化合物和中間體相互轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還涉及任意新的原料、中間體及其制備方法。根據(jù)原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構(gòu)體或其混合物之一的形式，例如作為基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映異構(gòu)體、對映體)、外消旋物或其混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢愿鶕?jù)組分的物理化學(xué)差異將任意所得的異構(gòu)體混合物分離為純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物，例如通過色鐠法和/或分步早進(jìn)行曰曰可以通過已知方法、例如通過分離用旋光活性的酸或堿得到的其非對的任意所得外消旋物拆分為旋光對映體。因此，可以例如通過將D-或L-(oc-曱基芐胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、麻黃堿、脫氫批胺、番木鱉堿或士的寧)-鹽分步結(jié)晶而將羧酸中間體拆分為其旋光對映體。還可以通過手性色語法如使用手性吸附劑的高壓液相色鐠法將外消旋產(chǎn)物進(jìn)行拆分。最后，本發(fā)明的化合物以游離形式、作為其鹽(如果存在成鹽基團(tuán)的話)或作為其前藥衍生物而獲得。特別而言，1，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH-基團(tuán)可以轉(zhuǎn)化為與可藥用堿形成的鹽?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法、有利地在醚或醇溶劑如低級鏈烷醇的存在下成鹽。從后者的溶液中可以用醚如乙醚使鹽沉淀?？梢酝ㄟ^用酸處理將所得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽還可以用于純化所得的化合物。具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可以被轉(zhuǎn)化為酸加成鹽、尤其是可藥用鹽。這些鹽例如可用無機(jī)酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸來形成，所述的無機(jī)酸例如有礦酸，如硫酸、磷酸或氫卣酸；所述的有機(jī)羧酸例如有(d-4)烷烴羧酸(例如是未取代的或被卣素取代)如乙酸，例如有飽和或不飽和的二元羧酸如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，例如有羥基-羧酸如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸，例如有氨基酸如門冬氨酸或谷氨酸；所述的有機(jī)磺酸例如有(Q-4)烷基-磺酸(例如甲磺酸)或者芳基磺酸，其為未取代的或取代的(例如被囟素取代)。優(yōu)選與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。本發(fā)明的任意化合物的前藥衍生物是在施用后在體內(nèi)通過某種化學(xué)或生理學(xué)過程而釋放出母體化合物的所述化合物的衍生物，例如前藥在被帶到生理學(xué)pH后或通過酶作用而被轉(zhuǎn)化為母體化合物。示例性前藥衍生物例如有游離羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-?；蚈-酰基衍生物，其中?；哂腥绫疚乃x的含義。優(yōu)選可在生理條件下通過溶劑解轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用的酯衍生物，例如本領(lǐng)域常規(guī)使用的低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、爺基酯、單或二取代的低級烷基酯，例如Q)-(氨基、單或二低級烷基^、羧基、低級烷氧基g)-低級烷基酯、a-(低級烷?；趸?、低級烷氧基羰基或二低級烷基^g)-低級烷基酯，如新戊酰氧基曱酯，等等?？紤]到游離化合物、前藥衍生物和其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，所以無論何時在本上下文中提到化合物，也涉及前藥衍生物和相應(yīng)的鹽，條件是前藥衍生物和相應(yīng)的鹽在所述情況下是可能或適宜的?；衔铩ㄆ潲}還可以以其水合物的形式得到，或者包括用于其結(jié)晶的其它溶劑。如上文所述，本發(fā)明的化合物是PTP酶抑制劑，因此它們可以用于治療由PTP酶介導(dǎo)的病癥。因此，式(I)化合物可以用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴JSl2型糖尿病的病癥、包括血脂異常癥如高脂血和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。因此，式(I)化合物可以用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小^U更化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏術(shù)〉癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。本發(fā)明還提供了僅包含治療有效量的本發(fā)明的具有藥理活性的化合物或者還包含一種或多種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物是適于腸內(nèi)如口服或直腸、透皮和胃腸道外施用于哺乳動物、包括人來治療由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的那些。這類病癥例如包括抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴to型糖尿病的病癥、包括血脂異常癥如高脂血和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏爭》癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。因此，本發(fā)明的具有藥理活性的化合物可以用于制備藥物組合物，所述的藥物組合物包含與適于腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混合的有效量的所述化合物。優(yōu)選片劑和明皿嚢劑，它們包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑，還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；和/或e)吸收劑，著色劑、矯味劑和餘朱劑。可注射的組合物優(yōu)選是水性的等張溶液或混懸液，栓劑可有利地由脂肪乳劑或混懸劑來制備。所述的組合物可以是滅菌的和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。所述的組合物可分別按照常規(guī)的混合、制粒或包衣方法來制備，并且含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%的活性成分。適于透皮應(yīng)用的制劑包括治療有效量的本發(fā)明的化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑以幫助穿過宿主的皮膚。就特征而言，透皮裝置是包含背襯膜、儲庫和確保裝置在皮膚上的手段的繃帶劑形式，其中儲庫含有化合物、任選的載體以及任選的控速屏障以在延長時間內(nèi)向宿主皮膚以受控和預(yù)定的速率傳送化合物。因此，本發(fā)明提供了用于治療由PTP酶介導(dǎo)的病癥的如上所述的藥物組合物，所述的病癥優(yōu)選是抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常癥如高脂血和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。因此，本發(fā)明提供了用于治療由PTP酶介導(dǎo)的病癥的如上所述的藥物組合物，所述的病癥優(yōu)選是抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣石更化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心自塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏+>癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。藥物組合物可以僅含有治療有效量的如上定義的本發(fā)明的化合物，或者還含有例如各自為如本領(lǐng)域報道的有效治療劑量的其它治療劑。這類治療劑包括a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌素，例如磺脲類，如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類，如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例如格列酮(glitazones)，如吡格列酮和羅西格列酮；葡糖激酶激活劑；GSK3(沖唐原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙胍；a-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物，例如Exendin-4(艾塞那肽-4)和GLP-1模擬物；PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)調(diào)節(jié)劑，例如非格列酮型PPARy激動劑，如7V-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，如GI-262570和JTT501;DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237、MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)和GSK23A;SCD-1(硬脂酰-CoA去飽和酶-l)抑制劑；DGAT1和DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶1和2)抑制劑；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制劑；和AGE(高級糖化終產(chǎn)物)斷裂劑(breakers);b)抗血脂異常劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和雷司他汀(rivastatin);HDL增加化合物，例如膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，如JTT705;Apo-Al類似物和模擬物；角篁烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體(farnesoidXreceptor))和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類(fibrates);煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑，例如芬特明、來普汀(leptin)、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、嗎吲哚、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙胺醇、依考匹泮、麻黃堿和偽麻黃堿；膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如ZETIA⑧和KT6-971;和大麻素受體拮抗劑，例如利莫那班；以及d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如^欠地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、阿利吉侖、RO66-1132和RO-66-1168;卩-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑，例如依普利酮；和醛甾酮合酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrazole)和法倔峻(fadrazole)。PatelMona在fjc/eW/謂鄉(xiāng)ZVMgs,2003，12(4)，623-633的圖l至7中描述了其它具體的抗糖尿病化合物，這些內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時、在其之前或之后單獨(dú)地通過相同或不同的施用途徑施用或者在同一藥物制劑中一起施用。通過代碼、通用名或商品名所識別的治療劑的結(jié)構(gòu)可從標(biāo)準(zhǔn)目錄"默克索引"的現(xiàn)行版本或從數(shù)據(jù)庫、例如PatentsInternational(例如IMS世界出版物)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。因此，本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明的化合物以及治療有效量的其它治療劑的藥物組合物，所述的其它治療劑優(yōu)選選自如上所述的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最優(yōu)選選自如上所述的抗糖尿病劑或抗肥胖劑。本發(fā)明還涉及用作藥物的如上所述的藥物組合物。本發(fā)明還涉及如上所述的藥物組合物或組合在制備用于治療由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。這類病癥包括抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常癥如高脂血和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、月旨肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。這類病癥還包括抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小M化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏木^癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變'f生的疾病。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物、式(I)化合物在制備用于治療由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途以及用于由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，所述的藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及用于此的可藥用的稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供了用于治療由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。用于約50至70kg的哺乳動物的單位劑量可以含有約lmg至1000mg、有利地約5mg至500mg的活性成分。式I化合物的治療有效劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡和個體狀況、施用形式和所涉及的化合物。根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了治療組合，例如藥盒、成套藥盒，例如用于上文所定義的4壬意方法的那些，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽，用于與至少一種包含至少另一種治療劑的藥物組合物并行地或依次地施用，所述的治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。藥盒可以包含其施用說明。類似地，本發(fā)明提供了成套藥盒，其以組分(i)至(ii)的兩個單獨(dú)單位的形式包含(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或其可藥用鹽的化合物的藥物組合物。類似地，本發(fā)明提供了如上定義的方法，該方法包括共同施用、例如并行或依次施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽和第二種藥物，所述的第二種藥物是抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，例如如上文所示的那^"。優(yōu)選本發(fā)明的化合物施用于需要其的哺乳動物。優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療對調(diào)節(jié)PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性有響應(yīng)的疾病。優(yōu)選與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性有關(guān)的病癥選自抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小,化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和月巴厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血月旨異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。優(yōu)選與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性有關(guān)的病癥選自抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常癥如高脂血和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞肺瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏*>癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。最后，本發(fā)明提供了包括施用式(I)化合物以及治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的方法或用途。最終，本發(fā)明提供了包括施用如本文所述的藥物組合物形式的式(I)化合物的方法或用途。如在整個說明書中和在權(quán)利要求中所用的術(shù)語"治療"包括如相關(guān)領(lǐng)域人員已知的治療的所有不同形式或模式，并且特別包括預(yù)防性治療、治愈性治療、延緩發(fā)展性治療和姑息性治療。以上引用的性質(zhì)可以在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中有利地^f吏用哺乳動物如小鼠、大鼠、狗、猴或離體器官、組織及其制備物來證明。所述的化合物可以在體外以溶液、例如優(yōu)選水溶液的形式來應(yīng)用，以及在體內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)、經(jīng)胃腸道外、有利地經(jīng)靜脈內(nèi)、例如作為混懸液或在水溶液中來應(yīng)用。體外的劑量可以在約10-3摩爾濃度至10-u摩爾濃度或在約10_3摩爾濃度至10-1()摩爾濃度的范圍內(nèi)。根據(jù)施用途徑，體內(nèi)的治療有效量可以在約0.1至500mg/kg或在約l至500mg/kg、優(yōu)選在約5至100mg/kg的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^以下方法或按照本領(lǐng)域充分描述的方法(例如PetersG.等人，/C7^附，2000，275，18201-09)來評價本發(fā)明的化合物的活性，例如，可以按照如下方法體外測定PTP-1B抑制活性通過使用96孔微量滴定板模式測定從磷酸肽底物中釋放的無機(jī)磷酸鹽的量進(jìn)行了在多種物質(zhì)的存在下人PTP-lB(hPTP-lB)活性的評價。于環(huán)境溫度在試驗(yàn)緩沖液(包含50mMTRIS(pH7.5)、50mMNaCl、3mMDTT)中進(jìn)行了試驗(yàn)(100iuL)。試驗(yàn)通常在0.4。/。二甲基亞砜(DMSO)的存在下進(jìn)行。但是，對于某些難溶性化合物，使用了高達(dá)10%的濃度。通過將0.4pmoleshPTP-lB(氨基酸1-411)加入到含有試驗(yàn)緩沖液、3nmoles合成磷酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和受試化合物的孔中而引發(fā)典型的反應(yīng)。IO分鐘后，加入180nL孔雀石綠試劑(0.88mM孔雀石綠、8.2mM鉬酸銨、1NHC1水溶液和0.01。/0TritonX-100)以終止反應(yīng)。15分鐘后，將無機(jī)磷酸鹽(酶反應(yīng)的產(chǎn)物)定量為由與Malichite試劑復(fù)合所引起的綠色，并且使用分子4義器7>司(MolecularDevices)(Sunnyvale,CA)的SpectraMAXPlus分光光度計將其測定為A62。。將受試化合物溶解在100%DMSO(西格瑪(Sigma)公司，D-8779)中，用DMSO稀釋?；钚远x為由未受抑制的hPTP-lBn-川!的活性所產(chǎn)生的吸光度減去含有酸滅活的hPTP-lBn-4uj的管的吸光度的凈變化。通過PCR由人海馬cDNA文庫(克隆技術(shù)公司(Clonetech))克隆了hPTP-lBn-川,，在Ncol限制性位點(diǎn)將其插入到pET19-b載體(諾瓦基公司(Novagen))中。用該克隆使大腸桿菌(E.coli)菌抹BL21(DE3)轉(zhuǎn)化，于-80X:作為在20%甘油中的儲備培養(yǎng)物保存。對于酶生產(chǎn)，將儲備培養(yǎng)物接種到Lb/Amp中，于37X:生長。在培養(yǎng)物已經(jīng)達(dá)到OD綱=0.6后，通過用lmMIPTG誘導(dǎo)而引發(fā)PTP-1B的表達(dá)。4小時后，通過離心收集細(xì)菌沉淀物。將細(xì)胞重新混懸在70mL溶解緩沖液(50mMTris，lOOmMNaCl，5mMDTT，0.1%TritonX-100,pH7.6)中，在冰上孵育30分鐘，然后超聲處理(4x10秒脈沖，最大功率)。在100，000xg下將溶解物離心60分鐘，將上層液進(jìn)行緩沖液更換，經(jīng)陽離子交換POROS20SP柱、然后經(jīng)陰離子交換Source30Q(法瑪西亞(Pharmacia)公司)柱使用線性NaCl梯度洗脫進(jìn)行純化。將酶合并，調(diào)至lmg/mL，于-80'C冷凍?；蛘?，可以通過測定已知竟?fàn)幍孜锏乃猱a(chǎn)物來進(jìn)行在多種物質(zhì)的存在下人PTP-1B活性的評價。例如，底物磷酸對硝基苯酯(pNPP)的裂解引起黃色對硝基苯酚(pNP)的釋放，其可以采用分光光度計進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測。同樣，熒光底物6,8-二氟-4-甲基傘形酮磷酸銨鹽(6，8-difluoro-4-methylumbelliferylphosphateammoniumsalt,DiFMUP)的7JC解可引起熒光DiFMU的釋放，其可以使用熒光讀數(shù)器以連續(xù)模式容易地進(jìn)行跟蹤(Anal.Biochem.273，41，1999;Anal.Biochem.338，32,2005)。pNPP試驗(yàn)于室溫在緩沖液(50mMHepes，pH7.0，50mMKC1，lmMEDTA，3mMDTT，0.05%NP-40)中將化合物與lnM重組人PTP-lB!298或PTP-lB[L322孵育5分鐘。通過加入pNPP(2mM終濃度)引發(fā)反應(yīng)，于室溫進(jìn)行120分鐘。用5NNaOH使反應(yīng)物淬滅。使用任意標(biāo)準(zhǔn)384孔板讀數(shù)器于405nm測定吸光度。DiFMUP試驗(yàn)于室溫在緩沖液(50mMHepes，pH7.0，50mMKC1，lmMEDTA，3mMDTT，0.05%NP-40(或0.001%BSA))中將化合物與lnM重組人PTP-lB,2981或PTP-lBn-322i孵育5分鐘。通過加入DiFMUP(6jtM終濃度)引發(fā)反應(yīng)，在熒光板讀數(shù)器上于355nm激發(fā)波長和460nm發(fā)射波長動態(tài)進(jìn)行。歷經(jīng)15分鐘的反應(yīng)速率用于計算抑制。將PTP-lBn-298j在含有使用pET19b載體(諾瓦基公司(Novagen))構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21(DE3)中表達(dá)。使用"按需"補(bǔ)料-分批("OnDemand"Fed-batch)策略使細(xì)菌在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中生長。通常，以補(bǔ)料-分批模式引發(fā)5.5升發(fā)酵，于37C自動生長過夜。光密度在20-24OD60G之間變化，于30X:用IPTG誘導(dǎo)培養(yǎng)物的終濃度為0.5mM。8小時后收集細(xì)菌細(xì)胞，產(chǎn)生200-350gm(濕重)。將細(xì)胞冷凍為沉淀物，于-洲"C保存?zhèn)溆?。所有步驟均于4。C進(jìn)行，另有i兌明除外。于37X:將細(xì)胞(15g)短暫地融化，重新混懸在50mL溶解緩沖液中，所述溶解緩沖液含有50mMTris-HCl、150mMNaCl、5mMDTT(pH8.0)并含有一片完全(不含EDTA)蛋白酶合劑(寶靈曼公司(BoehringerMannheim))、100pMPMSF和lOO^g/mLDNaseI。4吏用Virsonic60(威吐斯公司(Virtus))進(jìn)行超聲處理(4xIO秒脈沖，最大功率)使細(xì)胞溶解。在35，000xg下收集沉淀物，使用Polytron將其重新混懸在25mL溶解緩沖液中，如前所述進(jìn)行收集。合并兩份上層液，在100，000xg下離心30分鐘?？梢栽谠撾A段將可溶性溶解物于-80"C保存或?qū)⑵溆糜谶M(jìn)一步純化。使用10kDMWCO膜進(jìn)行透析過濾以用于在進(jìn)行陽離子交換色譜法之前進(jìn)行緩沖液更換蛋白質(zhì)和降低NaCl濃度。透析過濾緩沖液含有50mMMES、75mMNaCl、5mMDTT(pH6.5)。然后將可溶性上層液裝到用陽離子交換緩沖液(50mMMES和75mMNaCl，pH6.5)以20mL/min的速率平衡的POROS20SP(1x10cm)柱上。除將流速降低至10mL/min外，分析柱(4.6x100mm)以類似的方式運(yùn)行。使用線性鹽梯度(75-500mMNaCl，在25CV中)從柱中洗脫出蛋白質(zhì)。按照SDS-PAGE分析對含有PTP-lBn—298j的級分進(jìn)行了鑒別和合并。使用SephacrylS-100HR(法瑪西亞公司(Pharmacia))進(jìn)行了最后純化。將柱(2'6x35cm)用50mMHEPES、100mMNaCl、3mMDTT(pH7.5)平衡，以2mL/min的-組運(yùn)行。將最終蛋白質(zhì)合并，使用帶有MWCO10，000的Ultrafree-15濃縮器(密理博公司(Millipore))將其濃縮至5mg/mL。將濃縮的蛋白質(zhì)于-80XM呆存?zhèn)溆?。與酶活性位點(diǎn)的竟?fàn)幮越Y(jié)合可以如下測定通過獲得在有或無所加化合物(l-2mM)的存在下在250iiL0.15mMPTP-1Bh-2^上的力JSnHSQC光鐠而檢測了配體結(jié)合。通過在將化合物加入到"N-標(biāo)記的蛋白質(zhì)中后觀察二維HSQC光i普中BN-或^-酰胺化學(xué)位移的變化測定了結(jié)合。由于"N譜編輯(spectralediting),沒有觀察到來自配體的信號，而^(5Ui見察到了蛋白質(zhì)信號。因此，可以在高化合物濃度下檢測結(jié)合。引起與用已知活性位點(diǎn)結(jié)合劑所看到的變化類似的化學(xué)位移變化模式的化合物被i/w為是陽性的。所有蛋白質(zhì)均在含有使用pET19b載體(諾瓦基公司(Novagen))構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21(DE3)中表達(dá)。通過細(xì)菌在含有"N-標(biāo)記的氯化銨的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中的生長，制備了均勻"N-標(biāo)記的PTP-lBu98。所有純化步驟均于4'C進(jìn)行。于37X:將細(xì)胞(15g)短暫地融化，重新混懸在50mL溶解緩沖液中，所述溶解緩沖液含有50mMTris-HCl、150mMNaCl、5mMDTT(pH8.0)并含有一片完全(不含EDTA)蛋白酶合劑(寶靈曼公司)、lOOjaMPMSF和100pg/mLDNaseI。通過超聲處理使細(xì)胞溶解。在35，000xg下收集沉淀物，使用Polytron將其重新混懸在25mL溶解緩沖液中，如前所述進(jìn)行收集。合并兩份上層液，在100，000xg下離心30分鐘。使用10kDMWCO膜進(jìn)行透析過濾以用于在進(jìn)行陽離子交換色鐠法之前進(jìn)行緩沖液更換蛋白質(zhì)和降低NaCl濃度。透析過濾緩沖液含有50mMMES、75mMNaCl、5mMDTT(pH6.5)。然后將可溶性上層液裝到用陽離子交換緩沖液(50mMMES和75mMNaCl，pH6.5)以20mL/min的速率平衡的POROS20SP(1xlOcm)柱上。使用線性鹽梯度(75-500mMNaCl，在25CV中)從柱中洗脫出蛋白質(zhì)。按照SDS-PAGE分析對含有PTP-lB's的級分進(jìn)行了鑒別和合并。使用POROS20HQ柱(lx10cm)通過陰離子交換色鐠法對PTP-lB!-298進(jìn)行了進(jìn)一步純化。將來自陽離子交換色鐠法的合并物濃縮，在含有75mMNaCl和5mMDTT的50mMTris-HCl(pH7.5)中進(jìn)行緩沖液更換。以20mL/min將蛋白質(zhì)裝到柱上，使用線性NaCl梯度(75-500mM，在25CV中)洗脫。使用SephacrylS-100HR(法瑪西亞7>司)(50mMHEPES，lOOmMNaCl，3mMDTT，pH7.5)進(jìn)行了最后純化。NMR樣品由在10%020/卯％1120Bis-Tris-d，9緩沖溶液(50mM，pH=6.5)中的均勻"N國標(biāo)記的PTP-IB^^(0.15mM)和抑制劑(l-2mM)組成，所述緩沖溶液含有NaCl(50mM)、DL-l，4-二硫蘇糖醇-dn)(5mM)和疊氮化鈉(0.02V。)。于20X:在BrukerDRX500或DMX600核磁共振波鐠儀上記錄了^-^NHSQC核磁共振光語。在所有NMR實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用了脈沖場梯度以提供溶劑信號的抑制。通過使用States-TPPI方法完成了間接檢測到的尺度中的積分檢測。在硅圖解(SiliconGraphics)計算機(jī)上使用Bruker軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行了加工并使用NMRCompass軟件(MSI)對數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。在體內(nèi)降低葡萄糖和胰島素的活性可以如下評價將11周齡的成年雄性C57BLob/ob小鼠(杰克遜(Jackson)實(shí)驗(yàn)室，BarHarbor,ME)在逆光照循環(huán)室(下午6:00至上午6:00進(jìn)行光照)中圏養(yǎng)，每籠6只，自由獲取Purina嚙鼠動物食物和水。在第1天，在上午8:00取尾部血樣，測定血漿葡萄糖水平。將動物隨機(jī)分成對照組和化合物組。將這些組的血漿葡萄糖值的平均值進(jìn)行匹配。然后給動物口服給予栽體(含有0.2%吐溫-80的0.5。/。羧甲基纖維素)或在載體中的化合物(30mg/kg)。小鼠每天進(jìn)行施用，共3天。在第4天取基礎(chǔ)血樣。使用YSI2700雙通道生化分析儀(黃泉儀器公司(YellowSpringsInstrumentCo.),黃泉，OH)分析了血漿樣品的葡萄糖濃度，使用ELISA測定法分析了血漿樣品的胰島素濃度。以下實(shí)施例意欲說明本發(fā)明而不認(rèn)為是對其的限制。溫度以攝氏度(x::給出。如果沒有另外提及，則所有蒸發(fā)均在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約15至100mmHg(-20-133mbar)之間進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法如微量分析、熔點(diǎn)(mp)和分光鏡特征(如MS、IR、NMR)進(jìn)行確認(rèn)。通常，所用的縮寫是本領(lǐng)域中常規(guī)的那些。HPLC方法方法A:4.6mmx5cmC-8反相柱，3jiM粒度，于50X:以4mL/min的流速經(jīng)2分鐘運(yùn)行10-90%MeCN/水(5mM碳酸氫銨)的梯度(3nL注射量)。DAD-UV檢測，220-600nm。實(shí)施例l甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基l-4-甲基苯基酯A.2-甲磺?；趸?5-甲基苯甲酸甲基酯向冰冷的氫化鈉(60。/。，1.3g,78.3mmol)在THF(100mL)中的混懸液中加入2-羥基-5-甲基苯曱酸甲基酯(10g，60mmol)在THF(20mL)中的溶液，于(TC攪拌。然后逐滴加入甲磺酰氯(8,2g，72mmol)在THF(20mL)中的溶液。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物在水浴中冷卻，緩慢加入冰以淬滅反應(yīng)物。使用EtOAc進(jìn)行萃取。將鹽水加入到水相中，用EtOAc再進(jìn)行萃取。將合并的有才A4目用水、鹽水洗滌，通過NaS04和MgS04干燥，濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物。將其直接用于下一步驟。B.甲磺酸2-羥基曱基-5-甲基苯基酯于0。C向2-甲磺?；趸?5-曱基苯甲酸曱基酯(15g，61.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中分批加入LiBH4(4.0g，184mmo1)，將該混合物攪拌15分鐘。然后歷經(jīng)30分鐘逐滴加入MeOH(8mL，196mmo1)。在冰冷卻下將該混合物攪拌30分鐘，然后于室溫攪拌18小時。加入EtOAc，然后加入冰和水。將該混合物用1NHC1溶液緩慢酸化，分離有;M目。將水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，用1NHC1溶液和鹽水洗滌。然后將其通過Na2S04和MgS04干燥，濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物。C.曱磺酸2-碘曱基-5-甲基苯基酯歷經(jīng)10分鐘向咪唑(4.5g，66.6mmoI)和PPh3(17.4g，66.6mmol)在DCM(180mL)中的溶液中緩慢加入l2(16.9g，66.6mmo1)，于室溫將其攪拌30分鐘。然后逐滴加入甲磺酸2-羥基甲基-5-甲基苯基酯(12.0g，55.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液，于室溫將其攪拌l小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至約70mL。然后將其過濾，用DCM洗滌。將濾液濃縮并純化，得到固態(tài)的標(biāo)題化合物。D.l-千氧基-3-氟-2-硝基苯于60。C將l，3畫二氟畫2畫硝基苯(1.0g，6.29mmo1)、苯甲醇(0.81mL，7.86mmol)和碳酸鉀(1.74g，12.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物加熱18小時。將該反應(yīng)混合物倒入EtOAc中，用水和鹽水洗滌。將有^M目濃縮并純化，得到標(biāo)題化合物'HNMR(CDC13)87.36(m，6H)，6.83(m，2H)，5.20(s，2H)。E.2-節(jié)氧基-6-氟苯胺將l-節(jié)氧基-3-氟-2畫硝基苯(l,32g，5.34mmol)、SnCl2(4.96g，26.2mmol)和1NHC1(5.5mL，5.5mmol)在EtOH(25mL)中的混合物回流18小時。將該混合物濃縮，與EtOAc和lNNaOH溶液一起攪拌。加入固體NaOH直至為強(qiáng)堿性。通過過濾除去沉淀物，分離有機(jī)相。然后將其千燥，濃縮。將殘余物純4匕，得到標(biāo)題4匕合物MS(M+H)+=218。F.2-節(jié)氧基-4-溴-6-氟苯胺于0X:向2-千氧基畫6-氟苯胺(7.29g，33.6mmol)在MeOH/HOAc(3:1v/v，30mL)中的溶液中逐滴加入在MeOH/HOAc(3:1v/v，4mL)中的溴(2.2mL,47mmo1)。將其攪拌4小時后，通過LC/MS檢測反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物與EtOAc和lNNaOH—起攪拌以使固體溶解。另外加入堿以產(chǎn)生堿性水溶液，然后分離EtOAc層。將有樹目用鹽水洗滌，干燥，過濾。將濃縮的殘余物純化，得到標(biāo)題化合物&NMR(CDC13)67.39(m，5H)，6.86(dd，1H，J=9.8，2.0Hz)，6.81(m，1H)，5.05(s，2H)，3.77(brs，2H);MS(M+H)+=296，298。G.(2-芐氧基-4-溴-6-氟苯基氨基)-乙酸甲基酯在60"C油浴中向2.6g(8.78mmo1)2-千氧基-4-溴-6-氟苯胺和3.03g(21.96mmol)碳酸軒在20mLDMF中的混合物中加入1.48g(9.67mmole)溴乙酸曱酯。于60"C將混合物攪拌2小時。HPLC分析表明反應(yīng)為38。/o完全。另外加入等于未反應(yīng)原料的摩爾量的溴乙酸甲酯，于60X:將該混合物攪拌2小時。重復(fù)該過程直至原料接i^盡。使混合物冷卻，然后將其倒入水中。將混合物用乙酸乙酯萃取，將有才;i4目用水洗滌3次。將有機(jī)溶液通過硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。將殘余的暗色油狀物通過快速色譜法、使用二氯甲烷洗脫暗色油狀的產(chǎn)物而進(jìn)行純化。將其直接用于下一步驟。H.7V-(叔丁氧羰基氨磺?；?-7V-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯向1.25g(8.83mmol)氯磺酰異氰酸酯在15mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入650mg(8.83mmol)叔丁醇在5mL二氯甲烷中的溶液。于室溫將溶液攪拌45分鐘，然后逐滴加入2,30g(6.25mmo1)(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基^J0-乙酸甲基酯和1.25g(12.4mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液。于室溫將該混合物攪拌3小時，然后用水洗滌。將有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。將殘余的油狀物通過快速色鐠法、使用15%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫油狀的產(chǎn)物而進(jìn)行純化NMR(CDC13):67.46-7.33(m，6H)，6.98(d，J=9.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.15(s，2H)，4.68(d，J=18Hz，1H)，4.41(d'J=18Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.45(s，9H);MS(M-H)=547。I.7V-氨磺?；?7V-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸曱基酯向1.25g(2.28mmo1)AK叔丁氧羰基氨磺酰基)-M(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯在6mL二氯甲烷中的溶液中加入6mLTFA。于室溫將溶液攪拌20分鐘，然后在減壓下除去溶劑。將殘余的油狀物通過快速色語法、使用在二氯甲烷中的15。/。乙酸乙酯洗脫油狀的產(chǎn)物而進(jìn)行純化，HNMR(CDC13):37.48-7.36(m,5H)，7.02-6.98(m，2H),5.10(d，J=4.30Hz，2H)，4.94(s,2H)，4.34(q，2H)，3.70(s，3H);MS(M國H)-=447。丄5-(2-節(jié)氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽向860mg(1.92mmo1)7V曙氨碌酰基-N國(2國千氧基誦4-溴-6陽氟苯基)甘氨酸曱基酯在15mLTHF中的溶液中逐滴加入2.11mL(2.1mmol)叔丁醇鉀(l.ON，在THF中)。于室溫將溶液攪拌4小時，然后在減壓下除去i^劑。將殘余膠狀物溶解在水中，冷凍干燥，得到淺褐色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物mp=90-100。C;'HNMR(DMSO-d6)87.49(d，J=6.8Hz，2H)，7.39-7.29(m,3H)，7.17(m，2H)，5.19(s，2H)，3.94(s，2H);MS(M-H)=415。K.5-(2-千氧基-6-氟-4-碘苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮在微波中于140"C將5-(2-節(jié)氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.0g，2.21mmo1)、Nal(1.18g，7.87mmo1)、Cul(91mg，0.48mmo1)和(l/，2/)-7V，7V'-二曱基環(huán)己烷-1，2-二胺(136mg，0.96mmo1)在二嗜烷(15.5mL)中的混合物加熱1.5小時。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土(Celite)過濾，用另外的二嚅烷洗滌。然后將其濃縮至較小的體積，直接用于下一步驟MS(M畫H)=461。L.5-(2-節(jié)氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-芐氧基甲基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向以上溶液中加入氯甲氧基甲基苯(1.5當(dāng)量)，于室溫將其攪拌2.5小時。除去溶劑，加入EtOAc和水。分離有機(jī)層，將水層再用EtOAc萃取一次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥，濃縮。將殘余物純化，得到標(biāo)題化合物&NMR(CDC13)S7.33(m，IOH)，7.23(m，1H)，7.21(m，1H)，5.07(s，2H)，5.01(s，2H),4.54(s，2H)，4.35(s，2H);MS(M+18)+=600。M.甲磺酸2-[3-千氧基-4-(5-千氧基曱基-l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-氟芐基]-4-甲基苯基酯將鋅粉(200mg，3.08mmol)加入到燒瓶中，在高真空下用加熱槍加熱以除去水分。在氬氣下加入DMF(l.OmL，新鮮蒸餾)。加入l，2-二溴乙烷(0.02mL)，用加熱槍加熱直至觀察到冒泡。將其冷卻至室溫后，加入TMSC1(0.02mL),于室溫將該混合物攪拌20分鐘。然后加入甲磺酸2-碘曱基-5-甲基苯基酯(224mg，0.688mmol)在DMF(0.6mL，新鮮蒸餾)中的溶液，于40*€將該混合物加熱45分鐘。然后將其冷卻至室溫。加入Pd2(dba)3(20mg，0.02mmo1)、P(鄰甲苯基)3(28.4mg，O.lOmmol)，然后加入5-(2國節(jié)氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-節(jié)氧基甲基-l，l-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮(200mg,0.344mmol)在DMF(1.4mL，新鮮蒸餾)中的溶液。于室溫將該混合物攪拌2小時。加入ETOAc，將其通過硅藻土過濾。然后將濾液用1NHC1溶液、水和鹽水洗滌。然后將其干燥，濃縮。將殘余物純化，得到標(biāo)題化合物。N.曱磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基]-4-曱基苯基酯向甲磺酸2-[3-千氧基-4-(5-芐氧基曱基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-氟節(jié)基-4-甲基苯基酯(85mg)在EtOH(3mL)和EtOAc(6mL)中的溶液中加入5。/。Pd/C(75mg)，在latm下將該混合物氬化18小時。濾出催化劑，用EtOH洗滌(3x)。將溶劑蒸發(fā)至近干，然后加入水和乙腈，形成溶液。然后將其冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物MS(M-H)'=443。實(shí)施例2甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基-5-甲基苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>A.甲磺酸2-羥基曱基-5-曱基苯基酯類似于實(shí)施例1的步驟A和B，由2-幾基-4-甲基苯甲酸甲基酯開始制得標(biāo)題化合物。B.甲磺酸2-溴曱基-5-曱基苯基酯向甲磺^2-羥基甲基-5-曱基苯基酯(864mg，4mmol)在DCM(45mL)中的溶液中加入CBr4(2.0g，6mmol)和PPh3(1.57g，6mmo1)。于室溫將該混合物攪拌6小時。除去溶劑，將殘余物純化，得到固態(tài)的標(biāo)題化合物。C.5-[2-氟-6-羥基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮在微波中于120*€將5-(2-芐氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3-酮鉀鹽(453mg，lmmol)、4，4，5，5，4'，4'，5'，5'-八甲基-2，2'聯(lián)[1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷](508mg，2mmo1)、PdCl2(dppt)(82mg，O.lmmol)、KOAc(294mg，3mmol)在DME(2mL)中的混合物加熱20分鐘。除去溶劑，加入含有NaHC03(5%，50mL)的冰。將其用Et20(50mLx2)洗滌。將水層用濃HC1酸化，用EtOAc(50mL)萃取。然后將其通過MgS04干燥，用炭脫色，濃縮，得到標(biāo)題化合物MS(M-H)_=461。D.甲磺酸2-[3-爺氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基卜5-甲基苯基酯于60。C在氬氣下將5-[2-氟-6-羥基-4-(4，4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(150mg，0.325mmol)和Pd(PPh3)4(38mg，0.0325mmol)在DME(2mL)中的混合物加熱l小時。加入曱磺酸2-溴甲基-5-甲基苯基酯(181mg，0.65mmol)和Na2C03(2N溶液，0.81mL)。在孩"皮中于120X:將該混合物加熱20分鐘。加入1NHC1，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過MgS04干燥，過濾。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟MS(M-H)-=533。E.甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基-5-甲基苯基酯鉀鹽類似于實(shí)施例1的步驟N制得標(biāo)題化合物，HNMR(CDC13)§2,30(s，3H)，3.44(s，3h)，3.81(s，2H)，3.92(s，2H)，6.24-6.33(m，2H)，7.09-7.20(m，3H);MS(M畫H)=443。實(shí)施例3甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑垸-2-基)-芐基]-6-甲基苯基酯類似于實(shí)施例1的步驟A至N，由2-羥基-3-甲基苯甲酸甲基酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例4曱磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基卜苯基酯類似于實(shí)施例1的步驟A至N，由2-羥基苯曱酸甲基酯制得標(biāo)題化合物MS(M匿H)=429。實(shí)施例5,{2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基-5-甲基苯基}-甲磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>A.(2-氨基-4-甲基苯基)-甲醇向2-氨基-4-甲基苯曱酸(1.0g，6.62mmol)在THF(lOmL)中的溶液中逐滴加入BBbTHF(l.OM，16.6mL，16.6mmo1)，于室溫將該混合物攪拌3天。于0X:將過量BH3用1NHC1淬滅。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。將該固體用水洗滌，然后用己烷洗滌以除去水。然后將固體在烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物。B.(2-羥基甲基-5-甲基苯基)-氨基曱酸叔丁酯向(2-氨基-4-曱基苯基)-甲醇(3,2g，23.4mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(6.54g，28.0mmo1)，于60X3將溶液攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，加入水。然后將其用EtOAc萃取，用水洗滌，用MgS04干燥，濃縮。將殘余物純化，得到標(biāo)題化合物。C.(2-碘甲基-5-曱基苯基)-氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例1的步驟C，由(2-羥基甲基-5-曱基苯基)-氨基甲酸叔丁酯制得標(biāo)題化合物。D.{2-[3-節(jié)氧基-4-(5-千氧基甲基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)畫5-氟千基-5-曱基苯基卜氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例1的步驟M，用(2-碘曱基-5-曱基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和5-(2-芐氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-芐氧基甲基-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮制得標(biāo)題化合物。E.5-[4-(2-氨基-4-甲基芐基)-2-芐氧基-6-氟苯基l-2-芐氧基曱基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟I制得標(biāo)題化合物。F.畢{2-[3-千氧基-4-(5-千氧基甲基-1，1,4國三氧代-1，2，5-噻二唑烷畫2-基)-5-氟節(jié)基-5-甲基苯基}-甲磺酰胺向5-[4-(2-氨基-4-曱基芐基)-2-芐氧基-6-氟苯基-2-芐氧基甲基-1，l國二氧代-l，2，5-漆二唑烷-3-酮(240mg，0.42mmol)在吡咬(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.064mL，0.84mmo1)，于室溫將溶液攪拌2小時。然后將該混合物用EtOAc稀釋，將其用1NHC1、鹽水和水洗滌。將有機(jī)層用MgS04干燥，濃縮。將殘余物純化，得到標(biāo)題化合物。G.A42-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基]-5-甲基苯基}-甲磺酰胺類似于實(shí)施例1的步驟N制得標(biāo)題化合物MS(M-H).二442。實(shí)施例6A42-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基]4-甲基苯基}-甲磺酰胺類似于實(shí)施例5的步驟A至G，由2-feJ^-5-甲基苯甲酸開始制得標(biāo)題化合物MS(M-H)-=442。實(shí)施例77V-(2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基l-苯基l甲磺酰胺類似于實(shí)施例5的步驟B至G,由2-#^苯基甲醇開始制得標(biāo)題化合物:MS(M畫H)=428。實(shí)施例85-(4-千基-2-氟-6-羥基-苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(4-節(jié)基-2-節(jié)氧基-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽向微波小瓶中加入90mg(0.199mmole)5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)畫l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷國3畫酮鉀鹽(來自l的中間體)和60mg聚苯乙烯畫四(三苯膦)4巴(0)(0.1mmol/g)，然后加入4.5mLDME。向其中加入84mg(0.396mmole)千基-9-BBN(0.78mL在THF中的1.0M溶液)，然后加入84mg(0.79mmol)碳酸鈉(0.39mL2.0M水溶液)。在微波儀器中于100'C將該混合物加熱10分鐘。將樹脂狀物過濾，在減壓下除去溶劑。將水加入到殘余物中，將溶液用MTBE洗滌。將水相直接用于下一步驟。B.5-(4-溴-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽在latm下使以上溶液和100mglO。/。Pd/C氯化6小時。濾出催化劑，將濾液冷凍干燥，得到粉末。通過制備型HPLC使用10。/。MeCN/水-100%MeCN的梯度將其純化，得到23mg白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物。用l當(dāng)量碳酸氫鉀將其轉(zhuǎn)化為鉀鹽mp>260匸；'HNMR(DMSO-d6)$7.32-7.14(m，5H),6.35(s，1H)，6.26(s，寬峰，1H),3.93，(s，2H)，3.76(s，2H);MS(M-H)=335。實(shí)施例95-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(2-節(jié)氧基-6-氟-4-曱基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向微波小瓶中加入150mg(0.33mmo1)5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽和125mg聚苯乙烯-四(三苯膦)鈀(0)(0.1mmol/g)，然后力口入4.5mLDME。向其中加入80mg(1.33mmole)甲基硼酸，然后加入L3mL2.0M碳酸鈉水溶液。在微波儀器中于120X:將該混合物加熱30分鐘。將樹脂狀物過濾，在減壓下除去溶劑。將水加入到殘余物中，將溶液用MTBE洗滌。將水相直接用于下一步驟。B.5-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮在latm下使以上溶液和100mg10%Pd/C氫化18小時。濾出催化劑，將濾液冷凍干燥，得到粉末。通過制備型HPLC使用2。/。MeCN/水-50%MeCN/水的梯度將其純化，得到白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物mp=164-166X>，匪R(DMSO-d6)510.13(s,1H)，6.57(s，1H)，6.55(s，1H)，4.30(s，1H),2.23(s，3H);MS(M-H)=259。實(shí)施例IO苯甲酸5-節(jié)基-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>于0"C向37mg(O.lmmol)5-(4-溴-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噢二唑烷-3-酮鉀鹽(實(shí)施例8)在5mLDMF中的溶液中逐滴加入O.lmL叔丁醇鉀在THF中的1.0M溶液。于0X:將該混合物攪拌1分鐘，然后加入14mg(O.lmmol)苯甲酰氯。于0*€將混合物攪拌5分鐘。加入數(shù)滴7jC使混濁溶液澄清，將溶液直接通過制備型HPLC、使用10%MeCN/水至75。/。MeCN/水的梯度洗脫產(chǎn)物而進(jìn)行純化。冷凍干燥，得到白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物mp=卯-95X:;MS(M-H)、439。用1當(dāng)量碳酸氳鉀將其轉(zhuǎn)化為其鉀鹽&NMR(DMSO-d6)68.10(d，J=8.1Hz，2H)，7.71(t，1H)，7.56(t，1H)，7.33-7.28(m4H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13(d，J=11.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.98(s，2H)，3.81(s，2H)。實(shí)施例ll苯甲酸3-氟-5-曱基-2-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>于0。C向36mg(0.12mmo1)5-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-1,2,5-蓬二唑烷-3-酮鉀鹽(實(shí)施例9)在0.71111^DMF中的溶液中逐滴加入0.12mL叔丁醇鉀在THF中的1.0M溶液。于0"C將該混合物攪拌1分鐘，然后加入17mg(0.12mmole)苯曱酰氯。于0。C將混合物攪拌10分鐘。加入數(shù)滴水使混濁溶液澄清，將溶液直接通過制備型HPLC、使用10%MeCN/水至75。AMeCN/水的梯度洗脫產(chǎn)物而進(jìn)行純化。冷凍干燥，得到白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物mp=88-92°C。用l當(dāng)量碳酸氫鉀將其轉(zhuǎn)化為其鉀鹽iHNMR(DMSO-d6)S8.11(d，J=7.1Hz，2H)，7.72(t，1H)，7.6(t，2H)，7.08(d，11.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.82，(s，2H)，2.35(s，3H);MS(M畫H)=363。實(shí)施例125-(4-環(huán)丁基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽類似于實(shí)施例8的步驟A和B，由5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽和環(huán)丁基甲基-9-BBN制得該化合物，得到白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物mp=138-141TC。用1當(dāng)量碳酸氫鉀將其轉(zhuǎn)化為其鉀鹽，HNMR(DMSO-d6)S6.40-6.20(m，2H)，3.93(s，2H)，1.98(m，2H)，1.85-1.32(m，7H);MS(M-H)=313。實(shí)施例135-(4-環(huán)己基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.環(huán)己基甲基-9-BBN于室溫向曱叉環(huán)己烷(287mg，3.0mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中加入9-BBN(0.4M，7.5mL，3.0mmo1)，將其攪拌72小時。通過真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。B.5-(4-環(huán)己基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例8的步驟A和B，由5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽和環(huán)己基曱基-9-BBN制得該化合物，得到白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物保留時間.26分鐘(方法A)。MS(M-H)-=341。實(shí)施例147-[2-氟-4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基1-2,2-二甲基庚腈A.2-節(jié)氧基-6-氟苯甲酸節(jié)酯向2.6g(16.7mmo1)2-氟-6-羥基苯甲酸和6.90g(50mmol)碳酸鉀在15mLDMF中的混合物中緩慢加入8.5g(50mmol)節(jié)基溴。于室溫將該混合物攪拌5小時。加入另外lg千基溴，于室溫將該混合物攪拌18小時。將該混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌(3x)，用飽和NaCl洗滌(lx)。將溶液通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。將殘余油狀物通過快速色譜法進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物。將其直接用于下一步驟。B.2-爺氧基-6-氟苯甲酸向7,3g(21.7mmo1)2-千lL^-6-氟苯甲酸千酯在"mL甲醇中的溶液中加入20mLl.ONNaOH。于50"C將該混合物攪拌24小時。加入另外10mLl.ONNaOH,于室溫將該混合物攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將水加入到殘余物中。將溶液用MTBE洗滌，將水相用1NHC1酸化。將該混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，將有機(jī)溶液通過硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到油狀產(chǎn)物ifl[醒R(CDC13)S7.44-7.31(m，6H)，6.84-6.79(m，2H)，5.22(s，2H)。C.(2-千氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯向3,2g(13.0mmo1)2-千lLS^6-氟苯甲酸在20mL叔丁醇/曱苯(l:l)中的溶液中加入2.0g(19.8mmol)三乙胺，然后逐滴加入4.6g(16.7mmole)DPPA。于室溫將溶液攪拌15分鐘，然后于ioox:攪拌i8小時。將該混合物冷卻，然后將其倒入水中。將混合物用乙酸乙酯萃取，在減壓下從有機(jī)相中除去溶劑。將二氯甲烷加入到殘余物中，將任何不溶性物質(zhì)濾出。使有機(jī)溶液通過硅膠墊、使用二氯曱烷洗脫產(chǎn)物。在減壓下除去溶劑，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物mp=103-106"C;力NMR(CDC13)37.43-7.32(m，6H)，7.13-7.06(m，1H)，6.78-6.73(m，2H)，5.10(s，2H)，1.48(s，9H)。D.(6-芐氧基-3-溴-2-氟苯基)-氨基曱酸叔丁酯于0'C向(2-節(jié)氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.35g，7.41mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NBS(1.45g,8.15mmo1)。于0"C將該混合物攪拌30分鐘，然后于室溫攪拌18小時。然后將其倒入水中，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，將其用于下一步驟。E.[(6-千氧基-3-溴-2-氟苯基)-叔丁氧羰基氨基l-乙酸甲基酯類似于實(shí)施例1的步驟G制得標(biāo)題化合物。F.(6-芐氧基-3-溴-2-氟苯基氨基)-乙酸甲基酯類似于實(shí)施例1的步驟I制得標(biāo)題化合物。G.5-(6-千氧基-3-溴-2-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟H至J制得標(biāo)題化合物。H.(Z)-7-[4-千氧基-2-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2,2-二曱基庚-6-烯腈在微波儀器中于100X:將5-(6-千氧基-3-溴-2-氟苯基)-l，1-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮(1.0g，2.4mmo1)、2,2-二曱基庚-6-烯腈(493mg，3.6mmo1)、Pd(OAc)2(108mg，0.48mmo1)、三乙胺(1.67mL，12mmol)和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(286mg，0.96mmol)在乙腈(15mL)中的混合物攪拌10分鐘。然后將其過濾，除去溶劑，得到紅色液態(tài)的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)未經(jīng)純化用于下一步驟。I.7-[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二曱基庚腈類似于實(shí)施例8的步驟B制得標(biāo)題化合物保留時間1.34分鐘(方法A)。MS(M-H)=382。實(shí)施例155-(2，4-二氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.3，5-二氟-2-硝基苯酚在劇烈攪拌下，在氮?dú)庀孪?，5-二氟苯盼(1.50g,11.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的黃色溶液中加入硫酸鎳銨(4.56g，11.54mmo1)，然后加入硝酸(69%,0.74mL，11.54mmo1)。然后于環(huán)境溫度將所得的非均勻混合物劇烈攪拌30分鐘。將其過濾，在減壓下除去二氯甲烷。將殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物。B.2-千氧基畫4，6-二氟硝基苯類似于實(shí)施例14的步驟A制得標(biāo)題化合物。C.2-千氧基-4,6-二氟苯胺在氫氣球下將2-芐氧基-4,6-二氟硝基苯(1.Og，3.77mmo1)在EtOAc(18mL)和100mg5。/。柏/碳中還原6小時。將該混合物通過硅藻土過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到黃色液態(tài)的標(biāo)題化合物。D.(2-芐氧基-4,6-二氟苯胺基)乙酸曱基酯類似于實(shí)施例1的步驟G制得標(biāo)題化合物。E.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-芐氧基-4，6-二氟苯基)甘氨酸甲基酯類似于實(shí)施例1的步驟H制得標(biāo)題化合物。F.5-(2，4-二氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟I至J、然后步驟N制得標(biāo)題化合物保留時間0.6分鐘(方法A)。(M-H)=263。實(shí)施例165-(l-氟-3-羥基-7-甲基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例14的步驟A至C，由7-溴-3-羥基-2-萘甲酸制得標(biāo)題化合物。B.[(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基1-乙酸甲基酯類似于實(shí)施例14的步驟E，使用氫化鈉代替碳酸鉀制得標(biāo)題化合物。C.(3-芐氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯類似于實(shí)施例14的步驟F制得標(biāo)題化合物。D.(3-芐氧基-7-溴-l-氟萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯向(3-千氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯(5.0g，12.5mmo1)在乙腈(200mL)中的溶液中加入SelectFluoro(6.6g，18.7mmo1)。于室溫將該混合物攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在EtOAc和飽和NaHC03之間萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次，然后通過Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到褐色油狀物。然后將油狀物通過Biotage反相、用60-80%乙腈/水洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。E.5-(3-千氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟H至J，由(3-千氧基-7-溴-1-氟萘-2-基^J0-乙酸甲基酯制得標(biāo)題化合物。F.5-(l-氟-3-羥基-7-甲基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例9的步驟A和B,由5-(3-千氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮制得標(biāo)題化合物MS(M-H)-=309。實(shí)施例175-(l-氟-3-羥基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物作為來自實(shí)施例16的副產(chǎn)物而得到MS(M-H)-=295。實(shí)施例185-(7-乙基-l-氟-3-羥基-5，6,7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(3-節(jié)氧基-1-氟-7-乙烯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向微波小瓶中加入5-(3-爺氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二峻烷-3-酮(340mg，0.73mmo1)(來自制備實(shí)施例16的中間體)、4，4，5，5-四曱基-2-乙烯基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.24mL，1.46mmo1)、聚苯乙烯四(三苯膦)釔(O)(0.1mmole/g)(365mg，0.0365mmol)、Na2C03(2M，1.83mL，3.65mmol)和DME(2.5mL)。然后在微波中于110。C將該混合物加熱30分鐘。然后將樹脂狀物過濾，將殘余物通過Biotage反相、用10-卯％EtOH/水洗脫迅速進(jìn)行純化，得到含有標(biāo)題化合物的級分MS(M+H)+=413。合并級分，將其未經(jīng)濃縮用于下一步驟。B.5-(7-乙基-l-氟-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向以上溶液中加入10%Pd/C(50mg)，在氫氣球下將其攪拌18小時。然后將Pd/C過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物MS(M-H)-=323。用l當(dāng)量碳酸氫鉀將其轉(zhuǎn)化為鉀鹽。C.5-(7-乙基-l-氟-3-羥基-5，6，7，8-四氫f2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-瘞二唑烷-3畫酮向在AcOH(lmL)中的以上鉀鹽中加入10。/0Pd/C(450mg)，在氫氣(latm)下將該混合物劇烈攪拌72小時。將Pd/C過濾，將濾液濃縮。然后將殘余物溶解在水中，用乙醚洗滌。將水層冷凍干燥，得到固體。然后將該固體通過HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物力NMR(CD3OD)S0.86(t，J=8Hz，3H)，1.15-1.32(m，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.97(dd，J=16，8Hz，1H)，2.52-2.78(m，3H)，4.26(s，2H)，6.34(s，1H);MS(M-H)=327。實(shí)施例195-[L氟-3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2，5-噻二喳烷-3-酮A.(￡>2,2-二甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-戊-4_烯_1-醇向2，2-二甲基戊-4-烯-l-醇(4.9g，42.9mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(22mL，128mmo1)和格魯布斯(Grubbs)催化劑(3.53g，4.29mmo1)，于40"C將該混合物加熱18小時。將該混合物濃縮，用飽和NaHC(V冼滌，純化，得到淡綠色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。B.5-[l-氟-3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-1，2,5-漆二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例9的步驟A和B，由5-(3-千氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮和(￡)-2，2-二甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-戊-4-烯-l-醇開始制得標(biāo)題化合物保留時間=1.16分鐘(方法A);MS(M-H)=409。實(shí)施例205-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊酸A.2，2-二甲基-戊-4-烯酸-9-BBN于0X:向2，2-二甲基-戊-4-烯酸(500mg，3.0mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入9-BBN(0.5M，17mL，3.0mmo1),于0'C將其攪拌2小時。通過真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。B.5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-蓉二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-戊酸除在步驟B中使用Pd(OH)2代替10。/。Pd/C外，類似于實(shí)施例8的步驟A和B,由5-(3-爺氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮和2，2-二甲基-戊-4-烯酸-9-BBN制得該化合物保留時間=0.98分鐘(方法A);MS(M-H)=423。實(shí)施例21使用適宜的原料和實(shí)施例10中描述的通用方法制得以下實(shí)施例。實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)21-1苯曱酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯(M-H)=41321-2苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氬萘-2-基酯(M-H)=43121-3苯甲酸4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯(M畫H)=39921-4苯甲酸4-氟-6-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘國2畫基酯(M-H)=51321-5苯甲酸3_氟-5-(2-甲磺?；趸?S-甲基千基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯(M-H)=547<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實(shí)施例225-(4-乙基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>A.5-(2畫節(jié)氧基-6-氟-4-乙烯基苯基)-l，l-二氧代畫l-[l，2,5噻二唑烷-3畫酮在微波儀器中于130t:將5-(2-千氧基-4-溴-6-氟-苯基)-l，l-二氧代國l畫[l，2，5漆二唑烷畫3-酮(300mg，0.72mmo1)、4，4，5，5畫四甲基畫2誦乙烯基-[1，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷(166mg，1.08mmol)、PS-Ph3-Pd(150mg，50%重量)和K2C03(2N，1.44mL)在DME(8mL)中的混合物加熱3小時。將該混懸液過濾，在減壓下除去溶劑，得到紅色油狀的粗產(chǎn)物。B.5-(4-乙基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮向攪拌的5-(2-芐氧基-6-氟-4-乙烯基-苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮(350mg，0.97mmol)在10mLEtOH/H20(l:l)中的溶液中加入1<:2<:03(138mg，1.0mmol)和Pd/C(100mg)，然后于室溫在latm下氫化2小時。將該混懸液通過硅藻土過濾，通過冷凍干燥除去溶劑。將殘余物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。MS(M-H)-=273。C.5-(4-乙基-2-氟-6-羥基-苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽向5-(4-乙基-2-氟-6-羥基-苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮(35mg，0.13mmol)在5mL水中的溶液中加入KHCO3(0.5N，0.26mL)，于室溫將溶液攪拌20分鐘。通過冷凍干燥除去溶劑，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。NMR(曱醇-d4):6.58(s，1H)，6.54-6.51(dd，J=11.12Hz，1.52Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.60-2.55(q，J=7.58Hz，2H)，1.23-1.19(t，J=7.58Hz,3H)。MS(M-H)-=273。實(shí)施例235-(4-環(huán)戊基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例8的步驟A至B，由5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-l,l-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽和環(huán)戊基甲基-9-BBN制得該化合物，得到白色非晶形固態(tài)的產(chǎn)物NMR(DMSO陽d6):9.24(s，1H)，6.49-6.46(m，2H)，3.95(s，2H)，2.37-2.35(d，J=7.33Hz，2H)，1.66-1.59(m，4H)，1.49-1.43(m，1H),1.191.13(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)。MS(M-H)-=327。實(shí)施例245-(2，3-二氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮A.6-溴-3,4-二氟-2-硝基苯酚于室溫向含有2-溴-4，5-二氟苯酚(2.7g，12.9mmol)和硫酸鎳銨(2.6g，6.46mmol)的圓底燒瓶中加入二氯甲烷(15mL)。逐滴加入70。/。硝酸(1.2ml)溶液，將漿液攪拌20至30分鐘。然后將該混合物用過量MgS(V淬滅，過濾，濃縮。將該產(chǎn)物未經(jīng)純化用于下一步驟。B.2-氨基-3,4-二氟苯酚類似于實(shí)施例9的步驟B，由6-溴-3，4-二氟-2-硝基苯酚開始制得標(biāo)題化合物，將該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步驟。C.N，N-(2，3-二氟-6-羥基苯基)-乙酰胺在水浴中將含有2-氨基-3，4-二氟苯酚(1.0g，6.96mmol)、THF(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)的圓底燒瓶冷卻。歷經(jīng)5分鐘緩慢加入乙酰氯(0.52mL，7.31mmo1),另外攪拌15分鐘。然后將該混合物濃縮，在DCM和碳酸氫鈉之間分配。將合并的有機(jī)部分用MgS04干燥，濃縮。將殘余物純化，得到標(biāo)題化合物MS(M-H)-=186。D.N-(6-千氧基-2，3-二氟苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例14的步驟A，由N，N-(2，3-二氟-6-羥基苯基)-乙酰胺開始制得標(biāo)題化合物MS(M-H)-=276。E.6-千氧基-2，3-二氟苯胺于90。C將含有7V-(6-節(jié)氧基-2，3-二氟苯基)-乙酰胺(1.0g)、氫氧化鉀(1.0g)、水(2mL)和乙醇(10mL)的圓底燒瓶加熱10小時。然后將該混合物濃縮，用EtOAc和水萃取2次。將合并的有機(jī)層通過MgS04干燥，過濾，濃縮。將該產(chǎn)物直接用于下一步驟。F.6-芐氧基-4-溴-2，3-二氟-苯胺在冰浴中將含有iV-溴代琥珀酰亞胺(0.52mg，2.93mmol)和二氯甲烷(5mL)的圓底燒瓶攪拌。一次性迅速加入6-千氧基-2，3-二氟-苯胺(0.69mg，2.93mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液。將所得混合物攪拌20分鐘，然后加入水，將所得混合物用DCM萃取2次。將有機(jī)部分通過MgS04干燥，過濾，濃縮。得到標(biāo)題化合物，將其未經(jīng)純化直接用于下一步驟。G.5-(6-節(jié)氧基-4-溴-2，3-二氟-苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟G、H、I和J，由6-爺氧基-4-溴-2，3-二氟苯胺開始制得標(biāo)題化合物。進(jìn)行后處理，然后將所得鉀鹽用1NHC1中和，得到標(biāo)題化合物MS(M-H)_=432。H.5-(2，3-二氟-6-羥基-4-甲基-苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例9的步驟A和B，由5-(6-千氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮開始制得標(biāo)題化合物保留時間=0.85分鐘(方法A);MS(M-H)-=277。實(shí)施例255-(2，3-二氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮A.5-(6-節(jié)氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟G、H、I和J,由6-千氧基-4-溴-2，3-二氟苯胺開始制得標(biāo)題化合物，進(jìn)行后處理，然后將所得鉀鹽用1NHC1中和，得到標(biāo)題化合物MS(M-H)、432。B.5-(2，3-二氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2,5]噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例9的步驟B，由5-(6-爺氧基-4-渙-2，3-二氟苯基)-l，l-二氧代-[1，2，5噻二唑烷-3-酮開始制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物保留時間=().65分鐘(方法A);MS(M-H)-=263。實(shí)施例261，1-二氧代-5-(2,3，5-三氟-6-羥基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽A.3，4,6-三氟-2-硝基苯酚類似于實(shí)施例24的步驟A，由2，4，5-三氟苯酚開始制得標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)物，將其直接用于下一步驟。B.2-芐氧基-l，4，5-三氟-3-硝基苯類似于實(shí)施例14的步驟A，由3，4，6-三氟-2-硝基苯酚開始制得標(biāo)題化合物，然后將粗品用柱色"i普法進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物MS(M-H)-=282。C.2-節(jié)氧基-3，5，6-三氟苯胺向含有2-千氧基-l，4，5-三氟-3-硝基苯(0.44g，1.54mmo1)、鋅粉(0.50g，7.71mmol)和固體氯化銨(0.17g，3.08mmol)的圓底燒瓶中加入乙醇和水(比例2:1，總共15mL)的混合物。于60X:將所得漿液加熱90分鐘。將該混合物過濾，用甲醇洗滌，將濾液濃縮。將殘余物用EtOAc和水萃取2次，通過MgS04干燥，濃縮。將粗產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步驟。D.5-(2-節(jié)氧基-3，5，6-三氟-苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例1的步驟G、H、I和J，由2-千l^-3，5，6-三氟苯胺開始制得標(biāo)題化合物，在后處理過程中，將所得鉀鹽用HC1水溶液中和，得到所需產(chǎn)物MS(M-H)—=371。E.1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羥基-苯基)-[l，2，5噻二唑烷-3-酮類似于實(shí)施例8的步驟B，由5-(2-爺氧基-3，5，6-三氟苯基)-l，l-二氧代-1，2，5噢二唑烷-3-酮開始制得標(biāo)題化合物，得到所需鉀鹽保留時間=0.60分鐘(方法A);MS(M-H)-=281。實(shí)施例275-(2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽A.2-(2-千氧基-6-氟苯胺基)-乙酸曱基酯于60"C將2-千氧基-6-氟苯胺(950mg，4.37mmol)、溴乙酸曱酯(456pL，737mg，4.82mmol)和碳酸鉀(l,21g，8.76mmols)在DMF(10mL)中的混合物加熱18小時。將該混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用鹽水萃取5次。將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到粗油狀物，將其經(jīng)IscoCompanion(80g珪膠，己烷/乙酸乙酯的0-30%梯度)進(jìn)行色鐠法，得到油狀的2-(2-節(jié)氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯。MS(M+l)+=290;NMR(CDC13):57.39(m，5H)，6.67(m，3H)，5.10(s，2H)，4.57(brs，1H)，4.11(m，2H),3.72(s，3H)。B.N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯將氯磺酰異氰酸酯(379jiL，616mg，4.36mmol)溶解于在冰浴中冷卻的二氯甲烷(5mL)中。向其中逐滴加入叔丁醇(416inL，322mg，4.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，然后將該混合物冷攪拌5分鐘，然后于室溫攪拌15分鐘。向再次冷卻的溶液中逐滴加入2-(2-節(jié)氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯(840mg,2.90mmol)和忽尼格(Hunig)堿(859i^L，637mg，4.93mmol)在二氯甲烷中的溶液，^使所得溶液溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，LC/MS表明反應(yīng)完全。將溶液用水萃取，將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物質(zhì)經(jīng)IscoCompanion(80g珪膠，己烷/乙酸乙酯的20-50%梯度)進(jìn)行色語法，得到油狀的N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(2-節(jié)氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酉旨。MS(Ml)=467;NMR(CDC13):37.51(brs，IH)，7.40(m，5H)，7.24(m2H)，6.78(m，2H)，5.16(s，2H)，4.60(dd，J=101和18Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.46(s，9H)。C.N-氨磺?；?N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯于室溫將N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯(980mg，2.09mmol)在10mL三氟乙酸:二氯曱烷(l:l)中的溶液攪拌15分鐘。在減壓下除去溶劑，將殘余物質(zhì)經(jīng)IscoCompanion(80g硅膠柱，己烷/乙酸乙酯的30-60%梯度)進(jìn)行色i普法，得到N-氨磺?；?N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸曱基酯。MS(M-l)—:367NMR(CDC13):S7.41(m，5H)，7.25(m，1H)，2.21(m，2H)，5.13(d，2H，J=5.0Hz)，5.02(brs，2H),4.39(dd，J=32和19Hz，2H)，3.70(s，3H)。D.5-(2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5蓉二唑烷-3-酮鉀鹽向N-氨磺?；?N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯(455mg，1.24mmo1)在THF(3mL)中的溶液中加入1.25mL1Af叔丁醇鉀(1.25mmo1)，于室溫將該混合物攪拌18小時。另外加入200jtL叔丁醇鉀，將該溶液另外攪拌4.5小時，此時通過LC/MS表明起始的酯已經(jīng)耗盡。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取。向水相中加入乙醇(2mL)，然后加入90mg10%把/碳，在latm下將該混合物氬化。然后將催化劑通過硅藻土、然后通過濾片濾除，將濾液濃縮，冷凍，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為非晶形吸濕性物質(zhì)。保留時間=0.44分鐘(方法入)。MS(M-1)—=245。HR-MS:(M-l)—=245.0029(理論值=245.0032.)NMR(DMSO-d6):67.10(m，1H)，6.65(m，2H)，3.96(s，2H)。實(shí)施例282-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(1,1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸曱基酯鉀鹽A.2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羥基苯曱酸甲基酯向2，6-二羥基苯曱酸甲基酯(1.0g，5.95mmol)和4-(Boc-氨基)-l-丁醇(l.lmL，5.95mmol)在60mLTHF中的溶液中加入PPh3(1.7g，6.5mmol)和DEAD(2.97mL，6.5mmo1)。于室溫將溶液攪拌18小時，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物通過快速色i普法、使用己烷/EtOAc(5:1至2:1)的梯度進(jìn)行純化，得到無色液態(tài)的產(chǎn)物。B.2-芐氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-苯甲酸曱基酯向2-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸曱基酯(l.5g，4.4mmo1)在20mLDMF中的溶液中加入節(jié)基溴(0.56mL,4.6mmol)和K2CO;j(1.8g，13.0mmo1)，于室溫將該混懸液攪拌3小時。將該混合物倒入水中，用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到油狀物，將其通過快速色鐠法、使用己烷/EtOAc(5:1至1:1)的梯度進(jìn)行純化，得到無色液態(tài)的產(chǎn)物。C.2-(4-氨基丁氧基)-6-芐氧基苯曱酸甲基酯于室溫將2-爺氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-苯曱酸甲基酯(1.6g,3.7mmol)在30mLCH2C12/TFA(2:1)中的溶液攪拌20分鐘。在減壓下除去溶劑，將殘余物重新溶解在CH2Cl2中。將溶液用飽和NaHC03、鹽水洗滌，通過>5克酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到無色液態(tài)的粗產(chǎn)物。將其直接用于下一步驟。D.3-[3-千氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基國丙烯酸4又丁酯向攪拌的5-(2-芐氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽(實(shí)施例l，步驟J)(300mg，0.72mmo1)、丙烯酸叔丁酯(0.18mL，1.08mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)在MeCN(lOmL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(15mg，5%重量)。于100"C將該混懸液攪拌18小時，過濾，在減壓下除去溶劑，得到紅色油狀的產(chǎn)物。E.3-[3-芐氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基l-丙烯酸于室溫將3-[3-節(jié)氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-丙烯酸叔丁酯(300mg,0.65mmol)在4mLTFA/CH2C12(l:l)中的溶液攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，然后重新溶解在CH2Cl2中，再次反萃取(re-stripped)(4x)，得到紅色油狀的產(chǎn)物。F.2-芐氧基-6-(4-{3-[3-芐氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基1-丙烯酰氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲基酯向3-3-芐氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-丙烯酸(250mg，0.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL，0.67mmol)和HATU(255mg，0.67mmo1)，于室溫將該混合物攪拌10分鐘。向其中加入2-(4-氨基丁氧基)-6-節(jié)HJ^苯甲酸甲基酯(302mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中的溶液，于室溫繼續(xù)攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。G.2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(1，1,4-三氧代-1-[1,2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基-丙?；被鶀-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸甲基酯向2-芐氧基-6-(4-{3-[3-芐氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1,2，5噻二唑烷-2-基)-苯基卜丙烯酰氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲基酯(300mg，0.42mmol)在10mLEtOH/H20(l:l)中的溶液中加入1<:2<:03(138mg，lmmol)和100mg10%Pd/C。在latm下將該混合物氫化2小時，然后將催化劑通過硅藻土過濾。通過冷凍干燥除去溶劑，將殘余物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。MS(M-H)_=536。H.2-(4-{3-[3-氟曙5畫羥基-4-(1，1，4畫三氧代畫1國[1，2，5瘞二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸甲基酯鉀鹽向2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙?；被鵓丁^^)-6-羥基-苯甲酸甲基酯(80mg,0.15mmol)在水(5mL)中的混合物中加入KHCO3(0.5N，0,30mL)，于室溫將該溶液攪拌20分鐘。通過冷凍干燥除去水，得到淺黃色固態(tài)的產(chǎn)物。保留時間0.95分鐘(方法A)。MS(M-H)=536。實(shí)施例297畫[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l-l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸二鉀鹽A.2，2-二甲基-庚-6-烯酸乙酯于-78。C向攪拌的LDA(2M，5mL)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入異丁酸乙酯(1.16g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。加入后，將溶液緩'隄溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。然后將溫度降至-78X:,逐滴加入5-溴-戊-l-烯(5mL，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。將溶液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時。將該混合物倒入水中，用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物通過快速色譜法、使用己烷/EtOAc(10:1)作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到無色油狀的產(chǎn)物。B.2,2-二曱基-庚-6-烯酸向2，2-二甲基-庚-6-烯酸乙酯(60011^，3Jmmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入6NNaOH(5mL)，于室溫將該混懸液攪拌18小時。將溶液用1NHC1酸化，用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，將其直接用于下一步驟。C.2-節(jié)氧基-6-氟苯胺向l-千氧基-3-氟-2-硝基苯(10.0g，40.5mmol)在100mLEtOH和50mL1NHCl中的溶液中加入SnCl2(38.3g，202.5mmo1)，將溶液回流2小時。將該混合物冷卻至室溫后，將其用固體K2C03調(diào)至PH"，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過^<酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到黃色液態(tài)的產(chǎn)物。D.(2-芐氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯向2-節(jié)氧基-6-氟苯胺(217mg，1.0mmol)在CH2Cl2(lOmL)中的溶液中加入(Boc)20(426mg，2.0mmol)和DMAP(24mg,0.2mmo1)，于室溫將該;昆合物攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物通過快速色譜法、使用己烷/乙酸乙酯(5:l)作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。E.7-[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5漆二唑烷-2-基)-苯基卜2，2-二甲基-庚酸鉀鹽類似于實(shí)施例14的步驟H和I，由5-(6-芐氧基-3-溴-2-氟苯基)-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例14，步驟G)和2，2-二甲基-庚-6-烯酸制得標(biāo)題化合物。保留時間1.13分鐘(方法A)。MS(M-H)-=401。A.2，7-雙-千氧基-3，6-二溴萘向3,6-二溴萘-2，7-二酚(67.64g，212.7mmol)在DMF(400mL)中的溶液109買施例305-(7-溴-l陽氟畫3，6畫二唑蓉勒基羥中加入K2CO;j(64.7g，468.0mmo1)。將千基溴(56.0mL，468mmol)加入到該反應(yīng)物中(輕微放熱)，于室溫將該混合物攪拌2天。將固體過濾，用1:4DMF/H20洗滌，放置以供進(jìn)一步萃取。將濾液用EtOAc萃取3次，用鹽水洗滌。在減壓下將EtOAc萃取液濃縮，將其溶解在最少量二氯甲烷中，用己烷研制，得到產(chǎn)物。將過濾的固體用己烷洗滌，得到另外的物質(zhì)，將其與研制的固體合并，得到標(biāo)題化合物。B.(3，6-雙-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基^J^)-乙酸向甘氨酸(10g，132.2mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入四丁基氫氧化銨(97mL,146.5mmo1),于室溫將該混合物攪拌直至溶液變澄清。在減壓下除去大部分溶劑，得到含有白色結(jié)晶固體的漿液。加入MeCN，經(jīng)真空除去7次以便除去水。將該漿液用最多130mLMeCN稀釋以產(chǎn)生1.0M溶液。將2，7-雙-千氧基-3，6-二溴-萘(3,33g，6.66mmol)和16.7mL上述的1.0M漿液置于20mL微波小瓶，共計3個小瓶。將氮?dú)馔ㄈ牖旌衔镏羞_(dá)15分鐘，然后將CuI(127mg，0.666mmol)加入到各容器中，在氮?dú)庀峦ㄟ^3次清洗填充循環(huán)、然后進(jìn)行正清洗和退出針頭而將容器密封。在微波照射下于150'C將反應(yīng)物各自加熱30分鐘。合并反應(yīng)混合物，在減壓下除去MeCN。加入飽和NH4C1，將該混合物用EtOAc萃^3次。向水相中加入6MNaOH(p1^10),將該混合物用EtOAc萃取3次。在減壓下將EtOac萃取液濃縮，向殘余物中加入50mL4:1H20/MeOH。向其中加入NaHC03(210mg，20mmo1)(pH=l)，使2，7-雙-千ft^-3，6-二溴萘原料被濾除。將水溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。C.(3，6-雙-節(jié)氧基-7-溴-萘-2-基氨基)-乙酸乙酯向3，6-雙-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸(5.81g，1.18mmol)在100mL乙醇中的溶液中加入濃HCl(5mL)，于50。C將該混合物攪拌4小時。將反應(yīng)物用飽和碳酸銨淬滅，用EtOAc萃取3次，通過Na2S04干燥，用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)真空濃縮，經(jīng)二氧化硅(5-40%EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。D.(3，6-雙-芐氧基-7-溴畫1-氟萘-2-基氨基)畫乙酸乙酯在微波照射下于100"C將(3，6-雙-千氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸乙酯(2.36g，4.53mmol)和l-氟-l，4，6-三甲基吡咬镥四氟硼酸鹽(1.13g，4.98mmo1)在乙腈(20mL)中的混懸液加熱10分鐘，得到暗紫色溶液。將該溶液倒入鹽水中，用EtOAc萃取3次，通過Na;jS04干燥，用鹽水洗滌。在減壓下將有機(jī)層濃縮，經(jīng)二氧化硅(0-20。/。EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。E.5-(3，6畫雙-千氧基畫7-溴-l國氟萘-2-基)-l，l畫二氧代-[l，2，5瘞二唑烷畫3畫酮類似于實(shí)施例1的步驟H至J，由(3，6-雙-爺|^-7-溴-1-氟萘-2-基^J0-乙酸乙酯制得標(biāo)題化合物。F.5-(7-溴-l-氟-3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮于0"C在氮?dú)庀孪?-(3，6-雙-芐氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-[1，2，51蓬二唑烷-3-酮(232mg，0.406mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入BBr3(0.731mL,0.731mmo1)。于0"C將反應(yīng)物攪拌5分鐘，然后將該混合物用1NHC1(50mL)淬滅，用EtOAc萃取3次，通過Na2S04干燥，用鹽水洗滌。在減壓下將有機(jī)層濃縮，經(jīng)反相HPLC、使用10-20%MeCN/水(0.1。/。TFA)的梯度進(jìn)行純化。加入甲醇以"消耗"過量TFA并將級分濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)+=391。保留時間-1.01分鐘(方法A)。實(shí)施例315-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l-[l，2,5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基戊酸異丙基酯鉀鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>A.2，2-二甲基-戊-4-炔酸異丙酯于-78"C向LDA(2M，在THF中，5mL)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入異丁酸異丙酯(l,3g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。加入完成后，將溶液緩慢溫?zé)嶂?*C，攪拌l小時。將溫度降至-78"C，逐滴加入3-溴-丙炔(1.2g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液，然后使溶液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時。將該混合物倒入水中，用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物通過快速色譜法、使用己烷/EtOAc(10:1)作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到無色液態(tài)的產(chǎn)物。B.2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)畫戊畫4畫烯酸異丙酯于0。C向2，2-二甲基-戊-4-炔酸異丙酯(504mg，3.0mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中逐滴加入4,4，5，5-四曱基-[1，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.48mL，3.3mmo1)，于0X:將溶液攪拌10分鐘。通過套管將溶液轉(zhuǎn)移到含有雙(環(huán)戊二烯基)-氯化鋯(IV)(38.7mg,0.15mmol)的燒瓶中，于室溫將該混懸液攪拌18小時。將該混合物倒入水中，將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物通過快速色i普法、使用己烷/EtOAc(9:l)進(jìn)行純化，得到黃色液態(tài)的產(chǎn)物。C.5-[6-千氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基-戊-4-烯酸異丙酯在微波儀器中于120X:將5-(3-千氧基-7-溴-1-氟-萘-2-基)-l，l-二氧代-1-11，2，51噢二唑烷-3-酮(實(shí)施例16，步驟E)(400mg，0.86mmo1)、2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，21二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-戊-4-烯酸異丙酯(50911^，1.72mmol)、PS-Ph3-Pd(200mg，50。/。重量)和2NK2C03(1.72mL)在DME(8mL)中的混合物加熱15分鐘。將該混懸液過濾，在減壓下除去溶劑，得到紅色油狀的粗產(chǎn)物。D.5-8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1-1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘曙2-基-2，2-二曱基戊酸異丙基酯向5-[6-芐氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2,5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊-4-烯酸異丙酯(400mg，0.86mmol)在10mLEtOH/H20(1:1)中的溶液中加入K2C03(138mg，lmmol)和10。/0Pd/C(100mg)。在latm下將該混合物氫化2小時，將催化劑通過硅藻土過濾。通過冷凍干燥除去溶劑，將殘余物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。MS(M-H)=465。F.5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基戊酸異丙基酯鉀鹽向在水(5mL)中的5-[8-氟-6-羥基畫7畫(l,l,4-三氧代-l-[l，2，5]噻二唑烷-2曙基)_萘一2-基-2，2-二甲基-戊酸異丙基酯(110mg，0.24mmo1)中加入KHC03(0.5N，0.48mL)，于室溫將該溶液攪拌20分鐘。通過冷凍干燥除去溶劑，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。匪R(DMSO-d6):S9.54(s，1H)，7.66-7.64(d，J-8.59Hz,1H)，7.61(s，1H)，7.31-7.29(d，J=8.59Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.87-4.80(m,1H)，4.07(s，2H)，2.70-2.67(t，J=6.32Hz，2H)，1.58-1.49(m，4H)，1.13-1.11(d，J=6.32Hz，6H)，1.06(s，6H)。MS(M腸H)=465。實(shí)施例325-(7-溴-l-氟-3-羥基-萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮向5-(7-溴-l-氟-3-羥基-萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮(100mg，0.215mmol)在二氯曱烷(lmL)中的0。C溶液中加入在二氯甲烷中的1N三溴化硼(0.387mL，0.387mmo1)。將該反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后加入碳酸氫鈉淬滅，用3份乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物。MS(M-H)-=374。實(shí)施例33使用適宜的原料和實(shí)施例31中描述的通用方法制得以下實(shí)施例。實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)33-15-8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊酸甲基酯(M-H)二43733-25-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基-戊酸乙基酯(M隱H)=45133-35-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷—2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-戊酸丁基酯(M-H)=479實(shí)施例NMR保留時間RT(分鐘)(方法)33-11.27分鐘(方法A)33-21.31分鐘(方法A)33-3NIViR(DMSO-d6):9.56(s,1H)，7.63-7.59(m，2H),7.29-7.27(d,J=7.83Hz,1H),6.98(s,1H)，4.09(s,2H)，3.99-3.96(t,J=6.57Hz，2H)，2.69-2.66(t,J=5.05Hz,2H),1.51-1,49(m,6H),1.31-1.25(m，2H),1.08(s'6H),0.87-0.83(t,J=7.33Hz,3H),,實(shí)施例34使用適宜的原料和實(shí)施例20中描述的通用方法制得以下實(shí)施例，M以下例外。對于34-6和34-7，在實(shí)施例9的步驟A之后，除用HC1代替H2S04外，類似于35-l的方法將材料酯化。<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>實(shí)施例35實(shí)施例，但有以下例外。對于35-l，在實(shí)施例9的步驟A之后，通過將100mg3-{3-[6-芐氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-苯基}-丙酸與10mL乙醇和0.2mL112804攪拌3.5小時而將材料酯化。加入乙酸乙酯，然后蒸發(fā)乙醇。然后將物質(zhì)在乙酸乙酯和7jc之間萃取，將有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到3-{3-6-節(jié)氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基}-丙酸乙基酯，將其未經(jīng)純化用于下一步驟，類似于實(shí)施例9的步驟B。對于35-4，在實(shí)施例9的步驟A之后，通過加入0.84mL1MNaOH使酯3-[6-節(jié)氧基-8-氟-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5漆二唑烷_2-基)-萘-2-基]-苯甲酸乙酯水解，通過微波輻射于120'C將其加熱30分鐘。將水層過濾，用l:l乙醚/己烷萃取。將水層酸化，用EtOAc萃取3次，將合并的有機(jī)層通過Mg2S04干燥，過濾，濃縮，得到3-[6-千氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯甲酸，將其未經(jīng)純化用于下一步驟。<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>于室溫向攪拌的5-[1-氟-3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二曱基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-漆二唑烷-3-酮(1.00g，2.23mmol)在無水DMSO(10ml)中的溶液中加入三乙胺(2.17mL，15.6mmo1)，然后緩慢加入三氧化石充吡咬復(fù)合物(1.28g，8.02mmol)在無水DMSO(12mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，緩慢加入冷水(70mL)。用3NHCl將以上內(nèi)容物酸化至pH2.5，用EtOAc萃取2次，用鹽水洗滌，通過MgS04干燥，濃縮，得到淺褐色固態(tài)的標(biāo)題化合物。保留時間-l,22分鐘(方法A);MS(M-H)-=407。下表顯示了本發(fā)明的兩種有代表性的化合物對人PTP-1B的抑制活性(IC50值)?；衔颕C50(nM)實(shí)施例26158nM實(shí)施例13104nM這些實(shí)施例不是限制性的。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1是氫、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和R5相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；U、W和V相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游離或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺?；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基(heterocycloyloxy)、鏈烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任選被1至4個選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者U和W與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)；或者W和V與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，其中U和W與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)；V是氫。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)R，是氫、-C(0)R2、-<:(0)113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被l至4個選自g素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氛基、烷基氨基、二烷基氛基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；Qa與它所連接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全飽和的非芳香族5至8元碳環(huán)或雜環(huán)；R2a、R3a、R4a和Rsa相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化羧基、氨曱酖基、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自囟素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑵渲?氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷M羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3至7元稠環(huán)；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元螺環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中Qa與它所連接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全飽和的5至6元碳環(huán)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)R,是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或畫C(0)OR5，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷lL&、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自囟素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、絲、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒂坞x或酯化羧基、氨甲?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d-8)其中:烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、祐烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、M、烷基M、二烷基M、?；鵐、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷JJ^羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至7元稠環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中其中R4a和Rsa是氫。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)R,是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)ORs，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a和R3a相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒂坞x或酯化M、氨甲酰基、氨磺?；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d-8)烷基，其任其中:選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰猛、烷緣、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酖基、硝基、氰基、游離或酯化g、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R2aA-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q,其中q是0或整數(shù)l或2;或者Ya是反式CH-CH;或者Ya不存在；n是整數(shù)l至6;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R"和R7a一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；m是0或整數(shù)l或2;Xa是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲?；?、氰基、三氟曱基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R^是氫。10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項的化合物或其可藥用鹽，其中n是整數(shù)2或3;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是0或l;Xa是羥基、氨曱?；?、M、三氟甲基、游離或酯化M、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。11.根據(jù)權(quán)利要求7至10任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Ya不存在。12.根據(jù)權(quán)利要求7至11任一項的化合物或其可藥用鹽，其中n是3;R6a和R7a是低級烷基；m是0或l;Xa是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。13.根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R"和R7a是曱基。14.根據(jù)權(quán)利要求7至13任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。15.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)R，是氫、-C(0)R2、-<:(0)"113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自囟素、環(huán)烷基、環(huán)烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷fL^、烷基氧基烷氡基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R"和R5a相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^P危羰基、磺酰基、游離或酯化羧基、氨甲?；被酋；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d.8)烷基，其任選4皮1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑵渲?氨甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷1^危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3至7元稠環(huán)；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元螺環(huán)；p是0或l。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中R4a和R5a是氬。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物或其可藥用鹽，其中R2a和R3a相互獨(dú)立地是氫、鹵素或(C^)烷基，其任選被至少一個鹵素取代。18.根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項的化合物或其可藥用鹽，其中P是l。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)Ri是氫、-C(0)R2、-(:(0)113114或畫<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；其中:R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氡基和雜環(huán)基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、総、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游離或酯化羧基、氨甲?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元螺環(huán)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物或其可藥用鹽，其中R"和Rsa是氫。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物或其可藥用鹽，其中Rh和R3a相互獨(dú)立地是氫、鹵素或(C"4)烷基，其任選被至少一個鹵素取代。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。23.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物或其可藥用鹽，其中R2a和Rh一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至5元螺環(huán)。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物或其可藥用鹽，其中R，是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。25.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物或其可藥用鹽，其中Rh是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整數(shù)l或2;或者Ya是反式CH-CH;或者Ya不存在；n是整數(shù)l至6;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R6a和R"7a—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；m是0或整數(shù)l或2;Xa是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨曱?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物或其可藥用鹽，其中R^是氫。27.根據(jù)權(quán)利要求25至26任一項的化合物或其可藥用鹽，其中n是整數(shù)2或3;R6a和R7a相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是O或l;Xa是羥基、氨甲酖基、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。28.根據(jù)權(quán)利要求25至27任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Ya不存在。29.根據(jù)權(quán)利要求25至28任一項的化合物或其可藥用鹽，其中n是3;R6a和R7a是低級烷基；m是O或l;&是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。30.根據(jù)權(quán)利要求25至29任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R6a和R7a是甲基。31.根據(jù)權(quán)利要求25至30任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。32.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，其中U和V是氫；W是芳氧基、芳硫基或甲基，其被單環(huán)芳基取代。33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)其中R!是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)OR5，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或垸基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2b、R加和R4b相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游離或酯化g、氨甲?；?、氨磺酰基、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C-8)烷基，其任選被1至4個選自離素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被睍貂；?、硫羥基、烷硫基、烷^i^危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2b和R外一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至7元稠環(huán)，條件是R2和R3與相互相鄰的碳原子連接；或者R2b和R化與它們所連接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或雜芳香族環(huán)，條件是R2和R3與相互相鄰的碳原子連接；Xb是氫、氟、氰基或者游離或酯化羧基；或者Xb是畫NRsbC(0)R6b、-NRSbC(0)OR7b、NRSbS(0)2R8b、-(CH2)rS(0)2R9b、-OS(O)2R101^-OsC(O)NRllbR12b，其中Rsb是氫、低級烷基、?；?、烷氧基羰基或磺?；?；R6b、R7b、R8b、R外和Ru)b相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷J^危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化氛基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氡基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R6b、Rsb和R9b相互獨(dú)立地是-NRubRwb，其中Rl3b和Rl4b相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Rm和R"b—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；Rm和Ri2b相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Rnb和Rub—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；r和s相互獨(dú)立地是O或整數(shù)l;或者C-Xb被氮替換；Yb是O、S或CH2。34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物或其可藥用鹽，其中Yb是CH2。35.根據(jù)^C利要求34的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R是氫、-C(0)R2、-0:(0)1131^或-<:(0)0115,其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氛基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R2b、R3b和R4b相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、M、硝基、烷g、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游離或酯化羧基、氨甲?；被酋；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d-8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；Ⅴｋ被?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R2b和Rsb—起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至7元稠環(huán)；或者R2b和R3b與它們所連接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或雜芳香族環(huán)；Xb是氛基5或者Xb是畫NRsbC(0)R6b、-NR5bC(0)OR7b、-NR5bS(0)2R8b、(CH2)rS(0)2R9b或-OS(O)2R，0b，其中Rsb是氫或低級烷基；R6b、R7b、R8b、Ri3和R柳相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基^J^、二烷基氨基、?；被?、氨甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基-危羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化氛基、芳基、芳氡基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R6b、R8b和R外相互獨(dú)立地是-NRubRwb，其中R!3b和Rl4b相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Rub和R"b一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；r是0;或者C-Xb被氮替換。36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或其可藥用鹽，其中Xb是氰基；或者Xb是-NRsbS(O)2R8b或-OS(O)2R,0b，其中Rsb是氫或低級烷基；Rsb和Riob相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或(d-8)烷基，其任選被1至4個選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被睍貂；⒘蛄u基、烷硫基、烷^^L羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代。37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物或其可藥用鹽，其中Rsb是氫。38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物或其可藥用鹽，其中Rsb和Riob相互獨(dú)立地是單環(huán)芳基或C(1_4)烷基。39.根據(jù)權(quán)利要求38或權(quán)利要求37的化合物或其可藥用鹽，其中R!是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。40.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物或其可藥用鹽，其中R2b、R3b和R4b相互獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、單環(huán)芳基、C(L4)烷氧基或C(,-4)烷基，其任選被至少一個鹵素取代。41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或其可藥用鹽，其中Rsb是氫。42.根據(jù)權(quán)利要求41或權(quán)利要求40的化合物或其可藥用鹽，其中R8b和RlGb相互獨(dú)立地是單環(huán)芳基或Cd-4)烷基。43.根據(jù)權(quán)利要求40至42任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。44.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)ORs，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；U是烷氧基、烷硫基、烷基疏羰基、磺?；?、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(d—8)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選被取代的氨基、氨甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；W和V相互獨(dú)立地是氫、卣素、(Cw)烷基或(Cw)烷氧基。45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或其可藥用鹽，其中U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c畫(CH2)t-Xc，其中Yc是氧或S(O)v，其中v是0或整數(shù)l或2;或者Yc是C三C;或者Yc不存在；p和t相互獨(dú)立地是0或整數(shù)l至8;R2c和R3e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者R2c和R^一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；Xc是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲?；?、任選被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物或其可藥用鹽，其中R2c和R3e是氫。47.根據(jù)權(quán)利要求46或權(quán)利要求45的化合物或其可藥用鹽，其中p是0或整數(shù)l至3;t是O或l;R2c和R3e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；Xc是羥基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游離或酯化羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。48.根據(jù)權(quán)利要求47的化合物或其可藥用鹽，其中Yc是OC;或者Yc不存在。49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物或其可藥用鹽，其中Yc不存在；p是整數(shù)5或6;t是O或l;R2e和R3e是低級烷基；Xe是羥基、氰基或者游離或酯化羧基。50.根據(jù)權(quán)利要求49或權(quán)利要求48的化合物或其可藥用鹽，其中R2c和R3c是甲基。51.根據(jù)權(quán)利要求48至50任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。52.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物或其可藥用鹽，其中Yc不存在；p是整數(shù)4或5;t是0;R2c和R3e是氫；Xc是單環(huán)芳基氧基。53.根據(jù)權(quán)利要求52的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。54.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物或其可藥用鹽，其中Yc是OC;p是整數(shù)2或3;t是0;R2c和R3e是氫；Xc是羥基、氰基或者游離或酯化g。55.根據(jù)權(quán)利要求54的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。56.根據(jù)權(quán)利要求44或權(quán)利要求45的化合物或其可藥用鹽，其中i)U是單環(huán)芳基或5至6元雜環(huán)，或者ii)Xe是單環(huán)芳基或5至6元雜環(huán)。57.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物或其可藥用鹽，其中R2c和R3e是氫。58.根據(jù)權(quán)利要求57的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)R4c(lc)其中R!是氫、-C(0)R2、-<:(0^113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氡基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其4壬選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷緣、烷基氧基烷氧基、氣基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4c、Rsc和R6c相互獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^^L羰基、磺酰基、游離或酯化g、氨甲酰基、氨磺?；?、任選被取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被1至4個選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選被取代的氨基、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；被酋；?、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氡基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者C-R4e、C-Rse和C-R6e相互獨(dú)立地被氮替換。59.根據(jù)權(quán)利要求58的化合物或其可藥用鹽，其中R4c和R5e是氫。60.根據(jù)權(quán)利要求58或權(quán)利要求59的化合物或其可藥用鹽，其中R,是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。61，根據(jù)權(quán)利要求57的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)R,是氫、-C(0)R2、-<:(0)113114或-(:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、坑氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基^lL基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R、是氫、磺酰基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或(d-8)烷基，其任選被l至4個選自囟素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰猛、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選被取代的氨基、氨曱?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；被酋；⑾趸?、氰基、游離或酯化氛基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氣基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代；或者R8c和R9e相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者C-Rse和C-R9e相互獨(dú)立地4皮氮替換。62.根據(jù)權(quán)利要求61的化合物或其可藥用鹽，其中C-Rsc被氮替換；其中:R9c是氫。63.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R,是氫、-C(0)R2、-<:(0)~113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氡基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氬基、芳基、芳氡基和雜環(huán)基的取代基取代；R4和Rs相互獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被1至4個選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基的取代基取代；R"7c是氫、磺?；?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或(d—8)烷基，其任選被l至4個選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰lL^、烷lL&、烷基氧基烷氧基、任選#皮取代的#^、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷l^克l^、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基的取代基取代。64.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物或其可藥用鹽，其中Rzc是-(CH2)p-CRwcRilc-(CH2)t-Zc，其中p和t相互獨(dú)立地是0或整數(shù)l至6;Rioc和Rik相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；或者Rioc和Rik一起是亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；Zc是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨曱?；?、任選被取代的M、M、三氟甲基、游離或酯化a、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。65.根據(jù)權(quán)利要求63或權(quán)利要求64的化合物或其可藥用鹽，其中p是整數(shù)l至3;t是0或l;RlOc和Rlle相互獨(dú)立地是氫或低級烷基；Zc是羥基、氨甲?；⑶杌?、三氟甲基、游離或酯化g、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳基氧基。66.根據(jù)權(quán)利要求63至65任一項的化合物或其可藥用鹽，其中RlOc和Rlle是氫；Zc是羥基、氰基或者游離或酯化M。67.根據(jù)權(quán)利要求63至66任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R，是氫或-C(0)R2，其中R2是單環(huán)芳基。68.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-嚷二唑烷-2-基)-芐基]-4-甲基苯基酯；甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基-5-甲基苯基酯；甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基-6-甲基苯基酯；甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基]-苯基酯；AL(2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-:2-基)-芐基-5-甲基苯基}-甲磺酰胺；AL(2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-:2-基)-芐基-4-甲基苯基卜甲磺酰胺；iV-(2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-節(jié)基-苯基卜甲磺酰胺；5-(4-芐基-2-氟-6-羥基-苯基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；苯甲酸5-芐基-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-曱基-2-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；5-(4-環(huán)丁基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽；5-(4-環(huán)己基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；7國2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基卜2，2-二甲基庚腈；5-(2，4-二氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(l-氟-3-羥基-7-甲基萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(l-氟-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-乙基-l-氟-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3國酮；5-[1-氟-3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基-1，1-二氧代-1,2，5-漆二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基-戊酸；苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-6-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷_2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺?；趸?5-曱基千基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺?；趸?4-甲基芐基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-曱磺?；被?5-甲基節(jié)基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噢二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-曱磺?；被?4-甲基節(jié)基)-2-(l,l，4-三氧代-l，2，5-潘二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺?；趸?3-甲基千基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；(5-(4-乙基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(4-環(huán)戊基甲基-2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(2，3-二氟-6-羥基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(2，3-二氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羥基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽；(1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羥基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l,2,51噻二唑烷-3-酮鉀鹽；(5-(2-氟-6-羥基苯基)-l，l-二氧代-[l，2,51噻二唑烷-3-酮；(2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1-1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基曙丙?；被范⊙趸?-6-羥基-苯曱酸甲基酯鉀鹽；(2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基]國丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羥基-苯甲酸甲基酯；(7畫[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸二鉀鹽；(7-[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，51噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸；(5-(7-溴-l-氟-3，6-二羥基f2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5j噻二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-^"2-基]-2，2-二甲基戊酸異丙基酯鉀鹽；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l-[l，2，5I噻二唑烷-2-基)-參2-基-2，2-二甲基戊酸異丙基酯；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l,2,5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基-戊酸甲基酯；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-戊酸乙基酯；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2,51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2,2-二甲基-戊酸丁基酯；(S)-5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2畫甲基-戊酸；(R)-5-[8-氟-6-幾基-7-(l,l，4-三氧代-[l，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-甲基-戊酸；5-[l-氟-3-羥基-7-(4-羥基-4-甲基-戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5噻二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l,2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸；4-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁酸；5-18_氟_6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-11，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙酯；3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸乙基酯；3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基}-丙酸；3一[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-芐腈；3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯甲酸;和5-l-氟-3-羥基-7-(4-曱?；?4-曱基-戊基)-萘-2-基I-l，l-二氧代-[l，2，51噻二峻烷-3-酮；5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l,2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸甲基酯；5-[7-(4，4-二甲基-戊基)-l-氟-3-羥基-萘-2-基H，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮。69.抑制PTP酶活性的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。70.治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。71.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，該方法包括施用治療有效量的所述化合物與抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。72.在哺乳動物中治療由PTP-1B活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。73.在哺乳動物中調(diào)節(jié)葡萄糖水平的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。74.治療如下疾病的方法抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球石更化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心M^塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。75.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至68任一項的化合物以及一種或多種可藥用載體。76.根據(jù)權(quán)利要求75的藥物組合物，用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小M化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。77.藥物組合物，包含聯(lián)合治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至68任一項的化合物以及抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。78.根據(jù)權(quán)利要求77的藥物組合物，用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏+>癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。79.根據(jù)權(quán)利要求75或77的藥物組合物，用作藥物。80.根據(jù)權(quán)利要求75或77的藥物組合物在制備用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。81.根據(jù)權(quán)利要求1至68任一項的化合物在制備用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途。82.根據(jù)權(quán)利要求80或81的用途，其中由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥選自抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎臟疾病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、所有類型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊亂和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎血管性高血壓、血脂異常癥、動脈粥樣硬化、大小血管的缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管病癥、包括偏頭痛、外周血管病和雷諾病的處理，腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。83.根據(jù)權(quán)利要求1至68任一項的化合物，用作藥物。全文摘要式(I)化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑，因此可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的化合物還可以用作以磷酸酪氨酸結(jié)合域如SH2結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣鞯钠渌傅囊种苿?。因此，?I)化合物可以用于預(yù)防和/或治療伴有肥胖的抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括高脂血、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常癥以及其中指示有抗胰島素性的其它紊亂。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。文檔編號C07D285/10GK101336235SQ200680052443公開日2008年12月31日申請日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者D·巴恩斯,G·M·科波拉,S·W·托皮歐,T·斯塔姆斯申請人:諾瓦提斯公司