專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
本申請(qǐng)要求于2005年12月21日提交的第60/752,473號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)全文引入本文以供參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復(fù)制的化合物。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法，包含所述化合物的組合物，用于合成所述化合物的中間體，以及使用所述化合物/組合物來治療HCV感染或者與其有關(guān)的病癥/癥狀的方法。此外，本發(fā)明涉及所述化合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
HCV，一種人病原體，是一種屬于黃病毒家族的肝病毒(Hepacivirus)屬的RNA病毒。象黃病毒家族的所有其他成員一樣，HCV具有有包膜的病毒顆粒，所述病毒顆粒含有正鏈RNA基因組，該基因組在單、未間斷、開放讀框中編碼所有已知的病毒特異性蛋白。開放讀框中包含大約9500個(gè)核苷酸，所述核苷酸編碼大約3000個(gè)氨基酸的單一大多蛋白。該多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜結(jié)合蛋白p7，以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。細(xì)胞蛋白酶裂解在NS2-NS3接點(diǎn)的病毒蛋白，讓病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)介導(dǎo)隨后的裂解。NS3蛋白還表現(xiàn)出三磷酸核苷和RNA螺旋酶活性。NS2和NS4A也可以參與蛋白酶解活性。NS5A是參與復(fù)制的磷酸蛋白。NS5B是RNA-依賴性RNA聚合酶。于2004年12月30日公布的U.S.專利公開2004/0265792提及了抑制上述非結(jié)構(gòu)蛋白可以抑制HCV復(fù)制。
HCV感染與進(jìn)行性肝病變有關(guān)，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。與HCV有關(guān)的晚期肝病是成人肝移植的最常見適應(yīng)癥。慢性丙型肝炎可以用每周注射一次聚乙二醇干擾素-α(peginterferon-alpha)與每天給予一次的利巴韋林(ribavarin)來聯(lián)合治療。聚乙二醇干擾素-α是連接在聚乙二醇上以減緩藥物從體內(nèi)消除的干擾素-α。與每天注射干擾素-α相比，這帶來了順從性的提高以及臨床上優(yōu)異的抗病毒活性。但是仍然具有顯著的效力和耐受性限制，因?yàn)楹芏嗍褂谜呤艿礁弊饔玫挠绊懸约安《緩捏w內(nèi)的消除經(jīng)常不充分。
已經(jīng)進(jìn)行了努力來設(shè)計(jì)能夠特異性地抑制丙型肝炎病毒的藥物。Boehringer Ingelheim的U.S.專利6,323,180提及了三肽化合物，所述化合物是作為HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑而被提出用于治療HCV感染。
另一方法是ISIS-14803(Isis Pharmaceuticals)，一種與丙型肝炎病毒RNA的保守序列互補(bǔ)的反義抑制劑。該分子結(jié)合病毒RNA，并且抑制復(fù)制所需蛋白的表達(dá)。
通過能夠結(jié)合細(xì)胞多肽，并且阻止其與病毒內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(BRES)相互作用的酵母RNA來抑制HCV翻譯描述在Das等人，J.VIROLOGY，72(7)5638-5647(1998)中。
已經(jīng)提出了稠合二環(huán)雜環(huán)化合物的多種生命科學(xué)相關(guān)應(yīng)用。這樣的雜環(huán)化合物的實(shí)例包括二氮雜萘、吡啶并嘧啶、嘧啶并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻唑并/噻吩并嘧啶化合物。
已經(jīng)評(píng)估了二氮雜萘型稠合二環(huán)化合物在疾病治療中的應(yīng)用。例如，于1993年7月8日公布的Boots的WO 93/13097公開了[1，8]二氮雜萘化合物，例如4-(4-甲氧基苯氨基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，其被提出用作抗風(fēng)濕劑。于1995年1月5日公布的Boots的WO 95/00511公開了取代的環(huán)稠合的4-氨基吡啶化合物，例如3-乙氧基-5-(2-乙氧基-5-吡啶基氨基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘，其被提出用作抗風(fēng)濕劑。于1998年4月2日公布的Zeneca的WO 98/13350公開了[1，8]二氮雜萘化合物，例如2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氨基)-1，8-二氮雜萘鹽酸鹽，其被提出用作抗血管生成劑。于2004年7月1日公布的Neurogen的WO 2004/055004公開了用作辣椒堿受體調(diào)節(jié)劑的二氮雜萘化合物，具體化合物是5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，6]二氮雜萘-7-甲酸和2-甲氧基甲基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸。
已經(jīng)研究了吡啶并嘧啶型化合物的多種治療疾病的應(yīng)用。例如，于1998年2月12日公布的Pfizer的WO 98/05661公開了取代的吡啶并嘧啶化合物，例如[8-(1-乙基-丙基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并(2，3-d)嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，其被提出作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(激素)CKF(CRH)拮抗劑而用于治療阿爾茨海默病和肥胖癥。于1998年6月4日公布的Pfizer WO 98/23613公開了稠合的二環(huán)嘧啶化合物，包括吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治療高增殖疾病例如癌癥。于2001年1月2日公布的Glaxo Wellcome的U.S.專利6,169,091公開了二環(huán)雜芳族化合物，例如4-(4-芐氧基苯氨基)吡啶并[2，3-d]-嘧啶，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑而用于治療纖維變性、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公開了4-取代的嘧啶化合物，包括2-三氟甲基-4-[2-(2-(2-氯苯基)乙基氨基]吡啶并-[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽，其被提出作為mGluR1拮抗劑來用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥，例如驚厥、偏頭痛、精神病、焦慮癥和疼痛。于2001年8月9日公布的Abbott Laboratories的WO01/57040公開了6，7-二取代的-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物，例如4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶，其被提出作為腺苷激酶抑制劑而用于治療疼痛和炎癥。于2004年7月1日公布的Neurogen的WO 2004/055004公開了吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如2-甲基-2-{4-[2-甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙酸，其是用作辣椒堿受體調(diào)節(jié)劑。于2002年5月28日公布的Pfizer的U.S.專利6,395,733公開了雜環(huán)稠合的嘧啶化合物，例如3-氯-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治療高增殖疾病例如癌癥。
已經(jīng)研究了嘧啶并嘧啶型稠合二環(huán)化合物在害蟲控制和疾病治療方面的應(yīng)用。例如，于1994年9月27日公布的Dow Elanco的U.S.專利5,350,749公開了4-取代的嘧啶并[2，3-d]嘧啶化合物，其被提出用作殺真菌劑、殺蟲劑和殺螨劑。于1995年7月27日公布的Wamer-Lambert的WO 95/19774公開了嘧啶并嘧啶化合物，例如4-芐基氨基-7-甲基氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑用于治療癌癥、血管再狹窄和牛皮癬。
已經(jīng)研究了噻吩并嘧啶型稠合二環(huán)化合物在治療多種疾病中的應(yīng)用。例如，于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公開了稠合雜環(huán)嘧啶化合物，包括4-(3-溴苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑用于治療癌癥、血管再狹窄和牛皮癬。于2001年1月2日公布的Glaxo Wellcome的U.S.專利6,169,091公開了二環(huán)雜芳族化合物，例如5-甲基-4-(4-苯氧基苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑而用于治療纖維變性、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公開了4-取代的嘧啶化合物，例如6-甲基-4-[2，6-二氯芐硫基)乙基氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽，其被提出作為mGluR1拮抗劑來用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥，例如驚厥、偏頭痛、精神病、焦慮癥和疼痛。
于2004年2月19日公布的Bristol-Myers Squibb的WO2004/014852公開了亞氨基噻唑烷酮化合物，包括2-(4-氨基苯基)-5H-噻唑并[2，3-6]喹唑啉-3-酮的稠合二環(huán)衍生物，其被提出作為NS5A-蛋白抑制劑而阻止HCV復(fù)制。
于2004年2月19日公布的Bristol-Myers Squibb的WO2004/014313公開了用于治療病毒疾病的聯(lián)合治療，包括亞氨基噻唑烷酮NS5A-蛋白抑制性抗-HCV化合物與能夠干擾HCV功能的其他活性劑的組合。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽。這些化合物、互變異構(gòu)體或鹽可以單獨(dú)使用或者與其他藥物或活性劑聯(lián)合使用，以抑制HCV或其他病毒復(fù)制。這些化合物、互變異構(gòu)體或鹽還可以單獨(dú)使用或者與其他藥物或活性劑聯(lián)合使用，以中斷HCV或其他病毒的功能。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物。本發(fā)明組合物可包含一種或多種本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽。本發(fā)明組合物還可以包含一種或多種其他抗病毒劑或治療劑。
此外，本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽或包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物來抑制HCV或其他病毒復(fù)制的方法。這些方法包括將HCV或另一種病毒或者感染了HCV或所述另一種病毒的細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽接觸，以由此抑制HCV或所述另一種病毒的復(fù)制。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽或包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物來抑制HCV或其他病毒增殖或傳播的方法。這些方法包括將HCV或另一種病毒或者感染了HCV或另一種病毒的細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽接觸，以由此抑制HCV或所述另一種病毒的增殖或傳播。
此外，本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽或包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物來治療HCV或其他病毒感染的方法。這些方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽，以由此降低患者中HCV或其他病毒的血液或組織水平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽在制備用于治療HCV或其他病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的方法以及在這些方法中采用的中間體。
本發(fā)明的其他特征、目的以及優(yōu)點(diǎn)在下面的詳細(xì)描述中是顯而易見的。然而，應(yīng)當(dāng)理解，雖然指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是給出的發(fā)明詳述只是為了舉例說明，而不是限制。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，通過發(fā)明詳述，在本發(fā)明范圍內(nèi)的多個(gè)不同改變和變型都將是顯而易見的。
發(fā)明詳述 下面的描述是示例性的，并且不是為了限制本發(fā)明公開內(nèi)容、應(yīng)用或用途。
化合物 本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其互變異構(gòu)體，以及化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，
其中 W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)； Z是一個(gè)鍵、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41’分別獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基和炔基； A是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、烷基、鏈烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)； R10、R17、R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； X選自一個(gè)鍵、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-； R22是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、烷基、鏈烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；或者R22是烷基、鏈烯基或炔基，并且任選被-個(gè)或多個(gè)R26取代；或者R22是氫； Y選自一個(gè)鍵、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基和炔基； R50是-L1-A1，其中A1選自碳環(huán)基、雜環(huán)基、烷基、鏈烯基和炔基，并且L1選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，并且R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、烷基、鏈烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)’并且其中L1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，且R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基； RS、RS’和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基； LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基； Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-； R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基；并且 -LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其互變異構(gòu)體，以及化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)； Z是一個(gè)鍵、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41”分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基； A是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、 -LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)； R10、R17、R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳環(huán)基、M3-M6雜環(huán)基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； X選自一個(gè)鍵、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-； R22是碳環(huán)基或雜環(huán)基、并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRSRS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；或者R22是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；或者R22是氫； Y選自一個(gè)鍵、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中A1選自碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基，且L1選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，并且R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)，并且其中L1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C1-C6烷基、雜環(huán)基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基； RS、RS和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基； LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基； Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、C2-C6亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-； R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和疊氮基；并且 -LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，W1、W2和W3是N。W4是C(R33)，并且Z是-NR41-。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，A是C5-C6碳環(huán)基，所述碳環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，A是M5-M6雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，其中A1是C4-C6碳環(huán)基或M4-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，其中A1是C4-C6碳環(huán)基或M4-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基、，并且L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)或任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，其中A1是二環(huán)(即稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-14個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，X是-O-或-S-，R22是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，R10、R33、R35、R41和R41’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基，并且R17是C1-C6烷基。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，R10是氫，并且R17是C1-C6烷基。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，并且Z是-NR41-，其中 R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； R10是氫； R17是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； A是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代； X是-S-或-O-； R22是

或
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，且R22(例如R22中的R48或苯基環(huán))任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；且 R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，并且Z是-NR41-，其中 R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； R10是氫； R17是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； A是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代； X是-S-或-O-； R22是

或
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，并且R22(例如R22中的R48或苯基環(huán))任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)O-或-OC(O)-；且 R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是氫；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
部分

中的環(huán)原子可以用S或其他雜原子替代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽
其中 R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； X是-S-或-O-； R22是

或
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，并且R22(例如R22中的R48或苯基環(huán))任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6烷基，并且A1是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基； R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)； R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C1-C6烷基、雜環(huán)基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)； LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基； RS、RS’和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基； LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基； Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、C2-C6亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-； R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨ズ童B氮基；-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基； m是0、1、2或3； n是0或1； p是0、1、2或3；且 U是-CH2-或-CH2-CH2-，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； X是-S-或-O-； R22是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基(例如吲哚或咪唑)，并且任選被-個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6烷基，并且A1是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基； R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的實(shí)施方案中所定義；且R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，L1是C1-C6亞烷基，并且被至少一個(gè)磷酸酯取代，且A1是氫。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，L1是C1-C6亞烷基，并且被至少一個(gè)磷酸酯取代，A1是氫，X是-S-或-O-，R22是
R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、異丙基或丁基)，并且R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素。在很多實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氫。在很多其他實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他實(shí)例中，R48被至少一個(gè)R26取代。合適的R26的非限制性實(shí)例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基(例如-C(O)-C1-C6亞烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基、其中C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基可以進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)例如鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，L1是C1-C6亞烷基，并且被至少一個(gè)R38取代，且A1是氫。合適的R38的非限制性實(shí)例包括鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、氨基、C5-C6碳環(huán)基-O-或M5-M6雜環(huán)基-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； X是-S-或-O-； R22是
并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基； Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代； R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的實(shí)施方案中所定義；且R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，X是-O-。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，X是-S-。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，R17是C1-C6烷基(例如甲基、異丙基或丁基)，且R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，A1是C5-C6碳環(huán)基(例如苯基)或M5-M6雜環(huán)基(例如吡啶基或噻吩基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代(例如-F、-Br、-CH3或-CF3)。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，R48是氨基，并且任選被至少一個(gè)R26取代。合適的R26的非限制性實(shí)例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基(例如-C(O)-C1-C6亞烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基可以被至少一個(gè)磷酸酯進(jìn)一步取代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)其他部分例如鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，L1是C1-C6亞烷基(例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38(例如磷酸酯、鹵素、羥基、-CO2-C1-C6烷基或-CO2-O-C1-C6烷基)取代，X是-S-，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、異丙基或丁基)，R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素，并且A1是C5-C6碳環(huán)基(例如苯基)或M5-M6雜環(huán)基(例如吡啶基或噻吩基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30(例如-F、-Br、-CH3或-CF3)取代。在很多實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氫。在很多其他實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他實(shí)例中，R48任選被至少一個(gè)R26取代。合適的R26的非限制性實(shí)例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基(例如-C(O)-C1-C6亞烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基可以被至少一個(gè)磷酸酯進(jìn)一步取代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)其他部分例如鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，L1是C1-C6亞烷基(例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38(例如磷酸酯、鹵素、羥基、-CO2-C1-C6烷基或-CO2-O-C1-C6烷基)取代，X是-O-，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、異丙基或丁基)，R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素，且A1是C5-C6碳環(huán)基(例如苯基)或M5-M6雜環(huán)基(例如吡啶基或噻吩基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30(例如-F、-Br、-CH3或-CF3)取代。在很多實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-和R15是氫。在很多其他實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，并且R15是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多實(shí)例中，R48任選被至少一個(gè)R26取代。合適的R26的非限制性實(shí)例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基(例如-C(O)-C1-C6亞烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基可以被至少一個(gè)磷酸酯進(jìn)一步取代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)其他部分例如鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； X是-S-或-O-； R22是
并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基； Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-A1，其中A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代； R18、R26、R30、m、n、p和U如上面的實(shí)施方案中所定義；且 R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，A1是具有9-11個(gè)環(huán)原子的二環(huán)(例如2，3-二氫-1H-茚基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30(例如羥基C1-C6烷基)取代，X是-S-，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、異丙基或丁基)，并且R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素。在很多實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氫。在很多其他實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他實(shí)例中，R48任選被至少一個(gè)R26取代。合適的R26的非限制性實(shí)例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基(例如-C(O)-C1-C6亞烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基可以被至少一個(gè)磷酸酯進(jìn)一步取代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)其他部分例如鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，A1是具有9-11個(gè)環(huán)原子的二環(huán)(例如2，3-二氫-1H-茚基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30(例如羥基C1-C6烷基)取代，X是-O-，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、異丙基或丁基)，并且R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素。在很多實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氫。在很多其他實(shí)例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他實(shí)例中，R48任選被至少一個(gè)R26取代。合適的R26的非限制性實(shí)例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基(例如-C(O)-C1-C6亞烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基可以被至少-個(gè)磷酸酯進(jìn)一步取代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)其他部分例如鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； X是-S-或-O-； R22是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基(例如
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)N(R15)N(R15’)-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-OS(O)2-或-N(R15)S(O)2-，其中R15和R15’分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，并且A1是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基； R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的實(shí)施方案中所定義；并且R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨ズ童B氮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； X是一個(gè)鍵； R22是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；或者R22是氫； Y是-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-N(R15)S(O)2-、-N(R15)C(O)O-、-OS(O)2-或-C(O)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵(即R50是-A1)，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，并且A1是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基； R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的實(shí)施方案中所定義；并且R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨ズ童B氮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式I(e)的化合物，其互變異構(gòu)體，以及所述化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，
其中 W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)(例如W1、W2和W3是N，W4是C(R33))； R17、R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； A是C5-C12碳環(huán)基或M5-M12雜環(huán)基(例如苯并噁唑基或苯基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代； X是-S-或-O-； R22是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基(例如苯基或
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基)，并且R22任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是一個(gè)鍵、-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵，并且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是一個(gè)鍵，并且A1是二環(huán)(例如稠合二環(huán)或橋連二環(huán))，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者 L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，并且A1是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基； R18、R26、R30和R38如上面的實(shí)施方案中所定義；并且 R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和疊氮基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，A是C7-C10碳環(huán)基或M7-M10雜環(huán)基(例如二環(huán)如苯并噁唑基)，并且Y是一個(gè)鍵。
在本文描述的實(shí)例和實(shí)施方案中，僅例如但不限于，A1可以選自苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡嗪基、環(huán)丁基、環(huán)己基、萘基、二氫吲哚基、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、色滿基、苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)己烷基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫苯并呋喃基、降冰片烷基和金剛烷基。同樣，僅例如但不限于，R18、R26和R30在每次出現(xiàn)時(shí)可分別獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，并且R38在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基和C3-C5環(huán)烷基C1-C6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17是氫、C1-C6烷基(例如R17是C1-C6烷基，例如異丙基或甲基)或C3-C6環(huán)烷基； R41選自氫或C1-C6烷基(例如R41是氫)； A是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，且W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)(例如W1、W2和W3是N，W4是C(R33))； R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基(例如R33和R35是氫)； X是-S-或-O-(例如X是-S-)； R22是
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基(例如R48是氨基)，且R22任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基(例如R15是氫)； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基(例如L1是-CH2-或-CH(CH3)-)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基(例如苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡嗪基、環(huán)丁基、環(huán)己基或萘基)，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，或者L1是一個(gè)鍵，并且A1是具有6-12個(gè)環(huán)原子的二環(huán)(例如萘基、二氫吲哚基、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、色滿基、苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)己烷基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫苯并呋喃基、降冰片烷基或金剛烷基)，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；R18、R26和R30在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基和C3-C5環(huán)烷基C1-C6烷基； m是0、1、2或3； n是0或1； p是0、1、2或3；且 U是-CH2-或-CH2-CH2-，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的化合物，這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中 R17是C1-C6烷基(例如異丙基)或C3-C6環(huán)烷基； R33和R35是氫； R41是氫； W1、W2和W3是N，W4是C(H)，且A是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代， X是-S-； R22是
其中R48是氨基，并且R22任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； Y是-C(O)N(R15)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； R50是-L1-A1，其中 L1是C1-C6亞烷基(例如-CH2-或-CH(CH3)-)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基(例如苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡嗪基、環(huán)丁基、環(huán)己基或萘基)，且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，或者 L1是一個(gè)鍵，且A1是具有6-12個(gè)環(huán)原子的二環(huán)(例如萘基、二氫吲哚基、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、色滿基、苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)己烷基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫苯并呋喃基、降冰片烷基或金剛烷基)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代； R18、R26和R30在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基； R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基和C3-C5環(huán)烷基C1-C6烷基； m是0、1、2或3； n是0或1； p是0、1、2或3；且 U是-CH2-或-CH2-CH2-和任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
作為上述實(shí)施方案的非限制性實(shí)例，化合物、其互變異構(gòu)體、化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽通過至少一個(gè)下列特征或其任何適宜的組合來表征 (a)W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，且Z是-NR41-； (b)A是任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代的C5-C6碳環(huán)基； (c)A是任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代的M5-M6雜環(huán)基； (d)Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，且A1是C4-C6碳環(huán)基或M4-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基； (e)Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，L1是一個(gè)鍵或任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，并且A1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的二環(huán)，且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代； (f)X是-O-或-S-，R22是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代； (g)R10、R33、R35、R41和R41’分別獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基，并且R17是C1-C6烷基； (h)R10是氫，并且R17是C1-C6烷基； (i)A1選自苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡嗪基、環(huán)丁基、環(huán)己基、萘基、二氫吲哚基、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、色滿基、苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)己烷基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫苯并呋喃基、降冰片烷基和金剛烷基； (j)R18、R26和R30在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基； (k)R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基和C3-C5環(huán)烷基C1-C6烷基；和/或 (l)具有選自I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的式的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及吡啶并嘧啶基-氨基苯基酰胺化合物，所述化合物的互變異構(gòu)體，以及所述化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中所述化合物相當(dāng)于式I(f)的化合物
其中 X選自O(shè)和S； R50選自

和
其中HET是任選被R30取代的雜環(huán)基； R30是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、烷氧基亞氨基烷基、氰基、烷基氨基、鹵代烷基環(huán)烷基和氨基羰基； R20選自氫和烷基； m是選自0和1的整數(shù)； 或者R50和R15與他們所結(jié)合的氮一起形成含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-12元單環(huán)雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選被至少一個(gè)烷基取代；或者R15選自氫和烷基； R17選自氫和烷基； R22選自芳基和雜環(huán)；其中R22任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R26的取代基取代； R26選自氫、羥基、雜芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、雜環(huán)基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、鹵素、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、鹵代烷氧基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基烷氧基羰基、嗎啉代烷氧基羰基氨基、烷基雜芳基烷氧基羰基氨基、烷基氨基烷氧基羰基氨基、烷基氨基羥基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、烷氧基羰基氨基亞氨基、氨基亞氨基、[2-(烷基雜芳基氨基)-4-(鹵代雜芳基氨基羰基)]-(芳基硫基)芳基脲基、雜芳基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、環(huán)烷基氨基羰基氨基、雜芳基烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、雜芳基烷氧基羰基氨基、雜環(huán)基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基丙基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基芳基烷基羰基氨基、羥基烷基芳基烷基羰基氨基、
疊氮基、烷基氨基烷基、嗎啉代羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基和環(huán)烷基烷基氨基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，R22選自


和
R24選自氫、羥基、雜芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、雜環(huán)基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基和鹵素； R26選自氫、羥基、雜芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、雜環(huán)基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、鹵素、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、烷基磺?；被?、鹵代烷氧基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基烷氧基羰基、嗎啉代烷氧基羰基氨基、烷基雜芳基烷氧基羰基氨基、烷基氨基烷氧基羰基氨基、烷基氨基羥基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、烷氧基羰基氨基亞氨基、氨基亞氨基、[2-(烷基雜芳基氨基)-4-(鹵代雜芳基氨基羰基)]-(芳基硫基)芳基脲基、雜芳基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、環(huán)烷基氨基羰基氨基、雜芳基烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、雜芳基烷氧基羰基氨基、雜環(huán)基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基丙基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基芳基烷基羰基氨基、羥基烷基芳基烷基羰基氨基、
疊氮基、烷基氨基烷基、嗎啉代羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基和環(huán)烷基烷基氨基； R28選自氫、鹵素和烷基。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，HET選自吡啶基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基和嗎啉基；或者R50與R15一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)甲基取代的嗎啉基； R15選自氫、甲基和異丙基； R17選自氫、甲基、異丙基和叔丁基； R20選自氫和甲基； R22如上文關(guān)于式I(f)中所述； R24選自氫、羥基、1H-吲哚基、叔丁氧基羰基氨基、氨基、吡咯烷基羰基氨基、異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶基氨基、氨基羰基氨基、氟和甲基； R26選自氫、氨基、羥基、叔丁氧基羰基氨基、丙基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、氨基乙基羰基氨基、甲基硫基氨基、三氯乙氧基羰基氨基、異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶基氨基、N，N-二甲基氨基羰基、甲氧基、N，N-二甲基氨基-乙氧基羰基、嗎啉基乙氧基羰基氨基、1-甲基吡咯烷基-乙氧基羰基氨基、1-甲基-哌啶基-甲氧基羰基氨基、N，N-二甲基氨基-丙氧基羰基氨基、三氯乙氧基-羰基氨基、N，N-二甲基氨基-2-羥基丙氧基羰基氨基、氨基丙氧基羰基氨基、丙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、吡咯基、二-叔丁氧基羰基氨基亞氨基、二氨基亞氨基、[2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-溴吡啶-2-基氨基羰基)-苯基硫基]苯基氨基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、苯基甲基氨基羰基氨基、戊基氨基羰基氨基、苯基乙基氨基羰基氨基、噻吩基甲基氨基羰基氨基、呋喃基甲基氨基羰基氨基、甲氧基乙基氨基羰基氨基、苯基甲氧基羰基氨基、噻吩基甲氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、四氫呋喃基甲氧基羰基氨基、甲氧基乙氧基-2-乙氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、二甲氧基苯基甲基羰基氨基、羥基甲基苯基甲基羰基氨基、疊氮基、甲基硫基氨基、N，N-二丙基氨基、7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基、嗎啉基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、N，N-二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、環(huán)戊基氨基羰基氨基、環(huán)丙基氨基羰基氨基、N-丁基-N-甲基氨基羰基氨基、戊基氨基羰基氨基、乙氧基乙基氨基羰基氨基、N-苯基甲基-N-甲基氨基羰基氨基、N，N-二異丙基氨基羰基氨基、N，N-二乙基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、哌啶基和哌啶基羰基氨基； R28選自氫、氯和甲基； R30是一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基氫、溴，氟，甲基、羥基、甲氧基、甲氧基亞氨基乙基、氰基、三氟甲基、N，N-二甲基氨基、三氟甲基環(huán)己基和氨基羰基。
式I(f)化合物的一個(gè)非限制性實(shí)例是4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及吡啶并嘧啶基-氨基苯基反向酰胺化合物，所述化合物的互變異構(gòu)體，或所述化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中該實(shí)施方案的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式I(g)
其中 R27選自氫和烷基； R32選自芳基硫基和芳氧基；其中R32任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R36的取代基取代； R36選自氫、羥基、氨基、二烷基氨基、鹵代烷氧基羰基氨基、烷基和芳基烷氧基； R60選自芳基和雜環(huán)基；其中R60任選被R40取代； R40選自氫、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、二烷基氨基、單烷基氨基、羥基、烷基羰基氨基和烷基。
在式I(g)內(nèi)的實(shí)施方案的一個(gè)亞組中，R32選自

和
R34選自氫和羥基； R36選自氫、羥基、氨基、二烷基氨基、鹵代烷氧基羰基氨基、烷基和芳基烷氧基。
在式I(g)內(nèi)的實(shí)施方案的另一個(gè)亞組中，R27選自氫、甲基、乙基和異丙基； R32如上面關(guān)于式I(g)所描述； R34選自氫和羥基； R36選自氫、羥基、氨基、N，N-二甲基氨基、二氯乙氧基羰基氨基、叔丁基、甲基和苯基甲氧基； R40是一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基氫、三氟甲基、溴，氯，氟，甲氧基、三氟甲氧基、N，N-二甲基氨基、羥基、甲基羰基氨基和甲基； R60選自苯基、呋喃基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基和吡咯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及吡啶并嘧啶基-氨基雜芳基化合物，所述化合物的互變異構(gòu)體，或所述化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中該實(shí)施方案的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式I(h)
其中 R57選自烷基和羥基烷基； R74選自氫和羥基； R86選自氫、羥基、鹵代烷氧基羰基氨基和氨基； R90選自鹵代芳基和芳基。
在式I(h)內(nèi)的實(shí)施方案的一個(gè)亞組中，R57選自甲基、異丙基和羥基甲基乙基； R74選自氫和羥基； R86選自氫、羥基、氨基和三氯乙氧基羰基氨基； R90選自苯基和溴苯基。
本發(fā)明化合物的鹽 本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體可以以鹽的形式使用。根據(jù)具體化合物，化合物的鹽可由于一種或多種鹽的物理性質(zhì)而是有利的，例如在不同溫度和濕度下提高的藥物穩(wěn)定性，或在水或油中的所需溶解度。在某些情況下，化合物的鹽還可以在化合物的分離、純化和/或拆分中用作助劑。
當(dāng)意欲對(duì)患者施用鹽時(shí)，該鹽優(yōu)選為可藥用的?？伤幱名}包括但不限于常用于形成堿金屬鹽和/或形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。這些鹽一般可以通過常規(guī)方法由本發(fā)明化合物制得，例如通過將合適的酸或堿與化合物反應(yīng)而制得。
本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽可以由無機(jī)酸或有機(jī)酸制得。合適的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸通常包括例如脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)羧酸和磺酸類有機(jī)酸。合適的有機(jī)酸鹽的具體實(shí)例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、sufanilate、環(huán)己基氨基磺酸鹽、algenic acid、β-羥基丁酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、glycoheptanoate、甘油磷酸酯、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽包括例如金屬鹽和有機(jī)鹽。優(yōu)選的金屬鹽包括但不限于堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其他生理可接受的金屬鹽。這樣的鹽可由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得。優(yōu)選的有機(jī)鹽的非限制性實(shí)例可以由叔胺和季胺鹽制得，例如tromethamine、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑季銨化，所述試劑有例如低級(jí)烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)等。
溶劑化物、前藥和異構(gòu)體 本發(fā)明化合物、其互變異構(gòu)體及其鹽也可以以溶劑化物的形式存在，所述溶劑化物是與水形成的，例如水合物，或者是與有機(jī)溶劑形成的，例如與甲醇、乙醇或乙腈分別形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物。本發(fā)明化合物可以以每一種溶劑化物或其混合物的形式存在。
在一個(gè)方面，本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽可以呈前藥形式。某些前藥是衍生自本發(fā)明化合物上的酸性基團(tuán)的脂族或芳族酯。其他前藥是本發(fā)明化合物上的羥基或氨基的脂族或芳族酯。本發(fā)明化合物上的羥基的磷酸酯前藥是優(yōu)選的前藥。
本發(fā)明化合物可以包含稱為手性中心的不對(duì)稱取代的碳原子。根據(jù)手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，這些手性中心稱為“R”或“S”。本文所用術(shù)語“R”和“S”是如在Nomenclature of Organic Chemistry，SectionEStereochemistry，Recommendations 1974，

.，4511-30(1976)中所定義的構(gòu)型。本發(fā)明化合物可以作為但不限于單一立體異構(gòu)體(例如單一對(duì)映體或單一非對(duì)映體)、立體異構(gòu)體混合物(例如對(duì)映體或非對(duì)映體的任何混合物)或外消旋混合物存在。所有這樣的單一立體異構(gòu)體、混合物和外消旋物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本文中稱為單一立體異構(gòu)體的化合物是描述以基本上不含有其他立體異構(gòu)體(例如其他對(duì)映體或非對(duì)映體)的形式存在的化合物?！盎旧喜缓小笔侵?，組合物中至少80％的化合物是所需立體異構(gòu)體，優(yōu)選組合物中至少90％的化合物是所需立體異構(gòu)體，更優(yōu)選組合物中至少95％、96％、97％、98％或99％的化合物是所需立體異構(gòu)體。當(dāng)沒有指定化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性碳的立體化學(xué)時(shí)，則化學(xué)結(jié)構(gòu)包括含有存在于化學(xué)結(jié)構(gòu)中的每一手性中心的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可以使用本領(lǐng)域已知的多種方法制得。這些方法包括但不限于立體特異性合成，非對(duì)映體的色譜分離，對(duì)映體的色譜拆分，將對(duì)映體混合物中的對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體，然后通過色譜法分離出非對(duì)映體，并且再生成單獨(dú)的對(duì)映體，和酶拆分。
立體特異性合成通常包括使用合適的旋光純(對(duì)映體純)或基本上旋光純材料以及不引起手性中心的立體化學(xué)發(fā)生外消旋化或轉(zhuǎn)化的合成反應(yīng)。由合成反應(yīng)生成的化合物的立體異構(gòu)體混合物，包括外消旋混合物，可以例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的色譜技術(shù)來分離。對(duì)映體的色譜分離可以在手性色譜樹脂上完成，很多手性色譜樹脂是可以商購獲得的。在非限制性實(shí)例中，將外消旋體置于溶液中，并且負(fù)載到含有手性固定相的柱上。然后可通過HPLC分離對(duì)映體。
對(duì)映體的拆分也可以這樣進(jìn)行通過與手性助劑反應(yīng)，將混合物中的對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體。所得非對(duì)映體可以通過柱色譜法或結(jié)晶/重結(jié)晶來分離。當(dāng)欲分離的化合物含有將與手性助劑形成鹽或共價(jià)鍵的羧基、氨基或羥基時(shí)，該技術(shù)是有用的。合適的手性助劑的非限制性實(shí)例包括手性純的氨基酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸。一旦通過色譜法分離出非對(duì)映體，即可以重新生成單一對(duì)映體。通常，手性助劑可以回收并且重復(fù)使用。
酶例如酯酶、磷酸酶或脂肪酶可用于拆分對(duì)映體混合物中的對(duì)映體衍生物。例如，可以將欲分離的化合物中的羧基的酯衍生物用能選擇性地僅水解混合物中一種對(duì)映體的酶處理。然后可以將所得對(duì)映體純的酸從未水解的酯中分離出來。
或者，可以使用本領(lǐng)域已知的任何方法制備混合物中對(duì)映體的鹽，包括用合適的旋光純的堿例如生物堿或苯乙胺處理羧酸，然后將對(duì)映體純的鹽沉淀或結(jié)晶/重結(jié)晶。適用于立體異構(gòu)體混合物，包括外消旋混合物的拆分/分離的方法可參見

，


(Jacques等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY)。
本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳雙鍵。除非另有說明，否則所有雙鍵異構(gòu)體，例如順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體及其混合物都包括在所述及化合物的范圍內(nèi)。此外，當(dāng)化合物以多種不同的互變異構(gòu)體形式存在時(shí)，所述及的化合物不限于任何一種具體互變異構(gòu)體，而是包括所有互變異構(gòu)體形式。
一些本發(fā)明化合物可以以可分離的不同穩(wěn)定構(gòu)象形式存在。由于圍繞著不對(duì)稱單鍵的旋轉(zhuǎn)受限制，例如由于阻礙或環(huán)應(yīng)變而導(dǎo)致的扭轉(zhuǎn)不對(duì)稱可容許分離出不同構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明化合物包括這些化合物的每一構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。
一些本發(fā)明化合物還可以作為兩性離子形式存在，并且本發(fā)明包括這些化合物的每一兩性離子形式及其混合物。
定義 本發(fā)明化合物在本文中通常使用標(biāo)準(zhǔn)命名法描述。對(duì)于述及的具有不對(duì)稱中心的化合物，應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，化合物的所有立體異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明中。立體異構(gòu)體的非限制性實(shí)例包括對(duì)映體、非對(duì)映體以及順式-反式異構(gòu)體。當(dāng)述及的化合物以多種不同互變異構(gòu)體形式存在時(shí)，化合物包括所有互變異構(gòu)體形式。本文使用了包括變量(例如R17、A1、L1、X、Y或Z)的通式來描述一些化合物。除非另有說明，在這樣通式內(nèi)的每一變量都獨(dú)立于任何其他變量來定義，并且在通式中出現(xiàn)一次以上的任何變量在每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地定義的。如果取代基被描述為“獨(dú)立地選自”一組，則每個(gè)取代基彼此之間是獨(dú)立地選擇的。因此，每一取代基與其他取代基可以相同或不同。
烴基取代基中碳原子的數(shù)目可以通過前綴“Cx-Cy，”指示，其中x是取代基中碳原子的最小數(shù)目，而y是最大數(shù)目。因此，例如“C1-C6烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代基。進(jìn)一步舉例說明，C3-C6環(huán)烷基是指含有3-6個(gè)碳環(huán)原子的飽和烴基環(huán)。附加到多成分取代基上的前綴僅應(yīng)用于緊在該前綴之后的第一個(gè)成分。舉例說明，術(shù)語“烷基芳基”含有兩個(gè)成分烷基和芳基。因此，例如C1-C6烷基芳基是指經(jīng)由芳基連接到母分子部分上的C1-C6烷基。同樣，烷基C6-C10芳基是指經(jīng)由C6-C10芳基連接到母分子部分上的烷基。類似地，鹵代烷氧基烷基上的前綴“鹵代”是指烷氧基成分被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，而烷氧基鹵代烷基上的前綴“鹵代”是指烷基成分被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
當(dāng)用于描述描寫的化學(xué)結(jié)構(gòu)的兩個(gè)其他部分之間的連接部分時(shí)，連接部分的最左側(cè)描述的成分是與所描寫結(jié)構(gòu)中左側(cè)部分結(jié)合的成分。舉例說明，如果化學(xué)結(jié)構(gòu)是X-L-Y，L被描述為甲基芳基乙基，則該化學(xué)結(jié)構(gòu)將是X-甲基-芳基-乙基-Y。
如果描寫的結(jié)構(gòu)中連接部分是一個(gè)鍵，則所描述結(jié)構(gòu)中的左側(cè)部分直接與說描寫結(jié)構(gòu)中的右側(cè)部分結(jié)合。例如，如果化學(xué)結(jié)構(gòu)被描述為X-L-Y，且L選自一個(gè)鍵，則該化學(xué)結(jié)構(gòu)將是X-Y。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，如果化學(xué)結(jié)構(gòu)被描述為-L-X，且L選自一個(gè)鍵，則該化學(xué)結(jié)構(gòu)將是-X。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，如果化學(xué)結(jié)構(gòu)被描述為X-L1-L2-Y，X-L1-L2-L3-Y或X-L1-L2-...-LN-Y，且L1，L2，L3，...LN選自一個(gè)鍵，則該化學(xué)結(jié)構(gòu)將是X-Y。
當(dāng)使用化學(xué)式來描述取代基時(shí)，則化學(xué)式右側(cè)(或左側(cè))的破折號(hào)表示具有自由價(jià)的取代基的部分。
如果取代基描述為“被取代的”，則非氫基團(tuán)替代了該取代基的碳、氮或氧上的一個(gè)或多個(gè)氫。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一個(gè)非氫基團(tuán)替代了該烷基取代基上的氫的烷基取代基。舉例說明，單氟烷基是被一個(gè)氟取代的烷基，二氟烷基是被兩個(gè)氟取代的烷基。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，如果在取代基上有兩個(gè)或多個(gè)取代，除非另有說明，每一非氫基團(tuán)可以相同或不同。
如果包含至少一個(gè)與一個(gè)或多個(gè)氫原子鍵合的碳、氮或鹽，則取代基是“可被取代的”。
如果取代基被描述為“任選被取代的”，則該取代基可以是被取代的或未被取代的。如果取代基被描述為任選被最高達(dá)特定數(shù)目非氫基團(tuán)取代，則該取代基可以是未被取代的或者被最高達(dá)該特定數(shù)目非氫基團(tuán)取代或者被最高達(dá)取代基上最大可取代位置數(shù)目的非氫基團(tuán)取代，無論哪個(gè)較小。因此，例如，如果取代基被描述為任選被最高達(dá)3個(gè)非氫基團(tuán)取代的雜芳基，則具有少于3個(gè)可取代位置的任何雜芳基將任選被最高達(dá)僅與該雜芳基具有的可取代位置一樣多數(shù)目的非氫基團(tuán)取代。舉例說明，四唑基(僅具有一個(gè)可取代位置)將任選被最高達(dá)1個(gè)非氫基團(tuán)取代。進(jìn)一步舉例說明，如果氨基氮被描述為任選被最高達(dá)2個(gè)非氫基團(tuán)取代，則伯氨基氮任選被最高達(dá)2個(gè)非氫基團(tuán)取代，而仲氨基氮任選被最高達(dá)1個(gè)非氫基團(tuán)取代。
術(shù)語“鏈烯基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵以及通常2-20個(gè)碳原子，更通常2-8個(gè)碳原子，甚至更通常2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基取代基。在鏈烯基部分內(nèi)，相對(duì)于雙鍵碳上取代的基團(tuán)，每一碳-碳雙鍵可以呈順式或反式幾何學(xué)。這樣的取代基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
術(shù)語“亞鏈烯基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指二價(jià)不飽和烴基，其可以是直鏈或直鏈的，并且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。亞鏈烯基通常含有2-20個(gè)碳原子，更通常2-8個(gè)碳原子，甚至更通常2-6個(gè)碳原子。
亞鏈烯基的非限制性實(shí)例包括-C(H)＝C(H)-、-C(H)＝C(H)-CH2-、-C(H)＝C(H)-CH2-CH2-、-CH2-C(H)＝C(H)-CH2-、-C(H)＝C(H)-CH(CH3)-和-CH2-C(H)＝C(H)-CH(CH2CH3)-。
術(shù)語“烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧部分與母分子部分連接的烷基(即-O-烷基)。這樣的取代基的非限制性實(shí)例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的烷氧基。烷氧基烷基的非限制性實(shí)例包括叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
術(shù)語“烷氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的烷氧基(即-C(O)-O-烷基)。烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基(

)和叔丁氧基羰基。
術(shù)語“烷氧基羰基氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指N(RARB)-，其中RA是烷基-O-C(O)-，且RB是烷基-O-C(O)-或氫。RA和RB可相同或不同。
術(shù)語“烷氧基羰基氨基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指N(RARB)-亞烷基-，其中RA是烷基-O-C(O)-，且RB是烷基-O-C(O)-或氫。RA和RB可相同或不同。
術(shù)語“烷氧基羰基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、5-甲氧基-5-氧代戊基和6-甲氧基-6-氧代己基。
術(shù)語“烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指通常含有1-20個(gè)碳原子，更通常1-8個(gè)碳原子，甚至更通常1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基。這樣的取代基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和辛基。
術(shù)語“烷基氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-NRARB，其中RA是烷基，且RB是氫或烷基。RA和RB可相同或不同。例如，C1-C6烷基氨基是指-NRARB，其中RA是C1-C6烷基，且RB是氫或C1-C6烷基。
術(shù)語“烷基氨基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指N(RARB)-亞烷基-，其中RA是烷基，且RB是氫或烷基。RA和RB可相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基C1-C6烷基是指N(RARB)-C1-C6亞烷基-，其中RA是C1-C6烷基，且RB是氫或C1-C6烷基。
術(shù)語“烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的烷基(即-C(O)-烷基)。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于乙?；?、乙基羰基(

)、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
術(shù)語“烷基羰基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
術(shù)語“烷基羰基氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基部分與母分子部分連接的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
術(shù)語“烷基羰基氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的烷基羰基氧基。烷基羰基氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-(乙酰氧基)乙基、3-(乙酰氧基)丙基和3-(丙酰氧基)丙基。
術(shù)語“亞烷基”或“亞烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指由通常含有1-20個(gè)碳原子，更通常1-8個(gè)碳原子，甚至更通常1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基鏈衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
術(shù)語“炔基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵以及通常2-20個(gè)碳原子，更通常2-8個(gè)碳原子，甚至更通常2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基取代基。這樣的取代基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
術(shù)語“亞炔基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指二價(jià)不飽和烴基，其可以是直鏈或直鏈的，并且具有至少一個(gè)碳-碳三鍵。代表性亞炔基包括例如-C≡C-。-C≡C-CH2-。-C≡C-CH2-CH2-。-CH2-C≡C-CH2-。-C≡C-CH(CH3)-和-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
術(shù)語“氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-NH2。術(shù)語“單取代的氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指氨基取代基，其中一個(gè)氫原子被非氫取代基替代。術(shù)語“二取代的氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指氨基取代基，其中兩個(gè)氫原子被可相同或不同的非氫取代基替代。
術(shù)語“氨基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-C(O)-NH2，其還可以被描述為
術(shù)語“氨基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-亞烷基-NH2。
術(shù)語“氨基烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-C(O)-亞烷基-NH2。例如，“氨基甲基羰基”可以被描述為
術(shù)語“氨基磺?；?單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-S(O)2-NH2，其還可以被描述為
術(shù)語“芳基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指含有6-14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基和茚基。芳基可以經(jīng)由該基團(tuán)的任何可取代的碳原子與母分子部分連接。
術(shù)語“芳基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的芳基。被取代的/未被取代的芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于芐基、4-(芐氧基)芐基、4-甲氧基芐基、4-羥基芐基、3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基丙基、3-(苯氧基)芐基、3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘基甲基、3，5-二叔丁基-2-羥基芐基、3-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-(二甲基氨基)芐基、4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基、(6-甲氧基-2-萘基)甲基和2-萘-2-基乙基。
術(shù)語“芳基烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的芳基烷基(即芳基烷基-C(O)-)。芳基烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于2-萘基乙?；捅交阴；?。
術(shù)語“芳基烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基部分與母分子部分連接的芳基烷基(即芳基烷基-O-)。芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
術(shù)語“芳基烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的芳基烷氧基。芳基烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于芐氧基甲基、2-(芐氧基)乙基和(2-苯基乙氧基)甲基。
術(shù)語“芳基烷氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于芐氧基羰基和萘-2-基甲氧基羰基。
術(shù)語“芳基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的芳基。芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于苯甲?；洼良柞；?。
術(shù)語“芳氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基部分與母分子部分連接的芳基。被取代的/未被取代的芳氧基的代表性實(shí)例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
術(shù)語“芳氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的芳氧基。芳氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和苯氧基甲基。
術(shù)語“芳氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的芳氧基。
術(shù)語“芳基硫基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由硫原子與母分子部分連接的芳基(即芳基-S-)。芳基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于苯硫基、萘-1-基硫基和萘-2-基硫基。
術(shù)語“芳基硫基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指芳基-S-亞烷基-。芳基硫基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于(苯硫基)甲基、2-(苯硫基)乙基和3-(苯硫基)丙基。
術(shù)語“芳基硫代烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的芳基硫基烷基。
術(shù)語“芳基硫代烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的芳基硫代烷氧基。
術(shù)語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基團(tuán)”或“碳環(huán)基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指飽和(例如“環(huán)烷基”)、部分飽和(例如“環(huán)烯基”或“環(huán)炔基”)或全不飽和(例如“芳基”)環(huán)系，其中含有0個(gè)雜原子環(huán)原子和通常3-18個(gè)碳環(huán)原子。“環(huán)原子”或“環(huán)單元”是結(jié)合在一起以形成環(huán)狀取代基的環(huán)的原子。碳環(huán)基可以是但不限于單環(huán)或者兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)或橋接環(huán)或螺環(huán)。碳環(huán)基可以含有3-14個(gè)環(huán)單元(即C3-C14碳環(huán)基例如C3-C14環(huán)烷基)、3-10個(gè)環(huán)單元(即C3-C10碳環(huán)基例如C3-C10環(huán)烷基)、3-8個(gè)環(huán)單元(即C3-C8碳環(huán)基例如C3-C8環(huán)烷基)、3-6個(gè)環(huán)單元(即C3-C6碳環(huán)基例如C3-C6環(huán)烷基)、4-10個(gè)環(huán)單元(即C4-C10碳環(huán)基例如C4-C10環(huán)烷基和C4-C10環(huán)烯基)、4-8個(gè)環(huán)單元(即C4-C8碳環(huán)基例如C4-C8環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烯基)或5-7個(gè)環(huán)單元(即C5-C7碳環(huán)基例如C5-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基和苯基)。被取代的碳環(huán)基可以具有順式或反式幾何學(xué)。碳環(huán)基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、芴基、茚滿基、1，2，3，4-四氫-萘基、茚基、異茚基、二環(huán)癸基、蒽基、菲、苯并萘基(還稱為“phenalenyl”)、十氫化萘基和降蒎烷基。碳環(huán)基可以經(jīng)由該基團(tuán)的任何可取代的碳原子連接在母分子部分上。
術(shù)語“碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的碳環(huán)基。例如，C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷基是指經(jīng)由C1-C6亞烷基與母分子部分連接的C3-C10碳環(huán)基。同樣，C5-C7碳環(huán)基C1-C6烷基是指經(jīng)由C1-C6亞烷基與母分子部分連接的C5-C7碳環(huán)基。
術(shù)語“碳環(huán)基烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的碳環(huán)基烷基(即碳環(huán)基-亞烷基-O-)。例如，C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷氧基是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷基。同樣，C5-C7碳環(huán)基C1-C6烷氧基是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的C5-C7碳環(huán)基C1-C6烷基。
術(shù)語“碳環(huán)基烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的碳環(huán)基烷氧基(即碳環(huán)基-亞烷基-O-亞烷基-)。例如，C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷氧基C1-C6烷基是指經(jīng)由C1-C6亞烷基與母分子部分連接的C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷氧基。
術(shù)語“碳環(huán)基烷氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的碳環(huán)基烷氧基(即-C(O)-O-亞烷基-碳環(huán)基)。例如，C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷氧基羰基是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷氧基。作為非限制性實(shí)例，“苯基乙氧基羰基”可以被描述為
術(shù)語“碳環(huán)基烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的碳環(huán)基烷基(即-C(O)-亞烷基-碳環(huán)基)。例如，“苯基乙基羰基”可以被描述為
術(shù)語“碳環(huán)基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的碳環(huán)基(即碳環(huán)基-C(O)-。例如，“苯基羰基”可以被描述為
術(shù)語“碳環(huán)基氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基部分與母分子部分連接的碳環(huán)基(即碳環(huán)基-O-)。
術(shù)語“碳環(huán)基氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的碳環(huán)基氧基(即碳環(huán)基-O-亞烷基-)。
術(shù)語“碳環(huán)基氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的碳環(huán)基氧基(即-C(O)-O-碳環(huán)基)。例如，“苯基氧基羰基”可以被描述為
術(shù)語“碳環(huán)基硫基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由硫原子與母分子部分連接的碳環(huán)基(即碳環(huán)基-S-)。
術(shù)語“碳環(huán)基硫代烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-亞烷基-S-。
術(shù)語“碳環(huán)基硫代烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-亞烷基-S-亞烷基-。
術(shù)語“碳環(huán)基硫基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的碳環(huán)基硫基(即碳環(huán)基-S-亞烷基-)。
術(shù)語“碳環(huán)基碳環(huán)基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由另一碳環(huán)基與母分子部分連接的碳環(huán)基(即碳環(huán)基-碳環(huán)基-)。例如，C3-C10碳環(huán)基C5-C7碳環(huán)基是指經(jīng)由C5-C7碳環(huán)基與母分子部分連接的C3-C10碳環(huán)基(即C3-C10碳環(huán)基-C5-C7碳環(huán)基-)。
術(shù)語“碳環(huán)基碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的碳環(huán)基碳環(huán)基。
術(shù)語“碳環(huán)基烷氧基碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-亞烷基-O-碳環(huán)基-亞烷基-。例如，C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷氧基C5-C7碳環(huán)基C3-C4烷基是指C3-C10碳環(huán)基-C1-C6亞烷基-O-C5-C7碳環(huán)基-C3-C4亞烷基-。
術(shù)語“(碳環(huán)基烷基)碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-亞烷基-碳環(huán)基-亞烷基-。例如，C3-C10碳環(huán)基C1-C6烷基C5-C7碳環(huán)基C3-C4烷基是指C3-C10碳環(huán)基-C1-C6亞烷基-C5-C7碳環(huán)基-C3-C4亞烷基-。
術(shù)語“碳環(huán)基烷氧基雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-亞烷基-O-雜環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“碳環(huán)基羰基雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-C(O)-雜環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“碳環(huán)基雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-雜環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“碳環(huán)基羰基碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-C(O)-碳環(huán)基-亞烷基-。例如，C3-C10碳環(huán)基羰基C4-C8碳環(huán)基C1-C6烷基是指C3-C10碳環(huán)基-C(O)-C4-C8碳環(huán)基-C1-C6亞烷基-。
術(shù)語“(碳環(huán)基烷基)雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指碳環(huán)基-亞烷基-雜環(huán)基-亞烷基。
術(shù)語“羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-C(O)-，其還可以被描述為
術(shù)語“羧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-C(O)-OH，其還可以被描述為
術(shù)語“羧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的羧基。羧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
術(shù)語“環(huán)氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基部分，其中包含至少一個(gè)氮環(huán)原子，其余環(huán)原子為碳以及任選氮或硫。這樣的部分的非限制性實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基以及噻嗪基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烯基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指非芳族的、部分不飽和的碳環(huán)基取代基，其具有0個(gè)雜原子環(huán)單元，以及通常4-18個(gè)碳環(huán)單元。環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和八氫萘基。
術(shù)語“環(huán)烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指飽和碳環(huán)基，其具有0個(gè)雜原子環(huán)單元，以及通常3-18個(gè)碳環(huán)單元。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、十氫萘基和降蒎烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的環(huán)烷基。
術(shù)語“氰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-CN，其還可以被描述為
術(shù)語“二烷基氨基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-NRARB，其中RA和RB獨(dú)立地選自烷基。
術(shù)語“二烷基氨基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的二烷基氨基(即N(RARB)-C(O)-，其中RA和RB獨(dú)立地選自烷基)。
術(shù)語“甲?；?單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-C(O)H。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指氟(其可以被描述為-F)、氯(其可以被描述為-Cl)、溴(其可以被描述為-Br)或碘(其可以被描述為-I)。
前綴“鹵代”是指該前綴所連接的取代基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的鹵素取代。例如，“鹵代烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指烷基取代基，其中至少一個(gè)氫被鹵素替代。鹵代烷基的非限制性實(shí)例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1，1-三氟乙基。進(jìn)一步舉例說明，“鹵代烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指烷氧基取代基，其中至少一個(gè)氫被鹵素替代。鹵代烷氧基取代基的非限制性實(shí)例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(還稱為“全氟甲基氧基”)和1，1，1，-三氟乙氧基。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，如果取代基被一個(gè)以上的鹵素取代，則鹵素可以是相同或不同的(除非另有說明)。
前綴“全鹵代”是指該前綴所連接的取代基上的每一個(gè)氫都被獨(dú)立地選擇的鹵素取代，即該取代基上的每個(gè)氫都被鹵素取代。如果所有鹵素都是相同的，則前綴通常確定鹵素。因此，例如，術(shù)語“全氟”是指該前綴所連接的取代基上的每一個(gè)氫都被氟取代。舉例說明，術(shù)語“全氟烷基”是指烷基取代基，其中氟替代了每一個(gè)氫。全氟烷基取代基的非限制性實(shí)例包括三氟甲基(-CF3)、全異丙基、全氟丁基、全氟癸基和全氟桂基。進(jìn)一步舉例說明，術(shù)語“全氟烷氧基”是指烷氧基取代基，其中每個(gè)氫被氟替代。全氟烷氧基取代基的非限制性實(shí)例包括三氟甲氧基(-O-CF3)、全氟異丙氧基、全氟丁氧基、全氟癸氧基和全氟月桂氧基。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基的”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指飽和(例如“雜環(huán)基烷基”)、部分不飽和(例如“雜環(huán)烯基”或“雜環(huán)炔基”)或全不飽和(例如“雜芳基”)環(huán)系，其通常含有3-18個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(即氮、氧或硫)，其余環(huán)原子獨(dú)立地選自碳、氮、氧和硫。雜環(huán)基可以經(jīng)由該基團(tuán)中任何可取代的碳或氮原子與母分子連接，條件是獲得穩(wěn)定的分子。
雜環(huán)基可以是但不限于單環(huán)，所述單環(huán)通常含有3-14個(gè)環(huán)原子(即M3-M14雜環(huán)基)、3-8個(gè)環(huán)原子(即M3-M8雜環(huán)基)、3-6個(gè)環(huán)原子(即M3-M6雜環(huán)基)或5-6個(gè)環(huán)原子(即M5-M6雜環(huán)基)。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫雜環(huán)戊二烯基、氧硫雜環(huán)戊烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基(還稱為“azoximyl”)、1，2，5-噁二唑基(還稱為“呋咱基”)和1，3，4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基和1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基和1，3，4-二噁唑基)、氧硫雜環(huán)戊烷基、吡喃基(包括1，2-吡喃基和1，4-吡喃基)、二氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪基(還稱為“1，2-二嗪基”)、嘧啶基(還稱為“1，3-二嗪基”)和吡嗪基(還稱為“1，4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(還稱為“1，3，5-三嗪基”)、as-三嗪基(還稱為1，2，4-三嗪基)和v-三嗪基(還稱為“1，2，3-三嗪基”)、噁嗪基(包括1，2，3-噁嗪基，1，3，2-噁嗪基，1，3，6-噁嗪基(還稱為“pentoxazolyl”)、1，2，6-噁嗪基和1，4-噁嗪基)、噁嗪基(包括o-異噁嗪基和p-異噁嗪基)、噁唑烷基、異噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基)、嗎啉基、氮雜

基、氧雜

基、硫雜

基和二氮雜

基。
雜環(huán)基還可以包括但不限于稠合在一起的兩個(gè)或多個(gè)環(huán)，例如，二氮雜萘基(包括[1，8]二氮雜萘基和[1，6]二氮雜萘基)、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲嗪基、4-氮茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基和吡啶并[4，3-b]-吡啶基)、吡啶并嘧啶和蝶啶基。稠合環(huán)雜環(huán)基的其他非限制性實(shí)例包括苯并稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、假吲哚基(還稱為“假吲哚基”)、異吲唑基(還稱為“苯并吡唑基”)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(還稱為“1-苯并吖嗪基”)和異喹啉基(還稱為“2-苯并吖嗪基”))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(還稱為“1，2-苯并二嗪基”)和喹唑啉基(還稱為“1，3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“色烯基”和“異色烯基”)、苯并噻喃基(還稱為“苯并硫吡喃基”)、苯并噁唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)(還稱為“苯并異噁唑基”)、苯鄰甲內(nèi)酰胺基(anthranilyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(還稱為“香豆酮基”)、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(還稱為“苯并噻吩基”、“硫茚基”和“苯并噻吩基”)、異苯并噻吩基(還稱為“異苯并噻吩基”、“異硫茚基”和“異苯并噻吩基”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基，2，3，1-苯并噁嗪基和3，1，4-苯并噁嗪基)、苯并異噁嗪基(包括1，2-苯并異噁嗪基和1，4-苯并異噁嗪基)、四氫異喹啉基、咔唑基、呫噸基和吖啶基。
術(shù)語“二稠合環(huán)”雜環(huán)基(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指含有兩個(gè)稠合環(huán)的飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)基。二稠合環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括二氮雜萘基(包括[1，8]二氮雜萘基和[1，6]二氮雜萘基)、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲嗪基、4-氮茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、吲哚基、異吲哚基、假吲哚基、異吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)、苯鄰甲內(nèi)酰胺基(anthranilyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并異噁嗪基和四氫異喹啉基。
雜環(huán)基可以包含一個(gè)或多個(gè)硫原子作為環(huán)單元；在某些情況下，硫原子被氧化成SO或SO2。雜環(huán)基中的氮雜原子可以或不可以被季銨化，并且可以或不可以被氧化成N-氧化物。此外，氮雜原子可以或不可以是N-保護(hù)的。
如本文中使用的，雜環(huán)基部分中環(huán)原子的數(shù)目可以通過前綴“Mx-My，”表示，其中x是雜環(huán)基部分中環(huán)原子的最小數(shù)目，y是最大數(shù)目。
術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的雜環(huán)基烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜環(huán)基烷氧基(即雜環(huán)基-亞烷基-O-亞烷基-)。
術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜環(huán)基烷氧基(即雜環(huán)基-亞烷基-O-C(O)-)。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜環(huán)基(例如雜環(huán)基C1-C6烷基)。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜環(huán)基烷基(即-C(O)-亞烷基-雜環(huán)基)。
術(shù)語“雜環(huán)基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜環(huán)基(即-C(O)-雜環(huán)基)。
術(shù)語“雜環(huán)基氧基”或“(雜環(huán)基)氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的雜環(huán)基。
術(shù)語“(雜環(huán)基)氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜環(huán)基氧基(即雜環(huán)基-O-亞烷基-)。
術(shù)語“(雜環(huán)基)氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的(雜環(huán)基)氧基(即雜環(huán)基-O-C(O)-)。
術(shù)語“雜環(huán)基硫基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由-S-與母分子部分連接的雜環(huán)基。
術(shù)語“雜環(huán)基硫代烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-亞烷基-S-。
術(shù)語“雜環(huán)基硫代烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-亞烷基-S-亞烷基-。
術(shù)語“雜環(huán)基硫基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜環(huán)基硫基(即雜環(huán)基-S-亞烷基-)。
術(shù)語“雜環(huán)基碳環(huán)基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由碳環(huán)基與母分子部分連接的雜環(huán)基(即雜環(huán)基-碳環(huán)基-)。
術(shù)語“雜環(huán)基碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜環(huán)基碳環(huán)基(即雜環(huán)基-碳環(huán)基-亞烷基-)。
術(shù)語“(雜環(huán)基)烷氧基碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-亞烷基-O-碳環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“(雜環(huán)基)羰基碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-C(O)-碳環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“(雜環(huán)基)雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-雜環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“(雜環(huán)基)烷氧基雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-亞烷基-O-雜環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“(雜環(huán)基)羰基雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-C(O)-雜環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“(雜環(huán)基烷基)碳環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-亞烷基-碳環(huán)基-亞烷基-。
術(shù)語“(雜環(huán)基烷基)雜環(huán)基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜環(huán)基-亞烷基-雜環(huán)基-亞烷基-。因此，例如，(M3-M10雜環(huán)基C1-C6烷基)M5-M6雜環(huán)基C1-C3烷基是指M3-M10雜環(huán)基-C1-C6亞烷基-M5-M6雜環(huán)基-C1-C3亞烷基-。
術(shù)語“雜芳基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指通常含有5-18個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)基。雜芳基可以是單環(huán)，或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)。5元雜芳基的非限制性實(shí)例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基(或噻吩基或噻吩基)；吡唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；以及異噻唑基。6元雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基和1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，2，3-三嗪基。6/5-元稠合環(huán)雜芳基的非限制性實(shí)例包括苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯鄰甲內(nèi)酰胺基(anthranilyl)。6/6-元稠合環(huán)雜芳基的非限制性實(shí)例包括喹啉基；異喹啉基；和苯并噁嗪基(包括噌啉基和喹唑啉基)。
術(shù)語“雜芳基烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的雜芳基烷基(即雜芳基-亞烷基-O-)。雜芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊基氧基。
術(shù)語“雜芳基烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜芳基烷氧基(即雜芳基-亞烷基-O-亞烷基-)。雜芳基烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)甲基、(3-喹啉-3-基丙氧基)甲基、(1，3-噻唑-5-基甲氧基)甲基和2-(5-吡啶-4-基戊基氧基)乙基。
術(shù)語“雜芳基烷氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜芳基烷氧基(即雜芳基-亞烷基-O-C(O)-)。雜芳基烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)羰基、(3-喹啉-3-基丙氧基)羰基、2-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基和(5-吡啶-4-基戊基氧基)羰基。
術(shù)語“雜芳基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于3-喹啉基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。
術(shù)語“雜芳基烷基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜芳基烷基(即雜芳基-亞烷基-C(O)-)。
術(shù)語“雜芳基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜芳基。雜芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基羰基、(1，3-噻唑-5-基)羰基和喹啉-3-基羰基。
術(shù)語“雜芳氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由氧基與母分子部分連接的雜芳基。雜芳氧基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
術(shù)語“雜芳氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜芳氧基(即雜芳基-O-亞烷基-)。
術(shù)語“雜芳氧基羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由羰基與母分子部分連接的雜芳氧基(即雜芳基-O-C(O)-)。
術(shù)語“雜芳基硫基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由-S-與母分子部分連接的雜芳基。
術(shù)語“雜芳基硫代烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜芳基-亞烷基-S-。
術(shù)語“雜芳基硫代烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指雜芳基-亞烷基-S-亞烷基-。
術(shù)語“雜芳基硫基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的雜芳基硫基(即雜芳基-S-亞烷基-)。
術(shù)語“氫”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指氫基團(tuán)，并且可以描述為-H。
術(shù)語“羥基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-OH。
術(shù)語“羥基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指烷基取代基，其中一個(gè)或多個(gè)氫被-OH替代。羥基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基和2-乙基-4-羥基庚基。
術(shù)語“酮基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指氧代基，并且可以被描述為＝O。
術(shù)語“亞氨基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指下式的基團(tuán)
其中H可以任選被烷基或羥基取代，在這種情況下，取代基將分別是烷基亞氨基烷基或羥基亞氨基烷基。
術(shù)語“硝基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-NO2。
術(shù)語“氧代基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指＝O部分(即

)。
術(shù)語“氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-O-。
術(shù)語“炔丙基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指被描述為-CH2-CH≡CH的單價(jià)基團(tuán)。
術(shù)語“磺?；?單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-S(O)2-，其還可以被描述為
術(shù)語“亞磺?；?單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-S(O)-，其還可以被描述為
術(shù)語“硫基”或“硫雜”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指-S-。
術(shù)語“硫醇”、“巰基”或“巰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指巰基取代基(即-SH)。因此，例如，巰基烷基是指烷基取代基，其中一個(gè)或多個(gè)氫被-SH替代，而烷基硫基是指烷基-S-。
術(shù)語“硫代烷氧基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由-S-與母分子部分連接的烷基。硫代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和丁基硫基。
術(shù)語“硫代烷氧基烷基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指經(jīng)由亞烷基與母分子部分連接的硫代烷氧基(即烷基-S-亞烷基-)。
術(shù)語“硫代羰基”(單獨(dú)或者與另外的術(shù)語組合)是指羰基，其中氧原子已經(jīng)被硫替代。這樣的取代基可以被描述為-C(S)-，并且可以被描述為
術(shù)語“可藥用”作為形容詞使用是指修飾的名詞適于用作藥物產(chǎn)品或藥物產(chǎn)品的一部分。
術(shù)語“治療有效量”是指足以表現(xiàn)出有意義的患者益處，例如病毒載量下降的每一活性物質(zhì)的總量。
術(shù)語“前藥”是指本發(fā)明化合物的衍生物，其具有可化學(xué)或代謝裂解的基團(tuán)，并且通過溶劑分解或者在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變成在體內(nèi)具有藥理活性的本發(fā)明化合物。化合物的前藥是通過化合物的官能團(tuán)(例如氨基、羥基或羧基)的反應(yīng)而以常規(guī)方法制備的。前藥衍生物形式經(jīng)常提供以下優(yōu)點(diǎn)溶解性、組織相容性或者在哺乳動(dòng)物生物體中延遲釋放(參見，Bungard，H.，

，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985)。前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸衍生物，例如，通過將母酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制備的酯，或通過將母酸性化合物與合適的胺反應(yīng)而制得的酰胺。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物內(nèi)的醇或胺官能團(tuán)的乙酸酯或鹽、甲酸酯或鹽、苯甲酸酯或鹽或其他酰化衍生物。
術(shù)語“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)有機(jī)或無機(jī)溶劑分子的物理締合體。該物理締合經(jīng)常包括氫鍵。在一些情況下，溶劑化物能夠分離出來，例如，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入到固體結(jié)晶的晶格內(nèi)時(shí)?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。示例性溶劑化物包括但不限于水合物、乙醇化物和甲醇化物。
術(shù)語“手性”是指不具有對(duì)稱平面并因此不能與其鏡像重疊的分子。手性分子可以以兩種形式存在，一種是右手方向，一種是左手方向。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有以相同順序連接，但是具有不同三維排列的異構(gòu)體。術(shù)語立體異構(gòu)體包括例如對(duì)映體和非對(duì)映體。
術(shù)語“順式-反式異構(gòu)體”是指在雙鍵或環(huán)周圍的立體化學(xué)不同的立體異構(gòu)體。順式-反式異構(gòu)體也稱為幾何異構(gòu)體。
術(shù)語“對(duì)映體”是指具有鏡像關(guān)系的手性物質(zhì)的立體異構(gòu)體。
術(shù)語“非對(duì)映體”是指不是對(duì)映體或彼此鏡像的立體異構(gòu)體。
術(shù)語“外消旋混合物”是指由等份的手性物質(zhì)的(+)和(-)對(duì)映體的混合物。雖然單獨(dú)的分子是手性的，但是外消旋混合物是沒有旋光的。
術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指可相互轉(zhuǎn)化的異構(gòu)體。例如，烯醇和酮是互變異構(gòu)體，因?yàn)橥ㄟ^用酸或堿處理，他們是可以相互轉(zhuǎn)化的。
術(shù)語“位置異構(gòu)體”是指特定取代基或基團(tuán)的位置不同的兩種或多種組成異構(gòu)體。官能團(tuán)可以在碳骨架的結(jié)構(gòu)不同的位置上連接。例如，[1，3]咪唑，描述為

和[1，4]咪唑，描述為

是位置異構(gòu)體。
術(shù)語“N-保護(hù)基”或“N-保護(hù)的”是指能夠保護(hù)氨基不發(fā)生不希望的反應(yīng)的基團(tuán)。常用的N-保護(hù)基描述于Greene and Wuts，


(3rd ed.，John Wiley ＆ Sons，NY(1999)中，其全文引入本文以供參考。N-保護(hù)基的非限制性實(shí)例包括?；缂柞；?、乙?；⒈；?、新戊酰基、叔丁基乙?；?-氯乙?；?、2-溴乙?；?、三氟乙?；⑷纫阴；⑧彵蕉柞；⑧徬趸窖趸阴；?、苯甲酰基、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲酰基或4-硝基苯甲?；?；磺酰基例如苯磺?；?qū)妆交酋；?；烴硫基例如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)；亞磺?；鐚?duì)甲基苯基亞磺?；?對(duì)甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亞磺酰基(t-Bu-S(O)-)；氨基甲酸酯形成基團(tuán)例如芐氧基羰基、對(duì)氯芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯)-1-甲基乙氧基羰基、二甲基-3，5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-乙氧基-羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基或苯硫基羰基；烷基例如芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯基甲基或芐氧基甲基；對(duì)甲氧基苯基；和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基。優(yōu)選的N-保護(hù)基包括甲?；⒁阴；⒈郊柞；⑿挛祯；⑹宥』阴；?、苯基磺酰基、芐基、叔丁基氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。
在下面描述的一般合成方法與實(shí)施例中使用下列縮寫 AcOH＝乙酸 atm＝大氣壓 Boc＝N-叔丁氧基羰基(保護(hù)基) CDI＝1，1’-羰基二咪唑 CH2Cl2＝二氯甲烷(二氯代甲烷) CuI＝碘化亞酮[碘化銅(I)] DCE＝1，2-二氯乙烷 DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯 DMA＝N-N-二甲基乙酰胺 DMAP＝4-二甲基氨基吡啶 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亞砜 EDCI＝(N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 EMME＝2-乙氧基亞甲基-丙二酸二乙酯 Et3N＝三乙胺 Ether＝乙醚 EtI＝乙基碘 EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 Fe＝鐵 Fe(AcAc)3＝乙?；F(III) Fmoc氯化物＝氯甲酸9-芴基甲基酯 HOBt＝N-羥基苯并三唑 Hunig’s堿＝N，N-二異丙基乙胺 IPA＝異丙醇 K2CO3＝碳酸鉀 KOH＝氫氧化鉀 LDA＝二異丙基胺鋰 MeOH＝甲醇 MsCl＝甲磺酰氯 NaH＝氫化鈉 NH2OH·HCl＝羥基胺鹽酸鹽 NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮 Mg2SO4＝硫酸鎂 Na2SO4＝硫酸鈉 NH3＝氨 NH4Cl＝氯化銨 NH4OH＝氫氧化銨 PG＝保護(hù)基例如Boc-或Troc- POCl3＝三氯氧化磷 R-MgCl＝格式試劑 R-I＝烷基碘或取代的烷基碘 SnCl2＝氯化亞錫(氯化錫(II)) TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 TLC＝薄層色譜 三氟甲磺酸酐＝三氟甲烷磺酸酐 Troc＝2，2，2-三氯乙氧基羰基-(保護(hù)基) 一般合成方法和實(shí)施例 下列合成方法和反應(yīng)方案舉例說明了可制備本發(fā)明化合物的一般方法。原料可以由商業(yè)來源獲得或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制得。例如，可以使用類似于下面給出的合成途徑，以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法，或其變型，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的。
本發(fā)明包括包括通過合成方法或代謝過程制備的化合物。代謝過程包括包括在人或動(dòng)物體(體內(nèi))中發(fā)生的那些或在體外發(fā)生的那些。
如果本文描述的取代基與本發(fā)明合成方法不相容，可以將取代基用合適的保護(hù)基保護(hù)，所述取代基在這些方法中使用的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的?？梢栽诜磻?yīng)順序中合適的時(shí)間點(diǎn)除去保護(hù)基以提供所需中間體或目標(biāo)化合物。合適的保護(hù)基和用于保護(hù)或脫保護(hù)取代基的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，其實(shí)例可參見上文中的Greene and Wuts。
制備7-取代-4-取代-[1，8]二氮雜萘化合物 下面的反應(yīng)方案1、2、3和4中顯示了制備這些[1，8]二氮雜萘型化合物的代表性方法。
7-取代-4-取代-[1，8]二氮雜萘化合物一般是通過將7-取代-4-氯-[1，8]二氮雜萘化合物8與偶聯(lián)化合物例如10、11和12(反應(yīng)方案3)偶聯(lián)而合成的(反應(yīng)方案4)。其他4-取代[1，8]二氮雜萘化合物可以使用合適的偶聯(lián)化合物通過類似方法制得。
制備6-取代-2-氨基吡啶 在反應(yīng)方案1中描述的典型制備中，在密封的金屬反應(yīng)器中，將2，6-二氯吡啶的溶液用氫氧化銨在約180℃處理約40小時(shí)。冷卻至室溫后，將產(chǎn)物過濾，獲得了6-氯-2-氨基吡啶。將該產(chǎn)物和己烷-2，5-二酮在苯中的溶液用乙酸處理約20小時(shí)，在回流條件下加熱，共沸除去水。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用稀鹽酸和水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了6-氯-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基-吡啶。將化合物1用格式試劑(R-MgX)在無水四氫呋喃(THF)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中于室溫和氮?dú)夥障绿幚?，加入乙酰丙酮酸鐵(III)[Fe(AcAc)3]，并且將該混合物在室溫?cái)嚢杓s18小時(shí)。在反應(yīng)期間，加入兩次格式試劑，并且加入鐵催化劑。通過倒入5％乙酸中來中止反應(yīng)，并且用乙醚萃取。將乙醚層用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了6-取代-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶2。可以將化合物2直接轉(zhuǎn)換成6-取代-2-氨基吡啶4，或者可以通過以下方法將其進(jìn)一步官能化在二異丙基氨基鋰(LDA)存在下，將其與烷基碘或取代的烷基碘反應(yīng)。在這種情況下，在-30℃，用30分鐘將化合物2在無水四氫呋喃中的溶液滴加到二異丙基氨基鋰在無水四氫呋喃內(nèi)的攪拌著的溶液中。然后用約30分鐘滴加烷基碘或取代的烷基碘(R-I)在四氫呋喃中的溶液，之后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，通過倒入飽和氯化鈉溶液內(nèi)來中止反應(yīng)，并且用乙醚萃取。將該乙醚溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了6-取代-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶3。將化合物2或3和羥基胺鹽酸鹽在乙醇和水中的溶液于約100℃加熱約16小時(shí)，冷卻至室溫，并且用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了6-取代-氨基吡啶4，其用于反應(yīng)方案2中。反應(yīng)方案1中的6-取代基是如上所述的R7。
反應(yīng)方案1制備6-取代-2-氨基吡啶的方法
制備7-取代-4-氯-[1，8]二氮雜萘 反應(yīng)方案2中描述的典型制備包括將6-取代的2-氨基吡啶4與2-乙氧基亞甲基-丙二酸二乙酯(EMME)混合，并且在攪拌下于約100℃加熱約2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，將所得固體過濾，并且真空干燥，獲得了氨基亞甲基丙二酸酯5。然后將化合物5溶解在二苯基醚中，將所得溶液在250℃加熱約30分鐘。冷卻至室溫后，用己烷稀釋，過濾出所得固體，并且真空干燥，獲得了取代的7-取代-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯“E”。將化合物6和氫氧化鉀(KOH)的溶液在密封的金屬反應(yīng)器中于180℃加熱約16小時(shí)，冷卻至室溫，并且用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6。過濾出所得沉淀，并且干燥，獲得了7-取代[1，8]二氮雜萘-4-醇7。將化合物7的混合物與三氯氧化磷(POCl3)混合，并且在攪拌下于約50℃加熱6小時(shí)，通過倒入冰內(nèi)來進(jìn)行冷卻處理。冷卻后，使用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH10，并且用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了7-取代-4-氯-[1，8]二氮雜萘8?；衔?的取代基在反應(yīng)方案2中作為已經(jīng)在上面描述的R7顯示。
反應(yīng)方案2制備取代的4-氯-[1，8]二氮雜萘的方法
制備氨基苯基偶聯(lián)劑(10、11和12) 多種不同的氨基苯基偶聯(lián)劑是可能的。反應(yīng)方案3中的偶聯(lián)劑是這些多種偶聯(lián)劑的實(shí)例。
在典型的制備中，在約50℃，將取代的2-氯-硝基苯化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中用苯硫酚鈉處理約2小時(shí)，冷卻，并且用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了取代的2-苯基硫基-硝基苯化合物。然后將該硝基化合物用氯化亞錫(SnCl2)或鐵(Fe)在乙醇中還原。用1N氫氧化鈉將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH12，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了取代的2-苯基硫基-氨基苯化合物10。
類似地，將相應(yīng)的取代的2-羥基-硝基苯化合物溶解在二甲基甲酰胺中，與苯酚鈉溶液反應(yīng)，攪拌并且在100℃加熱約5天。將該反應(yīng)化合物冷卻，并且用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了取代的2-苯氧基-硝基苯化合物。然后將該硝基化合物用氯化亞錫(SnCl2)和鐵(Fe)在乙醇中還原。使用1N氫氧化鈉將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH12，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了取代的2-苯氧基-氨基苯化合物12。
類似地，可通過使用取代的芐基溴將羥基烷基化來將其中R9是羥基或保護(hù)的羥基的化合物10進(jìn)一步修飾，以生成相應(yīng)的5-取代-苯氧基-2-取代-苯基硫基-氨基苯化合物11。
反應(yīng)方案3制備氨基苯基偶聯(lián)劑
R9如上所定義； X是OH、NH2、NHR、鹵素、烷基或烷氧基 R是烷基、烷氧基、溴、氟、氯或氰基 制備7-取代-4-氨基苯基-[1，8]二氮雜萘 如反應(yīng)方案4中所示，將適于合成所需7-取代-4-氨基苯基-[1，8]二氮雜萘的偶聯(lián)劑(化合物10、11、12等)溶解在乙醇中，并且與化合物8在乙醇中于80℃反應(yīng)約7小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并且從含有幾滴甲醇的四氫呋喃中重結(jié)晶。過濾，獲得了所需7-取代-4-氨基苯基-[1，8]二氮雜萘13、14或15。
反應(yīng)方案取代的4-氯-[1，8]二氮雜萘與取代的氨基苯基劑的偶聯(lián)
R9如上所定義； X如上所定義； R如上所定義 制備7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物 7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的典型制備(反應(yīng)方案8)包括取代的氨基苯基偶聯(lián)劑(描述在反應(yīng)方案3、5和6中)與6-取代-2-脒基-3-氰基吡啶化合物9的偶聯(lián)反應(yīng)(反應(yīng)方案7)。
制備酰胺偶聯(lián)劑 如反應(yīng)方案3中所述，多種不同的氨基苯基偶聯(lián)劑是可能的。在反應(yīng)方案5中，描述了在3-苯基位置具有酰胺取代的氨基苯基化合物。
將二氯甲烷中的取代的苯胺用4-氯-3-硝基苯甲酰氯和N，N-二異丙基胺處理，并且在室溫?cái)嚢杓s17小時(shí)。真空除去溶劑，把殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了N-取代苯基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺16。
可通過置換4-氯基團(tuán)來進(jìn)一步修飾化合物16，以生成3-氨基-4-取代苯氧基苯甲酰胺17和3-氨基-4-取代苯基硫基苯甲酰胺18。
化合物17一般可以這樣制得將苯甲酰胺16在無水N，N-二甲基甲酰胺中與4-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯酚(N-Boc-4-羥基苯胺)和碳酸鉀于室溫反應(yīng)，然后在約80℃加熱約5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，真空除去溶劑，把殘余物置于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了4-N-叔丁氧基羰基氨基取代的化合物17。可以通過多種方法除去Boc保護(hù)基以生成式17的化合物。
以類似方式，可以將化合物16與4-氨基苯硫酚和無水乙酸鈉在無水乙醇中反應(yīng)，在回流狀態(tài)下加熱約19小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去乙醇，把殘余物置于水中，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯-二氯甲烷研制，獲得了化合物18。
反應(yīng)方案5制備酰胺偶聯(lián)劑
酰胺苯基環(huán)、苯氧基環(huán)和苯基硫基環(huán)可以如上所述被取代。某些實(shí)例將需要使用保護(hù)基，并且隨后在合適的時(shí)間除去保護(hù)基。
R如上所定義。
制備反向酰胺偶聯(lián)劑 反應(yīng)方案6中顯示了反向酰胺偶聯(lián)劑的制備。在典型制備中，將4-氟-3-硝基苯胺與取代的苯甲酰氯，Hunig’s堿(N，N-二異丙基乙胺)在四氫呋喃中于攪拌下在室溫反應(yīng)約1小時(shí)。向該溶液中加入水，并且通過過濾收集所得固體(化合物19)，在真空烘箱中干燥。
將化合物19、4-羥基苯硫酚和碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于約80℃加熱約2小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取，將萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了4-羥基苯基硫基中間體。將該中間體、鐵粉和氯化銨在四氫呋喃和水中的溶液加熱回流約3小時(shí)。將所得混合物冷卻，用甲醇稀釋并且過濾。將濾液用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了化合物23的4-羥基類似物。
類似地，可將化合物19與4-氨基苯硫酚和碳酸銫在N，N-二甲基甲酰胺中于約90℃反應(yīng)約4小時(shí)。冷卻至室溫后，把該混合物倒入冰水內(nèi)，并且用1N鹽酸將其酸化至pH5。用乙酸乙酯萃取該溶液，把萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了相應(yīng)的4-氨基苯基硫基-3-硝基酰苯胺。然后將該酰苯胺的二氯甲烷溶液與氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和吡啶反應(yīng)約16小時(shí)。將該溶液依次用水和鹽水洗滌，然后把萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用己烷和乙酸乙酯研制，獲得了相應(yīng)的Troc-氨基-保護(hù)的化合物22。然后將該Troc-保護(hù)的氨基化合物溶解在乙醇和四氫呋喃中，并且與鐵粉和氯化銨在回流條件下反應(yīng)約6小時(shí)。將所得混合物冷卻，用乙醇稀釋并過濾。將濾液真空濃縮，獲得了Troc-氨基保護(hù)的化合物23。
類似地，還可以將化合物19在無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液與4-叔丁氧基羰基氨基苯酚(N-Boc-4-羥基苯胺)和碳酸鉀于室溫反應(yīng)，并且在約80℃加熱約5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，真空除去溶劑，把殘余物置于乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了N-Boc保護(hù)的化合物20。然后將化合物20溶解在乙醇、四氫呋喃和水中，與鐵粉和氯化銨反應(yīng)，將該混合物在約90℃加熱約2小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，并且將濾液用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了偶聯(lián)劑化合物22。
反應(yīng)方案6制備反向酰胺偶聯(lián)劑
PG＝保護(hù)基例如Boc-、Troc-等 R如上所定義。
制備N，N-二甲基甲脒偶聯(lián)劑9 7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶的制備可以通過將N，N-二甲基甲脒基化合物9與多種偶聯(lián)劑偶聯(lián)來完成，某些偶聯(lián)劑描述在反應(yīng)方案3、5和6中。
N，N-二甲基甲脒化合物9的制備可以如反應(yīng)方案7中所述來完成。在約0℃將取代的烷基甲基酮和甲酸乙酯加到氫化鈉(或金屬鈉)的乙醚溶液中，進(jìn)行2小時(shí)。加入后，讓該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。再加入乙醚后，通過真空過濾快速分離出沉淀，在真空干燥器中真空干燥。將該材料溶解在含有2-氰基乙酰胺的水中。加入哌啶乙酸鹽溶液，并且將所得溶液加熱回流約2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用冰醋酸調(diào)節(jié)至pH4。通過真空過濾分離出所得固體，用水洗滌，并且干燥，產(chǎn)物鑒定為6-取代-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲腈24。可用三氯氧化磷將化合物24轉(zhuǎn)化成2-氯-吡啶(如反應(yīng)方案7中所述)或者轉(zhuǎn)化成2-溴吡啶。2-溴吡啶是這樣制得的制備化合物24的甲苯溶液，并且與溴化四丁基溴化銨和五氧化磷在回流條件下反應(yīng)約5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，加入水，并且將該混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用甲苯稀釋，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，并且用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，獲得了2-溴吡啶。將2-氯吡啶或2-溴吡啶的乙醇溶液與液氨在密封的高壓容器中于約130℃反應(yīng)約20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，用水洗滌殘余物，干燥，獲得了6-取代-2-氨基-煙腈25。將化合物25和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇溶解在甲苯中，并且加熱回流約3小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫，并真空濃縮，獲得了6-取代-3-氰基-吡啶-2-基-N，N-二甲基甲脒9。
反應(yīng)方案7制備N，N-二甲基甲脒偶聯(lián)劑
R7如上所定義 制備7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶 如上所述，7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶的制備可以通過將如反應(yīng)方案7中所示的取代的6-取代-3-氰基-吡啶-2-基-N，N-二甲基甲脒9與多種偶聯(lián)劑偶聯(lián)來完成，某些偶聯(lián)劑描述在反應(yīng)方案3、5和6中。反應(yīng)方案8中描述了該偶聯(lián)反應(yīng)。
在典型的制備中，將化合物與類似于應(yīng)方案3、5和6中所述的氨基苯基偶聯(lián)劑溶解在乙酸中，并且在約130℃攪拌約15分鐘。將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，通過反相色譜法純化所得殘余物。這時(shí)可以通過已知方法來除去任何官能團(tuán)保護(hù)基例如Boc、Troc等以生成終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案87-取代-4-氨基苯基-取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶
酰胺苯基環(huán)、苯氧基環(huán)和苯基硫基環(huán)可以如上所述被取代。某些實(shí)例將需要使用保護(hù)基，并且隨后在合適的時(shí)間除去保護(hù)基。
反應(yīng)方案8續(xù)
R7、R9、X和R如上所定義 制備式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)和I(e)化合物 式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)化合物的合成通常涉及

與
的反應(yīng)，其中W1、W2、W3、W4、A、X、Y、R10、R17、R22、R35和R50具有如在上面的實(shí)施方案或?qū)嵗薪o出的含義，并且K是Cl或另外的鹵素。如在上面的實(shí)施方案或?qū)嵗忻枋龅氖絀、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)化合物的合成還在反應(yīng)方案9-12中舉例說明。
式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的代表性化合物，其中W4是CH，W1、W2和W3是N，且Z是NR41，可以使用如在反應(yīng)方案9中描述的方法制得。
反應(yīng)方案9
可在酸例如但不限于乙酸存在下，于高溫(例如約80℃至約150℃)下將其中R41是氫的式(2)的胺用式(1)的N，N-二甲基甲脒化合物處理，由此生成式(3)的化合物。乙酸可以起溶劑的功能。其他合適的溶劑也可用于該反應(yīng)。
其中R41是氫的式(2)化合物的N-烷基化生成其中R41是烷基的式(2)和(3)化合物。該方法可以用式R41X1的烷化劑來促進(jìn)，其中X1是鹵素、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，在堿，例如但不限于有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基胺，或無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀存在下，在合適的溶劑中，并且于約室溫至約100℃溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)方案10
式(1)的N，N-二甲基甲脒化合物的制備可以如反應(yīng)方案10中所述制得。將式(4)的酮和式(5)的酯，在堿例如但不限于氫化鈉或氫化鉀(或金屬鈉)存在下，于約0℃，在合適的溶劑例如但不限于乙醚中反應(yīng)，獲得式(6)的鹽，其中M是鉀或鈉。在哌啶乙酸鹽存在下，在約回流條件下，將式(6)的的鹽用2-氰基乙酰胺處理，生成式(7a)和(7b)的腈?？梢栽谶@時(shí)或者在合成途徑的后期，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化技術(shù)來分離區(qū)域異構(gòu)體(7a)和(7b)。通過用三氯氧化磷處理，可以將式(7a)化合物轉(zhuǎn)化成其中X2是Cl的式(8)化合物，或者，通過用溴化四丁基銨和五氧化磷在合適的溶劑中于回流條件下處理，可以將式(7a)化合物轉(zhuǎn)化成其中X2是Br的式(8)化合物。將其中X2是Cl或Br的式(8)化合物與液氨的溶液在密封的高壓容器中于高溫下，例如在約130℃反應(yīng)，獲得式(9)化合物。式(9)化合物和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇在溶劑例如但不限于甲苯中于回流狀態(tài)下反應(yīng)，生成式(1)的N，N-二甲基甲脒化合物。
反應(yīng)方案11
其中R41是氫，且X是O或S的式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案11由式(10)化合物經(jīng)由兩步合成制得，其中R101是離去基團(tuán)例如但不限于鹵素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(氟甲磺酸酯或甲磺酸酯可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的醇制得)，所述兩步合成是，硝基的還原，然后是R101的置換，或者R101的置換，然后是硝基的還原。
R101用其中X是O或S的R22XH的置換可以在合適的堿例如但不限于碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉或氫化鉀存在下，并且任選在18-冠-6存在下，于高溫下來促進(jìn)。該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中于約室溫至約180℃溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中于約室溫至約180℃溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)還可以在微波烘箱中進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)理解，式(11)化合物還可以通過其中R101是-X-H的式(10)化合物與其中X3是離去基團(tuán)例如但不限于鹵素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的式R22X3化合物的反應(yīng)，使用試試反應(yīng)條件來獲得。該置換反應(yīng)還可以在金屬催化劑存在下進(jìn)行，所述金屬催化劑是例如但不限于金屬銅，CuI或乙酸鈀，任選在配體例如但不限于2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘或三叔丁基膦存在下，以及任選在堿例如但不限于吡啶、三乙胺、叔丁醇鈉、碳酸銫或氫化鈉存在下。該反應(yīng)一般在約室溫至約180℃溫度下，在溶劑例如但不限于甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
硝基的還原可以通過用還原劑例如但不限于鐵粉/氯化銨或氯化錫(II)在合適的溶劑中處理硝基化合物來完成。
還應(yīng)當(dāng)理解，也可以通過以下方法將式(10)化合物轉(zhuǎn)化成式(2)化合物使用如上所述的反應(yīng)條件，首先將硝基官能團(tuán)還原，然后進(jìn)行置換反應(yīng)。
反應(yīng)方案12
反應(yīng)方案12描述了式I化合物的制備，其中W4是CH，W1、W2和W3是N，Z是NR41，且Y是C(O)N(R15)或C(S)N(R15)。
可以將通過把相應(yīng)的烷基或芐基酯水解或氫化而獲得的其中X4是氧，且R102是氫的式(13)的酸轉(zhuǎn)化成式(13a)化合物。這可以通過與合適的胺偶聯(lián)來完成。標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。一種這樣的條件是，首先將該酸轉(zhuǎn)化成活化酯，例如用N-羥基1琥珀酰亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或TBTU，和堿例如但不限于N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺，在溶劑例如但不限于二氯甲烷或二甲亞砜中處理該酸，不進(jìn)行分離，然后用式N(H)(Rw)(R3)或式NR15R50H的胺處理該活化的酯。在反應(yīng)方案9中，這樣的操作還可以在式(2)化合物與式(1)化合物反應(yīng)之前而應(yīng)用于式(2)化合物。
其中X4是O的式(13)或(13a)化合物向其中X4是S的式(13)或(13a)化合物的轉(zhuǎn)化可以通過用Lawesson試劑處理來實(shí)現(xiàn)。
對(duì)于每一單獨(dú)步驟，最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)所用的具體反應(yīng)物以及所用反應(yīng)物中存在下的取代基而改變。除非另有說明，否則溶劑、溫度和其他反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇?？梢砸猿Ｒ?guī)方式對(duì)反應(yīng)進(jìn)行后處理，例如從殘余物中除去溶劑，并且根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步純化，例如但不限于結(jié)晶、蒸餾、萃取、研制和色譜法。
應(yīng)當(dāng)理解，給出上述實(shí)施方案和反應(yīng)方案以及下面的實(shí)施例僅是為了舉例說明，而不是限制。通過本說明書，在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種改變和變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
實(shí)施例1 N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用4-氟-3-甲基苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與4-氟-3-甲基苯胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制之后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(61mg，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.21(s，1H)，10.19(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.11(t，J＝9.19Hz，1H)，6.96-7.04(m，J＝8.82Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.17-3.29(m，1H)，2.22(d，J＝1.47Hz，3H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 554.2(M+H)+，(ESI-)m/z 552.2(M-H)-。
實(shí)施例2 N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例1的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例1的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，通過從甲醇中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(9.6mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ

10.20(s，1H)，10.15(s，1H)，9.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.87(m，1H)，7.65(dd，J＝7.17，2.39Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.10(t，J＝9.19Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，J＝8.82Hz，2H)，3.19-3.27(m，J＝0.74Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.33(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 540.2(M+H)+，(ESI-)m/z 538.2(M-H)-。
實(shí)施例3 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用3-(三氟甲基)苯胺代替5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與3-(三氟甲基)苯胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制之后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(73mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.54(s，1H)，8.93(d，J＝8.46Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，J＝8.09Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.59(t，J＝8.09Hz，1H)，7.45(d，J＝8.46Hz，1H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，6.92-7.11(m，4H)，3.77(s，3H)，3.20-3.31(m，1H)，1.35(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 590.3(M+H)+，(ESI-)m/z 588.1(M-H)-。
實(shí)施例4 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例3的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例3的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，通過從甲醇中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(16.7mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.48(s，1H)，10.21(s，1H)，9.97(s，1H)，8.88(d，J＝9.19Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95-8.10(m，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.62-7.69(m，J＝6.80，2.39Hz，1H)，7.59(t，J＝8.09Hz，1H)，7.44(d，J＝7.35Hz，1H)，7.32(d，J＝8.46Hz，2H)，6.90-6.99(m，1H)，6.86(d，J＝8.46Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+，(ESI-)m/z 574.2(M-H)-。
實(shí)施例5 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用4-(三氟甲基)苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與4-(三氟甲基)苯胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制之后，獲得了本標(biāo)題化合物反應(yīng)，為灰白色固體(62mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.86(s，1H)，10.56(s，1H)，8.92(d，J＝6.99Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.99(d，J＝8.46Hz，2H)，7.84(d，J＝7.72Hz，1H)，7.58-7.78(m，3H)，7.36-7.50(m，2H)，7.23-7.36(m，1H)，6.86-7.14(m，3H)，3.77(s，3H)，3.20-3.29(m，1H)，1.35(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 590.6(M+H)+，(ESI-)m/z 588.2(M-H)-。
實(shí)施例6 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例5的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例5的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，通過從甲醇中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(7.7mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm9.15(d，J＝8.82Hz，1H)，9.01(s，1H)，7.93-8.10(m，5H)，7.71(d，J＝8.82Hz，2H)，7.34(d，J＝8.46Hz，2H)，7.10(d，J＝8.46Hz，1H)，6.82-6.90(m，2H)，3.27-3.44(m，1H)，1.40(d，J＝6.99Hz，6H)[將一滴TFA加到NMR管中以加快拆分-因此沒有任何NH或OH峰]；MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+，(ESI-)m/z 574.2(M-H)-。
實(shí)施例7 N-(3-二甲基氨基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用N，N-二甲基-1，3-苯二胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與N，N-二甲基-1，3-苯二胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制之后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(53mg，58％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.33(s，1H)，9.99(s，1H)，8.87(s，1H)，8.61(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝6.62Hz，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.09-7.19(m，3H)，6.94-7.05(m，3H)，6.41-6.53(m，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.30(m，1H)，2.88(s，6H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z565.3(M+H)+，(ESI-)m/z 563.3(M-H)-。
實(shí)施例8 3-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基甲基]-芐腈 實(shí)施例8A 4-甲基-3-氧代-戊醛，鈉鹽 將裝配有25-mL加液漏斗的火焰干燥的100-mL燒瓶用氮?dú)獯祾?，并且向其中加入無水乙醚(40mL)，然后加入鈉薄片(1.65g，0.0725mol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至冰/水浴溫度，并且在0℃經(jīng)由1.5小時(shí)緩慢地加入甲基異丙基酮(6.244g，0.0725mol)和甲酸乙酯(5.481g，0.0725mol)在無水乙醚(5mL)中的溶液。加入完成后，移去冷卻浴，并且將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后再加入乙醚(10mL)以打破所得沉淀，并且通過真空過濾快速分離出固體。將固體用少量乙醚洗滌，然后在真空干燥器中干燥1小時(shí)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(5.35g，54％產(chǎn)率)。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例8B 6-異丙基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈 向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(5.35g，0.0393mol)和2-氰基乙酰胺(3.47g，0.0413mol)在水(35mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。向該混合物中加入2.5mL哌啶乙酸鹽的貯備液(由9.8mL哌啶、6mL乙酸和10mL水制得)，并且將該溶液加熱回流2小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，通過加入冰醋酸來調(diào)節(jié)至pH4。通過真空過濾來分離出所得淺黃色固體，用水(2×30mL)洗滌，并且真空干燥，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(4.36g，68％)。
實(shí)施例8C 2-溴-6-異丙基-煙腈 將實(shí)施例8B的產(chǎn)物(4.35g，0.0269mol)、溴化四丁基銨(10.4g，0.0323mol)和五氧化磷(8.01g，1.05mol)在甲苯(80mL)中的溶液加熱回流5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(80mL)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用甲苯(20mL)稀釋，并且分離出有機(jī)層。將水層用甲苯(50mL)洗滌，并且將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(5.64g，93％)。
實(shí)施例8D 2-氨基-6-異丙基-煙腈 將實(shí)施例8C(21g，0.093mol)和液氨(250mL)在500mL乙醇中的溶液在密封高壓容器內(nèi)于130℃反應(yīng)20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并且將殘余物研磨至細(xì)粉末，然后用水(2×50mL)洗滌，并且在真空烘箱中干燥24小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為米色固體(14g，93％)。
實(shí)施例8E N’-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N-N-二甲基-甲脒 將實(shí)施例8D的產(chǎn)物(7.1g，0.044mol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(6.44mL，0.0484mol)在甲苯(100mL)中的溶液加熱回流3小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(9.5g，100％)，為濃厚棕色油狀物，其在靜置時(shí)會(huì)固化。雖然通過NMR表明該產(chǎn)物是純的，但是其含有少量高有色雜質(zhì)?？蓪⑵溥M(jìn)行硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷梯度)，獲得了淺黃色油狀物，其在靜置時(shí)會(huì)固化(從色譜純化中回收了約70％)。
實(shí)施例8F 3-(4-氯-3-硝基-苯氧基甲基)-芐腈 按照實(shí)施例9C的方法，用3-溴甲基-芐腈替代1-氯甲基-4-甲氧基-苯，制得了本標(biāo)題化合物(0.813g，98％)。
實(shí)施例8G 3-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯氧基甲基]-芐腈 按照實(shí)施例9D的方法，用3-(4-氯-3-硝基-苯氧基甲基)-芐腈替代1-氯-4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-硝基-苯，制得了本標(biāo)題化合物(1.07g，100％)。
實(shí)施例8H 3-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯氧基甲基]-芐腈 按照實(shí)施例9D的方法，用3-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯氧基甲基卜芐腈替代4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚，制得了本標(biāo)題化合物(0.97g，98％)。
實(shí)施例8I 3-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基甲基]-芐腈 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(47.4mg，0.219mmol)和實(shí)施例8H的產(chǎn)物(76.3mg，0.219mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌15分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化所得殘余物，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸在水中的溶液梯度以40mL/分鐘的速度洗脫8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(14mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm10.94(s，1H)，9.69(s，1H)，8.88(d，J＝8.46Hz，1H)，8.70(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72-7.87(m，3H)，7.62(t，J＝7.72Hz，1H)，7.15-7.28(m，J＝8.82Hz，2H)，7.08-7.15(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，6.61-6.72(m，2H)，5.18(s，2H)，3.19-3.30(m，1H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI)m/z 520.3(M+H)+，(ESI-)m/z 518.3(M-H)-。
實(shí)施例9 4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚 實(shí)施例9A 2-氨基-6-甲基-煙腈 將2-氯-6-甲基-煙腈(25g，0.164mol)和液氨(250mL)在500mL乙醇中在密封高壓容器內(nèi)于130℃反應(yīng)20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并且將殘余物用水(2×50mL)洗滌，然后在真空烘箱中干燥24小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(18g，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.30(s，3H)，6.52(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(s，2H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)。
實(shí)施例9B N′-(3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒 將實(shí)施例9A的產(chǎn)物(10g，75.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(11mL，82.71mmol)在甲苯(100mL)中的溶液加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，將該溶液真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(13.78g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.41(s，3H)，3.06(s，3H)，3.14(s，3H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(s，1H)。
實(shí)施例9C 1-氯-4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-硝基-苯 將4-氯-3-硝基-苯酚(0.5g，2.88mmol)、1-氯甲基-4-甲氧基-苯(0.496g，3.17mmol)、碳酸鉀(1.19g，8.64mmol)和碘化四丁基銨(0.005g，0.0135mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將冰水(10mL)加到該溶液中，通過過濾收集所得固體，并且在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(0.812g，96％)。
實(shí)施例9D 4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚 將實(shí)施例9C的產(chǎn)物(0.812g，2.76mmol)、4-羥基苯硫酚(0.419，3.32mmol)和碳酸銫(2.16g，6.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液于100℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水(20mL)內(nèi)，將所得溶液用1N鹽酸酸化。然后將該溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.06g，100％)。
實(shí)施例9E 4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基硫基]-苯酚 將實(shí)施例9D的產(chǎn)物(1.06g，2.76mmol)、鐵粉(0.63g，11.04mmol)和氯化銨(0.18g，3.31mmol)在甲醇(18mL)、四氫呋喃(18mL)和水(6mL)溶液中的溶液加熱回流3小時(shí)。將所得混合物用甲醇(50mL)稀釋，并經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮至10mL，將該溶液用水(50mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.99g，100％)。
實(shí)施例9F 4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚 將實(shí)施例9B的產(chǎn)物(28.4mg，0.151mmol)和實(shí)施例9E的產(chǎn)物(53.3mg，0.151mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌20分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物用甲醇研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(26.5mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm9.92(s，1H)，9.63(s，1H)，8.70(d，J＝8.09Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.06-7.18(m，3H)，6.94(d，J＝8.46Hz，3H)，6.61-6.72(m，2H)，5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，2.66(s，3H)；MS(ESI+)m/z 497.2(M+H)+，(ESI-)m/z 495.3(M-H)-。
實(shí)施例10 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例10A N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺 將4-溴苯胺(2.58g 14.99mmol)在無水二氯甲烷(100mL)中的混合物用4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.60g，17.99mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.14mL，17.99mmol)處理，并且將所得混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)中，并且用水(2×50mL)和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉將有機(jī)萃取液干燥，過濾，并且真空濃縮，獲得了產(chǎn)物，為黃褐色固體(5.132g，14.45mmol，96％)。
實(shí)施例10B {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯 在室溫將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(5.132g，14.45mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用N-Boc-4-羥基苯胺(3.024g，14.45mmol)和碳酸鉀(3.994g，28.90mmol)處理，然后在80°于氮?dú)夥障录訜?.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物置于乙酸乙酯(200mL)中，并且用水(4x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為暗黃色固體(7.38g，13.97mmol，97％)。
實(shí)施例10C {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例10B的產(chǎn)物(7.383g，13.97mmol)、鐵粉(4.80g，85.94mmol)和氯化銨(4.896g，91.53mmol)在乙醇(60mL)、四氫呋喃(60mL)和水(30mL)中的溶液在80°加熱1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，并且用水(4×100mL)和鹽水(50mL)洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃褐色固體(6.658g，13.36mmol，96％)。
實(shí)施例10D {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(2.89g，13.36mmol)和實(shí)施例10C的產(chǎn)物(6.658g，13.36mmol)在乙酸(50mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌20分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(250mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物在高度真空下干燥。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后用甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色固體(6.48g，72％)。
實(shí)施例10E 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫，將實(shí)施例10D的產(chǎn)物(2.78g，4.152mmol)用三氟乙酸(25mL)在二氯甲烷(25mL)中處理30分鐘。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物置于乙酸乙酯(400mL)內(nèi)，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。將所得固體用3％甲醇/二氯甲烷研制，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺米色固體(1.77g，75％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.09-3.31(m，1H)5.03(s，2H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.78(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.82Hz，1H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.85(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.62(s，1H)8.84(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569/571(M+H)+，MS(ESI-)m/z 567/569(M-H)-。
實(shí)施例11 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例11A {4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例10A的方法將4-氯-3-硝基苯甲酰氯與5-溴-吡啶-2-基胺反應(yīng)，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，使用實(shí)施例10B和10C的方法將其依次進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例11B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例10D的方法，用實(shí)施例11A的產(chǎn)物替代實(shí)施例10C的產(chǎn)物，將實(shí)施例11A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其使用實(shí)施例10E的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(74mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.30(m，1H)5.04(s，2H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.80(d，J＝8.83Hz，2H)6.78(d，J＝8.45Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.95(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)8.06(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.18(d，J＝8.82Hz，1H)8.25(d，J＝1.84Hz，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.62(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)9.97(s，1H)10.90(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+，(ESI-)m/z 568/570(M-H)-。
實(shí)施例12 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例12A {4-[2-氨基-4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與5-溴-噻唑-2-基胺反應(yīng)，制得了N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，使用實(shí)施例10B和10C的方法將其依次進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例12B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例8E使用實(shí)施例10D的方法，用實(shí)施例12A的產(chǎn)物替代實(shí)施例10C的產(chǎn)物，將實(shí)施例12A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其使用實(shí)施例10E的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氟甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(110mg，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)5.06(s，2H)6.58(d，J＝8.82Hz，2H)6.79(d，J＝8.82Hz，2H)6.80(d，J＝8.45Hz，1H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)7.64(s，1H)8.01(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.34(d，J＝2.21Hz，1H)8.64(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)9.98(s，1H)12.83(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576/578(M+H)+。
實(shí)施例13 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例13A 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(1.00g，2.816mmol)、4-氨基苯硫酚(529mg，4.224mmol)和無水乙酸鈉(1.155g，14.08mmol)在無水乙醇(30mL)中的混合物于氮?dú)夥障录訜峄亓?9小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇。將殘余物置于水(50mL)內(nèi)，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。將固體用4％乙酸乙酯/二氯甲烷(25mL)研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.091g，87％)。
實(shí)施例13B {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例13A的產(chǎn)物(1.091g，2.456mmol)和二碳酸二叔丁酯(804mg，3.683mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(16mL)中的混合物于氮?dú)夥障录訜峄亓?.5小時(shí)，這時(shí)再加入另外的Boc酸酐(750mg)，并且讓該反應(yīng)再回流15小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將所得固體用2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(1.198g，90％)。
實(shí)施例13C {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例13B的產(chǎn)物(1.198g，2.20mmol)、鐵粉(756mg，13.53mmol)和氯化銨(771mg，14.41mmol)在水(15mL)和乙醇(30mL)中的懸浮液于90°加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫。將該混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并且用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.08g，95％)。
實(shí)施例13D {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(109mg，0.504mmol)和實(shí)施例13C的產(chǎn)物(200mg，0.389mmol)在乙酸(10mL)中溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌15分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且用二氯甲烷/己烷共同蒸發(fā)(4×)。將殘余物在高度真空下干燥。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(108mg，40％)。
實(shí)施例13E 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例13D的產(chǎn)物(106mg，0.1546mmol)用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中處理30分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物置于乙酸乙酯(75mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。通過快速硅膠色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(55mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.31(m，1H)5.60(s，2H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.88(d，J＝8.46Hz，1H)7.14(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.78(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.94(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.16(s，1H)10.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 585/587(M+H)+，MS(ESI-)m/z 583/585(M-H)-。
實(shí)施例14 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例13D的方法，用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例13C的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，使用實(shí)施例13E的方法將其反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過HPLC純化，使用乙酸銨洗脫，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(22mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.68(s，3H)5.59(s，2H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.87(d，J＝6.62Hz，1H)7.14(br d，J＝8.46Hz，2H)7.46-7.61(br m，1H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.69-7.86(br m，1H)7.73(d，J＝9.19Hz，2H)7.94(br m，1H)8.58(brs，1H)8.82(br s，1H)10.15(br s，1H)10.26(br s，1H)。
實(shí)施例15 {4-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 實(shí)施例15A {4-[2-氨基-4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與5-溴-噻唑-2-基胺反應(yīng)，獲得了N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例13A、13B和13C的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例15B {4-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例13D的方法，用實(shí)施例15A的產(chǎn)物替代實(shí)施例13C的產(chǎn)物，將實(shí)施例15A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(s，9H)3.16-3.30(m，1H)6.93(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(m，3H)7.56(d，J＝8.46Hz，2H)7.61-7.71(m，1H)7.93(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.14(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.87(d，J＝8.82Hz，1H)9.64(s，1H)10.21(s，1H)12.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 692/694(M+H)+。
實(shí)施例16 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例13E的方法，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物與三氟乙酸反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(120mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.30(m，1H)5.64(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.64(s，1H)7.92(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.10(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)12.85(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592/594(M+H)+。
實(shí)施例17 -(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例17A N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺 將4-氯-3-硝基苯甲酰氯(22.0g，0.1mol)和2-氨基-5-溴吡啶(17.3g，0.1mol)在甲苯(250mL)中的混合物回流4小時(shí)，讓HCl氣體經(jīng)由開口水冷卻的冷凝器逸出。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用己烷(200mL)稀釋并且過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(33.9g，95％)。
實(shí)施例17B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例17A的產(chǎn)物(24.2g，0.0678mol)，4-氨基-苯硫酚(12.7g，0.102mol，1.5eq)和乙酸鈉三水合物(46.1g，0.339mol，5.0eq)在500mL乙醇中的混合物在氮?dú)庀掠诨亓鳁l件下加熱回流2小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且加入200mL水。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(29.8g，99％)。
實(shí)施例17C {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例17B的產(chǎn)物(68.2g，0.15mol)和吡啶(23.7g，24mL，0.3mol，2eq)在二氯甲烷(1.2L)中的混合物在室溫?cái)嚢琛Ｓ?小時(shí)向該混合物中以少量多次方式加入9-芴基甲氧基羰基氯(42.7g，0.165mol，1.1eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，期間沉淀出產(chǎn)物，為黃色固體。將該混合物過濾，并且將濾餅用二氯甲烷洗滌，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(98.6g，98％)，為黃色固體。
實(shí)施例17D {4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 向裝配有水冷凝器、加熱套和高架攪拌器的5升三頸圓底燒瓶中進(jìn)入冰醋酸(0.75L)和200proof乙醇(0.75L)，然后加入實(shí)施例17C的產(chǎn)物(40.0g，60mmol)和鐵粉(13.3g，240mmol)。然后將該混合物加熱回流6小時(shí)，冷卻至室溫，并且用1.0-1.5L EtOAc稀釋，攪拌10-15分鐘，并且用1.0L水稀釋。將該兩相混合物劇烈攪拌5-0分鐘，并且分離各層。除去紅色水層，并且棄去。將具有懸浮固體的剩余EtOAc層用6×1.0L水洗滌，最終除去所有紅色。然后過濾EtOAc層以收集乳色固體，將其用300mL EtOAc洗滌，并且在真空烘箱中干燥至恒重(40℃，室真空，24小時(shí))，獲得了本標(biāo)題化合物(37g，97％)。
實(shí)施例17E {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例17D的產(chǎn)物(23.9g，37.4mmol)和N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(9.71g，44.9mmol，1.2eq)在450mL冰醋酸中的混合物在150℃的油浴中加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，并且把殘余物溶解在大約70mL二氯甲烷中。使用Biotage Flash 75M筒，通過硅膠色譜來純化該材料，首先用14乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后用982二氯甲烷/甲醇洗脫。將所得產(chǎn)物用二氯甲烷研制，并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(17.6g，58％)。
實(shí)施例17F 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在氮?dú)庀虏⑶已b配有加液漏斗和高架攪拌器的3升三頸圓底燒瓶中加入實(shí)施例17E的產(chǎn)物(32.35g，40.0mmol)和無水四氫呋喃(0.5L)。向該黃色溶液中以較快滴加速度加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中的溶液，32.0mL，32mmol)。加入完成后，將該紅色透明溶液攪拌3小時(shí)，用1.0L水和400mL EtOAc稀釋，并且攪拌5分鐘。分離各層，取出水層并且棄去。將有機(jī)層再用1升水洗滌，并且再除去1升水。將該混合物再用1L水和400mL EtOAc水稀釋，并且劇烈攪拌5分鐘，獲得了乳液。通過加入50-100mL飽和鹽水來打破乳液，并輕微攪拌。將有機(jī)層用4×1L水洗滌，并且按照需要使用鹽水，以打破乳液。最終的水洗滌后，加入400mL EtOAc，并且把懸浮液攪拌1小時(shí)，通過過濾來收集固體，用400mL EtOAc洗滌，用500mL水洗滌，并且在真空烘箱中干燥至恒重(60℃，室真空，24小時(shí))，獲得了本標(biāo)題化合物(22.6g，96％)，為乳色粉末。
實(shí)施例18 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例18A {4-[2-氨基-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氟-3-硝基苯甲酰氯的混合物與4-溴-3-氟-苯基胺反應(yīng)，生成了N-(4-溴-3-氟-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次按照實(shí)施例13A、13B和13C的方法對(duì)其進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例18B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例13D的方法，用實(shí)施例18A的產(chǎn)物替代實(shí)施例13C的產(chǎn)物，將實(shí)施例18A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(4-溴-3-氟-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其使用實(shí)施例13E的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過HPLC純化，使用乙酸銨洗脫，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(8mg，7％)。
實(shí)施例19 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例19A 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸 A solution of 4-氯-3-硝基苯甲酸(2.00g，10.0mmol)，4-氨基苯硫酚(10.0mmol)和碳酸銫(6.52g，20.0mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)was heated at 90℃ under a nitrogen atmosphere for 2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫and poured into 50 mL of ice水a(chǎn)nd乙酸乙酯(100mL)。將該混合物stirred while adjusting the pH to 2 with concentratedhydrochloric acid，分離各層并且將有機(jī)相用洗滌水(2×50mL)和鹽水(50mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)and the residue triturated with二氯甲烷，獲得了本標(biāo)題化合物，為暗黃色固體(2.115g，73％)。
實(shí)施例19B 4-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯基硫基]-3-硝基-苯甲酸 將實(shí)施例19A的產(chǎn)物(1.00g，3.445mmol)在無水二氯甲烷(40mL)中的懸浮液用滴加的N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.77mL，7.234mmol)處理，并且將所得橙色溶液在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。然后加入無水吡啶(0.557mL，6.89mmol)，之后分三批加入固體9-芴基甲氧基羰基氯(1.114g，4.306mmol)。將該反應(yīng)攪拌30分鐘，然后倒入水(75mL)內(nèi)，并且用1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)至1。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，把該混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并且用乙酸乙酯萃取(500mL，然后是2×150mL)。將合并的有機(jī)萃取液用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮。用二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.29g，73％)。
實(shí)施例19C [4-(4-氯羰基-2-硝基-苯基硫基)-苯基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19B的產(chǎn)物(500mg，0.976mmol)在無水二氯甲烷(10mL)和四氫呋喃(5mL)中的懸浮液用草酰氯(2M在二氯甲烷中的溶液，0.976mL，1.951mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)處理，和將所得溶液在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物在高度真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.571g)。
實(shí)施例19D {4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19C的產(chǎn)物(471mg，0.861mmol)在無水四氫呋喃(8mL)中的溶液用5-氯-2-氨基吡啶(125mg，0.972mmol)和二異丙基乙胺(0.232mL，1.332mmol)處理，并且在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯(250mL)中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(373mg，61％)。
實(shí)施例19E {4-[2-氨基-4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19D的產(chǎn)物(371mg，0.5954mmol)、氯化銨(208.6mg，3.900mmol)和鐵粉(204.5mg，3.662mmol)在水(6mL)、乙醇(12mL)和四氫呋喃(12mL)的混合物中于氮?dú)夥障略?0°加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并且用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為灰白色固體(321mg，91％)。
實(shí)施例19F {4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(88mg，0.4063mmol)和實(shí)施例19E的產(chǎn)物(241mg，0.4063mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，用2％甲醇/二氯甲烷，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(168mg，54％)。
實(shí)施例19G 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例19F的產(chǎn)物(167mg，0.2185mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(18.3mg，0.437mmol)在水(2mL)中的溶液處理，然后在60℃加熱40分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀釋，用1N鹽酸將水相pH調(diào)節(jié)至6，并分離各層。將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(84mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.30(m，1H)5.62(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.77-6.89(m，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)7.95(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.04(s，1H)8.21(d，J＝9.19Hz，1H)8.42(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.92(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
實(shí)施例20 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例20A {4-[2-氨基-4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 使用實(shí)施例19D的方法，用4-三氟甲基-噻唑-2-基胺代替5-氯-2-氨基吡啶，將實(shí)施例19C的產(chǎn)物的混合物與4-三氟甲基-噻唑-2-基胺反應(yīng)，然后按照實(shí)施例19E的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例20B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例19F的方法，用實(shí)施例20A的產(chǎn)物替代實(shí)施例19E的產(chǎn)物，將實(shí)施例20A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基］-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯，使用實(shí)施例19G的方法將其反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過用3％甲醇/二氯甲烷研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(73mg，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.17-3.32(m，1H)5.65(s，2H)6.66(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.96(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.01(s，1H)8.13(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.90(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)13.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
實(shí)施例21 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例21A {4-[2-氨基-4-(3-氟-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 使用實(shí)施例19D的方法，用3-氟-苯基胺替代5-氯-2-氨基吡啶，將實(shí)施例19C的產(chǎn)物的混合物與3-氟-苯基胺反應(yīng)，然后按照實(shí)施例19E的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例21B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例19F的方法，用實(shí)施例21A的產(chǎn)物替代實(shí)施例19E的產(chǎn)物，將實(shí)施例21A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(3-氟-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯，將其使用實(shí)施例19G的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(9mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.13-3.35(m，1H)5.60(s，2H)6.64(d，J＝8.46Hz，2H)6.84-6.98(m，2H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.37(q，J＝7.97Hz，1H)7.53(d，J＝8.09Hz，1H)7.64(dd，J＝8.09，0.74Hz，1H)7.68-7.83(m，2H)7.95(s，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.16(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
實(shí)施例22 N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例22A N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(553mg，1.557mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用4-巰基苯酚(196mg，1.557mmol)和碳酸銫(1.015g，3.114mmol)處理，然后在100℃于氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物置于H2O(30mL)中，用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3。將水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并且將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。如下所述純化殘余物用二氯甲烷研制，并且進(jìn)行快速硅膠色譜純化，使用6％-30％乙酸乙酯/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物，為暗黃色固體(517mg，75％)。
實(shí)施例22B 3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例22A的產(chǎn)物(409.9mg，0.9205mmol)和鐵粉(206mg，3.682mmol)在乙酸(7mL)和乙醇(7mL)中的懸浮液在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫。將該混合物用水(30mL)稀釋，用固體碳酸鈉將pH調(diào)節(jié)至6，將水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(290mg，0.6983mmol，76％)。
實(shí)施例22C N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(21mg，0.0963mmol)和實(shí)施例22B的產(chǎn)物(40mg，0.0963mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物在高度真空下再濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(29mg，0.0494mmol，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.18-3.29(m，1H)6.85(d，J＝8.82Hz，2H)6.89-6.97(m，1H)7.31(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝9.19Hz，2H)7.58-7.69(m，1H)7.73(d，J＝9.19Hz，2H)7.76-7.84(m，1H)7.86-8.07(m，1H)8.59(s，1H)8.76-9.01(m，1H)9.96(s，1H)10.20(s，1H)10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+，MS(ESI-)m/z 584/586(M-H)-。
實(shí)施例23 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例23A 3-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與5-溴-吡啶-2-基胺反應(yīng)，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例23B N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例23A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例23A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(42mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.17-3.36(m，1H)6.84-6.88(m，2H)6.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.33(d，J＝8.46Hz，2H)7.81(d，J＝8.09Hz，1H)7.86-7.97(m，1H)8.04(s，1H)8.06(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.16(d，J＝8.83Hz，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.75(brs，1H)8.96(d，J＝8.82Hz，1H)10.02(s，1H)10.96(s，1H)；MS(ESI+)m/z 587/589(M+H)+。
實(shí)施例24 N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例24A 3-氨基-N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與5-溴-嘧啶-2-基胺反應(yīng)，生成了N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例24B N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例24A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例24A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(34mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.07-3.50(m，1H)6.86(d，J＝8.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.09Hz，1H)7.33(d，J＝8.46Hz，2H)7.86(d，J＝8.09Hz，2H)7.96(s，1H)8.81(s，1H)8.88(s，2H)8.99(d，J＝9.19Hz，1H)10.03(s，1H)11.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 588/590(M+H)+。
實(shí)施例25 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例23A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例23A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(41mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.77(s，3H)6.85(d，J＝8.46Hz，2H)6.95(d，J＝8.46Hz，1H)7.32(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.02-8.11(m，2H)8.19(d，J＝9.19Hz，1H)8.51(d，J＝1.84Hz，1H)8.89(s，1H)9.00(d，J＝8.82Hz，1H)10.05(brs，1H)10.99(s，1H)11.73(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 559/561(M+H)+。
實(shí)施例26 N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例26A 3-氨基-N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與3-溴-苯基胺反應(yīng)，生成了N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例26B N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例26A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例26A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(24mg，42％)。MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
實(shí)施例27 N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例26A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例26A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(22mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.68(s，3H)6.81-6.89(m，2H)6.89-7.01(m，1H)7.22-7.38(m，4H)7.49-7.64(m，1H)7.67-7.89(m，2H)7.92-8.03(m，1H)8.04-8.17(m，1H)8.58(s，1H)8.70-8.91(m，1H)9.96(s，1H)10.20(s，1H)10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
實(shí)施例28 N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例28A 3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 依次使用實(shí)施例22A和22B的方法處理實(shí)施例10A的產(chǎn)物的溶液，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例28B N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例28A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例28A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(24mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.68(s，3H)6.85(d，J＝8.46Hz，2H)6.89-7.00(m，1H)7.31(d，J＝8.82Hz，2H)7.45-7.64(m，3H)7.67-7.88(m，3H)7.97(s，1H)8.58(s，1H)8.70-8.92(m，1H)9.96(s，1H)10.19(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z558/560(M+H)+。
實(shí)施例29 4-[4-(3-氟-芐氧基)-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚實(shí)施例29A N′-(3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒 將2-氨基-煙腈(5g，42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(6.13mL，46.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該溶液真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(7.3g，100％)。
實(shí)施例29B 1-氯-4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯 根據(jù)實(shí)施例9C的方法，用1-溴甲基-3-氟-苯替代1-氯甲基-4-甲氧基-苯，制得了本標(biāo)題化合物(0.56g，100％)。
實(shí)施例29C 4-[4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯基硫基］-苯酚 根據(jù)實(shí)施例9D的方法，用1-氯-4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯替代1-氯-4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-硝基-苯，制得了本標(biāo)題化合物(0.57g，77％)。
實(shí)施例29D 4-[2-氨基-4-(3-氟-芐氧基)-苯基硫基]-苯酚 根據(jù)實(shí)施例9E的方法，用4-[4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚替代4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚，制得了本標(biāo)題化合物(0.501g，96％)。
實(shí)施例29E 4-[4-(3-氟-芐氧基)-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚 將實(shí)施例29A的產(chǎn)物(35mg，0.2mmol)和實(shí)施例29D的產(chǎn)物(68mg，0.2mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在油浴中經(jīng)由15分鐘從室溫逐漸加熱至130℃，然后在130℃加熱1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化(25mm×100mm，7μm粒徑)，使用10％-100％乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液以40mL/分鐘的速度經(jīng)由8分鐘進(jìn)行梯度洗脫(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(28mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm5.14(s，2H)6.65(m，2H)7.14(m，8H)7.49(m，1H)7.66(m，1H)8.61(s，1H)8.88(d，J＝7.47Hz，1H)9.07(s，1H)9.65(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI)m/z 471(M+H)+。
實(shí)施例30 N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例28A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例28A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(11mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.85(d，J＝8.82Hz，2H)6.88-7.01(brm，1H)7.31(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.61-7.87(brm，2H)7.73(d，J＝9.19Hz，2H)7.92-8.09(brm，1H)8.54-8.72(br m，1H)8.87-9.04(br m，1H)9.03-9.19(br m，1H)9.96(brs，1H)10.31(br d，J＝9.56Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 544/546(M+H)+。
實(shí)施例31 N-(2-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例31A 3-氨基-N-(2-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與2-溴-芐基胺反應(yīng)，生成了N-(2-溴-芐基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例31B N-(2-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例31A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例31A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(60mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.68(s，3H)4.48(d，J＝5.52Hz，2H)6.84(d，J＝8.82Hz，2H)6.87-6.96(m，1H)7.16-7.25(m，1H)7.25-7.40(m，4H)7.56(d，J＝8.09Hz，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，1H)7.93(s，1H)8.58(s，1H)8.74-8.85(m，1H)8.94-9.21(m，1H)9.94(s，1H)10.16(s，1H)；MS(ESI+)m/z 572/574(M+H)+。
實(shí)施例32 N-(2-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例31A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例31A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(58 mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm4.48(d，J＝5.88Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，2H)6.87-7.02(m，1H)7.13-7.44(m，5H)7.58-7.64(m，1H)7.64-7.84(m，2H)7.93(s，1H)8.62(d，J＝1.84Hz，1H)8.82-9.20(m，3H)9.94(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z558/560(M+H)+。
實(shí)施例33 N-(4-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例33A 3-氨基-N-(4-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與4-溴-芐基胺反應(yīng)，生成了N-(4-溴-芐基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例33B N-(4-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例33A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例33A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(40mg，40％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm2.67(s，3H)4.41(d，J＝6.22Hz，2H)6.83(d，J＝8.82Hz，2H)6.86-6.95(m，1H)7.25(d，J＝8.30Hz，2H)7.28(d，J＝8.82Hz，2H)7.50(d，J＝8.30Hz，2H)7.52-7.59(m，1H)7.65-7.80(m，1H)7.81-7.98(m，1H)8.49-8.63(m，1H)8.69-8.84(m，1H)8.93-9.07(m，1H)9.83-9.97(m，1H)10.11(s，1H)；MS(ESI+)m/z 572/574(M+H)+。
實(shí)施例34 N-(4-溴-芐基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例33A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例33A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(26mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm4.41(d，J＝5.88Hz，2H)6.76-6.96(m，1H)6.83(d，J＝8.46Hz，2H)7.20-7.33(m，4H)7.51(d，J＝8.46Hz，2H)7.58-7.80(m，2H)7.82-7.97(m，1H)8.52-8.69(m，1H)8.86-9.18(m，3H)9.94(s，1H)10.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
實(shí)施例35 N-芐基-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例35A 3-氨基-N-芐基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與芐基胺反應(yīng)，生成了N-芐基-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例35B N-芐基-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例35A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例35A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(50mg，54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.67(s，3H)4.45(d，J＝5.88Hz，2H)6.78-6.96(m，1H)6.83(d，J＝8.46Hz，2H)7.15-7.40(m，7H)7.55(d，J＝7.35Hz，1H)7.73(d，J＝5.88Hz，1H)7.90(s，1H)8.56(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)9.01(s，1H)9.94(s，1H)10.14(s，1H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+，(ESI-)m/z 492(M-H)-。
實(shí)施例36 N-芐基-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例35A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例35A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(39mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm4.45(d，J＝5.88Hz，2H)6.83(d，J＝8.82Hz，2H)6.82-6.93(m，1H)7.16-7.44(m，7H)7.56-7.81(m，2H)7.90(brs，1H)8.61(brs，1H)8.79-9.22(brm，3H)9.94(br s，1H)10.28(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實(shí)施例37 N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例37A 4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸 將氫醌(3.00g，0.0272mol)和氫氧化鉀(2.293g，0.0409mol)在無水二甲亞砜(20mL)中的溶液在120℃于氮?dú)夥障录訜?0分鐘。在120℃用30分鐘滴加4-氯-3-硝基苯甲酸(5.49g，0.0272mol)在二甲亞砜(25mL)中的溶液，然后將該反應(yīng)在相同溫度下再攪拌2小時(shí)。然后將該反應(yīng)在冰浴中冷卻，倒入100mL冰水中。用濃HCl將該混合物酸化至pH3，并且用乙醚(3×100mL)萃取。把合并的乙醚萃取液用水(3×150mU洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用含有0.5％乙酸的2％-3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，用二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)后，獲得了產(chǎn)物，為橙色固體(2.432g，32％)。
實(shí)施例37B N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例37A的產(chǎn)物(200mg，0.7267mmol)和4-溴苯胺(193.3mg，1.090mmol)在無水甲苯(6mL)中的混合物在50℃于氮?dú)夥障掠萌然?0.052mL，0.5814mmol)處理，然后加熱回流2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，加入水(30mL)。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取該混合物，然后將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得了產(chǎn)物，為淺橙色固體(124mg，40％)。
實(shí)施例37C 3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例37B的產(chǎn)物(116.6mg，0.2717mmol)和鐵粉(60.7mg，1.087mmol)在乙酸(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫。把該混合物用水(20mL)稀釋，用固體碳酸鈉將pH調(diào)節(jié)至6，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為米色固體(100mg，92％)。
實(shí)施例37D N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(15.4mg，0.0714mmol)和實(shí)施例37C的產(chǎn)物(28.5mg，0.0714mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。在高度真空下干燥后，通過快速硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(24mg，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.32(d，J＝6.62Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.83-6.98(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.87(dd，J＝8.82，1.84Hz，1H)8.17(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.82Hz，1H)9.39(s，1H)10.02(s，1H)10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+，MS(ESI-)m/z 568/570(M-H)-。
實(shí)施例38 N-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例37D的方法，用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例37C的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(42mg，49％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.66(s，3H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(t，J＝8.27Hz，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，3H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.86(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)8.18(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.77(d，J＝8.46Hz，1H)9.39(s，1H)10.00(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
實(shí)施例39 N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例39A 3-氨基-N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例37A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酸的混合物與氫醌反應(yīng)，生成了4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸，按照實(shí)施例37B的方法將其用3-溴-苯基胺處理，然后按照實(shí)施例37C的方法還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例39B N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例37D的方法，用實(shí)施例39A的產(chǎn)物替代實(shí)施例37C的產(chǎn)物，將實(shí)施例39A與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(27mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.82-6.96(m，3H)7.23-7.41(m，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.70-7.81(m，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(s，1H)8.17(s，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.39(s，1H)10.02(s，1H)10.33(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
實(shí)施例40 N-(3-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例37D的方法，用實(shí)施例39A的產(chǎn)物替代實(shí)施例37C的產(chǎn)物，并且使用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例39A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(32mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.67(s，3H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.82-6.98(m，3H)7.20-7.38(m，2H)7.54(d，J＝8.46Hz，1H)7.69-7.81(m，1H)7.87(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.10(s，1H)8.19(d，J＝1.84Hz，1H)8.61(s，1H)8.78(d，J＝8.46Hz，1H)9.39(s，1H)10.01(s，1H)10.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
實(shí)施例41 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 實(shí)施例41A 3-氨基-4-(4-羥基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例37A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酸的混合物與氫醌反應(yīng)，生成了4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸，按照實(shí)施例37B的方法將其用苯基胺處理，然后按照實(shí)施例37C的方法還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例41B 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例37D的方法，用實(shí)施例41A的產(chǎn)物替代實(shí)施例37C的產(chǎn)物，將實(shí)施例41A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(16mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.32(d，J＝6.62Hz，6H)3.12-3.30(m，1H)6.74(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(t，J＝8.09Hz，3H)7.09(t，J＝7.35Hz，1H)7.35(t，J＝7.91Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(d，J＝7.72Hz，2H)7.88(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝2.21Hz，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.38(s，1H)10.02(s，1H)10.19(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 492(M+H)+。
實(shí)施例42 N-芐基-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例42A 3-氨基-N-芐基-4-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例37A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酸的混合物與氫醌反應(yīng)，生成了4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸，按照實(shí)施例37B的方法將其用芐基-甲基-胺處理，然后按照實(shí)施例37C的方法還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例42B N-芐基-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例37D的方法，用實(shí)施例42A的產(chǎn)物替代實(shí)施例37C的產(chǎn)物，將實(shí)施例42A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(37mg，45％)。
實(shí)施例43 N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例43A 4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸 將4-芐氧基-苯酚(2.00g，0.01mol)和氫氧化鉀(1.12g，0.02mol)在無水二甲亞砜(20mL)中的溶液在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。進(jìn)入4-氯-3-硝基苯甲酸(2.01g，0.01mol)在二甲亞砜(5mL)中的溶液，并且將該混合物在120℃加熱1小時(shí)。然后將該反應(yīng)在冰浴中冷卻，并且倒入100mL冰水內(nèi)。用濃HCl將該混合物酸化至pH3，然后通過真空過濾收集所得固體，用水洗滌，并且在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(3.5g，96％)。
實(shí)施例43B 3-氨基-4-(4-芐氧基-苯氧基)-苯甲酸 將實(shí)施例43A的產(chǎn)物(0.73g，2.0mmol)、鐵粉(1.12g，20mmol)和氯化銨(1.08g，20mmol)在甲醇(20mL)、四氫呋喃(20mL)和水(10mL)在中的溶液于80℃加熱48小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物用甲醇(50mL)稀釋，并且經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮，然后通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(670mg，100％)。
實(shí)施例43C 4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(432mg，2.0mmol)和實(shí)施例43B的產(chǎn)物(670mg，2.0mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌30分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。在高度真空下干燥后，通過快速硅膠色譜純化殘余物，用甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(560mg，55％)。
實(shí)施例43D 4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰氯 將實(shí)施例43C的產(chǎn)物(224mg，0.443mmol)在亞硫酰氯(2mL)中的溶液回流1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，加入甲苯(5mL)，并且將該混合物真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為固體。
實(shí)施例43E 4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(2-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例43D的產(chǎn)物(53mg，0.1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)、2-氟-苯基胺(0.014mL，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例43F N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例43E的產(chǎn)物和五甲基苯(72mg，0.5mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(2×)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(11mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.28(m，1H)6.77(m，2H)6.93(m，3H)7.26(m，3H)7.58(m，1H)7.88(d，J＝8.82Hz，1H)8.00(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.09Hz，1H)9.47(s，1H)10.13(s，1H)11.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
實(shí)施例44 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物和3-甲氧基-苯基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(12mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.29(m，1H)3.75(s，3H)6.68(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(t，J＝8.64Hz，3H)7.24(t，J＝8.09Hz，1H)7.37(d，J＝8.09Hz，1H)7.45(t，J＝2.21Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)8.17(s，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.38(s，1H)10.01(s，1H)10.15(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例45 N-(3-氨基甲酰基-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與3-氨基-苯甲酰胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(3-氨基甲?；?苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(30mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.28(m，1H)6.78(m，2H)6.94(m，3H)7.40(m，2H)7.60(d，J＝7.72Hz，1H)7.91(m，3H)8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.17(d，J＝2.21Hz，1H)8.22(m，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.48(s，1H)10.37(s，1H)11.50(s，1H)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
實(shí)施例46 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與吡啶-3-基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(23mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.29(m，1H)6.78(m，2H)6.95(m，3H)7.54(dd，J＝8.27，4.96Hz，1H)7.90(d，J＝8.82Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.29(m，1H)8.39(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H)8.94(s，1H)9.04(m，2H)9.48(s，1H)10.59(s，1H)11.59(s，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
實(shí)施例47 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與吡啶-4-基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(30mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.27(m，1H)6.78(m，2H)6.94(m，3H)7.81(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.22(m，3H)8.72(d，J＝6.99Hz，2H)8.83(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.50(s，1H)11.10(s，1H)11.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
實(shí)施例48 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與吡啶-2-基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(5mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.78(m，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)6.94(m，2H)7.18(dd，J＝7.35，4.78Hz，1H)7.88(m，2H)8.09(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.17(d，J＝8.46Hz，1H)8.22(d，J＝2.21Hz，1H)8.38(d，J＝2.94Hz，1H)8.94(s，1H)9.03(d，J＝8.82Hz，1H)9.48(s，1H)10.80(s，1H)11.61(s，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
實(shí)施例49 N-(2-氨基甲?；?苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與2-氨基-苯甲酰胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(2-氨基甲酰基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(18mg，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.76(m，2H)6.96(m，3H)7.18(m，1H)7.57(m，1H)7.85(m，4H)8.10(d，J＝2.21Hz，1H)8.43(s，1H)8.68(d，J＝8.46Hz，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.82Hz，1H)9.48(s，1H)″.50(s，1H)12.99(s，1H)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
實(shí)施例50 N-(3-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與3-氟-苯基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(7mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.78(m，2H)6.93(m，4H)7.39(m，1H)7.55(m，1H)7.74(m，1H)7.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.13(d，J＝1.84Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.42(s，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
實(shí)施例51 N-(4-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與4-氟-苯基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(27mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.28(m，1H)6.76(m，2H)6.92(m，3H)7.20(m，2H)7.76(m，2H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.96(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)8.13(d，J＝2.21Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.30(s，1H)11.35(s，1H)； MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
實(shí)施例52 N-(2-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與2-溴-苯基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(2-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(8mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.77(m，2H)6.94(m，3H)7.24(m，1H)7.44(m，1H)7.54(dd，J＝7.74，1.84Hz，1H)7.73(dd，J＝8.09，1.50Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.15(d，J＝2.21Hz，1H)8.89(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.06(s，1H)11.37(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570，572(M+H)+。
實(shí)施例53 N-(2-羥基-5-甲基-苯基)-4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與2-氨基-4-甲基-苯酚的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-N-(2-羥基-5-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(15mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.22(s，3H)3.29(m，1H)6.79(m，4H)6.92(m，3H)7.47(d，J＝1.32Hz，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.97(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.13(d，J＝2.21Hz，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.45(m，3H)11.46(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例54 4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例43E的方法，將實(shí)施例43D的產(chǎn)物與4-甲氧基-苯基胺的溶液反應(yīng)，獲得了4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。然后使用實(shí)施例43F的方法將該產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(27mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)3.74(s，3H)6.77(m，2H)6.92(m，5H)7.64(m，2H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.96(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.12(d，J＝2.21Hz，1H)8.89(s，1H)8.99(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.12(s，1H)11.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例55 N-(4-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例55A 3-氨基-N-(4-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與4-氟-苯基胺反應(yīng)，生成了4-氯-N-(4-氟-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例55B N-(4-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例55A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例55A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(47mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.27(m，1H)6.84(m，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(m，2H)7.31(m，2H)7.80(m，4H)7.95(s，1H)8.75(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.28(s，1H)11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
實(shí)施例56 N-(4-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例55A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例55A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.75(s，3H)6.83(m，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(m，2H)7.31(m，2H)7.76(m，3H)7.86(d，J＝8.09Hz，1H)7.96(s，1H)8.81(s，1H)8.95(d，J＝8.09Hz，1H)10.00(s，1H)10.28(s，1H)11.38(s，1H)；(ESI+)m/z 498(M+H)+。
實(shí)施例57 N-(4-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例55A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例55A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.84(m，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(m，2H)7.32(m，2H)7.79(m，4H)7.95(s，1H)8.74(s，1H)9.02(d，J＝8.09Hz，1H)9.12(d，J＝2.82Hz，1H)9.99(s，1H)10.27(s，1H)11.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
實(shí)施例58 N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例58A 3-氨基-N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與2-氟-苯基胺反應(yīng)，生成了4-氯-N-(2-氟-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例58B N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例58A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例58A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(43mg，41％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.84(m，2H)6.99(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(m，5H)7.57(t，J＝7.35Hz，1H)7.87(t，J＝8.09Hz，2H)7.97(s，1H)8.81(s，1H)8.99(d，J＝8.82Hz，1H)10.01(s，1H)10.12(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
實(shí)施例59 N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例58A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例58A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(45mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.75(s，3H)6.84(m，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.28(m，5H)7.56(m，1H)7.80(d，J＝8.09Hz，1H)7.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.98(s，1H)8.83(s，1H)8.95(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.12(s，1H)11.49(s，1H)；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
實(shí)施例60 N-(2-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例58A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例58A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(55mg，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.84(m，2H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H) 7.26(m，5H)7.57(m，1H)7.89(m，2H)7.98(s，1H)8.85(s，1H)9.08(d，J＝7.72Hz，1H)9.17(d，J＝2.94Hz，1H)10.02(s，1H)10.13(s，1H)11.58(s，1H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
實(shí)施例61 N-(3-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例61A 3-氨基-N-(3-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與3-氟-苯基胺反應(yīng)，生成了4-氯-N-(3-氟-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例61B N-(3-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 用實(shí)施例61A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將實(shí)施例61A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，使用實(shí)施例22C的方法，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(44mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.90(m，4H)7.36(m，3H)7.52(m，1H)7.73(m，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，2H)7.95(s，1H)8.78(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.41(s，1H)11.38(s， 1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
實(shí)施例62 N-(3-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例61A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例61A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(56mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.74(s，3H)6.90(m，4H)7.35(m，3H)7.52(d，J＝9.19Hz，1H)7.73(m，2H)7.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.96(s，1H)8.78(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.40(s，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
實(shí)施例63 N-(3-氟-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例61A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例61A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(54mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.90(m，4H)7.35(m，3H)7.53(d，J＝9.19Hz，1H)7.72(m，1H)7.84(m，2H)7.96(s，1H)8.76(s，1H)9.03(d，J＝8.09Hz，1H)9.14(d，J＝3.31Hz，1H)10.00(s，1H)10.40(s，1H)11.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
實(shí)施例64 {4-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 實(shí)施例64A {4-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例10A的方法將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與3-溴-苯基胺反應(yīng)，生成了N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例13A、13B和13C的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例64B {4-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例13D的方法，用實(shí)施例64A的產(chǎn)物替代實(shí)施例13C的產(chǎn)物，將實(shí)施例64A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過快速硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(32mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(s，9H)3.22(m，1H)7.01(d，J＝8.09Hz，1H)7.30(m，2H)7.36(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.73(m，1H)7.81(d，J＝8.09Hz，1H)8.00(s，1H)8.08(s，1H)8.60(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.60(s，1H)10.23(s，1H)10.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 685，687(M+H)+。
實(shí)施例65 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例64B的產(chǎn)物用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中處理30分鐘，真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.37(d，J＝6.99Hz，6H)3.30(m，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，2H)7.72(m，1H)7.88(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.96(m，2H)8.05(s，1H)8.92(s，1H)9.07(d，J＝8.46Hz，1H)10.37(s，1H)11.82(s，1H)；MS(ESI+)m/z 585，587(M+H)+。
實(shí)施例66 {4-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例13D的方法，用實(shí)施例64A的產(chǎn)物替代實(shí)施例13C的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例64A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(27mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.48(s，9H)2.69(s，3H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.34(m，4H)7.54(m，3H)7.72(m，1H)7.81(d，J＝8.09Hz，1H)8.01(s，1H)8.07(s，1H)8.60(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.60(s，1H)10.22(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 657，659(M+H)+。
實(shí)施例67 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例66的產(chǎn)物用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中處理30分鐘，真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.77(s，3H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，2H)7.72(m，1H)7.90(m，3H)8.05(s，1H)8.92(s，1H)9.01(d，J＝8.46Hz，1H)10.36(s，1H)11.78(s，1H)；MS(ESI+)m/z 557，559(M+H)+。
實(shí)施例68 {4-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例13D的方法，用實(shí)施例64A的產(chǎn)物替代實(shí)施例13C的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例64A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(31mg，24％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm1.48(s，9H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.32(m，4H)7.54(d，J＝8.46Hz，2H)7.71(m，2H)7.82(d，J＝7.72Hz，1H)8.01(s，1H)8.08(s，1H)8.64(s，1H)8.96(d，J＝8.09Hz，1H)9.11(d，J＝2.94Hz，1H)9.61(s，1H)10.35(s，1H)10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 643/645(M+H)+。
實(shí)施例69 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例68的產(chǎn)物用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中處理30分鐘，真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.65(d，J＝8.82Hz，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，2H)7.72(m，1H)7.91(m，3H)8.05(s，1H)8.91(s，1H)9.12(d，J＝8.46Hz，1H)9.19(d，J＝3.68Hz，1H)10.36(s，1H)11.72(s，1H)；MS(ESI+)m/z543/545(M+H)+。
實(shí)施例70 4-[4-(2-氨基-丁?；被?-苯基硫基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?3E的產(chǎn)物(59mg，0.1mmol)和Boc-Abu-OH(22mg，0.11mmol)在四氫呋喃(5ml)內(nèi)的溶液中加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(36mg，0.11mmol)和三乙胺(0.07ml，0.5mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后倒入飽和碳酸鈉溶液內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。向殘余物中加入二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并且通過使用NH4OH的HPLC來純化殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物(62mg，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.90(t，J＝7.54Hz，3H)1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(m，1H)1.66(m，1H)1.90(s，3H)3.22(m，2H)7.02(m，2H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)7.72(m，5H)7.94(s，1H)8.52(s，1H)8.79(s，1H)10.33(s，1H)；MS(ESI+)m/z 670，672(M+H)+。
實(shí)施例71 吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺 使用實(shí)施例70的方法，用(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯替代Boc-Abu-OH，將實(shí)施例13E的產(chǎn)物與(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(48mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)1.95(m，3H)2.37(m，1H)3.28(m，3H)4.32(m，1H)7.14(s，1H)7.45(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，2H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.85(s，2H)8.02(s，1H)8.70(s，2H)8.92(s，1H)9.23(s，1H)10.38(s，1H)10.67(s，1H)11.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
實(shí)施例72 4-[4-(3-氨基-丙?；被?-苯基硫基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例70的方法，用3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代Boc-Abu-OH，將實(shí)施例13E的產(chǎn)物與3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，然后用碳酸鈉水溶液中和，獲得了本標(biāo)題化合物(15mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.62Hz，6H)2.41(t，J＝6.25Hz，2H)2.83(t，J＝6.25Hz，2H)3.20(m，1H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.39(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(m，3H)7.70(m，5H)7.95(s，1H)8.47(s，1H)8.79(d，J＝8.09Hz，1H)10.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 656/658(M+H)+。
實(shí)施例73 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 實(shí)施例73A 3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-N-苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與苯基胺反應(yīng)，生成了4-氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例73B 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例73A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例73A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(42mg，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.23-3.35(m，1H)，6.84(d，J＝8.82Hz，2H)，6.98(d，J＝8.46Hz，1H)，7.10(t，J＝7.54Hz，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.73(d，J＝7.72Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.96(s，1H)，8.79(s，1H)，8.98(d，J＝6.62Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.22(s，1H)，11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實(shí)施例74 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例73A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例73A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(44mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.75(s，3H)，6.78-6.89(m，2H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，7.10(t，J＝7.35Hz，1H)，7.25-7.41(m，4H)，7.73(d，J＝7.72Hz，2H)，7.78(d，J＝8.82Hz，1H)，7.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.94(d，J＝9.19Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.22(s，1H)，11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實(shí)施例75 4-(4-羥基-苯基硫基)-N-苯基-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例73A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例73A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(45mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ 6.84ppm(d，J＝8.82 Hz，2H)，6.99(d，J＝8.82Hz，1H)，7.10(t，J＝7.35Hz，1H)，7.26-7.42(m，4H)，7.73(d，J＝7.35Hz，2H)，7.84(s，2H)，7.97(s，1H)，8.81(s，1H)，9.06(s，1H)，9.15(s，1H)，9.98(s，1H)，10.21(s，1H)，11.29(s，1H)；MS(ESI+)mz 466(M+H)+。
實(shí)施例76 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺 實(shí)施例76A 3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與噻唑-2-基胺反應(yīng)，生成了4-氯-3-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例22A和22B的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例76B 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例76A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，將實(shí)施例76A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(38mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.37(d，J＝6.62Hz，6H)，3.23-3.39(m，1H)，6.87(d，J＝8.46Hz，2H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.28(d，J＝3.31Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.55(d，J＝3.68Hz，1H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(d，J＝8.46Hz，1H)，8.10(d，J＝1.84Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.03(d，J＝8.46Hz，1H)，10.07(s，1H)，12.65(s，1H)；MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
實(shí)施例77 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例76A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例76A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(28mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.77(s，3H)，6.87(d，J＝8.82Hz，2H)，6.96(d，J＝8.46Hz，1H)，7.28(d，J＝3.31Hz，1H)，7.34(d，J＝8.82Hz，2H)，7.55(d，J＝3.68Hz，1H)，7.85(d，J＝8.82Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.12(d，J＝1.84Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.00(d，J＝8.46Hz，1H)，10.09(s，1H)，12.69(s，1H)；MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
實(shí)施例78 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例22C的方法，用實(shí)施例76A的產(chǎn)物替代實(shí)施例22B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例76A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(45mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.86(d，J＝8.46Hz，2H)，6.97(d，J＝8.46Hz，1H)，7.28(d，J＝3.31Hz，1H)，7.34(d，J＝8.82Hz，2H)，7.55(d，J＝3.68Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.27，4.60Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.13(d，J＝1.84Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.13(d，J＝8.09Hz，1H)，9.18-9.23(m，1H)，10.06(s，1H)，11.85(s，1H)，12.64(s，1H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
實(shí)施例79 N-(3-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例79A N-(3-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酰胺 將N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(來自實(shí)施例26A)(0.356g，1.0mmol)、3-羥基苯硫酚(0.126g，1.0mmol)和碳酸銫(0.65g，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液于95℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水(20mL)內(nèi)，將所得溶液用1N鹽酸酸化。然后將該溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.430g，97％)。
實(shí)施例79B 3-氨基-N-(3-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例79A的產(chǎn)物(0.43g，0.97mmol)、鐵粉(0.28g，5.0mmol)和氯化銨(0.08g，1.5mmol)在乙醇(18mL)、四氫呋喃(18mL)和水(6mL)溶液中的溶液加熱回流3小時(shí)。將所得混合物用乙醇(50mL)稀釋，并且經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮至體積為10mL，將該溶液用水(50mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.41g，98％)。
實(shí)施例79C N-(3-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例79B的產(chǎn)物(62.0mg，0.15mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(32.0mg，0.15mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌20分鐘，將該混合物冷卻并真空濃縮。通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(32mg，30％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.34(m，1H)，6.70(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，6.75(t，J＝2.02Hz，1H)，6.80(d，J＝7.72Hz，1H)，7.14(t，J＝7.91Hz，1H)，7.24-7.38(m，3H)，7.71-7.77(m，1H)，7.80(d，J＝8.46Hz，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.73(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.44(s，1H)，11.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
實(shí)施例80 N-(3-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例79C的方法，用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例79B的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(35mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.72(s，3H)，6.71(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，6.75(t，J＝2.02Hz，1H)，6.81(d，J＝8.09Hz，1H)，7.14(t，J＝7.91Hz，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.68-7.79(m，2H)，7.90(d，J＝7.72Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.85(d，J＝8.09Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.42(s，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
實(shí)施例81 N-(3-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例79C的方法，用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例79B的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(44mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.70(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.81(d，J＝7.72Hz，1H)，7.14(t，J＝7.91Hz，1H)，7.26-7.38(m，3H)，7.72-7.77(m，1H)，7.79(d，J＝6.62Hz，1H)，7.88(d，J＝6.25Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.71(s，1H)，8.94(s，1H)，9.10(s，1H)，9.71(s，1H)，10.41(s，1H)，11.08(s，1H)MS(ESI+)m/z 544/546(M+H)+。
實(shí)施例82 4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 實(shí)施例82A 3-氨基-4-(3-羥基-苯基硫基)-N-苯基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例81A和81B的方法，將得自實(shí)施例73A的4-氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例82B 4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例79C的方法，用實(shí)施例82A的產(chǎn)物替代實(shí)施例79B的產(chǎn)物，將實(shí)施例82A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(52mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.21-3.34(m，1H)，6.69(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，6.74(t，J＝1.84Hz，1H)，6.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.12(q，J＝7.60Hz，2H)，7.28-7.39(m，3H)，7.71-7.83(m，3H)，7.91(d，J＝7.72Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，9.71(s，1H)，10.30(s，1H)，11.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實(shí)施例83 4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例79C的方法，用實(shí)施例82B的產(chǎn)物替代實(shí)施例79B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例82B的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(25mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.74(s，3H)，6.69(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，6.74(t，J＝2.02Hz，1H)，6.79(d，J＝7.72Hz，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.33(d，J＝3.31Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.37(d，J＝4.04Hz，1H)，7.76(t，J＝8.27Hz，3H)，7.94(d，J＝8.09Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.79(s，1H)，8.90(d，J＝8.46Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.31(s，1H)，11.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實(shí)施例84 N-(4-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例84A 3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例81A和81B的方法，將得自實(shí)施例10A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例84B N-(4-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例79C的方法，用實(shí)施例84A的產(chǎn)物替代實(shí)施例79B的產(chǎn)物，將實(shí)施例84A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(33mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.22-3.34(m，1H)，6.69(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，6.74(t，J＝2.02Hz，1H)，6.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.12(t，J＝7.91Hz，1H)，7.34(d，J＝8.09Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.70-7.79(m，2H)，7.84(d，J＝8.46Hz，1H)，7.93(d，J＝8.46Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.78(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.43(s，1H)，11.43(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
實(shí)施例85 N-(4-溴-苯基)-4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例79C的方法，用實(shí)施例84A的產(chǎn)物替代實(shí)施例79B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例84A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(28mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.73(s，3H)，6.70(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，6.74(t，J＝1.84Hz，1H)，6.80(d，J＝7.72Hz，1H)，7.13(t，J＝7.91Hz，1H)，7.33(d，J＝8.09Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.70-7.78(m，3H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.75(s，1H)，8.88(d，J＝8.09Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.42(s，1H)，11.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
實(shí)施例86 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 實(shí)施例86A 4-氟-3-硝基-苯甲酰氯 向4-氟-3-硝基-苯甲酸(1.00g，5.40mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(30mL)內(nèi)的溶液中加入SOCl2(6.42g，54.0mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱16小時(shí)。這時(shí)將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例86B 4-氟-3-硝基-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 向?qū)妆交?626mg，5.89mmol)和Hunig’s堿(2.054ml，11.8mmol)在四氫呋喃(20mL)內(nèi)的溶液中經(jīng)由10分鐘滴加在四氫呋喃(10mL)中的實(shí)施例86A的產(chǎn)物(1.20g，5.89mmol)。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(1.77g，100％)。
實(shí)施例86C [4-(2-硝基-4-對(duì)甲苯基氨基甲?；?苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例86B的產(chǎn)物(1.77g，5.45mmol)、KOH(736mg，12.9mmol)和(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，6.45mmol)溶解在DMSO中，并且在80℃加熱2小時(shí)。這時(shí)將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用水稀釋。然后通過過濾收集本標(biāo)題化合物(380mg，12.7％)。
實(shí)施例86D [4-(2-氨基-4-對(duì)甲苯基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例10C的方法將實(shí)施例86C的產(chǎn)物(380mg，0.819mmol)還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(321mg，90％)。
實(shí)施例86E {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-對(duì)甲苯基氨基甲酰基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(160.0mg，0.739mmol)和實(shí)施例86D的產(chǎn)物(321.0mg，0.739mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴內(nèi)攪拌10分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，并且真空除去乙酸，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(305mg，64％)。
實(shí)施例86F 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 將實(shí)施例86E的產(chǎn)物(305mg，0.504mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)中。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空除去溶劑.通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(35mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.28(qt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.91-6.99(m，3H)，7.16(d，J＝8.46Hz，2H)，7.63(d，J＝8.46Hz，2H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.13(d，J＝2.21Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.98(d，J＝8.46Hz，1H)，10.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 505(M+H-TFA)+；(ESI-)m/z503(M-H-TFA)-。
實(shí)施例87 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例87A {4-[2-氨基-4-(4-氟-3-甲基-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例86B的方法，將實(shí)施例86A的產(chǎn)物的混合物與4-氟-3-甲基-苯基胺反應(yīng)，生成了4-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例86C和395D的方法將其依次處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例87B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例86E的方法，用實(shí)施例87A的產(chǎn)物替代實(shí)施例86D的產(chǎn)物，將實(shí)施例87A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其使用實(shí)施例86F的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(20mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.24(s，3H)，3.21-3.37(m，J＝13.79，7.17，6.99Hz，1H)，6.84-7.00(m，5H)，7.12(t，J＝9.19Hz，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.66(dd，J＝6.80，2.39Hz，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.13(d，J＝2.21Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.98(d，J＝8.46Hz，1H)，10.23(s，1H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H-TFA)+；(ESI-)m/z 521(M-H-TFA)-。
實(shí)施例88 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 實(shí)施例88A {4-[2-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例86B的方法，將實(shí)施例86A的產(chǎn)物的混合物與3-三氟甲基-苯基胺反應(yīng)，生成了4-氟-3-硝基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，依次使用實(shí)施例86C和86D的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例88B 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例86E的方法，用實(shí)施例88A的產(chǎn)物替代實(shí)施例86D的產(chǎn)物，將實(shí)施例88A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其使用實(shí)施例86F的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(55mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.22-3.35(m，1H)，6.79-7.11(m，6H)，7.47(d，J＝7.72Hz，1H)，7.61(t，J＝8.09Hz，1H)，7.87(d，J＝8.82Hz，1H)，7.99-8.10(m，2H)，8.17(d，J＝2.21Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.88(s，1H)，8.99(d，J＝8.82Hz，1H)，10.57(s，1H)；MS(ESI+)m/z559(M+H-TFA)+；(ESI-)m/z 557(M-H-TFA)-。
實(shí)施例89 N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例89A 5-碘-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在室溫將5-碘吲哚(2.00g，8.229mmol)在無水二氯甲烷(40mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(2.155g，9.875mmol)和4-二甲基氨基吡啶(201mg，1.646mmol)處理，并且將該溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用11己烷/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺粉色油狀物(2.57g，91％)。
實(shí)施例89B 5-三異丙基甲硅烷基硫基-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在氮?dú)夥障聦?shí)施例89A的產(chǎn)物(200mg，0.583mmol)在無水四氫呋喃(4mL)中的溶液用[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(5mg)處理，并且將該溶液用氮?dú)獯祾邘追昼姡尤敫鶕?jù)Tetrahedron Lettrs 35(20)3221 1994制備的三異丙基甲硅烷硫醇鉀(146.5mg，0.6411mmol)，并且將該反應(yīng)加熱回流15分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(210mg，89％)。
實(shí)施例89C 5-巰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在-20℃于氮?dú)夥障拢瑢?shí)施例89B的產(chǎn)物(203.7mg，0.502mmol)在無水四氫呋喃(4mL)中的溶液用1M氟化四丁基銨在四氫呋喃中的溶液(0.552mL，0.552mmol)處理，并且將該反應(yīng)在-20℃攪拌15分鐘，將該反應(yīng)用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并且用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了黃色油狀物。通過快速硅膠色譜純化，使用5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(42mg，33％)。
實(shí)施例89D 5-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在室溫于氮?dú)夥障聦?shí)施例89C的產(chǎn)物(39.9mg，0.160mmol)在無水乙醇(2mL)中的溶液用實(shí)施例10A的產(chǎn)物(56.8mg，0.160mmol)和無水乙酸鈉(66mg，0.800mmol)處理，然后加熱回流2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物置于乙酸乙酯(50mL)中，并且用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。通過快速硅膠色譜純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(77mg，85％)。
實(shí)施例89E 5-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例89D的產(chǎn)物(75mg，0.132mmol)、鐵粉(45.3mg，0.811mmol)和氯化銨(46mg，0.864mmol)在水(1mL)和乙醇(2mL)中的懸浮液在95℃加熱30分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并且用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(65mg，92％)。
實(shí)施例89F N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(25mg，0.116mmol)和實(shí)施例89E的產(chǎn)物(62.6mg，0.116mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(50mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物真空干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，使用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(11mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，戶6.62Hz，6H)3.16-3.30(m，1H)6.44-6.53(m，1H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.42-7.46(m，1H)7.46-7.55(m，3H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.69-7.78(m，4H)7.98(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.90(d，J＝8.82Hz，1H)10.22(s，1H)10.29(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 609/611(M+H)+。
實(shí)施例90 4-(4-疊氮基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將冷卻至0°-5℃的實(shí)施例13E的產(chǎn)物(62.4mg，0.1066mmol)在濃鹽酸(2mL)中的溶液通過滴加亞硝酸鈉(14.7mg，0.2131mmol)在水(1mL)中的溶液處理。在0℃攪拌1小時(shí)之后，在0℃滴加疊氮化鈉(13.8mg，0.2131mmol)和乙酸鈉(72.6mg，0.885mmol)在水(2mL)中的溶液，并且將該反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)。然后將該反應(yīng)用水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，使用6N氫氧化鈉水溶液把水層pH調(diào)節(jié)至7-8，分離各層，并且將有機(jī)相用洗滌鹽水(25mL)。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得殘余物通過快速硅膠色譜純化，使用30％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(21mg，32％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.11-3.32(m，1H)7.10(d，J＝8.46Hz，2H)7.21(d，J＝8.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.46Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝9.19Hz，2H)7.81-7.91(m，1H)8.03(d，J＝1.10Hz，1H)8.58(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)10.23(s，1H)10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 611/613(M+H)+。
實(shí)施例91 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺 實(shí)施例91A 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例10B的產(chǎn)物(250mg，0.4732mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(5mL)處理30分鐘。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色固體(197mg，97％)。
實(shí)施例91B N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酰胺 在氮?dú)夥障聦?shí)施例91A的產(chǎn)物(195mg，0.4554mmol)溶解在無水吡啶(5mL)中，用甲磺酰氯(0.106mL，1.366mmol)處理，并且在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1N鹽酸(2×50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色固體(225mg，98％)。
實(shí)施例91C 3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺?；被?苯氧基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例91B的產(chǎn)物(223mg，0.4404mmol)和鐵粉(98mg，1.762mmol)在乙酸(5mL)和乙醇(5mL)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?0分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，并且用固體碳酸鈉處理直至pH為6。用乙酸乙酯(100mL)萃取，將有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得油狀物與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃褐色固體(195mg，93％)。
實(shí)施例91D N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺?；被?苯氧基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(22.7mg，0.105mmol)和實(shí)施例91C的產(chǎn)物(50mg，0.105mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌40分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(50mL)稀釋，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物真空干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，使用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(42mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.62Hz，6H)2.88(s，3H)3.12-3.28(m，1H)7.00(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.82Hz，2H)7.48-7.61(m，3H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.91(dd，J＝8.82，1.10Hz，1H)8.18(s，1H)8.59(s，1H)8.75(d，J＝8.46Hz，1H)9.62(s，1H)10.03(s，1H)10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 647/649(M+H)+。
實(shí)施例92 4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例92A 1H-苯并咪唑-5-醇 將5-甲氧基苯并咪唑(500mg，3.374mmol)在48％氫溴酸(10mL)中的溶液回流2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物與甲苯(50mL)共沸，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(701mg，96％)。
實(shí)施例92B 5-羥基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯 在室溫于氮?dú)夥障聦?shí)施例92A的產(chǎn)物(200mg，0.930mmol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)中的懸浮液用二異丙基乙胺(0.179mL，1.023mmol)和二碳酸二叔丁酯(223mg，1.023mmol)處理，然后將該反應(yīng)在80℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過快速硅膠色譜純化殘余物，使用3％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了6-羥基異構(gòu)體(79mg，36％)和5-羥基標(biāo)題化合物(79mg，36％)。
實(shí)施例92C 5-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-硝基-苯氧基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(117.5mg，0.331mmol)和實(shí)施例92B的產(chǎn)物(77.5mg，0.331mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，用碳酸鉀(91.5mg，0.662mmol)處理，并且在80°于氮?dú)夥障录訜?0分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物(85mg，46％)。
實(shí)施例92D 5-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-苯氧基卜苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯使用實(shí)施例89E的方法將實(shí)施例92C的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(24mg，30％)。
實(shí)施例92E 4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(9.3mg，0.043mmol)和實(shí)施例92D的產(chǎn)物(22.6mg，0.043mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌30分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(50mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物真空干燥，并且通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(17mg，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.30(m，1H)7.03(d，J＝8.46Hz，2H)7.28(d，J＝2.21Hz，1H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.61(d，J＝8.82Hz，1H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.92(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝1.10Hz，1H)8.47(s，1H)8.69(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)10.36(s，1H)10.55(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 594/596(M+H)+。
實(shí)施例93 N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例93A 5-芐氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯 將5-芐氧基吲哚(500mg，2.24mmol)在無水二氯甲烷中的溶液用二碳酸二叔丁酯(586.5mg，2.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.448mmol)處理，并且將該反應(yīng)在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?5小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物通過快速硅膠色譜純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(682mg，94％)。
實(shí)施例93B 5-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例93A的產(chǎn)物(680mg，2.103mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用10％披鈀碳(68mg)和甲酸銨(265mg，4.205mmol)處理，并且在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由0.45μ PTFE膜過濾，并且用甲醇洗滌催化劑。將濾液通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，將將殘余物置于乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(475mg，96％)。
實(shí)施例93C 5-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(406.5mg，1.145mmol)和實(shí)施例93B(267mg，1.145mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，用碳酸鉀(316mg，2.289mmol)處理，并且在80°于氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物置于水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化，使用1％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(519mg，82％)。
實(shí)施例93D 5-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例93C的產(chǎn)物(517mg，0.936mmol)、鐵粉(322mg，5.76mmol)和氯化銨(328mg，6.13mmol)在水(3mL)和乙醇(6mL)中于90℃加熱30分鐘，將該熱的反應(yīng)混合物真空過濾，并且將殘余物用甲醇和乙酸乙酯洗滌。將濾液通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，將殘余物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)分配，并且將有機(jī)相用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物(325mg，66％)。
實(shí)施例93E N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(20.7mg，0.0957mmol)和實(shí)施例93D的產(chǎn)物(50mg，0.0957mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌30分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(50mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物真空干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，使用2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(29mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.29(m，1H)6.34-6.45(m，1H)6.81-6.90(m，2H)7.24(d，J＝2.21Hz，1H)7.35-7.44(m，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)8.19(d，J＝1.47Hz，1H)8.65(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.05(s，1H)10.30(s，1H)11.16(s，1H)；MS(APCI+)m/z 593/595(M+H)+。
實(shí)施例94 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺?；被?苯基硫基)-苯甲酰胺 實(shí)施例94A N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺?；被?苯基硫基)-3-硝基-苯甲酰胺 在氮?dú)夥障聦?shí)施例13A的產(chǎn)物(200mg，0.4501mmol)溶解在無水吡啶(4mL)中，用甲磺酰氯(0.084mL，1.080mmol)處理，并且在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用1N鹽酸(2×50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(233mg，99％)。
實(shí)施例94B 3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺?；被?苯基硫基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例89E的方法將實(shí)施例94A的產(chǎn)物的懸浮液反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(201mg，92％)。
實(shí)施例94C N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺?；被?苯基硫基)-苯甲酰胺 將施例8E的產(chǎn)物1mg，0.098mmol)和實(shí)施例94B的產(chǎn)物8.1mg，0.098mmol)在乙酸(2mL)中的溶液140℃的油浴內(nèi)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(50mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4×)。將殘余物真空干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，使用3％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(24mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.04(s，3H)3.15-3.30(m，1H)7.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.22(d，J＝8.82Hz，2H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝9.19Hz，2H)7.83(dd，J＝9.01，0.92Hz，1H)8.00(s，1H)8.59(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)10.03(s，1H)10.23(s，1H)10.35(s，1H)；MS(APCI+)m/z 663/665(M+H)+。
實(shí)施例95 {3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 實(shí)施例95A 4-(3-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 將N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(得自實(shí)施例26A)(2.13g，6.0mmol)、3-氨基苯硫酚(0.75g，6.0mmol)和碳酸銫(4.0g，12.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液于95℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水(100mL)內(nèi)，用1N鹽酸將所得溶液調(diào)節(jié)至pH6。然后將該溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(2.87g，99％)。
實(shí)施例95B {3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例95A的產(chǎn)物(2.8g，6.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.8g，12.6mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(75mL)中的溶液于100℃加熱16小時(shí)，冷卻并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化，用31己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(2.87g，84％)。
實(shí)施例95C {3-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例95B的產(chǎn)物(2.87g，5.28mmol)、鐵粉(1.5g，26.4mmol)和氯化銨(0.43g，8.0mmol)在乙醇(75mL)、四氫呋喃(75mL)和水(25mL)溶液中的溶液加熱回流6小時(shí)。將所得混合物用乙醇(50mL)稀釋，并且經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮至體積為10mL，將該溶液用水稀釋(50mL)和用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉末(2.47g，91％)。
實(shí)施例95D {3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例95C的產(chǎn)物(1.03g，2.0mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.43mg，2.0mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌20分鐘，將該混合物冷卻，并真空濃縮。將所得殘余物通過硅膠色譜純化，用964二氯甲烷/甲醇洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.67g，49％)。
實(shí)施例96 4-(3-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?5D的產(chǎn)物(0.67g，0.98mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的漿液中滴加三氟乙酸(5mL)。將該溶液攪拌30分鐘，并真空濃縮。通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(15mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.22-3.33(m，1H)，6.31-6.64(m，3H)，6.97(t，J＝7.91Hz，1H)，7.23-7.41(m，3H)，7.69-7.79(m，1H)，7.83(d，J＝9.56Hz，1H)，7.91(d，J＝11.03Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.07(s，1H)，8.79(s，1H)，8.95(d，J＝7.35Hz，1H)，10.41(s，1H)，11.40(s，1H)。
實(shí)施例97 吡咯烷-2-甲酸{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺 實(shí)施例97A 2-{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例96的產(chǎn)物(0.080g，0.1mmol)、L-Boc-脯氨酸(0.028g，0.13mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.025g，0.13mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.018g，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.039g，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物攪拌16小時(shí)，倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，其不用純化直接使用。
實(shí)施例97B 吡咯烷-2-甲酸{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺 使用實(shí)施例96的方法，將實(shí)施例97A的產(chǎn)物用三氟乙酸處理。將殘余粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(21mg，23％，兩個(gè)步驟)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，1.90-2.04(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，3.19-3.35(m，3H)，4.20-4.35(m，1H)，7.16(d，J＝8.09Hz，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.49(d，J＝9.19Hz，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.90(d，J＝8.46Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.08(s，1H)，8.69(d，J＝22.06Hz，2H)，8.90(d，J＝7.35Hz，1H)，9.32(s，1H)，10.45(s，1H)，10.63(s，1H)。
實(shí)施例98 N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例96的產(chǎn)物(0.029g，0.05mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.011mg，0.05mmol)在乙酸(1.0mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌20分鐘，將該混合物冷卻并真空濃縮。通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(22mg，45％)。
實(shí)施例99 4-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基硫基]-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例97A中使用的方法，用叔丁氧基羰基氨基-乙酸替代L-Boc-脯氨酸，和實(shí)施例97B，由實(shí)施例96的產(chǎn)物制得了本標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(9mg，10％，2個(gè)步驟)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.35(m，J＝23.16Hz，1H)，3.75(d，J＝5.52Hz，2H)，7.14(d，J＝7.35Hz，1H)，7.29-7.38(m，4H)，7.46(d，J＝7.72Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.72-7.84(m，2H)，7.90(s，1H)，8.01-8.12(m，5H)，8.75(s，1H)，8.91(s，1H)，10.44(s，1H)，10.50(s，1H)。
實(shí)施例100 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 實(shí)施例100A 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(3.0g，8.44mmol)、4-氨基苯硫酚(1.06g，8.44mmol)和碳酸銫(5.5g，17.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水(100mL)內(nèi)，用1N鹽酸將所得溶液酸化至pH5。然后將該溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(3.6g，96％)。
實(shí)施例100B {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向?qū)嵤├?00A的產(chǎn)物(3.6g，8.1mmol)在二氯甲烷(100mL)和吡啶(1.3g，16.2mmol)內(nèi)的漿液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.16g，10.2mmol)。將該溶液攪拌16小時(shí)，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將所得殘余物在9∶1己烷/乙酸乙酯中研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色粉末(4.15g，83％)。
實(shí)施例100C {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例100B的產(chǎn)物(1.23g，2.0mmol)、鐵粉(0.56g，10.0mmol)和氯化銨(0.16g，3.0)在乙醇(30mL)、四氫呋喃(30mL)和水(10mL)溶液中的溶液加熱回流6小時(shí)。將所得混合物用乙醇(50mL)稀釋，并且經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮至體積為10mL，將該溶液用水(50mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉末(1.12g，95％)。
實(shí)施例100D {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例100C的產(chǎn)物(1.12g，1.9mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.41mg，1.9mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌40分鐘，將該混合物冷卻并真空濃縮。將所得殘余物在最小體積的甲醇中研制，并且通過過濾收集，獲得了本標(biāo)題化合物(0.98g，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.27(m，1H)，4.96(s，2H)，7.07(d，J＝8.46Hz，1H)，7.41(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50-7.69(m，5H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.85(d，J＝8.46Hz，1H)，10.24(s，1H)，10.35(s，1H)，10.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 761(M+H)+。
實(shí)施例101 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例13E的產(chǎn)物(0.029g，0.05mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.011mg，0.05mmol)在乙酸(1.0mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌20分鐘，將該混合物冷卻并真空濃縮。通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，55％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(t，J＝7.35Hz，12H)，3.19-3.34(m，2H)，7.30(d，J＝8.09Hz，1H)，7.49(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.68-7.88(m，7H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.74(s，1H)，8.87(s，1H)，8.93(d，J＝7.72Hz，1H)，8.99(d，J＝8.82Hz，1H)，10.42(s，1H)，10.71(s，1H)；MS(ESI+)m/z 756/758(M+H)+。
實(shí)施例102 4-(4-乙?；被?苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例13E的產(chǎn)物(0.029g，0.05mmol)和乙酸酐(0.0068g，0.066mmol)在乙酸(0.3mL)中的溶液于130℃攪拌20分鐘，將該混合物冷卻，并真空濃縮。通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(20mg，54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，2.06(s，3H)，3.16-3.32(m，1H)，7.09(d，J＝8.09Hz，1H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(d，J＝8.46Hz，2H)，7.73(d，J＝8.82Hz，2H)，7.77(d，J＝9.93Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.72(s，1H)，8.91(d，J＝7.72Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.37(s，1H)，11.07(s，1H)；MS(ESI+)m/z 627/629(M+H)+。
實(shí)施例103 N-(4-溴-苯基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例13E的產(chǎn)物(0.058g，0.1mmol)和37％甲醛水溶液(0.080mL，1.0mmol)在甲酸(0.038mL)中的溶液于105℃攪拌15分鐘，將該混合物冷卻并真空濃縮。將所得殘余物通過使用NH4OH的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉末(12mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.94(s，6H)，3.14-3.27(m，1H)，6.75(d，J＝8.82Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.28(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.73(d，J＝9.19Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.86(s，1H)，10.17(s，1H)，10.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 613/615(M+H)+。
實(shí)施例104 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 實(shí)施例104A [4-(2-氨基-4-對(duì)甲苯基氨基甲?；?苯基硫基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例10A的方法，將4-溴苯胺的混合物與4-氯-3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了4-氯-3-硝基-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺，按照實(shí)施例13A、13B和13C中描述的條件將其反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例104B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例95D的方法，用實(shí)施例104A的產(chǎn)物替代實(shí)施例404C的產(chǎn)物，將實(shí)施例104A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-對(duì)甲苯基氨基甲酰基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，使用實(shí)施例96的條件將其脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(36mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.37(d，J＝6.99Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.17-3.39(m，1H)，6.64(d，J＝8.46Hz，2H)，6.94(d，J＝8.46Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.46，2.94Hz，4H)，7.60(d，J＝8.46Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.88(s，1H)，9.04(d，J＝8.82Hz，1H)，10.14(s，1H)，11.64(s，1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
實(shí)施例105 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例105A {4-[2-氨基-4-(3-氟-4-甲基-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例10A的方法，將3-氟-4-甲基-苯基胺的混合物與4-氯-3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了4-氯-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，使用實(shí)施例100A、100B和100C中描述的條件將其反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例105B {4-[4-(3-氟-4-甲基-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例105A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例105A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過將其在二氯甲烷中研制來純化，獲得了粘性黃色固體，其不用純化直接使用(0.108g，30％)。
實(shí)施例105C 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?05B的產(chǎn)物(0.108g，0.15mmol)在四氫呋喃(3mL)和水(3mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)。將該溶液在60℃加熱40分鐘，冷卻，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得殘余物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(20mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.37(d，J＝6.99Hz，6H)，2.19(s，3H)，3.06-3.42(m，1H)，6.64(d，J＝8.82Hz，2H)，6.96(d，J＝8.46Hz，1H)，7.16(d，J＝8.82Hz，2H)，7.24(t，J＝8.82Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.65(dd，J＝12.32，2.02Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.89-7.97(m，2H)，8.90(s，1H)，9.06(d，J＝8.46Hz，1H)，10.32(s，1H)，11.73(s，1H)；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
實(shí)施例106 4-[4-(3，3-二甲基-脲基)-苯基硫基]-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將在四氫呋喃(3mL)中的實(shí)施例105B的產(chǎn)物(0.108g，0.15mmol)用DBU(0.023g，0.15mmol)和二甲基胺(2.0M在THF中的溶液，0.75mL，1.5mmol)處理，并且在密封的管中于60℃加熱20分鐘，冷卻，并真空濃縮。將所得殘余物通過硅膠色譜純化，用973二氯甲烷/甲醇洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.08g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.93(s，6H)，3.15-3.29(m，1H)，7.01(d，J＝8.46Hz，1H)，7.23(t，J＝8.64Hz，1H)，7.33(d，J＝8.46Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.57(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.80(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，10.22(s，1H)，10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
實(shí)施例107 {3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 實(shí)施例107A 4-(3-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 將N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(得自實(shí)施例16A)(0.71g，2.0mmol)、3-氨基苯酚(0.22g，2.0mmol)和氫氧化鉀粉末(0.23g，4.0mmol)在二甲亞砜(5mL)中的溶液于100℃加熱30分鐘，冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水(100mL)內(nèi)，并且用1N鹽酸將所得溶液調(diào)節(jié)至pH5。然后將該溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.8g，93％)。
實(shí)施例107B {3-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例13B和13C的方法，將實(shí)施例107A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例107C {3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例95D的方法，用實(shí)施例107B的產(chǎn)物替代實(shí)施例95C的產(chǎn)物，將實(shí)施例107B的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，用973二氯甲烷/甲醇洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃褐色泡沫狀物(350mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)，1.45(s，9H)，3.13-3.25(m，1H)，6.60(d，J＝7.35Hz，1H)，7.05(d，J＝8.46Hz，1H)，7.11-7.24(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.57(d，J＝8.46Hz，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.92(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.19(d，J＝2.21Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.77(d，J＝8.46Hz，1H)，9.44(s，1H)，10.03(s，1H)，10.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 669/671(M+H)+。
實(shí)施例108 {3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例95D的方法，用實(shí)施例107B的產(chǎn)物替代實(shí)施例95C的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例107B的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過使用NH4OH的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物(28mg，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.45(s，9H)，2.66(s，3H)，6.61(d，J＝8.09Hz，1H)，7.04(d，J＝8.46Hz，1H)，7.11-7.23(m，2H)，7.25-7.39(m，3H)，7.51(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.91(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.09-8.12(m，1H)，8.20(d，J＝1.84Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.73(d，J＝8.46Hz，1H)，9.44(s，1H)，10.02(s，1H)，10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 641/643(M+H)+。
實(shí)施例109 4-(3-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例107C的產(chǎn)物施加實(shí)施例96的方法處理，用實(shí)施例107C的產(chǎn)物替代實(shí)施例404D的產(chǎn)物，獲得了殘余物，通過在二氯甲烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.16-3.41(m，1H)，6.29(d，J＝8.09Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.42(d，J＝8.09Hz，1H)，7.03(t，J＝8.09Hz，1H)，7.13(d，J＝8.46Hz，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.72-7.79(m，1H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.08-8.11(m，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.00(d，J＝8.82Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569/571(M+H)+。
實(shí)施例110 ({3-[4-(3-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基氨基甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例109的產(chǎn)物(0.068g，0.1mmol)、叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.023g，0.13mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.025g，0.13mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.015g，0.11mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.029g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物攪拌16小時(shí)，倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了殘余物，通過硅膠色譜純化，用964二氯甲烷/甲醇洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.62Hz，6H)，1.38(s，9H)，3.13-3.27(m，1H)，3.68(d，J＝5.88Hz，2H)，6.63-6.71(m，1H)，7.04(t，J＝6.43Hz，1H)，7.08(d，J＝8.46Hz，1H)，7.24(d，J＝4.78Hz，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.49(s，1H)，7.58(d，J＝8.46Hz，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.92(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.19(d，J＝1.47Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.76(d，J＝8.46Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.05(s，1H)，10.39(s，1H)。
實(shí)施例111 4-[3-(2-氨基-乙?；被?-苯氧基]-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例96的方法，將實(shí)施例110的產(chǎn)物(0.04g，0.055mmol)用三氟乙酸處理。將粗產(chǎn)物通過在二氯甲烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.046g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.21-3.32(m，1H)，3.75(d，J＝5.52Hz，2H)，6.81(d，J＝9.19Hz，1H)，7.14(d，J＝8.82Hz，1H)，7.24-7.38(m，3H)，7.45(s，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.10(s，3H)，8.18(d，J＝1.84Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.45(s，1H)，11.26(s，1H)。
實(shí)施例112 4-(3-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例96的方法，將實(shí)施例108的產(chǎn)物(0.028g，0.044mmol)用三氟乙酸處理。將粗產(chǎn)物通過在二氯甲烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.025g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.75(s，3H)，6.24(d，J＝8.09Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.39(d，J＝7.72Hz，1H)，7.01(t，J＝7.91Hz，1H)，7.12(d，J＝8.82Hz，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.69-7.78(m，1H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.12(dd，J＝17.46，2.02Hz，2H)，8.88-9.00(m，2H)，10.41(s，1H)，11.60(s，1H)；MS(ESI+)m/z 541/543(M+H)+。
實(shí)施例113 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸N′-(4-溴-苯基)-酰肼 實(shí)施例113A (4-{2-氨基-4-[N′-(4-溴-苯基)-肼基羰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與(4-溴-苯基)-肼反應(yīng)，生成了4-氯-3-硝基-苯甲酸N′-(4-溴-苯基)-酰肼，依次使用實(shí)施例100A、100B和100C的方法將其處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例113B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸N′-(4-溴-苯基)-酰肼 按照實(shí)施例實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例113A的產(chǎn)物替代實(shí)施例409C的產(chǎn)物，將實(shí)施例113A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-[N′-(4-溴-苯基)-肼基羰基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，使用實(shí)施例105C的條件將其脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過使用NH4OH的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物(10mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.62Hz，6H)，3.14-3.27(m，1H)，5.60(s，2H)，6.63(d，J＝8.82Hz，2H)，6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，6.84(d，J＝7.35Hz，1H)，7.14(d，J＝8.46Hz，2H)，7.29(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.11(s，1H)，8.58(s，1H)，8.87(d，J＝9.56Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 600/602(M+H)+。
實(shí)施例114 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例114A N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將4-氟-3-硝基-苯胺(2.00g，12.8mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰氯(1.895mL，12.8mmol)、Hunig’s堿(4.463mL，25.6mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將水(450mL)加到該溶液中，并且通過過濾收集所得固體，并且在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(3.311g，97％)。
實(shí)施例114B N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例114A的產(chǎn)物(2.00g，5.80mmol)、4-羥基苯硫酚(0.732g，5.80mmol)和碳酸鉀(1.604g，11.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液于80℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰水(100mL)內(nèi)。然后將該溶液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(2.52g，100％)。
實(shí)施例114C N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例114B的產(chǎn)物(0.660g，1.52mmol)、鐵粉(0.339g，6.07mmol)和氯化銨(0.099g，1.82mmol)、四氫呋喃(18mL)和水(6mL)溶液的溶液加熱回流3小時(shí)。將所得混合物用甲醇(50mL)稀釋，并且經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液用水(50mL)稀釋，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.60g，97％)。
實(shí)施例114D N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例9B的產(chǎn)物(40.0mg，0.212mmol)和實(shí)施例114C的產(chǎn)物(86.0mg，0.212mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴內(nèi)攪拌20分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(11mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.74(s，3H)，6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，7.18(d，J＝8.46Hz，3H)，7.64(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.79(t，J＝7.72Hz，2H)，7.93-8.07(m，J＝6.62Hz，2H)，8.21-8.30(m，2H)，8.78(s， 1H)，8.92(d，J＝7.72Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.67(s，1H)，11.17-11.50(m，1H)MS(ESI+)m/z548.2(M+H)+，(ESI-)m/z 546.2(M-H)-。
實(shí)施例115 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(40.0mg，0.212mmol)和實(shí)施例114C的產(chǎn)物(75.0mg，0.185mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌20分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(3.2mg，4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)，6.71(d，J＝8.82Hz，2H)，7.19(d，J＝8.82Hz，3H)，7.65(d，J＝9.19Hz，1H)，7.75-7.89(m，2H)，7.98(d，J＝7.72Hz，2H)，8.23-8.33(m，3H)，8.76(s，1H)，8.95(d，J＝8.09Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.66(s，1H)MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+，(ESI-)m/z574.3(M-H)-。
實(shí)施例116 4-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例116A 4-溴-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例114A的方法，用4-溴-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(1.125g，90％)。
實(shí)施例116B 4-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例114B的方法，用實(shí)施例116A的產(chǎn)物替代實(shí)施例114A的產(chǎn)物制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.75g，50％)。
實(shí)施例116C N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例114C的方法，用實(shí)施例116B的產(chǎn)物替代實(shí)施例114B的產(chǎn)物制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.5g，80％)。
實(shí)施例116D 4-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例29A的產(chǎn)物(40.0mg，0.212mmo1)和實(shí)施例116C的產(chǎn)物(87.0mg，0.212mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌20分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(37.2mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，7.10-7.22(m，3H)，7.62(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，7.73-7.83(m，3H)，7.85-7.93(m，2H)，8.00(s，1H)，8.73(s，1H)，9.00(d，J＝8.09Hz，1H)，9.13(d，J＝3.31Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.50(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+，(ESI-)m/z 542(M-H)-。
實(shí)施例117 4-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例117A 4-溴-N-(3-硝基-苯基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例114A的方法，用3-硝基-苯基胺替代4-氟-3-硝基-苯胺，并且用4-溴-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯制得的，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(3.373g，90％)。
實(shí)施例117B 4-溴-N-(3-氨基-苯基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例114B的方法，用實(shí)施例117A的產(chǎn)物替代實(shí)施例114A的產(chǎn)物制得的，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(1.8g，80％)。
實(shí)施例117C 4-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例29A的產(chǎn)物(40.0mg，0.212mmol)和實(shí)施例117B的產(chǎn)物(61.0mg，0.212mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌20分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(25.0mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm7.45(t，J＝8.09Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.74-7.86(m，3H)，7.94(d，J＝8.82Hz，2H)，8.33(t，J＝1.84Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.09-9.17(m，2H)，10.48(s，1H)，10.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+，(ESI-)m/z 417(M-H)-。
實(shí)施例118 4-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例118A N-(3-氨基-苯基)-4-氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用4-氯-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氟，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例118B 4-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例118A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例118A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(21mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm7.43-7.50(m，J＝8.09，8.09Hz，1H)，7.52-7.61(m，J＝12.69，8.27Hz，2H)，7.63(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81-7.90(m，1H)，8.01(d，J＝8.46Hz，2H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.10-9.19(m，2H)，10.49(s，1H)，11.15(s，1H)；MS ESI+m/z 376(M+H)+，ESI-m/z 374(M-H)-。
實(shí)施例119 4-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例119A N-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用4-甲氧基-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例119B 4-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例119A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例119A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(15mg，19％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm3.85(s，3H)，7.08(d，J＝8.82Hz，2H)，7.44(t，J＝7.91Hz，1H)，7.50-7.61(m，2H)，7.81-7.88(m，1H)，7.98(d，J＝9.19Hz，2H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.14(d，J＝5.88Hz，2H)，10.26(s，1H)，11.11(s，1H)；MS ESI+m/z 372(M+H)+，ESI-m/z 370(M-H)-。
實(shí)施例120 3-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例120A N-(3-氨基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用3-氯-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例120B 3-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例120A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例120A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(29mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm7.46(t，J＝7.91Hz，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.65-7.72(m，1H)，7.84(dt，J＝5.52，3.68Hz，1H)，7.91-7.96(m，J＝7.72Hz，1H)，8.03(t，J＝1.84Hz，1H)，8.33(t，J＝1.84Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.11-9.18(m，2H)，10.52(s，1H)，11.09(s，1H)；ESI+m/z 376(M+H)+，ESI-m/z 373(M-H)-。
實(shí)施例121 3-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例121A N-(3-氨基-苯基)-3-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用3-溴-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例121B 3-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例121A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例121A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，27％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm7.47-7.62(m，4H)，7.80-7.91(m，2H)，7.98(d，J＝7.72Hz，1H)，8.16(t，J＝1.65Hz，1H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.12-9.20(m，2H)，10.54(s，1H)，11.33(s，1H)；MS ESI+m/z 420(M+H)+，ESI-m/z 418(M-H)-。
實(shí)施例122 2-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例122A N-(3-氨基-苯基)-2-氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用2-氯-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例122B 2-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例122A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例122A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(18mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm7.45-7.54(m，4H)，7.56-7.62(m，3H)，7.83-7.90(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)，8.93(s，1H)，9.12-9.18(m，2H)，10.70(s，1H)，11.23(s，1H)；MS ESI+m/z 376(M+H)+，ESI-m/z 374(M-H)-。
實(shí)施例123 2-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例123A N-(3-氨基-苯基)-2-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用2-溴-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例123B 2-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例123A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例123A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(18mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm7.44-7.54(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.74(dd，J＝7.91，0.92Hz，1H)，7.82-7.89(m，1H)，8.27(s，1H)，8.92(s，1H)，9.11-9.19(m，2H)，10.68(s，1H)，11.20(s，1H)；MS ESI+m/z 420(M+H)+，ESI-m/z 418(M-H)-。
實(shí)施例124 2-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例124A N-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用2-甲氧基-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例124B 2-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例124A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例124A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(26mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm3.90(s，3H)，7.08(t，J＝6.99Hz，1H)，7.20(d，J＝8.46Hz，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.62(dd，J＝7.54，1.65Hz，1H)，7.88(dt，1H)，8.28(s，1H)，8.94(s，1H)，9.12-9.19(m，2H)，10.30(s，1H)，11.30(s，1H)；MS ESI+m/z 372(M+H)+，ESI-m/z 370(M-H)-。
實(shí)施例125 3-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例125A N-(3-氨基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用3-甲氧基-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例125B 3-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例125A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例125A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(35mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm3.85(s，3H)，7.18(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.53-7.61(m，3H)，7.82(dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.09-9.17(m，2H)，10.38(s，1H)，10.99(s，1H)；MS ESI+m/z 372(M+H)+，ESI-m/z 370(M+H)-。
實(shí)施例126 3-氟-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例126A N-(3-氨基-苯基)-3-氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例117A的方法，用3-氟-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用實(shí)施例114B的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例126B 3-氟-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基弘苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例126A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例126A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(21mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm7.41-7.53(m，2H)，7.54-7.65(m，3H)，7.77-7.86(m，3H)，8.33(s，1H)，8.89(s，1H)，9.10-9.16(m，2H)，10.48(s，1H)，10.97(s，1H)；MS ESI+m/z 360(M+H)+，ESI-m/z 358(M-H)-。
實(shí)施例127 3-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例127A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例114A的方法，用3-溴-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯，然后將產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例114B和114C的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例127B 3-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例127A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例127A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(41mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.70(d，J＝8.46Hz，2H)，7.13-7.21(m，3H)，7.51(t，J＝7.91Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.78-7.88(m，2H)，7.94(d，J＝8.09Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.78(s，1H)，9.03(d，J＝8.09Hz，1H)，9.15(d，J＝3.31Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.55(s，1H)；MS ESI+m/z549(M+H)+，ESI+m/z 470(M-73)+，ESI-m/z 544(M-H)-。
實(shí)施例128 4-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例128A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例114A的方法，用4-氯-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯，然后將產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例114B和114C的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例128B 4-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例128A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例128A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.56-7.68(m，3H)，7.85(dd，J＝8.27，4.60Hz，1H)，7.93-8.05(m，3H)，8.78(s，1H)，9.03(d，J＝7.72Hz，1H)，9.15(d，J＝2.94Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.53(s，1H)；MS ESI+m/z 500(M+H)+，ESI+m/z 426(M-73)+，ESI-m/z 498(M-H)-。
實(shí)施例129 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例129A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實(shí)施例114A的方法，用4-甲氧基-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯，然后將產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例114B和114C的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例129B N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例117C的方法，用實(shí)施例129A的產(chǎn)物替代實(shí)施例117B的產(chǎn)物，將實(shí)施例129A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(1mg，2％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm3.83(s，3H)，6.65-6.73(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.12-7.22(m，3H)，7.64(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.64，3.86Hz，1H)，7.93(t，J＝8.09Hz，2H)，8.03(d，J＝1.47Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.04(d，J＝7.72Hz，1H)，9.15(d，J＝2.94Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.30(s，1H)，11.42(s，1H)；MS ESI+m/z 496(M+H)+，ESI-m/z 494(M-H)-。
實(shí)施例130 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將2-氯-5-硝基苯胺(3g，17.4mmole)、4-羥基苯硫酚(2.4g，19.0mmol)、碳酸銫(12.35g，38mmol)在二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液于100℃加熱16小時(shí)。然后將冰水(200mL)加到該溶液中，并且向所得漿液中加入乙酸乙酯(200ml)。分離各層，并且將有機(jī)層用10％碳酸氫鈉和10％氯化鈉洗滌10％，用無水硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑，并且真空除去溶劑，獲得了黃色油狀物。通過硅膠色譜純化該油狀物，用二氯甲烷/甲醇(973)洗脫，獲得了黃色固體(4-(2-氨基-4-硝基-苯基硫基)-苯酚)(2.1g，46％)。
將實(shí)施例9B的產(chǎn)物(340mg，1.80mmol)和4-(2-氨基-4-硝基-苯基硫基)-苯酚(480mg，1.80mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌30分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，獲得了棕色油狀物(4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚)(0.65g，89％)。
將4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚(0.19g，0.469mmol)和10％ Pd/C(0.025g)在乙酸(3ml)中的漿液置于氫氣氛下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該漿液過濾，并且真空除去溶劑，獲得了棕色油狀物，為4-[4-氨基-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚的乙酸鹽(0.21g，91％)。
將在1ml吡啶中含有4-[4-氨基-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚(50mg，0.133mmole)、苯甲酰氯(40mg，0.284mmole)的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)，并且將殘余物與2N NaOH(1ml)一起攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(27mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.72(s，3H)，6.65-6.76(m，2H)，7.07-7.24(m，3H)，7.44-7.76(m，6H)，7.94(d，J＝6.62Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.69(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.43(s，1H)。
實(shí)施例131 呋喃-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 按照實(shí)施例130的方法，用2-呋喃甲酰氯替代苯甲酰氯，將4-[4-氨基-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚和2-呋喃甲酰氯反應(yīng)的溶液反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(17mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.75(s，3H)，6.59-6.83(m，3H)，7.16(d，J＝8.46Hz，3H)，7.26-7.36(m，1H)，7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，7.91-8.04(m，2H)，8.81(s，1H)，8.93(d，J＝8.46Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.42(s，1H)，11.52(s，1H)。
實(shí)施例132 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯磺酰胺 將實(shí)施例9B的產(chǎn)物(340mg，2.31mmol)和4-(2-氨基-4-硝基-苯基硫基)-苯酚(610mg，2.30mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，獲得了棕色油狀物(4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚)(0.92g，92％)。
將4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚(0.7g，1.73mmol)和10％ Pd/C(100mg)在乙酸(10ml)和甲醇(10mL)中的漿液置于氫氣囊氣氛下，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將該漿液過濾，并且真空除去溶劑，獲得了4-[4-氨基-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚，為乙酸鹽。
將在1ml吡啶中含有4-[4-氨基-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚(100mg，0.200mmol)、苯磺酰氯(43mg，0.250mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(23mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.21-3.37(m，1H)，6.57-6.77(m，2H)，6.94-7.06(m，2H)，7.04-7.21(m，2H)，7.21(d，J＝1.47Hz，1H)，7.51-7.71(m，3H)，7.80(d，J＝6.99Hz，2H)，7.88(d，J＝8.46Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.59(s，1H)，11.50(s，1H)。
實(shí)施例133 [4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯 將在1ml吡啶中含有4-[4-氨基-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚(100mg，0.200mmol)、甲氧基羰基氯(25mg，0.250mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)，并且通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(15mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.23-3.32(m，1H)，3.66(s，3H)，6.54-6.74(m，2H)，7.01-7.24(m，3H)，7.37(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.92(s，1H)，11.41(bs，1H)。
實(shí)施例134 [4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-氨基甲酸芐酯 根據(jù)實(shí)施例133的方法，用芐氧基羰基氯替代甲氧基羰基氯，將含有4-[4-氨基-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚和芐氧基羰基氯的溶液反應(yīng)，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(27mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.18-3.40(m，1H)，5.15(s，2H)，6.47-6.74(m，2H)，7.10(d，J＝8.46Hz，2H)，7.18(d，J＝8.46Hz，1H)，7.30-7.47(m，6H)，7.65(d，J＝1.84Hz，1H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.97(d，J＝8.46Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.07(s，1H)，11.68(s，1H)。
實(shí)施例135 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將3，3-二甲基-2-丁酮按照實(shí)施例8A-8E中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒。
使用實(shí)施例13D的方法，用N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例13C的產(chǎn)物與N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其使用實(shí)施例13E的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(15mg，7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.45(s，9H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(m，1H)，7.93(s，1H)，8.09(m，1H)，8.86(m，1H)，9.05(m，1H)，10.34(s，1H)，11.61(bs，1H)；MS(ESI)+m/z 598/600(M+H)+。
實(shí)施例136 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯 實(shí)施例136A 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯 向4-甲氧基苯硫酚(5mL，40.7mmol)和3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯(10.52g，48.8mmol)在DMF(40mL)內(nèi)的溶液中加入CsCO3(26.5g，81.4mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將該溶液倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，通過硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(10.93g，80％)。
實(shí)施例136B 3-氨基-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯 將實(shí)施例136A的產(chǎn)物、鐵粉和氯化銨在甲醇、四氫呋喃和水溶液內(nèi)的溶液中加熱至回流。將所得混合物過濾，并且將濾液濃縮。然后加入乙酸乙酯，攪拌，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(7.16g，90％)。
實(shí)施例136C 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯 將實(shí)施例136B的產(chǎn)物(1.58g，5.5mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(1.18g，5.5mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在140℃加熱1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化，使用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(1.16g，46％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.13-3.29(m，1H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，6.89-6.98(m，1H)，7.02(d，J＝8.46Hz，2H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57-7.67(m，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.85-7.98(m，1H)，8.58(s，1H)，8.84(s，1H)，10.17(s，1H)；MS(ESI)+m/z 461(M+H)+。
實(shí)施例137 N-(3-羥基-4-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 實(shí)施例137A 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸 向在四氫呋喃(20mL)內(nèi)的實(shí)施例136C的產(chǎn)物(1.56g，3.4mmol)中加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL，10mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在50℃加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH為6.5，通過真空過濾除去所形成的沉淀。將產(chǎn)物在高度真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(643mg，42％)。
實(shí)施例137B 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰氯 將實(shí)施例137A的產(chǎn)物(500mg，1.120mmol)在二氯甲烷(10mL)中用草酰氯(0.115mL，1.344mmol)和1滴DMF處理。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色固體，其不用進(jìn)一步處理而直接使用。
實(shí)施例137C N-(3-羥基-4-甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 在室溫將5-氨基-鄰甲酚(20.4mg，0.1655mmol)和得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物(70mg，0.1655mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用三乙胺(0.025mL，0.1806mmol)處理。將所得溶液攪拌18小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，并且將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，獲得了殘余物，將其通過硅膠色譜純化，使用甲醇和二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(55mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.07(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，3.77(s，3H)，6.86-7.10(m，5H)，7.30-7.46(m，3H)，7.64(d，J＝7.35Hz，1H)，7.72-7.86(m，1H)，7.95(s，1H)，8.43-8.68(m，1H)，8.77-8.97(m，1H)，9.27-9.46(m，1H)，10.02(s，1H)，10.21-10.40(m，1H)；MS(APCI)m/z 552(M+H)+。
實(shí)施例138 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 按照實(shí)施例137C的方法，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物(70mg，0.1505mmol)用對(duì)甲苯胺(16mg，0.1505mmol)、三乙胺(0.025mL，0.1806mmol)和二氯甲烷(4mL)處理，色譜純化后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(64mg，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)2.27(s，3H)3.17-3.30(m，1H)3.78(s，3H)7.00(d，J＝8.82Hz，2H)7.14(d，J＝8.09Hz，2H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.80(d，J＝8.09Hz，1H)7.99(s，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.20(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
實(shí)施例139 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用4-溴苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與4-溴苯胺反應(yīng)，硅膠色譜純化后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(109mg，85％)。
實(shí)施例140 N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用3-溴苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與3-溴苯胺反應(yīng)，硅膠色譜后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(50mg，38％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.16-3.30(m，1H)，3.77(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.99(d，J＝1.47Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.82Hz，1H)，10.21(s，1H)，10.33(s，1H)；MS(APCI)m/z 602(M+H)+。
實(shí)施例141 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-間甲苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用間甲苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與間甲苯胺反應(yīng)，硅膠色譜純化后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(56mg，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.21(s，3H)，3.15-3.29(m，1H)，3.78(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.12-7.37(m，4H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.46Hz，1H)，7.84(d，J＝11.40Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
實(shí)施例142 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用間甲氧基苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與間甲氧基苯胺反應(yīng)，硅膠色譜純化后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(60mg，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.17-3.29(m，1H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，6.68(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，6.99(d，J＝8.82Hz，2H)，7.24(t，J＝8.09Hz，1H)，7.31-7.50(m，5H)，7.68(d，J＝8.09Hz，1H)，7.79(d，J＝7.35Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.61(s，1H)，8.89(d，J＝8.09Hz，1H)，10.18(s，1H)；MS(APCI)m/z552(M+H)+。
實(shí)施例143 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用鄰甲氧基苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與鄰甲氧基苯胺反應(yīng)，硅膠色譜純化后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(120mg，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.12-3.28(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，6.92-7.05(m，4H)，7.05-7.12(m，1H)，7.13-7.23(m，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71(d，J＝7.72Hz，1H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，9.44(s，1H)，9.44(s，1H)；MS(APCI)m/z 553(M+H)+。
實(shí)施例144 3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-鄰甲苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用鄰甲苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與鄰甲苯胺反應(yīng)，硅膠色譜純化后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(74mg，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.34(s，3H)，3.18-3.29(m，1H)，3.78(s，3H)，6.91(d，J＝7.35Hz，1H)，7.00(d，J＝8.09Hz，2H)，7.22(t，J＝7.72Hz，1H)，7.40(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50-7.72(m，4H)，7.81(d，J＝8.09Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
實(shí)施例145 3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-N-間甲苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例141的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例141的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)，2.21(s，3H)，3.22-3.41(m，1H)，6.84(d，J＝8.46Hz，2H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，7.11-7.28(m，2H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.88(t，J＝9.01Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.82(s，1H)，8.99(d，J＝8.09Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.00(s，1H)；MS(APCI)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例146 N-(2-羥基-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例143的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例143的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了殘余物，通過在甲醇和乙醚中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(26mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.37(d，J＝6.99Hz，6H)，3.21-3.43(m，1H)，6.83(s，1H)，6.84(d，J＝8.82Hz，2H)，6.92(d，J＝8.09Hz，1H)，7.02(d，J＝8.09Hz，2H)，7.32(d，J＝8.46Hz，2H)，7.63(d，J＝8.09Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.94(s，1H)，9.08(d，J＝8.46Hz，1H)，9.51(s，1H)，9.74(s，1H)，10.02(s，1H)；MS(APCI)m/z 524(M+H)+。
實(shí)施例147 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-鄰甲苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例144的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例144的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，2.11(s，3H)，3.21-3.43(m，1H)，6.72(d，J＝7.72Hz，1H)，6.79-6.92(m，3H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，7.24(d，J＝8.46Hz，2H)，7.34(d，J＝6.62Hz，1H)，7.52(d，J＝7.72Hz，1H)，7.63(d，J＝7.72Hz，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.66(s，1H)，8.91(d，J＝8.09Hz，1H)，10.04(s，1H)；MS(APCI)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例148 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-鄰甲苯基-苯甲酰胺 實(shí)施例148A 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 根據(jù)實(shí)施例136C的方法，用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例136B的產(chǎn)物(2.67g，9.23mmol)和實(shí)施例9B的產(chǎn)物(1.72g，9.23mmol)反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過硅膠色譜純化，使用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(1.79g，45％)。
實(shí)施例148B 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-鄰甲苯基-苯甲酰胺 向鄰甲苯胺(0.208mL，1.94mmol)在甲苯(10mL)內(nèi)的溶液中加入AlMe3(0.97mL，1.94mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后一次性加入實(shí)施例148A的產(chǎn)物(140mg，0.324mmol)，并且將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入Rochelle’s鹽的快速攪拌著的溶液內(nèi)。在溶液中于室溫?cái)嚢柽^夜后，將該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，并真空濃縮至殘余物，將其通過硅膠色譜純化，使用甲醇在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(106mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，3.78(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.11-7.35(m，5H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57(d，J＝8.46Hz，1H)，7.84(d，J＝6.99Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.81(d，J＝8.09Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(APCI)m/z 508(M+H)+。
實(shí)施例149 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-鄰甲苯基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例148B的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例148B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(26mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，6.85(d，J＝8.46Hz，2H)，6.94(d，J＝8.09Hz，1H)，7.07-7.26(m，4H)，7.31(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57(d，J＝8.46Hz，1H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.59(s，1H)，8.82(d，J＝8.46Hz，1H)，9.85(s，1H)，9.96(s，1H)，10.19(s，1H)；MS(APCI)m/z 494(M+H)+。
實(shí)施例150 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 將得自實(shí)施例138的化合物(50mg，0.0933mmol)與BBr3(0.4mL，0.4mmol)和二氯甲烷(4mL)在室溫合并30分鐘。將該反應(yīng)通過加入甲醇(5mL)來處理，然后真空濃縮，獲得了油狀物。通過使用TFA的HPLC來純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(20mg，41％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.17-3.30(m，1H)，3.78(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.14(d，J＝8.09Hz，2H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(d，J＝8.46Hz，1H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
實(shí)施例151 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-亞基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(114mg，0.15mmol)、甲基碘(9μL，0.15mmol)和碳酸銫(48mg，0.15mmol)在DMF(3mL)中于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該混合物加到水內(nèi)，通過加入1M HCl來把pH調(diào)節(jié)至3，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物加到四氫呋喃(5mL)和水(5mL)內(nèi)，然后將氫氧化鈉(0.6mL，1N)加入該溶液中。將該混合物在60℃加熱1小時(shí)，冷卻，通過1M HCl把pH調(diào)節(jié)至3，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠純化，用1％甲醇在二氯甲烷中的混合物至2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg，56％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.31(d，J＝6.84Hz，6H)3.14(m，1H)3.64(s，3H)5.49(s，2H)6.64(m，3H)7.15(d，J＝8.30Hz，2H)7.39(dd，J＝8.30，1.95Hz，1H)7.44(d，J＝8.30Hz，1H)7.50(m，2H)7.60(d，J＝1.95Hz，1H)7.73(m，2H)8.15(s，1H)8.56(d，J＝7.81Hz，1H)10.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 599 601(M+H)+。
實(shí)施例152 苯磺酸4-[4-苯基磺?；趸?2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)己-1，3-二烯基硫基]-苯基酯 將實(shí)施例153C的產(chǎn)物(65mg，0.180mmol)與苯磺酰氯(0.046mL，0.36mmol)和三乙胺(0.066mL，0.468mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中于室溫反應(yīng)2小時(shí)。然后將該混合物倒入水(10mL)內(nèi)，并且將所得溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，并且通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(19mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm6.92(m，4H)，7.19(m，4H)，7.62(m，6H)，7.81(m，5H)，7.92(m，2H)，9.01(bs，1H)；MS(ESI+)m/z 643(M+H)+。
實(shí)施例153 碳酸4-(4-叔丁氧基羰基氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基酯叔丁酯 實(shí)施例153A 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯酚 將4-氯-3-硝基-苯酚(2.0g，11.52mmol)、4-羥基苯硫酚(1.45g，11.52mmol)和碳酸銫(11.26g，34.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液于100℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1N鹽酸(150mL)，將所得溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為亮橙色固體(1.35g，45％)。
實(shí)施例153B 3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯酚 按照實(shí)施例9E的方法，將實(shí)施例153A的產(chǎn)物(1.34g，5.09mmol)與鐵(1.42g，25.48mmol)和氯化銨(409mg，1.5mmol)在20mL EtOH/20mL THF/6mL水中反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.168g，97％)。
實(shí)施例153C 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚 使用實(shí)施例29E的方法，用實(shí)施例153B的產(chǎn)物替代實(shí)施例29D的產(chǎn)物，將實(shí)施例153B的產(chǎn)物(380mg，1.63mmol)的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物(284mg，1.63mmol)反應(yīng)，獲得了固體，將其用甲醇研制，獲得了本標(biāo)題化合物(209mg，35％)。
實(shí)施例153D 碳酸4-(4-叔丁氧基羰基氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基酯叔丁酯 將實(shí)施例153C的產(chǎn)物(195mg，0.539mmol)與二碳酸二叔丁酯(234mg，1.078mmol)、三乙胺(0.165mL，1.19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg)在二氯甲烷(5mL)、四氫呋喃(3mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中于室溫反應(yīng)16小時(shí)。然后將該混合物倒入水(10mL)內(nèi)，并且將所得溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(256mg，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.47(s，9H)，1.49(s，9H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.46(m，1H)，7.63(m，1H)，8.61(m，1H)，8.82(m，1H)，9.08(m，1H)，10.27(s，1H)；MS(ESI+)m/z 563(M+H)+。
實(shí)施例154 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例154A {4-[2-硝基-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19C的產(chǎn)物(290mg，0.546mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液用2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(102mg，0.601mmol)和二異丙基乙胺(0.143mL，0.819mmol)處理，在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物(308mg，85％)。
實(shí)施例154B {4-[2-氨基-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例154A的產(chǎn)物(307mg，0.463mmol)、氯化銨(162mg，3.03mmol)和鐵粉(159mg，2.845mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氫呋喃(6mL)的混合物中的溶液在90℃于氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為淺黃色固體(224mg，76％)。
實(shí)施例154C {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(75.8mg，0.3503mmol)和實(shí)施例154B的產(chǎn)物(222mg，0.3503mmol)在乙酸(8mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(″6mg，41％)。
實(shí)施例154D 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例154C的產(chǎn)物(114mg，0.1416mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(11.9mg，0.2833mmol)在水(2mL)中的溶液于室溫處理，然后在65℃加熱30分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋，用1N鹽酸把水相調(diào)節(jié)至pH為5-6，并分離各層。將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用3％甲醇/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(57mg，69％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.08-3.51(m，1H)7.25(d，J＝8.46Hz，1H)7.39(d，J＝8.46Hz，2H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.94(d，J＝8.82Hz，1H)8.18(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.27(d，J＝1.84Hz，1H)8.99(s，1H)9.10(d，J＝8.82Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 583(M+H)+，(ESI-)m/z 581(M-H)-。
實(shí)施例155 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例155A {4-[4-環(huán)戊基氨基甲?；?2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯 在氮?dú)夥障?，將?shí)施例162b的產(chǎn)物(50mg，0.0824mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并且用環(huán)戊基胺(8.4mg，0.0989mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(49.3mg，0.1648mmol)和三乙胺(0.034mL，0.2472mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(41mg，74％)。
實(shí)施例155B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-環(huán)戊基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例155A的產(chǎn)物(39.9mg，0.0592mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液用氫氧化鈉(5.9mg，0.148mmol)在水(1mL)中的溶液處理，然后在60℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀釋。用1N鹽酸將水層pH調(diào)節(jié)至5，分離各層，并且將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用4％甲醇/二氟甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(19mg，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.43-1.58(m，4H)1.59-1.75(m，2H)1.78-1.96(m，2H)3.12-3.32(m，1H)4.11-4.26(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.82Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(t，J＝9.01Hz，1H)7.83(s，1H)8.21(d，J＝6.62Hz，1H)8.56(s，1H)8.86(d，J＝8.82Hz，1H)10.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 499(M+H)+，(ESI-)m/z497(M-H)-。
實(shí)施例156 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)、2-二甲基氨基-乙醇(50μL，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(48mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.88(s，6H)3.28(m，1H)3.43(m，2H)4.43(t，J＝4.95Hz，2H)7.08(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.53(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(m，2H)7.98(s，1H)8.78(s，1H)8.95(s，1H)9.62(s，1H)9.99(s，1H)10.38(s，1H)11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 700702(M+H)+。
實(shí)施例157 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)、2-嗎啉-4-基-乙醇(60μL，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(30mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.46(m，11H)4.45(t，J＝4.95Hz，2H)7.07(d，J＝8.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.83(m，2H)7.98(s，1H)8.78(s，1H)8.97(d，J＝8.46Hz，1H)10.02(s，1H)10.38(s，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 742 744(M+H)+。
實(shí)施例158 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(68μL，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(26mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)1.70(m，1H)1.90(m，3H)2.28(m，2H)2.86(d，J＝4.41Hz，3H)3.10(m，1H)3.30(m，2H)3.56(m，1H)4.19(t，J＝6.43Hz，2H)7.07(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(m，2H)7.98(s，1H)8.81(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.55(s，1H)9.93(s，1H)10.39(s，1H)11.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 740 742(M+H)+。
實(shí)施例159 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-哌啶-3-基甲基酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)、(1-甲基-哌啶-3-基)-甲醇(65mg，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(36mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm.1.20(m，1H)1.36(d，J＝6.99Hz，6H)1.78(m，3H)2.14(m，1H)2.79(d，J＝4.04Hz，3H)3.28(m，1H)3.44(m，4H)4.02(m，2H)7.07(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.85(m，2H)7.98(s，1H)8.79(s，1H)8.95(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)9.96(s，1H)10.38(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 740 742(M+H)+。
實(shí)施例160 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基-丙基酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)、3-二甲基氨基-丙-1-醇(59μL，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(31mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)2.01(m，2H)2.81(d，J＝4.41Hz，6H)3.16(m，2H)3.28(m，1H)4.16(t，J＝6.25Hz，2H)7.06(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(m，2H)7.98(s，1H)8.77(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)9.47(s，1H)9.93(s，1H)10.38(s，1H)11.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 714 716(M+H)+。
實(shí)施例161 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例161A N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺 將4-氯-3-硝基苯甲酰氯(1.336g，6.681mmol)在無水吡啶(30mL)中的溶液用2-氨基-5-叔丁基噻唑(1.044g，6.681mmol)處理，將該反應(yīng)在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物dried on a vacuum pump。將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)和washedwith水(4×50mL)和鹽水(50mL)。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮. 通過硅膠色譜純化eluting with 5％ 乙酸乙酯/二氯甲烷，獲得了本標(biāo)題化合物(1.76g，78％)。
實(shí)施例161B 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例161A的產(chǎn)物(500mg，1.472mmol)、4-氨基苯硫酚(350mg，2.796mmol)和無水乙酸鈉(604mg，7.36mmol)在無水乙醇(15mL)中的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇。將殘余物用水(50mL)與乙酸乙酯(100mL)分配，并且將有機(jī)相用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。將固體用4％乙酸乙酯/二氯甲烷(25mL)研制，獲得了本標(biāo)題化合物(452mg，72％)。
實(shí)施例161C {4-[4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例161B的產(chǎn)物(226mg，0.5274mmol)在無水二氯甲烷(5mL)中的懸浮液用9-芴基甲氧基羰基氯(164mg，0.6329mmol)和無水吡啶(0.085mL，1.055mmol)處理，并且將所得黃色溶液在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(338mg，98％)。
實(shí)施例161D {4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例161C的產(chǎn)物(336mg，0.516mmol)、氯化銨(181mg，3.382mmol)和鐵粉(177mg，3.175mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氫呋喃(6mL)的混合物中在90℃于氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為淺黃色固體(290mg，90％)。
實(shí)施例161E {4-[4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100.4mg，0.4643mmol)和實(shí)施例161D的產(chǎn)物(288.2mg，0.4643mmol)在乙酸(6mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(125mg，34％)。
實(shí)施例161F 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例161E的產(chǎn)物(123.4mg，0.1558mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(13mg，0.3116mmol)在水(2mL)中的溶液處理，然后在65℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀釋，用1N鹽酸將水相pH調(diào)節(jié)至6，并分離各層。將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(58mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.28(s，9H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.17-3.34(m，1H)5.64(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.80(s，1H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.88-7.98(dd，1H)8.11(s，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)12.47(s，1H)；MS(ESI+)m/z570(M+H)+，(ESI-)m/z 568(M-H)-。
實(shí)施例162 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例162a 3-硝基-4-[4-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基氨基)-苯基硫基]-苯甲酸 在室溫向4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸(4.0g，13.8mmol)在75mL CH2Cl2內(nèi)的溶液中經(jīng)由10分鐘滴加二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6.73mL，27.6mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將吡啶(2.23mL，27.6mmol)加到該反應(yīng)混合物中，然后滴加TROC-氯甲酸酯(2.04mL，15.2mmol)。攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物真空濃縮，用200mL水稀釋，用1N HCl把pH調(diào)節(jié)至3.0。傾析出水溶液，把殘余物置于CH2Cl2中，將所得黃色沉淀過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(5.14g，80％)。
實(shí)施例162b [4-(4-氯羰基-2-硝基-苯基硫基)-苯基]-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162a的產(chǎn)物(2.0g，42.9mmol)在含有1滴二甲基甲酰胺的亞硫酰氯(10mL)中加熱回流3小時(shí)。冷卻并真空濃縮，在高度真空下干燥過夜。本標(biāo)題化合物不用進(jìn)一步純化而直接使用. 實(shí)施例162c (4-{4-[(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162b的產(chǎn)物(0.25g，0.516mmol)和(4-氟-苯基)-甲基-胺(71mg，0.568mmol)在甲苯(20mL)中加熱回流3小時(shí)。將該溶液冷卻后，將該反應(yīng)混合物真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(295mg，99％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
實(shí)施例162d (4-{2-氨基-4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 按照實(shí)施例9E的方法，將實(shí)施例162c的產(chǎn)物(295mg，0.516mmol)用Fe和NH4Cl還原，分離出所獲得的本標(biāo)題化合物，為白色固體(205mg，73％產(chǎn)率)。
實(shí)施例162e {4-[4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162d的產(chǎn)物(205.2mg，0.3780mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(81.8mg，0.3780mmol)在10mL乙酸中于140℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，分離出所獲得的本標(biāo)題化合物，為白色固體(175mg，65％產(chǎn)率)。
實(shí)施例162f 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例162d的產(chǎn)物(70mg，0.0980mmol)在THF(10mL)中與1N NaOH(1mL，1.00mmol)反應(yīng)，并且將該反應(yīng)混合物在55℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，并真空濃縮以除去THF。用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至6.0，通過真空過濾除去所形成的沉淀，并且在高度真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(45mg，85％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.25(m，1H)3.34(s，3H)6.52-6.67(m，3H)6.94-7.11(m，5H)7.10-7.20(m，2H)7.20-7.41(m，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)8.51(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)10.10(s，1H)；MS(ESI)m/z 539(M+H)+。
實(shí)施例163 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例162的方法，在實(shí)施例162c中用2-氨基-5-甲基-噻唑替代(4-氟-苯基)-甲基-胺制得的。
實(shí)施例164 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例162的方法，在實(shí)施例162c中用2-氨基-4-甲基-噻唑替代(4-氟-苯基)-甲基-胺制得的。
實(shí)施例165 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例165A (4-{4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 按照實(shí)施例162c的方法將實(shí)施例162b的化合物(250mg，0.516mmol)與4-氟-苯基胺(71mg，0.568mmol)反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步處理而直接使用。
實(shí)施例165B (4-{2-氨基-4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例165A的產(chǎn)物(295mg，0.516mmol)按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(205mg，73％產(chǎn)率)。
實(shí)施例165C {4-[4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(48mg，0.221mmol)和實(shí)施例165B的產(chǎn)物(120mg，0.221mmol)在乙酸(6mL)中合并，并且如614E中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(83mg，54％)。
實(shí)施例165D 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例165C的產(chǎn)物(83mg，0.1162mmol)與NaOH如實(shí)施例162f中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物617D(46mg，74％)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.25(m，1H)3.34(s，3H)6.52-6.67(m，3H)6.94-7.11(m，5H)7.10-7.20(m，2H)7.20-7.41(m，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)8.51(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)10.10(s，1H)；MS(ESI)m/z 539(m+H)+。
實(shí)施例166 {4-[2-氨基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 實(shí)施例166A {4-[2-硝基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162b的產(chǎn)物(300mg，0.6197mmol)與[1，3，4]噻二唑-2-基胺(62mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)如實(shí)施例162c中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(340mg，100％產(chǎn)率)。
實(shí)施例166B {4-[2-氨基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例166A的產(chǎn)物(340mg，0.6197mmol)按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(231mg，72％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm4.94(s，2H)5.59(s，2H)7.14-7.35(m，4H)7.42(s，1H)7.50(d，J＝8.46Hz，2H)9.22(s，1H)10.26(s，1H)；MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
實(shí)施例167 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-異噻唑-5-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例167A {4-[4-(3-甲基-異噻唑-5-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19C的產(chǎn)物(290mg，0.546mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液用5-氨基-3-甲基異噻唑鹽酸鹽(90.5mg，0.6008mmol)和二異丙基乙胺(0.238mL，1.365mmol)處理，并且在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(202mg，61％)。
實(shí)施例167B {4-[2-氨基-4-(3-甲基-異噻唑-5-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例167A的產(chǎn)物(200mg，0.328mmol)、氯化銨(115mg，2.152mmol)和鐵粉(113mg，2.021mmol)在水(2mL)、乙醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)的混合物中在90℃于氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并且用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了產(chǎn)物，為金色固體(114mg，60％)。
實(shí)施例167C {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-異噻唑-5-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(42mg，0.1939mmol)和實(shí)施例167B的產(chǎn)物(112.2mg，0.1939mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(119mg，82％)。
實(shí)施例167D 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-異噻唑-5-基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例167C的產(chǎn)物(117mg，0.156mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(13.1mg，0.312mmol)在水(2mL)中的溶液處理，然后在70℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀釋，用1N鹽酸將水層調(diào)節(jié)至pH為5，并分離各層。將有機(jī)相用洗滌水(2×25mL)和鹽水(25mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(58.5mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.33(s，3H)3.14-3.30(m，1H)5.63(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.87(s，1H)6.91(d，J＝8.82Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.86(d，J＝7.72Hz，1H)8.03(s，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.09Hz，1H)10.19(s，1H)12.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z528(M+H)+，(ESI-)m/z 526(M-H)-。
實(shí)施例168 4-[4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚 實(shí)施例168a 1-(1-溴-乙基)-4-氟-苯 向1-(3-溴-苯基)-乙醇(7.0g，34.0mmol)在二氯甲烷(40mL)內(nèi)的溶液中滴加三溴化磷(77g，34.0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)倒入冰/水上。用碳酸氫鈉將水相堿化。將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(7.8g，80％)。
實(shí)施例168b 4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-1-氯-2-硝基-苯 向在DMF(50mL)內(nèi)的實(shí)施例168a的產(chǎn)物(7.8g，30mmol)中加入4-氯-3-硝基-苯酚(5.14g，30.0mmol)和K2CO3(8.18g，60mmol)。將該混合物在80℃加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻并倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)，將合并的相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥.將有機(jī)相減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(用己烷/乙酸乙酯9010洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(7.0g，66％)。
實(shí)施例168c 4-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-2-硝基-苯基硫基}-苯酚 向在DMF(50mL)內(nèi)的實(shí)施例168b的產(chǎn)物(5.0g，14.0mmol)中加入4-巰基苯酚(1.7g，14.0mmol)和K2CO3(3.8g，28mmol)。將該混合物在80℃加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻并倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)，并且將合并的相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將有機(jī)相減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(用己烷/乙酸乙酯/甲醇75155洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(5.2g，83％)。
實(shí)施例168d 4-{2-氨基-4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-苯基硫基}-苯酚 按照實(shí)施例9E的方法將實(shí)施例168c的產(chǎn)物(5.4g，12.2mmol)用Fe和NH4Cl處理，獲得了本標(biāo)題化合物(3.6g，76％)。
實(shí)施例168e 4-[4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚 在密封管中將實(shí)施例29A的產(chǎn)物(125mg，0.72mmol)與實(shí)施例168d的產(chǎn)物(298mg，0.72mmol)在乙酸(10mL)中于125℃反應(yīng)5分鐘，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸(120mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.54(d，J＝6.25Hz，3H)5.52(q，J＝6.25Hz，1H)6.66(d，J＝8.82Hz，2H)6.85(s，1H)7.07-7.12(m，3H)7.19(s，1H)7.32(t，J＝7.72Hz，1H)7.39-7.49(m，2H)7.61(s，2H)8.57(s，1H)8.80(s，1H) 9.06(s，1H)9.65(s，1H)；MS(ESI-)m/z 545(M-H)-。
實(shí)施例169 {4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例174A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例174A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(127mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)4.97(s，2H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.43(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，2H)7.79(dt，J＝8.73，3.13Hz，1H)7.89(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(s，1H)8.20(dd，J＝8.82，3.68Hz，1H)8.39(d，J＝2.94Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.21(s，1H)10.40(s，1H)10.91(s，1H)。
實(shí)施例170 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例175A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例175A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.08-3.29(m，1H)4.97(s，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)7.51-7.70(m，3H)7.92(d，J＝9.56Hz，1H)8.12(s，1H)8.23(dd，J＝9.01，2.02Hz，1H)8.39(d，J＝9.19Hz，1H)8.59(s，1H)8.77(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.22(s，1H)10.41(s，1H)11.26(s，1H)。
實(shí)施例171 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例173A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例173A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.27(s，3H)3.14-3.29(m，J＝9.19Hz，1H)4.97(s，2H)6.99(d，J＝8.46Hz，1H)7.43(d，J＝8.46Hz，2H)7.53-7.78(m，J＝8.09，2.21Hz，2H)7.59(d，J＝8.46Hz，2H)7.90(d，J＝7.72Hz，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)8.10(s，1H)8.20(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.20(s，1H)10.40(s，1H)10.69(s，1H)。
實(shí)施例172 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 實(shí)施例172a 4-氟-3-硝基-苯甲酰氯 本標(biāo)題化合物是這樣制得的將4-氟-3-硝基-苯甲酸(1.00g，5.40mmol)溶解在二氯乙烷(25mL)中，加入SOCl2(6.427g，54.02mmol)。將該混合物在80℃加熱12小時(shí)，然后真空除去所有溶劑，所述油狀粗產(chǎn)物不用純化直接進(jìn)行以后的使用(1.10g，100％)。
實(shí)施例172b 4-氟-3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的在室溫將4-三氟甲基-苯基胺(475mg，2.95mmol)溶解在THF(20ml)中。向該溶液中加入Hunig’s堿(762mg，5.86mmol)，然后經(jīng)由5分鐘滴加實(shí)施例172a的產(chǎn)物(600mg，2.95mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入完成后，將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且倒入水內(nèi)，通過過濾收集本標(biāo)題化合物(900mg，93％)。
實(shí)施例172c {4-[2-硝基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例172b的產(chǎn)物(215mg，0.655mmol)溶解在DMSO(30ml)中，向其中加入KOH(75mg，1.31mmol)和(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.655mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(240mg，78％)。
實(shí)施例172d {4-[2-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例9E的方法將實(shí)施例172c的產(chǎn)物與Fe和NH4Cl反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(204mg，90％)。
實(shí)施例172e {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例172d的產(chǎn)物(204mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，在120℃預(yù)熱的油浴中放置10分鐘。在氮?dú)饬飨鲁ト軇?，所得油狀粗產(chǎn)物不用純化而直接進(jìn)行隨后的使用。
實(shí)施例172f 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例172e的產(chǎn)物溶解在TFA在DCM內(nèi)的11混合物中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(85mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.75(d，J＝6.99Hz，6H)，7.21(d，J＝8.09Hz，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.38(d，J＝8.82Hz，1H)，8.14(d，J＝8.82Hz，2H)，8.25(d，J＝8.46Hz，1H)，8.40(d，J＝8.46Hz，3H)，8.56(d，J＝1.84Hz，1H)，9.26(s，1H)，9.37(d，J＝8.82Hz，1H)，10.98(s，1H)；MS(ESI+)m/z 559(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 557(M+TFA-H)-。
實(shí)施例173 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例173A {4-[2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例10A的方法，將2-氨基-5-甲基吡啶的產(chǎn)物與實(shí)施例162e的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，將其依據(jù)實(shí)施例100C中描述的條件進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例173B {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例173A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例173A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例173C 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲 基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?73B.的產(chǎn)物在四氫呋喃和水(11)內(nèi)的溶液中加入1MNaOH(5當(dāng)量)。將該溶液在60℃加熱40分鐘，冷卻，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.27(s，3H)3.14-3.29(m，1H)5.62(s，2H)6.64(d，J＝8.09Hz，2H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.09Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，2H)7.87(dd，J＝8.27，1.29Hz，1H)7.97-8.11(m，2H)8.19(s，1H)8.32(s，1H)8.50-8.61(m，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.12(s，1H)10.63(s，1H)。
實(shí)施例174 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例174A {4-[2-氨基-4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例10A的方法，將2-氨基-5-氟吡啶的混合物與實(shí)施例162e的產(chǎn)物方便，獲得了{(lán)4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，將其依據(jù)實(shí)施例100C中描述的條件進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例174B {4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例174A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例174A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(127mg，55％)。
實(shí)施例174C 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?74B的產(chǎn)物在四氫呋喃和水(11)內(nèi)的溶液中加入1MNaOH(5當(dāng)量)。將該溶液在60℃加熱40分鐘，冷卻，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將所得殘余物通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3，29(m，J＝6.89，6.89，6.89，6.89Hz，1H)5.62(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.79(dt，J＝8.64，2.94Hz，1H)7.87(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.04(d，J＝1.84Hz，1H)8.20(dd，J＝9.19，4.04Hz，1H)8.38(d，J＝2.94Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.85(s，1H)。
實(shí)施例175 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例175A {4-[2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例10A的方法，將2-氨基-5-三氟甲基吡啶的混合物與實(shí)施例162e的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-硝基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，將其依據(jù)實(shí)施例100C中描述的條件進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例175B {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例175A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例175A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例175C 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?75B的產(chǎn)物在四氫呋喃和水(11)內(nèi)的溶液中加入1MNaOH(5當(dāng)量)。將該溶液在60℃加熱40分鐘，冷卻，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.15-3.29(m，1H)5.63(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(d，J＝6.99Hz，1H)8.06(s，1H)8.23(dd，J＝8.82，1.47Hz，1H)8.39(d，J＝8.82Hz，1H)8.59(s，1H)8.76(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)11.20(s，1H)。
實(shí)施例176 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例174的方法，在實(shí)施例174a中用4-甲氧基苯胺替代2-氨基-5-氟吡啶而制得的。
實(shí)施例177 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-環(huán)己基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例177A {4-[4-環(huán)己基氨基甲?；?2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 在氮?dú)夥障聦?shí)施例162b的產(chǎn)物(50mg，0.0824mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并且用環(huán)己基胺(8.2mg，0.0824mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(49.3mg，0.1648mmol)和三乙胺(0.034mL，0.2472mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并且用10％碳酸鈉水溶液(2×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(45mg，79％)。
實(shí)施例177B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-環(huán)己基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例177A的產(chǎn)物(43mg，0.0625mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液用氫氧化鈉(6.2mg，0.156mmol)在水(1mL)中的溶液處理，并且在60℃加熱30分鐘，然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀釋。用1N鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)至5，分離各層，并且將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(16mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.00-1.37(m，5H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.50-1.65(m，1H)1.65-1.89(m，4H)3.15-3.31(m，1H)3.64-3.81(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.59-7.71(m，2H)7.82(d，J＝1.84Hz，1H)8.13(d，J＝7.72Hz，1H)8.56(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.11(s，1H)；MS(ESI+)m/z513(M+H)+，(ESI-)m/z 511(M-H)-。
實(shí)施例178 4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例100 A-C中的Troc方法，用4-氨基-3-氟苯酚替代4-氨基苯酚而制得的。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(3％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.11g，65％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝6.62Hz，6H)，3.14-3.27(m，1H)，5.04(s，2H)，6.45-6.86(m，3H)，6.94(d，J＝8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.60(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76(d，J＝8.82Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.16(d，J＝1.84Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.81(d，J＝8.46Hz，1H)，10.01(s，1H)，10.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 587(M+H)+。
實(shí)施例179 [4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮 實(shí)施例179A {4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-羰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 在氮?dú)夥障聦?shí)施例162b的產(chǎn)物(75mg，0.1236mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且用順式-2，6-二甲基嗎啉(16.1mg，0.1359mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(74mg，0.2472mmol)和三乙胺(0.052mL，0.3707mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并且用10％碳酸鈉水溶液(2×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(58mg，67％)。
實(shí)施例179B [4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮 將實(shí)施例179A的產(chǎn)物(56mg，0.0795mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液用氫氧化鈉(8mg，0.1988mmol)在水(1mL)中的溶液處理，并且在60℃加熱30分鐘。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀釋。用1N鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)至5，分離各層，并且將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(18mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA)δ ppm0.91-1.25(m，6H)1.37(d，J＝6.99Hz，6H)2.70-2.97(m，1H)3.25-3.40(m，1H)3.45-3.64(m，4H)4.20-4.52(m，1H)5.72(s，2H)7.29(d，J＝8.09Hz，1H)7.35(d，J＝8.46Hz，2H)7.48(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)7.50(d，J＝8.45Hz，2H)7.60(d，J＝1.84Hz，1H)7.96(d，J＝8.82Hz，1H)8.97(s，1H)9.07(d，J＝8.82Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 529(M+H)+，(ESI-)m/z 527(M-H)-。
實(shí)施例180 {4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例181A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例181A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(160mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.41(s，9H)4.97(s，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(d，J＝8.46Hz，2H)7.55-7.71(m，J＝11.40，8.46Hz，3H)7.96(dd，J＝8.09，2.21Hz，1H)8.15(d，J＝1.10Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.23(s，1H)10.42(s，1H)12.89(s，1H)。
實(shí)施例181 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例181A {4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例10A的方法，將5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺的混合物與實(shí)施例162e的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，將其依據(jù)實(shí)施例100C中描述的條件進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例181B {4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例100D的方法，用實(shí)施例181A的產(chǎn)物替代實(shí)施例100C的產(chǎn)物，將實(shí)施例181A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(160mg，50％)。
實(shí)施例181C 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?81B的產(chǎn)物在四氫呋喃和水(11)內(nèi)的溶液中加入1MNaOH(5當(dāng)量)。將該溶液在60℃加熱40分鐘，冷卻，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮.將所得殘余物通過硅膠色譜純化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.41(s，9H)3.16-3.30(m，1H)5.64(s，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.10(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.15(s，1H)12.85(s，1H)。
實(shí)施例182 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-苯乙基氨基甲酰基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向在3mL無水DMF內(nèi)的實(shí)施例162a的產(chǎn)物(60mg，0.1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19mg，0.1mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(13.5mg，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.1mmol)中加入苯乙胺(36mg，0.3mmol)。在室溫18小時(shí)后，將該反應(yīng)用水稀釋，用1N HCl中和，并且萃取到乙酸乙酯內(nèi)。將乙酸乙酯相用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.82(t，J＝7.35Hz，2H)3.15-3.28(m，1H)3.41-3.53(m，2H)4.96(s，2H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.15-7.33(m，6H)7.38(d，J＝8.46Hz，2H)7.56(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(dd，J＝15.81，8.82Hz，1H)7.86(s，1H)8.58(s，2H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.18(s，1H)10.37(s，1H)。
實(shí)施例183 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基-2-羥基-丙基酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)，3-二甲基氨基-丙-1，2-二醇(59μL，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(42mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.80(d，J＝4.41Hz，3H)2.84(d，J＝4.41Hz，3H)3.15(m，2H)3.28(m，1H)4.10(m，3H)7.08(d，J＝8.09Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.72(d，J＝8.82Hz，2H)7.89(m，2H)7.99(s，1H)8.87(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.33(s，1H)10.01(s，1H)10.40(s，1H)11.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 730 732(M+H)+。
實(shí)施例184 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸3-氨基-丙基酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(76mg，0.1mmol)、(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(85μL，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中于60℃加熱1小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物加到二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并且將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(56mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)1.90(m，2H)2.91(m，2H)3.27(m，1H)4.16(t，J＝6.43Hz，2H)7.06(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(m，4H)7.77(m，7H)7.98(s，1H)8.76(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)9.90(s，1H)10.38(s，1H)11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 686 688(M+H)+。
實(shí)施例185 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例185A {4-[4-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162b的產(chǎn)物(300mg，0.6197mmol)和4-氯-2，6-二甲基-苯基胺(119mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)中合并，并且如實(shí)施例162c中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步處理而直接使用。
實(shí)施例185B {4-[2-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 按照實(shí)施例9E的方法將實(shí)施例185A中的產(chǎn)物用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(253mg，經(jīng)過步驟640A和640B的產(chǎn)率為71％)，為灰白色固體。
實(shí)施例185C {4-[4-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(67mg，0.3097mmol)和實(shí)施例185B的產(chǎn)物(166mg，0.3097mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如在實(shí)施例162e中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(126mg，55％產(chǎn)率)。
實(shí)施例185D 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例162f中描述的方法將實(shí)施例185C的產(chǎn)物(126mg，0.309mmol)用NaOH脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物(119mg，68％)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.15(s，6H)3.09-3.32(m，1H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.14(d，J＝8.82Hz，2H)7.18-7.34(m，3H)7.57-7.76(m，1H)7.84(d，J＝7.35Hz，1H)7.92(s，1H)8.51-8.75(m，1H)8.91(d，J＝7.72Hz，1H)9.77(s，1H)10.62(s，1H)；MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
實(shí)施例186 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例]86A {4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162b的產(chǎn)物(300mg，0.6197mmol)和5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(71mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)中的溶液如在實(shí)施例162c中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉末。
實(shí)施例186B {4-[2-氨基-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 按照實(shí)施例9E的方法將實(shí)施例186A中的產(chǎn)物(0.6197mmol)用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(254mg，77％)，為固體。
實(shí)施例186C {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(67mg，0.3097mmol)和實(shí)施例186B的產(chǎn)物(150mg，0.2815mmol)在乙酸(5mL)中合并，并且如在實(shí)施例162e中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(134mg，68％)。
實(shí)施例187 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺 實(shí)施例187A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(68mg，0.3180mmol)和實(shí)施例166B的產(chǎn)物(150mg，0.2891mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如在實(shí)施例162e中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(52mg，26％)。
實(shí)施例187B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺 按照實(shí)施例162f中描述的方法將實(shí)施例187A中的產(chǎn)物(52mg，0.0750mmol)用NaOH脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物(28mg，72％產(chǎn)率)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.17-3.30(m，1H)5.66(s，1H)6.66(d，J＝8.46 Hz，2H)6.86(d，J＝8.82Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.96(d，J＝6.99Hz，1H)8.08-8.20(m，1H)8.48-8.69(m，1H)8.80-9.01(m，1H)9.21(s，1H)10.05-10.30(m，1H)12.92-13.12(m，1H)；MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
實(shí)施例188 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(68mg，0.3180mmol)和實(shí)施例166B的產(chǎn)物(150mg，0.2891mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如在實(shí)施例162e中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(52mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.09-3.29(m，1H)4.97(s，2H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.45(d，J＝8.46Hz，2H)7.55-7.77(m，3H)7.99(d，J＝8.46Hz，1H)8.19(s，1H)8.60(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)9.21(s，1H)10.24(s，1H)10.43(s，1H)12.88-13.25(m，1H)；MS(ESI)m/z 691(M+H)+。
實(shí)施例189 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(67mg，0.3097mmol)和實(shí)施例186B的產(chǎn)物(150mg，0.2815mmol)在乙酸(5mL)中合并，并且如在實(shí)施例162e中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(134mg，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.62Hz，6H)2.61(s，3H)3.15-3.29(m，1H)4.97(s，2H)6.88-7.10(m，1H)7.44(d，J＝8.46Hz，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，2H)7.88-8.05(m，1H)8.10-8.23(m，1H)8.52-8.64(m，1H)8.79-8.93(m，1H)10.15-10.29(m，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI)m/z 705，703(M+H)+。
實(shí)施例190 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例100 A-C的Troc方法，并且與得自實(shí)施例9B的甲基脒反應(yīng)，用3-三氟甲基苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯而制得的。將粗產(chǎn)物通過在11乙酸乙酯/己烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(0.12g，69％)，為黃褐色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.68(s，3H)，5.47(s，2H)，6.56(d，J＝8.46Hz，2H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.08(d，J＝8.46Hz，2H)，7.48-7.68(m，2H)，7.78(t，J＝7.54Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.97(d，J＝7.35Hz，1H)，8.21-8.37(m，2H)，8.57(s，1H)，8.81(d，J＝8.46Hz，1H)，10.06(s，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 547(M+H)+。
實(shí)施例191 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例100 A-C的Troc方法，并且與得自實(shí)施例9B的甲基脒反應(yīng)，用3-三氟甲基苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯而制得的。將粗產(chǎn)物通過在11乙酸乙酯/己烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(0.15g，79％)，為黃褐色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.15-3.28(m，1H)，5.46(s，2H)，6.56(d，J＝8.46Hz，2H)，6.95(d，J＝8.82Hz，1H)，7.09(d，J＝8.46Hz，2H)，7.56-7.67(m，2H)，7.78(t，J＝7.72Hz，1H)，7.90(d，J＝2.21Hz，1H)，7.97(d，J＝7.72Hz，1H)，8.22-8.32(m，2H)，8.57(s，1H)，8.86(d，J＝8.82Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 575(M+H)+。
實(shí)施例192 4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例100 A-C的Troc方法，并且與得自實(shí)施例9B的甲基脒反應(yīng)，用4-氨基-2-氯苯酚替代4-氨基苯酚而制得的。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(3％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.09g，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)，3.16-3.28(m，1H)，5.37(s，2H)，6.55(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，6.68(d，J＝2.21Hz，1H)，6.72(d，J＝8.82Hz，1H)，6.94(d，J＝8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.16(d，J＝1.84Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，10.03(s，1H)，10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 603(M+H)+。
實(shí)施例193 3-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例193a 3-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115的方法，用3-氟苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯，獲得了本標(biāo)題化合物(0.48g，57％)。
實(shí)施例193b 3-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(60.6mg，0.28mmol)和實(shí)施例193a的產(chǎn)物(99mg，0.28mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(35mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.17-3.34(m，1H)6.69(t，J＝9.19Hz，2H)7.08-7.26(m，3H)7.39-7.51(m，1H)7.54-7.69(m，2H)7.70-7.91(m，3H)8.01(s，1H)8，78(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.52(s，1H)11.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+，(ES1-)m/z 524(M-H)-。
實(shí)施例194 3-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例194a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115中描述的方法，用3-溴苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯制得的(0.34g，65％)。
實(shí)施例194b 3-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(54.4mg，0.25mmol)和實(shí)施例194a的產(chǎn)物(100mg，0.25mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且通過使用TFA的HPLC純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(32mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.25-1.40(m，6H)3，23-3.35(m，1H)6.70(d，J＝8.82Hz，2H)7.09-7.25(m，3H)7.41-7.59(m，1H)7.56-7.69(m，1H)7.73-7.87(m，2H)7.88-8.06(m，2H)8.08-8.17(m，1H)8.77(s，1H)8.96(d，J＝8.82Hz，1H)9.78(s，1H)10.49-10.60(m，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586(M+H)+，(ESI-)m/z 584(M-H)-。
實(shí)施例195 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例195a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115中描述的方法，用4-三氟甲基苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.48g，53％)。
實(shí)施例195b N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(45mg，0.208mmol)和實(shí)施例195a的產(chǎn)物(84.1mg，0.208mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)份合并，真空濃縮，獲得了黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(39mg，32％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.24-1.41(m，6H)3.23(dd，J＝12.50，5.88Hz，1H)6.74(d，J＝8.82Hz，2H)7.08(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.53-7.66(m，2H)7.84-8.01(m，3H)8.14(d，J＝8.46Hz，2H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.09Hz，1H)9.75(s，1H)10.10(s，1H)10.60(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576(M+H)+，(ESI-)m/z 574(M-H)-。
實(shí)施例196 4-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例196a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115中描述的方法，用4-溴苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.32g，56％)。
實(shí)施例196b 4-溴-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(41mg，0.187mmol)和實(shí)施例196a的產(chǎn)物(77.8mg，0.187mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)份合并，真空濃縮，獲得了黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(56mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.24-1.38(m，6H)3.26(s，1H)6.74(t，J=8.27Hz，2H)7.05(s，1H)7.18(d，J＝8.46Hz，2H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.75(d，J＝8.46Hz，2H)7.90(d，J＝8.46Hz，3H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝7.72Hz，1H)9.74(s，1H)10.09(s，1H)10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 588(M+H)+，(ESI-)m/z 586(M-H)-。
實(shí)施例197 4-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例197a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115中描述的方法，用4-氟苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.43g，59％)。
實(shí)施例197b 4-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(79mg，0.367mmol)和實(shí)施例197a的產(chǎn)物(130mg，0.367mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘.然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)份合并，真空濃縮，獲得了黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(69mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(t，J＝7.54Hz，6H)3.16-3.30(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7，07(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(d，J＝8.46Hz，2H)7.37(t，J＝8.82Hz，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，2H)7.89-8.09(m，3H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.73(s，1H)10.08(s，1H)10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+，(ESI-)m/z 524(M-H)-。
實(shí)施例198 3-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例198a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115中描述的方法，用3-氯苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.49g，45％)。
實(shí)施例198b 3-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(65mg，0.302mmol)和實(shí)施例198a的產(chǎn)物(112mg，0.302mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)份合并，真空濃縮，獲得了黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(45mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.28-1.38(m，6H)3.16-3.28(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.52-7.75(m，4H)7.85-8.07(m，3H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.09Hz，1H)9.74(s，1H)10.09(s，1H)10.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542(M+H)+，(ESI-)m/z 540(M-H)-。
實(shí)施例199 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例199A 4-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺 在氮?dú)夥障?，?-氯-3-硝基苯甲酰氯(1.00g，4.99mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中的溶液用2-氨基-5-氯吡啶(643mg，4.99mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)處理，并且將所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)內(nèi)，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(2 x 50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用5％乙酸乙酯/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為暗黃色固體(660mg，42％)。
實(shí)施例199B {4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 在室溫將實(shí)施例199A的產(chǎn)物(300mg，0.9612mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用N-Boc-4-羥基苯胺(201mg，0.9612mmol)和碳酸鉀(266mg，1.922mmol)處理，然后在氮?dú)夥障掠?0℃加熱5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)內(nèi)，并且用水(4×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用5％乙酸乙酯研制，獲得了本標(biāo)題化合物(284mg，61％)。
實(shí)施例199C {4-[2-氨基-4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例199B的產(chǎn)物(282mg，0.5816mmol)、鐵粉(200mg，3.577mmol)和氯化銨(204mg，3.809mmol)在乙醇(8mL)和水(4mL)中的懸浮液于80℃加熱45分鐘，冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為米色固體(250mg，94％)。
實(shí)施例199D {4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(118mg，0.5452mmol)和實(shí)施例199C的產(chǎn)物(248mg，0.5452mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌20分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，用2％MeOH/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(164mg，48％)。
實(shí)施例199E 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例199D的產(chǎn)物(162.2g，0.2591mmol)用三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液處理30分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物置于乙酸乙酯(75mL)內(nèi)，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、水(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(104mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.09-3.30(m，1H)5.04(s，2H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.78(d，J＝8.83Hz，1H)6.79(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.94-7.98(m，2H)8.20-8.27(m，2H)8.43(d，J＝2.94Hz，1H)8.62(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)9.97(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526/528(M+H)+。
實(shí)施例200 {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例10A-C的方法制得的。然后將產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物偶聯(lián)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，6.99Hz，6H)1.46(s，9H)3.12-3.29(m，1H)6.94(d，J=8.45Hz，1H)6.96(d，J＝8.82Hz，2H)7.43(d，J＝8.82Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.89(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝2.21Hz，1H)8.60(s，1H)8.79(d，J＝8.46Hz，1H)9.35(s，1H)10.03(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 669/671(M+H)+。
實(shí)施例201 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例201A {4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19C的產(chǎn)物(290mg，0.546mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液用5-氨基-2-甲氧基吡啶(78.5mg，0.601mmol)和二異丙基乙胺(0.143mL，0.819mmol)處理，并且在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用3％甲醇/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為暗黃色固體(202mg，60％)。
實(shí)施例201B {4-[2-氨基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例201A的產(chǎn)物(200mg，0.3233mmol)、氯化銨(113mg，2.118mmol)和鐵粉(111mg，1.988mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氫呋喃(6mL)的混合物中在氮?dú)夥障掠?0℃加熱75分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(2×0mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為淺米色固體(175mg，92％)。
實(shí)施例201C {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(64mg，0.2934mmol)和實(shí)施例201B的產(chǎn)物(173mg，0.294mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過快速硅膠色譜純化，用4％甲醇/二氯甲烷，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(123mg，55％)。
實(shí)施例201D 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例201C的產(chǎn)物(121.8mg，0.1603mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(13.5mg，0.3206mmol)在水(1.5mL)中的溶液處理，然后在70℃加熱30分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)稀釋，用1N鹽酸將水相pH調(diào)節(jié)至6，并分離各層。將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用6％甲醇/二氯甲烷，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(66mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.05-3.39(m，1H)3.83(s，3H)5.59(s，2H)6.64(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.82Hz，1H)6.88(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)7.14(d，J＝8.46Hz，2H)7.57-7.69(m，1H)7.73-7.85(m，1H)7.89-7.99(m，1H)8.01(dd，J＝9.01，2.76Hz，1H)8.48(d，J＝2.57Hz，1H)8.52-8.66(m，1H)8.83-8.98(m，1H)10.16(s，1H)10.20(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+，560(M+Na)+，(ESI-)m/z 536(M-H)-。
實(shí)施例202 N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例202A N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺 將4-氯-3-硝基苯甲酰氯(1.539g，7.694mmol)在無水吡啶(40mL)中的溶液用2-氨基-5-溴噻唑單氫溴酸鹽(2.00g，7.694mmol)處理，并且將該反應(yīng)在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將油狀物在高度真空下干燥。將殘余物置于乙酸乙酯(150mL)內(nèi)，并且用水(4×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用6％乙酸乙酯/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為淡粉紅-褐色固體(1.92g，69％)。
實(shí)施例202B N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基苯甲酰胺 在室溫實(shí)施例202A的產(chǎn)物(300mg，0.8274mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液用4-巰基苯酚(104.4mg，0.8274mmol)和碳酸銫(539mg，1.655mmol)處理，然后在氮?dú)夥障掠?00℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物置于水(50mL)中，用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3。將水層用乙酸乙酯(100mL)萃取，并且將有機(jī)萃取液用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為金棕色固體(416mg，111％)。
實(shí)施例202C 3-氨基-N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例202B的產(chǎn)物(414mg，0.9153mmol)和鐵粉(204.5mg，3.66mmol)在乙酸(7mL)和乙醇(7mL)中的懸浮液在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且將該混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋。用固體碳酸鈉將水層pH調(diào)節(jié)至5，分離各層，并且將有機(jī)相用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(315mg，90％)。
實(shí)施例202D N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 A solution of the product of實(shí)施例8E的產(chǎn)物(92mg，0.4262mmol)和實(shí)施例202C的產(chǎn)物(180mg，0.4262mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過硅膠色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(151mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.32(m，1H)6.82-6.93(m，3H)7.33(d，J＝8.46Hz，2H)7.60-7.70(m，2H)7.93(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.13(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.02(s，1H)10.19(s，1H)12.87(s，1H)；MS(ESI+)m/z 593/595(M+H)+。
實(shí)施例203 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例13A的產(chǎn)物按照實(shí)施例100b的Troc方法進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(81mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝6.62Hz，6H)3.32(m，1H)6.56(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(m，3H)7.60(dd，J＝8.64，2.21Hz，1H)7.76(m，2H)7.90(m，3H)8.00(d，J＝2.21Hz，1H)8.88(s，1H)9.03(d，J＝8.46Hz，1H)10.52(s，1H)11.77(s，1H)；MS(ESI+)m/z585 587(M+H)+。
實(shí)施例204 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例66的產(chǎn)物按照實(shí)施例100b的Troc方法進(jìn)行反應(yīng)。用3-溴苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯，將反應(yīng)產(chǎn)物與實(shí)施例8耳朵產(chǎn)物反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(57mg，18％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm1.37(d，J＝6.99Hz，6H)3.30(m，1H)6.57(d，J＝8.46Hz，2H)7.08(m，3H)7.51(m，1H)7.61(dd，J＝8.64，2.21Hz，1H)7.81(d，J＝6.99Hz，1H)7.93(m，2H)8.00(d，J＝2.21Hz，1H)8.12(m，1H)8.88(s，1H)9.03(d，J＝8.46Hz，1H)10.55(s，1H)11.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z 585 587(M+H)+。
實(shí)施例205 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例13的產(chǎn)物按照實(shí)施例100的Troc方法進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過在11乙酸乙酯/己烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(86 mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.68(s，3H)5.45(s，2H)6.55(d，J＝8.46Hz，2H)6.94(d，J＝8.46Hz，1H)7.07(d，J＝8.46Hz，2H)7.56(m，2H)7.74(d，J＝8.46Hz，2H)7.90(m，3H)8.56(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)10.04(s，1H)10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 557 559(M+H)+。
實(shí)施例206 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例66的產(chǎn)物按照實(shí)施例100的Troc方法進(jìn)行反應(yīng)。用3-溴苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯，將反應(yīng)產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過在11乙酸乙酯/己烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(71mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.68(s，3H)5.45(s，2H)6.55(d，J＝8.46Hz，2H)6.94(d，J＝8.46Hz，1H)7.07(d，J＝8.46Hz，2H)7.53(m，3H)7.80(m，1H)7.93(m，2H)8.13(m， 1H)8.56(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)10.04(s，1H)10.43(s，1H)；MS(ESI+)m/z 557 559(M+H)+。
實(shí)施例207 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例207A {4-[4-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162b的產(chǎn)物(300mg，0.6197mmol)和4-溴-2，6-二甲基-苯基胺(123mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)中的溶液如實(shí)施例162c中所述進(jìn)行加熱，獲得了本標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步處理而直接使用。
實(shí)施例207B {4-[2-氨基-4-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例207A的產(chǎn)物(0.6197mmol)按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(239mg，62％產(chǎn)率)，為白色固體。
實(shí)施例207C {4-[4-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(62mg，0.2881mmol)和實(shí)施例207B的產(chǎn)物(178mg，0.2881mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如614E中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(146mg，65％產(chǎn)率)，為淺色固體。
實(shí)施例207D 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例207C的產(chǎn)物(120mg，0.1521mmol)如實(shí)施例162f中所述與NaOH反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(65mg，70％)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.15(s，6H)3.09-3.32(m，1H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.14(d，J＝8.82Hz，2H)7.18-7.34(m，3H)7.57-7.76(m，1H)7.84(d，J＝7.35Hz，1H)7.92(s，1H)8.51-8.75(m，1H)8.91(d，J＝7.72Hz，1H)9.77(s，1H)10.62(s，1H)；MS(ESI)m/z 613，615(M+H)+。
實(shí)施例208 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-N-異丙基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例208A (4-{4-[(4-溴-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例162b的產(chǎn)物(311mg，0.6428mmol)和(4-溴-苯基)-異丙基-胺(137mg，0.6428mmol)在甲苯(10mL)中的溶液如實(shí)施例162c中所述加熱，獲得了本標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步處理而直接使用。
實(shí)施例208B (4-{2-氨基-4-[(4-溴-苯基)-異丙基-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例208A的產(chǎn)物(0.6428mmol)按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(218mg，53％產(chǎn)率)，為灰白色固體。
實(shí)施例208C {4-[4-[(4-溴-苯基)-異丙基-氨基甲酰基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(53mg，0.2469mmol)和實(shí)施例208B的產(chǎn)物(156mg，0.2881mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如614E中所述進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(68mg，34％產(chǎn)率)，為淺色固體。
實(shí)施例208D 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-N-異丙基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例208C的產(chǎn)物(68mg，0.0847mmol)如實(shí)施例162f中所述與NaOH反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(65mg，79％)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.07(d，J＝6.62Hz，6H)1.33(dd，J＝6.99Hz，6H)3.10-3.29(m，1H)4.70-4.92(m，1H)5.55(s，1H)6.59(d，J＝8.46Hz，2H)6.50-6.57(m，1H)6.99-7.05(m，1H)7.08(dd，J＝16.73，8.64Hz，4H)7.16-7.24(m，1H)7.49(d，J＝8.46Hz，2H)7.56(d，J＝8.09Hz，1H)8.48(s，1H)8.77(d，J＝8.46Hz，1H)9.80-10.05(m，1H)；MS(ESI)m/z 629(M+H)+。
實(shí)施例209 {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 該化合物是按照實(shí)施例100A、100B和100C的方法制得的，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例210 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例182的方法，將實(shí)施例162a的產(chǎn)物(60mg，0.1mmol)的混合物與甲基芐基胺(36mg，0.33mmol)反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝6.99Hz，3H)3.15-3.28(m，1H)4.95(s，2H)5.08-5.25(m，1H)7.04(d，J＝846Hz，1H)7.22(d，J＝6.99Hz，1H)7.26-7.41(m，6H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.75(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.94(d，J＝1.84Hz，1H)8.57(s，1H)8.82(dd，J＝8.46，3.68Hz，2H)10.20(s，1H)10.36(s，1H)。
實(shí)施例211 {4-[4-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 使用實(shí)施例182的方法，將實(shí)施例162a的產(chǎn)物(60mg，0.1mmol)的混合物與甲基-4-溴-芐基胺(60mg，0.33mmol)反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.44(d，J＝6.99Hz，3H)3.16-3.27(m，1H)4.95(s，2H)5.06-5.17(m，1H)7.04(d，J＝8.46Hz，1H)7.22-7.41(m，4H)7.45-7.58(m，3H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(dd，J＝8.64，1.29Hz，1H)7.93(d，J＝1.10Hz，1H)8.02(s，1H)8.58(s，1H)8.82(d，J＝2.21Hz，1H)8.84(s，1H)10.21(s，1H)10.36(s，1H)。
實(shí)施例212 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例10A-C的Boc方法，在與實(shí)施例8E的產(chǎn)物偶聯(lián)后制得的。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.18g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J=6.99Hz，6H)，3.14-3.37(m，1H)，6.92(s，4H)，7.03(d，J＝9.19Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)，7.81(t，J＝8.64Hz，2H)，7.99(d，J＝7.72Hz，1H)，8.09(d，J＝2.57Hz，1H)，8.23-8.33(m，2H)，8.83(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.65(s，1H)，11.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
實(shí)施例213 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的根據(jù)實(shí)施例10A-C的Boc方法，在第一個(gè)步驟中使用3-三氟甲基苯胺替代4-溴苯胺，然后將產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.191g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.72(s，3H)，6.90(s，4H)，7.04(d，J＝8.82 Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.81(t，J＝7.91Hz，2H)，7.99(d，J＝7.72Hz，1H)，8.10(d，J＝2.57Hz，1H)，8.23-8.33(m，2H)，8.83(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，10.64(s，1H)，11.26-11.34(m，1H)；MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
實(shí)施例214 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例214a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115中描述的方法，用3-三氟甲氧基苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.35g，41％)。
實(shí)施例214b N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(64mg，0.294mmol)和實(shí)施例214a的產(chǎn)物(124mg，0.294mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)份，真空濃縮至黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(28mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)6.74(d，J＝8.82Hz，1H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.56-7.70(m，4H)7.62-7.73(m，2H)7.83-8.00(m，1H)8.01(d，J＝7.72Hz，1H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.75(s，1H)10.09(s，1H)10.51(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592(M+H)+，(ESI-)m/z 590(M-H)-。
實(shí)施例215 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例252的方法，在實(shí)施例252a中用4-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺梯度N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺制得的。將最終脫保護(hù)的粗產(chǎn)物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物(126mg，32％)，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)6.92(m，4H)7.02(d，J＝8.82Hz，1H)7.68(dd，J=9.19，2.57Hz，1H)7.77(d，J＝8.46Hz，2H)7.82(d，J＝8.82Hz，1H)7.92(d，J＝8.46Hz，2H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.82(s，1H)8.91(d，J＝8.82Hz，1H)10.50(s，1H)11.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569，571(M+H)+。
實(shí)施例216 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例252的方法，在實(shí)施例252a中用3-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺而制得的。將最終脫保護(hù)的粗產(chǎn)物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(90mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.62Hz，6H)3.26(m，1H)6.90(m，4H)7.03(d，J＝8.82Hz，1H)7.52(t，J＝7.91Hz，1H)7.68(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.82(d，J＝8.82Hz，2H)7.96(d，J＝8.46Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.15(m，1H)8.83(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.53(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569 571(M+H)+。
實(shí)施例217 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例252的方法，在實(shí)施例252a中用4-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺，并且在實(shí)施例252c中用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物而制得的。將最終脫保護(hù)的粗產(chǎn)物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(137mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.72(s，3H)6.94(m，4H)7.06(d，J＝8.82Hz，1H)7.69(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.78(m，3H)7.92(d，J＝8.46Hz，2H)8.11(d，J＝2.57Hz，1H)8.84(m，2H)10.32(s，1H)11.46(s，1H)；MS(ESI+)m/z 541 543(M+H)+。
實(shí)施例218 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例252的方法，在實(shí)施例252a中用3-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺，并且在實(shí)施例252c中用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物而制得的。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(103mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.73(s，3H)6.96(m，4H)7.06(d，J＝8.82Hz，1H)7.52(t，J＝7.91Hz，1H)7.68(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.76(d，J＝8.46Hz，1H)7.82(m，1H)7.96(d，J＝7.72Hz，1H)8.11(d，J＝2.21Hz，1H)8.14(m，1H)8.82(m，2H)10.54(s，1H)11.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 541543(M+H)+。
實(shí)施例219 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在氮?dú)夥障聦?shí)施例9B的產(chǎn)物(0.942g，5.0mmol)在無水四氫呋喃(50mL)中的溶液冷卻至-78℃。向該溶液中緩慢地滴加加入二異丙基氨基鋰溶液(3.0mL 2.0M在甲苯/己烷/庚烷中的溶液，6.0mmol，1.2eq)。加入完成后，將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。然后滴加甲基碘(1.42g，10.0mmol，2.0eq)。將該反應(yīng)混合物在-78℃再攪拌1.5小時(shí)，期間所有固體溶解。然后把反應(yīng)燒瓶從冷卻浴中取出來，加入飽和氯化銨水溶液(25mL)和水(25mL)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜純化，用3/2己烷乙酸乙酯洗脫，獲得了N′-(3-氰基-6-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(0.87g，86％產(chǎn)率)，將其根據(jù)實(shí)施例17E的方法反應(yīng)，用N′-(3-氰基-6-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物。
實(shí)施例220 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例220a N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺 在5℃向4-氟-3-硝基苯胺(2.00g，12.8mmol)和Et3N(1.98mL，14.1mmol)在THF(40mL)內(nèi)的溶液中滴加加入苯甲酰氯(1.58ml，13.5mmol)。將該混合物在5℃攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝?，然后蒸發(fā)。將殘余物懸浮在H2O(100ml)中，調(diào)節(jié)至pH2，然后用EtOAc萃取。將萃取液用H2O、10％ NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過用i-Pr2O洗滌來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(2.70g，81％)。
實(shí)施例220b N-[4-(4-羥基苯基硫基)-3-硝基苯基]苯甲酰胺 將實(shí)施例220a的產(chǎn)物(0.50g，1.9mmol)、4-巰基苯酚(0.28g，2.0mmol)和K2CO3(0.32g，2.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物于90℃加熱1小時(shí)，然后在攪拌下加入H2O(100ml)。將所得油性晶體用EtOAc萃取。將萃取液用H2O(3次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過用i-Pr2O洗滌來純化，獲得了所需產(chǎn)物，為黃色晶體(0.68g，96％)。
實(shí)施例220c N-[3-氨基-4-(4-羥基苯基硫基)苯基]苯甲酰胺 將實(shí)施例220b的產(chǎn)物(0.67g，1.8mmol)和Fe粉(0.31g，5.5mmol)在EtOH(6.7mL)和HOAc(6.7mL)的混合物中的懸浮液逐漸加熱至80℃，并且在80℃加熱3小時(shí).將該反應(yīng)混合物蒸發(fā).將殘余物在EtOAc與10％ NaHCO3之間分配，然后過濾(經(jīng)由硅藻土)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過用i-Pr2O洗滌來純化，獲得了所需化合物，為淺棕色晶體(0.53g，86％)。
實(shí)施例220d N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(75mg，0.35mmol)與實(shí)施例220C的產(chǎn)物(117mg，0.35mmol)在2mL冰醋酸中反應(yīng)5分鐘。冷卻至室溫，并且將乙酸真空除去，獲得了將粗產(chǎn)物，將其通過在EtOAc中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體(70mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48-7.60(m，3H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.90-7.99(m，2H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.09(s，1H)，10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+，(ESI-)m/z 506(M-H)-。
實(shí)施例221 吡嗪-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例221a 吡嗪-2-甲酸(4-氟-3-硝基苯基)酰胺 在5℃向吡嗪-2-甲酸(2.00g，16.1mmol)和Et3N(2.50ml，17.7mmol)在THF(40mL)內(nèi)的溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.74mL，17.7mmol)，并且將該混合物在5℃攪拌1小時(shí)。在5℃向該混合物中加入4-氟-3-硝基苯胺(2.80g，17.7mmol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物懸浮在H2O(100ml)和i-Pr2O(100ml)的混合物中，并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過過濾收集所得晶體，并且用H2O和i-Pr2O洗滌，獲得了所需產(chǎn)物，為淺棕色晶體(2.91g，69％)。
實(shí)施例221b 吡嗪-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基苯基]酰胺 實(shí)施例221a是按照實(shí)施例220中的方法獲得的，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(83％)。
實(shí)施例221c 吡嗪-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)苯基]酰胺 將實(shí)施例221b的產(chǎn)物按照實(shí)施例220c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(65％)。
實(shí)施例221d 吡嗪-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(75mg，0.35mmol)與實(shí)施例221c的產(chǎn)物(117mg，0.35mmol)在2mL冰醋酸中反應(yīng)6分鐘。冷卻至室溫，并且將乙酸真空除去，獲得了將粗產(chǎn)物，將其通過在EtOAc中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體(83mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.74(br-d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝1.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.82(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)，8.85(d，J＝8.1Hz， 1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，9.28(d，J＝1.1Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.11(s，1H)，10.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+，(ESI-)m/z 508(M-H)-。
實(shí)施例222 吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例222a 吡啶-2-甲酸(4-氟-3-硝基苯基)酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例221的方法，用吡啶-2-甲酸替代吡嗪-2-甲酸而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(88％)。
實(shí)施例222b 吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基苯基]酰胺 實(shí)施例222a的產(chǎn)物是按照實(shí)施例220的方法獲得的，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(95％)。
實(shí)施例222c 吡啶-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)苯基]酰胺 使用實(shí)施例222b的產(chǎn)物來制備本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(84％)。
實(shí)施例222d 吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(75mg，0.35mmol)與實(shí)施例222c的產(chǎn)物(117mg，0.35mmol)在2mL冰醋酸中反應(yīng)5分鐘。冷卻至室溫，并且將乙酸真空除去，獲得了將粗產(chǎn)物，將其通過在EtOAc中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體(110mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(ddd，J＝7.7，4.8，1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.07(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.12-8.18(m，2H)，8.56(s，1H)，8.73(br-d，J＝4.8Hz，1H)，8.85(d，J＝8.4Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.11(s，1H)，10.79(s，1H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+，(ESI-)m/z 507(M-H)-。
實(shí)施例223 4-[4-(2-氨基-乙?；被?-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例223A ({4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基氨基甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例100的產(chǎn)物(50mg，0.0878mmol)在無水四氫呋喃(2mL)中的溶液用N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(18.5mg，0.1054mmol)和N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(21.7mg，0.1054mmol)處理，并且在室溫?cái)嚢?.5天。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物通過硅膠色譜純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(49.5mg，78％)。
實(shí)施例223B 4-[4-(2-氨基-乙?；被?-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例223A的產(chǎn)物(48.5mg，0.668mmol)用在二氯甲烷(1mL)中的三氟乙酸(1mL)處理40分鐘，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯(60mL)內(nèi)，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。通過使用AA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(12mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.28(m，1H)3.25(s，2H)6.98(d，J＝8.83Hz，1H)7.00(d，J＝9.19Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(d，J＝8.82Hz，1H)7.62(d，J＝9.19Hz，2H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.89(dd，J＝8.82，1.10Hz，1H)8.17(s，1H)8.58(s，1H)8.71-8.83(m，1H)10.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 626/628(M+H)+。
實(shí)施例224 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例224A 5-氟-煙酸 將2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸(3.00g，0.0143mol)、無水乙酸鈉(3.516g，0.0429mol)和10％披鈀碳(0.300g)在甲醇(50mL)中的混合物于1大氣壓氫壓力(氣囊)下氫化18小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由0.45μ PTFE膜真空過濾，并且用甲醇(25mL)充分洗滌。將濾液通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中，用6N鹽酸把水層pH調(diào)節(jié)至3，并且分離各層。將有機(jī)相用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(1.293g，64％)。
實(shí)施例224B (5-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐酯 將實(shí)施例224A的產(chǎn)物(1.00g，7.087mmol)和N-甲基嗎啉(0.86mL，7.796mmol)在無水1，2-二氯乙烷(30mL)中于氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?0分鐘。然后滴加二苯基磷酰疊氮(1.68mL，7.796mmol)，并且將該反應(yīng)在相同溫度下攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)經(jīng)由20分鐘緩慢地加熱至75℃，并且在該溫度下保持1小時(shí)。進(jìn)入芐基醇(1.10mL，10.63mmol)和碘化亞銅(20mg)，并且將該反應(yīng)回流3小時(shí)。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(718mg，41％)。
實(shí)施例224C 5-氟-吡啶-3-基胺 將實(shí)施例224B的產(chǎn)物(716mg，2.908mmol)在甲醇(17mL)中的溶液通過真/空氮?dú)獯祾唔樞騺砻摎?重復(fù)3次)，用10％披鈀碳(72mg)和甲酸銨(917mg，14.54mmol)處理，并且在氮?dú)夥障录訜峄亓?.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(80mL)稀釋，在多孔玻璃盤漏斗上經(jīng)由50mL硅膠床(230-400目)過濾，用乙酸乙酯(75mL)洗滌。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來將濾液濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(283mg，87％)。
實(shí)施例224D {4-[4-(5-氟-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19C的產(chǎn)物(259mg，0.488mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液用實(shí)施例224C的產(chǎn)物(60.2mg，0.537mmol)和二異丙基乙胺(0.128mL，0.732mmol)處理，在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?5小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物置于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用3％甲醇/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(176mg，60％)。
實(shí)施例224E {4-[2-氨基-4-(5-氟-吡啶-3-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例224D的產(chǎn)物(174mg，0.2868mmol)、氯化銨(100.5mg，1.879mmol)和鐵粉(98.5mg，1.764mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氫呋喃(6mL)的混合物中在氮?dú)夥障掠?0℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了產(chǎn)物，為黃色固體(160mg，97％)。
實(shí)施例224F {4-[4-(5-氟-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(60mg，0.2743mmol)和實(shí)施例224E的產(chǎn)物(158.2mg，0.2743mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，并真空濃縮 將該反應(yīng)在高度真空下干燥，然后通過硅膠色譜純化，用2％-4％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行梯度表現(xiàn)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(120mg，59％)。
實(shí)施例224G 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例224F的產(chǎn)物(118.9mg，0.159mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(13.3mg，0.318mmol)在水(1.5mL)中的溶液處理，然后在70℃加熱45分鐘，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀釋，用1N鹽酸將水相pH調(diào)節(jié)至6，并分離各層。將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(51mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.10-3.34(m，1H)5.61(s，2H)6.64(d，J＝8.46Hz，2H)6.90(d，J＝8.09Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.81(dd，J＝7.17，1.65Hz，1H)7.97(s，1H)8.13-8.23(m，1H)8.32(d，J＝2.57Hz，1H)8.59(s，1H)8.76(d，J＝1.47Hz，1H)8.89(d，J＝8.09Hz，1H)10.18(s，1H)10.59(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+，(ESI-)m/z 524(M-H)-。
實(shí)施例225 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例225a N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是用5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(232mg，1.474mmol)，按照實(shí)施例172b的方法合成的，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體(400mg，84％)。
實(shí)施例225b {4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是通過在實(shí)施例172c的條件下處理實(shí)施例225a的產(chǎn)物而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(600mg，72％)。
實(shí)施例225c {4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例9E的條件由實(shí)施例225b的產(chǎn)物制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(157mg，33％)。
實(shí)施例225d {4-[4-(5-叔丁基-[t，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例225c的產(chǎn)物(157mg，0.323mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(70mg，0.323mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。真空除去溶劑，該油狀粗產(chǎn)物不用純化而直接使用(212mg，99％)。
實(shí)施例225e 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例225d的產(chǎn)物(212mg，0.323mmol)溶解在TFA在CH2Cl2內(nèi)的11混合物中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(9mg，5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.42(s，9H)，3.21-3.36(m，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.94(d，J＝8.82Hz，3H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.28(d，J＝2.21Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.99(d，J＝8.46Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 555(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 553(M+TFA-H)-。
實(shí)施例226 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例226a 4-氟-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172a的方法，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與5-氟-吡啶-2-基胺(165mg，1.474mmol)反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(404mg，98％)。
實(shí)施例226b {4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是通過在實(shí)施例172c的條件下處理實(shí)施例226a的產(chǎn)物而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(568mg，83％)。
實(shí)施例226c {4-[2-氨基-4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例9E的條件由實(shí)施例226b的產(chǎn)物制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(203mg，38％)。
實(shí)施例226d {4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例226c的產(chǎn)物(203mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(282mg，100％)。
實(shí)施例226e 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例226d的產(chǎn)物(282mg，0.462mmol)溶解在TFA在CH2Cl2內(nèi)的11混合物中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(t，J＝6.99Hz，6H)，3.22-3.36(m，1H)，6.84-7.00(m，6H)，7.76-7.91(m，2H)，8.09(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14-8.27(m，2H)，8.40(d，J＝2.94Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.00(d，J＝8.82Hz，1H)，10.93(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 508(M+TFA-H)-。
實(shí)施例227 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 實(shí)施例227a 4-氟-3-硝基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與5-三氟甲基-吡啶-2-基胺(239mg，1.474mmol)反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(485mg，100％)。
實(shí)施例227b {4-[2-硝基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 實(shí)施例227a的產(chǎn)物是根據(jù)實(shí)施例172c的方法制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(333mg，44％)。
實(shí)施例227c {4-[2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例227b的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(271mg，86％)。
實(shí)施例227d {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(120mg，0.555mmol)和實(shí)施例227c的產(chǎn)物(271mg，0.555mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(366mg，100％)。
實(shí)施例227e 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例227d的產(chǎn)物(366mg，0.555mmol)溶解在TFA在CH2Cl2內(nèi)的11混合物中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(47mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.29(dt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.86-7.00(m，5H)，7.88(d，J＝8.46Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.40(d，J＝8.82Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.90(s，1H)，9.00(d，J＝8.46Hz，1H)，11.28(s，1H)； MS(ESI+)m/z 560(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 558(M+TFA-H)-。
實(shí)施例228 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺 實(shí)施例228a 4-氟-3-硝基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與[1，3，4]噻二唑-2-基胺(149mg，1.474mmol)反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(272mg，67％)。
實(shí)施例228b {4-[2-硝基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例228a的產(chǎn)物通過實(shí)施例172c的方法進(jìn)行處理(272mg，59％)。
實(shí)施例228c {4-[2-氨基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例228b的產(chǎn)物使用實(shí)施例9E的條件用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(217mg，82％)。
實(shí)施例228d {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(110mg，0.509mmol)和實(shí)施例228c的產(chǎn)物(217mg，0.509mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(304mg，100％)。
實(shí)施例228e 4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺 將實(shí)施例227d的產(chǎn)物(304mg，0.509mmol)溶解在TFA在CH2Cl2內(nèi)的11混合物中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(47mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.29(dt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.82-6.98(m，5H)，7.87(d，J＝8.82Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.31(d，J＝2.21Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.00(d，J＝8.46Hz，1H)，9.23(s，1H)，13.09(s，1H)；MS(ESI+)m/z 499(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 497(M+TFA-H)-。
實(shí)施例229 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例229a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例115中描述的方法，用2-三氟甲基苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.63g，74％)。
實(shí)施例229b N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(79mg，0.367mmol)和實(shí)施例229a的產(chǎn)物(148mg，0.367mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)份，真空濃縮至黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(50mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.24-1.37(m，6H)3.16-3.29(m，1H)6.63-6.78(m，2H)7.08(d，J＝8.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.46Hz，2H)7.42-7.52(m，1H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)7.71(t，J＝6.62Hz，2H)7.82(dd，J＝18.02，7.35Hz，2H)7.81-7.96(m，1H)8.56(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)9.73(s，1H)10.12(s，1H)10.72(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576(M+H)+，(ESI-)m/z 574(M-H)-。
實(shí)施例230 4-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例230a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115的方法，用4-氯苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的。獲得了本標(biāo)題化合物(0.19g，100％)。
實(shí)施例230b 4-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(54mg，0.248mmol)和實(shí)施例230a的產(chǎn)物(91.9mg，0.248mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)份，真空濃縮至黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(120mg，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.18(d，J＝8.46Hz，2H)7.53-7.66(m，3H)7.90-8.02(m，4H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.74(s，1H)10.09(s，1H)10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542(M+H)+，(ESI-)m/z 540(M-H)-。
實(shí)施例231 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例231A (5-溴-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐酯 將5-溴煙酸(1.00g，4.95mmol)和N-甲基嗎啉(0.60mL，5.445mmol)在無水1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?0分鐘。然后滴加二苯基磷酰疊氮(1.17mL，5.445mmol)，并且將該反應(yīng)在相同溫度下攪拌30分鐘。然后經(jīng)由20分鐘將該反應(yīng)緩慢地加熱至75℃，并且在該溫度下保持1小時(shí)。加入芐基醇(0.77mL，7.434mmol)和碘化亞銅(15mg)，并且將該反應(yīng)回流3小時(shí)。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜純化，用12％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(524mg，34％)。
實(shí)施例231B 5-溴-吡啶-3-基胺二氫溴酸鹽 將實(shí)施例231A的產(chǎn)物(200mg，0.6512mmol)在溴化氫溶液(33重量％HBr在乙酸中的溶液，3mL)中的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物與無水甲苯(10mL)共沸，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺桃色固體(205mg，94％)。
實(shí)施例231C {4-[4-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例19C的產(chǎn)物(259mg，0.488mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液用實(shí)施例231B的產(chǎn)物(180mg，0.5366mmol)和二異丙基乙胺(0.34mL，1.951mmol)處理，并且在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(150mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。用2％甲醇/二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(148mg，45％)。
實(shí)施例231D {4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例231C的產(chǎn)物(146.5mg，0.2195mmol)、氯化銨(77mg，1.438mmol)和鐵粉(75.4mg，1.35mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氫呋喃(6mL)的混合物中在氮?dú)夥障掠?0℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(103mg，74％)。
實(shí)施例231E {4-[4-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(34.4mg，0.1592mmol)和實(shí)施例231D的產(chǎn)物(101.5mg，0.1592mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且與二氯甲烷/己烷共蒸發(fā)(4次)。將殘余物在高度真空下干燥，然后通過硅膠色譜純化，用2％至4％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(98mg，76％)。
實(shí)施例231F 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例231E的產(chǎn)物(96mg，0.1187mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(10.0mg，0.2374mmol)在水(1mL)中的溶液處理，然后在70℃加熱30分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀釋，用1N鹽酸將水層pH調(diào)節(jié)至5，并分離各層。將有機(jī)相用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(36mg，2％)。1H NM[R(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.12-3.30(m，1H)5.61(s，2H)6.64(d，J＝8.09Hz，2H)6.90(dd，J＝6.43，1.29Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)7.81(dd，J＝7.91，2.39Hz，1H)7.97(s，1H)8.43(d，J＝1.84Hz，1H)8.48-8.51(m，2H)8.59(s，1H)8.88(d，J＝1.84Hz，1H)10.18(s，1H)10.51(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
實(shí)施例232 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例233 3-二甲基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例233a N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例115的方法，用3-N，N-二甲基苯甲酰氯鹽酸鹽替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.35g，40％)。
實(shí)施例233b 3-二甲基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(64mg，0.295mmol)和實(shí)施例233a的產(chǎn)物(112mg，0.295mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)份，真空濃縮至黃褐色固體，為本標(biāo)題化合物(18mg，12％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.28-1.39(m，6H)2.95(s，6H)3.19-3.28(m，1H)6.72(d，J＝8.46Hz，2H)6.88-6.97(m，1H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(t，J＝8.82Hz，4H)7.31(t，J＝8.09Hz，1H)7.57-7.72(m，2H)7.94(d，J＝1.84Hz，1H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.72(s，1H)10.08(s，1H)10.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 551(M+H)+，(ESI-)m/z 549(M-H)-。
實(shí)施例234 4-(4-氨基-2，3-二甲基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的根據(jù)實(shí)施例10A-C的Boc方法，在步驟320C中用4-氨基-2，3-二甲基苯酚替代4-氨基苯酚。然后將該產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.06g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，2.00(s，3H)，2.08(s，3H)，3.13-3.36(m，1H)，6.72(d，J＝8.46Hz，1H)，6.79(d，J＝8.46Hz，1H)，6.89(d，J＝8.46Hz，1H)，7.55(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(d，J＝9.19Hz，2H)，7.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.12(d，J＝2.21Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.99(d，J＝8.46Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 597(M+H)+。
實(shí)施例235 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例100中描述的Troc方法制得實(shí)施例100的產(chǎn)物，并且將產(chǎn)物與N′-(3-氰基-6-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物通過在11乙酸乙酯/己烷中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物(30mg，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(t，J＝7.54Hz，3H)2.96(q，J＝7.35Hz，2H)5.45(s，2H)6.55(m，2H)6.94(d，J＝8.46Hz，1H)7.06(m，2H)7.57(m，2H)7.74(m，2H)7.90(m，3H)8.57(s，1H)8.83(d，J＝8.82Hz，1H)10.05(s，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 571 573(M+H)+。
實(shí)施例236 4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例203的產(chǎn)物(200mg，0.34mmol)、甲醛(1mL，37％)和甲酸混合，并且在110℃加熱15分鐘。將溶劑蒸發(fā)，并且將殘余物通過使用TFA的反相制備HPLC方法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(44mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝6.99Hz，6H)2.84(s，6H)3.30(m，1H)6.50(m，2H)7.13(m，2H)7.20(d，J＝8.46Hz，1H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.76(m，2H)7.90(m，3H)7.99(d，J＝2.21Hz，1H)8.80(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)10.53(s，1H)11.67(s，1H)；MS(ESI+)m/z 613 615(M+H)+。
實(shí)施例237 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯乙基-苯甲酰胺 實(shí)施例182的產(chǎn)物在四氫呋喃和水(11)內(nèi)的溶液中加入1MNaOH(5當(dāng)量)。將該溶液在60℃加熱40分鐘，冷卻，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)2.82(t，J＝7.17Hz，2H)3.16-3.28(m，1H)3.45(dt，2H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.16-7.33(m，5H)7.58-7.68(m，2H)7.80(d，J＝1.47Hz，1H)8.51(t，J＝5.15Hz，1H)8.57(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.10(s，1H)。
實(shí)施例238 N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺 實(shí)施例238a 4-氟-苯甲酰氯 向4-氟苯甲酸(5.0g.35.7mmol)在二氯乙烷(50mL)內(nèi)的溶液中滴加草酰氯(5.6g，44.6mmol)。將該反應(yīng)攪拌16小時(shí)。將過量草酰氯和溶劑減壓除去。將殘余物用苯處理(chased)，獲得了所需產(chǎn)物(5.4g，96％)。
實(shí)施例238b N-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺 向4-氯-3-硝基-苯基胺(3.0g，17.4mmol)在二氯甲烷(60mL)內(nèi)的溶液中加入二異丙基乙胺(4.5g，34.8mmol)。將該溶液冷卻至0℃，并且加入實(shí)施例238a的產(chǎn)物(2.75g，17.4mmol)。移去冰浴，并且讓該反應(yīng)經(jīng)由16小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80:25:5)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(3.5g，63％)。
實(shí)施例238c N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?38b的產(chǎn)物(2.5g，8.5mmol)在DMF(50mL)內(nèi)的溶液中加入CsCO3(5.5g，17.0mmol)和4-氨基苯硫酚(1.0g，8.5mmol)。將該混合物在80℃加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻并倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(60:30:10)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(1.5g，46％)。
實(shí)施例238d {4-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向?qū)嵤├?38c的產(chǎn)物(0.85g，2.2mmol)在二氯甲烷(40mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶(0.35g，4.4mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.58g，2.7mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、5％HC1、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用氯仿/甲醇(90:10)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(0.90g，75％)。
實(shí)施例238e {4-[2-氨基-4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 按照實(shí)施例9E的方法將實(shí)施例238d的產(chǎn)物(0.88g，1.6mmol)與Fe和NH4Cl反應(yīng)，獲得了所需產(chǎn)物(0.50g，60％)。
實(shí)施例238f N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺 在密封管內(nèi)，將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(80mg，0.37mmol)與實(shí)施例238e的產(chǎn)物(195mg，0.37mmol)在乙酸(10mL)中于125℃反應(yīng)5分鐘，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(15mg，7.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(q，1H)7.00(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.30-7.40(m，4H)7.45(d，J＝1.84Hz，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(d，J＝8.82Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，5.52Hz，2H)8.88(s，1H)9.01(d，J＝8.82Hz，1H)10.22(s，1H)；MS(ESI+)m/z525(M+H)+。
實(shí)施例239 {4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯 實(shí)施例239a 3-二甲基氨基-苯甲酰氯鹽酸鹽 向3-(二甲基氨基)苯甲酸(5.0g.30.0mmol)在二氯乙烷(50mL)內(nèi)的溶液中滴加草酰氯(5.6g，44.6mmol)，然后加入催化量的DMF。將該反應(yīng)攪拌16小時(shí)。將過量草酰氯和溶劑減壓除去。將殘余物用苯處理(chased)，獲得了所需產(chǎn)物(6.1g，92％)。
實(shí)施例239b N-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺 向4-氯-3-硝基-苯基胺(5.0g，28.0mmol)在二氯甲烷(60mL)內(nèi)的溶液中加入二異丙基乙胺(7.2g，56.0mmol)。將該溶液冷卻至0℃，并且加入實(shí)施例239a的產(chǎn)物(5.0g，28.0mmol)。移去冰浴，并且經(jīng)由16小時(shí)讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍⒃摲磻?yīng)倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80155)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(5.0g，53％)。
實(shí)施例239c N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?39b的產(chǎn)物(5.0g，15.6mmol)在DMF(50mL)內(nèi)的溶液中加入K2CO3(4.3g，17.0mmol)和4-氨基苯硫酚(1.9g，8.5mmol)。將該混合物在65℃加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻并倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(50:40:10)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(3.4g，53％)。
實(shí)施例239d {4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲?；被?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯 向?qū)嵤├?39c的產(chǎn)物(2.8g，6.8mmol)在二氯甲烷(40mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶(1.1g，13.7mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.7g，2.8mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將該反應(yīng)倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80:15:5)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(2.0g，53％)。
實(shí)施例239e {4-[2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯 將實(shí)施例239d的產(chǎn)物(2.0g，3.6mmol)按照實(shí)施例9E的方法與Fe和NH4Cl反應(yīng)，獲得了所需產(chǎn)物(1.1g，58％)。
實(shí)施例239f {4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲?；被?-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯 在密封管中，將實(shí)施例9B的產(chǎn)物(90mg，0.48mmol)與實(shí)施例239e的產(chǎn)物(248mg，0.48mmol)在乙酸(10mL)中于125℃反應(yīng)5分鐘，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(40mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm2.72 (s，3H)2.96(s，6H)4.54(d，J＝5.15Hz，2H)6.51(t，J＝5.15Hz，1H)6.95(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)7.18-7.24(m，4H)7.30-7.40(m，4H)7.71(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(d，J＝2.57Hz，1H)8.87(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)10.05(s，1H)10.43(s，1H)；MS(ESI+)m/z 662(M+H)+。
實(shí)施例240 噻吩-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例240a 噻吩-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的用10分鐘向溶解在THF(25ml)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s堿(3.312g，25.62mmol)中滴加噻吩-2-羰基氯(1.878g，12.81mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，通過過濾收集本標(biāo)題化合物，獲得了本標(biāo)題化合物(3.25g，95％)。
實(shí)施例240b 噻吩-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-酰胺 將實(shí)施例240a的產(chǎn)物(1.50g，5.63mmol)溶解在DMF中，加入K2CO3(1.55g，11.27mmol)和4-巰基-苯酚(711mg，5.634mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取以分離出所需化合物(1.66g，79％)。
實(shí)施例240C 噻吩-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例240b的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(800mg，52％)。
實(shí)施例240d 噻吩-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例240C的產(chǎn)物(158mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘.然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(32mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)，6.70(ddd，J＝9.19，2.94，2.57Hz，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.61(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.94(s，1H)，8.02(d，J＝2.57Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.96(d，J＝8.82Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.43(s，1H)； MS(ESI+)m/z 514(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 512(M+TFA-H)-。
實(shí)施例241 5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例241a 5-溴-噻吩-2-羰基氯 將5-溴-噻吩-2-甲酸(2.00g，10.47mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入草酰氯(1.99g，15.71mmol)和催化量的DMF(100μL)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空除去溶劑，立即直接用于隨后的反應(yīng)。
實(shí)施例241b 5-溴-噻吩-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺 將實(shí)施例241a的產(chǎn)物(2.178g，10.25mmol)與溶解在THF(25mL)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(1.60g，10.25mmol)和Hunig’s堿(2.484g，19.22mmol)反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(2.00g，78％)。
實(shí)施例241c 5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-酰胺 將實(shí)施例241b的產(chǎn)物(1.50g，4.34mmol)溶解在DMF中，加入K2CO3(1.20g，8.69mmol)和4-巰基-苯酚(548mg，4.34mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃以分離出所需化合物(1.54g，78％)。
實(shí)施例241d 5-溴-噻吩-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例241c的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(550mg，27％)。
實(shí)施例241e 5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例241d的產(chǎn)物(195mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(35mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，6.65-6.73(m，2H)，7.08-7.20(m，3H)，7.38(d，J＝4.04Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.90(s，1H)，8.75(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 590(M+TFA-H)-。
實(shí)施例242 N-[4-(4-叔丁基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例242a N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的向溶解在THF(25ml)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s堿(3.312g，25.62mmol)中經(jīng)由10分鐘滴加3-三氟甲基-苯甲酰氯(2.672g，12.81mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(3.11g，97％)。
實(shí)施例242b N-[4-(4-叔丁基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例242a的產(chǎn)物(600mg，1.828mmol)溶解在DMF(20ml)中，加入K2CO3(505mg，3.656mmol)和4-叔丁基-苯硫酚(304mg，1.828mmol。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱1hr.這時(shí)將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(311mg，35％)。
實(shí)施例242c N-[3-氨基-4-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例242b的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(206mg，70％)。
實(shí)施例242d N-[4-(4-叔丁基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例242c的產(chǎn)物(206mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑。將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(20mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.09-1.17(m，9H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，7.08-7.18(m，4H)，7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.73-7.85(m，3H)，8.00(d，J＝7.72Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.72(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，10.75(s，1H)；MS(ESI+)m/z 616(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 614(M+TFA-H)-。
實(shí)施例243 N-[3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-對(duì)甲苯基硫基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例243a N-(3-硝基-4-對(duì)甲苯基硫基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例242b的產(chǎn)物(600mg，1.828mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入K2CO3(505mg，3.656mmol)和4-甲基-苯硫酚(227mg，1.828mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時(shí)。這時(shí)將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(611mg，77％)。
實(shí)施例243b N-(3-氨基-4-對(duì)甲苯基硫基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例243a的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(420mg，73％)。
實(shí)施例243c N-[3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-對(duì)甲苯基硫基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例243b的產(chǎn)物(186mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑.將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(10mg，3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，2.16-2.20(m，3H)，6.96-7.02(m，2H)，7.10(d，J＝8.46Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.80(t，J＝7.91Hz，2H)，7.99(d，J＝8.09Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.22-8.30(m，2H)，8.72(s，1H)，8.89(d，J＝9.56Hz，1H)，10.73(s，1H)；MS(ESI+)m/z 574(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 572(M+TFA-H)-。
實(shí)施例244 4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例10A-C的Boc方法，并且將產(chǎn)物與實(shí)施倒100的產(chǎn)物偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.09g，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.09(s，3H)，3.12-3.39(m，1H)，6.72-6.90(m，3H)，6.99(d，J＝8.46Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.71-7.78(m，2H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.12(d，J＝1.84Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.96(d，J＝8.46Hz，1H)，10.37(s，.1H)，11.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 583(M+H)+。
實(shí)施例245 {4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯 使用3-二甲基氨基苯甲酸替代3-溴苯甲酸，在密封管中將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(80mg，0.37mmol)與實(shí)施例100的產(chǎn)物反應(yīng)5分鐘，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(30mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)2.96(s，6H)3.26(q，1H)4.53(d，J＝5.15Hz，2H)6.50(t，J＝5.15Hz，1H)6.94(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)7.18-7.23(m，4H)7.29-7.40(m，4H)7.70(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.82(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(s，1H)8.77(s，1H)8.91(d，J＝8.46Hz，1H)10.05(s，1H)10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 690(M+H)+。
實(shí)施例246 4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣制得的進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例10A-C的Boc方法，并且在步驟320C中用4-氨基-2-甲基苯酚替代4-氨基苯酚。然后將產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.09g，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，2.00(s，3H)，3.15-3.39(m，1H)，6.60-6.73(m，2H)，6.76(d，J＝8.82Hz，1H)，6.85(d，J＝8.46Hz，1H)，7.44-7.65(m，2H)，7.69-7.80(m，2H)，7.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.12(d，J＝2.21Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.00(d，J＝8.82Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 583(M+H)+。
實(shí)施例247 N-[4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 實(shí)施例247a 4-溴-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺 將4-氟-3-硝基苯胺(0.5g，3.2mmol)、4-溴苯甲酰氯(0.702g，3.2mmol)、二異丙基乙胺(0.56ml，3.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，并且用10％碳酸氫鈉和10％氯化鈉洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.89g，82％)。
實(shí)施例247b N-[4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-硝基-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例247a.的產(chǎn)物(0.89g，2.63mmol)與碳酸銫(0.85g，2.63mmol)和4-芐氧基苯酚(0.53g，2.63mmol)在DMF(10mL)中混合，并且在室溫?cái)嚢杩偣?0小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用2N HCl(20ml)處理。分離出有機(jī)層，并且用2N NaOH，2、10％氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥. 過濾出干燥劑，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.18g，86％)。
實(shí)施例247c N-[3-氨基-4-(4-芐氧基-苯氧基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例247b的產(chǎn)物(1.18g，2.27mmol)、鐵粉(0.51g，9.1mmol)和氯化銨(0.14g，2.5mmol)在甲醇(10ml)、THF(10ml)和水(5mL)溶液中加熱回流1.5小時(shí)。將所得混合物過濾，用熱甲醇(50ml)洗滌，并且真空濃縮至油狀殘余物。將殘余物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且用水和10％氯化鈉洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑，并且將真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(0.81g，73％)。
實(shí)施例247d N-[4-(4-芐氧基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(73.5mg，0.339mmol)和實(shí)施例247c的產(chǎn)物(166mg，0.339mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)份，真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(160mg，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.24-1.36(m，6H)3.13-3.24(m，1H)4.98(s，2H)6.89(s，4H)6.96(d，J＝9.19Hz，1H)7.30-7.45(m，5H)7.54(d，J＝8.82Hz，1H)7.65(dd，J＝9.01，2.02Hz，1H)7.76(d，J＝8.46Hz，2H)7.92(d，J＝8.46Hz，2H)8.04(d，J＝1.84Hz，1H)8.56(s，1H)8.74(d，J＝8.46Hz，1H)9.89(s，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 661(M+H)+，(ESI-)m/z 659(M-H)-。
實(shí)施例248 N-[4-(4-芐氧基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 實(shí)施例248a N-[3-氨基-4-(4-芐氧基-苯氧基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例247a、247b、247c中描述的方法，用3-溴苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯制得的，獲得了本標(biāo)題化合物(0.62g，66％)。
實(shí)施例248b N-[4-(4-芐氧基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(63.8mg，0.294mmol)和實(shí)施例248a的產(chǎn)物(144mg，0.294mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在預(yù)熱至130℃的油浴中攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，真空除去乙酸，并且將所得殘余物通過硅膠色譜純化，從991 CH2Cl2/MeOH開始至973CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)份，真空濃縮至黃色固體，為本標(biāo)題化合物(150mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.30(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.26(m，1H)4.98(s，2H)6.89(s，4H)6.96(d，J＝8.82Hz，1H)7.28-7.46(m，6H)7.46-7.60(m，2H)7.65(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.81(d，J＝6.99Hz，1H)7.97(d，J＝8.09Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(s，1H)8.56(s，1H)8.74(d，J＝8.82Hz，1H)9.89(s，1H)10.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 661(M+H)+，(ESI-)m/z 659(M-H)-。
實(shí)施例249 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-丙基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺 向在二氯甲烷/甲醇(2mL，9:1)內(nèi)的實(shí)施例10的產(chǎn)物(57mg，0.07mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg，0.15mmol)中加入丙醛(7.3μL，0.1mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物(10mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.93(t，J＝7.35Hz，3H)1.32(d，J＝6.62Hz，6H)1.54(m，2H)2.92(m，2H)3.21(m，1H)5.55(t，J＝5.52Hz，1H)6.55(m，2H)6.84(m，3H)7.52(m，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(m，2H)7.85(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 611 613(M+H)+。
實(shí)施例250 N-(4-溴-苯基)-4-(4-二丙基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物(6mg，13％)是在純化得自實(shí)施例249的混合物期間獲得的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.86(t，J＝7.35Hz，6H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(m，4H)3.16(m，5H)6.60(d，J＝9.19Hz，2H)6.89(m，3H)7.53(m，2H)7.58(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(m，2H)7.86(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝1.84Hz，1H)8.61(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)9.98(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 653655(M+H)+。
實(shí)施例251 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯氧基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例101中的方法由實(shí)施例246的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物制得的。將粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.02g，7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，2.16(s，3H)，3.19-3.36(m，2H)，6.93(d，J＝8.82Hz，1H)，7.12(d，J＝8.46Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.81-7.92(m，2H)，8.01(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.17(d，J＝1.84Hz，1H)，8.85-8.91(m，2H)，8.97(d，J＝8.82Hz，1H)，9.01(d，J＝8.82Hz，1H)，10.40(s，1H)，11.07(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ESI+)m/z 754(M+H)+。
實(shí)施例252 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例252a [4-(4-苯甲?；被?2-硝基苯氧基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯 將N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(1.00g，3.8mmol)、N-Boc-4-羥基苯胺(0.83g，3.8mmol)和85％ KOH(0.51g，7.7mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于80℃加熱1小時(shí)，然后在攪拌下加入H2O(100ml)。將所得油性晶體用EtOAc萃取。將萃取液用H2O(3次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過用i-Pr2O洗滌來純化，獲得了所需化合物，為黃色晶體(1.59g，92％)。
實(shí)施例252b [4-(2-氨基-4-苯甲?；被窖趸?苯基]氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例252a的產(chǎn)物(1.50g，3.3mmol)、Fe粉(0.78g，13.4mmol)和NH4Cl(0.71g，13.4mmol)在THF(7.5mL)和H2O(3mL)的混合物中逐漸加熱至回流，并且回流19小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在EtOAc與10％NaHCO3之間分配，然后過濾(經(jīng)由硅藻土)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，用11正己烷/EtOAc洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(1.32g，94％)。
實(shí)施例252c [4-[4-苯甲酰基氨基-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例252b的產(chǎn)物(0.15g，0.7mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.7mmol)在HOAc(3mL)中在氮?dú)庀掠?20℃加熱5分鐘。于攪拌下將該反應(yīng)混合物在i-Pr2O與10％ NaHCO3之間分配。通過過濾收集所得晶體，用H2O和i-Pr2O洗滌，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(0.50g，100％)。
實(shí)施例252d N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是通過實(shí)施例10E的方法，用實(shí)施例252c的產(chǎn)物替代實(shí)施例10D的產(chǎn)物而制得的。
實(shí)施例253 吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例253a [4-[2-硝基-4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例252a的方法，用吡啶-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(94％)。
實(shí)施例253b [4-[2-氨基-4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例253a的產(chǎn)物按照實(shí)施例252b的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(76％)。
實(shí)施例253c [4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例253b的產(chǎn)物按照實(shí)施例252c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(88％)。
實(shí)施例253d 吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例253c的產(chǎn)物(350mg，0.59mmol)與4M HCl/1，4-二氧雜環(huán)己烷在室溫反應(yīng)1小時(shí)。真空除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物用EtOAc洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物(150mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，J＝6.7Hz，6H)，3.20(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.91(br-s，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.77(m，2H)，8.01-8.22(m，3H)，8.59(s，1H)，8.75(d，J＝3.7Hz，1H)，8.82(d，J＝8.8Hz，1H)，9.90(s，1H)，10.69(s，1H)；MS(ESI-)m/z 490(M-H)-，(ESI+)m/z492(M+H)+。
實(shí)施例254 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二氯-苯甲酰胺 實(shí)施例254a 3，5-二氯-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺 向4-氟-3-硝基-苯基胺(3.0g，20mmol)在二氯甲烷(60mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶(3.2g，40.0mmol)。將該溶液冷卻至0℃，并且加入3，5-二氯苯甲酰氯(4.0g，20.0mmol)。移去冰浴，并且讓該反應(yīng)經(jīng)由18小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)倒入水內(nèi)，形成了沉淀。收集固體，并且用過量水洗滌。然后將該固體在50℃真空干燥18小時(shí)。把該固體置于乙酸乙酯內(nèi)。將乙酸乙酯用5％ HCl、水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(5.8g，92％)。
實(shí)施例254b {4-[4-(3，5-二氯-苯甲?；被?-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?54a的產(chǎn)物(2.0g，6.1mmol)在DMSO(50mL)內(nèi)的溶液中加入KOH(1.4g，24.3mmol)和N-Boc-4-氨基苯酚(1.3g，6.1mmol)。將該混合物在80℃加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻并倒入水內(nèi)。將水相用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。將殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80:10:10)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(1.6g，51％)。
實(shí)施例254c {4-[2-氨基-4-(3，5-二氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例254b的產(chǎn)物(1.1g，2.1mmol)按照實(shí)施例9E的方法與Fe和NH4Cl反應(yīng)，獲得了所需產(chǎn)物(0.6g，58.8％)。
實(shí)施例254d N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二氯-苯甲酰胺 在密封管中，將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(70mg，0.32mmol)與實(shí)施例254c的產(chǎn)物(162mg，0.32mmol)在乙酸(10mL)中于125℃加熱5分鐘，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(60mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.27(q，1H)6.96(d，2H)7.01-7.09(m，3H)7.69(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.81-7.92(m，3H)7.99(d，J＝1.84Hz，2H)8.85(s，1H)893(d，J＝8.82Hz，1H)10.64(s，1H)；MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
實(shí)施例255 呋喃-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例255a 呋喃-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的向溶解在THF(25ml)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s堿(3.312g，25.62mmol)中經(jīng)由10分鐘滴加加入呋喃-2-羰基氯(1.672g，12.81mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物，獲得了本標(biāo)題化合物(2.90g，90％)。
實(shí)施例255b 呋喃-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-酰胺 將實(shí)施例255a的產(chǎn)物(1.00g，2.89mmol)溶解在DMF中，向其中加入K2CO3(801mg，5.79mmol)和4-巰基-苯酚(366mg，2.89mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取以分離出所需化合物(1.00g，99％)。
實(shí)施例255c 呋喃-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例255b的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(980mg，90％)。
實(shí)施例255d 呋喃-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例255c的產(chǎn)物(151mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(93mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，6.64-6.73(m，3H)，7.09-7.20(m，3H)，7.34(d，J＝3.31Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.79-7.89(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，8.74-8.80(m，1H)，8.95(d，J＝8.82Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 498(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 496(M+TFA-H)-。
實(shí)施例256 噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例256a 噻吩-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的向溶解在THF(25mL)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s堿(3.312g，25.62mmol)中經(jīng)由10分鐘滴加加入噻吩-2-羰基氯(1.878g，12.81mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水，并且通過過濾收集本標(biāo)題化合物(3.25g，95％)。
實(shí)施例256b (4-{2-硝基-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例256a的產(chǎn)物按照實(shí)施例172c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.053g，79％)。
實(shí)施例256c (4-{2-氨基-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例256b的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(1.25g，65％)。
實(shí)施例256d (4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例255c的產(chǎn)物(197mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(276mg，100％)。
實(shí)施例256e 噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例256d的產(chǎn)物(276mg，0.462mmol)溶解在TFA在CH2Cl2內(nèi)的11混合物中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(33mg，12％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.27-1.35(m，6H)，6.80-6.91(m，5H)，6.99(d，J＝9.19Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.63(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.87(d，J＝4.04Hz，1H)，8.01-8.03(m，2H)，8.82(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，10.39(s，1H) MS(ESI+)m/z 497(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 495(M+TFA-H)-。
實(shí)施例257 5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例257a (4-{4-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-硝基-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例241b的產(chǎn)物(1.50g，4.34mmol)溶解在DMF中，加入KOH(469mg，8.69mmol)和(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(909mg，4.34mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，獲得了本標(biāo)題化合物(2.11g，90％)。
實(shí)施例257b (4-{2-氨基-4-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例257a的產(chǎn)物按照實(shí)施例9E的方法用Fe和NH4Cl還原，獲得了本標(biāo)題化合物(922mg，50％)。
實(shí)施例257c {4-[4-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(100mg，0.462mmol)和實(shí)施例257b的產(chǎn)物(233mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在預(yù)熱的120℃油浴中放置10分鐘.然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(312mg，100％)。
實(shí)施例257d 5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例257c的產(chǎn)物(mg，0.462mmol)溶解在TFA在CH2Cl2內(nèi)的11混合物內(nèi)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并且將油狀粗產(chǎn)物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽(16mg，6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(t，J＝6.99Hz，6H)，3.18-3.33(m，1H)，6.82-6.91(m，4H)，6.99(d，J＝9.19Hz，1H)，7.39(d，J＝4.04Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.86(d，J＝4.04Hz，1H)，7.99(d，J＝2.57Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.91(d，J＝8.09Hz，1H)，10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 575(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 573(M+TFA-H)-。
實(shí)施例258 2-{4-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲?；被鵠-苯基}-乙亞胺酸甲酯 將N-(4-氰基甲基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例150的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過從甲醇中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(15.9mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.13-10.29(m，J＝1.84Hz，2H)，9.95(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.61-7.73(m，J＝8.46Hz，3H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.22(d，J＝8.46Hz，2H)，6.93(d，J＝9.19Hz，1H)，6.85(d，J＝8.46Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.61(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 580.2(M+H)+，(ESI-)m/z 578.2(M-H)-。
實(shí)施例259 N-(4-氰基-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用4-氨基芐腈替代5-氨基-鄰甲酚，將得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物與4-氨基芐腈反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(20mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.63(s，1H)，8.92(s，1H)，8.69(s，1H)，7.96(d，J＝8.82Hz，2H)，7.66-7.90(m，4H)，7.35-7.46(m，3H)，6.95-7.11(m，3H)，6.55-6.64(m，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.30(m，1H)，1.35(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 547.3(M+H)+，(ESI-)m/z545.3(M-H)-。
實(shí)施例260 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 實(shí)施例260A 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例136C的方法，用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例136B的產(chǎn)物和實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例260B 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰氯 將實(shí)施例260A的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例137A和137B的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例260C 4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用3-(三氟甲基)苯胺替代5-氨基-鄰甲酚，并且用實(shí)施例260B的產(chǎn)物替代得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物，將實(shí)施例260B的產(chǎn)物與3-(三氟甲基)苯胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(43mg，47％)。
實(shí)施例260D 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例260C的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例260C進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過從甲醇中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(33.3mg，90％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm11.74(s，1H)，10.54(s，1H)，10.01(s，1H)，9.19(s，1H)，9.11(d，J＝7.35Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86-8.08(m，4H)，7.60(t，J＝7.91Hz，1H)，7.46(d，J＝7.72Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.03(d，J＝8.46Hz，1H)，6.73-6.91(m，2H)；MS(ESI+)m/z 534.1(M+H)+，(ESI-)m/z 532.2(M-H)-。
實(shí)施例261 N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例261A N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例260C的方法，用4-氟-3-甲基苯胺替代3-(三氟甲基)苯胺，將實(shí)施例260B的產(chǎn)物與4-氟-3-甲基苯胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(44mg，52％)。
實(shí)施例261B N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例150的方法，用實(shí)施例261A的產(chǎn)物替代實(shí)施例138的產(chǎn)物，將實(shí)施例261A的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過從甲醇中研制來純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(30.4mg，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.22(s，1H)，10.01(s，1H)，9.20(d，J＝3.68Hz，1H)，9.12(d，J＝8.82Hz，1H)，8.92(s，1H)，7.83-8.00(m，4H)，7.64(dd，J＝7.17，2.39Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.12(t，J＝9.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.46Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，2.23(d，J＝1.84Hz，3H)；MS(ESI+)m/z498.1(M+H)+，(ESI-)m/z 496.1(M-H)-。
實(shí)施例262 N-(4-氰基甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用4-氨基芐基氰化物替代5-氨基-鄰甲酚，并且用實(shí)施例260B的產(chǎn)物替代得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物，將實(shí)施例260B的產(chǎn)物與4-氨基芐基氰化物反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(54.7mg，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.60(s，1H)，10.26(s，1H)，9.09(s，1H)，8.95(s，1H)，8.65(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64-7.89(m，J＝8.46Hz，4H)，7.36-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝8.82Hz，2H)，6.91-7.07(m，3H)，3.99(s，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z519.4(M+H)+，(ESI-)m/z 517.1(M-H)-。
實(shí)施例263 N-(4-氰基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用4-氨基芐腈替代5-氨基-鄰甲酚，并且用實(shí)施例260B的產(chǎn)物替代得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物，將實(shí)施例260B的產(chǎn)物與4-氨基芐腈反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(51.5mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm11.11(s，1H)，10.62(s，1H)，9.11(s，1H)，9.00(d，J＝5.51Hz，1H)，8.57-8.80(m，1H)，7.97(d，J＝8.82Hz，2H)，7.68-7.90(m，J＝8.82Hz，3H)，7.38-7.52(m，2H)，6.88-7.12(m，3H)，6.45-6.71(m，1H)，3.77(s，3H)。
實(shí)施例264 N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例137C的方法，用N，N-二甲基-1，3-苯二胺替代5-氨基-鄰甲酚，并且用實(shí)施例260B的產(chǎn)物替代得自實(shí)施例137B的產(chǎn)物，將實(shí)施例260B的產(chǎn)物與N，N-二甲基-1，3-苯二胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物從甲醇中研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(45mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.33(s，1H)，9.99(s，1H)，9.11(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，8.96(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.01(d，J＝1.84Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.09，4.41Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.10-7.20(m，3H)，6.97-7.04(m，3H)，6.48(td，J＝4.50，2.39Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.88(s，6H)；MS(ESI+)m/z 523.5(M+H)+，(ESI-)m/z 521.2(M-H)-。
實(shí)施例265 N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-2-苯基-乙酰胺 實(shí)施例265A N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-2-苯基-乙酰胺 將5-氯-2-甲基-4-硝基苯基胺(0.475g，2.55mmol)和苯基乙酰氯(0.394g，2.55mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。在冷卻下，從該反應(yīng)混合物中結(jié)晶出了固體，通過真空過濾來分離，并且干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.330g，43％)。
實(shí)施例265B N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-2-甲基-4-硝基-苯基]-2-苯基-乙酰胺 將實(shí)施例265A的產(chǎn)物(0.305g，1.0mmol)、4-巰基苯酚(0.151g，1.2mmol，1.2eq)和碳酸銫(0.782g，2.4mmol，2.4eq)在二甲基甲酰胺(10mL)中于110℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，并且倒入冰水(100mL)內(nèi)。將該混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜純化，用11己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.282g，72％)。
實(shí)施例265C N-[4-氨基-5-(4-羥基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-2-苯基-乙酰胺 將實(shí)施例265B的產(chǎn)物(0.282g，0.715mmol)、鐵粉(0.160g，2.86mmol，4.0eq)和氯化銨(0.0469g，0.858mmol，1.2eq)在四氫呋喃(6mL)、甲醇(6mL)和水(2mL)中加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。然后將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將硅藻土用甲醇(50mL)洗滌。將濾液減壓蒸發(fā)，并且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且蒸發(fā)，獲得了橙色油狀物，將其用二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉末(0.246g，94％)。
實(shí)施例265D N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-2-苯基-乙酰胺 將實(shí)施例265C的產(chǎn)物(0.071g，0.19mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.0463g，0.21mmol)在冰醋酸(1mL)中的混合物在135℃油浴中加熱15分鐘。然后將溶劑在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，并且將殘余物通過硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％ MeOH)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為米色固體(0.0502g，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm9.95(s，1H)，9.77(s，1H)，9.51(s，1H)，8.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.59(d，J＝8.46Hz，1H)，7.20-7.39(m，6H)，7.13-7.20(m，2H)，7.05(s，1H)，6.73(d，J＝8.82Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.14-3.27(m，1H)，2.11(s，3H)，1.32(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 536.2(M+H)+，(ESI-)m/z 534.2(M-H)-。
實(shí)施例266 3-溴-N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例266A 3-溴-N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺 將5-氯-2-甲基-4-硝基苯基胺(0.373g，2.00mmol)和4-溴苯甲酰氯(0.439g，2.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加熱回流1.5小時(shí)，并且冷卻至室溫。在冷卻下，從該反應(yīng)混合物中結(jié)晶出了固體，通過真空過濾來分離，并且干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰色固體(0.241g，33％)。
實(shí)施例266B 3-溴-N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-2-甲基-4-硝基-苯基]-苯甲酰胺 按照實(shí)施例265B的方法，用實(shí)施例266A的產(chǎn)物替代實(shí)施例265A的產(chǎn)物，將實(shí)施例266A的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％甲醇)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.204g，71％)。
實(shí)施例266C N-[4-氨基-5-(4-羥基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-3-溴-苯甲酰胺 按照實(shí)施例265C的方法，用實(shí)施例266B的產(chǎn)物替代實(shí)施例265B的產(chǎn)物，將實(shí)施例266B的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色固體(0.164g，86％)。該產(chǎn)物不用通過硅膠色譜純化而直接使用。
實(shí)施例266D 3-溴-N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺 按照實(shí)施例265D的方法，用實(shí)施例266C的產(chǎn)物替代實(shí)施例265C的產(chǎn)物，將實(shí)施例266C的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％甲醇)進(jìn)行洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.0356g，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.03(s，1H)，10.01(s，1H)，9.76(s，1H)，8.84(d，J＝8.46Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，J＝8.09Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)，7.61(d，J＝8.82Hz，1H)，7.48(t，J＝7.91Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.17-7.24(m，2H)，6.97(s，1H)，6.70-6.76(m，J＝8.46Hz，2H)，3.17-3.28(m，1H)，2.19(s，3H)，1.34(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 600.2(M+H)+，602.2(M+H)+，(ESI-)m/z 598.1(M-H)- 600.1(M-H)-。
實(shí)施例267 N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例267A N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺 將5-氯-2-甲基-4-硝基苯基胺(0.560g，3.00mmol)和苯甲酰氯(0.422g，3.00mmol)在甲苯(15mL)中的混合物加熱回流1.5小時(shí)，并且冷卻至室溫。冷卻下，從該反應(yīng)混合物中結(jié)晶出了固體，通過真空過濾來分離，并且干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰色固體(0.276g，32％)。
實(shí)施例267B N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-2-甲基-4-硝基-苯基卜苯甲酰胺 按照實(shí)施例265B的方法，用實(shí)施例267A的產(chǎn)物替代實(shí)施例265A的產(chǎn)物，將實(shí)施例267A的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷梯度(0-50％乙酸乙酯)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.120g，37％)。
實(shí)施例267C N-[4-氨基-5-(4-羥基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺 按照實(shí)施例265C的方法，用實(shí)施例267B的產(chǎn)物替代實(shí)施例265B的產(chǎn)物，將實(shí)施例267B的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色固體(0.11g，100％)。該產(chǎn)物不用通過硅膠色譜純化而直接使用。
實(shí)施例267D N-[5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺 按照實(shí)施例265D的方法，用實(shí)施例267C的產(chǎn)物替代實(shí)施例265C的產(chǎn)物，將實(shí)施例267C的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了殘余物，將其通過硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％甲醇)進(jìn)行洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.0212g，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm10.02(s，1H)，9.90(s，1H)，9.77(s，1H)，8.84(d，J＝8.46Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.93(d，J＝6.99Hz，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.51(t，J＝7.35Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.99(s，1H)，6.65-6.79(m，2H)，3.14-3.27(m，1H)，2.20(s，3H)，1.33(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 522.2(M+H)+，(ESI-)m/z 520.2(M-H)-。
實(shí)施例268 嗎啉-4-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺 實(shí)施例268A 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例10A的產(chǎn)物(3.55g，10mmol)、4-氨基苯酚(1.09g，10mmol)和氫氧化鉀(1.12g，20mmol)的混合物溶解在二甲亞砜(15mL)中，并且在CEM Discover微波爐中于100℃加熱25分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，倒入水(300mL)內(nèi)，用1N鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至6，將所得溶液攪拌30分鐘，收集所得固體并且干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(4.2g，98％)。
實(shí)施例268B {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向溶解在二氯甲烷(100mL)內(nèi)的實(shí)施例268A的產(chǎn)物(4.2g，9.8mmol)中加入吡啶(1.62mL，20mmol)，然后滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.29g，10.8mmol)。將所得溶液攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。然后將該混合物倒入水內(nèi)(200mL)，用1N鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5，將所得溶液攪拌30分鐘，收集所得固體并且干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(6.0g，100％)。
實(shí)施例268C {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例268B的產(chǎn)物(6.0g，10mmol)、鐵粉(2.8g，50mmol)和氯化銨(0.81g，15mmol)在乙醇(60mL)、四氫呋喃(60mL)和水(20mL)的混合物中加熱回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且用乙醇(100mL)洗滌濾餅。將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了殘余物，將其用己烷/乙酸乙酯4/1研制，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(2.39g，42％)，為黃褐色固體。
實(shí)施例268D {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例268C的產(chǎn)物(2.39g，4.2mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.91g，4.2mmol)在冰醋酸(10mL)中的混合物在130℃油浴中加熱15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為棕色粉末。
實(shí)施例268E 嗎啉-4-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺 將實(shí)施例268D的產(chǎn)物(74mg，0.1mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(30mg，0.2mmol)和嗎啉(87mg，1.0mmol)在四氫呋喃(2ml)中的混合物在密封管中于65℃加熱1小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并且將所得殘余物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(50mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.32(m，1H)，3.35-3.44(m，4H)，3.57-3.63(m，4H)，6.95-7.03(m，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.84Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.85(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
實(shí)施例269 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-甲基-脲基)-苯氧基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用甲基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.63(d，J＝4.41Hz，3H)，3.14-3.32(m，1H)，5.99(q，J＝4.78Hz，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.40(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.84Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 626/628(M+H)+。
實(shí)施例270 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3，3-二甲基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用二甲基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.91(s，6H)，3.12-3.35(m，1H)，6.93-7.02(m，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.53-7.56(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.85(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.23(s，1H)；MS(ESI+)m/z 640/642(M+H)+。
實(shí)施例271 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-乙基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用乙胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.04(t，J＝7.17Hz，3H)，1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，3.01-3.17(m，2H)，3.21-3.32(m，1H)，6.09(t，J＝5.52Hz，1H)，6.93-7.05(m，J＝9.01，3.49Hz，3H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝9.19Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J=2.21Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.19(s，1H)；MS(ESI+)m/z640/642(M+H)+。
實(shí)施例272 哌啶-1-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用哌啶替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，1.42-1.66(m，6H)，3.22-3.32(m，1H)，3.36-3.43(m，4H)，6.98(t，J＝9.01Hz，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.86(s，1H)，8.95(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
實(shí)施例273 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-環(huán)戊基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用環(huán)戊基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.34-1.43(m，2H)，1.46-1.71(m，4H)，1.74-1.92(m，2H)，3.12-3.31(m，1H)，3.78-4.00(m，1H)，6.14(d，J＝7.35Hz，1H)，6.93-7.02(m，J＝9.01，2.76Hz，3H)，7.38(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
實(shí)施例274 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-環(huán)丙基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用環(huán)丙基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm0.30-0.45(m，2H)，0.57-0.68(m，2H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.15-3.37(m，2H)，6.37(d，J＝2.21Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.01，2.02Hz，3H)，7.41(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.79(d，J＝8.82Hz，1H)，7.96(d，J＝10.66Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.33(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝9.56Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.08(s，1H)；MS(ESI+)m/z 652/654(M+H)+。
實(shí)施例275 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-丁基-3-甲基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用N-丁基甲基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.90(t，J＝7.35Hz，3H)，1.10-1.31(m，2H)，1.33(d，J＝6.62Hz，6H)，1.40-1.53(m，3H)，2.91(s，3H)，3.17-3.32(m，3H)，6.91-7.03(m，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.73-7.83(m，3H)，7.96(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝1.84Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.82(s，1H)，8.93(d，J＝8.46Hz，1H)，10.37(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
實(shí)施例276 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-戊基-脲基)-苯氧基]-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用1-氨基戊烷替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.90(m，3H)，1.23-1.31(m，4H)，1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.38-1.47(m，2H)，2.99-3.10(m，2H)，3.19-3.29(m，1H)，6.09(t，J＝5.52Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.01，3.13Hz，3H)，7.39(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.79(d，J＝8.82Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.82，1.84Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.43(s，1H)，8.82(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.08(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
實(shí)施例277 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯氧基}-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用2-甲氧基乙胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.20-3.31(m，5H)，3.27(s，3H)，6.17(t，J＝5.88Hz，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝9.19Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.47Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝9.93Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 670/672(M+H)+。
實(shí)施例278 N-(4-溴-苯基)-4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-苯氧基}-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用2-乙氧基乙胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.13(t，J＝6.99Hz，3H)，1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.17-3.27(m，3H)，3.40-3.54(m，4H)，6.15(t，J＝5.70Hz，1H)，6.94-7.03(m，3H)，7.38(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.71-7.83(m，3H)，7.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.47Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.80(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.01(s，1H)；MS(ESI+)m/z 684/686(M+H)+。
實(shí)施例279 4-[4-(3-芐基-3-甲基-脲基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用N-芐基甲基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.91(s，3H)，3.22-3.31(m，1H)，4.54(s，2H)，7.00(dd，J=9.01，4.23Hz，3H)，7.20-7.40(m，4H)，7.47-7.61(m，4H)，7.72-7.84(m，3H)，7.97(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.19(s，1H)；MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
實(shí)施例280 4-[4-(3-芐基-脲基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用芐基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.18-3.35(m，1H)，4.29(d，J＝5.88Hz，2H)，6.61(t，J＝6.07Hz，1H)，6.98(d，J＝8.82Hz，3H)，7.17-7.38(m，5H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，.1H)，7.97(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 702/704(M+H)+。
實(shí)施例281 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3，3-二異丙基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用二異丙基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.24(d，J＝6.62Hz，12H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.22-3.34(m，1H)，3.76-3.87.(m，2H)，6.92-7.02(m，3H)，7.46(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.96(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 696/698(M+H)+。
實(shí)施例282 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-(1-苯基-乙基)-脲基]-苯氧基}-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用(R)-(+)-α-甲基芐基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.38(d，J＝6.99Hz，3H)，3.12-3.30(m，1H)，4.73-4.89(m，1H)，6.61(d，J＝8.09Hz，1H)，6.96(d，J＝9.19Hz，3H)，7.19-7.29(m，1H)，7.31-7.40(m，5H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.13(d，J＝1.84Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝8.09Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
實(shí)施例283 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-(1-苯基-乙基)-脲基]-苯氧基}-苯甲酰胺 使用實(shí)施例268E的方法，用(S)-(-)-α-甲基芐基胺替代嗎啉，將實(shí)施例268D的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.38(d，J＝6.99Hz，3H)，3.12-3.30(m，1H)，4.73-4.89(m，1H)，6.61(d，J＝8.09Hz，1H)，6.96(d，J＝9.19Hz，3H)，7.19-7.29(m，1H)，7.31-7.40(m，5H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.13(d，J＝1.84Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝8.09Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
實(shí)施例284 N-(4-溴-苯基)-4-(4-乙基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例10的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入乙醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.14(t，J＝7.17Hz，3H)1.32(d，J＝6.62Hz，6H)2.98(m，2H)3.21(m，1H)5.50(t，J＝5.15Hz，1H)6.55(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.85(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.16(d，J＝1.84Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.99(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 597/599(M+H)+。
實(shí)施例285 N-(4-溴-苯基)-4-(4-二乙基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是在純化得自實(shí)施例284的混合物期間獲得的。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.04(t，J＝6.99Hz，6H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，5H)6.63(m，2H)6.89(m，3H)7.54(m，2H)7.58(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(m，2H)7.86(m，1H)8.16(s，1H)8.61(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)9.99(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 625/627(M+H)+。
實(shí)施例286 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例10的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入三甲基乙醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.94(s，9H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)2.77(d，J＝5.88Hz，2H)3.20(m，1H)5.41(t，J＝5.88Hz，1H)6.63(d，J＝9.19Hz，2H)6.84(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(m，1H)8.16(d，J＝1.84Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.99(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 639/641(M+H)+。
實(shí)施例287 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(環(huán)丙基甲基-氨基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例10的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入環(huán)丙烷甲醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.20(m，2H)0.45(m，2H)1.01(m，1H)1.32(d，J＝6.62Hz，6H)2.84(t，J＝6.07Hz，2H)3.21(m，1H)5.63(t，J＝5.85Hz，1H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(m，1H)8.16(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 623/625(M+H)+。
實(shí)施例288 N-(4-溴-苯基)-4-(4-二甲基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例10的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入過量甲醛(37％wt在水中的溶液)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1-32(d，J＝6.62Hz，6H)2.84(s，6H)3.20(m，1H)6.70(d，J＝9.19Hz，2H)6.88(d，J＝8.46Hz，1H)6.92(d，J＝9.19Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(d，J＝8.46Hz，1H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.86(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.61(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 597/599(M+H)+。
實(shí)施例289 N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-哌啶-1-基-苯氧基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例10的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入戊二醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.52(m，2H)1.57(m，4H)3.07(m，4H)3.26(m，1H)6.96(s，4H)7.05(d，J＝8.46Hz，1H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.83(d，J＝8.82Hz，1H)7.99(d，J＝8.82Hz，1H)8.12(s，1H)8.85(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.38(s，1H)11.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 637/639(M+H)+。
實(shí)施例290 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-丙基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例17的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入丙醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.95(t，J＝7.35Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(m，2H)2.99(m，2H)3.24(m，1H)6.16(t，J＝5.16Hz，1H)6.64(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.20(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 628/630(M+H)+。
實(shí)施例291 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(甲基-丙基-氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例290的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入過量甲醛(37％在水中的溶液)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.88(t，J＝7.35Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.54(m，2H)2.93(s，3H)3.25(m，3H)6.75(d，J＝9.19Hz，2H)6.85(d，J＝7.72Hz，1H)7.27(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J=8.46Hz，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.58(s，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 642/644(M+H)+。
實(shí)施例292 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(乙基-丙基-氨基)-苯基硫基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例290的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入過量乙醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.90(t，J＝7.35Hz，3H)1.09(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.55(m，2H)3.24(m，3H)3.38(q，J＝6.99Hz，2H)6.71(d，J＝8.82Hz，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.26(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝1.84Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 656/658(M+H)+。
實(shí)施例293 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二丙基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向在9/1二氯甲烷/甲醇內(nèi)的實(shí)施例17的產(chǎn)物和三乙酰氧基硼氫化鈉中加入過量丙醛。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物通過使用AA方法的反相制備HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.89(t，J＝7.35Hz，6H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.45-1.69(m，4H)，3.11-3.30(m，5H)，6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，6.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.25(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.82Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.00-8.09(m，2H)，8.12-8.20(m，1H)，8.49(d，J＝2.57Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.88(d，J＝8.46Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 670/672(M+H)+。
實(shí)施例294 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例294A {4-[2-氨基-4-(3-氟-苯基氨基甲?；?-苯氧基卜苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，用3-氟苯胺替代4-三氟甲基-苯基胺將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與3-氟苯胺反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例172c和172d的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例294B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例294A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，將實(shí)施例294A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，將其使用實(shí)施例172f的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.16-3.37(m，1H)6.84-7.04(m，6H)7.34-7.47(m，1H)7.55(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝11.77Hz，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.00(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.14(d，J＝1.84Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 509.3(M+H)+。
實(shí)施例295 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例295A {4-[2-氨基-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，用4-溴-3-氟苯胺替代4-三氟甲基-苯基胺，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與4-溴-3-氟苯胺反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例172c和172d的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例295B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例295A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，將實(shí)施例295A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，將其使用實(shí)施例172f的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.35(m，1H)6.83-7.02(m，5H)7.54(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.69(t，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)7.91(dd，J＝11.58，2.39Hz，1H)7.99(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.87(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 589.2(M+H)+。
實(shí)施例296 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例296A {4-[2-氨基-4-(3-溴+苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，用3-溴苯胺替代4-三氟甲基-苯基胺，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與3-溴苯胺反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例172c和172d的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例296B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例296A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，將實(shí)施例296A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，將其使用實(shí)施例172f的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.22-3.36(m，1H)6.82-7.02(m，5H)7.27-7.37(m，2H)7.72-7.78(m，1H)7.86(d，J＝8.82Hz，1H)7.99(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.09(s，1H)8.14(d，J＝1.84Hz，1H)8.87(s，1H)8.97(d，J＝8.82Hz，1H)10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569.2(M+H)+。
實(shí)施例297 {4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 實(shí)施例297A {4-[2-氨基-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，用5-甲基-噻唑-2-基胺替代4-三氟甲基-苯基胺，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與5-甲基-噻唑-2-基胺反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例172c和172d的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例297B {4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例297A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例297A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.47(s，9H)2.37(s，3H)2.66(s，3H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)6.99(d，J＝9.19Hz，2H)7.21(d，J＝1.10Hz，1H)7.45(d，J＝9.19Hz，2H)7.53(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.34(d，J＝2.21Hz，1H)8.62(s，1H)8.77(d，J＝8.46Hz，1H)9.37(s，1H)10.00(s，1H)12.40(s，1H)。
實(shí)施例298 {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例297A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，將實(shí)施例297A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.47(s，9H)2.37(s，3H)3.09-3.28(m，1H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)6.99(d，J＝8.82Hz，2H)7.21(s，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(d，J＝8.46Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，1.84Hz，1H)8.32(s，1H)8.62(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)9.37(s，1H)10.02(s，1H)12.40(s，1H)。
實(shí)施例299 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例299A {4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例172b的方法，用5-叔丁基-噻唑-2-基胺替代4-三氟甲基-苯基胺，將實(shí)施例172a的產(chǎn)物與5-叔丁基-噻唑-2-基胺反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例172c和172d的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例299B 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例299A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例299A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，將其使用實(shí)施例172f的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.29(s，9H)2.75(s，3H)4.85(s，2H)6.81(s，1H)6.97(d，J＝8.82Hz，1H)7.03(s，4H)7.83(d，J＝8.82Hz，1H)8.18(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.30(d，J＝2.21Hz，1H)8.94(s，1H)8.97(d，J＝8.46Hz，1H)11.66(s，1H)12.57(s，1H)。
實(shí)施例300 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例172e的方法，用實(shí)施例299A的產(chǎn)物替代實(shí)施例172d的產(chǎn)物，將實(shí)施例299A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，將其使用實(shí)施例172f的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.29(s，9H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.28(m，1H)5.06(s，2H)6.58(d，J＝8.82Hz，2H)6.73-6.87(m，3H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.33(d，J＝2.21Hz，1H)8.64(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.97(s，1H)12.43(s，1H)。
實(shí)施例301 2，3-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例301A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2，3-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2，3-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例301B 2，3-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例301A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例301A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(seven，J＝7.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.39(m，1H)，7.44-7.68，(m，4H)，7.91(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.83(d，J＝8.5Hz，1H)，9.75(s，1H)，10.10(s，1H)，10.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
實(shí)施例302 2，4-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例302A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2，4-二氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2，4-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例302B 2，4-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例302A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例302A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(氣，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.43(td，J＝10.0，2.3Hz，1H)，7.53(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝15.1，8.5Hz，1H)，7.90(br-s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.09(s，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
實(shí)施例303 3，5-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例303A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3，5-二氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3，5-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3，5-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例303B 3，5-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例303A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例303A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(seven，J＝7.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(br-d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47-7.74(m，5H)，7.94(br-s，1H)，8.56(s，1H)，8.83(br-d，J＝8.1Hz，1H)，9.75(s，1H)，10.09(s，1H)，10.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
實(shí)施例304 3-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例304A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例304B 3-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例304A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例304A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)3.92(s，3H)6.71(d，2H)7.13(d，1H)7.17(d，2H)7.32(t，J＝8.64Hz，1H)7.62(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)7.77(d，1H)7.83(d，2H)7.98(s，1H)8.71(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.77(s，1H)10.33(s，1H)；(ESI+)m/z 556(M+H)+。
實(shí)施例305 3，4-二氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例305A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3，4-二氯-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3，4-二氯苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3，4-二氯苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例305B 3，4-二氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例305A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例305A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)6.71(d，2H)7.08-7.21(m，3H)7.61(dd，J＝8.46Hz，1H)7.80(d，J＝9.19Hz，2H)7.94(dd，1H)7.97(s，1H)8.20(s，1H)8.72(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.58(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576(M+H)+。
實(shí)施例306 2，5-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例306A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2，5-二氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2，5-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2，5-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例306B 2，5-二氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例306A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例306A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，然后中和，并且加入鹽酸，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.31(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.60(m，4H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.16(d，J＝8.8Hz，1H)，9.83(br-s，1H)，10.79(s，1H)，12.12(br-s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
實(shí)施例307 2-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例307A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2-氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2-氟苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例307B 2-氟-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例307A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例307A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.48-7.70(m，4H)，7.92(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.12(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
實(shí)施例308 1H-吡咯-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例308A 1H-吡咯-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用1H-吡咯-2-羰基氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與1H-吡咯-2-羰基氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例308B 1H-吡咯-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例308A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例308A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，6.09-6.19(m，1H)，6.68(d，J＝8.82Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.06(s，1H)，7.11-7.19(m，3H)，7.61-7.67(m，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.79(s，1H)，8.96(d，J＝9.56Hz，1H)，9.74(s，1H)，9.95(s，1H)，11.65(d，J＝1.47Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 497(M+H)+。
實(shí)施例309 4-羥基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例309A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-羥基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用4-羥基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-羥基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例309B 4-羥基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例309A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例309A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.27-3.34(m，1H)6.68(d，2H)6.85(d，2H)7.18(m，3H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.84(m，3H)8.02(s，1H)8.79(s，1H)8.98(d，1H)9.76(s，1H，)10.15(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
實(shí)施例310 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例310A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的將4-氟-3-硝基-苯基胺與2-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例310B N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例310A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例310A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.23(dd，J＝12.87，6.62Hz，1H)，3.87(s，3H)，6.72(d，J＝8.46Hz，2H)，7.05(t，J＝7.91Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.64，2.39Hz，3H)，7.47-7.62(m，4H)，7.93(s，1H)，8.55(s，1H)，8.82(d，J＝8.09Hz，1H)，9.71(s，1H)，10.09(s，1H)，10.25(s，1H)。
實(shí)施例311 3-羥基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例311A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-羥基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3-羥基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-羥基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例311B 3-羥基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例311A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例311A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，然后中和，并且加入氫溴酸，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為氫溴酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.39(d，J＝6.62Hz，6H)，3.29-3.38(m，1H)，6.69(d，J＝8.46Hz，2H)，6.96-7.04(m，1H)，7.17(d，J＝8.46Hz，2H)，7.25(d，J＝8.82Hz，1H)，7.29-7.41(m，3H)，7.70(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.96(d，J＝8.82Hz，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.93(s，1H)，9.09(d，J＝8.46Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
實(shí)施例312 4-乙酰基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例312A 4-乙?；被?N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用4-乙?；被郊柞Ｂ忍娲秽?2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-乙酰基氨基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例312B 4-乙酰基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例312A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例312A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.08(s，3H)3.24-3.34(m，1H)6.67(d，2H)7.18(m，3H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.71(d，J＝9.19Hz，2H)7.91(m，3H)8.02(s，1H)8.80(s，1H)8.98(d，1H)9.97(s，1H)10.23(s，1H)，10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 556(M+H)+。
實(shí)施例313 2-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例313A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2-氯-4-三氟甲基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2-氯-4-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例313B 2-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例313A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例313A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)6.70(d，2H)7.18(m，3H)7.53(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)7.82-7.91 (m，3H)7.98(s，1H)8.04(s，1H)8.84(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.80(s，1H)10.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
實(shí)施例314 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例314A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例314B N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例314A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例314A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.16(d，J＝6.99Hz，6H)1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.76-2.89(m，1H)3.22-3.37(m，1H)3.83(s，3H)6.55(d，J＝7.72Hz，1H)6.68(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(d，J＝9.19Hz，2H)7.16(d，J＝8.82Hz，2H)7.20(s，1H)7.65(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.77(d，J＝7.72Hz，1H)7.90(s，1H)7.95(d，J＝9.19Hz，2H)8.04(d，J＝2.21Hz，1H)8.84(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.33(s，1H)11.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
實(shí)施例315 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例314A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例314A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.73(s，3H)3.83(s，3H)6.69(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(d，J＝9.19Hz，2H)7.16(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.74(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝8.82Hz，2H)8.02(d，J＝1.47Hz，1H)8.73(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)9.75(s，1H)10.28(s，1H)11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
實(shí)施例316 N-[4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例316A N-[3-氨基-4-(3-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例255b的方法，用3-巰基-苯酚替代4-巰基-苯酚，以及根據(jù)實(shí)施例255c的方法，將所得產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例316B N-[4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例316A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例316A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.22-3.35(m，1H)3.84(s，3H)6.45-6.60(m，3H)6.94(t，J＝7.91Hz，1H)7.08(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.97(d，J＝9.19Hz，2H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.77(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.51(s，1H)10.42(s，1H)11.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
實(shí)施例317 N-[4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例316A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例316A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm3.84(s，3H)6.42-6.64(m，3H)6.95(t，J＝7.91Hz，1H)7.08(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，1H)7.75(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.84(dd，J＝8.27，4.60Hz，1H)7.97(d，J＝8.82Hz，2H)8.15(d，J＝1.84Hz，1H)8.77(s，1H)8.98(dd，J＝8.27，1.29Hz，1H)9.14(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)9.52(s，1H)10.41(s，1H)11.47(s，1H)；MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
實(shí)施例318 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例318A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例318B N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例318A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例318A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.22-3.36(m，1H)3.83(s，3H)6.70(d，J＝8.82Hz，2H)7.12-7.21(m，4H)7.40-7.55(m，3H)7.64(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.84(d，JJ＝8.46Hz，1H)8.01(d，J＝2.21Hz，1H)8.77(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.43(s，1H)11.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
實(shí)施例319 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例318A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例318A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6) δ ppm2.75(s，3H)3.83(s，3H)6.69(d，J＝8.46Hz，2H)7.12-7.21(m，4H)7.41-7.54(m，3H)7.64(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.80(d，J＝8.46Hz，1H)8.03(d，J＝1.84Hz，1H)8.80(s，1H)8.93(d，J＝8.09Hz，1H)9.77(s，1H)10.43(s，1H)11.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
實(shí)施例320 N-[4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例320A N-[3-氨基-4-(3-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b的方法進(jìn)行反應(yīng)，用3-巰基-苯酚替代4-巰基-苯酚，并且根據(jù)實(shí)施例255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例320B N-[4-(3-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例320A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例320A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.16(d，J＝6.99Hz，2H)1.35(d，J＝6.62Hz，4H)2.75-2.87(m，1H)3.22-3.36(m，1H)3.84(s，3H)6.46-6.61(m，3H)6.95(t，J＝7.91Hz，1H)7.16-7.23(m，1H)7.42-7.57(m，3H)7.74-7.80(m，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.80(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)10.56(s，1H)11.65(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
實(shí)施例321 5-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例321A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例321B 5-氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例321A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將施例321A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(t，J＝6.07Hz，6H)3.20-3.35(m，1H)3.86(s，3H)6.65-6.72(m，2H)7.07-7.29(m，4H)7.51-7.59(m，3H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.97(s，1H)8.78(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.77(s，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 572(M+H)+。
實(shí)施例322 3-羥基-吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例322A 3-羥基-吡啶-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3-羥基-吡啶-2-羰基氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-羥基-吡啶-2-羰基氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例322B 3-羥基-吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例322A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例322A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.23-3.34(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.11(d，J＝8.82Hz，1H)7.21(d，JJ＝8.82Hz，2H)7.49(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.59(d，J＝4.41Hz，1H)7.62(d，J＝4.41Hz，1H)7.73(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(s，1H)8.26(d，J＝3.31Hz，1H)8.79(s，1H)8.97(d，J＝8.46Hz，1H)9.83(s，1H)11.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
實(shí)施例323 2-羥基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-煙酰胺 實(shí)施例323A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-2-羥基-煙酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用2-羥基-煙酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2-羥基-煙酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例323B 2-羥基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-煙酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例323A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例323A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.23-3.40(m，1H)6.58(t，J＝6.25Hz，1H)6.66-6.74(m，2H)7.14-7.22(m，3H)7.56(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.79-7.86(m，1H)7.92(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(d，J＝2.21Hz，1H)8.43(dd，J＝6.99，2.21Hz，1H)8.85(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.80(d，1H)11.71(d，1H)12.34(s，1H)12.79(d，J＝6.62Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
實(shí)施例324 N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例324A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用3-甲基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例324B N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例324A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例324A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例325 4-二甲基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 實(shí)施例325A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用4-二甲基氨基-苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-二甲基氨基-苯甲酰氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例325B 4-二甲基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例325A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例325A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.00(s，6H)3.24-3.37(m，1H)6.67(d，2H)6.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.13(d，2H)7.21(d，J＝8.46Hz，1H)7.65(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.85(d，J＝9.19Hz，2H)7.91(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.83(s，1H)9.01(d，J＝8.82Hz，1H)10.10(s，1H)。(ESI+)m/z 551(M+H)+。
實(shí)施例326 4-二甲基氨基-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例325A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例325A的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.73(s，3H)2.94(s，6H)6.61(d，J＝8.82Hz，2H)6.70(d，J＝9.19Hz，2H)7.08(d，J＝8.46Hz，2H)7.16(d，J＝8.82Hz，1H)7.60(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.79(m，4H)8.01(d，J＝1.84Hz，1H)8.78(s，1H)8.91(d，J＝8.46Hz，1H)10.06(s，1H)；MS(ESI-)m/z522(M-H)-。
實(shí)施例327 3，4-二氯-N-[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例305A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例29A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，獲得了粗產(chǎn)物，實(shí)施例305A的產(chǎn)物與實(shí)施例29A的產(chǎn)物反應(yīng)，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm6.69(d，2H)7.16-7.20(m，3H)7.62(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.82(d，1H)7.89-7.94(m，J＝8.36，1.88，1.88Hz，2H)8.03(s，1H)8.21(s，1H)8.84(s，1H)9.05(d，1H)9.17(d，1H)10.61(s，1H)。)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
實(shí)施例328 4-溴-N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例43F的方法，用實(shí)施例247d的產(chǎn)物替代實(shí)施例43F的產(chǎn)物，將實(shí)施例247d的產(chǎn)物與五甲基苯在三氟乙酸中反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.24-1.40(m，6H)3.17-3.28(m，1H)6.60-6.72(m，2H)6.75-6.88(m，2H)6.91(d，J＝8.82Hz，1H)7.62(dd，J=9.19，2.57Hz，1H)7.71-7.83(m，3H)7.91(d，J=8.46Hz，2H)8.05(d，J=2.21Hz，1H)8.77(s，1H)8.89(d，J=8.46Hz，1H)9.26(s，1H)10.44(s，1H)，10.94(bs，1H)；MS(ESI+)m/z570/572(M+H)+。
實(shí)施例329 3-溴-N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例248b的產(chǎn)物與五甲基苯在三氟乙酸中反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例43F的方法，用實(shí)施例248b的產(chǎn)物替代實(shí)施例43F的產(chǎn)物，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J=6.99Hz，6H)3.14-3.26(m，1H)6.59-6.74(m，2H)6.75-6.85(m，2H)6.83-6.94(m，1H)7.51(t，J=7.91Hz，1H)7.57-7.69(m，2H)7.79(s，1H)7.96(d，J＝8.09Hz，1H)8.03(s，1H)8.15(s，1H)8.61(s，1H)8.79(d，J=8.82Hz，1H)9.21(s，1H)10.07(s，1H)10.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
實(shí)施例330 N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例330A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將氫醌的溶液在氮?dú)夥障录訜?。滴加?shí)施例114A的產(chǎn)物的溶液。然后將該混合物攪拌，冷卻，倒入水內(nèi)，并且調(diào)節(jié)pH。將該混合物萃取，洗滌，并且濃縮，獲得了N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，將其還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例330B N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例330A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例330A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.28(dt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.66-6.74(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，6.95(d，J＝8.82Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.77-7.89(m，2H)，7.99(d，J＝7.72Hz，1H)，8.08(d，J＝2.57Hz，1H)，8.24-8.31(m，2H)，8.89(s，1H)，8.96(d，J＝8.46Hz，1H)，9.32(s，1H)，10.63(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI+)m/z 560(M+H)+。
實(shí)施例331 N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例331A N-[3-氨基-4-(4-羥基-苯氧基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例330A的方法，將N-(4-氟-3-硝基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(得自實(shí)施例314A)與氫醌反應(yīng)，獲得了N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-硝基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，將其還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例331B N-[4-(4-羥基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例331A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，將實(shí)施例331A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.21-3.34(m，1H)3.84(s，3H)6.67(d，J＝9.19Hz，2H)6.82(d，J＝9.19Hz，2H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)7.07(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.81(d，J＝8.82Hz，1H)7.96(d，J＝8.82Hz，2H)8.06(d，J＝2.57Hz，1H)8.83(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.27(s，1H)10.23(s，1H)11.23(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實(shí)施例332 將實(shí)施例17B的產(chǎn)物與二-(氨基甲酸叔丁酯)-硫脲、氯化汞和三乙胺在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，獲得了將粗產(chǎn)物，將其通過快速硅膠色譜純化，使用二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.41(s，9H)1.51(s，9H)3.16-3.29(m，1H)7.10(d，J＝8.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，3H)7.92(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.02-8.10(m，1H)8.12(d，J＝1.84Hz，1H)8.15-8.22(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.59(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)10.06(s，1H)10.23(s，1H)11.00(s，1H)11.30(s，1H)。
實(shí)施例333 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-胍基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 在室溫將實(shí)施例332的產(chǎn)物與50％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液反應(yīng)2小時(shí)。真空除去溶劑后，通過快速硅膠色譜純化殘余物，使用甲醇/氯仿作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.18-3.30(m，1H)7.20(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(d，J＝8.46Hz，2H)7.46(d，J＝8.46Hz，2H)7.58(s，4H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.92(dd，J＝8.46，1.10Hz，1H)8.07(dd，1H)8.13-8.24(m，2H)8.51(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.91(s，1H)10.27(s，1H)11.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z 628(M+H)+。
實(shí)施例334 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例334A {4-[2-氨基-4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用3-甲基苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例334B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例334A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例334A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，2.40(s，3H)，3.19-3.34(m，1H)，6.89-6.99(m，4H)，7.03(d，J＝8.82Hz，1H)，7.42(d，J＝5.52Hz，2H)，7.67-7.78(m，3H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，8.10(d，J＝2.57Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 505(M+H)+。
實(shí)施例335 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例335A {4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例335B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例335A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例335A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)3.84(s，3H)6.91-6.97(m，2H)7.02(d，J＝7.35Hz，1H)7.08(d，J＝9.19Hz，2H)7.70(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(d，J＝9.19Hz，2H)8.10(d，J＝2.57Hz，1H)8.85(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
實(shí)施例336 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 實(shí)施例336A {4-[2-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例336B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例336A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例336A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.21-3.34(m，1H)3.84(s，3H)6.90-7.22(m，6H)7.38-7.58(m，4H)7.70(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)8.09(d，J＝2.57Hz，1H)8.24(dd，J＝21.69，2.57Hz，1H)8.84(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.41(s，1H)11.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
實(shí)施例337 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2，5-二氟-苯甲酰胺 實(shí)施例337A {4-[2-氨基-4-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用2，5-二氟苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2，5-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了2，5-二氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例337B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2，5-二氟-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例337A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例337A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2，5-二氟-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.28(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.52-7.61(m，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.19(d，J＝8.8Hz，1H)，10.80(s，1H)，12.16(br-s，1H)；MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
實(shí)施例338 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺 實(shí)施例338A {4-[2-氨基-4-(2-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用2-氟苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與2-氟苯甲酰氯反應(yīng)，獲得2-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例338B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例338A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例338A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.27(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.8Hz，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.55-7.73(m，3H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.11(d，J＝8.5Hz，1H)，10.69(s，1H)，11.97(br-s，1H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
實(shí)施例339 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例339A {4-[2-氨基-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例339B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例339A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例339A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(br-s，1H)，8.60(s，1H)，8.62(br-s，2H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.88(s，1H)，10.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 627(M+H)+。
實(shí)施例340 N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例340A {4-[2-氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例256a的方法，用3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯反應(yīng)，獲得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺，將其根據(jù)實(shí)施例256b和256c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例340B N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例256d的方法，用實(shí)施例340A的產(chǎn)物替代實(shí)施例256c的產(chǎn)物，將實(shí)施例340A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得了{(lán)4-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲?；被?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其根據(jù)實(shí)施例256e的方法脫保護(hù)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.98(br-d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，8.13(br-d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.88(s，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 577(M+H)+。
實(shí)施例341 4，4′-(4，4′-羰基二(氮烷二基)二(4，1-亞苯基)二(硫烷二基))二(N-(5-溴吡啶-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺) 將實(shí)施例17B的產(chǎn)物(1當(dāng)量)與三光氣[二(三氯甲基)碳酸酯，0.33當(dāng)量]在THF中于60℃加熱3小時(shí)。然后真空除去溶劑，獲得了所得異氰酸酯粗產(chǎn)物，將其溶解在THF中，并且加入實(shí)施例17B的產(chǎn)物(1當(dāng)量)。將所得溶液在60℃加熱3小時(shí)，然后真空除去溶劑。將殘余物通過使用TFA的HpLC純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，12H)，3.19-3.34(m，J＝6.99Hz，2H)，7.03(d，J＝7.72Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，4H)，7.52-7.59(m，4H)，7.83(d，J＝8.09Hz，2H)，7.95(d，J＝7.72Hz，2H)，8.04-8.10(m，4H)，8.12-8.21(m，2H)，8.51(d，J＝2.57Hz，2H)，8.79(s，2H)，8.97(d，J＝5.88Hz，2H)，9.12(s，2H)，10.99(s，2H)，11.29(s，2H)；MS(ESI+)m/z 1199(M+H)+。
實(shí)施例342 哌啶-1-甲酸{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺 實(shí)施例342A {4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與5-溴-吡啶-2-基胺反應(yīng)，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將其依次使用實(shí)施例13A、268B和268C的方法處理，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例342B {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例342A的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加熱15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例342C 哌啶-1-甲酸{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺 將實(shí)施例342B的產(chǎn)物(1當(dāng)量)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2當(dāng)量)和哌啶(10當(dāng)量)在四氫呋喃(2ml)中的混合物在密封管中于65℃加熱2小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并且將所得殘余物通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，1.43-1.64(m，6H)，3.22-3.37(m，5H)，6.97(d，J＝8.46Hz，1H)，7.35(d，J＝8.82Hz，2H)，7.56(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝9.56Hz，1H)，7.93(d，J＝9.19Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.82，2.57Hz，2H)，8.14-8.18(m，1H)，8.50(d，J＝2.21Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.78(s，1H)，8.96(d，J＝8.82Hz，1H)，10.98(s，1H)，11.24(s，1H)；MS(ESI+)m/z 697(M+H)+。
實(shí)施例343 -[4-(3-芐基-脲基)-苯基硫基]-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例342C的方法，用芐基胺替代哌啶，將實(shí)施例342B的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.18-3.38(m，1H)，4.31(d，J＝5.88Hz，2H)，6.75(t，J＝5.88Hz，1H)，6.96(d，J＝8.09Hz，1H)，7.20-7.40(m，7H)，7.52(d，J＝8.82Hz，2H)，7.84(d，J＝8.46Hz，1H)，7.93(d，J＝8.82Hz，1H)，8.05(d，J＝2.57Hz，1H)，8.08(d，J＝2.57Hz，1H)，8.14-8.20(m，1H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.88(s，1H)，8.97(d，J＝9.19Hz，1H)，10.99(s，1H)，11.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 719/721(M+H)+。
實(shí)施例344 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-戊基-脲基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例342C的方法，用1-氨基戊烷替代哌啶，將實(shí)施例342B的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)獲得了粗產(chǎn)物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.83-0.92(m，3H)，1.21-1.32(m，4H)，1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，1.39-1.51(m，2H)，3.08(q，J＝6.62Hz，2H)，3.20-3.35(m，1H)，6.24(t，J＝5.70Hz，1H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.35(d，J＝8.82Hz，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.82(d，J＝8.09Hz，1H)，7.93(d，J＝8.82Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.01，2.39Hz，2H)，8.13-8.19(m，1H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.77(s，1H)，8.96(d，J＝9.19Hz，1H)，10.98(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ESI+)m/z 699/701(M+H)+。
實(shí)施例345 N-[4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例345A N-[3-氨基-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例114B的方法，用4-二甲基氨基-苯硫酚替代4-羥基苯硫酚，將實(shí)施例114A的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例114C的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例345B N-[4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 將實(shí)施例345A的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加熱15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.88(s，6H)，3.17-3.28(m，1H)，6.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.02(d，J＝8.82Hz，1H)，7.20(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(d，J＝8.82Hz，2H)，7.78(t，J＝7.72Hz，1H)，7.91(d，J＝2.21Hz，1H)，7.97(d，J＝6.99Hz，1H)，8.18-8.33(m，2H)，8.55(s，1H)，8.84(d，J＝8.46Hz，1H)，10.05(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(ESI+)m/z699/701(M+H)+。
實(shí)施例346 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例346A 3-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例10A的方法，將4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物與5-溴-吡啶-2-基胺反應(yīng)，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，然后根據(jù)實(shí)施例114B的方法，用4-二甲基氨基-苯硫酚替代4-羥基苯硫酚進(jìn)行反應(yīng)，之后根據(jù)實(shí)施例114C的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例346B N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例346A的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加熱15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，將其通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.95(s，6H)3.24(m，1H)6.77(d，J＝9.19Hz，2H)6.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.29(d，J＝8.82Hz，2H)7.65(d，J＝8.82Hz，1H)7.88(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(m，3H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.54(s，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)10.92(s，1H)；MS(ESI+)m/z 614/616(M+H)+。
實(shí)施例347 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 將實(shí)施例17B的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加熱15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，將其通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.26Hz，6H)1.34(d，J＝6.98Hz，6H)3.10-3.32(m，2H)7.02-7.15(m，1H)7.37-7.44(m，1H)7.51(d，J＝8.46Hz，2H)7.66(d，J＝8.46Hz，2H)7.93(dd，J＝7.17，1.65Hz，1H)8.01(d，J＝8.82Hz，2H)8.06(dd，J＝9.19，2.20Hz，1H)8.12(s，1H)8.18(d，J＝8.82Hz，2H)8.50(d，J＝2.21Hz，1H)8.54-8.66(m，1H)8.76(s，1H)8.83-8.91(m，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)10.07(s，1H)10.24(s，1H)10.99(s，1H)；MS(ESI+)m/z757/759(M+H)+。
實(shí)施例348 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-吡咯-1-基-苯基硫基)-苯甲酰胺 將實(shí)施例17B的產(chǎn)物(1當(dāng)量)和丁二醛(40％水溶液)(3當(dāng)量)在甲苯/甲醇1/1混合物內(nèi)的混合物中加入

分子篩和乙酸(0.05當(dāng)量)。將該混合物在75℃加熱30小時(shí)，然后在真空下除去

分子篩和溶劑，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，3.24(m，1H)，6.29(t，J＝2.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝2.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(m，1H)，8.09(m，2H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.80(bs，1H)，8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，11.04(s，1H)；MS(ESI+)m/z 636/638(M+H)+。
實(shí)施例349 4-[6-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-噻唑-2-基-苯并噁唑-5-基硫基]-苯酚 實(shí)施例349A 5-氯-6-硝基-2-噻唑-2-基-苯并噁唑 向裝配有vigreux柱的燒瓶中加入2-氨基-4-氯-5-硝基-苯酚、噻唑-2-甲醛、Darco KB和二甲苯。然后將該混合物回流過夜，并且將該混合物冷卻，過濾，并且真空除去溶劑。將所得固體從Et2O中重結(jié)晶，獲得了4.76g(63％)黃色固體。
實(shí)施例349B 4-(6-氨基-2-噻唑-2-基-苯并噁唑-5-基硫基)-苯酚 向裝配有磁性攪拌棒和vigreux柱的燒瓶內(nèi)加入實(shí)施例349A的產(chǎn)物、4-巰基苯酚、碳酸鉀和乙醇。將該混合物回流2小時(shí)，然后加入二氯化錫，然后加入二氯化錫，同時(shí)將該混合物保持在70℃。加熱過夜后，然后將該混合物冷卻，并經(jīng)由二氧化硅過濾，用10％ CH3OH/CHCl3洗脫。然后將有機(jī)層真空濃縮，并且經(jīng)由反相(C-18)柱色譜(3％至100％CH3CN/含有0.1％TFA的H2O)純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例349C 4-[6-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-噻唑-2-基-苯并噁唑-5-基硫基]-苯酚 將實(shí)施例349B的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加熱5分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.18(d，J＝6.99Hz，6H)2.79-2.91(m，1H)6.58(d，J＝7.72Hz，2H)6.79(d，J＝8.82Hz，1H)7.29(d，J＝8.82Hz，1H)7.47(s，1H)7.80(d，J＝8.09Hz，2H)7.99(d，J＝8.82Hz，1H)8.07(s，1H)8.22(s，1H)8.90(s，1H)9.09(d，J＝8.46Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 513(M+H)+。
實(shí)施例350 4-[6-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-苯基-苯并噁唑-5-基硫基]-苯酚 實(shí)施例350A 4-(6-氨基-2-苯基-苯并噁唑-5-基硫基)-苯酚 向裝配有vigreux柱的燒瓶中加入2-氨基-4-氯-5-硝基-苯酚、苯甲醛、Darco KB和二甲苯。然后將該混合物回流過夜，并且將該混合物冷卻，過濾，并且真空除去溶劑。將所得固體從Et2O中重結(jié)晶，獲得了5-氯-6-硝基-2-苯基-苯并噁唑，將其施以實(shí)施例349B的方法，用5-氯-6-硝基-2-苯基-苯并噁唑替代實(shí)施例349A的產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例350B 4-[6-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-苯基-苯并噁唑-5-基硫基]-苯酚 將實(shí)施例350A的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加熱5分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.30(m，1H)6.80(d，J＝8.82Hz，2H)7.28(d，J＝8.46Hz，2H)7.58-7.68(m，5H)7.75(d，J＝7.35Hz，1H)7.95(s，1H)8.18(dd，J＝7.72，1.84Hz，2H)8.66(s，1H)8.91(s，1H)9.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 506(M+H)+。
實(shí)施例351 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 實(shí)施例351A 5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸乙酯 將發(fā)煙硝酸溶液(75mL)冷卻至10℃，然后加入5-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(15g，78.7mmol)。將所得混合物在10℃攪拌30分鐘，然后加入冰水。將該溶液用乙酸乙酯萃取，并且干燥，然后真空濃縮，并且通過使用硅膠的柱色譜純化，獲得了10.29g(55％)本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例351B 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸乙酯 將實(shí)施例351A的產(chǎn)物(1當(dāng)量)和4-巰基苯酚(1當(dāng)量)溶解在二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(5當(dāng)量)。將所得混合物在80℃攪拌2.5小時(shí)，冷卻至室溫，并且加入水。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)萃取液干燥并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例351C 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸 將實(shí)施例351B的產(chǎn)物(1當(dāng)量)溶解在甲醇/水3/1混合物中，然后加入氫氧化鋰(5當(dāng)量)。所得溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后加入1N鹽酸直至溶液的pH為2。然后將該混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)萃取液干燥并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例351D 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例351C的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，然后加入草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺的溶液。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入3-溴苯胺和吡啶。所得溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后加入水，并且將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)萃取液干燥并真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例351E 4-氨基-5-(4-羥基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例351D的產(chǎn)物(1當(dāng)量)、鐵粉(5當(dāng)量)和氯化銨(3當(dāng)量)在四氫呋喃、水和乙醇的混合物內(nèi)的溶液中加熱回流3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，經(jīng)由硅藻土墊過濾，將其用乙醇洗滌，并且將所得濾液真空濃縮。然后將殘余物溶解在水中，并且用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例351F 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例351E的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在預(yù)熱的130℃油浴中加熱20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(qq，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.23-7.42(m，4H)7.61-7.72(m，J＝2.94Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.96-8.01(m，1H)8.10(s，1H)8.85(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)9.93(s，1H)10.42(s，1H)11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 594(M+H)+。
實(shí)施例352 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例351E的產(chǎn)物和實(shí)施例9B的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在預(yù)熱的130℃油浴中加熱20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.72(s，3H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.25-7.37(m，4H)7.62-7.76(m，2H)8.00(s，1H)8.12(s，1H)8.78(s，1H)8.86(d，J＝8.09Hz，1H)9.91(s，1H)10.38(s，1H)10.82(s，1H)；MS(ESI+)m/z 565(M+H)+。
實(shí)施例353 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺 實(shí)施例353A 4-氨基-5-(4-羥基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺 根據(jù)實(shí)施例351D的方法，用苯胺替代3-溴苯胺，將實(shí)施例351C的產(chǎn)物與苯胺反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例351E的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例353B 5-(4-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺 將實(shí)施例353A的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在預(yù)熱的130℃油浴中加熱20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(qq，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.23-7.42(m，4H)7.61-7.72(m，J＝2.94Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.96-8.01(m，1H)8.10(s，1H)8.85(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)9.93(s，1H)10.42(s，1H)11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
實(shí)施例354 4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羥基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺 將實(shí)施例353A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物從室溫緩慢地加熱(經(jīng)過20分鐘)至130℃油浴，然后在該溫度下保持20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.56(s，6H)6.75(d，J＝8.46Hz，2H)7.11(t，J＝7.35Hz，1H)7.26-7.44(m，4H)7.68(d，J＝7.72Hz，2H)8.10(s，1H)8.15(d，J＝8.46Hz，1H)8.88(s，1H)9.02(d，J＝8.82Hz，1H)9.93(s，1H)10.30(s，1H)11.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+。
實(shí)施例355 5-(3-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 實(shí)施例355A 4-氨基-5-(3-羥基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 根據(jù)實(shí)施例351C的方法，用3-巰基苯酚替代4-巰基苯酚，將實(shí)施例351B的產(chǎn)物與3-巰基苯酚反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例351D和828E的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例355B 5-(3-羥基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例355A的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在預(yù)熱的130℃油浴中加熱20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)6.66(m，3H)7.08(t，J＝7.91Hz，1H)7.32(m，2H)7.72(m，2H)8.02(s，1H)8.24(s，1H)8.76(s，1H)8.85(d，j＝8.46Hz，1H)9.67(s，1H)10.50(s，1H)10.82(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592/594(M+H)+。
實(shí)施例356 {4-[5-(3-溴-苯基氨基甲?；?-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 實(shí)施例356A 5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸 將實(shí)施例351A的產(chǎn)物(1當(dāng)量)溶解在甲醇/水3/1混合物中，然后加入氫氧化鋰(5當(dāng)量)。所得溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后加入1N鹽酸直至溶液的pH為2。然后將該混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)萃取液干燥并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例356B 5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例356A的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，然后加入亞硫酰氯和催化量的二甲基甲酰胺。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空除去溶劑。然后將殘余物溶解在甲苯中，并且加入3-溴苯胺。將所得溶液加熱回流2小時(shí)，然后加入己烷，并且經(jīng)由濾紙過濾，然后將濾液真空濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例356C 5-(4-氨基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例356B的產(chǎn)物溶解在二甲基甲酰胺中，加入4-氨基苯酚，然后加入碳酸銫。所得溶液攪拌3小時(shí)，然后將該溶液用水稀釋，之后加入1N鹽酸直至該溶液的pH為3。通過過濾收集所形成的固體，并且在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例356D {4-[3-氨基-5-(3-溴-苯基氨基甲?；?-噻吩-2-基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向溶解在二氯甲烷內(nèi)的實(shí)施例356C的產(chǎn)物中加入吡啶，然后滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯。將所得溶液攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。然后將該混合物倒入水內(nèi)，用1N鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5，將所得溶液攪拌30分鐘，收集所得固體并且干燥，然后根據(jù)實(shí)施例356E中描述的方法將硝基還原，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例356E {4-[5-(3-溴-苯基氨基甲?；?-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例356D的產(chǎn)物和實(shí)施例8E的產(chǎn)物在冰醋酸中的混合物在預(yù)熱的130℃油浴中加熱20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.62Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)4.93(s，2H)7.35(d，J＝8.82Hz，2H)7.32(d，J＝6.25Hz，2H)7.47(d，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(dt，J＝4.50，2.39Hz，1H)8.02(s，1H)8.23(s，1H)8.67(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)10.28(s，1H)10.42(s，1H)11.96(s，2H)。
實(shí)施例357 5-(4-氨基-苯基硫基)-4-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺 將實(shí)施例356E的產(chǎn)物(1當(dāng)量)溶解在THF/水中，然后加入1N氫氧化鈉水溶液(3當(dāng)量)，將該混合物在60℃加熱2小時(shí)，然后加入水，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥，并真空濃縮，獲得了殘余物，通過使用TFA的HPLC純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.30(dq，J＝6.89Hz，1H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)7.20(d，J＝8.46Hz，2H)7.25-7.37(m，2H)7.67(dt，J＝4.32，2.39Hz，1H)7.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.99(s，1H)8.05(s，1H)8.92(s，1H)8.99(d，J＝8.82Hz，1H)10.39(s，1H)11.39(s，1H)。
實(shí)施例358 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[4-(3，7，12-三羥基-10，13-二甲基-十六氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基)-戊?；被鵠-苯基硫基}-苯甲酰胺 實(shí)施例358A 4-(3，7，12-三甲酰氧基-10，13-二甲基-十六氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸 依據(jù)JACS 57 1393(1935)中的方法進(jìn)行制備。將膽酸(5.00g，12.24mmol)在96％甲酸(10mL)中的溶液于55℃加熱5小時(shí)，然后通過在55℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來蒸發(fā)至干。將該白色泡沫置于煮沸著的95％乙醇(50mL)中，并且用水(60mL)以保持溶液的速度處理。將該溶液磁攪拌，同時(shí)讓其冷卻至室溫，然后將該混合物靜置過夜。通過真空過濾收集該白色固體，并且用95％乙醇(10mL)和水(8.3mL)的混合物洗滌；將洗滌重復(fù)一次。在真空烘箱中于80℃干燥2小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.683g，9.51mmol，78％)。
實(shí)施例358B 甲酸17-(3-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基氨基甲酰基}-1-甲基-丙基)-3，7-二甲酰氧基-10，13-二甲基-十六氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-12-基酯 在氮?dú)庀聦?shí)施例358A的產(chǎn)物(200mg，0.406mmol)在無水苯(4mL)中的溶液用滴加的草酰氯(0.40mL，4.588mmol)處理，并且將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，與二氯甲烷共蒸發(fā)，并真空干燥，獲得了白色泡沫狀物。將該酰氯在無水四氫呋喃(2.5mL)中的溶液加到實(shí)施倒17B的產(chǎn)物(158.7mg，0.2706mmol)和吡啶(0.20mL，2.47mmol)在四氫呋喃(2.5mL)內(nèi)的懸浮液中。將該溶液在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜純化，用3％至4％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(167mg，0.157mmol，58％)。
實(shí)施例358C N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[4-(3，7，12-三羥基-10，13-二甲基-十六氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基)-戊?；被鵠-苯基硫基}-苯甲酰胺 將實(shí)施例358B的產(chǎn)物(162mg，0.1527mmol)懸浮在甲醇(2mL)中，并且用10％氫氧化鈉在甲醇中的溶液(2mL)處理，短暫超聲處理以促進(jìn)溶解，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物置于乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)中。用1N鹽酸將水層pH調(diào)節(jié)至5，并且分離各層。將有機(jī)相用洗滌水(50mL)和鹽水(50mL)，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化，用8％至10％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(137mg，0.140mmol，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm0.60(s，3H)0.81(s，3H)0.98(d，J＝5.88Hz，3H)1.12-2.52(m，24H)1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.31(m，2H)3.55-3.69(m，1H)3.75-3.87(m，1H)4.02(d，J＝3.31Hz，1H)4.13(d，J＝3.68Hz，1H)4.32(d，J＝4.41Hz，1H)6.89-7.05(m，1H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.57-7.66(m，1H)7.68(d，J＝8.46Hz，2H)7.81-7.95(m，1H)8.01-8.12(m，2H)8.16(d，J＝8.82Hz，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.53-8.67(m，1H)8.76-8.96(m，1H)10.09(s，1H)10.21(br s，1H)10.97(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 977/979(M+H)+。
實(shí)施例359 4-(3-{4-[-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基氨基甲?；趸鶀-7，12-二羥基-10，13-二甲基-十六氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸甲酯 在氮?dú)夥障?，將?shí)施例17B的產(chǎn)物(100mg，0.1705mmol)在無水四氫呋喃(2.5mL)中的懸浮液用無水吡啶(0.041mL，0.512mmol)和7α，12α-二羥基-3α-氯羰基氧基-5α-膽烷酸-(24)-甲基酯(124mg，0.256mmol，根據(jù)JACS 119(4)640(1997)中的方法制得的)在四氫呋喃(0.5mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并且通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過快速硅膠色譜純化，用3％至4％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(108mg，0.104mmol，61％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm0.60(s，3H)0.86(s，3H)0.92(d，J＝6.25Hz，3H)0.96-2.64(m，24H)1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.15-3.32(m，1H)3.57(s，3H)3.61-3.68(m，1H)3.76-3.88(m，1H)4.12(d，J＝3.31Hz，1H)4.16(d，J＝3.31Hz，1H)4.35-4.55(m，1H)6.94(d，J＝8.09Hz，1H)7.34-7.44(m，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.02-8.11(m，2H)8.13-8.22(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.82(s，1H)10.20(s，1H)10.97(s，1H)；MS(ESI+)m/z1035/1037(M+H)+。
實(shí)施例360 4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例360A 4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸[3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯基]-酰胺 本標(biāo)題化合物是這樣合成的根據(jù)實(shí)施例255a的方法，用4-三氟甲基-環(huán)己烷羰基氯替代呋喃-2-羰基氯，將4-氟-3-硝基-苯基胺與4-三氟甲基-環(huán)己烷羰基氯反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例255b和255c的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例360B 4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸[4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 將實(shí)施例360A的產(chǎn)物與實(shí)施例8E的產(chǎn)物反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例255d的方法，用實(shí)施例360A的產(chǎn)物替代實(shí)施例255c的產(chǎn)物，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.51-1.80(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.20-2.41(m，1H)，2.64(br-t，J＝4.0Hz，1H)，3.21(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，9.69(s，1H)，9.97(s，1H)，10.04(s，1H)；MS(ESI+)m/z2(M+H)+。
實(shí)施例361 哌啶-1-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺 實(shí)施例361C 4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 將4-(4-氨基苯氧基)-N-(4-溴苯基)-3-硝基苯甲酰胺(3.55g，0.01mol)、4-氨基苯酚(1.09g，0.01mol)、氫氧化鉀(1.12g，0.02mol)和10mL DMSO的混合物在密封的微波管中通過微波于100℃加熱25分鐘，然后將該反應(yīng)混合物冷卻，倒入300mL水內(nèi)，用1M HCl調(diào)節(jié)至pH為6。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，并且將收集的固體真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(4.2g，98％)。
實(shí)施例361D {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向?qū)嵤├?61C的產(chǎn)物(4.2g，9.8mmol)和吡啶(1.6g，1.62mL，20mmol)在二氯甲烷(100mL)內(nèi)的混合物中經(jīng)由30分鐘滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.29g，10.8mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，濃縮，并且將殘余物倒入200mL水內(nèi)，用1M HCl調(diào)節(jié)至pH為5。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，并且將收集的固體真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(6.0g，98％)。
實(shí)施例361E {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例361D的產(chǎn)物(6.0g，10.0mmol)、鐵粉(2.8g，50mmol，5equiv.，得自Acros，電解還原，試劑，粉末)和氯化銨(0.81g，15.0mmol，1.5當(dāng)量)在四氫呋喃/乙醇/水(60/60/20mL)中的混合物加熱回流5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由硅藻土過濾，用50mL乙醇洗滌硅藻土墊。將所得濾液減壓蒸發(fā)，并且將殘余物在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分配。將水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.71g，83％)，為黃褐色固體。
實(shí)施例361F {4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例361E的產(chǎn)物(2.39g，4.2mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒)(0.91g，4.2mmol)在10mL冰醋酸中的混合物在140℃預(yù)熱的油浴中加熱45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)，并且將殘余物在乙酸乙酯(250mL)與水(100mL)之間分配。將有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且減壓蒸發(fā)。將所得殘余物用甲醇研制，過濾，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(2.0g，64％)，為米色固體。MS(ESI+)m/z 743/745(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.31(d，J＝6.62Hz，6H)，3.10-3.27(m，1H)，4.93(s，2H)，6.93-7.05(m，3H)，7.39-7.62(m，5H)，7.77(d，J＝8.82Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.60(s，1H)，8.78(d，J＝8.09Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.16(s，1H)，10.35(s，2H)。
實(shí)施例361G 哌啶-1-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺 將在四氫呋喃(1mL)中的實(shí)施例361F的產(chǎn)物(74mg，0.1mmol)用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(30μL，0.2mmol)和哌啶(85mg，1.0mmol)處理，并且在密封管中于60℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，濃縮并且將粗產(chǎn)物通過在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫。獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(0.04g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，1.42-1.66(m，6H)，3.22-3.32(m，1H)，3.36-3.43(m，4H)，6.98(t，J＝9.01Hz，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.86(s，1H)，8.95(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.30(s，1H)；(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
實(shí)施例362 N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-環(huán)戊基-脲基)-苯氧基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例361G中的方法，用環(huán)戊基胺(85mg，1.0mmol)替代哌啶而制得的，獲得了三氟乙酸鹽(42mg，62％)。(ESI+)m/z 680/682(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.34-1.43(m，2H)，1.46-1.71(m，4H)，1.74-1.92(m，2H)，3.12-3.31(m，1H)，3.78-4.00(m，1H)，6.14(d，J＝7.35Hz，1H)，6.93-7.02(m，J＝9.01，2.76Hz，3H)，7.38(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.18(s，1H)。
實(shí)施例363 4-[4-(3-芐基-脲基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例361G中的方法，用芐基胺(107mg，1.0mmol)替代哌啶而制得的，獲得了三氟乙酸鹽(45mg，64％)。(ESI+)m/z 702/704(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.18-3.35(m，1H)，4.29(d，J＝5.88Hz，2H)，6.61(t，J＝6.07Hz，1H)，6.98(d，J＝8.82Hz，3H)，7.17-7.38(m，5H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.21(s，1H)。
實(shí)施例364 {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 實(shí)施例364A N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺 將4-氯-3-硝基苯甲酰氯(22.0g，0.1mol)和2-氨基-5-溴吡啶(17.3g，0.1mol)在甲苯(250mL)中的混合物回流4小時(shí)，讓HCl氣體經(jīng)由開口水冷卻的冷凝器從反應(yīng)容器中逸出。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用己烷(200mL)稀釋并且過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(33.9g，95％)。
實(shí)施例364B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺 將實(shí)施例364A的產(chǎn)物(24.2g，0.0678mol)、4-氨基-苯硫酚(12.7g，0.102mol，1.5當(dāng)量)和乙酸鈉三水合物(46.1g，0.339mol，5.0當(dāng)量)在500mL乙醇中的混合物在攪拌下于氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且加入200mL水。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(29.8g，99％)。
實(shí)施例364C {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例364B的產(chǎn)物(27.5g，0.0618mol)和吡啶(7.73g，7.50mL，0.0927mol，1.5當(dāng)量)在二氯甲烷(500mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?。向該混合物中?jīng)由30分鐘緩慢地滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(17.0g，10.8mL，0.0803mol，1.3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，期間沉淀出產(chǎn)物，為黃色固體。將該混合物過濾，并且將將濾餅用二氯甲烷(100mL)洗滌，真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(35.3g，92％)，為黃色固體。
實(shí)施例364D {4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例364C的產(chǎn)物(1.63g，2.63mmol)、鐵粉(0.737g，13.1mmol，5 equiv.，得自Acros，電解還原，試劑，粉末)和氯化銨(0.211g，3.94mmol，1.5當(dāng)量)在四氫呋喃/乙醇/水(30/30/10mL)中的混合物加熱回流2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由硅藻土過濾，用50mL乙醇洗滌硅藻土墊。將所得濾液減壓蒸發(fā)，并且將殘余物在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分配。將水相用乙酸乙酯(2×100mL)洗滌。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.48g，95％)，為淡黃色固體。
實(shí)施例364E {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯 將實(shí)施例364D的產(chǎn)物(3.05g，5.16mmol)和實(shí)施例8E的產(chǎn)物(N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒)(1.34g，6.20mmol，1.2當(dāng)量)在25mL冰醋酸中的混合物在140℃預(yù)熱的油浴中加熱45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)，并且將殘余物在乙酸乙酯(250mL)與水(100mL)之間分配。然后將有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且減壓蒸發(fā)。將所得殘余物用甲醇研制，過濾，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(3.10g，79％)，為米色固體。MS(ESI+)m/z 762/764(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.16-3.26(m，1H)，4.97(s，2H)，6.96(s，1H)，7.43(d，J＝8.82Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.86(s，1H)，8.01-8.10(m，3H)，8.15-8.20(m，1H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.84(s，1H)，10.23(s，1H)，10.40(s，1H)，10.94(s，1H)。
實(shí)施例365 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨 基)-4-{4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-苯基硫基}-苯甲酰胺 將實(shí)施例364E的產(chǎn)物(152mg，0.2mmol)在四氫呋喃(2mL)用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(60μL，0.4mml)和(R)-(+)-α-甲基芐基胺(121mg，1.0mmol)處理，并且在密封管中于60℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，濃縮，并且將殘余物通過在Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/乙酸銨水溶液(10mM)經(jīng)由12分鐘(15分鐘運(yùn)行時(shí)間)以70mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(21mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMS0-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.40(d，J＝6.62Hz，3H)3.22(m，1H)4.82(m，1H)6.73(d，J＝8.09Hz，1H)6.90(s，br，1H)7.24(m，1H)7.35(m，6H)7.48(m，2H)7.63(s，br，1H)7.86(s，br，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.60(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，br，1H)10.28(s，1H)10.95(s，1H)；(ESI+)m/z 733 735(M+H)+。
實(shí)施例366 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-((S)-1-苯基-乙基)-脲基]-苯基硫基}-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用(S)-(-)-α-甲基芐基胺(121mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的，獲得了黃色固體(29mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.40(d，J＝6.99Hz，3H)3.22(m，1H)4.82(m，1H)6.72(d，J＝7.72Hz，1H)6.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.25(m，1H)7.34(m，6H)7.48(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.66(s，1H)8.87(d，J＝8.09Hz，1H)10.20(s，1H)10.95(s，1H)；(ESI+)m/z 733，735(M+H)+。
實(shí)施例367 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-噻吩-2-基甲基-脲基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用2-噻吩甲基胺(113mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的，獲得了黃色固體(57mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.21(m，1H)4.47(d，J＝5.88Hz，2H)6.78(t，J＝6.07Hz，1H)6.95(m，3H)7.37(m，3H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝7.35Hz，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(m，2H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 725，727(M+H)+。
實(shí)施例368 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-噻吩-3-基甲基-脲基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用3-噻吩甲基胺(113mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的，獲得了黃色固體(31mg，21％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.22(m，1H)4.29(d，J＝5.52Hz，2H)6.66(t，J＝5.70Hz，1H)6.93(d，J＝8,82Hz，1H)7.07(dd，J＝4.80Hz，1.47Hz，1H)7.35(m，3H)7.50(m，3H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.80(s，1H)8.88(d，J＝8.46Hz，1H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 725 727(M+H)+。
實(shí)施例369 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-苯基硫基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用2-糠胺(97mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的，獲得了黃色固體(19mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.22(m，1H)4.30(d，J＝5.52Hz，2H)6.26(d，J＝2.57Hz，1H)6.40(dd，J＝3.31，1.84Hz，1H)6.65(t，J＝5.70Hz，1H)6.93(d，J＝8.46Hz，1H)7.36(d，J＝8.82Hz，2H)7.50(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(dd，J＝1.84Hz，0.99Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.89(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.21Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.80(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 709，711(M+H)+。
實(shí)施例370 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(3-呋喃-3-基甲基-脲基)-苯基硫基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用3-糠胺(97mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的，獲得了黃色固體(58mg，41％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.22(m，1H)4.13(d，J＝5.52Hz，2H)6.46(m，1H)6.52(t，J＝5.88Hz，1H)6.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.36(d，J＝8.82Hz，2H)7.51(d，J＝8.82Hz，2H)7.61(m，3H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.76(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 709，711(M+H)+。
實(shí)施例371 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-苯基硫基}-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用2-乙氧基-乙胺(89mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(60mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.14(t，J＝6.99Hz，3H)1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，3H)3.46(m，4H)6.29(t，J＝5.52Hz，1H)6.96(d，J＝8.46Hz，1H)7.35(d，J＝8.82Hz，2H)7.48(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.78(s，1H)8.84(s，1H)8.97(d，J＝8.82Hz，1H)10.99(s，1H)11.34(s，1H)；(ESI+)m/z 701，703(M+H)+。
實(shí)施例372 {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸芐酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用芐基醇(108mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(26mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)5.17(s，2H)6.99(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(m，7H)7.54(m，2H)7.79(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.21Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝1.84Hz，1H)8.74(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.04(s，1H)10.98(s，1H)11.16(s，1H)；(ESI+)m/z 720，722(M+H)+。
實(shí)施例373 {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用2-噻吩甲醇(114mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(33mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)5.34(s，2H)7.04(m，2H)7.22(m，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(dd，J＝5.13，1.83Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.51(d，J＝2.57Hz，1H)8.83(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)10.03(s，1H)11.01(s，1H)11.50(s，1H)；(ESI+)m/z 726，728(M+H)+。
實(shí)施例374 {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸丁酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用1-丁醇(74mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在Waters SymmetryC8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(42mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.92(t，J＝7.35Hz，3H)1.37(m，8H)1.61(m，2H)3.26(m，1H)4.10(t，J＝6.62Hz，2H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.46Hz，2H)7.81(d，J＝8.46Hz，1H)7.92(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.74(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)9.87(s，1H)10.99(s，1H)11.20(s，1H)；(ESI+)m/z 686，688(M+H)+。
實(shí)施例375 {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸四氫-呋喃-2-基甲基酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用四氫呋喃-2-基-甲醇(101mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(89mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)1.60(m，1H)1.82(m，2H)1.94(m，1H)3.26(m，1H)3.66(m，1H)3.77(m，1H)4.05(m，3H)6.99(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.46Hz，2H)7.78(d，J＝8.82Hz，1H)7.90(d，J＝8.82Hz，1H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.72(s，1H)8.91(d，J＝8.46Hz，1H)9.98(s，1H)10.98(s，1H)；(ESI+)m/z 714，716(M+H)+。
實(shí)施例376 {4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇(72mg，0.6mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(38mg，45％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，3.13-3.27(m，1H)，3.25(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.53-3.59(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，4.19-4.24(m，2H)，6.94(d，J＝8.09Hz，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.56(d，J＝8.82Hz，2H)，7.67(d，J＝8.46Hz，1H)，7.87(d，J＝6.25Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.19，2.57Hz，2H)，8.12-8.20(m，1H)，8.50(d，J＝1.84Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.86(d，J＝7.72Hz，1H)，10.02(s，1H)，10.56(s，1H)，10.96(s，1H)；MS(ESI+)m/z 732，734(M+H)。
實(shí)施例377 4，4′-(4，4′-羰基二(氮烷二基)二(4，1-亞苯基)二(硫烷二基))二(N-(5-溴吡啶-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺) 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例365的方法，用實(shí)施例17的產(chǎn)物(120mg，0.2mmol)替代(R)-(+)-α-甲基芐基胺而制得的。將粗產(chǎn)物通過在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒徑)上進(jìn)行的反相制備HPLC純化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)以40mL/分鐘的流速梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為二-三氟乙酸鹽(30mg，45％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.35(d，J＝6.99Hz，12H)，3.19-3.34(m，J＝6.99Hz，2H)，7.03(d，J＝7.72Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，4H)，7.52-7.59(m，4H)，7.83(d，J＝8.09Hz，2H)，7.95(d，J＝7.72Hz，2H)，8.04-8.10(m，4H)，8.12-8.21(m，2H)，8.51(d，J＝2.57Hz，2H)，8.79(s，2H)，8.97(d，J＝5.88Hz，2H)，9.12(s，2H)，10.99(s，2H)，11.29(s，2H)；MS(ESI+)m/z 1199(M+H)+ 實(shí)施例378 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-丙基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺 向在二氯甲烷/甲醇(50mL，91)內(nèi)的實(shí)施例17B的產(chǎn)物(586mg，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(844mg，4.0mmol)中加入丙醛(218μL，3.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天，并蒸發(fā)。將殘余物在飽和碳酸鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水洗滌用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(991)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(207mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.95(t，J＝7.35Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(m，2H)2.99(m，2H)3.24(m，1H)6.16(t，J＝5.16Hz，1H)6.64(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.20(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；(ESI+)m/z628，630(M+H)+。
實(shí)施例379 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(乙基-丙基-氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺 向在二氯甲烷/甲醇(5mL，91)內(nèi)的實(shí)施例378的產(chǎn)物(31mg，0.05mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(414mg，2.0mmol)中加入乙醛(112μL，2.0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余物在飽和碳酸鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水洗滌用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(991)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(25mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm0.90(t，J＝7.35Hz，3H)1.09(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.55(m，2H)3.24(m，3H)3.38(q，J＝6.99Hz，2H)6.71(d，J＝8.82Hz，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.26(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝1.84Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J=8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；(ESI+)m/z656，658(M+H)+。
實(shí)施例380 4-[4-苯甲?；被?苯基硫基]-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?7B的產(chǎn)物(117mg，0.2mmol)和苯甲酸(28mg，0.22mmol)在四氫呋喃(4ml)內(nèi)的溶液中加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(72mg，0.22mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后倒入飽和碳酸鈉溶液內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在WatersSymmetry C8柱上通過色譜純化，用0.1％三氟乙酸的水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟乙酸的水溶液/甲醇(5/95)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(24mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.29(m，1H)7.16(d，J＝8.09Hz，1H)7.46(d，J＝8.82Hz，2H)7.57(m，3H)7.84(d，J＝8.82Hz，2H)7.94(m，3H)8.01(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.06(d，J＝2.57Hz，1H)8.09(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.51(d，J＝2.21Hz，1H)8.89(s，1H)9.01(d，J＝8.46Hz，1H)10.41(s，1H)11.04(s，1H)11.74(s，1H)；ESI+)m/z 690，692(M+H)+。
實(shí)施例381 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(2-乙氧基-乙?；被?-苯基硫基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例380的方法，用乙氧基乙酸(23mg，0.22mmol)替代苯甲酸而制得的，獲得了三氟乙酸鹽(40mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.19(t，J＝6.99Hz，3H)1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)3.57(q，J＝6.99Hz，2H)4.04(s，2H)7.04(d，J＝8.09Hz，1H)7.42(d，J＝8.82Hz，2H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(m，2H)8.16(m，1H)8.51(d，J＝2.21Hz，1H)8.76(s，1H)8.95(d，J＝8.46Hz，1H)9.92(s，1H)11.00(s，1H)11.25(s，1H)；(ESI+)m/z 672，674(M+H)+。
實(shí)施例382 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；被鵠-苯基硫基}-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例380的方法，用2，4-二甲氧基苯基乙酸(43mg，0.22mmol)替代苯甲酸而制得的，獲得了三氟乙酸鹽(21mg，12％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.26(m，1H)3.56(s，2H)3.75(s，3H)3.76(s，3H)6.49(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)6.55(d，J＝2.21Hz，1H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.69(d，J＝8.82Hz，2H)7.77(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.21Hz，1H)8.18(m，1H)8.50(d，J＝1.84Hz，1H)8.71(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)10.21(s，1H)10.98(s，1H)；(ESI+)m/z764 766(M+H)+。
實(shí)施例383 N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-{4-[2-(4-羥基甲基-苯基)-乙?；被鵠-苯基硫基}-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例380的方法，用4-羥基甲基苯基乙酸(37mg，0.22mmol)替代苯甲酸而制得的，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(19mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)3.63(s，2H)4.47(s，2H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.28(m，4H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.68(d，J＝8.46Hz，2H)7.79(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.75(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.36(s，1H)10.99(s，1H)；(ESI+)m/z 734，736(M+H)+。
實(shí)施例384 5-溴-吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 實(shí)施例384A 5-溴-吡啶-2-羰基氯 向5-溴-吡啶-2-甲酸(1.5g，7.42mmol)在THF(20mL)在內(nèi)的溶液中加入cat.DMF(2滴加)和草酰氯(0.64mL，8.16mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后回流0.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并且將溶劑減壓除去，獲得了酰氯鹽酸鹽(1.85g，97％)。將酰氯鹽酸鹽不用進(jìn)一步純化而直接使用。
實(shí)施例384B 5-溴-吡啶-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺 向4-氟-3-硝基-苯基胺(0.82g，5.23mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.5g，12.0mmol)在DMF(25mL)內(nèi)的溶液中一次性加入實(shí)施例384A的產(chǎn)物(1.0g，5.23mmol)。將該溶液在40℃攪拌過夜。將該反應(yīng)倒入水內(nèi)，并且通過過濾收集該黃色沉淀。將沉淀用水洗滌(2×)，并且在60℃真空干燥過夜，獲得了所需產(chǎn)物(1.0，68％)。
實(shí)施例384C (4-(4-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 在室溫，在在圓底燒瓶中，將得自前面實(shí)施例384B的產(chǎn)物(0.42gm，0.95mmol)懸浮在THF(12ml)中，向其中加入吡啶(0.24mL，2.85mmol)。向其中一次性加入9-芴基甲氧基羰基氯(0.304gm，1.17mmol)，并且用橡膠隔膜把燒瓶塞上。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過用乙醚稀釋來分離產(chǎn)物(50mL)和真空過濾。將濾餅用另外的乙醚洗滌，然后真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(0.526gm，82％)。
實(shí)施例384D (4-{2-氨基-4-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例384C的產(chǎn)物(0.20gm，0.30mmol)懸浮在4/1v-v冰醋酸和乙醇的混合物(8ml)中。向該劇烈攪拌著的懸浮液中一次性加入鐵粉(0.215gm，3.85mmol)，并且在100℃油浴中將所得混合物在氮?dú)庀录訜帷?9.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻，然后真空濃縮至糊狀物，將其懸浮在水中，并且通過真空過濾收集固體產(chǎn)物.將濾餅用水洗滌，然后在室溫真空干燥(0.204gm，定量產(chǎn)率)。
實(shí)施例384E {4-[4-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將實(shí)施例384D的產(chǎn)物(0.10gm，0.157mmol)與實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.045gm，0.21mmol)在冰醋酸(2ml)中合并，將該混合物在120℃的油浴內(nèi)，在密封管中加熱35分鐘。加入第二等份試樣的脒(0.055gm，0.25mmol)，并且再加熱22分鐘，這時(shí)測定發(fā)現(xiàn)胺原料已消耗完。將該反應(yīng)混合物冷卻，然后把這兩批類似反應(yīng)合并，并且將其真空濃縮。將殘余物用水與二氯甲烷分配，并且將所得水相用二氯甲烷(總共100ml)反復(fù)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后真空濃縮，獲得了綠色泡沫狀物。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并且分批施加到Biotage KPSil samplet(25mm)上，在樣本施加之間在真空烘箱中于室溫干燥。將樣本與25mm柱偶聯(lián)，用乙酸乙酯-己烷(1/10-1/1v-v)洗脫，然后用二氯甲烷-甲醇(95/5v-v)洗脫，以洗脫出產(chǎn)物(0.15gm，47％)。
實(shí)施例384F 5-溴-吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺 在室溫將實(shí)施例384E中描述的產(chǎn)物(0.179gm，0.22mmol)溶解在THF(12ml)中。經(jīng)由注射器向該溶液中滴加1.0M氟化四正丁基銨在THF中的溶液(0.225ml，0.225mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯與水分配。將有機(jī)相用水洗滌(3×)，然后濃縮至小體積，并且通過與苯共沸來干燥。然后除去揮發(fā)物，并且將殘余物懸浮在乙醚中，通過真空過濾收集所得固體。1H NMR表明存在季銨物質(zhì)，因此將濾餅再溶解在最少量的THF中，用乙酸乙酯稀釋，并且用水洗滌8次(洗滌的總體積為140ml)。將所得有機(jī)相濃縮，干燥，獲得了如上面所指出的產(chǎn)物(0.077gm，60％)淺黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.29(m，1H)5.46(s，2H)6.56(d，J＝8.46Hz，2H)6.90(d，J＝8.82Hz，1H)7.08(d，J＝8.46Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.68(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.00-8.11(m，2H)8.32(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.56(s，1H)8.81-8.91(m，2H)10.07(s，1H)10.77(s，1H)。
實(shí)施例385 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例385A 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯 將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，68mmol)、4-氨基苯硫酚(8.8g，68mmol)和K2CO3(11.8g，85mmol)在DMF(150mL)中的混合物于90℃加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，然后在攪拌下加入H2O(450mL)。將該含水混合物用AcOEt(400mL)萃取。將萃取液用H2O(3次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，為橙色晶體。將粗產(chǎn)物懸浮在150mL i-Pr2O中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過過濾收集晶體，用i-Pr2O洗滌，并且在60℃減壓干燥3天，獲得了純化的本標(biāo)題化合物，為橙色晶體(18.6g，90％)。
實(shí)施例385B 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯 將4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(18.5g，61mmol)和Boc2O(26.8g，122mmol)在對(duì)二氧雜環(huán)己烷(280mL)中的溶液于90℃加熱3小時(shí)。再加入Boc2O(26.8g，122mmol)，并且將該混合物在90℃加熱3小時(shí)。加入第二部分Boc2O(13.4g，61mmol)，并且將該混合物在90℃加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。將殘余物用i-Pr2O(250mL)稀釋，并且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過過濾收集所得晶體，用i-Pr2O洗滌，在60℃減壓干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(22.8g，93％)。
實(shí)施例385C 3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯 將4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(22.8g，56mmol)、Fe粉(16.4g，282mmol)和NH4Cl(15.1g，282mmol)在EtOH水溶液[由EtOH(228mL)和H2O(228mL)制得]中的懸浮液逐漸加熱至回流，并且輕微回流2小時(shí).將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液蒸發(fā)。將含水殘余物在AcOEt與H2O之間分配，用K2CO3堿化至pH9，然后過濾(經(jīng)由硅藻土墊)。分離出有機(jī)層，用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。將油狀殘余物通過用i-Pr2O(200mL)處理來結(jié)晶，在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過過濾收集所得晶體，用i-Pr2O洗滌，并且在60℃減壓干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色晶體(13.9g，66％)。
實(shí)施例385D 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 將N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-甲脒(2.00g，9.3mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(3.46g，9.3mmol)在AcOH(40mL)中的懸浮液在氮?dú)庀掠?20℃加熱20分鐘。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物在AcOEt(150mL)與H2O(200mL)之間分配，然后在攪拌下用K2CO3堿化至pH9.分離出有機(jī)層，用10％NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)，獲得了淺棕色油狀物。通過硅膠柱色譜(AcOEt/n-己烷＝5/1)純化該油狀殘余物，獲得了黃色晶體。通過用冷的AcOEt(15mL)洗滌來進(jìn)一步純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(3.27g，65％)。
實(shí)施例385E 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸 在室溫向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(3.25g，6.0mmol)在THF(32.5mL)內(nèi)的溶液中滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(1.02g，24mmol)和H2O(10mL)制得]。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后蒸發(fā)。將該含水混合物用100mL H2O稀釋，用AcOEt(50mL)洗滌，然后在5℃于攪拌下用10％HCl小心地酸化至pH4-5。通過過濾收集所得固體，用H20洗滌，并且在60℃減壓干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(3.09g，98％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.16(s，1H)，12.98(br-s，1H)。
實(shí)施例385F (S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 在室溫，于氮?dú)庀孪?-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(100mg，0.19mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽[TBTU](68mg，0.21mmol)在DMSO(1mL)內(nèi)的懸浮液中滴加S-(-)-α-甲基芐基胺(25μL，0.19mmol)和N，N-二異丙基乙胺(67μL，0.38mmol)。將混合物在室溫于氮?dú)庀聰嚢?稀釋，然后在攪拌下加入H2O(20mL)。將所得沉淀用AcOEt(20mL)萃取。將有機(jī)層用H2O(3次)和10％ NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)，獲得了黃色無定形物。通過硅膠柱色譜(AcOEt/n-己烷=10/1)分離該油狀殘余物，獲得了淺黃色無定形物，將其通過用i-Pr2O處理來固化。通過過濾收集所得固體，用i-Pr2O洗滌，并且在40℃減壓干燥3天，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(92mg，77％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，1.47(s，9H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.16(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.81(d，J＝7.3Hz，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.19(s，1H)MS ESI+m/z635(M+H)。
實(shí)施例385G (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 在室溫向(S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg)在二氯甲烷(1.6mL)內(nèi)的溶液中滴加三氟乙酸[TFA](0.40mL)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在AcOEt與K2CO3水溶液之間分配。分離出有機(jī)層，用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)，獲得了淺黃色無定形物，將其通過在i-Pr2O中研制來固化。通過過濾收集所得固體，用i-Pr2O洗滌，并且在40℃減壓干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(57mg，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.25-7.40(m，4H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H) MSESI+m/z535(M+H)。
實(shí)施例386 (R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例386A (R)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和R-(+)-α-甲基芐基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率72％。
實(shí)施例386B (R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(R)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例386A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.26-7.39(m，4H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z535(M+H) ESI-m/z533(M-H)。
實(shí)施例387 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例387A (S)-{4-[4-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(4-氟苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率95％。
實(shí)施例387B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例387A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率87％.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1-44(d，J＝7-35Hz，3H)3-15-3-28(m，1H)5-09-5-21(m，1H)5-58(s，2H)6-61(d，J＝8-46Hz，2H)6-83(d，J＝8-46Hz，1H)7-07-7-18(m，4H)7-34-7-44(m，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.87(d，J＝1.84Hz，1H)8.57(s，1H)8.74(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS ESI+m/z 553(M+H)。
實(shí)施例388 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例388A (S)-{4-[4-[1-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(4-氯苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率76％。
實(shí)施例388B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例388A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率85％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.43(d，J＝6.99Hz，3H)3.18-3.27(m，1H)5.06-5.18(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.32-7.41(m，4H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(d，J＝8.46Hz，1H)7.87(s，1H)8.58(s，1H)8.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.87(d，J＝8.82Hz，1H)10.17(s，1H)MS ESI+m/z569(M+H)。
實(shí)施例389 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例389A (S)-{4-[4-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(4-溴苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率95％。
實(shí)施例389B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例389A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率93％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.43(d，J＝6.99Hz，3H)3.16-3.28(m，1H)5.04-5.15(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.31(d，J＝8.09Hz，2H)7.50(d，J＝8.46Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.70(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.86(d，J＝1.80Hz，1H)8.57(s，1H)8.77(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)MS ESI+m/z613，615(M+H)。
實(shí)施例390 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-對(duì)甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例390A (S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-對(duì)甲苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-α，4-二甲基芐基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率84％。
實(shí)施例390B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-對(duì)甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-對(duì)甲苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例390A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.23(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.11(dq，J＝8.1，7.0Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z549(M+H) ESI-m/z547(M-H)。
實(shí)施例391 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 實(shí)施例391A (S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率96％。
實(shí)施例391B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，使用(S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例391A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率52％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，5.03-5.18(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MSESI+m/z565(M+H) ESI-m/z565(M-H)。
實(shí)施例392 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 實(shí)施例392A (S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率85％。
實(shí)施例392B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例392A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率96％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(d，J＝7.3Hz，3H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.22(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.75(m，5H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.86(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z603(M+H) ESI-m/z601(M-H)。
實(shí)施例393 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 實(shí)施例393A (S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(3-甲氧基苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率85％。
實(shí)施例393B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例393A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率85％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.02-5.21(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88-6.96(m，2H)，7.12(d，J＝85Hz，2H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.72(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z565(M+H) ESI-m/z563(M-H)。
實(shí)施例394 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例394A (S)-1-(1-疊氮基乙基)-2-溴苯 向(R)-(+)-2-溴-α-甲基芐基醇(402mg，2.0mmol)和二苯基磷酰疊氮(0.692ml，3.2mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.466ml，3.2mmol)。將該混合物在50℃加熱過夜，用H2O與AcOEt分配，然后通過加入1MHCl來調(diào)節(jié)至pH7。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化[用正己烷/AcOEt=95/5洗脫]，獲得了本標(biāo)題化合物(381mg，84％)。
實(shí)施例394B (S)-(-)-1-(2-溴苯基)乙基胺 向(S)-1-(1-疊氮基乙基)-2-溴苯(45mg，0.2mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)內(nèi)的加入中加入NH4Cl(108mg，2.0mmol)和銦(91mg，0.8mmol)。將該混合物回流過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用EtOH洗滌，并蒸發(fā)。將殘余物用AcOEt研制并過濾。將濾液蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(35mg，88％)。
實(shí)施例394C (S)-{4-[4-[1-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(2-溴苯基)乙胺(在實(shí)施例394B中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率30％。
實(shí)施例394D (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例394C中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.41(d，J＝6.99Hz，3H)3.16-3.28(m，1H)5.31-5.41(m，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.08-7.20(m，3H)7.35(t，J＝7.35Hz，1H)7.48(dd，J＝7.71Hz，1.47Hz，1H)7.57(d，J＝8.09Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.72(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.90(d，J＝1.47Hz，1H)8.58(s，1H)8.78-9.00(m，2H)10.14(s，1H)MS ESI+m/z613，615(M+H)。
實(shí)施例395 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 實(shí)施例395A (S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-(2-三氟甲基苯基)乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率68％。
實(shí)施例395B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例395A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.44(d，J＝6.99Hz，3H)3.14-3.28(m，1H)5.38-5.49(m，1H)5.59(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.43(t，J＝7.54Hz，1H)7.61-7.73(m，4H)7.79(d，J＝8.09Hz，1H)7.89(s，1H)8.58(s，1H)8.77-8.99(m，2H)10.13(s，1H)MSESI+m/z603(M+H)。
實(shí)施例396 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-萘-2-基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例396A (S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-萘-2-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和S-(-)-1-萘-2-基-乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率72％。
實(shí)施例396B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-萘-2-基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-萘-2-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例396A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率64％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.62Hz，6H)1.59(d，J＝6.99Hz，3H)3.12-3.30(m，1H)5.58(s，2H)5.89-6.01(m，1H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.43-7.65(m，5H)7.70-7.77(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.82(d，J＝8.09Hz，1H)7.88-7.98(m，2H)8.18(d，J＝8.09Hz，1H)8.56(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)8.90(d，J＝7.72Hz，1H)10.12(s，1H)MS ESI+m/z585(M+H)。
實(shí)施例397 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例397A (RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和(RS)-1-噻吩-2-基-乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率92％。
實(shí)施例397B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例397A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物，為二-三氟乙酸鹽產(chǎn)率31％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(d，J＝6.99Hz，3H)3.23-3.41(m，1H)4.03(s，2H)5.31-5.56(m，1H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.85-7.06(m，3H)7.13(d，J＝8.46Hz，2H)7.33-7.42(m，1H)7.80(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.88(s，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.87-8.94(m，2H)9.03(d，J＝8.46Hz，1H)11.72(s，1H)MS ESI+m/z541(M+H) 實(shí)施例398 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例398A (RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和(RS)-1-吡啶-2-基-乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率93％。
實(shí)施例398B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例398A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率95％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(d，J＝7.35Hz，3H)3.12-3.28(m，1H)5.17(qt，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.24(dd，J＝6.62，4.78Hz，1H)7.37(d，J＝8.09Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.69-7.83(m，2H)7.91(s，1H)8.50(d，J＝4.04Hz，1H)8.57(s，1H)8.78(d，J＝7.72Hz，1H)8.87(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)MS ESI+m/z536(M+H)。
實(shí)施例399 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例399A (RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和(RS)-1-吡啶-3-基-乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率79％。
實(shí)施例399B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例399A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率98％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(d，J＝6.99Hz，3H)3.14-3.27(m，1H)5.12-5.28(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.82Hz，2H)6.80-6.86(m，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.82Hz，2H)7.34(dd，J＝7.91，4.23Hz，1H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.68-7.78(m，2H)7.87(d，J＝1.47Hz，1H)8.43(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H)8.55-8.59(m，2H)8.82(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS ESI+m/z536(M+H)。
實(shí)施例400 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例400A (RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制備的)和(RS)-1-吡啶-4-基-乙基胺制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率41％。
實(shí)施例400B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例400A中制備的)制得了本標(biāo)題化合物產(chǎn)率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝6.99Hz，3H)3.13-3.27(m，1H)5.02-5.23(m，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(d，J＝8.09Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.34(d，J＝6.25Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.72(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.89(d，J＝1.47Hz，1H)8.49(d，J＝5.88Hz，2H)8.58(s，1H)8.85(t，J＝8.27Hz，2H)10.13(s，1H) MS ESI+m/z536(M+H)。
實(shí)施例401 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(1-環(huán)己基-乙基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例401A (S)-{4-[4-(1-環(huán)己基-乙基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和S-(+)-1-環(huán)己基乙基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率73％。
實(shí)施例401B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(1-環(huán)己基-乙基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[4-(1-環(huán)己基-乙基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例401A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率90％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.86-0.97(m，2H)1.04-1.16(m，6H)1.28-1.40(m，7H)1.54-1.76(m，5H)3.16-3.28(m，1H)3.77-3.86(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.57-7.72(m，2H)7.83(d，J＝1.47Hz，1H)8.05(d，J＝8.46Hz，1H)8.57(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS ESI+m/z541(M+H)。
實(shí)施例402 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-茚滿-1-基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例402A (S)-{4-[4-(茚滿-1-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和S-(+)-1-氨基茚滿，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率71％。
實(shí)施例402B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-茚滿-1-基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[4-(茚滿-1-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例402A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率92％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.88-1.98(m，1H)2.37-2.46(m，1H)2.76-2.88(m，1H)2.90-3.02(m，1H)3.16-3.27(m，1H)5.47-5.66(m，3H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.09Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.16-7.28(m，4H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(s，1H)8.57(s，1H)8.72(d，J＝8.46Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS ESI+m/z547(M+H)。
實(shí)施例403 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例403A (S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和S-(-)-1-苯基丙基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率90％。
實(shí)施例403B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例403A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.90(m，2H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.89(dt，J＝8.1，7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z549(M+H) ESI-m/z547(M-H)。
實(shí)施例404 (R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例404A (R)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和R-(+)-1-苯基丙基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率88％。
實(shí)施例404B (R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(R)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例404A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.67-1.92(m，2H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.89(dt，J＝8.1，7.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z549(M+H) ESI-m/z547(M-H)。
實(shí)施例405 (R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-羥基-1-苯基-乙基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例405A (R)-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和R-(-)-2-苯基甘氨醇，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率70％。
實(shí)施例405B (R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-羥基-1-苯基-乙基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(R)-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，制得本標(biāo)題化合物(在實(shí)施例405A中制得的)產(chǎn)率59％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.52-3.75(m，2H)，4.92(t，J＝5.1Hz，1H)，4.98-5.13(m，1H)，5.64(br-s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(br-d，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(br-d，1H)，7.90(br-s，1H)，8.58(br-s，1H)，8.65(br-d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(br-d，J＝8.5Hz，1H)，10.19(br-s，1H)MS ESI+m/z551(M+H) ESI-m/z549(M-H)。
實(shí)施例406 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-羥基-1-苯基-丙基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例406A (S)-{4-[4-(3-羥基-1-苯基-丙基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(S)-3-氨基-3-苯基丙-1-醇，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率81％。
實(shí)施例406B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-羥基-1-苯基-丙基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[4-(3-羥基-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例406A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.78-2.08(m，2H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.33-3.48(m，2H)，4.55(t，J＝4.8Hz，1H)，5.05-5.22(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16-7.42(m，5H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.71(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z565(M+H) ESI-m/z563(M-H)。
實(shí)施例407 (R)-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲?；被鵠-苯基-乙酸甲酯 實(shí)施例407A (R)-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲?；被鵠-苯基-乙酸甲酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和R-(-)-2-苯基甘氨酸甲甲酯(鹽酸鹽)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率91％。
實(shí)施例407B (R)-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-基氨基)-苯甲?；被鵠-苯基-乙酸甲酯 按照實(shí)施例385G的方法，由(R)-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲?；被鵠-苯基-乙酸甲酯(在實(shí)施例407A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，5.59(s，2H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.49(m，5H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，9.13(d，J＝7.0Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z579(M+H) ESI-m/z577(M-H)。
實(shí)施例408 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例408A (S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(S)-N，α-二甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率54％。
實(shí)施例408B (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的(S)-(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例408A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率67％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(d，J＝6.99Hz，6H)1.55(d，J＝6.99Hz，3H)2.62(s，3H)3.15-3.38(m，1H)3.20-3.80(m，4H)6.63(d，J＝8.46Hz，2H)6.91(d，J＝8.09Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.25-7.45(m，5H)7.50(s，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.86(s，1H)9.03(d，J＝8.82Hz，1H) MS ESI+m/z549(M+H)。
實(shí)施例409 (S)-N-烯丙基-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例409A (S)-{4-[4-[烯丙基-(1-苯基-乙基)-氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(S)-N-烯丙基-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率36％。
實(shí)施例409B (S)-N-烯丙基-4-(4-氰基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由實(shí)施例409A中制備的(S)-{4-[4-[烯丙基-(1-苯基-乙基)-氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率88％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(d，J＝6.99Hz，3H)3.11-3.28(m，1H)3.39-3.53(m，1H)3.93-4.03(m，1H)4.85-5.15(m，3H)5.48-5.73(m，3H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.09Hz，1H)7.13(d，J＝8.09Hz，2H)7.22-7.38(m，6H)7.47(s，1H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)8.52(s，1H)8.86(d，J＝8.82Hz，1H)10.04(s，1H)MS ESI+m/z575(M+H) 實(shí)施例410 (S)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例410A 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯 向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.00g，18mmol)和4-巰基苯酚(2.37g，18mmol)在丙酮(60mL)中的溶液內(nèi)于室溫加入Cs2CO3(5.93g，18mmol)，然后將化合物回流30分鐘。冷卻至室溫后，將化合物過濾，并將濾液蒸發(fā)。殘余物用AcOEt(30mL)稀釋，用H2O(3次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，獲得褐色油狀物。該油狀殘余物通過硅膠柱色譜法分離(正己烷/AcOEt＝4/3)，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色非晶型物(5.60g)。
實(shí)施例410B 3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯 將4-(4-羥基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.60g，18mmol)、鐵粉(5.34g，92mmol)和NH4Cl(4.91g，92mmol)在EtOH水溶液[由EtOH(50mL)和H2O(50mL)制得的]中的懸浮液逐漸加熱至回流并回流45分鐘。將反應(yīng)混合物用AcOEt(50mL)稀釋，并通過硅藻土墊過濾。將濾液蒸發(fā)，并將含水殘余物在AcOEt和10％ NaHCO3之間分配。將有機(jī)層分離，用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，獲得淺黃色固體。所得固體用i-Pr2O洗滌，并于40℃減壓干燥3天，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(4.50g，90％通過2步)。
實(shí)施例410C 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 將N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(0.75g，3.5mmol)和3-氨基-4-(4-羥基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(0.96g，3.5mmol)在AcOH(15mL)中的懸浮液在氮?dú)庀掠?20℃加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物在AcOEt(10mL)和H2O(150mL)之間分配，并在攪拌下用K2CO3堿化至pH9。過濾收集所得固體，用H2O和AcOEt洗滌，并于50℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為淺褐色晶體(1.27g，82％)。
實(shí)施例410D 4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸向4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(0.50g，1.1mmol)在THF(5mL)在中的懸浮液內(nèi)于室溫滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.15g)和H2O(1.5mL)制得的]。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。于室溫再加入LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.15g)和H2O(1.5mL)]。將混合物在室溫?cái)嚢?3小時(shí)，然后蒸發(fā)。將含水混合物用50mL H2O稀釋，用AcOEt洗滌，并用活性炭處理。將化合物過濾，并將濾液小心地在攪拌下用10％HCl酸化至pH4-5。過濾收集所得固體，用H2O洗滌，并于40℃減壓干燥3天，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(0.35g，73％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.81-6.90(m，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，10.14(s，1H)。
實(shí)施例410E (S)-4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-羥基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例410D中制得的)和S-(-)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率39％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.4Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16-7.40(m，5H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.78(d，J＝7.3Hz，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，9.93(s，1H)，10.16(s，1H)MS ESI+m/z536(M+H) ES1-m/z534(M-H)。
實(shí)施例411 (S)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例411A 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸甲酯 將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，68mmol)、(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.7g，68mmol)和K2CO3(18.9g，136mmol)在DMF(300mL)中的混合物于110℃在氮?dú)庀录訜?小時(shí)，冷卻至室溫，然后在攪拌下倒入冰-H2O(1200mL)中。將含水混合物用AcOEt(600mL)萃取。將萃取液用H2O(3次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，獲得淺褐色晶體，將其通過用i-Pr2O洗滌進(jìn)行純化，并于40℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(18.5g，70％)。
實(shí)施例411B 3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯 將4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(18.0g，46mmol)、鐵粉(13.5g，232mmol)和NH4Cl(12.4g，232mmol)在EtOH水溶液[由EtOH(180mL)和H2O(180mL)制備的]中的懸浮液逐漸加熱至回流并回流1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，并將濾液蒸發(fā)。該含水殘余物在AcOEt和5％ NaHCO3之間分配，然后通過硅藻土墊過濾。將有機(jī)層分離，用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4并蒸發(fā)，獲得淺褐色油狀物，將其用i-Pr2O(100mL)稀釋，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集所得晶體，用i-Pr2O洗滌，并于40℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為無色晶體(10.5g，63％)。
實(shí)施例411C 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 將N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(2.00g，9.3mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(3.31g，9.3mmol)在AcOH(40mL)中的懸浮液于120℃在氮?dú)庀录訜?0分鐘。反應(yīng)混合物在AcOEt(30mL)和H2O(250mL)之間分配，并在攪拌下用K2CO3堿化至pH9。過濾收集所得固體，用冷的AcOEt洗滌，并于40℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(4.31g，88％)。
實(shí)施例411D 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸 向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(4.30g，8.1mmol)在THF(43mL)中的懸浮液內(nèi)于室溫滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(1.08g)和H2O(11mL)制得的]。將混合物在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。于室溫再加入LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.70g)和H2O(7mL)制備的]。該混合物于35℃攪拌6小時(shí)，然后蒸發(fā)。該含水混合物用150mL H2O稀釋，用AcOEt洗滌，并用活性炭處理。將化合物過濾，并將濾液小心地在攪拌下用1N HCl酸化至pH4-5。過濾收集所得固體，用H2O洗滌，并于40℃減壓干燥1天，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(4.06g，97％)。
實(shí)施例411E (S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例411D中制得的)和S-(-)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率75％。
實(shí)施例411F (S)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例411E中制備的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.47(d，J＝7.3Hz，3H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.99(s，2H)，5.17(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，2H)，7.38(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.96(s，1H)MS ESI+m/z519(M+H) ESI-m/z517(M-H)。
實(shí)施例412 (R)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例412A (R)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例411D中制得的)和R-(+)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率84％。
實(shí)施例412B (R)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(R)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例412A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.47(d，J＝7.3Hz，3H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，5.17(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，2H)，7.38(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.96(s，1H)。
實(shí)施例413 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例413A 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 將N′-(3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(1.00g，5.3mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(在實(shí)施例385C中制得的)(1.99g，5.3mmol)在AcOH(20mL)中的懸浮液在氮?dú)庀掠?20℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在AcOEt(250mL)和H2O(200mL)之間分配，然后在攪拌下用K2CO3堿化至pH9。將有機(jī)層分離，用10％ NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，獲得淺褐色油狀物。將該油狀殘余物通過硅膠柱色譜法純化(AcOEt)，獲得黃色非晶形物，將其通過用i-Pr2O處理進(jìn)行固化。過濾收集所得固體，用i-Pr2O洗滌，并于40℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(1.70g，62％)。
實(shí)施例413B 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸 向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(1.50g，2.9mmol)在THF(15mL)中的懸浮液內(nèi)于室溫滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.39g，9.0mmol)和H2O(3.9mL)制備的]。將混合物在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。于室溫再加入LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.25g)和H2O(2.5mL)制備的]。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后蒸發(fā)。將含水混合物用50mL H2O稀釋，用AcOEt洗滌，并用活性炭處理。將化合物過濾，并將濾液小心地在攪拌下用1N HCl酸化至pH4-5。將混合物(包括油狀沉淀物)超聲波處理1小時(shí)，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，獲得淺黃色固體。過濾收集所得固體，用H2O洗滌，并于60℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(1.36g，93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.48(s，9H)，2.68(s，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.80(d，J＝8.5Hz，1H)，9.62(s，1H)，10.15(s，1H)，12.97(br-s，1H) 實(shí)施例413C (S)-{4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例413B中制得的)和S-(-)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率88％。
實(shí)施例413D (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例413C中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，2.68(s，3H)，5.15(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.26-7.39(m，4H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，10.11(s，1H)MS ESI+m/z507(M+H)。
實(shí)施例414 (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例414A 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯 將N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(0.46g，2.0mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯[在實(shí)施例385C中制得的](0.75g，2.0mmol)在AcOH(10mL)中的懸浮液于120℃在氮?dú)庀录訜?0分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在AcOEt和H2O之間分配，然后在攪拌下用K2CO3堿化至pH9。將有機(jī)層分離，用10％ NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，獲得淺褐色油狀物。將該油狀殘余物通過硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH=98/2)進(jìn)行分離，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(0.53g，47％)。
實(shí)施例414B 4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸 向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(0.53g，0.1mmol)在THF(9mL)和MeOH(3mL)的混合物中的溶液內(nèi)于室溫滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.21g，5.0mmol)和H2O(3mL)制得的]。將混合物于50℃攪拌，然后蒸發(fā)。將該含水混合物用H2O稀釋，用AcOEt洗滌，然后于5℃在攪拌小心地用10％ HCl酸化至pH4-5。過濾收集所得固體，用H2O洗滌，并于60℃減壓干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色粉末(0.53g，99％)。
實(shí)施例414C (S)-{4-[2-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例414B中制得的)和S-(-)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率99％。
實(shí)施例414D (S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例414C中制得的)，制得本標(biāo)題化合物率88％。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.42(s，9H)1.45(d，J＝7.35Hz，3H)5.09-5.21(m，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.09Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.17-7.39(m，5H)7.71(d，J＝8.82Hz，1H)7.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(s，1H)8.57(s，1H)8.75(d，J＝8.09Hz，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)MSESI+m/z549(M+H)。
實(shí)施例415 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-芐基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例415A {4-[4-芐基氨基甲酰基-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率79％。
實(shí)施例415B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-芐基-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由{4-[4-芐基氨基甲?；?2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例415A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率79％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.35(m，5H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，9.00(t，J＝5.9Hz，1H)，10.11(s，1H)MS ESI+m/z521(M+H) ESI-m/z519(M-H)。
實(shí)施例416 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-溴-芐基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例416A {4-[4-(2-溴-芐基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和鄰-溴芐基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例416B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-溴-芐基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[4-(2-溴-芐基氨基甲?；?-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例416A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝6.71Hz，6H)3.27-3.38(m，1H)4.50(s，2H)6.64-6.74(m，2H)7.01(d，J＝8.54Hz，1H)7.14-7.20(m，2H)7.21-7.26(m，1H)7.29-7.34(m，1H)7.34-7.41(m，1H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.84(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)7.90(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)8.86(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z599，601(M+H)。
實(shí)施例417 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-芐基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例417A {4-[4-(4-溴-芐基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和p-溴芐基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例417B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-芐基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[4-(4-溴-芐基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例417A制備的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝6.00Hz，1H)3.28-3.39(m，1H)4.42(s，2H)6.64-6.76(m，2H)6.99(d，J＝8.54Hz，1H)7.14-7.21(m，2H)7.27(d，J＝8.54Hz，2H)7.49-7.56(m，2H)7.80(dd，J＝8.39，1.98Hz，1H)7.87(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)8.85(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z599，601(M+H) 實(shí)施例418 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-芐基)-苯甲酰胺 實(shí)施例418A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和鄰-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例418B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-芐基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-甲基-芐基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例418A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，2.31(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.24(m，4H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.01(d，J＝8.8Hz，1H)MSESI+m/z535(M+H) ESI-m/z533(M-H)。
實(shí)施例419 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺 實(shí)施例419A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和間-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例419B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-芐基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例419A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.13(m，3H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.01(d，J＝8.5Hz，1H)MS ESI+m/z535(M+H) ESI-m/z533(M-H)。
實(shí)施例420 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-芐基)-苯甲酰胺 實(shí)施例420A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和對(duì)-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例420B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-芐基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例420A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.01(d，J＝8.5Hz，1H)MS ESI+m/z535(M+H) ESI-m/z533(M-H)。
實(shí)施例421 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-苯甲酰胺 實(shí)施例421A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(間-三氟甲基)芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率64％。
實(shí)施例421B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例421A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.54(d，J＝5.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.67(m，5H)，7.72(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.9Hz，1H)，9.09(t，J＝5.9Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z589(M+H) ESI-m/z587(M-H) 實(shí)施例422 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-芐基)-苯甲酰胺 實(shí)施例422A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(p-三氟甲基)芐基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例422B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-芐基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例422A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝7.02Hz，6H)3.25-3.39(m，1H)4.54(s，2H)6.60-6.77(m，2H)7.01(d，J＝8.24Hz，1H)7.14-7.22(m，2H)7.52(d，J＝7.93Hz，2H)7.69(d，J＝7.93Hz，2H)7.82(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)7.88(d，J＝2.14Hz，1H)7.94(d，J＝8.54Hz，1H)8.82-8.89(m，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z589(M+H)。
實(shí)施例423 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺 實(shí)施例423A (4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和2-噻吩基甲基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例423B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的(4-{2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例423A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝6.71Hz，6H)3.27-3.39(m，1H)4.50(s，2H)6.61-6.75(m，2H)7.01(d，J＝8.54Hz，1H)7.14-7.21(m，2H)7.21-7.27(m，1H)7.29-7.33(m，1H)7.37(t，J＝7.48Hz，1H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.84(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)7.90(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)8.86(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z527(M+H)。
實(shí)施例424 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-間甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例424A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-間甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和2-(間甲苯基)乙基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例424B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-間甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-間甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例424A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.36(t，J＝7.32Hz，6H)2.26(s，3H)2.76-2.84(m，2H)3.28-3.38(m，1H)3.42-3.52(m，2H)6.62-6.76(m，2H)6.96(d，J＝8.24Hz，1H)7.00-7.08(m，3H)7.11-7.24(m，3H)7.72(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)7.81(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)8.85(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z549(M+H)。
實(shí)施例425 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例425A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-對(duì)甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和2-(對(duì)甲苯基)乙基胺，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例425B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由作為二-三氟乙酸鹽的{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-對(duì)甲苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例425A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.37(d，J＝6.71Hz，6H)2.25(s，3H)2.74-2.83(m，2H)3.28-3.37(m，1H)3.45(t，J＝7.48Hz，2H)6.61-6.71(m，2H)6.96(d，J＝8.54Hz，1H)7.06-7.14(m，4H)7.14-7.21(m，2H)7.71(dd，J＝8.39，1.98Hz，1H)7.81(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)8.86(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MSESI+m/z549(M+H)。
實(shí)施例426 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例426A {4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和枯基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率81％。
實(shí)施例426B 4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例426A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率26％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.64(s，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.57(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.84(d，J＝0.7Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.58(s，1H)，8.87(d，J=8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z549(M+H) ESI-m/z547(M-H) 實(shí)施例427 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例427A (Rs)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(RS)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率78％。
實(shí)施例427B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例427A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.4Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.25-7.40(m，4H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5 Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z535(M+H) ESI-m/z533(M-H) 實(shí)施例428 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 實(shí)施例428A (RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(RS)-1-苯基丙基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率90％。
實(shí)施例428B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(RS)-{4-[2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲?；?-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例428A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率88％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.91(m，2H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.89(dt，J＝8.1，7.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(br-d，J=8.5Hz，1H)，7.12(d，J=8.5Hz，2H)，7.21(t，J=7.0Hz，1H)，7.30(t，J=7.0Hz，2H)，7.36(d，J=7.0Hz，2H)，7.63(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(br-s，1H)，8.56(br-s，1H)，8.67(br-d，J=8.1Hz，1H)，8.86(br-d，J=8.5Hz，1H)，10.13(br-s，1H)MS ESI+m/z549(M+H) ESI-m/z547(M-H)。
實(shí)施例429 (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 實(shí)施例429A (RS)-{4-[4-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在實(shí)施例385E中制得的)和(RS)-1-(2-氟苯基)乙基胺，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率84％。
實(shí)施例429B (RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺 按照實(shí)施例385G的方法，由(RS)-{4-[4-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在實(shí)施例429A中制得的)，制得本標(biāo)題化合物產(chǎn)率88％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.44(d，J=7.35Hz，3H)3.11-3.28(m，1H)5.37(t，J＝7.17Hz，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.09-7.19(m，4H)7.23-7.33(m，1H)7.36-7.46(m，1H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.71(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.89(d，J＝1.47Hz，1H)8.57(s，1H)8.81(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)MSESI+m/z553(M+H) 實(shí)施例430 (S)-5-(4-氨基苯基硫基)-4-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺 實(shí)施例430A 5-氯-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻至5°的發(fā)煙硝酸(50mL)內(nèi)，以使反應(yīng)溫度保持在10°以下的速度滴加純5-氯-2-噻吩-2-甲酸乙酯(10g，0.0524mol)。將反應(yīng)于5-10°攪拌30分鐘，然后加入冰(200g)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(2×100mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液通過旋轉(zhuǎn)濃縮，并將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用1090乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為晶狀淺黃色固體(7.6g，0.0322mol，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.31(t，J＝7.17Hz，3H)4.35(q，J＝7.23Hz，2H)8.17(s，1H)。
實(shí)施例430B 5-(4-氨基苯基硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯 將實(shí)施例430A的產(chǎn)物(1.0g，4.244mmol)、4-氨基苯硫酚(0.797g，6.366mmol)和無水乙酸鈉(1.74g，21.22mmol)在無水乙醇(40mL)中在氮?dú)庀略诨亓飨录訜?0分鐘。把反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)分配，將層分離，并將有機(jī)相用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得固體用乙醚(2×30mL)研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為鮮黃色固體(1.167g，3.598mmol，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.24(t，J＝7.17Hz，3H)4.24(q，J＝7.23Hz，2H)5.94(s，2H)6.71(d，J＝8.82Hz，2H)7.35(d，J＝8.46Hz，2H)8.08(s，1H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)+，MS(ESI-)m/z 323(M-H)-。
實(shí)施例430C 5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯基硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯 將實(shí)施例430B的產(chǎn)物(0.500g，1.541mmol)和9-芴基甲氧基羰基氯(0.478g，1.849mmol)在二氯甲烷(10mL)中的懸浮液在氮?dú)夥障掠眠拎?0.25mL，3.083mmol)處理，并將所得溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。該反應(yīng)用二氯甲烷(50mL)稀釋，并用1N HCl水溶液(50mL)洗滌，然后用水(50mL)洗滌。將有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為鮮黃色固體(0.842g，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.23(t，J＝7.17Hz，3H)4.24(q，J＝7.23Hz，2H)4.35(t，J＝6.43Hz，1H)4.57(d，J＝6.25Hz，2H)7.29-7.50(m，4H)7.69(s，4H)7.77(d，J＝7.35Hz，2H)7.92(d，J＝7.35Hz，2H)8.11(s，1H)10.15(s，1H)；MS(ESI+)m/z 564(M+NH4)+，569(M+Na)+。
實(shí)施例430D 5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯基硫基)-4-氨基噻吩-2-甲酸乙酯 將實(shí)施例430C的產(chǎn)物(0.918g，1.679mmol)在乙醇(14mL)和四氫呋喃(14mL)中的溶液用鐵粉(0.577g，10.33mmol)和氯化銨(0.588g，10.99mmol)在水(7mL)中的溶液處理，然后回流1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(3×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.698g，1.351mmol，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.27(t，J＝6.99Hz，3H)4.19-4.36(m，3H)4.48(d，J＝6.62Hz，2H)5.56(s，2H)7.10(d，J＝8.09Hz，2H)7.28-7.55(m，7H)7.74(d，J＝7.35Hz，2H)7.90(d，J＝7.35Hz，2H)9.73(s，1H)；MS(ESI+)m/z 517(M+H)+，539(M+Na)+。
實(shí)施例430E 5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯基硫基)-4-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酸乙酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.105g，0.484mmol)和實(shí)施例430D的產(chǎn)物(0.250g，0.484mmol)的產(chǎn)物在乙酸(5mL)中在氮?dú)夥障略陬A(yù)加熱的140°油浴中反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)冷卻，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物與二氯甲烷/己烷(1:1v/v)共同濃縮四次，并將所得固體在高真空下干燥。通過硅膠快速色譜法純化，用3:97甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.247g，0.359mmol，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.27(t，J＝6.99Hz，3H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.26(m，1H)4.18-4.38(m，3H)4.50(d，J＝6.25Hz，2H)7.29-7.50(m，8H)7.62(d，J＝8.82Hz，1H)7.74(d，J＝7.35Hz，2H)7.90(d，J＝7.72Hz，2H)7.92(d，J＝2.21Hz，1H)8.65(s，1H)8.79(d，J＝8.46Hz，1H)9.85(s，1H)10.07(s，1H)；MS(ESI+)m/z 688(M+H)+。
實(shí)施例430F 5-(4-氨基苯基硫基)-4-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酸 將實(shí)施例430E的產(chǎn)物(0.245g，0.356mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中用氫氧化鋰一水合物(0.0747g，1.78mmol)在水(1.5mL)中的溶液于室溫處理，將所得混合物在60°加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(10mL)稀釋，用1N HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至3。將粗產(chǎn)物用少量1，4-二氧雜環(huán)己烷洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物(0.113g，0.258mmol，72％)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+，MS(ESI-)m/z 436(M-H)。
實(shí)施例430G (S)-5-(4-氨基苯基硫基)-4-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺 將實(shí)施例430F的產(chǎn)物(62mg，0.142mmol)在二甲亞砜(2mL)中在氮?dú)夥障掠谑覝赜?S)-(-)-β-甲基苯乙胺(23mg，0.170mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.123mL，0.708mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(55mg，0.170mmol)處理20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)萃取液依次用水(3×10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用496甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(67mg，0.121mmol，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.19(d，J＝6.99Hz，3H)1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.91-3.07(m，1H)3.14-3.29(m，1H)5.50(s，2H)6.51(d，J＝8.46Hz，2H)7.12(d，J＝8.82Hz，2H)7.16-7.34(m，5H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.77(s，1H)8.50(t，J＝5.88Hz，1H)8.62(s，1H)8.82(d，J＝8.82Hz，1H)9.97(s，1H)；MS(ESI+)m/z 555(M+H)+，1109(2M+H)+，MS(ESI-)m/z 553(M-H)-。
實(shí)施例431 (S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺 實(shí)施例431A 1-溴-4-異丙基-2-硝基苯 向冷卻至5°的發(fā)煙硝酸(5mL)內(nèi)，以使反應(yīng)溫度保持在10°以下的速度滴加純4-溴異丙基苯(1.0g，5.023mmol)。將反應(yīng)于5-10°攪拌2小時(shí)，用冰(50g)中止，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并將有機(jī)萃取液用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用5:95乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.03g，4.22mmol，84％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.27(d，J＝6.99Hz，6H)2.75-3.23(m，1H)7.29(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.69(d，J＝2.21Hz，1H)；MS(DCI)m/z 261/263(M+NH4)+。
實(shí)施例431B 4-異丙基-2-硝基芐腈 將實(shí)施例431A的產(chǎn)物(0.581g，2.380mmol)和氰化銅(I)(0.426g，4.760mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中在氮?dú)庀略?60°油浴中加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用氯化鐵(III)六水合物(2.48g)在水(3.72mL)中的溶和濃鹽酸(0.62mL)處理，然后于65°加熱20分鐘。將冷的反應(yīng)混合物用乙醚(2×50mL)萃取。將合并的乙醚萃取液依次用1NHCl水溶液(25mL)、3N氫氧化鈉水溶液(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用2080乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色液體(0.351g，1.845mmol，58％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.82-3.47(m，1H)7.66(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)7.83(d，J＝7.72Hz，1H)8.18(d，J＝1.47Hz，1H)；MS(DCI)m/z 208(M+NH4)+。
實(shí)施例431C 4-異丙基-2-硝基苯甲酸 將溶解在水/乙酸/濃硫酸(24mL)的21:1v/v/v混合物中的實(shí)施例431B的產(chǎn)物(1.746g，9.1798mmol)加熱回流3天。將反應(yīng)冷卻，到在冰水(80mL)上，并用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH12。將反應(yīng)用乙醚(3×50mL)洗滌。將水相用濃鹽酸酸化至pH2，并用乙醚(2×75mL)萃取。將乙醚萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物與二氯甲烷(5mL)/己烷(100mL)共同濃縮三次，并在高真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(1.402g，6.702mmol，73％)。1H NM[R(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.23(d，J＝6.62Hz，6H)2.88-3.23(m，1H)7.66(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)7.80(d，J＝7.72Hz，1H)7.83(d，J＝1.47Hz，1H)13.70(br s，1H)。
實(shí)施例431D 2-氨基-4-異丙基苯甲酸 將實(shí)施例431C的產(chǎn)物(0.697g，3.332mmol)在甲醇(30mL)中用10％披鈀碳(70mg)在1個(gè)氫氣壓力下(氣囊)氫化2小時(shí)。將反應(yīng)通過0.45微米PTFE膜過濾，并將催化劑用甲醇徹底洗滌。將濾液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得本標(biāo)題化合物(0.585g，3.264mmol，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.15(d，J＝6.62Hz，6H)2.61-2.92(m，1H)6.41(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)6.58(d，J＝1.84Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)8.46(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 180(M+H)+。
實(shí)施例431E 7-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮 將實(shí)施例431D的產(chǎn)物(0.579g，3.231mmol)與甲酰胺(1.3mL)在氮?dú)夥障略谖⒉?Personal Chemistry Emrys Creator，300W)中于150℃反應(yīng)30分鐘。該冷的反應(yīng)產(chǎn)生固體，將其從純乙醇(2mL)中再結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.208g，1.105mmol，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.26(d，J＝6.99Hz，6H)2.91-3.21(m，1H)7.44(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.50(d，J＝1.84Hz，1H)8.02-8.07(m，2H)12.15(s，1H)；MS(APCI)m/z 189(M+H)+，211(M+Na)+。
實(shí)施例431F 4-氯-7-異丙基喹唑啉 將實(shí)施例431E的產(chǎn)物(100mg，0.5313mmol)在三氯氧化磷(2mL)中在氮?dú)夥障略诨亓飨录訜?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。把殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(107mg，0.5177mmol，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)7.86(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)7.93(s，1H)8.22(d，J＝8.46Hz，1H)9.07(s，1H)。
實(shí)施例431G (S)-4-(2-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 將(S)-4-(2-氨基-4-(1-苯基乙基氨基甲?；?苯基硫基)-苯基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1078mmol)和實(shí)施例431F的產(chǎn)物(24.5mg，0.1186mmol)在回流下在無水乙醇(2mL)中在氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用397甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(51mg，0.0805mmol，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝7.35Hz，3H)1.47(s，9H)3.03-3.21(m，1H)5.01-5.29(m，1H)6.96(d，J＝8.46Hz，1H)7.16-7.25(m，1H)7.26-7.43(m，3H)7.32(d，J＝8.09Hz，2H)7.51(d，J＝8.82Hz，2H)7.55-7.63(m，2H)7.72(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.94(d，J＝1.47Hz，1H)8.41(d，J＝8.82Hz，1H)8.44(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)9.58(s，1H)9.95(s，1H)；MS(ESI+)m/z 634(M+H)+；MS(ESI-)m/z 632(M-H)-。
實(shí)施例431H (S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺 將實(shí)施例431d的產(chǎn)物(36mg，0.0568mmol)用1:1v/v二氯甲烷/三氟乙酸(3mL)于室溫處理1小時(shí)，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。把殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用3:97甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(22mg，0.0412mmol，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝7.35Hz，3H)3.01-3.20(m，1H)5.07-5.26(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.82Hz，2H)7.17-7.43(m，5H)7.54-7.64(m，2H)7.69(dd，J＝8.46，1.10Hz，1H)7.89(d，J＝1.47Hz，1H)8.43(t，J＝4.23Hz，2H)8.74(d，J＝7.72Hz，1H)9.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z 534(M+H)+，1067(2M+H)+；MS(ESI-)m/z 532(M-H)-。
實(shí)施例432 (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例432A 4-(4-氨基苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯 將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，4.638mmol)在無水乙醇(40mL)中的溶液用4-氨基苯硫酚(0.813g，6.494mmol)和無水乙酸鈉(1.90g，23.19mmol)于室溫在氮?dú)夥障绿幚?，然后回?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得橙色固體用乙醚/己烷(11v/v，3×30mL)研制，并在真空中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(1.36g，4.469mmol，96％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.87(s，3H)5.80(s，2H)6.70(d，J＝8.46Hz，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.23(d，J＝8.46Hz，2H)8.05(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.64(d，J＝1.84Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
實(shí)施例432B 4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯 將432A的產(chǎn)物(1.36g，4.469mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(25mL)中在氮?dú)夥障掠谑覝赜枚妓岫宥□?1.46g，6.703mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液處理，然后回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，再加入二碳酸二叔丁酯(1.46g)，并再回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)再冷卻，用二碳酸二叔丁酯(1.46g)處理，并回流16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，然后干燥。將殘余物用乙酸乙酯(30mL)研制，并真空過濾，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.56g，(3.857mmol，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.50(s，9H)3.87(s，3H)6.95(d，J＝8.46Hz，1H)7.47-7.57(d，J＝8.82Hz，2H)7.67(d，J＝8.82Hz，2H)8.05(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.66(d，J＝1.84Hz，1H)9.77(s，1H)。MS(ESI+)m/z 422(M+NH4)+，427(M+Na)+。
實(shí)施例432C 3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯 將實(shí)施例432B的產(chǎn)物(1.56g，3.857mmol)在乙醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)中用鐵粉(1.32g，23.72mmol)和氯化銨(1.351g，25.26mmol)在水(10mL)中的溶液處理，然后于80°加熱小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，并用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用397甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.920g，2.46mmol，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.46(s，9H)3.80(s，3H)5.53(s，2H)7.05-7.14(m，2H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.36(d，J＝1.84Hz，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)9.46(s，1H)。MS(ESI-)m/z 373(M-H)-。
實(shí)施例432D 4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸甲酯 將實(shí)施例431F的產(chǎn)物(0.572g，2.768mmol)和3-氨基-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯實(shí)施例385C或?qū)嵤├?32C的產(chǎn)物(0.902g，2.409mmol)在無水乙醇(25mL)中在氮?dú)夥障略诨亓飨路磻?yīng)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)和水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用3:97甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(0.505g，0.927mmol，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(s，9H)2.99-3.21(m，1H)3.83(s，3H)6.93(d，J＝8.46Hz，1H)7.37(d，J＝8.82Hz，2H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.55-7.64(m，2H)7.75(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.91(d，J＝1.84Hz，1H)8.41(d，J＝8.46Hz，1H)8.45(s，1H)9.62(s，1H)9.92(s，1H)。MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
實(shí)施例432E 4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸 把實(shí)施例432D的產(chǎn)物(0.505g，0.927mmol)懸浮在1，4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)中，用氫氧化鋰一水合物(0.078g，1.85mmol)在水(3mL)的溶液于室溫處理，然后于50°加熱1小時(shí)。將反應(yīng)用水(25mL)稀釋，用1N HCl水溶液調(diào)節(jié)至pH1，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)萃取液用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.433g，0.816mmol，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(s，9H)2.98-3.23(m，1H)6.92(d，J＝8.09Hz，1H)7.36(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(d，J＝11.77Hz，1H)7.73(d，J＝8.09Hz，1H)7.89(s，1H)8.34-8.49(m，2H)9.61(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
實(shí)施例432F (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(7-異丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺 把實(shí)施例432E的產(chǎn)物(45mg，0.0848mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，于室溫用三氟乙酸(2mL)處理1小時(shí)。將反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并再從二氯甲烷/乙烷(25mL，1:1v/v)中共沸。在高真空下干燥，獲得了脫保護(hù)的化合物，為黃色粉末，將其在氮?dú)夥障氯芙庠诙讈嗧?2mL)，并用(R)-(-)-1-氨基茚滿(13.6mg，0.102mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.074mL，0.424mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(32.7mg，0.102mmol)于室溫處理2小時(shí)。將反應(yīng)用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并將有機(jī)萃取液用水(3×10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用496甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(22mg，0.0403mmol，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.85-2.09(m，1H)2.35-2.47(m，1H)2.75-3.03(m，2H)3.04-3.18(m，1H)5.50-5.60(m，1H)5.57(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.15-7.29(m，4H)7.57(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.60(s，1H)7.73(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.91(d，J＝1.84Hz，1H)8.42(t，J＝4.41Hz，2H)8.72(d，J=8.09Hz，1H)9.83(s，1H)。MS(ESI+)m/z 546(M+H)+，1091(2M+H)+。
實(shí)施例433 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 在氮?dú)夥障掳褜?shí)施例454的產(chǎn)物(205mg，0.3104mmol)溶解在二甲亞砜(4mL)，并于室溫與2-氨基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽(70mg，0.3725mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.27mL，1.552mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(120mg，0.3725mmol)反應(yīng)15小時(shí)。將反應(yīng)用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，然后用水(3×20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)和鹽水(40mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用595甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(69mg，0.122mmol，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.69(s，3H)3.13-3.29(m，1H)3.51(dd，J＝11.03，6.25Hz，1H)3.73(dd，J＝10.85，5.70Hz，1H)5.09(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.09Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.12-7.37(m，5H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.64-7.69(m，1H)7.84(d，J＝1.47Hz，1H)8.03(s，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)。MS(ESI+)m/z 565(M+H)+。MS(ESI-)m/z 563(M-H)-。
實(shí)施例434 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-(羥基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例434A 1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-甲酸乙酯 把亞硫酰氯(0.617mL，8.465mmol)滴加到冷卻至-30°的無水乙醇(6mL)中，繼之加入1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-甲酸(0.300g，1.693mmol)，然后將反應(yīng)回流4小時(shí)。將反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，用水(5mL)稀釋，并用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9。將溶液用乙酸乙酯(2 x25mL)萃取，并將有機(jī)萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(0.293g，1.43mmol，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.12(t，J＝7.17Hz，3H)1.85-2.07(m，1H)2.31(s，2H)2.51-2.66(m，1H)2.93(t，J＝6.99Hz，2H)3.90-4.21(m，2H)7.13-7.34(m，4H)。MS(DCI)m/z206(M+H)+，223(M+NH4)+。
實(shí)施例434B (1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲醇 將實(shí)施例434A的產(chǎn)物(0.292g，1.423mmol)和硼氫化鈉(0.275g，7.113mmol)在13v/v水/乙醇(7mL)中在回流下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并在水(5mL)、乙醚(20mL)、1N氫氧化鈉水溶液(0.712mL)之間分配。加入固體氯化鈉以飽和水相，并將相分離。將水相用乙醚(2×25mL)萃取。合并的乙醚萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.197g，1.209mmol，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.64-1.80(m，1H)1.85(s，2H)2.16-2.31(m，1H)2.63-2.91(m，2H)3.30(d，J＝5.52Hz，2H)4.74(t，J＝5.52Hz，1H)6.80-7.63(m，4H)。MS(DCI)m/z 164(M+H)+，181(M+NH4)+。
實(shí)施例434C 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-(羥基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 將實(shí)施例454的產(chǎn)物(57mg，0.0865mmol)與實(shí)施例434B的產(chǎn)物(16.9mg，0.104mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(33mg，0.104mmol)在二甲亞砜(2mL)中在氮?dú)夥障掠谑覝胤磻?yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)萃取液相繼水(3×10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物用595甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(28mg，0.0486mmol，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.19-2.38(m，1H)2.49-2.63(m，1H)2.76-2.90(m，1H)2.91-3.07(m，1H)3.16-3.28(m，1H)3.53(dd，J＝11.03，5.88Hz，1H)3.73(dd，J＝11.03，5.88Hz，1H)5.09(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.09Hz，1H)7.05-7.22(m，3H)7.10(d，J＝8.46Hz，2H)7.27(d，J＝7.35Hz，1H)7.55-7.71(m，2H)7.80(d，J＝1.84Hz，1H)7.94(s，1H)8.56(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.10(s，1H)。MS(ESI+)m/z 577(M+H)+。MS(ESI-)m/z 575(M-H)-。
實(shí)施例435 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例435A 2-氨基-2-苯基丁-1-醇 將2-氨基-2-苯基丁酸乙酯(0.162g，0.782mmol)在1:3v/v水/乙醇(4mL)中的溶液與硼氫化鈉(0.151g，3.908mmol)在回流下反應(yīng)小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，用水(5mL)、乙醚(10mL)和1N氫氧化鈉水溶液(0.39mL)分配。加入固體氯化鈉以飽和水相，并將相分離。將水相分離，并用乙醚(2×20mL)再萃取。將合并的乙醚萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(0.116g，0.702mmol，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.59(t，J＝7.54Hz，3H)1.49-1.80(m，4H)3.44(d，J＝5.15Hz，2H)4.63(t，J＝5.52Hz，1H)6.89-7.76(m，5H)。MS(DCI)m/z 166(M+H)+。
實(shí)施例435B 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 將實(shí)施例454的產(chǎn)物(58mg，0.0884mmol)與實(shí)施例435A的產(chǎn)物(17.5mg，0.106mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.077mL，0.442mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(34mg，0.106mmol)在二甲亞砜(2mL)在氮?dú)夥障掠?0°反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)稀釋到水(10mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并將有機(jī)萃取液相繼用水(2×10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用595甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(11mg，0.019mmol，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.74(t，J＝7.17Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.93-2.28(m，2H)3.13-3.28(m，1H)3.71-4.03(m，2H)4.90(t，J＝5.70Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.08-7.2t(m，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.21-7.34(m，4H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.67(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.81-7.90(m，2H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)。MS(ESI+)m/z 579(M+H)+，1157(2M+H)+，1179(2M+Na)+。MS(ESI-)m/z 577(M-H)-。
實(shí)施例436 (S)-2-(4-(4-(2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲?；?苯基硫基)苯基硫基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸鈉 實(shí)施例436A 4，4，5，7-四甲基苯并二氫吡喃-2-酮 把3，5-二甲基苯酚(5.00g，0.0409mol)和3，3-二甲基丙烯酸甲酯(5.14g，0.045mol)于室溫加到甲磺酸(5mL)中，然后于70°加熱17小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(750mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為米色固體(7.73g，0.0378mol，92％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，6H)2.27(s，3H)2.46(s，3H)2.59(s，2H)6.74(s，2H)。MS(DCI)m/z 205(M+H)+，222(M+NH4)+。
實(shí)施例436B 2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3，5-二甲基苯酚 把在四氫呋喃(75mL)中的實(shí)施例436A的產(chǎn)物(4.00g，0.0196mol)于室溫用30分鐘滴加到氫化鋁鋰(1.0M在四氫呋喃中的溶液，20.6mL，0.0206mol)在四氫呋喃(105mL)中的溶液內(nèi)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。15分鐘后，將攪拌的反應(yīng)通過滴加飽和氯化銨水溶液(5mL)中止反應(yīng)，真空過濾除去沉淀物。將濾液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用496甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(2.94g，0.014 mol，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.44(s，6H)2.00-2.07(m，2H)2.08(s，3H)2.36(s，3H)3.11-3.28(m，2H)4.09(t，J＝4.78Hz，1H)6.29(s，1H)6.42(s，1H)8.95(s，1H)。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+，226(M+NH4)+。
實(shí)施例436C 2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丁-2-基)-3，5-二甲基苯酚 將實(shí)施例436B的產(chǎn)物(2.938g，0.0141mol)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.63g，0.0169mol)和咪唑(2.40g，0.0353mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中在氮?dú)夥障掠谑覝靥幚?小時(shí)。在高真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用30:70乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(4.295g，0.0133mol，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm -0.07(s，6H)0.80(s，9H)1.45(s，6H)2.00-2.17(m，5H)2.37(s，3H)3.34-3.44(m，2H)6.30(s，1H)6.43(s，1H)9.00(s，1H)。MS(DCI)m/z 323(M+H)+，340(M+NH4)+。
實(shí)施例436D 2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸二芐酯 將實(shí)施例436C的產(chǎn)物(1.70g，5.272mmol)用固體叔丁醇鈉(0.685g，5.799mmol)在四氫呋喃(90mL)中于60°處理5分鐘，然后再用焦磷酸四芐酯(3.123g，5.799mmol)處理1小時(shí)。將所得濃稠白色反應(yīng)混合物冷卻后，用己烷(125mL)稀釋，真空過濾并將濾液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用20:80乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(3.07g，5.27mmol，定量)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm -0.07(s，6H)0.82(s，9H)1.51(s，6H)2.07(t，J＝7.35Hz 2H)2.16(s，3H)2.49(s，3H)3.47(t，J＝7.35Hz，2H)5.10(d，J＝8.09Hz，4H)6.70(s，1H)7.08(s，1H)7.27-7.38(m，10H)。MS(ESI+)m/z 583(M+H)+，605(M+Na)+。
實(shí)施例436E 3-(2-二(芐氧基)磷酰基氧基)-4，6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸 將實(shí)施例436D的產(chǎn)物(0.732g，1.256mmol)與氟化鉀(0.0803g，1.382mmol)在丙酮(10mL)中于0°反應(yīng)，然后用20分鐘滴加Jones試劑(1.04mL，按照Fieser和Fieser 1，p.142制得的)。2小時(shí)后，再加入Jones試劑(0.50mL)，然后用異丙基醇(1mL)處理20分鐘。將反應(yīng)混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，溶解在水(25mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥。將濾液過濾通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(0.544g，1.127mmol，90％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.61(s，6H)2.12(s，3H)2.51(s，3H)2.84(s，2H)5.11(d，J＝8.09Hz，4H)6.73(s，1H)6.97(s，1H)7.28-7.42(m，10H)。MS(ESI+)m/z 483(M+H)+，505(M+Na)+。MS(ESI-)m/z 481(M-H)-。
實(shí)施例436F (S)-2-(4-(2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸二芐酯 將實(shí)施例436E的產(chǎn)物(0.235g，0.4863mmol)與N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.129g，0.6733mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.056mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.7mL)在氮?dú)夥障掠?°處理15分鐘，然后用實(shí)施例385G的產(chǎn)物(0.200g，0.374mmol)于0°-室溫處理20小時(shí)。將反應(yīng)在高真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用3:97甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.151g，0.151mmol，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝6.99Hz，3H)1.56(s，6H)2.10(s，3H)2.48(s，3H)2.89(s，2H)3.14-3.27(m，1H)5.14(d，J＝8.09Hz，4H)6.73(s，1H)6.92(s，1H)6.97(d，J＝8.82Hz，1H)7.15-7.43(m，17H)7.53(d，J＝8.46Hz，2H)7.62(d，J＝8.09Hz，1H)7.71(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(s，1H)8.58(s，1H)8.81(t，J＝8.46Hz，2H)9.89(s，1H)10.23(s，1H)。MS(ESI+)m/z 999(M+H)+。MS(ESI-)m/z997(M-H)-。
實(shí)施例436G (S)-2-(4-(4-(2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基硫基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸鈉 于室溫將實(shí)施例436F的產(chǎn)物(0.149g，0.1491mmol)在乙腈(3mL)在氮?dú)夥障掠玫饣c(0.0894g，0.5965mmol)處理，然后滴加氯三甲基甲硅烷(0.076mL，0.5965mmol)。3小時(shí)后，用水(3mL)中止反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9，加入水直到溶液渾濁為止，然后加入足夠的甲醇以使重新獲得澄清的溶液。把溶液注射到C18 HPLC柱(Biotage 40S cartridge)上，并用水(5分鐘)洗脫，然后用0％-100％甲醇經(jīng)由25分鐘梯度洗脫。將含有在21-26分鐘洗脫出的級(jí)分的產(chǎn)物合并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并用甲醇、二氯甲烷和己烷共同蒸發(fā)。在高真空下干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.055g，0.0637mmol，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.28(d，J＝6.99Hz，6H)1.43(d，J＝6.99Hz，3H)1.63(s，6H)2.07(s，3H)2.33(s，3H)2.80(s，2H)2.98-3.13(m，1H)5.02-5.23(m，1H)6.36(s，1H)7.09-7.47(m，10H)7.58(d，J＝8.82Hz，2H)7.93(s，1H)8.59(brs，2H)11.70(s，1H)。MS(ESI+)m/z 819(M+H)+，862(M+2Na)+。MS(ESI-)m/z 817(M-H)-。
實(shí)施例437 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-(噻吩-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例437A 2-氨基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯 于0°把亞硫酰氯(1mL，14.6mmol)滴加到懸浮在無水乙醇(10mL)中的2-氨基-2-(噻吩-2-基)丙酸(0.500g，2.92mmol)內(nèi)，然后將反應(yīng)加熱回流22小時(shí)。將反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，用水(5mL)稀釋，用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(0.498g，2.499mmol，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.17(t，J＝7.17Hz，3H)1.60(s，3H)2.53(s，2H)4.11(q，J＝7.23Hz，2H)6.91-6.98(m，1H)7.00(dd，J＝3.68，1.10Hz，1H)7.37(dd，J＝5.15，1.10Hz，1H)。MS(DCI)m/z200(M+H)+，217(M+NH4)+。
實(shí)施例437B 2-氨基-2-(噻吩-2-基)丙-1-醇 將實(shí)施例437A的產(chǎn)物(0.497g，2.494mmol)在13v/v水/乙醇(12mL)中與硼氫化鈉(0.481g，12.47mmol)在回流下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，在水(5mL)、乙醚(25mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1.25mL)之間分配。把固體氯化鈉加到飽和的分離的相中。將水相用乙醚(25mL)再萃取。將合并的乙醚萃取液用鹽水(25mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(0.330g，2.099mmol，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(s，3H)1.96(s，2H)3.33-3.42(m，2H)4.91(t，J＝5.70Hz，1H)6.89-6.95(m，2H)7.28(dd，J＝3.49，2.76Hz，1H)。MS(DCI)m/z 158(M+H)+。
實(shí)施例437C 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-(噻吩-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 將實(shí)施例454的產(chǎn)物(1.00g，1.5199mmol)與實(shí)施例437B的產(chǎn)物(0.287g，1.824mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.32mL，7.599mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.586g，1.824mmol)在二甲亞砜(15mL)中在氮?dú)夥障掠谑覝胤磻?yīng)15小時(shí)。把反應(yīng)稀釋到水(75mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并將有機(jī)萃取液用水(3×50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠快速色譜法純化，用694甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.464g，0.813mmol，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.73(s，3H)3.12-3.27(m，1H)3.56(dd，J＝11.03，6.62Hz，1H)3.86(dd，J＝11.21，6.07Hz，1H)5.19(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)6.91(d，J＝3.31Hz，2H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.25-7.33(m，1H)7.63(d，J＝8.46Hz，2H)7.81(s，1H)8.08(s，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)。MS(ESI+)m/z 571(M+H)+，1141(2M+H)+。MS(ESI-)m/z 569(M-H)-，1139(2M-H)-。
實(shí)施例438 2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸鈉 實(shí)施例438A 1-羥基-2-甲基丙-2-基氨基甲酸芐酯 將2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.0g，11.2mmol)、三乙胺(1.7mL，12.2mmol)和N-(芐氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺(3.1g，12.4mmol)在THF(100mL)中于0℃反應(yīng)0.5小時(shí)，然后再于室溫反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)萃取液依次用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-20％)中的溶液梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(2.5g，定量)。
實(shí)施例438B 1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸芐酯 將實(shí)施例438A的產(chǎn)物(0.80g，3.8mmol)、二乙基磷酰胺酸二叔丁酯(di-tert-butyl diethylphosphoramidite)(1.07mL，3.8mmol)和1-H-四唑(0.63g，8.99mmol)在THF(35mL)中于室溫反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)用二氯甲烷(35mL)稀釋，冷卻至-45℃，用mCPBA(0.90g，4.0mmol)處理0.5小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機(jī)物用10％ Na2CO3(2×)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液(0-25％)梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.926g，62％)。
實(shí)施例438C 磷酸2-氨基-2-甲基丙基酯二叔丁基酯 將實(shí)施例438B的產(chǎn)物(0.40g，0.96mmol)和20％氫氧化鈀以碳為載體的氫氧化鈀(0.21g)在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(1mL)中在氫氣氛下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)通過硅藻土墊過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(0.256g)。
實(shí)施例438D 4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷?；趸?-2-甲基丙-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?85E(100mg，0.19mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](72mg，0.22mmol)、實(shí)施例438C的產(chǎn)物(65mg，0.23mmol)在DMSO(1mL)中的溶液內(nèi)于室溫在氮?dú)庀碌渭覰，N-二異丙基乙胺(0.065mL，0.37mmol)。將混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，并將水層依次用水(3×)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-100％)中的溶液洗脫，獲得本標(biāo)題化合物(93mg，62％)。
實(shí)施例438E 2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸鈉 將實(shí)施例438D的產(chǎn)物(90mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中與逐滴加入的三氟乙酸[TFA](0.5mL)于室溫反應(yīng)，然后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，并再溶解在甲醇和水中，向其中加入碳酸氫鈉(0.10g，1.19mmol)。將殘余物在反相C18柱上純化，用甲醇在水(0-100％)中的混合物梯度洗脫，本標(biāo)題化合物，為黃色固體(62.5mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.29(d，J＝6.99Hz，6H)1.32(s，6H)3.03-3.20(m，1H)3.54(d，J＝11.40Hz，2H)5.45(s，2H)6.50-6.53(m，1H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.34(s，1H)7.60(s，1H)7.87(s，1H)8.29(s，1H)8.74(s，1H)9.82(s，1H)。
實(shí)施例439 4-(4-(1-羥基-2-苯基丙-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸甲酯 向?qū)嵤├?41D的產(chǎn)物(30mg，0.061mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](25mg，0.078mmol)和2-氨基-2-苯基丙-1-醇(11mg，0.073mmol)在DMSO(0.3mL)中的溶液內(nèi)于室溫在氮?dú)庀碌渭覰，N-二異丙基乙胺(0.020mL，0.115mmol)。將混合物于室溫在氮?dú)庀聰嚢?.25小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層相繼用水(3×)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-100％)中的溶液梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物(15.6mg，41％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.70(s，3H)3.15-3.28(m，1H)3.52(dd，J＝10.66，5.88Hz，1H)3.67(s，3H)3.70-3.78(m，1H)5.10(t，J＝6.07Hz，1H)7.02(d，J＝8.46Hz，1H)7.14-7.39(m，8H)7.50(d，J＝8.46Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(d，J＝8.09Hz，1H)7.90(s，1H)8.10(s，1H)8.58(s，1H)8.84(d，J＝8.46Hz，1H)9.86(s，1H)10.20(s，1H)。
實(shí)施例440 (S)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲基磺酰胺o)苯基硫基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺 將實(shí)施例385G的產(chǎn)物(50mg，0.094mmol)和三乙胺(0.030mL，0.215mmol)在THF(1.0mL)中于0℃在氮?dú)庀掠玫渭蛹谆酋Ｂ?0.008mL，0.103mmol)處理，然后于室溫反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃，然后再滴加甲磺酰氯(0.004mL，0.052mmol)并于室溫反應(yīng)0.5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并將有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，先用二氯甲烷后用乙酸乙酯(25mg，44％)梯度洗脫。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.46(d，J＝6.99Hz，3H)3.03(s，3H)3.15-3.28(m，1H)5.04-5.31(m，1H)7.09(d，J＝8.09Hz，2H)7.13-7.27(m，3H)7.26-7.45(m，7H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.77(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.95(s，1H)8.57(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，2H)10.00(s，1H)10.20(s，1H)。
實(shí)施例441 2-(3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸鈉 實(shí)施例441A 4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯 將實(shí)施例385A的產(chǎn)物(5.0g.，16.4mmol)、吡啶(2.7ml.，32.8mmol)和氯甲酸甲酯(1.3ml.，16.4mmol)在CH2Cl2(130ml.)中于室溫反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)用CH2Cl2(500ml.)稀釋，并相繼用飽和NaHCO3(100ml.)、1N HCl(100ml.)和鹽水(100ml.)洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮，獲得本標(biāo)題化合物(6g.，100％)。
實(shí)施例441B 3-氨基-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯 通過實(shí)施例385C的方法，用實(shí)施例441A的產(chǎn)物替代實(shí)施例385B的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物。將反應(yīng)通過硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/CHCl3＝1/9)，獲得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。
實(shí)施例441C 3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸 通過實(shí)施例385D的方法，用實(shí)施例441B的產(chǎn)物替代實(shí)施例385C的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。
實(shí)施例441D 3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸 通過實(shí)施例385E的方法，用實(shí)施例441C的產(chǎn)物替代實(shí)施例385D的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)。
實(shí)施例441E 4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷?；趸?-2-甲基丙-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸甲酯 向?qū)嵤├?41D的產(chǎn)物(200mg，0.41mmol)和0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](187mg，0.57mmol)在DMSO(2mL)中的懸浮液內(nèi)加入實(shí)施例438C的產(chǎn)物(178mg，0.57mmol)，然后于室溫在氮?dú)庀碌渭覰，N-二異丙基乙胺(0.220mL，1.10mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)水(20mL)中止，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。將有機(jī)層相繼用水(3×)和飽和NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形固體(245mg.，79％)。
實(shí)施例441F 2-(3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸鈉 將實(shí)施例441E的產(chǎn)物(240mg.，0.32mmol)在CH2Cl2(1.6ml.)中與TFA(1.6ml.)于室溫反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)濃縮，再溶解在水(4mL)中，并在攪拌下用固體NaHCO3(270mg.，3.2mmol)處理。將溶液在C-18柱上純化，用甲醇在水(0-100％)中的混合物梯度洗脫。獲得本標(biāo)題化合物(202mg.，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.17-1.40(m，12H)2.98-3.11(m，1H)3.66(s，3H)6.65(s，1H)7.18-7.27(m，1H)7.32(d，J＝8.09Hz，2H)7.48(d，J＝8.09Hz，2H)7.51-7.62(m，1H)7.94(s，1H)8.18-8.29(s，1H)8.77(s，1H)9.84(s，1H)。
實(shí)施例442 2-(3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙基硫酸鈉 實(shí)施例442A 1-羥基-2-苯基丙-2-基氨基甲酸芐酯 將2-氨基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽(0.5g，2.7mmol)與N-(芐氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺(0.73g，2.9mmol)和三乙胺(0.82mL，5.9mmol)在THF(25mL)中于0℃反應(yīng)1.0小時(shí)，然后于室溫反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。將萃取液用水(2×)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，獲得粗制本標(biāo)題化合物并在不進(jìn)一步純化的情況下使用。
實(shí)施例442B 1-(二-叔丁氧基磷?；趸?-2-苯基丙-2-基氨基甲酸芐酯 將實(shí)施例442A的產(chǎn)物(2.7mmol)、二乙基磷酰胺酸二叔丁酯(di-tert-butyl diethylphosphoramidite)(0.80mL，2.7mmol)和1-H-四唑(0.50g，6.8mmol)在THF(25mL)中于室溫反應(yīng)12小時(shí)。然后將反應(yīng)用二氯甲烷(25mL)稀釋，冷卻至-45℃，然后用間氯過氧苯甲酸(0.66g，3.0mmol)處理0.5小時(shí)。將反應(yīng)用乙酸乙酯(70mL)萃取，并將有機(jī)萃取液用10％碳酸鈉(2×)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-25％)中的溶液梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.99g，78％)。
實(shí)施例442C 磷酸2-氨基-2-苯基丙基酯二叔丁基酯 將實(shí)施例442B的產(chǎn)物(0.10g，0.21mmol)和20％以碳為載體的氫氧化鈀(0.02g)在乙酸乙酯(1mL)和甲醇(1mL)在氫氣氛下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)通過硅藻土墊過濾并濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，將其不用進(jìn)一步純化使用(0.073g)。
實(shí)施例442D 4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-苯基丙-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸甲酯 通過實(shí)施例441E的方法，用實(shí)施例442C的產(chǎn)物替代實(shí)施例441D的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率43％)。
實(shí)施例442E 2-(3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙基磷酸鈉 通過實(shí)施例441F的方法，用實(shí)施例442D的產(chǎn)物替代實(shí)施例441E的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.25(d，J＝6.99Hz，6H)1.77(s，3H)2.93-3.08(m，1H)3.68(s，3H)3.71-3.82(m，1H)6.48(s，1H)6.98-7.33(m，6H)7.39(d，J＝8.09Hz，2H)7.52(d，J＝8.09Hz，2H)7.56-7.68(m，1H)7.92-8.10(m，2H)8.56(s，1H)9.82(s，1H)10.42(s，1H)。
實(shí)施例443 2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙基磷酸鈉 實(shí)施例443A 4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷?；趸?-2-苯基丙-2-基氨基甲?；?-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例385E的產(chǎn)物(100mg，0.19mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](79mg，0.24mmol)和實(shí)施例442C的產(chǎn)物(90mg.，0.26mmol)在DMSO(1.0mL)中于室溫逐滴用N，N-二異丙基乙胺(100μL，0.57mmol)處理，并在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)在攪拌下用水(10mL)稀釋。用乙酸乙酯(50mL)萃取所得沉淀物。將有機(jī)層用水(3×)飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯氯仿=41)獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形固體(112mg，69％)。
實(shí)施例443B 磷酸2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己-1，5-二烯甲酰胺基)-2-苯基丙基酯 通過實(shí)施例441F的方法，用實(shí)施例443A的產(chǎn)物替代實(shí)施例441E的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(d，J＝6.84Hz，6H)1.75(s，3H)3.00-3.11(m，1H)3.73-3.85(m，2H)5.39(s，2H)6.55-6.63(m，3H)7.00-7.34(m，8H)7.58-7.70(m，1H)7.91(s，1H)8.81(s，1H)。
實(shí)施例444 2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙酸乙酯 實(shí)施例444A 2-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙酸乙酯 將實(shí)施例385E的產(chǎn)物(90mg，0.17mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](60mg，0.19mmol)和2-氨基-2-苯基丙酸乙酯(39mg，0.20mmol)在DMSO(0.9mL)中與逐滴加入的N，N-二異丙基乙胺(0.060mL，0.34mmol)反應(yīng)，然后于室溫在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。在攪拌下把混合物倒入水(10mL)中。將所得沉淀物用乙酸乙酯(50mL)萃取，并將有機(jī)層用水(3×)、飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化(乙酸乙酯氯仿 41)獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形固體(93mg，78％)。
實(shí)施例444B 2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙酸乙酯 將實(shí)施例444A的產(chǎn)物(93mg)與三氟乙酸[TFA](0.60mL)在逐滴加入的二氯甲烷(0.60mL)中于室溫反應(yīng)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物在C-18 HPLC柱上純化，用乙腈在0.1％ TFA水(0-100％)中的溶液梯度洗脫。將所需級(jí)分合并，濃縮，溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，獲得淺黃色非晶形固體(67mg，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.07(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.84(s，3H)3.15-3.29(m，1H)4.03(q，J＝7.35Hz，2H)5.59(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.24-7.41(m，4H)7.52(d，J＝7.35Hz，2 H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.73(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.90(d，J＝1.84Hz，1H)8.57(s，1H)8.83(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，2H)10.13(s，1H)。
實(shí)施例445 (S)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例445A (RS)-2-甲酰胺基-2-苯基丙酸 將(RS)-2-氨基-2-苯基丙酸(20g，0.12mol)在88％甲酸(220mL)中與以使內(nèi)部溫度保持在60-65℃的速度加入的乙酸酐(100mL)反應(yīng)。加入完成后，將反應(yīng)攪拌直到內(nèi)部溫度降至35℃為止，然后濃縮。將固體殘余物通過與甲苯共沸干燥。把固體殘余物溶解在熱乙醇(70mL)中，用活性炭(0.5g)處理，并過濾。在攪拌下把熱水(210mL)加到熱的濾液中。將混合物在冰箱中冷卻3天。過濾收集所得晶體，用冷的EtOH/水(13)洗滌，并于60℃干燥4小時(shí)，獲得本標(biāo)題化合物，為無色晶體(17.8g，76％)。
實(shí)施例445B (S)-2-甲酰胺基-2-苯基丙酸 通過J.Chem.Soc.，1912，101，390中描述的手性拆分方法，制得本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例445C (S)-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯 將實(shí)施例445B的產(chǎn)物(1.25g，7.6mmol))在1N HCl(12.5mL)中回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并于40℃在真空下干燥過夜，獲得(S)-2-氨基-2-苯基丙酸鹽酸鹽，為淺褐色晶體(1.53g)。把中間體氨基酸(1.5g.7.5mmol)溶解在EtOH(30mL)中，并與逐滴加入的亞硫酰氯(2.7ml.，37.5mmol)于室溫反應(yīng)，然后回流23小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，并將殘余物在飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水(3×15mL)和10％ NaHCO3水溶液(1×15mL)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，獲得本標(biāo)題化合物(1.28g，90％)。
實(shí)施例445D (S)-2-氨基-2-苯基丙-1-醇 將實(shí)施例445C的產(chǎn)物(1.28g，6.6mmol，在實(shí)施例445C中制備的)與硼氫化鈉(1.25g，33mmol)在75％含水EtOH(32mL)中在回流下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，用水(20mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將有機(jī)層用10％ NaHCO3溶液(2×10mL)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮獲得本標(biāo)題化合物，為無色粘性油狀物(1.09g.，100％)。
實(shí)施例445E (S)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 將實(shí)施例454的產(chǎn)物(50mg.，0.12mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](42mg，0.13mmol)和實(shí)施例445D的產(chǎn)物(21mg.，0.13mmol)在DMSO(0.6mL)中與逐滴加入的N，N-二異丙基乙胺(0.040mL，0.24mmol)于室溫在氮?dú)庀路磻?yīng)2小時(shí)，然后在攪拌下倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(40mL)萃取所得沉淀物。將有機(jī)層用水(3×)和飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物在C-18柱上純化，用乙腈在0.1％ TFA水(0-100％)中的溶液梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮并再溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，獲得本標(biāo)題化合物(13mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.69(s，3H)3.13-3.27(m，1H)3.51(dd，J＝10.85，6.43Hz，1H)3.73(dd，J＝10.85，6.07Hz，1H)5.10(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.07-7.22(m，3H)7.22-7.37(m，4H)7.57-7.72(m，2H)7.85(d，J＝1.84Hz，1H)8.04(s，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)。
實(shí)施例446 (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例446A (R)-4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基甲酰基)-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 用的實(shí)施例385F方法，通過將實(shí)施例385E的產(chǎn)物與R-(-)-1-氨基茚滿反應(yīng)，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.48(s，9H)，1.87-2.04(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，2.75-3.04(m，2H)，3.13-3.28(m，1H)，5.55(q，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.78(d，J＝8.5Hz，1H)，8.83(d，J＝8.5Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.17(s，1H)。MS ESI+m/z647(M+H)，ESI-m/z645(M-H)。
實(shí)施例446B (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例385G的方法，用實(shí)施例446A的產(chǎn)物替代實(shí)施例385F的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率89％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.86-2.04(m，1H)，2.33-2.53(m，1H)，2.74-3.03(m，2H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.48-5.62(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.28(m，4H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.73(d，J＝8.1Hz，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，10.11(s，1H)。MS ESI+m/z547(M+H)，ESI-m/z545(M-H)。
實(shí)施例447 (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)苯甲酰胺 實(shí)施例447A (R)-1-苯基-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)乙胺 將2，2，2-三氟乙酰苯(7.0g，40mmol)、R-(+)-α-甲基芐基胺(7.75mL，60mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.77g，4.0mmol)在甲苯(40mL)中的溶液用迪安斯達(dá)克榻分水器回流18小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用甲苯(50mL)稀釋，用5％NaOH(1×50mL)、飽和NH4Cl(4×30mL)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮并于室溫在真空中干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色液體(11.1g)。
實(shí)施例447B (R)-2，2，2-三氟-1-苯基-N-((R)-1-苯基乙基)乙胺 將實(shí)施例447A的產(chǎn)物(11.1g，40mmol)在THF(60mL)中用逐滴加入的氰基硼氫化鈉(5.3g，80mmol)在THF(30mL)中的溶液于5℃處理15分鐘，然后于5℃處理3小時(shí)，并于室溫處理3天。用1N HCl(至pH 1)中止反應(yīng)，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用K2CO3調(diào)節(jié)至pH11，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)層用水(3×50mL)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮并于室溫在真空中干燥，獲得粗產(chǎn)物(10.2g)，為無色液體。將獲得的粗產(chǎn)物用i-PrOH(71mL)稀釋，用對(duì)甲苯磺酸一水合物(7.05g，37mmol)處理，然后將混合物加熱至回流。把正己烷(71mL)加到熱溶液中，然后將溶液逐漸冷卻至室溫，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集所得晶體，用i-PrOH和正己烷(11)的混合物洗滌，并于40℃真空干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為甲苯磺酸鹽(無色晶體，9.3g)從2，2，2-三氟乙酰苯開始產(chǎn)率52％。
實(shí)施例447C R-(-)-2，2，2-三氟-1-苯基乙胺 將(R)-2，2，2-三氟-1-苯基-N-((R)-1-苯基乙基)乙胺甲苯磺酸鹽(10.2g，23mmol，在實(shí)施例447B中制備的)、環(huán)己烯(11.6mL，113mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.31g)在EtOH(204mL)中的混合物回流8小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，獲得無色固體。將殘余物用水(50mL)稀釋，用K2CO3調(diào)節(jié)至pH11，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，獲得淺褐色液體(3.9g)。將殘余物減壓蒸餾，獲得本標(biāo)題化合物，為無色液體(3.2g)產(chǎn)率81％。B.p.106-108℃/37mmHg [α]D23-23.1°(c＝0.97，EtOH)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.78(br-s，2H)，4.40(q，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.47(m，5H)。MS ESI+m/z176(M+H)。
實(shí)施例447D (R)-4-(2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基甲?；?苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(120mg，0.23mmol，在實(shí)施例385E中制得的)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽[HATU](97mg，0.25mmol)在DMSO(1.2mL)中的懸浮液內(nèi)，于室溫在氮?dú)庀碌渭覴-(-)2，2，2-三氟-1-苯基乙胺(42mg，0.24mmol，在實(shí)施例447C中制備的)和N，N-二異丙基乙胺(0.079mL，0.45mmol)。將混合物于室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜，然后在攪拌下倒入水(20mL)中。將所得沉淀物用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機(jī)層用水(3×15mL)和10％ NaHCO3(1×15mL)洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，獲得黃色非晶形物。將該油狀殘余物通過硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷=3/1)進(jìn)行分離，獲得淺黃色非晶形物，將其通過用i-Pr2O處理進(jìn)行固化。過濾收集所得固體，用i-Pr2O洗滌，并在真空中于60℃干燥5小時(shí)，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(93mg，60％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.05(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.84(d，J＝8.8Hz，1H)，9.49(d，J＝9.2Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.22(s，1H)。MS ESI+m/z689(M+H)，ESI-m/z687(M-H)。
實(shí)施例447E (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例385G的方法，用實(shí)施例447D的產(chǎn)物替代實(shí)施例385F的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。
通過實(shí)施例385G的方法，用實(shí)施例447D的產(chǎn)物替代實(shí)施例385F的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.60(br-s，2H)，6.05(五重峰，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.47(m，3H)，7.60-7.71(m，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，9.42(d，J＝9.5Hz，1H)，10.16(s，1H)。MS ESI+m/z589(M+H)。
實(shí)施例448 (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例448A (R)-2-氟-1-苯基乙胺 通過實(shí)施例447A-C的方法，在實(shí)施例447A中用2-氟乙酰苯(J.Fluorine Chem.2001，112，357)替代2，2，2-三氟乙酰苯，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.83(br-s，2H)，4.22-4.61(m，3H)，7.24-7.42(m，5H)MS ESI+m/z140(M+H)。
實(shí)施例448B (R)-4-(4-(2-氟-1-苯基乙基氨基甲?；?-2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例447D的方法，用實(shí)施例448A的產(chǎn)物替代實(shí)施例447C的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.50-4.80(m，2H)，5.33-5.50(m，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.40(m，3H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝7.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.84(d，J＝8.4Hz，1H)，9.06(d，J＝8.1Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.21(s，1H)。MS ESI+m/z653(M+H)，ESI-m/z651(M+H)。
實(shí)施例448C (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例385G的方法，用實(shí)施例448B的產(chǎn)物替代實(shí)施例385F的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.48-4.79(m，2H)，5.32-5.49(m，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(br-s，1H)，8.61(br-s，1H)，8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，9.00(d，J＝8.1Hz，1H)，10.45(br-s，1H)。MS ESI+m/z553(M+H)，ESI-m/z551(M+H)。
實(shí)施例449 (RS)-4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例449A 4-氨基-3-氟苯硫酚鹽酸鹽 將2-氟苯胺(9.8mL，0.1mol)和硫氰酸鈉(24.9g，0.3mol)在MeOH(55mL)中用溴(5.7mL，0.11mol)在飽和NaBr-MeOH(50mL)溶液中的冷溶液于-5-0℃處理2小時(shí)。加入后，在攪拌下把反應(yīng)混合物倒入冷水(200mL)中，用NaHCO3(10g)調(diào)節(jié)至pH8-9，并于5℃攪拌30分鐘。過濾收集所得晶體，用冷水洗滌，并于室溫真空干燥過夜，獲得粗產(chǎn)物2-氟-4-硫氰酰苯胺(14.5g)，為淺褐色晶體。將粗2-氟-4-硫氰酰苯胺(14.5g)和濃鹽酸(58mL)在EtOH(15mL)中的混合物回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并于室溫?cái)嚢柽^夜。過濾收集所得晶體，用冷的EtOH和i-Pr2O洗滌，于室溫真空干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽(淺黃色晶體，10.1g，56％)。
實(shí)施例449B 4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯 將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0g，14mmol)、實(shí)施例449A的產(chǎn)物(2.8g，16mmol，)和Cs2CO3(8.9g，27mmol)在DMF(30mL)中的混合物于90℃加熱3小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻，在攪拌下倒入水(90mL)中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)萃取液用水(3×40mL)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，獲得粗產(chǎn)物，為黃色晶體。將晶狀殘余物懸浮在30mL i-Pr2O中，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾收集晶體，用i-Pr2O洗滌，并于40℃真空干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(3.6g，82％)。
實(shí)施例449C 4-(3-氟-4-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基)苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯 將施例449B的產(chǎn)物(2.0g，6.2mmol)和吡啶(0.55mL，6.8mmol)在CH2Cl2(20mL)中與逐滴加入的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.92mL，6.5mmol)于5℃反應(yīng)。將混合物于5℃攪拌30分鐘并濃縮。將殘余物水(50mL)稀釋。過濾所得晶體，用水和i-Pr2O洗滌，并于室溫真空干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(2.9g，93％)。
實(shí)施例449D 3-氨基-4-(3-氟-4-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例449C的產(chǎn)物(2.8g，5.6mmol)、鐵粉(1.6g，28mmol)和NH4Cl(1.5g，28mmol)在EtOH(28mL)，THF(14mL)和水(28mL)中的混合物內(nèi)緩和地回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并通過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮。把含水殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，并用NaHCO3調(diào)節(jié)至pH8-9。將有機(jī)層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。將油狀殘余物通過柱色譜法分離(SiO2，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(1.3g，48％)。
實(shí)施例449E 4-(3-氟-4-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(0.50g，2.3mmol)和實(shí)施例449D的產(chǎn)物在AcOH(10mL)中的懸浮液于120℃在氮?dú)庀录訜?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配，并在攪拌下用K2CO3調(diào)節(jié)至pH9-10。將有機(jī)層用水(1×30mL)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將油狀殘余物通過柱色譜法分離(SiO2，正己烷/乙酸乙酯＝1/3)，將含有級(jí)分的產(chǎn)物用i-Pr2O處理進(jìn)行固化。過濾收集所得固體，用i-Pr2O洗滌，并于40℃真空干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(1.26g，85％)。
實(shí)施例449F 4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸 將實(shí)施例449E的產(chǎn)物(1.25g，2.0mmol)在THF(12.5mL)中與逐滴加入的LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.42g，10mmol)和水(8.4mL)制得]于室溫?cái)嚢?。將混合物?0℃攪拌16小時(shí)，然后濃縮。將含水混合物用50mL水稀釋，用乙酸乙酯(1×40mL)洗滌，然后在攪拌下小心地用1N HCl酸化至pH5-6。30分鐘后，過濾收集所得沉淀物，用冷水洗滌，并于40℃真空干燥3天，獲得本標(biāo)題化合物，為淺褐色晶體(0.77g，87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.67(s，2H)，7.15-7.30(m，2H)，6.81(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.85(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)。MS ESI+m/z450(M+H)，ESI-m/z448(M-H)。
實(shí)施例449G (RS)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯 本標(biāo)題化合物是通過J.Med.Chem.，1995，38，4446中描述的方法由2-苯基甘氨酸甲基酯鹽酸鹽制備的。
實(shí)施例449H (RS)-2-氨基-2-苯基丙-1-醇 將實(shí)施例449G的產(chǎn)物(0.58g，3.2mmol)和硼氫化鈉(0.12g，3.2mmol)在75％含水EtOH(7.6mL)中回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物用水(15mL)洗滌，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將有機(jī)層用水(2×10mL)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為無色粘性油狀物，其在稍后結(jié)晶(0.27g，55％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.46(s，3H)，1.86(br-s，2H)，3.59(d，J＝10.7Hz，1H)，3.65(d，J＝10.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)。MS ESI+m/z152(M+H)。
實(shí)施例449I (RS)-4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 向?qū)嵤├?49F的產(chǎn)物(150mg，0.31mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽[HATU](132mg，0.21mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物內(nèi)加入實(shí)施例449H的產(chǎn)物(49mg，0.32mmol)，并于室溫在氮?dú)庀碌渭覰，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.61mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在攪拌下倒入水(30mL)中。將所得沉淀物用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。將有機(jī)層用水(3×15mL)和10％ NaHCO3(1×15mL)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝98/2-95/5梯度洗脫)，獲得黃色固體。將含有級(jí)分的產(chǎn)物用乙酸乙酯研制，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(86mg，48％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.0，5.9Hz，1H)，5.09(dd，J＝6.3，5.9Hz，1H)，5.61(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.58(s，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，10.17(s，1H)。MS ESI+m/z 583(M+H)，ESI-m/z581(M-H)。
實(shí)施例450 (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例450A (R)-2-甲酰胺基-2-苯基丙酸 本標(biāo)題化合物是通過J.Chem.S℃.，1912，101，390中描述的方法由實(shí)施例445A的產(chǎn)物制備的。
實(shí)施例450B (R)-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯 通過實(shí)施例445C的方法，用實(shí)施例450A的產(chǎn)物替代實(shí)施例445B的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(1.12g，76％)。
實(shí)施例450C (R)-2-氨基-2-苯基丙-1-醇 通過實(shí)施例445D的方法，用實(shí)施例450B的產(chǎn)物替代實(shí)施例445C的產(chǎn)物，制備本標(biāo)題化合物，獲得無色粘性油狀物(0.57g，67％)。[α]D23-13.8°(c＝1.05，EtOH)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.28(s，3H)，1.76(br-s，2H)，3.39(d，J＝5.2Hz，2H)，4.72(t，J＝5.2Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.44-7.54(m，2H)。MS ESI+m/z152(M+H)。
實(shí)施例450D (R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例445E的方法，用實(shí)施例450C的產(chǎn)物替代實(shí)施例445D的產(chǎn)物，制備本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，5.09(dd，J＝6.3，5.8Hz，1H)，5.57(br-s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.58(s，1H)，8.87(d，J＝8.9Hz，1H)，10.13(s，1H)。MS ESI+m/z565(M+H)，ESI-m/z563(M-H)。
實(shí)施例451 (RS)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺 實(shí)施例451A N′-(3-氰基-5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲亞胺酰胺 向N′-(3-氰基-6-異丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(3.0g，14mmol)在無水CH3CN(139mL)中的溶液內(nèi)，于室溫加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸鹽)[SELECTFLUORTM](5.4g，15mmol)。將混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)，然后濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(5×40mL)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將油狀殘余物酮柱色譜法純化(SiO2，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)獲得本標(biāo)題化合物，為無色晶體(0.63g，19％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，3.15(s，3H)，3.16(s，3H)，3.29(七重峰-d，J＝7.0，1.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)。MS ESI+m/z235(M+H)。
實(shí)施例451B 4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯 通過實(shí)施例385D的方法，用實(shí)施例451A的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62％)。
實(shí)施例451C 4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸 通過實(shí)施例385E的方法，用實(shí)施例451B的產(chǎn)物替代實(shí)施例385D的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.43-3.58(m，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.71(d，J＝10.3Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.11(s，1H)，12.99(br-s，1H)。MS ESI+m/z550(M+H)ESI-m/z548(M-H)。
實(shí)施例451D 4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸 將實(shí)施例451C的產(chǎn)物(0.23g，0.4mmo)在CH2Cl2(4.6mL)中用逐滴加入的三氟乙酸[TFA](1.15mL)于室溫處理，然后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物用水稀釋，用K2CO3堿化，于室溫?cái)嚢柽^夜。用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至pH5-6，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾收集所得沉淀物，用水和i-Pr2O洗滌，并于40℃真空干燥過夜，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色晶體(0.13g，71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.42-3.60(m，1H)，5.64(br-s，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(br-d，J=7.7Hz，1H)，7.83(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.65-8.80(m，1H)，10.10(s，1H)，12.91(br-s，1H)。MS ESI+m/z450(M+H)，ESI-m/z448(M-H)。
實(shí)施例451E (RS)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例449I的方法，用實(shí)施例451D的產(chǎn)物替代實(shí)施例449H的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.43-3.58(m，2H)，3.74(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，5.09(t，J＝5.9Hz，1H)，5.57(br-s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.76(d，J＝10.3Hz，1H)，10.10(s，1H)。MS ESI+m/z583(M+H)，ESI-m/z581(M-H)。
實(shí)施例452 (R)-4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-N-(1-羥基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例449I的方法，用實(shí)施例450C的產(chǎn)物替代實(shí)施例449H的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.0，6.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，5.09(dd，J＝6.2，5.5Hz，1H)，5.61(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(br-s，1H)，8.07(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，10.18(s，1H)。MS ESI+m/z583(M+H)，ESI-m/z581(M-H)。
實(shí)施例453 (S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺 實(shí)施例453A (S)-4-(2-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲?；?苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例385F的方法，用實(shí)施例451C的產(chǎn)物替代實(shí)施例385E的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，1.47(s，9H)，3.42-3.57(m，1H)，5.07-5.22(m，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.1， 1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.70(d，J＝10.3Hz，1H)，8.81(d，J＝8.1Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.13(s，1H)。MS ESI+m/z653(M+H)，ESI-m/z651(M-H)。
實(shí)施例453B (S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例385G的方法，用實(shí)施例453A的產(chǎn)物替代實(shí)施例385F的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，3.43-3.58(m，1H)，5.07-5.22(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.75(d，J＝10.0Hz，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，10.08(s，1H)。MS ESI+m/z553(M+H)，ESI-m/z551(M-H)。
實(shí)施例454 4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸二-三氟乙酸鹽 把實(shí)施例385E的產(chǎn)物(808mg，1.52mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，用三氟乙酸(8mL)處理，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并將油狀殘余物溶解在二氯甲烷/己烷(25mL，11v/v)中并再濃縮。在高真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為黑黃色粉末(1.01g，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.37(d，J＝6.62Hz，6H)3.21-3.43(m，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.09Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.83(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.90(d，J＝1.84Hz，1H)7.95(d，J＝8.46Hz，1H)8.92(s，1H)9.05(d，J＝8.82Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+，MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。
實(shí)施例455 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 向在DMSO(4ml)中的實(shí)施例454的產(chǎn)物((0.238g，0.55mmol)內(nèi)，加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.059g，0.66mmol)，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(Hunigs堿)(0.192ml，1.10mmol)，最后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](0.195g，0.606mmol)，并在氮?dú)庀掠谑覝貙⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。加入第二個(gè)等份的TBTU(0.184g，0.572mmol)和Hunigs堿(0.190ml，1.10mmol)，并再繼續(xù)攪拌30分鐘，此時(shí)將反應(yīng)在乙酸乙酯和水之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，并將有機(jī)萃取液合并，并用水洗滌3次，然后用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱快速色譜法純化(乙酸乙酯-己烷-甲醇)，然后用制備(C18)HPLC(甲醇在0.1％TFA/水的溶液梯度洗脫)純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分真空濃縮，并用5％碳酸氫鈉溶液稀釋。將所得沉淀物通過真空過濾分離，用水洗滌，并真空干燥，獲得所需產(chǎn)物(0.0766g，28％)，為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.28(s，6H)1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.16-3.29(m，1H)3.48(d，J＝5.88Hz，2H)4.88(t，J＝5.88Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.47(s，1H)7.61-7.64(m，2H)7.79(s，1H)8.57(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.10(s，1H)。(ESI+)m/z 503.3(M+H)+(ESI-)m/z 501.3(M-H)-。
實(shí)施例456 4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-1-苯氧基丙-2-基)苯甲酰胺 實(shí)施例456A 4-(2-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-甲基-1-苯氧基丙-2-基氨基甲?；?苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例385F的方法，用按照J(rèn)ACS，73，2584(1951)中所描述制備的2-甲基-1-苯氧基丙-2-胺鹽酸鹽替代S-(-)-α-甲基芐基胺，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。
實(shí)施例456B 4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-1-苯氧基丙-2-基)苯甲酰胺 通過實(shí)施例385G的方法，用實(shí)施例456B的產(chǎn)物替代實(shí)施例385F的產(chǎn)物，制得本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.43(s，6H)3.16(s，1H)4.15(s，2H)5.53(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.65-6.72(m，1H)6.90(t，J＝7.35Hz，3H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.17-7.36(m，2H)7.46(s，2H)7.70(s，1H)7.82(s，1H)8.38(s，1H)8.75(s，1H)10.05-10.32(m，1H)。(ESI+)m/z 579.4(M+H)+，(ESI-)m/z 577.4(M-H)-。
實(shí)施例457 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(4-羥基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 實(shí)施例457A 4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-酮 將4-羥基丁-2-酮(1.0g，11.35mmol)、咪唑(1.16g，17mmol)在DMF(15ml)中與叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.7g，11.35mmol)于室溫反應(yīng)3小時(shí)。把反應(yīng)用乙醚和水分配。將水相用乙醚萃取幾次。將合并的有機(jī)物用水洗滌幾次，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為澄清油狀物(2.16g，94％)。
實(shí)施例457B 4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-苯基丁-2-醇 將實(shí)施例457A的產(chǎn)物(2.0g，9.88mmol)在無水THF(50ml)中于0℃在氮?dú)庀屡c經(jīng)由注射器滴加的溴化苯鎂在乙醚(5.0ml，15mmol)中的0.3M溶液反應(yīng)并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)通過滴加飽和氯化銨溶液中止，并將反應(yīng)用乙醚和水分配。將合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，獲得所需產(chǎn)物，為澄清油狀物(2.71g，定量)。
實(shí)施例457C 3-苯基丁-1，3-二醇 將實(shí)施例457B的產(chǎn)物(2.71g，9.66mmol)在THF(50ml)中與氟化四-正丁基銨(TBAF)在THF(10.6ml，10.6mmol)中的1.0M溶液反應(yīng)并攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)用乙酸乙酯和鹽水分配。將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠柱快速色譜法純化(乙酸乙酯-己烷)，獲得所需二醇，為澄清油狀物(1.38g，86％)。
實(shí)施例457D 2，4-二甲基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪 在氮?dú)庀?，在快速攪拌和冷卻下，以使內(nèi)部溫度保持在6℃或以下的速度，把在乙腈(2.6ml，50mmol)中的實(shí)施例457C的產(chǎn)物(0.994，5.98mmol)滴加到濃硫酸(7ml)中。加入后，將反應(yīng)混合物于0°再攪拌45分鐘，然后通過倒在冰上中止反應(yīng)。將所得溶液用二氯甲烷萃取3次。將水相用冰冷卻，用NaOH堿化，并用乙醚萃取。將合并的萃取液用水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，獲得所需產(chǎn)物，為澄清油狀物(0.886g，78％)。
實(shí)施例457E 3-氨基-3-苯基丁-1-醇 將實(shí)施例457D的產(chǎn)物(0.886g，4.68mmol)在甲醇(15ml)于室溫與6N NaOH(15ml)反應(yīng)，并將所得混合物在氮?dú)庀掠?0℃加熱過夜。將甲醇真空蒸發(fā)，并將含水殘余物通過用二氯甲烷萃取進(jìn)行分離。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物(0.717g，93％)，為淺黃色固體，將其在不用進(jìn)一步純化的情況下使用。
實(shí)施例457F 4-(4-氨基苯基硫基)-N-(4-羥基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺 向在DMSO(800ul)中的實(shí)施例454的產(chǎn)物(0.050g，0.117mmol)內(nèi)，加入3-氨基-3-苯基丁-1-醇(0.023g，0.140mmol)，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(Hunigs堿)(41ul，0.233mmol)，最后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽[TBTU](0.045g，0.142mmol)，并將所得混合物在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)用乙酸乙酯和水分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將有機(jī)物合并，并用水洗滌三次，然后用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備(C18)HPLC純化(甲醇-0.1％ TFA/水)。將含有產(chǎn)物的級(jí)分真空濃縮，用5％碳酸氫鈉溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并真空濃縮至干。將所得黃色固體用乙醚研制，并通過真空過濾收集，獲得所需產(chǎn)物(0.0112g，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.77(s，3H)1.90-2.16(m，2H)3.14-3.28(m，1H)3.46-3.57(m，J＝5.88Hz，1H)4.98(t，J＝4.23Hz，1H)5.57(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，1H)7.06-7.22(m，3H)7.22-7.35(m，5H)7.56-7.67(m，2H)7.76(s，1H)8.57(s，1H)8.72(s，1H)8.85(d，1H)10.12(s，1H)。(ESI+)m/z 579.3(M+H)+，(ESI-)m/z 577.3(M-H)-。
實(shí)施例458 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺 實(shí)施例458A N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯磺酰胺 將4-氯-3-硝基苯磺酰氯(2.561g，10mmol)在乙酸(20mL)中的溶液用4-溴苯胺(1.72g，10mmol)和無水乙酸鈉(1.23g，15mmol)處理，然后于100°加熱30分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，并在真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸。把殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，將該油狀物二氯甲烷/己烷共同蒸發(fā)。通過硅膠色譜法純化，用二氯甲烷然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.038g，52％)。
實(shí)施例458B 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯磺酰胺 將實(shí)施例458A的產(chǎn)物(500mg，1.277mmol)、4-氨基苯硫酚(240mg，1.915mmol)和無水乙酸鈉(524mg，6.384mmol)在無水乙醇(9mL)中的混合物在氮?dú)夥障略诨亓飨录訜?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，并在真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇。將殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，將該油狀物用二氯甲烷/己烷共同蒸發(fā)，獲得本標(biāo)題化合物，為橙色泡沫狀物(613mg，100％)。
實(shí)施例458C {4-[4-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例458B的產(chǎn)物(613mg，1.277mmol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(418mg，1.92mmol)于室溫處理，然后將反應(yīng)在氮?dú)夥障略诨亓飨录訜?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，再加入二碳酸二叔丁酯(500mg)，并將反應(yīng)回流17小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，并在真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用3％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(512mg，69％)。
實(shí)施例458D {4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨磺酰)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例458C的產(chǎn)物(510mg，0.879mmol)、鐵粉(302mg，5.40mmol)和氯化銨(308mg，5.76mmol)在水(4mL)和乙醇(8mL)中于80°加熱40分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(436mg，90％)。
實(shí)施例458E {4-[4-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8E的產(chǎn)物(59mg，0.2725mmol)和實(shí)施例458D的產(chǎn)物(150mg，0.2725mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在預(yù)熱至140℃的油浴內(nèi)攪拌25分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷(100mL)稀釋，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮，并用二氯甲烷/己烷(4×)共同蒸發(fā)。將殘余物真空干燥，然后通過硅膠色譜法純化，4％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色固體(67mg，34％)。
實(shí)施例458F 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-異丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺 將實(shí)施例458E的產(chǎn)物(44mg，0.061mmo1)用三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(2mL)中于室溫處理30分鐘。通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余油狀物在高度真空下干燥。通過硅膠色譜法純化，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(25mg，48％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ ppm1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.13-3.38(m，1H)，6.63(d，J＝8.46Hz，2H)，6.87(d，J＝7.72Hz，1H)，7.01-7.09(d，J＝8.82Hz，2H)，7.12(d，J＝8.46Hz，2H)，7.44(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.81(dd，J＝6.62，1.47Hz，1H)，8.66-8.80(m，1H)，8.90(d，J＝6.99Hz，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 621/623(M+H)+。
實(shí)施例459 4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺 使用實(shí)施例458E中描述的方法，用實(shí)施例9B的產(chǎn)物替代實(shí)施例8E的產(chǎn)物，將實(shí)施例458D的產(chǎn)物與實(shí)施例9B的產(chǎn)物反應(yīng)，獲得{4-[4-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其按照實(shí)施例458F中描述的方法脫保護(hù)，然后通過硅膠色譜法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm2.74(s，3H)，6.64(d，J＝8.46Hz，2H)，6.89(d，J＝8.09Hz，1H)，7.05(d，J＝9.19Hz，2H)，7.12(d，J＝8.82Hz，2H)，7.44(d，J＝8.82Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.72，0.74Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.79(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.70-8.83(m，1H)，8.88(d，J＝8.09Hz，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 593/595(M+H)+。
生物學(xué)評(píng)估 根據(jù)下面描述的測定方法來分析本發(fā)明的代表性化合物。
使用下列首字母縮略字 IC5050％抑制濃度 TC5050％中毒濃度 DMEMDulbecco改進(jìn)的必需培養(yǎng)基TM RNA 核糖核酸 RT-PCR 逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng) SEAP分必的堿性磷酸酶 丙型肝炎病毒基因組編碼大的多蛋白，在加工后，多蛋白產(chǎn)生合成子代RNA所必需的功能成分。產(chǎn)生高且持續(xù)水平的亞基因組HCVRNA(復(fù)制子)的可選細(xì)胞系已經(jīng)衍生自人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞(Huh7)，如Ikeda等人，J.

，76(6)2997-3006(2002)和Blight等人，

，2901972-1974(2000)中所述。細(xì)胞系中RNA復(fù)制的機(jī)制被認(rèn)為與感染的肝細(xì)胞中全長HCV的復(fù)制相同。本發(fā)明化合物是下述復(fù)制子測定系統(tǒng)中的HCV RNA復(fù)制抑制劑。
HCV復(fù)制子中HCV抑制劑的評(píng)估 評(píng)估本發(fā)明的代表性化合物對(duì)于HCV基因型1a和1b復(fù)制子的抑制作用。還通過MTT測定評(píng)估了本發(fā)明的代表性化合物對(duì)于宿主細(xì)胞的細(xì)胞毒性。通過Yi等人，

，304(2)197-210(2002)中描述的方法來保持細(xì)胞系。
A.RNA測定和SEAP測定 這些測定的目的是評(píng)估化合物在體外抑制HCV基因型1a和1b復(fù)制的效力。
將基因型1a和/或1b復(fù)制子細(xì)胞在含有5％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中以3-5×103個(gè)細(xì)胞/孔鋪在96-孔平板中。第二天，取出培養(yǎng)基，并且用含有8個(gè)系列稀釋的化合物的新鮮培養(yǎng)基替換。將未處理的對(duì)照培養(yǎng)物以相同方式處理，但是不向培養(yǎng)基中加入抑制劑。將平板在CO2培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)。在第4天，取出培養(yǎng)基后，向每個(gè)孔中加入100μl裂解緩沖液(RTL)(Qiagen)。根據(jù)生產(chǎn)商的介紹(QiagenRNAeasy)來純化RNA，并且在200μl水中洗脫。通過實(shí)時(shí)RT-PCR方法，從一部分(200μl當(dāng)中的5μl)純化RNA來定量測定HCV RNA水平。引物和探針源自5’-未翻譯區(qū)域(5’UTR)中的特異性序列。RT-PCR反應(yīng)在48℃進(jìn)行30分鐘，然后進(jìn)行40個(gè)如下的周期設(shè)定95℃，15s；54℃，30s；和72℃，40s?；蛘撸c化合物培養(yǎng)4天后，按照生產(chǎn)商的說明書來測定每一培養(yǎng)物上清液中SEAP的活性。計(jì)算HCVRNA或SEAP在化合物存在下的減少百分比，使用Prism program(4.0版本，GraphPad軟件，San Diego，CA)，通過非線性回歸分析計(jì)算50％抑制濃度(IC50)。
當(dāng)使用上述方法測定時(shí)，本發(fā)明代表性化合物以約0.3nM至約100μM的IC50值抑制HCV復(fù)制子的復(fù)制。
B.細(xì)胞毒性測定 該測定的目的是確定化合物在體外對(duì)于病毒宿主細(xì)胞的毒性。
在復(fù)制子細(xì)胞中使用基于線粒體酶的細(xì)胞增殖/存活力來測定化合物的細(xì)胞毒性。簡言之，將HCV復(fù)制子細(xì)胞在含有5％ FCS的DMEM培養(yǎng)基中以3-5×103個(gè)細(xì)胞/孔鋪在96-孔平板中。在第1天，取出培養(yǎng)基，并且用含有8個(gè)系列稀釋的化合物的新鮮培養(yǎng)基替換。將未處理的對(duì)照培養(yǎng)物以相同方式處理，但是不向培養(yǎng)基中加入抑制劑。將平板在CO2培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)。在第4天，以25μl/孔向每個(gè)孔中加入四唑鎓鹽MTT的貯備液(4mg/ml在PBS中的溶液，Sigma cat.# M2128)。將平板進(jìn)一步培養(yǎng)4小時(shí)，用20％ SDS加0.02 N HCl以50μl/孔處理以裂解細(xì)胞。培養(yǎng)過夜后，通過在570/650nm波長讀取平板來測定光密度。計(jì)算形成的甲

藍(lán)色相對(duì)于對(duì)照的降低百分比，并且使用Prism program(4.0版本，GraphPad軟件，San Diego，CA)，通過非線性回歸分析計(jì)算50％毒性濃度(TC50)。
當(dāng)使用上述方法測定時(shí)，本發(fā)明代表性化合物的TC50值大于這些化合物的相應(yīng)的IC50值。
藥物組合物和應(yīng)用 本發(fā)明涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。作為非限制性實(shí)例，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物，其中每一化合物獨(dú)立地選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物。優(yōu)選地，每一種化合物獨(dú)立地選自實(shí)施例1-457的化合物。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的可藥用鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物?？伤幱名}可以是兩性離子或者可以衍生自可藥用無機(jī)或有機(jī)酸或堿。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物的可藥用鹽保留游離酸或堿形式的化合物的生物有效性，同時(shí)沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性或過敏反應(yīng)，具有合理的利/險(xiǎn)比，對(duì)于其目的應(yīng)用是有效的，并且沒有不利的生物影響或其他不希望的影響。可藥用鹽的非限制性實(shí)例包括但不限于下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(伊西酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一碳酸鹽。堿性含氮基團(tuán)還可以用例如以下試劑季銨化低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物或碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基或二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基或硬脂基氯化物、溴化物或碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基或苯乙基溴化物)?？捎糜诒景l(fā)明的其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣或鎂形成的鹽，或者與有機(jī)堿形成的鹽?？捎糜谛纬煽伤幱盟峒映甥}的酸的實(shí)例包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸或其他合適的無機(jī)或有機(jī)酸。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)與另一治療劑的藥物組合物。在非限制性實(shí)例中，本發(fā)明藥物組合物包含一種、兩種、三種或更多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)與一種、兩種、三種或更多種其他治療劑。例如但不限于，這些其他治療劑可以選自抗病毒劑(例如抗-HIV劑或其他抗-HCV劑)、免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌劑或化療劑或抗炎劑。這些其他治療劑的具體實(shí)例包括但不限于利巴韋林；干擾素(例如IFN α 2a或2b)；蛋白酶抑制劑；免疫抑制劑；抗體(例如治療性單克隆抗體或嵌合抗體)；反義或siRNA；HIV抑制劑；乙型肝炎(HBV)抑制劑；用于治療肝硬化和肝臟炎癥的藥物；OmegaIFN(BioMedicines Inc.，Emeryville，CA)；BILN-2061絲氨酸蛋白酶抑制劑(Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany)；Summetrel抗病毒劑(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA)；Roferon A IFN-α 2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys PEGylated IFN-α 2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys和利巴韋林PEGylated IFN-α 2a/利巴韋林(F.Hoffmann-La Roche LDD，Basel，Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制劑(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Wellferonlymphoblastoid IFN-α n1(GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK)；Albuferon-α白蛋白IFN-α 2b(Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD)；Levovirin利巴韋林(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA)；IDN-6556 caspase抑制劑(Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；IP-501抗纖維變性劑(Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA)；Actimmune INF-γ (InterMune Inc.，Brisbane，CA)；Infergen A IFNalfacon-I(InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA)；ISIS 14803反義(ISIS Pharmaceuticals Inc.，Carlsbad，CA/Elan Pharmaceuticals Inc.，New York，NY)；JTK-003 RdRp抑制劑(Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan)；Pegasys和Ceplene PEGylated IFN-α 2a/免疫調(diào)節(jié)劑(MaximPharmaceuticals inc.，San Diego，CA)；Ceplene免疫調(diào)節(jié)劑(MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制劑抗(NabiBiopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L)；Intron A和Zadaxin IFN-α2b/α 1-胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Levovi rin IMPDH抑制劑(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Viramidine IMPDH抑制劑(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Heptazyme核酶(RibozymePharmaceuticals Inc.，Boulder，CO)；Intron A IFN-α 2b(Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron PEGylated IFN-α 2b(Schering-Plough Corporation， Kenilworth，NJ)； Rebetron IFN-α 2b/利巴韋林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；利巴韋林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron/利巴韋林PEGylated IFN-α 2b/利巴韋林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Zadazim免疫調(diào)節(jié)劑(SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Rebif IFN-β 1a(Serono，Geneva，Switzerland)；IFN-β和EMZ701 IFN-β和EMZ701(Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada)；T67 β-微管蛋白抑制劑(Tularik Inc.，South San Francisco，CA)；VX-497 IMPDH抑制劑(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA)；VX-950/LY-570310絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.，Inc.，Indianapolis，IN)；Omniferon天然IFN-α(Viragen Inc.，Plantation，F(xiàn)L)；XTL-002單克隆抗體(XTLBiopharmaceuticals)；
(下文中的化合物VX-950，Vertex Pharmaceuticals Inc.)；
(下文中的化合物SCH503034，Schering-Plough Co.)；和
(下文中的化合物GS9137，Gilead Sciences，Inc.，F(xiàn)oster City，CA)。
本發(fā)明的藥物組合物中還可以包含任何其他所需治療劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和一種或多種其他抗病毒劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和一種或多種其他抗-HCV劑。在一個(gè)實(shí)例中，每一種本發(fā)明化合物獨(dú)立地選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物，并且每一其他抗-HCV劑獨(dú)立地選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如核苷類或非核苷型聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解旋酶抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和兩種或多種其他抗-HCV劑。優(yōu)選地，每一種本發(fā)明化合物獨(dú)立地選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物。其他抗-HCV抑制劑可以選自相同的抑制劑類別(例如所有他們都是選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或選自HCV蛋白酶抑制劑)或者選自不同的抑制劑類別(例如一種或多種選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，其他的選自HCV蛋白酶抑制劑)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和至少一種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。優(yōu)選地，每一種本發(fā)明化合物獨(dú)立地選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和至少一種HCV蛋白酶抑制劑。優(yōu)選地，每一種本發(fā)明化合物選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)、至少一種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑和至少一種HCV蛋白酶抑制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和兩種或多種抗-HCV劑，每一所述抗-HCV劑獨(dú)立地選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和三種或多種其他抗-HCV劑，每一所述其他抗-HCV劑獨(dú)立地選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物。
HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括在WO0190121(A2)、 US6348587B1、 WO0160315、 WO0132153、EP1162196A1和WO0204425中描述的那些。HCV蛋白酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括BILN-2061、VX-950和SCH503034。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和一種或多種其他抗病毒劑例如抗-HBV或抗-HIV劑?？?HBV劑的非限制性實(shí)例包括阿德福韋、拉米夫定和tenofovir?？?HIV藥物的非限制性實(shí)例包括利托那韋、lopinavir、吲哚那韋、奈非那韋、沙喹那韋、安潑那韋、atazanavir、替普那韋、TMC-114、fosamprenavir、齊多夫定、拉米夫定、地達(dá)諾新、司他夫定、tenofovir、扎西他賓、阿波卡韋、依非韋倫、奈韋拉平、地拉韋定、TMC-125、L-870812、S-1360、enfuvirtide、T-1249，以及其他HIV蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶或融合抑制劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，本發(fā)明藥物組合物中還可以包含其他所需的抗病毒劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物包含至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(g)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與至少一種抗-HBV劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物包含至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與至少一種抗-HIV劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物包含至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與至少一種抗甲型肝炎(hepatitis A)劑、抗丁型肝炎(hepatitis D)劑、抗戊型肝炎(hepatitis E)劑或抗庚型肝炎(hepatitis G)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物包含至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與至少一種至少一種適于治療肝臟炎癥的藥物。
本發(fā)明藥物組合物通常包含可藥用載體或賦形劑。合適的可藥用載體/賦形劑的非限制性實(shí)例包括糖(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉)、纖維素或其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或醋酸纖維素)、油類(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油或大豆油)、二醇類(例如丙二醇)、緩沖劑(例如氫氧化鎂或氫氧化鋁)、瓊脂、藻酸、黃蓍膠粉末、麥芽、明膠、滑石粉、可可油、不含熱原的水、等滲鹽水、林格溶液、乙醇或磷酸鹽緩沖液。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，本發(fā)明藥物組合物還可以包含潤滑劑、著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑或香料、防腐劑或抗氧化劑。
本發(fā)明藥物組合物可以經(jīng)由多種途徑，例如口服、胃腸外、舌下、直腸、局部或引入噴霧來對(duì)有此需要的患者給藥。局部給藥可以包括使用經(jīng)皮給藥例如經(jīng)皮貼劑或離子電滲療法裝置。胃腸外給藥包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射，和輸注技術(shù)。
本發(fā)明的藥物組合物可以基于其給藥途徑，使用本領(lǐng)域眾所周知的方法來進(jìn)行配制.例如，可以使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑將無菌注射制劑制成無菌可注射水或油懸浮液的形式。用于直腸給藥的栓劑可以這樣制得將藥物與合適的非刺激性賦形劑例如可可油或聚乙二醇混合，所述賦形劑在常溫下是固體，但是在直腸溫度是液體，由此將在直腸內(nèi)熔化并且釋放藥物。用于口服給藥的固體劑型可以是膠囊、片劑、丸劑、粉劑或粒劑。在這樣的固體劑型中I，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。處理惰性稀釋劑以外，固體劑型還可以包含其他物質(zhì)例如潤滑劑。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑，劑型還可以包含緩沖劑。片劑和丸劑也可以用腸溶衣包衣。用于口服給藥的液體劑型可以包括可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑或酏劑，其含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑。液體劑型還可以包含潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑或香料物質(zhì)。本發(fā)明藥物組合物還可以以如在U.S.專利6,703,403中描述的脂質(zhì)體形式給藥。應(yīng)用于本發(fā)明的藥物制劑一般在例如Hoover，John E.，


(Mack Publishing Co.，Easton，PA1975)，and Lachman，L.，eds.，

(MarcelDecker，New York，N.Y.，1980)中討論。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)來抑制HCV復(fù)制的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括將HCV病毒與有效量的本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)接觸，由此抑制HCV病毒的復(fù)制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括將感染了HCV病毒的細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)接觸，由此抑制HCV病毒在細(xì)胞中的復(fù)制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括將HCV病毒或感染的細(xì)胞與有效量的兩種或多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)接觸，由此抑制HCV病毒的復(fù)制。本文所用的“抑制”是指顯著降低或消除被抑制的活性(例如病毒復(fù)制)。在很多情況下，本發(fā)明的代表性化合物可以將HCV病毒的復(fù)制(例如在如上所述的HCV復(fù)制子測定中)降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多。
本發(fā)明化合物可以抑制所有HCV亞型?？赏ㄟ^本發(fā)明抑制的HCV亞型的實(shí)例包括但不限于HCV亞型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c或3a。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)來抑制HCV基因型1a的復(fù)制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)來抑制HCV基因型1b的復(fù)制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)來抑制HCV基因型1a和1b的復(fù)制。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)來治療HCV感染的方法。這些方法通常包括給HCV患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)，以由此降低患者血液或肝臟中的HCV病毒水平。本文所用術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語所針對(duì)的疾病或病癥或疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀，抑制疾病或病癥或疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀的進(jìn)展，或者預(yù)防疾病或病癥或疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀。術(shù)語“治療”是指治療作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，在一個(gè)實(shí)施方案中，這些方法包括給HCV患者施用治療有效量的兩種或多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)，以由此降低患者血液或肝臟中的HCV病毒水平。優(yōu)選地，這些方法中使用的化合物選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457的化合物，或者是其鹽、溶劑化物或前藥。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明藥物組合物來治療HCV感染的方法。本文中描述的任何藥物組合物都可以針對(duì)該目的使用。這些方法通常包括給HCV患者施用治療有效量的本發(fā)明藥物組合物，以由此降低患者血液或肝臟中的HCV病毒水平。當(dāng)藥物組合物包含其他治療劑時(shí)，其還可以治療患者中的其他疾病、障礙或病癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，施用的藥物組合物包含至少一種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，與至少一種其他抗-HCV劑，所述其他抗-HCV劑選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解旋酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用的藥物組合物包含至少一種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)，I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，與一種、兩種或多種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如WO0190121(A2)、US6348587B1、WO0160315、WO0132153、EPI162196A1和WO0204425中描述的那些)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用的藥物組合物包含至少一種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，與一種、兩種或多種HCV蛋白酶抑制劑(例如BILN-2061、VX-950和SCH503034)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用的藥物組合物包含至少一種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與至少一種選自下列的抗病毒劑抗-HIV劑、抗-HBV劑、抗甲型肝炎劑、抗丁型肝炎劑、抗戊型肝炎劑或抗庚型肝炎劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明化合物和另外的治療劑來治療HCV感染的方法。這些方法包括給HCV患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物和另外的治療劑，以由此降低患者血液或肝臟中的HCV病毒水平。每一本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)與其他治療劑可以在單一制劑中合并，并且對(duì)患者同時(shí)給藥。他們還可以在不同制劑中同時(shí)給藥。此外，他們可以順序給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，施用的本發(fā)明化合物包括一種或多種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├齀-457化合物的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，并且施用的其他治療劑包括一種或多種選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解旋酶抑制劑的活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用的本發(fā)明化合物包括一種或多種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，并且施用的其他治療劑包括兩種或多種選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解旋酶抑制劑的活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用的本發(fā)明化合物包括一種或多種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，并且施用的其他治療劑包括一種、兩種或多種 HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如WO0190121(A2)、US6348587B1、WO0160315、WO0132153、EP1162196A1和WO0204425中描述的那些)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用的本發(fā)明化合物包括一種或多種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或?qū)嵤├?-457化合物的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，并且施用的其他治療劑包括一種、兩種或多種HCV蛋白酶抑制劑(例如BILN-2061、VX-950和SCH503034)。
本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)還可以與其他所需藥物例如抗-HIV劑、抗-HBV劑、抗甲型肝炎劑、抗丁型肝炎劑、抗戊型肝炎劑或抗庚型肝炎劑或其他抗病毒藥物聯(lián)合給藥。
本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)可以以單劑量或分開的劑量對(duì)患者給藥。典型的日劑量可以為但不限于0.1-200mg/kg體重，例如0.25-100mg/kg體重。單劑量組合物可以含有這些量或其多個(gè)亞量來構(gòu)成日劑量。優(yōu)選地，每一劑量含有能有效降低患者血液或肝臟中HCV病毒負(fù)載的足量的本發(fā)明化合物。制備單劑型的活性組分或合并的活性組分的量可以根據(jù)所治療的宿主以及t特定給藥途徑而變。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體患者，具體劑量水平將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、分泌速度、藥物組合以及進(jìn)行治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
在另一個(gè)方面，式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體可以作為單獨(dú)的藥物活性劑給藥，或者與一種或多種其他活性劑聯(lián)合使用，以治療與含有RNA的其他病毒有關(guān)的感染或癥狀。
治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染可以通過聯(lián)合治療來提供，所述聯(lián)合治療包括治療有效量的由一種或多種式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其鹽提供的第一抗病毒劑，和治療有效量的由一種或多種選自下列的化合物提供的第二活性劑另外的抗病毒劑；宿主免疫調(diào)節(jié)劑；干擾素衍生物，例如干擾素-α、聚乙二醇化(pegylated)-干擾素-α、干擾素-β和干擾素-γ；細(xì)胞因子；疫苗；核苷類似物；導(dǎo)致HCV功能障礙的關(guān)鍵酶的抑制劑，這樣的酶的實(shí)例是HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)和HCV解旋酶；病毒顆粒蛋白例如HCV NS4B蛋白和HCV NS5a蛋白的抑制劑；和抑制HCV功能例如HCV進(jìn)入、HCV裝配和HCV外出的活性劑。還包括疫苗，所述疫苗包含HCV抗原或抗HCV的抗原佐劑組合。還包括與宿主細(xì)胞成分相互作用以阻斷病毒蛋白合成的活性劑，所述活性劑通過抑制內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)啟動(dòng)的HCV病毒復(fù)制的翻譯步驟而起作用，或者阻斷病毒顆粒成熟，并且與靶向膜蛋白家族的viroporin家族例如HCV P7的物質(zhì)一起釋放。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者聯(lián)合施用一種或多種選自宿主免疫調(diào)節(jié)劑和第二抗病毒劑或其組合的治療劑與治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者聯(lián)合施用一種或多種選自干擾素-α、聚乙二醇化(pegylated)-干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、細(xì)胞因子、疫苗和包含抗原與佐劑的疫苗以及第二抗病毒劑或其組合的治療劑，與治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者聯(lián)合施用一種或多種選自宿主免疫調(diào)節(jié)劑和通過抑制與病毒復(fù)制有關(guān)的宿主細(xì)胞功能來抑制HCV復(fù)制的第二抗病毒劑或其組合的治療劑與治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者聯(lián)合施用能治療或減輕HCV感染的癥狀，包括肝硬化和肝臟炎癥的治療劑或治療劑組合，與治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者聯(lián)合施用一種或多種能治療患者中由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病的治療劑，與治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者聯(lián)合施用一種或多種能治療患者中由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的治療劑，與治療有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可藥用鹽。
術(shù)語“聯(lián)合治療”(或“組合治療”)意欲包括在治療方案中以順序方式施用每一治療劑，以提供藥物組合的有益效果，還包括以基本上同時(shí)的方式聯(lián)合施用這些治療劑，例如口服攝取具有固定比例的這些治療劑的單一膠囊或每一治療劑的分隔的膠囊?！奥?lián)合治療”還包括通過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或其他胃腸外途徑來同時(shí)或順序施用到體內(nèi)，包括如在竇通道中存在的經(jīng)由粘膜組織直接吸收。順序給藥還包括藥物組合，其中各治療劑可以在不同時(shí)間和/或通過不同途徑來給藥，但是聯(lián)合作用以提供有益效果，例如通過每一治療劑的藥動(dòng)學(xué)或藥代學(xué)作用的聯(lián)合作用而達(dá)到效果。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療HCV或其他病毒感染的藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的本發(fā)明化合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及兩種或多種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用，其中所述兩種或多種化合物的每一種都獨(dú)立地選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和至少一種另外的治療劑在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物，并且另外的治療劑可選自但不限于抗病毒劑(例如抗-HIV劑或其他抗-HCV劑)、免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌劑或化療劑以及抗炎劑。另外的治療劑的具體實(shí)例包括但不限于利巴韋林；干擾素(例如IFN α 2a或2b)；蛋白酶抑制劑；免疫抑制劑；抗體抗體(例如治療性單克隆抗體或嵌合抗體)；反義或siRNA；HIV抑制劑；乙型肝炎(HBV)抑制劑；用于治療肝硬化和肝臟炎癥的藥物；Omega IFN(BioMedicines Inc.，Emeryville，CA)；BILN-2061絲氨酸蛋白酶抑制劑(Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany)；Summetrel抗病毒劑(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA)；Roferon A IFN-α 2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys PEGylated IFN-α 2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys和利巴韋林PEGylated IFN-α 2a/利巴韋林(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制劑(F Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Wellferonlymphoblastoid IFN-α n1(GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK)；Albuferon-α白蛋白IFN-α 2b(Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD)；Levovirin利巴韋林(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA)；IDN-6556 caspase抑制劑(Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；IP-501抗纖維變性劑(Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA)；Actimmune INF-γ(InterMune Inc.，Brisbane，CA)；Infergen A IFNalfacon-1(InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA)；ISIS 14803反義(ISIS Pharmaceuticals Inc.，Carlsbad，CA/Elan Pharmaceuticals Inc.，NewYork，NY)；JTK-003 RdRp抑制劑(Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan)；Pegasys和Ceplene PEGylated IFN-α 2a/免疫調(diào)節(jié)劑(MaximPharmaceuticals inc.，San Diego，CA)；Ceplene免疫調(diào)節(jié)劑(MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制劑(NabiBiopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L)；Intron A和Zadaxin IFN-α2b/α 1-胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Levovirin IMPDH抑制劑(Ribapharm Inc，Costa Mesa，CA)；Viramidine IMPDH抑制劑(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Heptazyme核酶(RibozymePharmaceuticals Inc.，Boulder，CO)；Intron A IFN-α 2b(Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron PEGylated IFN-α 2b(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Rebetron IFN-α 2b/利巴韋林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；利巴韋林(Schering-Plough Cbrporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron/利巴韋林PEGylated IFN-α 2b/利巴韋林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Zadazim免疫調(diào)節(jié)劑(SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Rebif IFN-β 1a(Serono，Geneva，Switzerland)；IFN-β和EMZ701 IFN-β和EMZ701(Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada)；T67 β-微管蛋白抑制劑(Tularik Inc.，South San Francisco，CA)；VX-497 IMPDH抑制劑(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA)；VX-950/LY-570310絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.，Inc.，Indianapolis，IN)；Omniferon天然IFN-α(Viragen Inc.，Plantation，F(xiàn)L)；XTL-002單克隆抗體(XTLBiopharmaceuticals)；化合物VX-950(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；化合物SCH503034(Sche ring-Plough Co.)；和化合物GS9137(GileadSciences，Inc.，F(xiàn)oster City，CA)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及至少一種本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)和至少一種另外的抗病毒劑在制備用于治療病毒感染的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物，并且所述另外的抗病毒劑可以選自但不限于抗-HCV或抗-HIV劑。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及至少一種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)的本發(fā)明化合物和至少一種另外的抗-HCV劑在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用?？?HCV劑的非限制性實(shí)例包括HCVRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷型聚合酶抑制劑)或HCV蛋白酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)例中，涉及至少一種選自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)的本發(fā)明化合物和至少兩種或多種另外的抗-HCV劑在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。每一種所述另外的抗-HCV劑可以獨(dú)立地選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)的本發(fā)明化合物和至少一種抗-HIV劑在制備用于治療HIV或HCV感染的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)的本發(fā)明化合物和至少一種抗甲型肝炎劑、抗乙型肝炎劑、抗丁型肝炎劑、抗戊型肝炎劑或抗庚型肝炎劑在制備用于治療病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及至少一種選自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其鹽、溶劑化物或前藥)的本發(fā)明化合物和至少一種肝臟炎癥治療劑在制備用于治療丙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的上面描述提供了舉例說明和描述，但不是窮舉或?qū)⒈景l(fā)明限于所公開的內(nèi)容。根據(jù)上面的教導(dǎo)，改變和變型是可能的，或者可以從本發(fā)明的實(shí)施中獲得。因此，需要注意，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書及其等同內(nèi)容限定。
權(quán)利要求
1.化合物、化合物的互變異構(gòu)體或者化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中所述化合物具有式I，
其中:
W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)；
Z是一個(gè)鍵、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41’分別獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；
A是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、疊氮基、磷酸酯、烷基、鏈烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS``、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS`、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R10、R17、R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、疊氮基、磷酸酯、烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(雜環(huán)基)；
X選自一個(gè)鍵、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-；
R22是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；B氮基、磷酸酯、烷基、鏈烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；或者R22是烷基、鏈烯基或炔基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；或者R22是氫；
Y選自一個(gè)鍵、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；
R50是-L1-A1，其中A1選自碳環(huán)基、雜環(huán)基、烷基、鏈烯基和炔基，并且L1選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，并且R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；B氮基、磷酸酯、烷基、鏈烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)，并且其中L1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，且R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、疊氮基、磷酸酯、烷氧基、硫代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；
LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基；
RS、RS’和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基；
LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基；
Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨ズ童B氮基；并且
-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；B氮基、磷酸酯、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中:W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)；
Z是一個(gè)鍵、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41”分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；
A是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R10、R17、R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳環(huán)基、M3-M6雜環(huán)基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；
X選自一個(gè)鍵、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-；
R22是碳環(huán)基或雜環(huán)基、并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨?、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；或者R22是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；或者R22是氫；
Y選自一個(gè)鍵、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中A1選自碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基，且L1選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，并且R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)，并且其中L1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C1-C6烷基、雜環(huán)基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基；
RS、RS和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基；
Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、C2-C6亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基；并且
-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中:W1、W2和W3是N；
W4是C(R33)；
Z是-NR41-；
R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基；
R41選自氫或C1-C6烷基；
R10是氫；
R17是C1-C6烷基；
A是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是
或
其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，且R22任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；且
R50是-L1-A1，其中:
L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是一個(gè)鍵，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是一個(gè)鍵，并且A1是二環(huán)，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
4.權(quán)利要求1的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的結(jié)構(gòu)式
其中:
R17、R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；
R41選自氫或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中:
L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是一個(gè)鍵，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；
L1是一個(gè)鍵，并且A1是二環(huán)，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6烷基，并且A1是或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基；
R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；
R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C1-C6烷基、雜環(huán)基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；
LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基；
RS、RS’和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基；
Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、C2-C6亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基；-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0、1、2或3；且
U是-CH2-或-CH2-CH2-，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中:R22是
并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；且R50是-L1-A1，其中L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
6.權(quán)利要求3或5的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R48是氨基，并且任選被至少一個(gè)R26取代。
7.權(quán)利要求3或5-6任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R48被至少一個(gè)R26取代，R26選自-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中所述-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基中的C3-C18碳環(huán)基和所述-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基中的M3-M18雜環(huán)基是取代的或未被取代的，并且任選被至少一個(gè)磷酸酯取代。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R17是C1-C6烷基，R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素，Y是-C(O)N(R15)-，且A1是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
9.權(quán)利要求8的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R48被至少一個(gè)R26取代，R26選自-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中所述-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基中的C3-C18碳環(huán)基和所述中的-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基M3-M18雜環(huán)基是取代的或未被取代的，并且任選被至少一個(gè)磷酸酯取代。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中:R22是
并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R48是羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；且
R50是-A1，其中A1是二環(huán)，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
11.權(quán)利要求10的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中A1是具有9-11個(gè)環(huán)原子的二環(huán)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，Y是-C(O)N(R15)-，R17是C1-C6烷基，并且R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中:R17是C1-C6烷基；
R33和R35是氫；
R41是氫；
R22是
其中R48是氨基，且R22任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；且
R50是-L1-A1，其中:
L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，其中A1是苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡嗪基、環(huán)丁基、環(huán)己基或萘基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代，或者
L1是一個(gè)鍵，且A1是二環(huán)，所述二環(huán)具有9-11個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代。
13.權(quán)利要求1的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式I(e)的結(jié)構(gòu)式
其中:
W1、W2、W3和W4分別獨(dú)立地選自N或C(R33)；
R17、R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；
R41選自氫或C1-C6烷基；
A是C5-C12碳環(huán)基或M5-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；
Y是一個(gè)鍵、-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中:
L1是C1-C6亞烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是一個(gè)鍵，并且A1是C4-C12碳環(huán)基或M4-M12雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是一個(gè)鍵，并且A1是二環(huán)，所述二環(huán)具有6-12個(gè)環(huán)原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代；或者
L1是任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代的C1-C6亞烷基，并且A1是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)R30取代的C1-C6烷基；
R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)；
R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C1-C6烷基、雜環(huán)基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE-(M3-M18雜環(huán)基)；
LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基；
RS、RS’和RS”在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基；
Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、C2-C6亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯和疊氮基；-LE-Q-LE’-(C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代:鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
14.權(quán)利要求1的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式I(f)的結(jié)構(gòu)式
其中:
X選自O(shè)和S；
R50選自
和
其中HET是任選被R30取代的雜環(huán)基；
R30是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基:氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、烷氧基亞氨基烷基、氰基、烷基氨基、鹵代烷基環(huán)烷基和氨基羰基；
R20選自氫和烷基；
m是選自0和1的整數(shù)；
或者R50和R15與他們所結(jié)合的氮一起形成含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-12元單環(huán)雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選被至少一個(gè)烷基取代；或者R15選自氫和烷基；
R17選自氫和烷基；
R22選自芳基和雜環(huán)；其中R22任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R26的取代基取代；
R26選自氫、羥基、雜芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、雜環(huán)基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、鹵素、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、烷基磺?；被Ⅺu代烷氧基羰基氨基、烷基雜芳基氨基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基烷氧基羰基、嗎啉代烷氧基羰基氨基、烷基雜芳基烷氧基羰基氨基、烷基氨基烷氧基羰基氨基、烷基氨基羥基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、烷氧基羰基氨基亞氨基、氨基亞氨基、[2-(烷基雜芳基氨基)-4-(鹵代雜芳基氨基羰基)]-(芳基硫基)芳基脲基、雜芳基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、環(huán)烷基氨基羰基氨基、雜芳基烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、雜芳基烷氧基羰基氨基、雜環(huán)基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基丙基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基芳基烷基羰基氨基、羥基烷基芳基烷基羰基氨基、
疊氮基、烷基氨基烷基、嗎啉代羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基和環(huán)烷基烷基氨基。
15.權(quán)利要求1的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式I(g)的結(jié)構(gòu)式
其中:
R27選自氫和烷基；
R32選自芳基硫基和芳氧基；其中R32任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R36的取代基取代；
R36選自氫、羥基、氨基、二烷基氨基、鹵代烷氧基羰基氨基、烷基和芳基烷氧基；
R60選自芳基和雜環(huán)基；其中R60任選被R40取代；
R40選自氫、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、二烷基氨基、單烷基氨基、羥基、烷基羰基氨基和烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式I(h)的結(jié)構(gòu)式
其中:
R57選自烷基和羥基烷基；
R74選自氫和羥基；
R86選自氫、羥基、鹵代烷氧基羰基氨基和氨基；
R90選自鹵代芳基和芳基。
17.包含權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或鹽的藥物組合物。
18.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或鹽在制備用于抑制HCV病毒復(fù)制的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或鹽在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。
20.制備權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括在反應(yīng)方案1-12中的一個(gè)中描述的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)或其他病毒復(fù)制的化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的組合物，所述化合物與其他抗病毒劑或治療劑的聯(lián)合制劑或聯(lián)合給藥，合成所述化合物的方法和中間體，以及使用所述化合物來治療HCV或其他病毒感染的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101384591SQ200680053196
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者D·A·貝特本納, D·A·德格, C·J·馬林, A·C·克呂格爾, 巖崎仲彥, T·W·羅克維, C·S·庫珀, D·D·安德森, P·L·唐納, B·E·格林, D·J·肯普夫, D·劉, K·F·麥丹尼, D·L·馬迪根, C·E·莫特, J·K·普拉特, J·P·尚利, M·D·圖法諾, R·沃納, R·張, A·莫拉, H·莫, T·J·皮洛-馬蒂亞斯, S·Vl馬斯, R·J·凱里克, W·何, L·盧, D·J·格拉姆波夫尼克 申請(qǐng)人:艾博特公司