專利名稱：：激肽原1受體拮抗劑的制作方法激肽原1受體拮抗劑關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明下述本發(fā)明的研究和開發(fā)未受聯(lián)邦政府資助。
背景技術(shù)：
：消化涉及食物原料分解成可傳遞至身體的各個(gè)細(xì)胞和被身體的各個(gè)細(xì)胞利用的分子。這些分子可用作能量來源；它們可提供必需的化學(xué)元素，例如，鉤、氮或鐵；或者，它們可為細(xì)胞需要但本身不能合成的完整的分子，例如，某些氨基酸、脂肪酸和維生素。結(jié)合食物原料分解和同化及不能消化的廢料的排除的過程的消化，發(fā)生在從嘴延伸至肛門的長旋繞管中，該管稱為胃腸(GI)道。GI道開始于口腔，嘴，并延伸到包括咽、食道、胃、小腸、大腸和肛門。GI道，從開始到最后，具有四種組織層(1)粘膜，它是由柱形上皮細(xì)胞組成的最內(nèi)層，它直接接觸被消化的原料并促進(jìn)流體和電解質(zhì)輸送，消化和吸收營養(yǎng)，下面的基膜由結(jié)締組織和平滑肌薄層組成；(2)粘膜下層，它是由包含小簇神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維和血管和淋巴管組成的次內(nèi)層；(3)外肌層，它是由朝向相反方向的平滑肌組織的兩個(gè)分離層組成的第三內(nèi)層，并含有夾在這些層之間的大量神經(jīng)細(xì)胞簇網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)纖維；和(4)漿膜，它是由與腹部的腹膜腔的環(huán)境接觸的結(jié)締組織的包被組成的最外層。沿著大部分GI道，外fL層由平滑"幾的兩個(gè)相反層組成，細(xì)月包方向垂直于內(nèi)臟長軸的內(nèi)層和細(xì)胞方向平行于內(nèi)臟長軸的外層。這些肌肉層的協(xié)調(diào)收縮產(chǎn)生混合食物的環(huán)狀收縮及波浪狀運(yùn)動，稱為蠕動，使食物沿GI道運(yùn)動。在幾個(gè)位置上，肌肉的圓形層增厚成稱為括約48肌的厚帶，形成閱狀收縮，通過松馳和收縮，它起到調(diào)節(jié)食物從GI道的一個(gè)區(qū)域通到另一個(gè)區(qū)域的作用。主要通過胃和小腸的高度協(xié)調(diào)的活動實(shí)現(xiàn)食物原料中的營養(yǎng)的分解和同化。胃受到神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響。口中的食物預(yù)期和食物存在刺激胃的攪動并產(chǎn)生胃液。當(dāng)食物到達(dá)胃時(shí)，它的出現(xiàn)使激素胃泌素從胃內(nèi)分泌細(xì)胞釋放到血流中。胃泌素作用于胃細(xì)胞，使其胃液分泌增力口。由于胃液，包括胃蛋白酶、鹽酸和攪動，胃中的食物被轉(zhuǎn)化為半液體塊。然后食物被排入小腸，其中完成食物的分解。所生成的營養(yǎng)分子再^皮吸收進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)，由此它們被傳遞到各個(gè)細(xì)胞。小腸含有大量消化分泌物，一些經(jīng)腸細(xì)胞產(chǎn)生，一些經(jīng)胰腺和肝產(chǎn)生。粘膜的其它上皮細(xì)胞，杯狀細(xì)胞分泌粘液。激素協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)小腸的消化活動。除激素影響外，自主和腸神經(jīng)系統(tǒng)也調(diào)節(jié)腸道，這涉及消化酶的分泌的調(diào)節(jié)和收縮活動和上皮分泌的協(xié)調(diào)。因此，刺激和控制和平tf的復(fù)雜的相互影響用來激活消化酶，調(diào)節(jié)化學(xué)環(huán)境和調(diào)節(jié)^y聶取的原料在腸中的運(yùn)動。大腸涉及水、鈉和其它電解質(zhì)的吸收。它的部分上皮細(xì)胞分泌潤滑未消化的食物殘余物的粘液。來自體液的大量的水經(jīng)滲透進(jìn)入胃和小腸或作為襯在消化道的分泌物。當(dāng)吸收過程;波干擾和/或來自粘膜腺的分泌增強(qiáng)，如腹瀉時(shí)那樣，可能出現(xiàn)嚴(yán)重脫水。功能性腸紊亂(Functionalboweldisorders)涉及GI道器官內(nèi)動力和分泌異常，其特征為腹部不適/疼痛。腸胃病學(xué)家在'Romencriteria'(參見，例如，DouglasA.Drossman，M.D.主編，功能性胃腸紊亂的RomeII診斷標(biāo)準(zhǔn)，第2版，ManagementServices,McLean,VA(2000))中概括了這些病癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。才艮據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，這些病癥均為常見病癥，它們包括但不限于功能性消化不良、腸易激惹綜合征(IBS)、胃食管反流癥(GERD)、非霉?fàn)€性反流癥(NERD),以及慢性便秘(包括結(jié)腸無力、自發(fā)性假梗阻)。GERD極為普遍，它通常與非心臟性胸痛有關(guān)，可用抗酸藥(add-suppressing)和促動力藥治療。IBS的特征在于存在便秘和/或腹瀉復(fù)發(fā)，它們可能與氣脹/腫脹和腹部不適/疼痛有關(guān)(Thompson，W.G.andHeaton，K.W.GaWroewtera/ogy1980,79,283-288)。IBS疼痛發(fā)作與大便的頻次和/或形式改變有關(guān)，可通過排便緩解。IBS是極為流行的病癥，有10-15Q/。群體不同程度地患有該病(Saito，Y.A.;Schoenfdd,P.;和Locke,G.R.爿m.,(7aW，襲ro/.2002,97,1910-1915)。該疼痛可用平滑肌^馳劑和抗抑郁藥治療(Jackson,J.L.;O'Malley,P.G.;Tomkins,G.;Balden，E.;Santoro，J.;和Kroenke,K.;爿m.Me丄2000，108，65-72;Jailwala,J.;Imperiale,T.F.;和Kroenke,K.;/n^Ti.A/e丄2000，133:136-147;Akehurst，R.和Kaltenthaler,E.Gwf2001,48,272-282;Poynard,T.;Regimbeau，C;和Benhamou,Y.;爿/z'me^尸/wwwco/.7%er.2001,15,355-361)。可用阿洛司群治療嚴(yán)重腹瀉為主的IBS，用替加色羅治療便秘為主的IBS。功能性消化不良是膳食使癥狀加重的上GI道病癥，它與過早飽食感、惡心和嘔吐有關(guān)。盡管其病因尚未明確，但促動力藥可緩解IBS癥狀。在某些患者中，GERD/NERD、功能性消化不良和IBS之間的癥狀存在部分交叉。治療功能性腸紊亂例如IBS的效果差，并且涉及副作用。例如，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿洛司群用于風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目，因?yàn)樗c缺血性結(jié)腸炎增加有關(guān)。尚無有效緩解功能性腸紊亂的疼痛的治療方法。除功能性紊亂外，炎性腸道疾病(IBD)是常見疾病，它們包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩氏病(CD)。盡管CD可能與遺傳因素有關(guān)，但CD和UC的病因均未知。UC是特征為發(fā)炎和潰瘍的彌散性結(jié)腸粘膜病，它與腹渴和腹部絞痛有關(guān)。粘膜炎癥可A^直腸區(qū)域最終發(fā)展到整個(gè)大腸。CD是最常涉及末端小腸和結(jié)腸的透壁炎癥。該炎癥可造成各種復(fù)雜的潰瘍，在嚴(yán)重的病例中，可造成透壁瘢痕形成和慢性炎癥。感染和免疫功能失調(diào)均可引起疾病發(fā)作IBD的療法包括皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑(硫唑噤呤、巰基。票呤和甲氨蝶呤)和對氨基水楊酸鹽(5-ASA)。這些療法通過模擬皮質(zhì)激素或未知機(jī)理的作用參于抑制免50疫系統(tǒng)。口服用皮質(zhì)類固醇與嚴(yán)重副作用相關(guān)，而免疫抑制劑和對氨基水楊酸鹽僅適度有效。Infliximab(嵌合單克隆抗腫瘤壞死因子抗體)可有效治療CD，但是，其用途與抗體存在有關(guān)，抗體降低其效能。目前尚無定向治療與炎性腸道疾病有關(guān)的動力和分泌異?；蛲从X的方法。已鑒定出稱為激肽原(prokineticin)1(PK1)和激肽原2(PK2)的富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，以及具有PK活性的變體、片斷和分子。證實(shí)PK1和PK2收縮胃腸平滑肌(Li，M.;Bullock,CM.;Knauer,D.J.;Ehlert,F丄；和Zhou，Q.Y.，Mo/.尸Awmaco/，2001，59,692-698)和抑制進(jìn)食(Negri,L.;Lattanzi，R.;Giannini，E.;DeFelice,M.;Colucci,A.和Melchiom,P.SnY./.尸/mwmco/.2004，142，181-191)。PKl和PK2同時(shí)作用于PKl和PK2受體，并允許這些有關(guān)PK的富含C末端半胱氨酸區(qū)域中的結(jié)構(gòu)有限改變。例如嵌合PK(其中PKl和PK2的富含半胱氨酸域在二者之間交換)和含插入其C末端域的21殘基的PK2的剪接變體保留活性(Bullock,CM;LiJ.D.;Zhou,Q.Y.;Mo/.尸/wmzaco/.2004，65(3),582-8)。PK變體與初級感覺神經(jīng)元受體結(jié)合，導(dǎo)致外周傷害性感受器(nociceptors)對熱和機(jī)械性刺激強(qiáng)烈致敏(Mollay,C;Weschelberger，C;Mignogna，G.;Negri，L;Melchiorri,P.;Barra，D.;Kreil，G.;￡wr尸/armaco/.1999,374,189-196;Negri,L;Lattanzi，R.;Giannini，E.;Metere,A.;Colucci,M.;Barra，D.;Kreil,G.;Melchiorri,P.;歸.丄尸/i畫,/.2002，137(8),1147-54)。PK1(也稱為EG-VEGF)誘發(fā)來自內(nèi)分泌腺的毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和穿孔。已經(jīng)觀察到PKmRNA表達(dá)于類固醇生成(steroidogenic)腺體、卵巢、睪丸、腎上腺和胎盤(LeCouter,J.;Kowalski,J.;Foster,J.;Hass,P.,Zhang,Z.;Dillard-Telm,L，F(xiàn)rantz，G.,Rangdl,L;DeGuzman,L;Keller,G.A.;Peale,F.;G濃ey,A,;Hillan,KJ.;Ferrara，N.A/^wm2001,412(6850)，877-84)。在2002年，PKl受體的鑒定為調(diào)節(jié)內(nèi)分泌腺中血管發(fā)生提供了新的分子基礎(chǔ)(Masuda,Y.;Takatsu,Y.;Terao，Y.;ICumano，S.;Ishibashi,Y.;Suenaga，M,;Abe,M.;Fukusumi,S.;Watanabe,T.;Shintani，Y.;Yamada，T.;Hinuma,S.;Inatomi,N.;Ohtaki,T.;Onda，H.;Fujino，M.;5z'op/yAs.Co/mwm".2002，293(1),396-402;LeCouter,J.;Lin,Ferrara,N.;Co/cfSpn.wgT/ar6gwawf歷o/.2002,67,217-21)。例如，用腺病毒將PK1遞送至小鼠睪丸，導(dǎo)致有效血管發(fā)生反應(yīng)(LeCouter,J.;Lin，R.;Tejada,M.;Frantz,G.;Peale,F.;Hillan,KJ.;Ferrara,N.尸亂扁.爿cd園.2003，100，2685-90)。近來，證實(shí)PKlmRNA在結(jié)腸直腸的正常粘膜中非正常表達(dá)，而在結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中檢測出(Goi,T.;Fujioka,M.;Satoh,Y.;Tabata，S.;Koneri，K.;Nagano,H.;Hirono,Y.;Katayama,K.;Hirose,K.andYamaguchi"C騰er版2004,64,1906-1910)。因此，PK1受體調(diào)節(jié)劑，尤其是PK1受體拮抗劑，可用于治療和預(yù)防各種哺乳動物的疾病狀態(tài)，例如與IBS和IBD有關(guān)的內(nèi)臟疼痛。另外，PK1受體調(diào)節(jié)劑，尤其是PK1受體拮抗劑可用于治療GERD或其它形式的分泌性腹瀉。另外，PK1受體調(diào)節(jié)劑，尤其是PK1受體拮抗劑可用于治療大腸和生殖器官中的特異性癌(cancer-specific)血管發(fā)生因子。WO200236625公開PK1和PK2多核苷酸和多肽及其用途。美國20040156842和相關(guān)的美國專利號6，485，938公開采用PK1和PK2的肽拮抗劑治療腸中炎癥。該文獻(xiàn)公開，拮抗劑包括專門與PK1和PK2結(jié)合的抗體和結(jié)合到其中所公開的氨基酸序列的受體。WO2004087054公開通過給予激肽原受體拮抗劑，改變一個(gè)或多個(gè)胃酸分泌指征，調(diào)節(jié)胃酸或胃蛋白酶原分泌的方法。該文獻(xiàn)公開激肽原受體拮抗劑是來自任何種類的激肽原的經(jīng)修飾的版本，該種類含有的氨基酸序列至少80%相同于其中所公開的氨基酸序列。本發(fā)明的目的是提供為激肽原1受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療或緩解激肽原1受體介導(dǎo)的病癥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含用作激肽原1受體拮抗劑的本發(fā)明化合物的有效藥用組合物。本.發(fā)明還涉及制備本化合物及其藥用組合物和藥物的方法。本發(fā)明還涉及治療或緩解由激肽原l介導(dǎo)的病癥的方法。本發(fā)明方法尤其涉及治療或緩解激肽原介導(dǎo)的病癥，例如，但不限于，與IBS和IBD相關(guān)的內(nèi)臟疼痛、GERD和其它形式的分泌性腹瀉以及大腸和生殖器官中的癌特異性(cancer-specific)血管發(fā)生因子所致癌癥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽Ai是C&、CM烷氧基、芳基、芳氧基、苯并稠合的雜環(huán)基或雜芳基；其中芳基、芳氧基和雜芳基任選被吡唑-1-基或[1,2,3]噻二唑-4-基取代；或者，芳基、芳氧基、苯并稠合的雜環(huán)基的苯并部分和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Ci—6烷基、羥基(C^)烷基、Q-6烷氧基、鹵素、硝基、鹵代d—6烷基、鹵代C"烷氧基、CN6烷硫基、C,-6烷氧基羰基、氨基、C]—6烷基氨基、二(C"烷基)氨基、氰基、羥基、氨基羰基、Cw烷基氨基羰基、二(C!-6烷基)氨基羰基、Cu6烷氧基羰基氨基、C"烷基羰基、C]—6烷硫基羰基、甲?；?、Q.6烷基磺?；?、d—6烷基磺?；被?、氨基磺?；?、d—6烷基氨基磺?；投?Q—6烷基)氨基磺?；磺疤崾茿不是3,5-二叔丁基-苯基；L!是-(CH2》-、-CH2C2-4鏈烯基-或-CH2CH2X(CH2)s-，其中"任選被獨(dú)立選自Q-6烷基、Q—6鏈烯基、C2—6炔基和卣素的l-2個(gè)取代基取代；和，r是l-5的整數(shù)；這樣當(dāng).~是d-4烷氧基時(shí)，r大于或等于4;s是l-3的整數(shù)；式(l)其中:53X是O或S;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或c3-8環(huán)烷基時(shí),P是-(CH2)w-或-CH2CHK:H-;作為選擇，當(dāng)A2是氫、C,—4烷氧基或cm烷氧基羰基時(shí)，P是-(CH2)w;和其中P任選被獨(dú)立選自Cw烷基、C2.6鏈烯基、C2.6炔基和卣素的1-2個(gè)取代基取代；A2是氫、cm烷氧基、cm烷氧基羰基、苯基、笨并稠合的雜環(huán)基、雜芳基、四氬-吡喃基、哌咬基或(:3-8環(huán)烷基；其中苯基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基的苯并部分和C3—8環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Q—6烷基、Cw烷氧基、鹵素、鹵代d-6烷基、鹵代C^烷氧基、芳基(d—6)烷氧基、苯基、W-異吲哚-l,3-二酮、C"烷硫基、Cw烷基磺?；"烷氧基羰基、氨基、Cw烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、氰基、羥基、硝基、Cw烷基羰基、Cw烷硫基羰基、氨基羰基、d-6烷基氨基羰基、二(Cw烷基)氨基羰基、Cw烷基羰基氨基和非稠合的Cw環(huán)烷基氧基；以致A2上的不多于2個(gè)取代基是芳基(d—6)烷氧基、苯基、W-異吲哚-l,3-二酮或非稠合的C3-6環(huán)烷基氧基；前提是A2不是3,5-二叔丁基-苯基；W是N或C(RW);其中Rw是H或Q-2烷基；Q選自(a)-(g),其中(a)是-NH(CH2)2-A^,其中Ar!是任選被1-3個(gè)CM烷基取代基或選自Q,4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；前提是當(dāng)Ai'i是未取代的吡啶-3-基或未取代的吡啶-4-基和A2是4-甲氧基-苯基時(shí)，A！不是未取代的苯基或3，4-二氯-苯基；(b)-NHCH(RZ)-Ar2，其中Rz是H或C)—3烷基；A&是吡啶基、嘧咬基、吡。秦基、N、1，2，3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡啶基或喹啉基；以致對1，2，3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Cm坑基、三氟甲基、羥基-CM烷基、氨基(Q》烷基、(CM烷基)氨基-(Cw)烷基、二(Cw烷基)氨基-(CM)烷基、Cm烷氧基、C3—8環(huán)烷基氨基、氨基、(Q-6烷基)氨基和二(CL6烷基)氨基；或者，Ar2任選被一個(gè)氨基和獨(dú)立選自Cw烷基和Q-4烷氧基的3個(gè)取代基取代；其中(Cl6烷基)氨基和二(C卜6烷基)氨基的Q.6烷基任選被氨基、(Cw烷基)氨基、二(d—4烷基)M、Q^環(huán)烷基氨基、C!4^氧基、Cm烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；其中5-6元雜環(huán)基的氮原子任選被Cw烷基取代基取代；和，其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選進(jìn)一步被iV-吡咯烷基、7V-哌噪基、W-哌啶基、7V-嗎啉基、A/"-硫代嗎啉基、-012-0-<:112-11和苯基取代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任選被獨(dú)立選自d-4烷基、CM烷氧基和卣素的l-3個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A!是吡啶-4-基、4-d-6烷基-笨基、3,4-二氯-笨基或4-甲磺?；?苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L,是-(012)2-或-(0{2)5-和A！是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-笨基或4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Ai是笨并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，"是-(CH2)3-和At是吡咯-l-基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L,是-(CH2)2-和A,是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡咬-3-基)和At是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和Aj是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A，是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡咬基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A！是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A！是4-曱氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-p比啶-3-基)，卜是-(012)2-和A！是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡咬-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-笨基和3-三氟曱基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-:卜基、3,5-二甲基-吡唑基、2-氟-笨基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟曱氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2，6-二氟-笨基、2,6-二氯-苯基、2_氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A！是3-硝基-4-甲氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；(c)A-CH2NHCHrAr3,其中W是N或CH和Ar3是吡啶基、嘧啶基、1,2,3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡咬基或喹p林基；以致對1，2,3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar3任選被獨(dú)立選自CM烷基、氨基(Cy)烷基、(d-4烷基)氨基-(Cw)烷基、二(a4烷基)氨基-(CM)烷基、Cm烷氧基、氨基、(Cw烷基)氨基和二(GL6烷基)氨基的l-3個(gè)取代基取代；和，其中(d—6烷基)氨基和二(CL6烷基)氨基的Cj—6烷基任選被氨基、(Cw烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、C3—s環(huán)烷基氨基、Q,烷氧基或羥基取代；(d)是-(CH2)2-Ai"4，其中Ar4是吡啶基、嘧啶基、1,2,3，4-四氬-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡。定基或會啉基；以致對1，2,3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar4任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代:CM烷基、氨基(Cw)烷基、(Cw烷基)氨基-(Cw)烷基、二(C.M烷基)氨基-(CM)烷基、4烷氧基、氨基、(C^烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、卣素和氨基羰基；和，其中(Cw烷基)氨基和二(CL6烷基)氨基的d-6烷基任選被氨基、(Cj-4烷基)氨基、二(CM烷基)氨基、C3—8環(huán)烷基氨基、CM烷氧基或羥基取代；(e)是-CH^CH-Ar5;其中Ars是吡咬基、嘧咬基、1,2,3，4-四氫-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡咬基或喹啉基；以致對1,2,3,4-四氬-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar5任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代Cw烷基、氨基(Cw)烷基、(d—4烷基)氨基-(CM)烷基、二(d—4烷基)氨基-(CM)烷基、C"烷氧基、氨基、(Q-6烷基)氨基、二(d-6烷基)氨基、卣素和氨基羰基;和其中(Q-6烷基)氨基和二(Q-6烷基)氨基的d-6烷基任選被氨基、(CM烷基)氨基、二(d-4烷基)氨基、Q-s環(huán)烷基氨基、CM烷氧基或羥基取代；(f)是-0-CH(R,)-Ar6(當(dāng)W是CH時(shí))；或者，(f)是-S匿CH(R0-Ar6和W是N或CH;其中R4是氫或Cw烷基和Ar6是吡"定基、嘧梵基、1，2,3,4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[l，2-a]吡啶基或會啉基，以致對1,2,3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對峻啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar6任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Cw烷基、氨基(Cm)坑基、(CM烷基)氨基-(Q-4)烷基、二(CM烷基)氨基-(Q.4)烷基、CM烷氧基、氨基、(Q—6烷基)氨基、二(d—6烷基)氨基、卣素和氨基羰基；和其中(C]-6烷基)氨基和二(d-6烷基)氨基的Q.6烷基任選被氨基、(CM烷基)氨基、二(Q-4烷基)氨基、(33.8環(huán)烷基氨基、Q—4烷氧基或羥基取代；.前提是當(dāng)Q是-O-CH(Rt)-Ar6,A！和A2是4-甲氧基-苯基和R！是氫時(shí)，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-Xr(CH(Rx))2-Ar7,當(dāng)W是CH時(shí);其中X!是O或S，Rx是H或Cm坑基，和Ar是吡"定基、嘧啶基、1,2,3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡咬基或喹啉基，以致對1，2，3，4-四氫-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar7任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代d-4烷基、氨基(CM)烷基、(C]-4烷基)氨基-(CM)烷基、二(Cw烷基)氨基-(d-4)烷基、Cw烷氧基、氨基、(C"6烷基)氨基、二(C"6烷基)氨基、卣素和氨基羰基；和其中(C]-6烷基)氨基和二(Cu6烷基)氨基的C]-6烷基任選被氨基、(Cw烷基)氨基、二(Q—4烷基)氨基、C3—8環(huán)烷基氨基、C^烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-0(CH2)2-AT7和A,和A2是4-甲氧基-笨基時(shí)，Ar7不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；58其中Ar3、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、A&和Ai"7的氮原子任選被氧代取代。圖的簡述圖1表示激肽原-1配體制劑混合物的MALDI-TOF分析?；旌衔锇?個(gè)C末端殘基剪截產(chǎn)物(MW-9172)和全長激肽原-1配體(MW-9668)。圖2表示累積濃度-反應(yīng)曲線，由對固定在Ussing型離子通量室中暴露于PK1的大鼠回腸組織中的PK1肽產(chǎn)生反應(yīng)的短路電流(Isc)生成。圖3為圖形表述，它表示本發(fā)明化合物3抑制PK1引起的大鼠回腸的內(nèi)臟分泌刺激，而不抑制無關(guān)的促分泌素的刺激作用。圖4為圖形表述，它表示本發(fā)明化合物3抑制霍亂毒素引起的大鼠回腸的內(nèi)臟分泌刺激，而不抑制無關(guān)的^f足分泌素的刺激作用。圖5表示本發(fā)明化合物3抑制霍亂弧菌毒素介導(dǎo)的剝開肌肉的大鼠回腸粘膜的基線Isc的增加。發(fā)明詳述本文中使用的以下術(shù)語應(yīng)具有以下含意與取代基有關(guān)的術(shù)語"獨(dú)立，，表示當(dāng)可能存在一個(gè)以上的這種取代基時(shí)，此類取代基彼此可相同或不同。因此，標(biāo)明數(shù)目的碳原子(例如C^)應(yīng)獨(dú)立表示烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)目，或表示較大取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)。除另有說明外，在本文中無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的"烷基，，是指具有1-8個(gè)或該范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術(shù)語"烷氧基，，是指-0烷基取代基，其中烷基定義同上。同樣，術(shù)語"鏈烯基"和"炔基"是指具有2-8個(gè)或該范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中鏈烯基鏈具有至少一個(gè)雙鍵，炔基鏈具有至少一59個(gè)三鍵。烷基和烷氧基鏈可在碳原子上被例如輕基和烷氧基的基團(tuán)取代。在具有多個(gè)烷基例如(CL6烷基)2氨基-的取代基中，二烷基氨基的C^6烷基可相同或不同。"鹵代烷基"是指通過除去母體烷基上的1個(gè)氫原子衍生的飽和支鏈或直鏈烷基；母體烷基鏈含有l(wèi)-8個(gè)碳原子，其中的l或多個(gè)氫原子被鹵素原子取代，包括所有氳原子被卣素取代。優(yōu)選的卣代烷基包括三氟甲基取代的烷基和全氟烷基；更優(yōu)選的氟代烷基包括三氟甲基。"卣代烷氧基"是指由卣代烷基衍生的與氧原子連接的基團(tuán)，該氧原子具有一個(gè)與母體結(jié)構(gòu)連接的開放的價(jià)一建。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3-20個(gè)碳原子成員(優(yōu)選3-14個(gè)碳原子成員)的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)烴。此類環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金剛烷基。術(shù)語環(huán)烷基包括與苯環(huán)稠合的環(huán)烷基(苯并稠合的環(huán)烷基)、與5元或6元雜芳環(huán)(含一個(gè)0、S或N,和任選另一個(gè)氮)稠合形成的雜芳基稠合的環(huán)烷基。術(shù)語"雜環(huán)基"是指其中l(wèi)-4個(gè)成員是氮的5元-10元非芳環(huán)，或其中0、1或2個(gè)成員是氮且高達(dá)2個(gè)成員是氧或硫的5元-10元非芳環(huán)，其中任選該環(huán)含0、l或2個(gè)不飽和4定。術(shù)語雜環(huán)基包括與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基(苯并稠合的雜環(huán)基)，例如，和C^C^^，與5元或6元雜芳環(huán)(含一個(gè)O、S或N，和任選另一個(gè)氮)、5元-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、5元-7元雜環(huán)基(定義同上，但不能選擇另一個(gè)稠合環(huán))稠合的雜環(huán)基，或與連接環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)的碳稠合形成螺環(huán)部分的雜環(huán)基。對于其中雜環(huán)稠合于如上所述的部分的此類化合物，連接點(diǎn)通過所述化合物的雜環(huán)基環(huán)部分。對于本發(fā)明化合物，形成雜環(huán)基的環(huán)碳原子被完全飽和。本發(fā)明其它化合物可具有部分飽和的雜環(huán)基環(huán)。另外，雜環(huán)基還包括形成雙環(huán)的雜橋環(huán)。優(yōu)選的部分飽和的雜環(huán)基可具有1-2個(gè)60雙鍵。不認(rèn)為此類化合物是完全的芳族化合物，它們不稱為雜芳基化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吡咯啉基(包括2if-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌梵基、嗎啉基、硫代嗎啉基和p底。秦基。術(shù)語"芳基"是指具有6個(gè)環(huán)碳原子的不飽和的芳族單環(huán)，或具有10-14個(gè)環(huán)碳原子的芳族多環(huán)。此類芳環(huán)的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。優(yōu)選的實(shí)施本發(fā)明的芳基是苯基和萘基。術(shù)語"雜芳基"是指5元或6元芳環(huán)，其中該環(huán)含有碳原子，并具有至少一個(gè)環(huán)雜原子。適宜的雜原子包括氮、氧或硫。在5元環(huán)的情況下，雜芳環(huán)含有一個(gè)氮、氧或硫原子，另外，還可含至多3個(gè)另外的氮。在6元環(huán)的情況下，雜芳環(huán)可含有l(wèi)-3個(gè)氮原子。對于其中具有3個(gè)氮的6元環(huán)的情況，至多2個(gè)氮原子相鄰。術(shù)語雜芳基包括與苯環(huán)稠合的雜芳環(huán)(苯并稠合的雜芳基)，例如和、，與5元或6元雜芳環(huán)(含一個(gè)O、S或N,和任選另一個(gè)氮)、5元-7元環(huán)烷基或5元-7元雜環(huán)(定義同上，但不能選擇另一個(gè)稠合環(huán))稠合的雜芳環(huán)。對于這類化合物，其中的雜芳環(huán)與上述部分稠合，連接點(diǎn)經(jīng)過化合物的雜芳環(huán)部分。雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡。定基、噠。秦基、嘧咬基或吡"秦基；稠合的雜芳基包括吲哚基、異p引咮基、二氫p引咪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、p引峻基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、笨并噻二唑基、苯并三唑基、喹溱基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。術(shù)語"芳基烷基"表示被芳基(例如千基、苯乙基)取代的烷基。同樣，術(shù)語"芳基烷氧基"表示被芳基(例如芐氧基)取代的烷氧基。術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴和碘。被多個(gè)囟素取代的取代基按提61供穩(wěn)定化合物的方式被取代。無論單獨(dú)或作為取代基一部分使用的術(shù)語"氧代"是指與碳或硫原子連接的0=。例如，苯鄰二曱酰亞胺和鄰磺酰苯曱酰亞胺是具有氧代取代基的化合物的實(shí)例。當(dāng)術(shù)語"烷基"或"芳基"或它們的前綴詞根出現(xiàn)在取代基名稱(例如芳基烷基、烷基氨基)中時(shí)，應(yīng)理解為它包括以上列出的對"烷基"和"芳基"的那些限制。標(biāo)明數(shù)目的碳原子(例如C廠C6)應(yīng)獨(dú)立表示烷基部分中的碳原子數(shù)目，或是指較大取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)。對于烷基和烷氧基取代基，標(biāo)明數(shù)目的碳原子包括所有包括在個(gè)別明確范圍內(nèi)的獨(dú)立成員和在該明確范圍內(nèi)的所有組合。例如，Cw烷基應(yīng)包括個(gè)別的曱基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亞組合(例如Cw、Cw、d.4、Cw、C2-6、C3.6、C4-6、C5—6、C2-5等)。本文中使用的術(shù)語"受治者"是指已成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文中使用的術(shù)語"治療有效量，，表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，它包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。本文中使用的術(shù)語"組合物"應(yīng)包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，和由特定量的特定成分組合直接或間接形成的任何產(chǎn)物。本文中使用的術(shù)語"酰基"是指烷基羰基取代基。本文中使用的四氫[l,8]二氮雜萘基取代基上的位置應(yīng)采用下列編號系鄉(xiāng)克才示出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，本文所述化合物中的四氯[1,8]二氮雜萘基環(huán)系統(tǒng)的編號，例如，在特定實(shí)例中表示的那些，可能與上面表示的不同。在本發(fā)明公開全文中，先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后朝著連接點(diǎn)的方向，描述相鄰官能團(tuán)。因此，例如"苯基(Q—6)烷基氨基羰基(d—6)烷基"取代基指下式基團(tuán)本發(fā)明實(shí)施方案包括式(l)化合物，其中(i)Ai是芳基、雜芳基或選自苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxalyl)和2，3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代d-4烷基、C,—4烷氧基、硝基、氟代基、氯代基、碘代基、卣代CL4烷基、卣代d-4烷氧基和C"烷硫基；前提是Ai不是3，5-二叔丁基-苯基；(ii)A,是芳基、雜芳基或選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氳-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Q—3烷基、甲氧基、氟代基、氯代基、三氟曱基、三氟曱氧基和曱硫基；(iii)A,是取代的苯基、雜芳基或選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中耳又代的苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自d.3烷基、曱氧基、氟代基和甲硫基的l-3個(gè)取代基取代；(iv)Ai是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、笨并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基或2,3-二氫-苯并呋喃基；其中苯基被以及苯并三唑基和苯并呋喃基任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代d—4烷基、C!-4烷氧基、硝基、氟代基、氯代基、碘代基、離代CM烷基、卣代Q.4烷氧基和d_4烷硫基；前提是A！不是3,5-二叔丁基-苯基；(v)At是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基或2，3-二氫-苯并呋喃基；其中苯基在4位被曱氧基、氟代基或甲硫基取代；和其中不是取代的苯基的A！任選被獨(dú)立選自曱基、甲氧基、氟代基和甲硫基的l-2個(gè)取代基取代；(vi)"是-(CH2)r-，其中L,任選被獨(dú)立選自Q-4烷基和C2—4鏈烯基的1-2個(gè)取代基取代和r是1或2;(vii)b是-CH2-;(Viii)當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基時(shí)，P是-(CH2)w-;作為選擇，當(dāng)八2是氫、CM烷氧基或C"烷氧基羰基時(shí)，P是-(CH2)"-;(ix)當(dāng)八2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基時(shí)，P是-CHr;作為選擇，當(dāng)Az是氫、Cw烷氧基或CM烷氧基羰基時(shí)，P是仰2)4-6-;(X)八2是氫、Q—4烷氧基、d—4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、不是吡啶-4-基的雜芳基或(33-8環(huán)烷基；其中苯基、雜芳基和C3—s環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代Cw烷基、烷氧基、氟代基、氯代基、卣代C"烷氧基、苯基、iV-異吲哚-l,3-二酮、d.6烷硫基、Q-6烷基磺?；?、d—6烷氧基羰基、硝基、羥基和d.e烷基羰基氨基；以致入2上不多于一個(gè)取^f、基是苯基或iV-異吲哚-1,3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；(xi)A2是d—4烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的1-2個(gè)取代基取代Q—4烷基、Cw烷氧基、氟代基、氯代基、卣代Q.4烷氧基、iV-異吲哚-l,3-二酮、CM烷硫基、C,M烷基磺酰基、d-4烷氧基羰基、硝基、羥基和CM烷基羰基氨基；以致A2上不多于一個(gè)取代基是iV-異丐!咮-l,3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；(xii)A2是CM烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代Cw烷氧基、氟代基、卣代CM烷氧基、卣代Q—4烷硫基、d.4烷基磺?；M烷氧基羰基、硝基和羥基；(xiii)A2是C"烷氧基、苯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基；其中不是Cw烷氧基的八2任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代C,-4烷氧基、氟代基、氣代Cm烷氧基、Cm貌硫基、CL4烷基^黃酰基、4烷氧基羰基、硝基和羥基；(xiv)W是N或CH;(XV)W是N;(xvi)Q選自(a)-(g)，其中:(a)是-NH(CH2)2-Arp其中Ai^是被1-3個(gè)C"烷基取代基或選自CM烷氧基和氨基的取代基取代的吡咬基；(b)是-NHCH2-Ar2,其中A。是吡啶基、嘧啶基、1,2，3，4-四氫-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l，2-a]吡咬基或喹啉基；以致對1,2,3,4-四氬-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹p林基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代CM烷基、三氟甲基、C"4烷氧基、氨基、(d-6烷基)氨基和二(Cw烷基)氨基；其中(Q.6烷基)氨基和二(d-6烷基)氨基的C"坑基任逸被(Cm烷基)氨基、二(d—4烷基)氨基、Cw烷氧基、C]4烷石泉基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；其中5-6元雜環(huán)基的氮原子任選被CM烷基取代基取代；和其中吡啶-2-基和吡咬-3-基任選進(jìn)一步被.W-吡咯烷基、W-哌。秦基、,哌咬基、,嗎啉基、iV-硫代嗎啉基和苯基取代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任選被獨(dú)立選自C!—4烷基、CM烷氧基和卣素的1-3個(gè)取代基取代；65前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和&是吡"定-4-基、4-Cw烷基-苯基、3,4-二氯-苯基或4-曱磺酰基-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，Li是-(012)2-或-(0^2)5-和A,是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A！是苯并三唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，U是-(CH2)3-和A！是吡咯-l-基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L是-(012)2-和A,是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和^是4-氟-笨基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；-前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和At是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH,2(6-甲基-吡啶-2-基)和A是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[:l，2-a]吡啶基)和At是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A,是未取代的笨基或3，4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和弋是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2V甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)，L,是-(012)2-和A]是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-p比啶-3-基)和A!是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3,5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A]是3-硝基-4-曱氧基-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；(c)是-CH2NI-ICH2-Ar3，其中W是N或CH和Ar3是任選被氨基取代的吡咬基；(d)是-(CH2)2-Ar4,其中Ar4是吡啶基或嘧啶基；其中Ar4任選被獨(dú)立選自d—4烷基、C，-4烷氧基、氨基、(Cu6烷基)氨基和二(d-6烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；(e)是-CH-CH-吡。定基；(f)是-O-CH(R0-Ar6(當(dāng)W是CH時(shí))；或者，(f)是-S-CH(R,)-Ar6和W是N或CH;其中&是氫或Cm烷基和Ar6是吡啶基或嘧"先基；其中Ar6任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代C卜4烷基、C(4烷氧基、氨基、(Cw烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、卣素和氨基羰基；和其中(C,.6烷基)氨基和二(C,.6烷基)氨基的Cw烷基任選被氨基、(Cw烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、Q—8環(huán)烷基氨基、C"烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-O-CH(R0-AT6，A！和八2是4-曱氧基-苯基和R！是氫時(shí)，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-X廣(CH(Rx))2-Ar7和W是CH;其中Xi是O,Rx是H和Ar7是吡咬基或嘧啶基；其中Ar7任選被獨(dú)立選自Q—4烷基、Q-4烷氧基、氨基、(Cw烷基)氨基和二(C^烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-0(CH2)2-Ar7以及A,和A2是4-曱氧基-苯基時(shí)，Ar7不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡。定-3-基；其中A^、Ar2、Ar3、Ar4、Ar6和Ar7的氣原子任選被氧代取代；(xvii)Q選自(b)和(d)，其中(b)是-NHCH2-Ar2，其中A&是吡啶基、嘧啶基或喹啉基；以致對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選4皮獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Q-4烷基、三氟甲基、C，-4烷氧基、氨基、(CM烷基)氨基和二(Q.4烷基)氨基；其中(CM烷基)氨基和二(Ci.4烷基)氨基的CM烷基任選被(Cw烷基)氨基、二(C)—4烷基)氨基、CM烷氧基、Cm坑硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是吡啶-4-基、4-Cw烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-曱磺?；?苯基時(shí)，人2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，:U是(CH2)2-或-(CH2)5-和At是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基或4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-l-基、A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，"是-(012)3-和At是吡咯-l-基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-N:HCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，Li是-(012)2-和At是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和、是4-氟-苯基，A2不是4-三氟甲氧基-笨基；68前提是當(dāng)Q是-1^1^112(6-曱基-吡啶-2-基)和A,是4-曱氧基-笨基時(shí)，A2不是4-曱氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[l,2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(012)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-p比啶-3-基)，是-(012)2-和Ai是吡唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，八2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是會啉-8-基、苯并三唑-l-基、3,5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、2-三氟曱氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2_氯_4-氟-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡梵-3-基)和Ai是3-硝基-4-曱氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3，4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH;其中Ar4是任選被獨(dú)立選自C"烷基、Cw烷氧基、氨基、(C^烷基)氨基和二(Q-6烷基)氨基的1-2個(gè)取代基取代的吡啶基；其中A&和Ar4的氮原子任選被氧代取代；(xviii)Q選自(b)和(d),其中69(b)是-NHCH2-Ar2,其中A&是吡啶-2-基、吡咬-3-基或嘧咬基；其中Ar2任選被獨(dú)立選自C—4烷基、三氟甲基、CM烷氣基、氨基和(d-4烷基)氨基的1-3個(gè)取代基取代；其中(Cw烷基)氨基的CM烷基任選被二(Cw烷基)氨基、Q-4烷氧基或羥基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A！是吡啶-4-基、4-C"烷基-笨基、3,4-二氯-苯基或4-甲磺?；?苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L,是-((:〖12)2-或-(012)5-和A,是甲氧基時(shí)，A2是4-二氟曱氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L！是-(012)3-和At是吡咯-l-基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-p比啶-3-基)，Li是-((^2)2-和A！是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A！是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A！是4-氟-笨基時(shí)，八2不是4-三氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A,.是4-甲氧基-苯基時(shí)，A.2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCHb(咪唑并[l，2-a]吡啶基)和A！是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A！是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，--八2不是-(012)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-p比啶-3-基)，L！是-(012)2-和At是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-處啶-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-笨基、3-氰基畫苯基、3-硝基-苯基和3-三氟曱基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、笨并三唑-l-基、3,5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A！是3-硝基_4-曱氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CI-I;其中Ar4是任選被氨基取代的吡啶基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代；(xviv)Q是-NHCH2-Ar2,其中Ar2是未取代的吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((CM烷基)氨基)-他咬-3-基；其中(Q-4烷基)氨基的Cw烷基任選被二(Q-4烷基)氨基、CM烷氧基或羥基取代；和其中2-氨基-他啶-3-基任選進(jìn)一步被4,6-二曱基或4-甲氧基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A!是吡啶-4-基、4-凍又丁基-笨基、3,4-二氯-苯基或4-甲磺?；?苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-tt-吡啶-3-基)，Li是-(CH2)2-或-(CH2)s-和A！是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基或4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是笨并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二、氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L!是-(CH2)3-和A,是吡咯-l-基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-p比啶-3-基)，L!是-(CH2)2-和A，是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-他咬-3-基)和、是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A、是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A,是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)r甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)，Lt是-(012)2-和A,是吡唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟曱基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-他啶-3-基)和A！是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3，5-二曱基-吡唑基、2畫氟-苯基、2-氯-笨基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、722-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-笨基、2，6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基、八2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A!是3-硝基-4-曱氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代；和上述(i)至(xviv)的組合。本發(fā)明一方面涉及包含式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽的組合物Ai是CF3、芳基、雜芳基或選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氫-笨并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Cw烷基、CM烷氧基、硝基、氟代基、氯代基、碘代基、卣代C^烷基、卣代CM烷氧基和CM烷硫基；前提是A不是3,5-二叔丁基-苯基；Li是-(CH2)r-,其中Lt任選被獨(dú)立選自CM烷基和C2-4鏈烯基的1-2個(gè)取代基取代和r是1或2;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或ds環(huán)烷基時(shí),P是-(CH2)i-2-;作為選擇，當(dāng)八2是氫、C.M烷氧基或C-4烷氧基羰基時(shí)，P是-(CH2)4—6-;式(I)其中:73A2是氫、C"烷氧基、C"烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、不是吡啶-4-基的雜芳基、四氫-吡喃基、哌咬基或Q，8環(huán)烷基；其中苯基、雜芳基和C3—8環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、氟代基、氯代基、囟代d,6烷氧基、苯基、,異吲哚-l，3-二酮、Cw烷硫基、d-6烷基磺?；?、d—6烷氧基羰基、硝基、羥基和Q-6烷基羰基氨基；前提是A2上的不多于一個(gè)取代基是苯基或7V-異吲哚-l,3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；W是CH或N;Q選自(a)-(g),其中(a)-NI-1(CH2)2-Ar],其中Ar!是被1-3個(gè)CM烷基取代基或選自CM烷氧基和氨基的取代基取代的吡。定基；(b)是-NHCH(Rz)-Ar2，其中Rz是H或d.3烷基；A&是吡咬基、1,2,3，4-四氫-[l,8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡咬基或喹啉基；以致對1,2,3,4-四氬-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代CM烷基、三氟甲基、羥基-C,.4烷基、氨基(CM)烷基、(d-4烷基)氨基-(Q—4)烷基、二(CM烷基)氨基-(Q-4)烷基、Q-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基氨基、氨基、(Cw烷基)氨基和二(C"烷基)氨基；或者，Ar2任選被一個(gè)氨基和獨(dú)立選自C,—4烷基和Q—4烷氧基的3個(gè)取代基取代；其中(d-6烷基)氨基和二(d—6烷基)氨基的d-6烷基任選^f皮(CM烷基)氨基、二(CM烷基)氨基、d—4烷氧基、Cw烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；其中5-6元雜環(huán)基的氮原子任選被CM烷基取代基取代；和其中吡。定-2-基和吡啶-3-基任選進(jìn)一步被iV-吡咯烷基、iV-哌噪基、7V-哌咬基、7V-嗎啉基、7V-硫代嗎啉基、-CHrO-CH2-PH和笨基取代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任選被獨(dú)立選自cm烷基、cm烷氧基和卣素的l-3個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Ai是吡啶-4-基、4-Cm烷基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Ai是苯并三唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L！是-(CH2)2-和A,是4-硝基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Aj是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-曱基-吡啶-2-基)和Ai是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[l，2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A！是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(012)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)，L,是-((^2)2-和A！是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A!是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基和3-硝基-苯基5前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-p比啶-3-基)和A^是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3,5-二曱基-吡唑基、2-氟-笨基、2-氯-笨基、2-硝基-苯基、2-三氟曱基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-笨基、752_三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是3-硝基-4-曱氧基-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；(c)是-CH2NHCH2-Ar3,其中W是N或CH和Ar3是任選被氨基取代的吡啶基；(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡啶基或嘧啶基；其中Ar4任選被獨(dú)立選自CM烷基、CM烷氧基、氨基、(C).6烷基)氨基和二(d.6烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；(e)是-CH-CH-吡"^^;(f)是-0-CH(R,)-Ar6(當(dāng)W是CH時(shí))；或者，(f)是-S-CH(R0-Ar6和W是N或CH;其中R,是氫或Cm烷基和Ar6是吡啶基或嘧啶基；其中Ar6任選被獨(dú)立選自CM烷基、C,4烷氧基、氨基、(C"烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、鹵素和氨基羰基的l-3個(gè)取代基取代；和其中(d.6烷基)氨基和二(Cw烷基)氨基的d.6烷基任選被氨基、(d—4烷基)氨基、二(CM烷基)氨基、Q-s環(huán)烷基氨基、CM烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-O-CH(R0-Ar6,At和八2是4-甲氧基-苯基和R！是氫時(shí)，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-XKCH(Rx))2-Ar7和W是CH;其中Xi是O,Rx是H和Ar7是吡啶基或嘧啶基；其中Ar7任選被獨(dú)立選自Cm坑基、C.m烷氧基、氨基、(Cw烷基)氨基和二(d—6烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-0(012)2-人.1"7以及A和A2是4-甲氧基-苯基時(shí)，Ar7不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；其中Ar。Ar2、Ar3、Ar4、A馬和Ar7的氮原子任選被氧代取代。本發(fā)明的另一方面涉及包含式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽的組合物Aj是芳基、雜芳基或選自笨并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選^皮獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Cy烷基、甲氧基、氟代基、氯代基、三氟曱基、三氟曱氧基和甲硫基；b是-CH2-;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，P是-CH2-;作為選擇，當(dāng)A2是CM烷氧基時(shí)，P是-(CH2)4—6-;A2是CM烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的1-2個(gè)取代基取代CM烷基、C,4烷氧基、氟代基、氯代基、鹵代d—4烷氧基、iV-異吲哚-1,3-二酮、Cm坑硫基、CM烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、硝基、羥基和Q—4烷基羰基氨基；前提是A2上不多于一個(gè)取代基是7V-異吲哚-1,3-二酮；和前提是A2不是3,5-二叔丁基-苯基；W是N或CH;Q選自(b)和(d),其中(b)是-NHCH2-Ar2其中A&是吡啶基、嘧啶基或喹啉基；以致對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Q-4烷基、三氟曱基、CM烷氧基、氨基、(Cw烷基)氨基和二(C！.4烷基)氨基；式(I)其中其中(CM烷基)氨基和二(C"烷基)氨基的CM烷基任選被(C,—4烷基)氨基、二(Cm坑基)氛基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是吡啶-4-基、4-d-3烷基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A，是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)，A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A,是未取代的笨基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A)是4-甲氧基-苯基時(shí)，--人2不是-(0"12)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基和3-硝基前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-三氟曱基-苯基、2-三氟甲氧基_苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-笨基、2，6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；78和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是3-硝基_4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH;其中Ar4是任選被獨(dú)立選自Q.4烷基、Q—4烷氧基、氨基、(C"烷基)氨基和二(Cw烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代的吡咬基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。本發(fā)明的又一方面涉及包含式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中-.A,是取代的苯基、雜芳基或選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2，3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中取代的苯基被，以及雜芳基任選被獨(dú)立選自Q.3烷基、甲氧基、氟代基和曱硫基的l-3個(gè)取代基取代；L]是-CHr;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，P是-CH2-;作為選擇，當(dāng)A2是CM烷氧基時(shí)，P是-(CH2)4-6-;A2是CM烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自C^烷氧基、氟代基、鹵代CM烷氧基、d—4烷硫基、CM烷基磺?；?、C,—4烷氧基羰基、硝基和鞋基的l-2個(gè)取代基取代；W是N或CH;Q選自(b)和(d),其中(b)是-NHCH2-Ar2,其中A&是吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧咬基；其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代C，4烷基、三氟甲基、CM烷氧基、氨基和(d—4烷基)氨基；其中(CM烷基)氨基的Q-4烷基任選被二(Cw烷基)氨基、Q-4烷氧基或羥基取代；和其中吡咬-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；79前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是吡咬-4-基、4-C,_3烷基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Aj是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-順012(6-甲基-吡啶-2-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A，是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(p比啶-4-基)和A，是3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-甲氧基-笨基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)r曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3，5-二甲基-吡唑、2-氟腦苯基、2-氯-苯基、2，4-二氟-笨基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基或2,6-二氟-4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH;其中Ar4是任選被氨基取代的吡啶基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。本發(fā)明的實(shí)施方案甚至進(jìn)一步涉及包含式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中A,是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基或2,3-二氫-苯并呋喃基；其中苯基在4位被曱氧基、氟代基或曱硫基取代；和其中不是取代的苯基的Ai任選被獨(dú)立選自甲基、曱氧基、氟代基和曱硫基的l-2個(gè)取代基取代；.Li是-CH2-;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、2,3-二氫-苯并呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或苯并p塞吩基時(shí)，P是-CH2-;作為選擇，當(dāng)A2是CM烷氧基時(shí)，P是-(CH2)4—6-;A2是CM烷氧基、苯基、2,3-二氫-苯并呋喃基、p引味基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基；其中不是d—4烷氧基的A2任選被獨(dú)立選自Cw烷氧基、氟代基、氟代C,4烷氧基、CM烷疏基、C,-4烷基磺?；?、CM烷氧基羰基、硝基和羥基的l-2個(gè)取代基取代；W是N或CH;Q是-NHCH2-Ar2,其中A&是未取代的吡啶-2-基、4，6-二曱基-吡咬-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((CV4烷基)氨基)-吡啶-3-基；其中(C-4烷基)氨基的CM烷基任選被二(C.M烷基)氨基、CM烷氧基或羥基取代；和其中2-氨基-吡啶-3-基任選進(jìn)一步被4,6-二甲基或4-曱氧基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是吡啶-4-基或4-甲基-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A！是苯并三唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；81前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡咬-2-基)和At是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-三氟甲氧基-苯基；前^A當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡。定-2-基)和A!是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A,是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前M當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是3-甲氧基-苯基或3-硝基-苯基；和前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。本發(fā)明的實(shí)施方案甚至進(jìn)一步涉及包含式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中'.Ai是取代的苯基、苯并三唑基、苯并吹喃基、笨并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基或2,3-二氫-笨并呋喃基；其中苯基在4位被曱氧基、氟代基或曱硫基取代；和其中不是取代的苯基的A,任選被獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟代基和曱硫基的l-2個(gè)取代基取代；L,是陽CH2-;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、2,3-二氫-苯并呋喃基、"引咮基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基時(shí)，P是-CHr;作為選擇，當(dāng)A2是CM烷氧基時(shí)，P是-(012)4—6-;A2是C^烷氧基、苯基、2，3-二氫-笨并呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、吡咬-3-基或苯并噻吩基；其中不是Cw烷氧基的A2任選被獨(dú)立選自CM烷氧基、氟代基、氟代d-4烷氧基、CM烷硫基、C小4烷基磺?；M烷氧基羰基、硝基和羥基的1-2個(gè)取代.基取代；W是N;Q^"NHCH2-Ar2,其中Ai"2是未取代的吡啶-2-基、4,6-二曱基-畔匕咬-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((C]—4烷基)氨基)-吡啶-3-基；其中(CM烷基)氨基的CM烷基任選被二(CM烷基)氨基、C,4烷氧基或輕基取代；和其中2-氨基-吡啶-3-基任選進(jìn)一步被4,6-二曱基或4-甲氧基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A是吡啶-4-基或4-曱基-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-外匕啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-笨基時(shí)，A2不是4-三氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-曱基-吡啶-2-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[，2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(0^2)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是3-曱氧基-笨基或3-硝基-苯基；和前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A是笨并三唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟曱氧基-笨基；其中A&和Ar4的氮原子任選被氧代取代。本發(fā)明的又一實(shí)施方案涉及包含式(I)化合物的藥用組合物所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基,基-苯基曱基，W是N和Q是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>U是CH2，D是4-甲氧式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是式(I)化合物，其中Ai是4-氯-苯基，L！是CH2,D是-(CH2)sOCH3W是N和Q是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>式(I)化合物，其中A是3,4-二氯-苯基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(吡啶-2-基)乙基-氨基；式(I)化合物，其中A!是3，4-二氯-苯基，L]是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-甲氧基-苯基，L，是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-氯-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是5-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氯-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是6-氨基』比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲M-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是4-氨基-嘧啶-5-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基曱基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-笨基曱基，W是N和Q是2-氨基-喹啉-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L4是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-1吡咯烷基』比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-笨基，Ll是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-V-哌嗪基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-笨基，！^是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-W-哌啶基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-甲氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-正丙基氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-正丁基氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q.是2-iV-嗎啉代4t定-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，Li是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-iV-磁代嗎啉代-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-乙氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲M^-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-W-嗎啉代-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，Li是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是1,2,3，4-四氫-[1,8]二氮雜萘-7-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是苯并呋喃-2-基，L!是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲硫基-笨基，L，是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-幕基曱基，W是N和Q是6-(4-氟-苯基)-吡咬-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH"D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；,JUI)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-笨基曱基,W是N和Q是2-(2-二曱氨基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-曱氧基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-氟-苯基，L]是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-羥基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-氨基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-環(huán)己基氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲lL^-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是iV-氧代-2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Li是CH2，D是4-羥基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-正丙基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，1^是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基羰基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-甲基羰基氨基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-三氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是吡啶-2-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-4-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是3-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氰基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡咬-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-乙氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-tJ^吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-硝基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L是CH(烯丙基)，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-三氟曱基-苯基，L是CH2，D是4-甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡。定-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Li是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-曱氡基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-二曱氨基-乙氨基)-他，定-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-氨基羰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是iV-氧代-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-羥基-苯基，L是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是3-氟-苯基，Li是CH2，D是4-甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-氨基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基羰基-苯基，Lt是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；88式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-5-笨基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4-曱氧基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱綠-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-甲基-吡咬-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基，Li是CH2，D是4-曱氡基-笨基曱基，W是CH和Q是4，6-二甲基-晚啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4-甲基-p比啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-乙基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L，是CH2，D是4-曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是6-三氟曱基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中^是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是3-曱基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，U是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲硫基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(3-甲基-丁基氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是l曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(四氫-呋喃-2-基曱基)-氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；89式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L^是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(呋喃-2-基曱基-氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(W-乙基-吡咯烷-2-基曱基-氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯基，L,是CH2CH2，D是4-甲M-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是苯氧基、L,是CH2CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡咬-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-硝基-苯基，L]是CH2CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-曱氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲硫基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(l)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，Li是CH"D是吡啶-4-基曱基，W是N和Q是2-氨基-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，Lj是CH2，D是苯并呋喃-2-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是5-曱氧基-正戊基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是正己基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是3-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L是CH2，D是3-氰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH"D是3-硝基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-二氟甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲綠-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-二氟曱氧基-苯基，"是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4^二氟甲氧基-笨基，L4是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱lL^-苯基，L,是CH2，D是2-乙基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，！^是CH2，D是2-三氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是2-氰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A]是4-碘-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-吡唑-l-基-苯基，L!是CH2，D是4-甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-苯基，L!是CH2，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-笨基，L是CH2,D是2-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-曱氧基羰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是2-(4-曱氧基-苯基)-乙基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，U是CH2，D是6-甲氧基-吡啶-3-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡。定-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二曱基-卩比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-三氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲脇-笨基，L,是CH2，D是3-三氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱硫基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是吡啶-4-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-笨基，"是CH2，D是苯并p夫喃-2-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是正己基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Li是CH2，D是6-曱氧基-吡啶-3-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2-三氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是2-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-乙氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-硝基-苯基，L!是CH"D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；92式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Lj是CH(烯丙基)，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-笨基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是3-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是3-氟-苯基，L，是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是p比咬-4-基甲基，L!是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基羰基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-氨基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，'L,是CH2，D是4-氟-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L，是CH2，D是4-氯-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L是CH"D是4-甲氧基-苯基曱基,W是N和Q是W-氧代-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-3-基，L,是CH2CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基，Li是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是CH和Q是吡啶-3-基甲氧基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是6-三氟曱基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是3-硝基-4-曱氧基-笨基，L,是CHbD是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氣基-苯基，L,是CH2，D是2,3-二氬-苯并吹喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡咬-3-基甲基-M;式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2,D是笨并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，Li是CH2，D是吲哚-5-基曱基，W是N和Q是2-M比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH"D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是笨并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基』比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是吲哚-5-基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲磺?；?苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L是CH2，D是4-曱磺?；?苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(l)化合物，其中A,是苯并呋喃-5-基，Li是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是笨并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；94式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，U是CH2，D是4-叔丁氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-硝基-4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是3-硝基"4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡臾-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是吲哚-4-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4"甲氧基-苯基，L,是CH2，D是吲哚-4-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(l)化合物，其中A,是4-甲^^-苯基，L、是CH2，D是苯并噻吩-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯氧基，L!是CH2CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-處啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-曱氧基-笨基，U是CH2，D是苯并噻吩-5-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2-甲氧基-苯基，L是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是2-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是苯并噻吩-5-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是苯并噻吩-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-正丙基氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是CH和Q是6-氨基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-環(huán)己基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-環(huán)己基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；.式()化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3，4-二氯-苯基曱基，W是N和Q是2-M-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L是CH2，D是4-(異吲哚-l,3-二酮-2-基)-笨基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，1^是CH2，D是3-甲氧基羰基-正丙基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基—苯基甲基，W是N和Q是2-吡啶-2-基-乙氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是吲哚-4-基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L4是CH.2,D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-氨基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-吡唑-l-基-苯基，L,是CH"D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨式(I)化合物，其中A,是4-碘-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-苯基，L!是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱基-苯基，Li是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡梵-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-二氟曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲M-笨基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氰基-苯基，！^是CH2，D是4-二氟曱錄-笨基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-絲；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基羰基-笨基，^是CH2，D是4-二氟曱tt-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是笨氧基，L!是CH2CH2，D是4-二氟甲氧基-笨基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-外匕啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯氧基、L,是CH2CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-[l,2，3]噻二唑-4-基-苯基，Iw是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-甲氧基-苯基，L是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-吡啶-3-基-乙基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是吲咮-6-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是吲咮-7-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是吲哚-7-基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲疏基-苯基、Lt是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是苯并噻吩-5-基，L!是CH2，D是4-二氟曱M--苯基曱基，W是N和Q是2-#^4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-笨并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-二氟甲tt-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲硫基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是苯并呋喃-5-基，L!是CH2，D是4-二氟甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-苯并呋喃-5-基，L,是CH"D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是2-氰基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-羥基-苯基，L是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲基羰基氧基-苯基，L!是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Li是CH2，D是4-甲氧基-笨基，W是CH和Q是2-吡啶-4-基-乙基；98氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基，W是CH和Q是順式-2-吡啶-4-基-乙烯基；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡咬-3-基甲基-M;式(I)化合物，其中A,是苯并呋喃-5-基,L]是CH2，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L!是CHz，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是CH和Q是2-吡咬-2-基-乙基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是咪唑并卩,2-a]吡啶-8-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，L!是CH2，D是4-甲氧基-笨基曱基，W是CH和Q是2-(2-氨基羰基-吡啶-3-基)-乙基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲氧基；式(I)化合物，其中A,是4-羥基曱基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是l-曱基-]H-笨并三唑-5-基，L是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氨基羰基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是2，6-二氟-4-甲氧基-笨基，^是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基.，99式(I)化合物，其中A,是苯并[l,2,3]噻二唑-5-基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是曱氧基，L!是(CH2)5,D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-此啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是甲氧基，L,是(CH2)5,D是4^二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，t^是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-(2-M^比咬-3-基)-乙基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，！^是CH2，D是2,4-二曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-笨基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4-甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱氧基；式(l)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L!是CH"D是3-氟-4-甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是3-氟-4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L，是CH2，D是2-氟-4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L是CH"D是2-氟-4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是苯并(l,3)二氧雜環(huán)戊-5-基，L是CH"D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是苯并(l,3)二氧雜環(huán)戊-5-基，U是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是2,3-二氫-笨并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-^;式(I)化合物，其中Ai是2，3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基，L是CH2，D是4-二氟曱氧基-笨基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡定-3-基甲基^J^;式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是CH和Q是吡啶-3-基曱硫基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二甲基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，U是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(W-哌咬基)-4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是CH和Q是2-(4-氨基-吡啶-3-基)-乙基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH"D是4-甲氧基-笨基曱基，W是N和Q是2-(吡啶-4-基)-乙氨基；式(I)化合物，其中A!是l-甲基-l/Z-苯并三唑-5-基，L是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(l)化合物，其中A,是笨并[l，2，3]噻二唑-5-基，U是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A、是3-氟-4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；101式(I)化合物，其中Ai是苯并(l,3)二氧雜環(huán)戊-5-基，Lj是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是笨并(l，3)二氧雜環(huán)戊-5-基，L,是CH2，D是4-曱M-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是l-甲基-I樂笨并三唑-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-M^;式(I)化合物，其中Ai是l-甲基-l/f-苯并三唑-5-基，Li是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；.式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，Li是CH2，D是4-甲氧基-笨基曱基，W是CH和Q是2-(6-氨基-吡啶-2-基)乙基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是5-甲氧基-正戊基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是l-(2-氨基-吡啶-4-基)-乙氧基；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是1氧代-2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是吲哚-5-基，L,是Ctb，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氯-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-笨基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲J^-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-嘧咬-4-基曱錄；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-笨并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是,氧代-2-氨基-4,6-二曱基-他咬-3-基曱基-氨基；及其組合。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括其中^F又代基選自一種或多種本文所述的變體(即，A。Li、s、X、P、A2、W和Q)的那些化合物，這些取代基被獨(dú)立選擇成為任何單個(gè)耳又代基或選自本文所述的完整列表的取代基的任何子集。本發(fā)明化合物也可以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。對于藥用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的"藥學(xué)上可接受的鹽，，(參見/w^tz加'o肪/丄尸/wrm.,1986，33,201-217;丄P/^rm.S"',1997(1月)，66,1,1)。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它鹽也可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。代表性的有機(jī)或無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋杲酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、樸酸、2-M酸、對曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的有機(jī)或無機(jī)^咸，包括但不限于堿性或陽離子鹽例如苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥應(yīng)是這些化合物的功能衍生物，這些衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為需要103的化合物^因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語"給予，，應(yīng)包括用具體公的化合物治療所述各種病癥。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法在例如"DesignofProdrugs",H.Bundgaard,Elsevier編輯，1985中有闡述。當(dāng)本，發(fā)明化i合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們因此可作為對映體存在。當(dāng)這些化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可作為非對映體存在?？梢岳斫馑写祟惍悩?gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，這些化合物的某些晶型可存在多晶型，它們同樣也應(yīng)包括在本發(fā)明中。另外，某些化合物還可與常用有機(jī)溶劑或水形成溶劑合物(即水合物)，此類溶劑合物也應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，可通過常規(guī)技術(shù)例如制備性層析分離這些異構(gòu)體?？蓪⑦@些化合物制備成外消旋形式，或可通過對映有擇(enantiospecific)合成或通過拆分，制備各對映體。例如可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如用旋光酸例如(-)-二-對曱苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對曱苯酰-l-酒石酸形成鹽的非對映體對，然后分級結(jié)晶，再生游離堿，可將化合物拆分為它們的各組分對映體。也可通過形成非對映的酯或酰胺，然后通過層析分離，除去手性輔劑，拆分化合，教?；蛘?，可用手性HPLC柱拆分化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，可能必須和/或需要保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或活性基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)方式例如在尸rofec"veOo，Og,'cCAewj^",J.F.W.McOmie編輯，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts;Pro《ec"》eOo，Ogam'cS，A&^，JohnWiley&Sons,1991中所述那些完成?？捎帽绢I(lǐng)域中已知方法，在便利的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。即使可單獨(dú)給予本發(fā)明化合物(包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物)，但通常給予它們和藥物載體、賦形劑或稀釋劑的混合物，這些藥用輔料4安照計(jì)劃給藥的途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥劑或獸醫(yī)慣例選擇。因此，本發(fā)明涉及含式(I)化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用和獸藥組合物。作為本發(fā)明藥用和獸藥組合物的實(shí)例，本發(fā)明化合物可與任何適宜的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑混合?？勺们?，一次性或分兩次或多次給予所述化合物的片劑或"吏嚢劑a4*可以給予化合物的緩_釋制劑。或者，可通過吸入或以松劑或陰道栓劑的形式給予通式(I)化合物，或可按洗劑、溶液劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑或樸粉的形式局部使用它們。透皮給藥的備選方式是使用皮膚貼劑。例如，可將它們摻入由聚乙二醇或液體石蠟乳液組成的軟膏中。也可將它們以1-10%重量的濃>^摻入白蠟或白軟石蠟^與此類穩(wěn)定劑和防腐劑(可能是需要的)一起組成的軟膏中。對于某些應(yīng)用，優(yōu)選按含賦形劑例如淀粉或乳糖的片劑的形式，或單獨(dú)的或與賦形劑混合的膠嚢劑或卵形劑(ovules)，或按含矯味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑的形式給予組合物。也可通過腸胃外例如陰莖海綿體(intracavernosally)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射組合物(和單獨(dú)的化合物)。在這種情況下，組合物應(yīng)含有適宜的載體或稀釋劑。對于腸胃外給藥，最好按可含有其它物質(zhì)例如^f吏溶液與血液等滲的足量的鹽或單糖的無菌水溶液形式^^用組合物。對于含服或舌下給藥，可按片劑或錠劑形式給予組合物，此類片劑或錠劑可按常規(guī)方式配制。作為又一個(gè)實(shí)例，可按照常規(guī)藥劑混合技術(shù)，使所述化合物與藥物載體緊密混合，制備含有一種或多種本文中所述本發(fā)明化合物為活性成分的藥用和獸藥組合物?？筛鶕?jù)需要的給藥途徑(例如口服、腸胃外)，采用多種形式的載體。因此，對于口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包:^舌水、多元醇、油、醇、辨"味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠嚢劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用物質(zhì)例如糖包衣或包腸溶衣，以便調(diào)整主要的吸收部位。對于腸胃外給藥，載體通常由無菌水組成，可加入其它成分，以增加溶解性或防腐。也可用水載體和適宜的添加劑制備注射用混懸劑或溶液劑。最好，可按單一ET劑量給予本發(fā)明化合物，或按每日2、3或4次分劑量給予總?cè)談┝?。另外，可通過局部使用適宜的鼻內(nèi)溶媒，以鼻內(nèi)形式或通過該領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給予本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中，給藥劑量自然應(yīng)是連續(xù)的而非間歇的。本藥用組合物的一般會含有約0.001-約50mg/kg的每劑量單位(例如，片劑、月交嚢劑、散劑、注射劑、茶匙劑等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本藥用組合物含有約0.01-約20mg/kg，并優(yōu)選約0.05-約10mg/kg的化合物的每劑量單位。確定本藥用組合物的治療有效劑量的方法為本領(lǐng)域所知。例如，可從動物研究結(jié)果推算確定^^予人的藥用組合物的治療有效劑量。對于平均體重(70kg)的人，以每日約l-4次的方案，使用本化合物或其藥用組合物的治療有效量包括約0.1mg-約3000mg，尤其約1mg-約1000mg，或者，更尤其約10mg-約500mg的劑量范圍的活性成分；盡管，本發(fā)明活性化合物的治療有效量會隨要治療的病癥而變化，這對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。對于口服給藥，藥用組合物優(yōu)選用含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的用于調(diào)節(jié)所治療患者癥狀劑量的片劑形式提供。應(yīng)根據(jù)需要的作用確定治療有效劑量的本發(fā)明活性化合物或其藥用組合物，這對本領(lǐng)域^^術(shù)人員而言也是顯而易見的。因此，容易確定最佳給藥劑量，它應(yīng)根據(jù)具體使用的化合物、給藥才莫式、制劑劑量和疾病情況的發(fā)展而定。另夕卜，與具體所治療的患者有關(guān)的因素包106括患者的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，這些因素致使必須將劑量調(diào)至適當(dāng)?shù)闹委熕健Ｒ虼?，以上劑量是一般情況的代表。自然可存在其中應(yīng)得到更高或更低劑量范圍的個(gè)別情況，且此類劑量范圍也在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)有需要的受治者需要用作激肽原受體拮抗劑的本發(fā)明化合物時(shí)，可用任何前述組合物和劑量方案或通過本領(lǐng)域公認(rèn)的那些組合物和劑量方案給予本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供含充滿一種或多種本發(fā)明藥用和獸藥組合物成分的一個(gè)或多個(gè)容器的藥用或獸用藥物包裝或藥劑盒。作為激肽原1受體拮抗劑，式(I)化合物可用于治療或預(yù)防哺乳動物疾病或病癥的方法，該疾病或病癥受一種或多種激肽原1受體的拮抗活性的影響。此類方法包括給予需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物治療有效J:的式(I)化合物、鹽或溶劑合物。式(I)化合物可用于預(yù)防或治療胃腸道(GI)疾病、GI道和生殖器官的癌癥，和疼痛的方法。本發(fā)明范圍中的GI病的實(shí)例包括但不限于腸易激惹綜合征(IBS,包括主要為腹瀉的和IBS的交替性腹瀉Af更秘形式)、炎性腸道疾病(IBD,包括病。本發(fā)明范圍內(nèi)的癌癥的實(shí)例包括但不限于睪丸癌、卵巢癌、萊迪希氏細(xì)胞癌和小腸或大腸癌。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的疼痛的實(shí)例是但不限于通常與IBS和IBD有關(guān)的內(nèi)臟痛覺過敏。雖然本發(fā)明包括含一種或多種式(I)化合物的組合物，但本發(fā)明也包括含用于制備式(I)化合物的中間體的組合物。用AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Ontario,命名軟件程序得到本發(fā)明化合物的代表性IUPAC命名。用于本說明書，尤其流程和實(shí)施例中的縮寫如下AIBN=2，2，-偶氮二異丁腈Boc=叔丁氧基羰基107BuLi=正丁基4里Cpd或Cmpd=化合物d=曰DCM=二氯曱烷DIAD=偶氮二羧酸二異丙酯DIPEA或DIEA=二異丙基乙胺DMEM=Dulbecco'sModifiedEagle培養(yǎng)基DMF=N，N-二曱基曱酰胺DMSO=二甲基亞砜EDCI=l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc=乙酸乙基EtOH=乙醇h=小時(shí)HBTU=0-苯并三唑-l-基-7V;7V;iV，,iV'-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽LDA-二異丙基氨基化鋰M=摩爾MeCN=乙腈MeOH=曱醇min=分鐘NaOMe=曱醇鈉NBS=N-溴代琥珀酰亞胺PyBOP=苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-轔六氟磷酸鹽rt/RT=室溫TBAF=氟化四正丁銨TEBA=氯化千基三乙銨THF=四氬p夫喃TFAUHP=三氟乙酸=脲-過氧化氫加成復(fù)合物=微波通用流程可按照下述通用合成方法合成本發(fā)明代表性化合物，并在隨后的流程中加以說明。用于隨后流程中的原料和試劑可理解為或者可市售獲得，或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。因?yàn)榱鞒淌钦f明性的，所以本發(fā)明不應(yīng)視為受闡述化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。流程A描述某些本發(fā)明化合物的制備，其中式(I)的Q是(a)或(b)和W是N。更特別地，Q是-NH(CH2)2An或-NHCH(Rz)-Ar2。流程A中，n是l或2和A^是Ar,或Ar2,以4更當(dāng)n是2時(shí)，Arm是Ar、和當(dāng)n是l和Rz是H或Q.3烷基時(shí)，A、是Ar2。流程AsHN人NH2T基化A2'HN人SZCICONCOA1堿OHN入NLG廣L!-A，A4烷基化A2'.PA5A2H2N(CIWrmA6力口熱H2NCH(FU)ArmA6'加熱As'PA3丄JtA2式(I)"AA,，'NT、N叉A2式(I)-A'式Al化合物或市售獲得或可經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備。可用曱基化試劑，例如極性溶劑如甲醇中的碘代曱烷，使式A1化合物曱基化，得到式A2化合物。在過量叔胺例如二異丙基乙胺的109存在下，可使式A2化合物與適當(dāng)取代的異氰酸酯例如W-氯代羰基異氰酸酯縮合，得到式A3的三溱。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)，用式A4化合物使式A3化合物烷基化，式A4化合物可市售獲得或可經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備，其中LG,是離去基團(tuán)。例如，當(dāng)LG!是羥基時(shí)，在偶合劑例如非醇型極性溶劑例如THF或二氯曱烷中的DIAD的存在下，可使化合物A4與式A3化合物偶合。作為選擇，LG,可為卣化物、甲^s黃酸酯等，以使LG,被A3化合物的氨基部分置換，得到式A5化合物。可通過用式A6或A6，化合物處理式A5化合物，連接式(I)-A化合物的Q-部分，分別得到式(I)-A或(I)-A'化合物。流程A-l描述式A6中間體合成。流程A-l.NC(CH^Arm——^NH2(CH2)nArmA-1aA6式A-la化合物或市售獲得或可經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備?？稍诟鞣N反應(yīng)條件下，例如，阮內(nèi)鎳與肼或在加壓氫氣下，在有機(jī)金屬催化劑例如，Pd/C的存在下，還原式A-la化合物，得到式A6化合物。流程B說明本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(d)或(e)和W是N。更特別地，Q是-(CH2)2Ar4或-CH-CH-Ars。在流程B中，Aiv是Ar4或Ar5。流程B110<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>式Bl化合物(或市售獲得或經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備)可經(jīng)石咸處理，隨后用式A4化合物烷基化，得到式B2化合物。用含水4i例如氫氧化物處理式B2化合物，得到式B3化合物，用氨水或其等價(jià)物處理它，得到式B4化合物。式B4化合物可再與式B5化合物縮合，形成式B6的三。秦化合物。采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)試劑和方法，可使式B6化合物的羧基還原為它的相應(yīng)的醇，隨后氧化為式B7的醛?？刹捎门己匣瘜W(xué)或標(biāo)準(zhǔn)烷基化化學(xué)，用式B8化合物將三溱基環(huán)的第二個(gè)氨基烷基化，得到式B9化合物。所述化合物的醛部分可參與用式B10化合物的Wittig烯化，得到式(I)-B1化合物?？稍跇?biāo)準(zhǔn)氬化條件下還原式(I)-B1化合物，得到式(1)-B2化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>可邊加熱，邊使式C1化合物(或市售獲得或經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備)與式C2化合物縮合，其中LG2是C,-4烷氧基、氯代基等，形成式C3化合物。加熱下，化合物C3可與三溴氧化磷反應(yīng)，得到式C4的溴尿嘧啶。式C4化合物可被式B8化合物烷基化，得到式C5化合物?？稍谟袡C(jī)金屬試劑例如，四(三苯膦)-鈀的存在下，使式C5化合物與式C6化合物偶合，生成式C7化合物。氫化式C7化合物，得到式(I)-C1化合物，它可經(jīng)延長地暴露于氫化條件，進(jìn)一步還原，生成式(I)-C2化合物。作為選擇，可采用常規(guī)氧化試劑和方法，使式C7化合物直接轉(zhuǎn)化為式(I)-C2化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會流程C說明本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(d)或(e)和W是C(Rw)-。流程C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>認(rèn)識到，使化合物持續(xù)地暴露于氫化條件是一種控制炔烴還原成烯烴或烷烴的程度的方法。流程D說明本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(a)或(b)和W是C(Rw)。流程D還說明本—發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(g)和W是C(Rw)。流程DConversiontoachloro-orbromo-urac:Q:轉(zhuǎn)化為氯或溴尿嘧咬轉(zhuǎn)化為氯,9代或爽化A々、NRw尿嘧啶AC3O人N'CI(Br)或C4助~烷基化D2oP、NH2(CH2>nArmA6—OGl(Br)加熱O人N'p.D2NH(CH2〉nArm、Az式(l)"D3HO(CH(R》)2Ar7D4HS(CH(Rx))2Aiv\堿D3堿A，'上1、夂A,'!1、AS(CH(Rx)>2Ar7式(l)-D1O',人0(CH(Rx)>aAr7、A2式(0*D2可邊加熱，邊用三氯氧化^粦、PCls等處理式C3化合物，得到式Dl化合物；作為選擇，溴代類似物(式C4)可用于該合成順序?？山?jīng)本文所述的常規(guī)烷基化程序，用式B8化合物連接(install)-P-A2?？山?jīng)氯化物(或溴化物)的親核置換，用式A6胺(其中Arm定義為Ar,或Ar2)處理式D2化合物，得到式(I)-D3化合物。可經(jīng)氯化物(或溴化物)的親核置換，在堿性條件下，用醇D4處理式D2化合物，得到式(I)-D2化113Q產(chǎn)-CH(R,)Ar6或扁(CH(Rx))2Ar7可在堿性條件下，用式E2(其中Q是-CH(R0Ar6或-(CH(Rx))2Ar7)化合物使式El化合物(或市售獲得或經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備)烷基化，得到式E3化合物。在過量叔胺例如二異丙基乙胺的存在下，式E3化合物可與經(jīng)適當(dāng)取代的異氰酸酯例如，N-氯代羰基異氰酸酯縮合，得到式E4的三嗪?？捎檬紸4化合物使式E4化合物烷基化，得到式(I)-E化合物。流程F說明本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(c)和W是CH。流程F合物(當(dāng)X!^0時(shí))。也可經(jīng)氯化物(或溴化物)的親核置換，在堿性條件下，用式D3化合物處理式D2化合物，得到式(I)-D1化合物(當(dāng)&=S時(shí))。流程E描述本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(f)的-S-CH(R,)Ar6或Q是(g)的^S(CH(Rx))2-Ar7和W是N。流程E《、人3_^_^A,、人s力，^堿H堿E1E3O義p.E4、A2A4式(0"ENHOOF1Cw烷基《H3Ca(OH)2/H20"烷基化，A42>去甲基化F2N-烷基化B8H2N-CH2-Ar3F6J",NH-CH2-At3式Fl化合物(或市售獲得或經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中所述的已知方法制備)可與經(jīng)O-烷基化的異脲縮合，纟尋—到式F2環(huán)狀化合物。式F2化合物的氨基官能團(tuán)可被堿，例如氬化鋰選擇性地去質(zhì)子化，隨后經(jīng)式A4化合物處理。式F2的烷基化化合物經(jīng)0-去甲基化，得到式F3化合物。采用常規(guī)氧化化學(xué)，可將式F3化合物的曱基取代基轉(zhuǎn)化為其對應(yīng)的醛，得到式F4化合物?？刹捎糜檬紹8化合物的偶合化學(xué)或標(biāo)準(zhǔn)的烷基化，用式(I)的-P-A2取代第二個(gè)氨基，得到式F5化合物。用式F6化合物還原性氨基化可得到式(I)-F化合物。,程G說明本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(c)和W流:是N。O八NH流程GH2N-^l2-Ar3A々、N入N—0J^NX^NH-CH2-Ar3F6A.PO.P的式(I)"G用式B9化合物使式F6化合物還原性氨基化，可得到式(I)-G化合物<1151)去保護(hù)______B簡2〉LG"CHs)nArmO,，、NH(GH2〉nArmH6P、A2式酬R萌=H或CH3化合物D2可與銨鹽或銨等價(jià)物反應(yīng)，得到式H1化合物?？捎眠m當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基保護(hù)式HI化合物的氨基官能團(tuán)，得到式H2化合物。用式H3化合物(其中R，可為H或曱基)使式H2化合物?；?可得到式H4化合物。采用標(biāo)準(zhǔn)程序還原式H4化合物的羰基可得到式H5化合物。除去氨基保護(hù)基(PG)，隨后用式H6化合物使氨基烷基化，得到式(I)-H化合物。在其中A2是哌啶基的式(I)化合物的制備中，標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基例如，N-boc可用來保護(hù)上述合成步驟中的哌啶環(huán)中的-NH-?？稍诿總€(gè)流程流程H說明本發(fā)明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(a)或(b)和W是C(Rw)。其中Rw是C,.2烷基和其中Arm是如前所述的Ar,或Ar2。流程HCDoHJo他護(hù)保HHoJ、A2丫o3Ha116的最后步驟之后，采用標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)步驟，得到其中A2是哌咬基的式(1)化合物。典型實(shí)施例按照下列實(shí)施例和反應(yīng)程序，制備代表本發(fā)明的特定化合物；通過說明提供描述反應(yīng)程序的實(shí)施例和圖表，幫助理解本發(fā)明，而不應(yīng)視為對其后權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的4壬何限制。本發(fā)明化合物還可在后續(xù)實(shí)施例中用作制備本發(fā)明其它化合物的中間體。未試圖對任何反應(yīng)獲得的得率進(jìn)行優(yōu)化。本領(lǐng)i或才支術(shù)人員應(yīng)知曉如何通過對反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑進(jìn)行例行改變以提高此類〗旱率。試劑購自商業(yè)來源。在特定溶劑中，用(TMS)作內(nèi)標(biāo)，在Bruker-BiospinInc.DRX500(500MHz)或DPX300(300MHz)分光計(jì)上測量氳原子的核磁共振波譜(NMR)。數(shù)值以距離TMS的低場百萬分?jǐn)?shù)表示。在MicromassPlatformLC分光計(jì)、AgilentLC分光計(jì)或MicromassLCT分光計(jì)上使用電噴霧技術(shù)，測定質(zhì)譜(MS)。除另有所指外，用CEMDiscover微波儀進(jìn)行微波加速反應(yīng)，反應(yīng)物置于密閉的壓力容器中?？捎肵射線晶體學(xué)和本領(lǐng)i或技術(shù)人員已知的其它方法表征立體異構(gòu)化合物的外消旋混合物或其各非對映體和對映體。除另有所指外，用于實(shí)施例的物質(zhì)易于從商業(yè)供應(yīng)商購得，或通過化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。除另有所指外，在實(shí)施例之間發(fā)生改變的取代基是氫。實(shí)施例12-氨基-3-曱氨基吡啶(Cpdla)NC、AAH2NNNH3/MbOH,55psiH2N人N182-氨基-3-甲氨基吡啶(Cpdla).氬氣下，使2-氨基-3-氰基吡啶(3.0g，25.2mmol)溶解于甲醇(50mL)中的2NNH3,將該溶液加至含10%117披鈀碳(500mg)的Parr反應(yīng)容器中。在55psi的Parr氫化裝置上進(jìn)行反應(yīng)，直到停止吸收氬(約12小時(shí))。一旦完成，就經(jīng)硅藻土墊過濾除去催化劑。用曱醇(3x50mL)漂洗墊和真空濃縮濾液，得到呈黃色固體的化合物la。粗混合物無需進(jìn)一步純化而用于進(jìn)一步合成。實(shí)施例23-氨基曱基-4，6-二甲基吡啶(Cpd2a)RaneyNiH2N-NH2,EtOH、n'使4,6-二曱基煙腈(1.0g，7.6mmol)溶解于乙醇(35mL)和用阮內(nèi)鎳(5mL,水中漿狀物)和肼水合物(3.8mL,75.6mmol)處理該混合物。室溫下徹夜攪拌溶液。經(jīng)硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物得到化合物2a,用曱醇(3x50mL)漂洗。濾液經(jīng)千燥Na2S04，過濾和在減壓下濃縮，得到化合物2a。該化合物無需進(jìn)一步純化而使用。M+(ES+)=137.1NMR(DMSO，d6)S2.35(s，3H),2.42(s，3H),4.01(s,2H)，7.13(s，1H)，8.42(S，1H).實(shí)施例33-氨基甲基-4，6-二甲基吡啶(Cpd2a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>本文描述制備化合物2a的供選擇的途徑。氬氣下，使2-氯-4,6-二曱基煙腈(5.0g，30mmol)溶解于甲醇(50mL)和將溶液小"加至含10%披鈀碳(500mg)的Parr反應(yīng)容器中。在55psi的Parr氫化裝置上進(jìn)行反應(yīng)，直到停止吸收氫(約12h)。一旦完成，就經(jīng)硅藻土墊過濾除去催化劑。用曱醇(3x50mL)漂洗墊和真空濃縮濾液，得到化合物2a。粗混合物無需進(jìn)一步純化而用于進(jìn)一步合成。MSm/z(ES)=137.1(M+H);'H麗R(DMSO，d6)52.35(s,3H)，2.42(s,3H)，4.01(s,2H)，7.13(s,1H)，8.42(s，1H).實(shí)施例42-M-3-氨基甲基-4，6-二甲基吡啶(Cpd4a)RaneyNfH2N-NH2,曰OH,z、."N紐2-氨基-3-狄曱基-4，6-二甲基吡啶(Cpd4a).使2-氨基-3-氰基_4,6-二甲基吡啶(1,0g,6.8mmol)溶解于乙醇(35mL)和用阮內(nèi)鎳(3raL，水中的漿狀物)和肼K合物(3.4mL，67.9mmol)處理該混合物。室溫下徹夜攪拌溶液。經(jīng)硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物得到化合物4a.，用甲醇(3x50mL)漂洗。濾液經(jīng)Na2S04千燥，過濾和在減壓下濃縮，得到化合物4a。該化合物無需進(jìn)一步純化而使用。實(shí)施例56-l(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-狄1-1，3二-(4-曱絲-千基)-lH-U,3,51三嗪-2，4-二酮(Cpd22)119H2NSMe2.a義JHHNP,o扁9OCN^Y^MeO""^^幼NEt3,.CH2CI2HO_g~OH助^"^OMe-10。C-r.tOH2O/Me0WTHFO'Cr丄叉叉義OMeNaOMe/MeOH、SMeMeO'Sc0"N八SMePPh3,DIAD.THFH6(1A.((4-甲氧基芐基)氨基)絲)硫代甲亞氨斷carbaraimidothioicacid)甲酯(Cpd5b).使S-曱基異硫脲鋃(isothiouronium)硫酸鹽(15.35g,55.2mmol)溶解于8:2:1MeOH/H20/THF(150mL)和用3NNaOH(18.4mL，55.2mmo)處理該混合物。再將溶液冷卻至0°C，經(jīng)30min逐滴加入異氰酸4-曱氧基千基酯(Cpd5a,9.0g，55.2mmol)。徹夜攪拌反應(yīng)物，逐漸加熱到室溫。再用飽和NH4Cl(lOOmL)溶液洗涂混合物，經(jīng)二氯曱烷(3x75mL)萃取。經(jīng)合并有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過濾和在減壓下濃縮。所生成的殘余物經(jīng)正相柱層析(硅膠，庚烷中20。/。EtOAc-100%EtOAc^W"b,得到化合物5b。C.5-(甲硫基)-3,7-二氧代-l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-4，6，8-三氮雜壬-4-烯-9-酸甲酯(Cpd5c).用三乙胺(5.22mL,37.4mmol)處理化合物5b(7.9g,31.2mmol)的二氯曱烷(150mL)溶液，冷卻混合物至-10。C。經(jīng)15min逐滴加入氯代甲酸甲酯(4.79mL，62.4mmol),攪拌反應(yīng)物4h,同時(shí)逐漸加熱至室溫。再用飽和NH4Cl(100raL)溶液洗滌該溶液并經(jīng)二氯曱烷(3x75mL)萃取。經(jīng)Na2S04干燥經(jīng)合并的有機(jī)相，過濾說明書第74/148頁并濃縮。所生成的殘余物經(jīng)正相斥主層析(硅膠，5%MeOH/95%CH2C12)純化，得到化合物5c。D.3-(4-甲氧基芐基)-6-曱基硫垸基-Lff-〖l，3,5I三漆-2,4-二酮(Cpd5d).使化合物5c(8.1g,26.0mmol)溶解于MeOH(150mL),用MeOH(4.6M,10.1mL，31.2mmol)中的NaOMe處理溶液，室溫下攪拌反應(yīng)1h。一加入NaOMe，就形成白色'沉淀。用iNHCI(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)真空過濾收集所生成的:^冗淀。在160。C，減壓下用二甲苯干燥固體，得到作為其鹽酸鹽的化合物5d。E.3《4-甲氡基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-6-甲基硫烷基-1H-1,3，5j三溱匿2,4二酮(Cpd5e).使化合物5d(4.0g,12.7mmol)溶解于THF，并用4-甲氧基千基醇(1.75g，12.7mmol)、三苯膦(6.7g，25,4mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(2.57g，12.7mmol)處理。室溫下徹夜攪拌反應(yīng)物。將溶液分配在水(100mL)和乙酸乙酯(3x75mL)之間。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。經(jīng)正相柱層析純化粗混合物(硅膠，20%乙酸乙酯-100%乙酸乙酯在庚烷中)，得到化合物5e。F.6-l(4，6-二甲基-吡咬-3-基甲基)-氨基-1，3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-[l,3，51三喚-2，4-二酮(Cpd22).使化合物5e(100mg,0.25mmol)和化合物2a(140mg,1.0mmol)懸浮于EtOH(2mL),160。C下，在微波裝置中輻射該反應(yīng)物總共60min。氮?dú)庀拢瑵饪s反應(yīng)混合物，純化殘余物，經(jīng)反相HPLC分離，得到化合物61。MSw/z(ES)=488.3(M+H);'H畫R(DMSO,d6)52.39(s，3H),2.62(s，3H)，3.71(s,3H)，3.74(s,3H),4.53(m,2H),4.82(s，2H),5.08(s，2H),6.88(m,4H)，7.22(m，4H)，7.67(s,1H),8.47(s，1H).本領(lǐng)域那些技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例5的通用程序，制備下列化合物121<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>Cpd鵬obsMSca，cMSobs.MScalc37502.2502.5142514.2514:638529,2529.5149481.2481.639460.2460.5150494.2494.640460.2460.5152603.3603.741460.2鄰0.5153468.1鄰8.5524882488.51154474.2474.557.551.2551.6155512.658505.2505.5170鄰4.2484.559474.2474.5171484.2484.560476.2476.5172497.2497.662474.2474.5200505.5505:563473.2473.5201474.3474.564528.2528.5203493.1鄉(xiāng).565474.0474,52()4506.2506.675491.2.491.6205493.3493.576446.2446.5206S06.3506:6774B5.24B5.5224483.3483.678455.2455.5231479,0478.979439.2439.5234473.9473.53抑475.2475.5235527.852756的470.1470.52365會7.8S27加蛇490.1490.5237528.2527加86473.2473.52384^43.2466.54875292529.5239鄉(xiāng).2468.5688470.1470.5241519.03S18:6791517.1517.5I246590.8590朋92475.2475.5247475.2474.5293503.2503,5248489.9489.54123CpdMSobsMSca,(iCpcfMSobsMSc由94489.1489.5250608.27608.7095476.1476,5253487,27487.0096524.2524.5254453.3452.5698529^2529.5255.521.26521.4599542.3542,5256459.1458.95100504.1504,6257491.09柳.51101459:1459,5258508.^2507.51102498,1498.6.259532.2531.€1103452.2452.6260533.3532.60104489.1489.5263516.9516.60105542.3542.5264528.9528.6110648"488.6265559.3558.幼"6476.2476.5266464.15463.46117492.1493.0267473.9.473:53122527.8528,5271453.16452.51272465.3將457實(shí)施例5化合物其它^NMRlt據(jù)6-〖(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-絲卜3-(4-甲氧基-千基)小(5-甲氧基-戊基)-lH-l，3，5l三溱-2,4-二酮(Cpd78).-1HNMR(DMSO,deiS1.30(m'2H),1.53(m,4H),3.20(s,3H)，3.28(t,2H,Js6之5Hz),3.71(s,,3H),3.79(m,2H》，4.38(d，2H，J-3.88Hz),4.80《s,2H),6.86(m,3H),7;23(d,2H,J-8.68Hz〉，7.92(d,1H,J-5.31Hz)，8.18(m，1H),6-(2-氨基-4，6-二曱基』比梵-3-基甲基)-氨基-l-(lH-吲哚-4-基曱基)-3-(4-甲氧基-芐基)-lH-l，3,5j三嗪-2，4-二酮(Cpd155).iHN圖(DMSO,d6)52.33(s，3H)，2.35(s,3|H),3.71(s，3H),4.35(m，2H)，4.84(s，2H)'5.32(S,2H),6.43(s,1H),6.60(m，2H),6.83(d,2H,J=8.7Hz),7.01(t，1H，J-8.15Hz),7.24(d,2H,〃-8.66Hz),7.34(m,2H),7鄰《S,1H>,".25(S,1H).1246-l(2-氨基-4，6-二甲基-吡咬-3-基甲基)-氨基j-3-(4-甲狄-爺基)小(5畫甲絲-戊基HH國ll^，5三嗪-2，4-二酮(Cpd224).1HNMR(DMSO,d6〉51.25(m,2H)'1.47(m,4H),2.37(s,3H),2.49<s,3H)'3.19(S,3H),3.25(t2H,J-6.31Hz)，3.72(s，3H》,3.79(t,2H,J-6.97Hz),4.37(d,2H,/=4.30Hz),4.80(S,2H),6.69(s,1H),6,86(d，2H,J-8.73Hz),7:23(d,2H,J-8.68Hz)，7.60(S，1H),7.80(m，1H).實(shí)施例6NaOMe/MbOH輔^^"ASM曰噴加熱'5d實(shí)施例6描述制備3-(4-甲氣基千基)-l-(4-甲氧基千基)-6-甲基硫烷基-lH-[l,3,5]三n秦-2,4二酮，Cpd5e的供選擇的途徑。使化合物5d(2.0g,7.2mmol)溶解于乙腈(IOOmL),用二異丙基乙胺(2.5mL,14.3mmol)和4-甲氧基節(jié)基氯(1.35g,8.6mmol)處理反應(yīng)混合物。再加熱反應(yīng)混合物至90。C并徹夜攪拌。一旦冷卻，就將混合物分配于飽和NH4C溶液(100mL)和乙酸乙酯(3x75mL)之間。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮。經(jīng)正相柱層析(硅膠,20%乙酸乙酯-100%乙酸乙酯庚烷中)純化，得到呈白色固體的化合物5e。實(shí)施例76-(2-絲-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基-l，3-二-(4-曱氧基-芐基)-lH-[l，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd97)MbCT0,、N'、SMe'_，。，，MeO'曰OH,jwv,160°CMeO一1254吏化合物5e(100mg，0.25mmol)和化合物4a(76mg，0.50mmol)懸浮于EtOH(2mL)中，160。C下，在微波裝置中輻射該反應(yīng)物總共60min。再于氮?dú)庀聺饪s該反應(yīng)混合物，純化所生成的殘余物，經(jīng)反相HPLC分離，得到化合物97。MSm/z(ES)-503.19(M+H》，HNMR(DMgO，d6>ff2.35(S，3H),2.36<S,3H),3:72(v'3H),3.73(S,3H>,4,36(d,2H,J-3.33Hz)，4.83(S'2H),4.992H),&65<S,6.87(m,4H〉，7.15(d,2H,J-8.63Hz〉,7.23(d,2H,J=8.§1Hz),7敘義s,7.97(m,1H).本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它的本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例7的通用程序，制備下列化合物化合物MS實(shí)測<直MS計(jì)算值157515.2515.6212529.3529.6213571.4571.7實(shí)施例83-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-6-(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基l-l-(4-甲氧基-千基)-lH-l，3，51三嗪-2，4-二酮(Cpd123)A.l-(4-甲氧基-芐基)-6-甲絲烷基-lH-l,3，51三嗪-2，4-二酮(Cpd6b).向MeOH(40mL)中的(4-曱氧基-芐基)硫脲(Cpd8a,2.00g,10.1126mmol)中加入石輿代曱烷(0.64mL，10.1mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)24h。濃縮反應(yīng)混合物生成粗化合物8b，無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。B.1-(4-甲氧基-芐基)-6-甲^P危烷基-lH-[l，3，5I三溱-2,4-二酮(Cpd6c).向二氯甲烷(40mL)中的化合物8b(3.6g,17.1mmol)這加入過量二異丙基乙胺(6.61g，51.3mmo1)。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C。逐滴加入部分異氰酸A^-氯羰基酯(1.78g，17.1mmol)。緩慢加熱反應(yīng)混合物至室溫。24h后，加水，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。分離各相，有機(jī)層經(jīng)疏酸鈉干燥，過濾并濃縮。將甲醇加至粗產(chǎn)物，真空過濾收集固體，得到化合物8c。NMR(DMSO-^)S2.45(3H,s)，3.73(3H，s),4.98(2H,s)，6.89-6.92(2H,d,8.5Hz),7.22-7.25(2H，d，/=8.5Hz),U.58(1H，s).C.3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-l-(4-甲緣-節(jié)基)-6-甲J^危烷基-lH-[l,3，51三嗪-2,4-二酮(Cpd8d).向四氫呋喃中的Cpd8c(0.3g,1.07mmol)中加入2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基曱醇(0.16g,],07mmo1)、三苯膦(0.57g，2.15讓ol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.22g，1.29mmo1)。室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)混合物凈支吸收于乙酸乙酯中，用水洗滌并分離各相。有機(jī)層經(jīng)爿琉酸鈉干燥，過濾并濃縮^經(jīng)采用ISCO自動化系統(tǒng)的正相層析純化所生成的原料，得到Cpd8d。D.3-(2，3-二氫-笨并呋喃-5-基甲基)-6-I(4，6-二甲基基-吡啶-3-基甲基)-氨基卜l-(4-曱氧基-芐基)-lH-n，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd8e).使化合物8d(100mg,0.24mmoJ)和化合物3a(33mg,0.25mmol)懸浮于EtOH(2mL)中，160。C下，將反應(yīng)物在微波裝置中輻照60分鐘。再于氮?dú)庀聺饪s該反應(yīng)混合物，純化產(chǎn)物，并經(jīng)反相HPLC分離，得到化合物123。MSm/z(ES)-500.0(M+H);1HNMR(DMSO，d6)52.49(3H，s),2.60(3H，s),3.08-3.19(2H,t,J-8.64Hz),3.73(3H,s).4.46"4;53(4H,m)，4.80(2H，s)，5.05(2H,s)，6.65-6.68(1H,d,J-8,18Hz),6.87-6.91(1H,d,J=8.7Hz)，7.03-7.06(1H,m),7.15-7.18(2H，m),7.66(1H，S)，8.30-6.35(1H,brs),8.45(1H,s).127本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它的本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例8的通用程序，制備下列化合物CpdMSobsMScalcCpdMSobsMSca，c45529,1529.5111488.0488.646489.3489.5112475.9476.547490.2.490.5113458.9459.548515.2515.6114515.8516.6495132513.5124519.9520.555463.2463.5133497.9498.656503.3503,5134484.9485.5CpdMSobsMScalcCpdMS'obsMSca，c107501.9502.6143474.9.475.5108503.0503.5144487.9鄰8.6109527.8528力145500.9501.6110.525.9526.5146513.9514.6實(shí)施例96-[(2-#^-吡咬-3-基甲基)-氨基卜3-(4名基-芐基)-1-(4-曱氧基-千基)-lH-l，3,51三嗪-2，4-二酮(Cpd54)A.6-(2-i^-吡咬-3-基甲基)-氨基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-芐基卜l-(4-曱氧基-芐基)-lH-U，3，5三嗪-2,4-二酮(Cpd9a)(150mg,0.26mmol)根據(jù)實(shí)施例8中所述方法，用步驟C的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-曱醇代替2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-基甲醇制備。B.6-|(2-城-吡咬-3-基曱基)-氨基-3-(4-羥基-芐基)-1-(4-甲氧基-爺基)-lH-l，3，51三嗪-2，4-二酮(Cpd54).使化合物7a懸浮于THF(3MeO'"Cpd54叉叉mL)中，用氟化叔丁基銨一水合物(82mg，0.31mmol)處理反應(yīng)混合物。室溫下徹夜攪拌溶液。氮?dú)庀聺饪s混合物，經(jīng)反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物54。MSm/z(ES)=461.1(M+H).本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例9的通用程序，制備下列化合物化合物MS實(shí)測4直MS計(jì)算值181510.2510.5實(shí)施例106-〖(6-嚴(yán)基』比梵-2-基甲基)"^卜l，3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH隱11，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd115)Sex.ot^T^》。'5eEtOHCpd，15A.2，2-二曱基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(Cpd10b),向二氯甲烷(50m.L)中的2-氨基-6-曱基吡啶10a(500mg,4.6mmol)和三乙胺(778pL，5.98mmol)混合物中加入新戊酰氯(628^L,5.1mmol)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)。先后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌混合物。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到作為粗油的化合物10b(876mg)，放置固化。129B.N-(6-淡代甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(Cpdl0c).用2.5小時(shí)加熱四氯化碳(100mL)中的化合物10b(776rag,4.03mmole)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(431mg，2.4mmol)和2,2'-偶氮二異丁腈(66mg,0.4mmol)的混合物至90。C。LC分析表明為需要的產(chǎn)物、不相要的二溴代物質(zhì)和原料的混合物。冷卻混合物至室溫，用飽和碳酸氬鈉和鹽水洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，生成油。該油經(jīng)正相層析純化，用庚烷中的10-30%乙酸乙酯洗脫，生成化合物10c。MSm/2(ES)=193.2(M+H).C.N-6-(l，3-二氧代-。-二氬-異吲哚-2-基甲基"比梵-2-基l-2，2-二甲^^-丙酰胺(CpdlOd).在油浴中經(jīng)4小時(shí)加熱DMF(3mL)中的化合物10c(335mg，1.24mmol)和鄰苯二酰胺鉀(230mg,1.24mmol)混合物至160。C。冷卻混合物至室溫并徹夜攪拌。用水(100mL)稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取2次。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮成黃色固體油。該物質(zhì)經(jīng)正相層析純化，用庚烷中30-50%乙酸乙酯洗脫，得到化合物10d。MSm/z(ES)=338.1(M+H).D.N-(6-氨基甲基-吡梵-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(Cpd10e).經(jīng)6小時(shí)，加熱乙醇(10mL)中的化合物10d(200mg，0.59mmol)和肼一水合物(29^L,0.59mmol)的混合物至90。C,再冷卻至室溫，并徹夜攪拌。LC分析表示反應(yīng)未完成，因此再加入5^iL肼一水合物，并用22h加熱混合物至90。C。濃縮混合物，所生成的殘余物溶于乙酸乙酯，得到白色沉淀。過濾除去沉淀，濃縮濾液，再經(jīng)反相液相層析純化，得到化合物10e。MS/r/z(ES)=208,1(M+H).1hlNMR(MeOD,cU).51v26《s，9H)'4.12(S，3H)'7.18(d,1H，Ji=7.7Hz)'7.84(t'1H,J=8.0，7.8Hz),8.01-8.04(d,lH,J-8.0Hz).E.6-氨基甲基-吡咬-2-基胺(Cpd10f).向化合物10e(100mg，0.48mmol)的水(10mL)溶液加入濃HC1(500(iL，12M)?；亓骷訜峄旌衔?0分鐘。冷卻至室溫后，徹夜攪拌溶液。將氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液l小時(shí)。再凍干溶液，得到化合物10f。MSw/z(ES)=124.1(M+H).130F,6-[(6"^-吡啶-2-基甲基)-氨基H，3-二-(4-曱氧基-千基)畫lH-[1，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd115).140。C下，在微波裝置中輻照化合物5e(168mg，0.42mmol)、化合物10f(95mg，0.42mmo)、二異丙基乙胺(187^L，1.7mmol)和乙醇(3mL)的混合物20分鐘。隨后在160。C下，在微波裝置中輻照混合物20分鐘。所生成的混合物經(jīng)反相HPLC純化，得到作為其TFA鹽的化合物115。MSm/2伍S)-474.9"(M+H〉.1HNMR(DMSO,d6).53.65(s,3H),3.74(s,3H),4.44<s，2H),4.64扭，'2H),5.01(S,2H),6.32(d,1H,J-7.3Hz),6.71(d,1H,J=8.7Hz),6.79<d，2H,8.7Hz)，6.86(d,2H,/=8.7Hz),7.14-7.18(dd'4H,J-5.2，5.2Hz),7.7會<t.1H,J-7.6.8.4Hz》，7.71-7.75(bs，2H》，8.33(s,1H).實(shí)施例111，3-二-(4-甲氧基-千基)-6-1(6-丙基絲-吡啶-2-基曱基)-氨基-lH-[l，3，5I三嗪-2，4-二酮，(Cpd147)oNaBH(OAc)sAcOH,DCECpd115"Cpd，47A,l，3-二-(4-甲錄-節(jié)基)-6-[(6-丙基絲-吡啶-2-基曱基)-氨基-lH-l，3，5I三溱-2，4-二酮(Cpd147).室溫下，攪拌二氯乙烷(5mL)中的化合物115(30mg，0.13mmo1)、丙醛(5.8pL,0.086mmol)、三乙酸基硼氬化鈉(18mg，0.086mmol)和乙酸(12jxL,0.215mmol)的混合物。4天后，加入另外10pL丙醛。再攪拌1天后，加入另外10iiL丙聲。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌反應(yīng)物。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂千燥，過濾，濃縮濾液。濃縮物經(jīng)反相層析純化，得到作為其TFA鹽的化合物147。MSm/2(ES)=516.9(M+H).實(shí)施例126-1(6-#^-吡淀-2-基甲基)-氨基j-l，3-二-(4-甲氧基-節(jié)基)-l付-嘧梵-2,4-二酮(Cpd148)A.6-氯-l，3-二-(4-甲氧基-節(jié)基)-lH-嘧吱-2，4-二酮(Cpd10b).室溫下，徹夜攪拌6-氯尿嘧啶12a(500mg,3.4mmol)、4-曱氧基芐醇(990mg，7.2mmoI)、三苯膦(2.9g,1.2mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(1.6mL，8.2mmol)的THF(100mL)溶液。濃縮該溶液。使?jié)饪s物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)碌"酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。濃縮物經(jīng)反相層析純化，得到化合物12b。MSnV^(ES)=386.9(M+H).，HNMR(MeOD'd4).:<53.75(s'3H),3.76(s,3H),5.01<s，2H),5.21(s,2H)，5.99(s,1H),6.82-6.8&(dd，4H，.J=8.9,8.9Hz)'7.22(d，2H，8.5Hz)，7.32(d,2H,J=8.9Hz).B.6-[(6-氨基-吡咬-2-基甲基)-t^-l,3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH畫嗜咬-2，4-二酮(Cpdl2c).140。C下，在微波裝置中輻照化合物10f(50mg，0.13mmol)、化合物12b(25mg,0.13mmol)、二異丙基乙胺(57^L，0.52mmol)的乙醇(3mL)懸液20分鐘。濃縮混合物，殘余物經(jīng)反相層析純化，得到作為其TFA鹽的化合物148。132(ES)=473.9(M+H).1HNMR(DM$。，d6).53.72(S,6H),4.23《bs,2H)，4.77<s,2H),5.12(S,2H),6.78(d，1H;J-9.4H之)，6.88(m,1H),6.81(d，2H,J-8.4Hz)，6.91(d,2H,J9.0Hz),7.22(cW，4H，J-8.9,B.9Hz),7.40(t,1H'5.4Hz),7.72(t,1H，J-B.4,7.9Hz).本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例12的通用程序，制備下列化合物化合物MS實(shí)測4直MS計(jì)算值26474.3474.561487.2487.6實(shí)施例133-(4-氟-千基)-1-(4-甲氧基-芐基)-6-[(5，6，7,8-四氫-1，8二氮雜萘-2-基甲基)-絲I-lH-l，3，5-三秦-24-二酮(Cpd21)A.2-二甲氧基甲基-[l，8二氮雜萘(Cpdl3b).室溫下，徹夜攪拌2-氨基-3-吡啶甲醛(13a,50mg,4.1mmol)、丙酮醛縮二甲醇(641ixL，5.3mmol)、3N氫氧化鈉(l.SmL，5.3mmo1)、乙醇(50mL)和水(5mL)的溶133液&濃縮混合物，將殘余物分配至乙酸乙酯和鹽水之間。有機(jī)層經(jīng)硫酸^:干燥，過濾，濃縮濾液，得到13b。B.7-二甲氧基甲基-l，2,3，4-四氬-l，8I二氮雜萘(Cpd13c).大氣壓下，將在乙醇(100mL)中的13b(0.8g,3.9mmol)和氧化鉑(27mg，0,12mmol)混合物置于氫氣氛圍中22小時(shí)。混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮濾液，得到呈白色固體的產(chǎn)物13c(0.73g)。C.5，6，7，8-四氫-[l，8j二氮雜萘-2-甲醛(Cpdl3d),使化合物13c(0.73g)溶解于三氟乙酸(5mL)。室溫，氬氣下，攪拌所生成的混合物1.5小時(shí)。濃縮混合物。使殘余物溶解于二氯曱烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。有機(jī)層經(jīng);危酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，得到化合物13d。D.5，6,7，8-四氫-ll，8二氮雜萘-2-甲醛厲(Cpd13e).加熱羥胺鹽酸鹽(0.46g,6.6mmol)和乙酸鈉三水合物(0.90g，6,6mmol)的水(50mL)溶液至60。C。向該混合物逐滴加入13d(0.54g,3.3mmol)的曱醇(50mL)溶液。攪拌2小時(shí)后，將混合物濃縮至約50mL。用飽和硫酸鈉稀釋殘余物，用乙醚萃取2次。用飽和碳酸氬鈉溶'波洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物13e。E.C-(5，6，7，8-四氫-l，8I二氮雜萘-2-基)-甲胺(Cpdl3f).向13e(0.46g，2,6mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加入鋅粉(0.95g，15mmol)。劇烈攪拌混合物20分鐘。將所生成溶液傾入在水浴中冷卻的3N氫氧化鈉(43mL,130mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物。加熱到室溫后，混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，另用二氯曱烷和水漂洗。分離濾液各相。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到化合物Uf。WISm/z(ES》=164.1(M十H).，HNMR(CDCI3>.51.56-1.82(bs，2H),1.91乂q，2H,J-6.6'5.9,5.5,6.6Hz),2.70(t,2H,J-6.2,6.2Hz),3.40(m，2H)，3.71(S，2H),4.84(bs,1H),6.44(d,1H,Hz》，7.10(d,1H,72Hz).134F.3-(4-氟-節(jié)基)-l-(4-甲氧基-芐基)-6-甲基硫烷基-lH-ll，3，5I三溱-2，4-二酮(0(113g).采用實(shí)施例8步驟C中所述的程序，用4-氟代節(jié)基醇代替2，3-二氫-l-苯并呋喃-5-基曱醇，得到化合物13g。G.3-(4-氟-芐基)-1-(4-甲氧基-芐基)-6-[(5，6，7，8-四氫-|1,81二氮雜萘-2-基甲基)-氨基l-lH-[l，3,51三秦-2，4-二酮(Cpd21).140。C下，在微波裝置中輻照乙醇(2mL)中的13g(50mg,0.13mmol)和化合物13f(42mg，0.26mmol)的混合物兩個(gè)20分鐘周期。濃縮所生成的混合物，經(jīng)反相層析純化，得到所希望的化合物21。MSm/z(ES>-503.3(M+H).1HNMR(DMSO-de).51.81(bs,2H>,2.72(bs，2H)'3.40(bs,2|H),4.49(bs,2H),4,88(s"2H)，5.08(s,2H)，6.31-6.34(d，2H，Hz)，6.94(d,.2H,J=8.7Hz),7.10-7.23(m,4H),731-7.36(m,2H),7.52(d,1H,J-7.3Hz),7.99(bs,1H),8.40(bs,lH).實(shí)施例14,3-二(4-甲氧基-千基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-lH-嘧咬-2，4-二酮(Cpd121)oo將12b(50mg，0.13mmol)的二氯曱烷(3mL)溶液加至1N氫氧化鈉溶液(2.6mL)中的吡啶3-曱醇(25^L，0.26mmol)、氯化芐基三乙銨(3mg,0.13mmol)的混合物中。室溫下攪拌24小時(shí)后，另加入00pL吡啶3-甲醇。再攪拌24小時(shí)后，分離反應(yīng)混合物，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，濃縮物經(jīng)反相層析純化，得到化合物121。135MSm^"(ES)=459.9(M+H),1HNMR(DMSO-de).53.71(s,6H)，4.92(d,4H，J-7.8Hz)，(S,2H),5.45(S,1H),6.84(t,4H,J-8.73,8.91)，7.09(d,2H,J8;74Hz)，7.23(d,2H,J=8.61Hz》,7,55(q,1H,J-5.04,2.77:5.07Hz),7.86(d,1H,—7.99Hz)，8.63(s，2H).本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例14的通用程序，制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>實(shí)施例15(3攀絲甲基陽他咬-2國基)陽(2陽甲氧基畫乙基)陽胺(Cpd15c)15a15b1ScA.2-(2-甲氧基-乙氨基)-煙腈(Cpd15b).向3-氰基-2-氟代吡啶(15a)(100mg，0.82mmol)的四氫呋喃(1.6mL)溶液加入碳酸銫(267mg，0.82mmol)和2-曱氧基乙基胺(68mg，0.9mmol)。室溫下攪拌該混合物18h，再濃縮。將殘余物溶于二氯曱烷/水，吸收于^i藻土中，并用二氯曱烷洗脫。濃縮洗脫液，得到化合物15b。B.(3-氨基甲基-吡啶-2-基)-(2-曱氧基-乙基)-胺(Cpd15c)向經(jīng)冷卻(0。C)的氬化鋁鋰(0.82mL,四氫呋喃中1M溶液，0.82mmol)溶液加入四氫呋喃(lmL)中的化合物15b。0。C下，攪拌反應(yīng)混合物15min，再于室溫下攪拌lh。在連續(xù)用水(0.15mL)、氫氧化鈉(0.15mL，2N水溶液)和水(0.15mL)捧滅后，過濾混合物，并濃縮，得到化合物15c。實(shí)施例163-(4-氟-芐基)-1-(4-甲氧基-芐基)-6-{|2-(2-甲氧基-乙絲)-吡啶-3-基甲基卜氨基KlH誦[l，3，5三嗪-2,4-二酮(Cpd28)向含乙醇(0.75mL)中的化合物13g(40mg,0.1mmol)的反應(yīng)容器加入化合物15c(36mg,0.2mmol)。180°C下，在微波裝置中輻照混合物兩個(gè)30min時(shí)間間隔，再濃縮。使殘余物溶解于二曱亞砜并經(jīng)反相層析純化，得到作為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物28。1HNMR(甲醇-cf4):S7.7B(d，1H,J-4.9Hz),7.68《d,1H,J-53Hz),7.46(m，2H)，7.12(d,2H,J=8.7Hz),7.022H，J=8.8Hz),6.85-6.80(m,3H),5.10(s,2H),5.03(S,2H),4.57《s,2H),3.75《S'3H)，3想加，4H),爭1刊s,3H);HRMS/n/z(M+H)+對C27H3。FN604的計(jì)算值521.2313，實(shí)測值521.2302。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例16的通用程序，制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>實(shí)施例176-(2-絲-吡咬-3-基甲基)-氨基-3-[2-(4-氟-苯緣)-乙基-1-(4-曱氧基-芐基)-lH-l，3，5I三嗪-2，4-二酮(Cpd141)A.3-12-(4-氟-苯氧基)-乙基1-1-(4-甲氧基-芐基)-6-甲！^充烷基-111-1,3,51三嗪-2，4-二酮(€口<117a).向含乙腈(0.5mL)中的化合物8c(28mg，0.1mmol)的反應(yīng)容器中加入碳酸銫(32mg，0.1mmol)和1-(2-溴-乙氧基)-4-氟-苯(17.1mg，O.lmmpl)。室溫下，攪拌混合物1611，再濃縮。殘余物被溶于二氯曱烷/水中，被吸收至硅藻土中并用二氯曱烷洗脫。濃縮洗脫液，得到化合物17a。B.6-(2-#^^比咬-3-基甲基)-絲-3-12-(4醫(yī)氟-苯氧基)-乙基-l國(4-甲氧基-芐基)-lH-l，3，5三脊-2，4-二酮(Cpd141).向乙醇(0.5mL)中的化合物17a加入化合物la(18mg，0.15mmo1)。180。C下，在微波裝置中輻照該混合物兩個(gè)30min時(shí)間間隔，再濃縮。使殘余物溶解于二甲亞砜并經(jīng)反相層析純化，得到作為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物141。1HNMR(甲醇-dO:S7.80<d，1H，J-4.8Hz),7;€1(d,1H,J-5.8Hz),7.i7(s,1H),7.14(s,1H)，6.98-6.79(m，8H),5.12(s，2H),4.50(s,2H)，4.28(m,2H)，4^22(m，2H),3.77(s,3H);HRMSn^(M+H)+對C25H26FN604的計(jì)算值493.2000，實(shí)測值493.1999。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物.。采用實(shí)施例17的通用程序，制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>實(shí)施例17化合物的其它'HNMR^:據(jù)6-[(2-雄-4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基)-絲-1-(4-曱氧基-芐基)-3-(l-甲基-lH-苯并三唑-5-基曱基)-lH-ll，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd222).說明書第93/148頁1HNMA(甲醇-ctO:57.97(s,1H)，7.70(m，2H),7.32<d,1H，J-8.7Hz),7.08(d,1H,J-8.7Hz),6.84(ni，2H);6.61(s,1H),5之3《s，2H),5.142H),4.51(s,2H),4.32(S,2lH),3.75(s，3H),2.40(s,3H),2,26(s,3H);HRMS/yz(M+H)+對C27H3QN903的計(jì)算值528.2472,實(shí)測值517.2468.實(shí)施例18l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-(4，6-二甲基-吡咬-3-基甲基)^^卜3-(4-氟-芐基HH-ll，3,51三嗪-2，4-二酮(Cpd160)Jj^J-^NH22〉KSCNS"人,他1助「w1Bc,HIcio,人叉'NCOCs2COsTHF1I18d'BrCS2C03.CH3CNjiw,曰OHA.(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-硫脲(18b).-78。C下，向化合物18a(2.0g，11.6mmol)的二氯甲烷(12mL)容液加入醚鹽酸鹽(24mL,1.0M乙醚.溶液，24mmo1)。室溫下加熱混合物，再;^縮。向所生成的1，4-二氧雜環(huán)己烷(32mL)中的殘余物加入異硫代氰酸鉀(1,7g，17.3mmol)?；亓鲾嚢杌旌衔?6h，再濃縮。使殘余物溶于四氫呋喃(25mL),傾入水(50mL)中，分離各層。用乙酸乙酯(3X)萃取含水層，用1NHC1和鹽水洗滌合并的有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)石危酸4美干燥，過濾，濃縮濾液，得到化合物18b。140B.(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-硫脲氫碘酸鹽(Cpdl8c).室溫下，攪拌化合物18b(2.44g，10.5mmol)、石輿代甲烷(1.8g,12.6mmol)和曱醇(13mL)的混合物18h，再濃縮成殘余物，得到化合物18c,無需進(jìn)一步純化而用于后續(xù)反應(yīng)。C.l-(4-二氟甲氧基-千基)-6-甲基硫烷基-lH-H，3，51三療-2，4-二酮(Cpd18d).向四氫呋喃(35mL)中的化合物18c加入碳酸銫(17.1g，52.5mmo1)。冷卻混合物至0。C后，加入異氰酸N-氯-羰基酯(4.4g,42mmol)，劇烈攪拌反應(yīng)混合物18h，再濃縮。所生成的殘余物被溶于二氯甲烷和水，分離該層。用二氯甲烷萃取含水層，濃縮經(jīng)合并的有機(jī)層。所生成的殘余物經(jīng)快速層析(0-30%甲醇/二氯甲烷)純化，得到化合物18d。D.1-(4-二氟甲氧基-爺基)-3-(4-氟-千基)-6-甲狄烷基-lH-[1，3,51三漆-2,4-二酮(Cpd18e).向含乙腈(0.5mL)中的化合物18d(31mg，0.1mmo)的反應(yīng)容器加入碳酸銫(32mg，0.1ramol)和4-氟代芐基溴(18.9mg，O.lmmol)。室溫下攪拌混合物18h,再濃縮。使殘余物溶于二氯甲烷/水，被吸收于硅藻土中，并用二氯甲烷洗脫。濃縮洗脫液，得到化合物18e。E.l-(4-二氟甲氧基-千基)-6-[(4，6-二甲基-吡咬-3-基甲基)-氨基-3-(4-氟-千基)-lH-ll，3，51三嗪-2，4-二酮(Cpd160)向乙醇(0.5mL)中的化合物18e加入化合物2a(16mg，0.12mmol)。180。C下，在微波裝置中輻照混合物兩個(gè)30min時(shí)間間隔，再濃縮。使殘余物溶解于二曱亞砜并經(jīng)反相層析純化，得到作為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物160。1HNMR(甲醇-dO:SB.49(s.1H),7:64<s,1H),7.41(m，2H),7,23(d,2H,J-8.7Hz)'7.12(d，2H,J-8.6Hz),7.00仇2H,/=8.8Hz),6.82(t,1H,2Jhf-73.8Hz),5.19<s,2H)，4.99(s,2H〉,4.61<s,2H)'2.67(s,3H),2.38(s,3H);HRMSm/2(M+H)+對<:2(^2^^503的計(jì)算值512.1909,實(shí)測值512.1911.本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例18的通用程序，制備下列化合物141CpdMSobsMScalcCpdMSobsMScalc85545.8546,5185527.2527.6158560.3560.6186525.1525.6159620.2620.4191524.2524:5161508.2508.5192549>2549.6162562.1562.5193524.3524，5163560.1560.5194537.4537.5164519.2519.5195560.3560.5165552.2552.6196552.25S2.6166524.5524.5198504.4S04.6167542.5542.5208538.1538.5168578.2578.6.210552.2552.€173555.2555.6219653-1553.5174565.2565.6221564.2564.右175549.2549.6227533.2533.6176551.2551.6228520.0520.5177540.2540.6242515.1514.57178534.2534,5243528.13527.61179536.3536.6244512.365".55180519.2519,5245525.23624:58182552.2.552.6268.512,22511.49實(shí)施例18化合物的其它iHNMR數(shù)據(jù)6-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基l-l-(4-二氟甲氧基-爺基)-3-(4-甲氧基-爺基)-lH-[l,3,5j三嗪-2，4-二酮(Cpd35).1HNMR{DMSO，de〉53.65(s,3H),4上7(d,2H,J-5.0$H2),4,76(s,2H),5.041s,2H)，6.80(m,4H)，7.16(m，4H),7.27(d,2H,J-8.72Hz),7.83(d,1H,J-6.07Hz)，8.16抓1H).6-[(2-絲-4，6-二甲基-吡吱-3-基甲基)-絲-l，3-二-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基)-lH-[l，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd185).142NMR(DMSO,d6)52.36(s,3H),2.37(s,3H),3.'10(td,4H，J-5.72,3:S9Hz)，4.36(m,2H)，4.49(W，4H,J-5.05，3.55Hz),4.81(S,2H)'5.00<$，2H),6:651H),6.68(d,2iH，J-8.19Hz)，7.0i(m,4H),7.50(s,1H),8.01(s，1H〉.實(shí)施例19<:-咪唑并[1,2-8吡咬-8-基-甲基胺(Cpd17c)A.咪唑并l，2-a吡咬-8-腈(Cpdl9b).向2-氨基-3-氰基吡啶(Cpd19a)(1.0g,8.4mmol)的乙醇(20mL)溶液加入氯乙醛(1.57g,50%重量水溶液，lO.Ommol)。120。C下，在微波裝置中輻照混合物30min。用飽和碳酸鈉水溶液幹滅后，濃縮混合物。使殘余物溶于二氯甲烷/水，分離各層。含水層經(jīng)二氯曱烷萃取(2X),用鹽水洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮濾液，得到化合物19b。B.C-咪唑并[l，2-a吡咬-8-基-甲基胺(Cpd19c).在室溫及55psi壓力下，氫化化合物19b(413mg，2.88mmol)、鈀(IOOmg,10%重量載體活性碳)和氨(40mL,2M甲醇溶液)的混合物18h。經(jīng)硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，并用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到化合物19c,無需純化用于后續(xù)反應(yīng)。實(shí)施例206-(咪唑并〖l,2-aj吡啶-8-基甲基)-氨基-l，3-二-(4-曱氧基-芐基)-lH-l,3，5三嗪-2,4-二酮(Cpd188)143180°C下，在微波裝置中輻照化合物5e(60mg,0.15mmol)和化合物19c(26mg,0.18mmol)的乙醇(0.5mL》容液兩個(gè)30min時(shí)間間隔，再濃縮。使殘余物溶解于二甲亞砜并經(jīng)反相層析純化，得到作為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物188。，HNMFl(甲醇-d0:88.66(d'1H,J-6.8Hz),8.20(d,1H,J.=2.2Hz)，8.01(d,1H,J=2.2Hz),7,站<d,1H,J=7.4Hz),7,33(d,2H,J-8.6Hz),7.28(t,1H，J=7.0Hz),7.15<d,2H,J=8.6Hz〉,6.88(d'2H,J-8.8Hz),6.83(d,2H,J-8.8Hz),5.1S《s,2H)'4鄰乂s,2H),4.88(s'2H),6.78(S,3H),3.75(s'3H);HF^MSm/2(M+H>+對C27H27N604的計(jì)算值499.2094,實(shí)測值499.2052.實(shí)施例213-乙炔基-2-硝基-吡啶(Cpd21c)^^Brpd(pph3)4/culir^*T"<S=^TBAF'N"N02丁H,N、N、N02THF21aA.2-硝基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(Cpd21b).氮?dú)庀?，使化合?1a(500mg,2.5mmol)和TMS-乙炔(500pL)溶解于無水THF/三乙胺(10mL/2mL)混合物中。一次性加入Pd(PPh3)4(70mg)，再加入硪化銅(I)(50rag)。RT下徹夜放置經(jīng)攪拌的溶液，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)正相柱層析(硅膠，庚烷/EtOAc2:1),得到化合物21b。1HNMR(CDCb〉80.27(s,9H),7.S7(dd，1H，J-7.83和4,69Hz),8.06(dd,1H,J-7.86和1.70Hz)，8.48《dd,1H，s/=4.€6和1.69Hz).144B.3-乙炔基-2-硝基p比梵(Cpd21c).RT下，使化合物21b溶解于無水THF(10mL),經(jīng)10min逐滴加入THF(1mL)中的1MTBAF。RT下放置反應(yīng)混合物lh,蒸發(fā)，溶解于EtOAc/庚烷(1/1混合物)，經(jīng)硅膠墊過濾。蒸發(fā)后，得到化合物21c，無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。實(shí)施例226-[2-(2-城-吡咬-3-基)-乙基-l，3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(Cpd199)、oA.6-碘-lH-嘧咬-2，4-二酮(Cpd22a).使化合物12a(5g，34mmol)和缺化鈉(20g)溶解于無水DMF(50mL)并回流加熱l.5h(Ar氣氛下)。蒸發(fā)DMF，使固體殘余物溶解于H2O(200mL)。RT下攪拌溶液4h,經(jīng)真空過濾收集固體物質(zhì)，用H20洗滌固體并干燥。用EtOAc結(jié)晶固體，得到化合物22a。^NMR(DMSO-^)S6.03(s,1H),11.2(s，1H),11.6(s,1H).B.6-碘-l,3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-嘧咬-2，4-二酮(Cpd22b).N2氣氛下，使化合物22a(1.00g,4.2mmol)、4-曱氧基芐基醇(l.7g,3當(dāng)量)、PPh3(4.00g)溶解于無水THF(25mL)。以約1mL/min逐滴加入DIAD直到保持黃色(總共約4當(dāng)量)。RT下攪拌反應(yīng)混合物4h,蒸發(fā)。殘余物經(jīng)正相柱層析(硅膠，梯度混合物庚烷-乙酸乙酯)，得到化合物22b。1HNMR(CDCI3)S3.78(s,3H)，3.79<s,3H)，5.04(s,々H),5,27(s,2H),6.54(s,1H)，6.82(d,J=7.3Hz,2H)，6.86(d，J-8亇Hz,2H),7:22<d,J-7.3Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H).MSm/z(ES)479.1(M+H).C.1,3-二-(4-甲氧基-節(jié)基)-6-(2-硝基-吡咬-3-基乙炔基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(Cpd22c).使化合物22b(240mg，0.5mmol)和化合物21c(150mg,1mmol)溶解于無水THF(10mL)和Et3N(2mL)混合物中。一次性同時(shí)加入Pd(PPh3)4(40mg)和碘化銅(I)(20mg)。RT,&氛圍下徹夜攪拌反應(yīng)混合物，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)正相柱層析(硅膠柱，EtOAc)，得到化合物22c:1HNMR(CDCI3)S3.76(S,3H),3.78(s,3H),5.06(s,2H),5<23.<s,2H〉，6.17(s,1H),6.82<d,/=8.6Hz),7.27(d，J-6.4Hz,2H>,7.44(dd,和2.02Hz,2H),7.68(dd，J=7.8和4.6Hz,1H)，8.06(dd,J-.8和1.7Hz,1H〉，8.63(dd.-fc4.7和1.7hk.1H、.D.6-[2-(2-氨基-吡咬-3-基)-乙基1-1，3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(€卩<1199).使化合物22c(100mg，0，2mmol)溶解于EtOH(1OmL),并用10。/o披鈀碳(40mg)懸浮。RT,大氣壓下氫化反應(yīng)混合物24h,經(jīng)Celite墊過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)反相HPLC層析(水/乙腈梯度)，然后凍干，得到化合物199。1HNMR(DMSO"de)'82.8<m，4H),3.43(S,6H),4.96(S,2H),5.11(S'2H),5.82(s'1H)，6.88(m,4H),7.15(rp，2H)，7.24(m,2H)，7.77(m,1H),7.86(m,1H),7.92(m,1H)-MSm^(ES)473.2^yi+H〉.采用實(shí)施例22中所述的方法的修改方法，用3-乙炔基吡。定代替實(shí)施例22，步驟C的化合物21c,由化合物22i制備化合物169。146Cpd22i:1HNMR(DMSO-d6)S3.71(s,3H),3.72(s,3H),4.95(s，>2H)，5.19(s,2H),6.27(s,1H),6.87(d,^=8.3Hz,2H),6.89<d,vfc7.7Hz^H)'7,28(m，4H),7.52(m,1H),8.1(m，1H),8.8(m，-2H).Cpd169:1HNMR(DMSO-d6)5.2.88<m，2H);2.95(m，2H),3.72(s,6H),4.94(s,2H)，5.11(s,2H),5.72(s,1H)，6.87<d,^=8.6Hz'2H),6.891d'J=7:€Hz,2H)，7.11(d,J=8.6Hz'2H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),7.79(m,1H)，8.20<m，1H)，8.71(m，2H).采用實(shí)施例22中所述的方法的修改方法，用2-乙炔基吡啶代替實(shí)施例22,步驟C的化合物21c,由化合物22k制備化合物187。22k'Cpd1S7Cpd22k:1HNMR(DMSO-ds)53.71(S,3H)，3.72(s，3H),4鄰(s,2H),5.17(s,2H)，6.29(s,1H),6.89(m，4H),7,26<d，8.6Hz，《2H)，7.32、d,J-8,6Hz,2H》，7,54(m，1H)'7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.92<m,IH)'8.7'<m,1H).Cpd187:1HNMR(DMSO-de)S2.92<m，2H),3.1CMm,>2H),3.72<s,6H),4.93(s,2H)，5.10(S,2H),5.66(s，1H),6.88<巾，4H),7."《d,J=8.6Hz,2H)，7.22(d,J-8.7Hz,2H)，7.50(m,2H)，8.01(m，1H)，8.61(d,J=4.49Hz,1H).147本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例22的通用程序，制備下列化合物CpdMSobsMScalcMSobsMScalc169458.0458.5189500.9加1:6183457.9458.5199473.2473.5187458.1.458.5214472.8473.5實(shí)施例236-(2-絲-4，6-二甲基-l-氧基-吡啶-3-基甲基)-M-l-(4-二氟曱氧基-芐基)-3-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-lH-[l,3，5l三嗪-2，4-二酮(Cpd233)A.采用實(shí)施例5中描述的方法，用2，3-二氫苯并呋喃-5-基曱醇替代在步驟E的4-曱氧基千基醇，并用2-氨基-3-氨基甲基-4，6-二曱基吡啶代替步驟F中的化合物2a,由化合物18d制備化合物176(50mg，0.09mmol)。B.6-(2-餘-4，6-二甲基-1-氧基-吡咬-3-基甲基)-氨基-1-(4-二氟甲氧基-芐基)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-lH-[l,3，5三嗪-2,4-二酮(Cpd233).合并化合物176和脲-過氧化氫加成復(fù)合物(200mg),加熱混合物至85。C。4小時(shí)后，使混合物溶解于曱醇(3mL),將溫度降到70°C。徹夜攪拌后，冷卻混合物，用H20(15mL)澆注。用水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取，合并的萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮。經(jīng)反相HPLC純化，得到Cpd233。148MS/n/2(ES)=566.8(M+H);1HNMR(DMSO,d6)52.29(s,3H),2.38(s，3H),3."(t,2H,J-8.49Hz)，4.40《m，2H),4.48(t,2H,J-8.72Hz)'4.80(s,2H)，5.04(s,2H),6:68(d,2H,J=4;64Hz)，7.15(m,4H),7.20(s,1H),7.25(d,2H,J-837Hz).實(shí)施例246-(2-絲-4，6-二甲基小氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基-1，3-二-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-lH-[l,3,5三嗪-2，4-二酮(Cpd226)Cpd226A.用實(shí)施例18，步驟A-C中所述的方法，用2，3-二氫笨并呋喃-5-基甲胺代替步驟A中的4-二氟甲氧基芐基胺，制備化合物24a。B.采用實(shí)施例5中所述的方法，用2,3-二氫苯并呋喃-5-基曱醇代替步驟E中的4-甲氧基芐基醇；并用2-氨基-3-氨基曱基-4,6-二曱基吡咬代替步驟F中的化合物2a,由化合物24a制備化合物185(40mg,0.08mmol)。C.6-[(2-氨基-4,6-二甲基-l-氧基-吡咬-3-基甲基)-絲]-l,3-二-(2，3-二氬-苯并呋喃-5-基甲基)-111-[1，3,5三溱-2,4-二酮(€卩3226).室溫下，用m-CPBA(72%,30mg,0.15mmol)處理化合物185的二氯甲烷(4mL)溶液，并徹夜攪拌混合物。再用10。/。Na2S04澆注反應(yīng)物，用CH2C12(3x10mL)萃取有4A4目。再用飽和NaHC03(3x10mL)洗滌合并的有機(jī)層并用二氯甲烷再萃取(3x5mL)。然后合并有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮。經(jīng)反相HPLC純化，得到作為其TFA鹽的Cpd226。所生成的TFA鹽被溶于二氯甲烷(5mL),用飽和NaHC03(3x5mL)洗滌。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04千燥，過濾和濃縮，得到作為其游離堿的化合物226。IVf(ES+)=543.34.本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例24的通用程序，制備下列化合物CpdMSobsMScalc32491.2491.553476.2476.5"8504.2504.6269488.19487.52實(shí)施例256-[2-(6-氨基-吡咬-2-基)-乙基-l,3-二-(4-甲氧基-芐基)-Ul-嘧啶-2，4-二酉同(Cpd223)150A.6-溴-2-三氟乙酰氨基-吡啶(Cpd25a).使2-氨基-6-溴代吡啶(800mg)溶解于DCM(30mL)和TEA(2mL)的混合物中，在水浴中冷卻溶液。按多份100pL加入三氟乙酸酐(2mL)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，然后連續(xù)用水和10。/c^酸酸氫鈉溶液洗滌。干燥混合物，過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)正相主層析(硅膠，庚烷/乙酸乙酯l:l)，得到化合物25a。1HNMR(CDCI3)S8.65(寬峰s,1H),8.15(d.J-8.2Hz,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.37(d，J=8.1Hz,1H).B.2，2,2-三氟-N-(6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺(Cpd25b).采用實(shí)施例21，步驟A中所述的方法制備化合物25b。，HNMR(CDCIa)S8.57(寬峰s,1H)，7.96,(d,Hz,1H),7.57(t,J-B,OHz,1H〉,7.15(d，J=8.3Hz,1H),0.09(s,9H).C.N-(6-乙炔基-吡啶-2-基)-2，2,2-三氟-乙酰胺(Cpd25c).采用實(shí)施例21,步驟B中所述的方法，用化合物25b替換化合物21b，制備化合物25c。經(jīng)正相柱層析(硅膠，庚烷/乙酸乙酯2:1)進(jìn)行純化。1HNMR(CDCI3)S.8.62(寬峰s，1H)，8.20(d,J=8.3Hz,1H);180(t,J=8:0Hz,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H)'3.21(s,1H).D.>[-{6-1,3-二-(4-曱氧基-芐基)-2，6-二氧代-1,2，3，6-四氫-嘧啶畫4-基乙炔基j-吡啶-2-基卜2，2，2-三氟-乙酰胺(Cpd25d).采用實(shí)施例22，步驟C中所述的方法，以化合物25c替換化合物21c，制備化合物25d。經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化。MSm/z565.2(M+H).E.6-(6-絲-吡咬-2-基乙炔基)-l，3-二-(4-曱氧基-芐基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(Cpd25e).使化合物25d(550mg)溶解于EtOH(5mL),加入飽和NaHC03溶液(5mL)。室溫下，攪拌lh后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，所生成的殘余物進(jìn)行反相HPLC，隨后凍干，得到化合物25e。F.6-l2-(6-^-吡夂-2-基)-乙基H，3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-嘧啶-2,4-二酮(001223).采用實(shí)施例22，步驟D中所述的方法，以化合物25e替換化合物22c，制備化合物223。經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，隨后凍干。MSw/z(ES)470.9(M+H).實(shí)施例261，3-二-(4-甲氧基-爺基)-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(Cpd184)26acpd184釆用實(shí)施例22，步驟C中所述的方法，以4-乙炔基吡啶替換化合物21c，制備化合物26a。用載于BaS04上的Pd(5%，40mg)使化合物26a(100mg，TFA鹽)懸浮于EtOH(20mL)中。RT和大氣壓下，氫化反應(yīng)混合物3h，經(jīng)石圭藻土墊過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)HPLC純化，隨后凍千，得到化合物184。MSw/z(ES)455.9(M+H),實(shí)施例276-[(2-絲-吡咬-3-基甲基)-絲-1-(4-羥基-千基)-3-(4-甲氧基-千基)畫lH-[l，3,5I三嗪畫2，4-二酮(Cpd33)oA.根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法，在步驟D中，以[4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-曱醇替換4-曱氧基千基醇，制Vf匕合物27a(80mg,(U4腿o1)。B.6-[(2-氨基-吡咬-3-基曱基)-氨基]-1-(4-羥基-節(jié)基)-3-(4-甲氧基-芐基)-lH-[l，3，5三嗪-2，4-二酮(Cpd33).使化合物27a懸浮于THF(3mL)中并用氟化四丁銨一水合物(36mg,0.14mmol)處理反應(yīng)混合物。室溫下，徹夜攪拌溶液。氮?dú)庀聺饪s混合物，經(jīng)反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物33。MSm/z(ES)-鄰1.2(M+H);1HNMR(DMSO,d6)53.72(s,3H),4.33(m,2H)，4.83(s,2H),5.01(s'2H〉，6.75(m,3H),6.84(d,2H,J-8.71Hz),7.08(d，2H,.J=8.56Hz),7.24(d，2H，J-8.63Hz)，7.46<d,1H,J=8.06Hz)，7.89(d,1H,J=4'88Hz〉.實(shí)施例286-([(2-M-吡啶-3-基甲基)-氨基卜曱基}-1,3-二-(4-曱氧基-芐基)-lH-嘧啶-2,4-二酮(Cpd7)oCpd7A.6-氯曱基-l，3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(Cpd28a).使6-氯曱基尿嘧啶(500mg,3.1mmol)溶解于THF(50mL),用4-甲氧基節(jié)基醇(860mg,6.2mmol)、三苯膦(2.45g，9.3mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(1.26g,6.2mmol)處理該溶液。室溫下，徹夜攪拌反應(yīng)物。再經(jīng)水(75mL)澆注反應(yīng)物，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮。分離化合物28a,經(jīng)正相柱層析(硅膠,20%EtOAc/庚烷-100。/。EtOAc/庚烷)純化。M+(ES+)=401.1.B.6-([(2-絲-吡咬-3-基甲基)-絲卜甲基卜l,3-二-(4-甲氧基-芐基)-lH-嘧玟-2，4-二酮(Cpd7).使Cpd28a(100mg,0.25mmol)溶解于乙腈(5mL),用二異丙基乙胺(0.087mL，0.50mmol)和2-氨基-3-甲氨基154他。定(Cpdla)(31mg,0,25mmol)處理反應(yīng)混合物。加熱溶液至80。C，攪拌4小時(shí)。再冷卻混合物至室溫，經(jīng)飽和NH4Cl(i5mL)澆注。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取所需產(chǎn)物，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮。經(jīng)反相HPLC純化和分離，得到化合物7。MS/T7/z、(ES)=488.1(M+H);1HNMR(DMSO，d6>52.83(S，2H)'3.02(s,2H),'4,07(S，6H),4,26<s;2H),4.34(S,2H),5.24(s，1H),6.05(m,5H),.6,20(d,2H'J-6:99Hz),6.54(d,2H,J-7,05Hz),6.92(t，2H,J=7.71Hz).實(shí)施例296-[(2-#^-吡啶-3-基曱基)-絲1-1，3-二-(4-甲絲-芐基)-111-[1，3,51三嚷-2，4-二酮(Cpd3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>使Cpd5e(850mg,2.1mmol)和Cpdla(524mg,4.3mmol)懸浮于乙醇(10mL)中，160。C下在微波裝置中輻照反應(yīng)混合物100分鐘。真空濃縮溶液，經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物3。MSm/z(ES)=475,2(M+H),，HNMF1(DMSO,d6)53.71(s,3H),3.74(s,3H),4.36乂d,2H,J-4.59Hz)，4.83(S'2H),5.09(s,2H)，6.90(m,4H)，7'24《d，4H,J=8.64Hz),7.57(d,1H,J=7.08Hz)'7.91(d，1H,J=6.39Hz),8.08(s,2H),8.45fm.1H》.實(shí)施例30吡啶-3-基-甲硫醇(Cpd30a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>吡啶-3-基-曱疏醇(Cpd30a)。向在氯化鈉/冰浴(-5。C)中冷卻的THF(20mL)中的3-(溴代甲基)吡啶氫溴酸鹽(500mg,2.0mmol)和二異丙基乙胺(0.220mL,2.0mmol)的混合物中加入三曱基硅硫醚(hexamethyldisilathiane)(0.500mL，2.4mmol)和氟化四丁銨(575mg,2.2mmo1)。加熱所生成的混合物至室溫并徹夜攪拌。再濃縮混合物，將殘余物分配于乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液之間。分離該有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。濃縮物經(jīng)正相層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到化合物30a。1HNMR(MeOD,d4)53.77(S,2H),7.38-7.41(m,1H)，7.84-7.86(d,1H，J-7.96),8.38-8.40(m，1H>,8.50(s，.1H).實(shí)施例311,3-二-(4-曱氧基-千基)-6-(吡啶-3-基曱基硫烷基)-lH-嘧咬-2，4國二酮(Cpd211)室溫下，徹夜劇烈攪拌化合物12b(97mg，0.25mmol)、化合物30a(61mg,0.49mmol)、NaOH(3M，1.67mL，5mmol)和TEBA(6mg,0,025mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液。24小時(shí)后，另加入化合物12b(50mg),攪拌該混合物至第二夜。再分離混合物，有機(jī)層經(jīng)MgS04千燥,過濾，濃縮濾液。濃縮物經(jīng)反相層析純化，得到化合物2U。MSm/z(ES)=475.B<M+H).1HNMR(DMSO,d8).53.72-3.73(d，6H,J=3.8Hz),4.47(s，2H>,4.91<s,2H),5.07(s,2H),5.85(S,1H),6.84-6.89(m,4H)'7.12-7.15(d,2H，J-9,4Hz),7.21:7.23(d，2H，J-8.7Hz)，7.57-7.61.(m'1H)，8.03-8.06(m,1H)，8.6"|-8.63(d,1H，J=4，3Hz)，8.73(s,1H).實(shí)施例321566-〖(2-絲-4-芐氧基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-絲-l-(4-二氟甲氧基-芐基)-3-(2，3-二氬-苯并呋喃-5-基甲基)-lH-l，3,5三嗪-2，4-二酮(Cpd270)向100mLTHF中的化合物18d(2.8g,8.9mmol)中加入DIAD(2.1mL，10.7mmol)、三苯膦(17.8mmol)和化合物Xxa。RT,氬氣下，攪拌混合物。濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用水洗滌。分配有機(jī)相，經(jīng)MgS04,干燥，過濾，濃縮濾液成黃色油。油經(jīng)反相層析純化，得到化合物XXb。通過改變實(shí)施例5,步驟F中所述的方法，以化合物XXb替換化合物5e,以化合物XXc替換化合物2a，制備化合物270。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過改變所用原料、試劑和條件，制備其它本發(fā)明化合物。采用實(shí)施例32的通用程序，制備下列化合物化合物MS實(shí)測值MS計(jì)算值261523.2522.51262631.2630.63實(shí)施例33NHH6-l(2-狄-4，6-二曱基-吡咬-3-基甲基)-氨基]-1-(4-甲氧基-千基)-3-(5-曱氧基-戊基)-lH-[l，3，5j三嗪-2，4-二酮(Cpd252)通過實(shí)施例8中所述的方法的修改方法，用5-曱氧基-戊-l-醇替換步驟C中的2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲醇，由化合物8c制備化合物252。6-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基-l-(4-甲氧基-芐基)-3-(4-[l,2，31噻二唑-5-基-千基)-lH-l，3,5三嗪-2，4-二酮(Cpd240)A.向0.5mLCH3CN中的化合物8c(0.028g,0.1mmol)中加入碳酸銫(0.032g,0.1mmol),隨后加入化合物34a(0.0255g,0.1mmol),25。C下攪拌該混合物16h。此時(shí)，濃縮混合物。所生成的殘余物被分配在二氯甲烷和水之間，干燥有機(jī)相，濃縮，得到化合物34b。B.使化合物34b溶解于乙醇(0.5mL),加入化合物la(0.018mg，0.15mmo1)。180。C下，在微波裝置中輻照該混合物兩個(gè)30min周期。濃縮反應(yīng)物，使所生成的殘余物溶解于DMSO,純化產(chǎn)物，經(jīng)反相實(shí)施例34158HPLC分離，得到化合物240。MSm/z(ES)=529.17(M+H),計(jì)算值528.59.采用流程和具體實(shí)施例中所述的方法及其修飾，制備表1的化合物1-272。表1CpdNo.ADWQ13,4-二氯-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-(吡啶-2-基)乙基-氨基23,4-二氯-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基N吡啶-3-基曱基-氨基34-曱氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基44-氯-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N5-氨基-P比啶-2-基甲基-氨基54-氯-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N6-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基64-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N4-氨基-吡啶-5-基曱基-氨基74-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基甲基CH2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基甲基84-氟-苯基CH24-甲氧基-笨基曱基N2-氨基4啶-3-基甲基-氨基94-甲氧基-笨基CH24-曱氧基-苯基甲基2-氨基-喹啉-3-基甲基-氨基104-氟-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙氨基114-氟-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-7V-吡咯烷基-。比啶-3-基曱基-氨基124-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-W-哌嗪基-吡啶-3-基甲基-氨基134-甲氧基-笨基CH24-甲氣基-笨基甲N2-W，哌啶基-他啶-3-基曱159<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>基-3-基曱基-氨基304-氟-苯基4-曱^-苯基曱基N2-(2-氨基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基314-氟-苯基Cfi24-甲氧基-苯基曱基N2-環(huán)己基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基324-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基NW-氧代-2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基334-甲氧基-笨基CH24-羥基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基344-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-正丙基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基354-甲氧基-苯基4-二氟曱氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基364-甲氧基-苯基CH24-甲氧基羰基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基374-曱氧基-苯基CH24-甲基羰基氨基-苯基曱基N2-絲-吡啶-3-基曱基-氨基384-甲氧基-苯基CH24-三氟甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基394-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N吡啶-2-基曱基-氨基404-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N外匕咬-3-基曱基-氨基414-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基甲基N吡啶-4-基甲基-氨基423-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氛基43苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基444-氰基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基454-三氟甲氧基-CH24-甲氧基-苯基甲N2-氨基-吡啶-3-基甲基-161<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>基氨基764-甲氧基-苯基CH2吡啶-4-基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基774-曱氧基-苯基CH2苯并呋喃-2-基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基784-甲氧基-苯基CH25-甲氧基-正戊基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基794-甲氧基-苯基CH2正己基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基804-曱氧基-苯基CH23-甲氧基-笨基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基814-甲氧基-笨基CH23-氰基-苯基曱基N2-氨基-吡咬-3-基曱基-氨基824-曱氧基-苯基CH23-硝基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基834-二氟甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基N4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基844-二氟甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-他啶-3-基甲基-氨基854-二氟甲氧基-苯基CH24-二氟甲氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基864-曱氧基-笨基2-乙基-苯基曱基N2-氨基-處啶-3-基甲基-氨基874-曱氧基-笨基CH24-三氟甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基884-甲氧基-笨基CH22-氰基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基894-碘-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基904-吡唑-l-基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基914-氟-苯基CH24-三氟甲氧基-苯N2-氨基-吡啶-3-基曱基-164基甲基氨基924-甲氧基-苯基CH22-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-吡。定-3-基曱基-氨基934-甲氧基-苯基CH23-甲氧基羰基-苯基曱基N2-氨基-吡咬-3-基曱基-氨基944-曱氧基-苯基CH22-(4-曱氧基苯基)-乙基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基954-曱氧基-苯基CH26-甲氧基-他啶-3-基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基964-曱氧基-苯基4-二氟甲氧基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基974-曱氧基-笨基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-4,6-二甲基-p比啶-3-基甲基-氨基984-甲氧基-苯基CH23-三氟曱氧基苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基994-曱氧基-苯基CH23-三氟甲氧基笨基甲基N4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基1004-曱氧基-苯基CH24-曱硫基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡咬-3-基曱基-氨基1014-甲氧基-苯基CH2p比啶-4-基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1024-曱氧基-笨基CH2苯并呋喃-2-基曱基N4，6-二甲基-處啶-3-基曱基-氨基1034-曱氧基-苯基CH2正己基N4,6-二甲基-p比啶-3-基甲基-氨基1044-甲氧基-苯基CH26-甲氧基-。比啶-3-基曱基N4,6-二甲基-p比啶-3-基曱基-氨基1054-曱氧基-苯基2-三氟曱氧基-苯基甲基N4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基1064-甲氧基-苯基CH22-曱氧基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1074-乙氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲165基基-氨基1084-硝基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1094-甲氧基-笨基CH(辟丙基)4-曱氧基-苯基甲基N4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1104-三氟曱基-笨基CH24-曱氧.基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1113-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N4,6-二曱基-他啶-3-基甲基-氨基n23-氟-笨基CH24-曱氧基-苯基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基113吡啶-4-基曱基CH24-甲氧基-苯基曱基N4,6-二曱基-。比啶-3-基曱基-氨基U44-甲氧基羰基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1154-曱氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基N6-氨基-吡啶-2-基曱基-氨基1164-甲氧基-苯基CH24-氟-苯基甲基N4,6-二曱基^比咬-3-基甲基-氨基1174-曱氧基-苯基CH24-氯-苯基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1184-曱氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基NAT—氧代-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基119吲哚-3-基CH2CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-吡吱-3-基甲基-氨基1202,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1214-曱氧基-笨基CH24-甲氧基-苯基甲基CH吡啶-3-基甲氧基1224-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲N6-三氟甲基-吡啶-3-基甲166基基-氨基1232,3-二氫-笨并吹喊-5-基CH24-曱氧基-苯基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1243_;肖基_4_曱氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基1254-曱氧基-苯基CH22，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1264-甲氧基-苯基CH2苯并呋喃-5-基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1274-甲氧基-苯基CH2吲哚-5-基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1284-曱氧基-苯基CH22，3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1294-曱氧基-苯基CH2苯并呋喃-5-基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1304-甲氧基-苯基CH2吲哚-5-基曱基N4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基1314-曱氧基-苯基CH24-甲磺酰基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1324-甲氧基-苯基CH24-曱磺?；?苯基曱基N4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基133笨并吹喃-5-基CH24-甲氧基-苯基甲基N4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基134苯并呋喃-5-基CH24-曱氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基1354-曱氧基-苯基CH24-叔丁氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1364-甲氧基-苯基CH23_硝基-4-曱氧基-苯基曱基N4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基1374-甲氧基-笨基CH23—硝基4曱氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1384-曱氧基-苯基CH2吲哚-4-基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-167氨基1394-甲氧基-苯基CH2吲咮-4-基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基1404-甲氧基-苯基CH2苯并噻吩-5-基甲基N2-氨基-吡咬-3-基曱基-氨基1414-氟-苯氧基CH2CH24-甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基1424-甲氧基-笨基CH2苯并噻吩-5-基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1432-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-絲1442-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基145苯并噻吩-5-基CH24-曱氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基146苯并噻吩-5-基CH24-甲氧基-苯基曱基N4，6-二甲基-。比啶-3-基甲基-氨基1474-甲氧基-笨基CH24-甲氧基-苯基曱基N6-正丙氨基』比啶-2-基甲基-氨基1484-甲氧基-苯基4-曱氧基-苯基甲基CH6-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基1494-甲氧基-笨基CH24-甲氧基-環(huán)己基曱基N2-氨基-"比啶-3-基曱基-氨基1504-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-環(huán)己基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1514-甲氧基-苯基CH23，4-二氯-笨基曱基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基1524-甲氧基-苯基CH24-(異吲哚-l,3-二酮-2-基)-苯基甲基N4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1534-甲氧基-苯基CH23-甲氧基羰基-正丙基N4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基1544-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-(吡啶-2-基)-乙氨基1554-甲氧基-苯基CH2吲噪-4-基曱基N2-M-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1564-氟-苯基CH24-二氟曱氧基-苯基曱基N6-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基1574-甲氧基-苯基CH22,3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基N2-氨基-4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基1584-吡唑-l-基-苯基CH24-二氟甲氧基-苯基曱基N4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1594-碘-苯基CH24-二氟甲M-笨基曱基N4,6-二甲基-他啶-3-基甲基-氨基1604-氟-苯基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基1614-甲基-苯基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4，6-二甲基-。比啶-3-基甲基-氨基1624-三氟曱基-苯基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基1634-二氟甲氧基-苯基CH24-二氟曱氧基-苯基曱基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1644-氰基-笨基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4,6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基1654-甲氧基羰基-笨基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基166苯氧基CH2CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基J674-氟-苯氧基CH2CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基1684-[l，2,3膝二峻-4-基-苯基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基1694-曱氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基CH2-(吡啶-3-基)-乙基169<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>并三唑-5-基基基-氨基217苯并[1，2,3]噻二哇-5-基CH24-曱氧基-苯基曱基N4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基2183-氟-4-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N4,6-二甲基-口比咬層3-基曱基-氨基219苯并(1,3)二氧雜環(huán)戊-5-基CH24-二氟曱氧基-苯基曱基N2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基220苯并(1,3)二氧雜環(huán)戊-5-基CH24-曱氧基-苯基甲基N2-氨基-4，6-二曱基-p比啶-3-基甲基-M221l-甲基-lH-笨并三唑-5-基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N2-氨基-4,6-二甲基-"比啶-3-基曱基-氨基2221-甲基-1//-苯并三唑-5-基CH24-甲氧基-苯基曱基N2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基2234-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基CH2-(6-氨基-吡啶-2-基)乙基2244-曱氧基-苯基CH25-曱氧基-正戊基N2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基2254-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-笨基曱基CHl-(2-氨基-他啶-4-基)乙氧基2262，3-二氫-笨并吹喊-5-基CH22,3-二氬-苯并吹喃-5-基曱基NiV-氧代-2-氨基-4,6-二曱基-吡。定-3-基甲基-lLf、227吲哚-5-基CH24-二氟甲氧基-苯基曱基4，6-二甲基-吡咬-3-基甲基-氨基228吲哚-5-基CH24-二氟甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基229t呆-5-基CH24-甲氧基-笨基甲基N4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基230吲哚-5-基CH24-曱氧基-苯基曱基N2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基2314-氯-笨基CH24-甲氧基-苯基甲基N2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基2324-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱CH2-氨基-嘧啶-4-基曱氧基173基2332,3-二氫-苯并呔喃-5-基CH24-二氟曱氧基-苯基甲基N7V-氧代-2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-M2344-曱氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基M2354-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基甲基N，H2364-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基N<JF32374-甲氧基-苯基CH24-曱氧基-苯基曱基N238CH2-(CH2)5OCH3N2394-曱氧基-苯基(CH2)2-(CH2)5OCH3NH2N240CH24-甲氧基-苯基甲基N一藝—^^Y*^**!H2N244-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-笨基甲基N__174200680053507242CH2Nh2n243CH2N244CH2Nh2n,245CH2N2464-甲氧基-苯棊CH24-甲氧基-苯基曱基N_jQ八2474-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基N一!一K^^n、2484-曱氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基曱基N2494-甲氧基-苯基CH24-甲氧基-苯基甲基CHh2n2504-甲氧基-笨基CH24-曱氧基-苯基曱基N175<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>CH24-二氟甲氧基-苯基曱基N2714-曱氧基-苯基CH2N-h力2724-甲氧基-苯基CH2N生物學(xué)實(shí)施例生物學(xué)實(shí)施例143、^庠和^化處應(yīng)#-7在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中，表達(dá)重組N端基標(biāo)記FLAG人激肽原-1(序列TCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF)。使HEK293細(xì)胞在含10%FBS、20mMHEPES、丙酮酸鈉、青霉素和鏈霉素(各50昭/ml)和G418(400mg/L)的DMEM選擇性高葡萄糖培養(yǎng)基(Invitrogen，Carlsbad,California)中生長至100%匯合。每兩天，周。收集含PK-1肽的培養(yǎng)基，在500mL0.2pm孔徑的濾器(CorningIncorporated,Corning,NY)中過濾。在4°C下，將濾液貯存在濾液瓶中。在4。C下，在重力作用下，使含PK-1肽的培養(yǎng)基通過M2瓊脂糖柱(SigmaChemical,St.Louis，MO)純化。培養(yǎng)基通過后，用無菌lxPBS(pH7.4)洗滌瓊脂糖柱直至OD280nm^f僉測不到蛋白為止。然后用0.1M甘氨酸-HCl溶液(pH2.8)洗脫柱。通過收集到含1MTris(pH8)的試管中，立即將洗脫物中和。通過OD280nm鑒定峰餾分并合并。在室178溫下，按4單位/ml，用Flag表位的腸激酶將合并的餾分裂解過夜。除去腸激酶，在-80。C下貯存樣品試樣。以丄趟必時(shí)邀農(nóng)j/虎謬嫂資I》V^潛^用MaldiTOF-MS和LC-電噴霧-質(zhì)譜分析樣品。,要的奢^序/六PGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKN服理論平均分子量=9667.4。MALDI-TOF分析4姿照反相ZipTip,2002MilliporeCorporation用戶指南(UserGuideforReversed-PhaseZipTip，2002MilliporeCorporation),用C4ZipTip將蛋白樣品溶液(10iuL)脫鹽。用MicromassTOFSpecE質(zhì)i普分光計(jì)測定分子量。用MassLynx軟件3.4進(jìn)行系統(tǒng)控制和數(shù)據(jù)采集。在0-80,000Da質(zhì)量范圍內(nèi)，得到MALDI正離子質(zhì)譜。用Masslynx軟件將原始MS數(shù)據(jù)扣除基礎(chǔ)值，并使成平滑曲線，然后與由參比標(biāo)準(zhǔn)得到的質(zhì)量進(jìn)行對比。用Agilent重疊合法(deconvolution)軟件計(jì)算洗脫組分的質(zhì)量。潛果質(zhì)譜數(shù)據(jù)表明，根據(jù)質(zhì)譜的響應(yīng)值(response)，存在需要的蛋白(分子量=9667)和測得分子量為9172的約相同豐度的另一個(gè)有關(guān)成分。在測量誤差范圍內(nèi)，該質(zhì)量與失去下述最后4個(gè)C末端殘基的合適的截短產(chǎn)物一致。推岸^^一個(gè)f冷成為v^^/yPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK理論平均分子量=9178.8。未4企出其它有關(guān)的protenaceous成分-在所有的測量中，質(zhì)量精度為約0.1%。生物學(xué)實(shí)施例2#緩在熒光顯像板讀出器(FLIPR)上篩選PK1拮抗劑的方法在進(jìn)行測定24h前，在細(xì)胞培養(yǎng)基(含高葡萄糖和L-谷氨酰胺、10°/。FBS、1%青霉素/鏈霉素、1°/。丙酮酸鈉、20mMHEPES、Zeocin200mg/L的DMEM)中，將表達(dá)細(xì)胞的100pL1.3、06/mlHEK293GPR73(激肽原1受體)接種在96孔聚-d-賴氨酸涂布的板(Costar)中，在37。C下，在5。/。C02中溫育。在進(jìn)行測定當(dāng)天，除去培養(yǎng)基，向該96孔板中的各孔中加入已再懸浮于200mL測定緩沖液[HBSSw/Ca2+和Mg2+w/o酚紅、20mMHEPES、'0.1%BSA、10mL丙磺舒(710mg丙磺舒溶于5mL1NNaOH，然后向其中加入5mL含20mMHEPES的HBSS)〗的200|il5xCalciumPlusDye(MolecularDevices)。在暗處，在37。C下，將板在5%0)2中溫育30min。取出板，在暗處，讓溫度達(dá)到室溫，保持15min。然后在FLIPR上進(jìn)行測定。簡而言之對基線讀數(shù)1min，加入化合物(25^L)，溫育4分15秒，加入先前已測定ECsQ的終濃度的PKl配體制劑(25pL)，對熒光計(jì)數(shù)1分45秒。以將緩沖液單獨(dú)加入細(xì)胞時(shí)讀出的相對熒光量表示基線。所有孔均扣除基線值。對照°/。計(jì)算如下(扣除基線的孔值/扣除基線的最大值)、00。抑制％為100-對照值o/o。ICso定義為抑制最大信號50°/。需要的給定化合物的量，最大信號由用于本測定的PK1制劑濃度產(chǎn)生。用GraphPadPrism計(jì)算IC5o值。表2包括由實(shí)施例2中所述PK1功能測定得到的數(shù)據(jù)。表2180<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>CpdCa"遷移ICso(幽Ca"遷移y。Inh@io.mM280.046,0.339,0.847*85,90,91*290."111加1.2468310.93991321.2278330.049,0.07795,102340加198350.03485360.2784370.2586380.39191390.063,0.082.92，95400.55783411.067242>1049430.80178442.026645>1040鄰0.52280470.82680480鄰675493.1764500,024,0.07291,100510.20793520.9739453>1045543.47，>1042，《4CpdCa2+遷移.ICso(幽Ca"遷移。/。Inh@10.uM55>104456>1047574.775958O細(xì)95590.17B94600.3588610.036,0鄰787，101622.0352630.27183645.26,8.5150,5165>108,32660.40192674.8255680.21795690.33793700.5609471>1038721.1781735.9358747.4654750.13199761.4667770.44991780.036,0.11394，95790.67985抑2.037081>1036184<table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table>CpdCa2+遷移ICso(闊Ca"遷移。/。Inh@10.iaM1090.681891109.0748"17.88571122.5574113>10421146.3148"50.24498"60.391951170.218971181.3780"9>1040120>10401216.33581220.194761230.684831240.815611250.054,0.01497，991260.232891270.607811280.126,0.21493,981290.120881300.245921310.1221001320.247791330.582881340.225861350.18694186<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table>方法學(xué):將新近切除的從近端2cm點(diǎn)至回盲腸接點(diǎn)并延伸至近端10cm處的回腸節(jié)置于Krebs-Ringer碳酸氫鹽(KRB)溶液中，用塑料棒輕柔地插入完整的節(jié)段，將其內(nèi)容物排空。延著整個(gè)腸系膜邊緣，用解剖刀刃的背刃在回腸節(jié)上劃痕，用平頭鑷子小心除去包括腸肌層叢在內(nèi)的完整肌肉層。由剩余的剝?nèi)ゼ∪獾恼衬?粘膜下組織制備3片長約1.5cm的矩形組織片，小心切割，避免觸及派伊爾氏淋巴集結(jié)。在改良的Ussing型通量室(PhysiologicInstruments,Inc.,SanDiego，CA)的組織浴貯庫之間插入丙烯酸封固盒，將每片含完整粘膜下神經(jīng)節(jié)的組織釘在丙烯酸封固盒一半之間的矩形門(暴露的粘膜總橫截面積=0.50cm2)上。將各組織的頂端(即粘膜)和基底(即漿膜)表面浸泡在6mL充氧的KRB液中，浴溫保持在36。C。一旦固定，讓組織平衡0.5-lh，然后用電場刺激，再加入促分泌素或藥物。KRB液含(單位mM)120NaCl，6KC1、1.2MgCl2、1.2NaH2P04、14.4NaHC03、2.5CaCh和11.5葡萄糖或11.5甘露醇。向KRB液中不斷充入95%02:5%C02，并保持pH7.3。在各室中安裝用于測量組織間跨壁電位差(PD)的飽和KCl-瓊脂橋?qū)Γ团c自動電壓-電平固定裝置(VCCMC6型號或VCCMC8型號，PhysiologicInstruments,Inc.,SanDiego,CA)連4妄的Ag-AgCl瓊脂電極對，用于補(bǔ)償PD-傳感橋之間的溶液阻抗和檢測到的固定在0mV的組織間跨壁電位差(PD)偏差。通過用由脈沖發(fā)生器產(chǎn)生的雙極脈沖測定通過1mV改變PD必需的電流，計(jì)算組織電導(dǎo)率(G)(按mS計(jì))。連續(xù)測量用作有效(net)主動離子轉(zhuǎn)運(yùn)指數(shù)的短路電流(Isc按^A計(jì))。由Isc改變和各組織的跨上皮電位差，計(jì)算用作被動離子流屏障功能指數(shù)的組織電導(dǎo)率(Gt按mS計(jì))。采集短路電流(Isc)和各組織的G的基線記錄，并在實(shí)驗(yàn)方案開始前再記錄15min。測量刺激產(chǎn)生的Isc變化，用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(PowerLab8SP,ADInstruments,Inc.,ColoradoSprings,CO)連續(xù)i己錄。通過<吏用由電子刺激器(S-48,Grass-Telefactor,Astro-Med,Inc.,WestWarwick,RI)輸出產(chǎn)生的電場刺激(80V,0.5ms,10Hz,5s)，得到神經(jīng)系統(tǒng)引起的Isc變化，該電子刺激器通過鋁箔電極與各組織的異性極連接，鋁箔電極與粘膜表面直接接觸。按慣例，將藥物和分泌素加入基底外側(cè)貯庫。加入基底后，持續(xù)記錄激動劑或分泌素對Isc的作用。在對之前低濃度產(chǎn)生反應(yīng)的Isc峰或附近加入激動劑或分泌素，由累積的逐步加入預(yù)定增加量的激動劑或分泌素建立濃度-反應(yīng)曲線。經(jīng)過10-20分鐘暴露期，然后用某種激動劑或分泌素激發(fā)后，評價(jià)分泌拮抗劑或抑制劑的作用。統(tǒng)計(jì)分析以平均值士SE報(bào)道所有數(shù)值。將用Ussing通量型室得到的電生理數(shù)據(jù)歸一化為組織表面積，以每cn^表示。離子轉(zhuǎn)運(yùn)中的刺激變化測定為刺激前的基礎(chǔ)值和由給定的刺激物或分泌素引起的最大反應(yīng)(AIsc)之間的絕對差。用PRISM中的計(jì)算機(jī)計(jì)算的曲線擬合函數(shù)(GraphPadSoftware,Inc.),由7點(diǎn)累積濃度-反應(yīng)試驗(yàn)曲線確定PK1對上皮分泌的刺激作用的ECso估值。用非配對雙側(cè)Student'st-檢驗(yàn)判斷任何兩組例如對照和實(shí)驗(yàn)組織間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用ANOVA結(jié)合后hocNeuman-Keuls多因素比較檢驗(yàn)，或非參數(shù)Kruskal-WallisANOVA結(jié)合后hocDunn's多因素比較檢驗(yàn)測定多個(gè)處理組之間的統(tǒng)計(jì)意義差異。認(rèn)為P〈0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果總結(jié).Isc基礎(chǔ)值為35.2±2.4pA/cm2,組織電導(dǎo)率(G)為33.7土0.9mS/cm"n-79份組織，取自34只大鼠)。向浸泡基底組織表面的Krebs液中一次性加入PKl后，Isc在2-4min內(nèi)逐漸增至峰值，然后在10-15min內(nèi)，下降回歸基線。PKl引起的Isc增加為濃度依賴型，由累積濃度-反應(yīng)研究測得ECso為約8.2nM(參見圖1)。PKl引起的反應(yīng)的最大反應(yīng)值出現(xiàn)在100nM;100nMPKl引起Isc從基線增加28.7±2.9|LiA/cm2(n=424分組織，取自29大鼠)，而10nMPKl引起13.5±2.]uA/cm2的增加(n=33份組織，取自22只大鼠)。在所有后續(xù)研究中均使用10nM和100nM濃度。在任何本發(fā)明研究中，PKl對G無顯著影響。在神經(jīng)傳奪毒素存在下，PKl的促分泌作用未受阻193滯。河豚毒素(TTX)或通過抗膽堿能藥物阿托品阻斷粘膜腸細(xì)胞上存在的毒蕈堿受體表明，其作用不依賴于組織中的內(nèi)在性神經(jīng)活性。PKl引起的Isc增加需要內(nèi)源性PK1受體的存在，因?yàn)榕c野生型同窩出生的幼仔相比，加入剔除小鼠的PK1受體的回腸粘膜組織中的外源性PKl肽未引起Isc的顯著改變。生物學(xué)實(shí)施例4小為、f尸K7f傳潛戎浙^"效,斜義蕆回廯的尸ia順妙方法學(xué)。用于這些研究的Ussing型離子通量室的基本方法與以上詳細(xì)描述的方法相同，但_對實(shí)驗(yàn)方案做了以下改進(jìn)。30-45分鐘平衡期后，使基線穩(wěn)定的組織與電場剌激車(train)(EFS;80V,0,5ms,10Hz,5s)接觸，該電場刺激車用于將組織異性極上的箔電極的接點(diǎn)連接至電子正方形脈沖刺激器的極化隔離輸出端(outputs)。用對兩個(gè)序貫EFS產(chǎn)生的反應(yīng)，測量組織生存力和每只大鼠及大鼠間的組織個(gè)體反應(yīng)的可比性。當(dāng)通過使用由脈沖發(fā)生器產(chǎn)生的1mV振幅雙極脈沖引起的短暫短路電流振幅改變時(shí)，用歐姆定律，在固定時(shí)間間隔測量組織電導(dǎo)率。研究每只大鼠的3-4份組織。將給定動物的組織編組，按如下分配一個(gè)對照組織組，該組只給予溶i某，然后給予兩次序貫劑量的PK-1配體，將該配體按累積方式加至組織的基底表面；同一動物的剩余2-3份組織分配到暴露于給定的PK-1受體拮抗劑中(例如1只大鼠的3-4份組織對照、拮抗劑,、拮抗劑2和/或拮抗劑3)。按終濃度1^M,將試驗(yàn)化合物加入基底組織外側(cè)貯庫，溫育15分鐘，然后用PK1肽激發(fā)。15min暴露期結(jié)束后，按累積方式，將10和100nMPK1配體加入各組織，以表征試驗(yàn)化合物的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，再用EFS測量組織生存力和反應(yīng)穩(wěn)定性。針對霍亂毒素研究，成對的粘膜組織得自每只大鼠，并固定于Ussing型室中。在組織平衡后，將基線穩(wěn)定和電導(dǎo)率穩(wěn)定的組織暴露于1嗎/ml霍亂毒素(即，每對的一個(gè)組織)，毒素與DMSO溶媒或本194發(fā)明化合物3(即，每對的一個(gè)組織)同時(shí)加入粘膜中，使?jié){膜最終濃度為1.0^M,開始實(shí)驗(yàn)。從此點(diǎn)始，監(jiān)測并紀(jì)錄至多4小時(shí)的基線Isc和組織導(dǎo)電率的周期性評^h結(jié)果總結(jié)。單獨(dú)用PK1拮抗劑預(yù)處理的組織對基線Isc和組織電導(dǎo)率(G)無可測量的作用。結(jié)果表明，在本發(fā)明化合物3的存在下，成功實(shí)現(xiàn)在離體大鼠回腸粘膜中抑制PK1引起的Isc增加，它被用基于篩選測定(即細(xì)胞內(nèi)Ca"遷移)的功能細(xì)胞鑒定為PK1受體的公認(rèn)的拮抗劑。在用該化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)由兩種下降的PK1累積濃度引起的Isc反應(yīng)抑制表明，顯示出顯著的可克服的拮抗作用的特性(參見圖3)。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示，通過調(diào)節(jié)腸上皮上的PK1的促分泌作用的小分子抑制劑，在PK1受體的選擇性功能阻斷方面可得到良好效果。對無關(guān)的膽堿能促分泌劑卡巴膽堿的測試該化合物確認(rèn)化合物3對PK1受體的功能性阻斷的選擇性。在以上升的累積方式，將兩種不同濃度的卡巴膽石成力口入到Ussing型通量室中的每一組織的漿膜側(cè)后，化合物3不能抑制卡巴膽堿的促分泌作用(參見圖4)。為研究選擇性小分子PK1受體拮抗劑的潛在抗分泌功效，我們在Ussing型通量室中建立因粘膜暴露于霍亂毒素引起的分泌性腹瀉的體外模型?；魜y毒素的粘膜施加模擬動物和人引起該疾病的物質(zhì)的暴露途徑。經(jīng)分離的大鼠回腸粘膜用化合物3(10(iM加至漿膜中)預(yù)處理確實(shí)顯著抑制由加到約50-60%粘膜的1(ig/ml霍亂毒素介導(dǎo)的隨時(shí)間推移的基線Isc的持續(xù)增加(參見圖5)。這些數(shù)據(jù)表現(xiàn)出在腸疾病情況中來自這類化學(xué)物的PK1受體拮抗劑的有效用途的可能性，這些疾病具有顯著的分泌性腹瀉成分。雖然通過提供的用于說明的實(shí)施例，前述說明書講授了本發(fā)明原理，-f旦應(yīng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有的通常的改變、改進(jìn)和/或<奮飾，這些均在下文的權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)。19權(quán)利要求1.式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽式(I)其中A1是CF3、C1-4烷氧基、芳基、芳氧基、苯并稠合的雜環(huán)基，或雜芳基；其中芳基、芳氧基和雜芳基任選被吡唑-1-基或[1，2，3]噻二唑-4-基取代；或者芳基、芳氧基、苯并稠合的雜環(huán)基的苯并部分，及雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、鹵素、硝基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；前提是A1不是3，5-二叔丁基-苯基；L1是-(CH2)r-、-CH2C2-4鏈烯基-或-CH2CH2X(CH2)S-，其中L1任選被獨(dú)立選自下列的1-2個(gè)取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和鹵素；和，r是1-5的整數(shù)；這樣當(dāng)A1是C1-4烷氧基時(shí)，r大于或等于4；s是1-3的整數(shù)；X是O或S；D是-P-A2；其中，當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基時(shí)，P是-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；作為選擇，當(dāng)A2是氫、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基時(shí)，P是-(CH2)3-6-；和其中P任選被獨(dú)立選自下列的1-2個(gè)取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和鹵素；A2是氫、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基、四氫-吡喃基、哌啶基或C3-8環(huán)烷基；其中苯基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基的苯并部分，及C3-8環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、N-異吲哚-1，3-二酮、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羥基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6環(huán)烷基氧基；這樣A2上不超過2個(gè)取代基是芳基(C1-6)烷氧基、苯基、N-異吲哚-1，3-二酮或非稠合的C3-6環(huán)烷基氧基；前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；W是N或C(Rw)；其中Rw是H或C1-2烷基；Q選自(a)-(g)，其中(a)是-NH(CH2)2-Ar1，其中Ar1是任選被1-3個(gè)C1-4烷基取代基或選自C1-4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；前提是當(dāng)Ar1是未取代的吡啶-3-基或未取代的吡啶-4-基和A2是4-甲氧基-苯基時(shí)，A1不是未取代的苯基或3，4-二氯-苯基；(b)是-NHCH(Rz)-Ar2，其中Rz是H或C1-3烷基；Ar2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、id="icf0002"file="A2006800535070003C1.tif"wi="31"he="19"top="212"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致對1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位，和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-4烷基、三氟甲基、羥基-C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基氨基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基；或者，Ar2任選被一個(gè)氨基和獨(dú)立選自C1-4烷基和C1-4烷氧基的3個(gè)取代基取代；其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任選被氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；其中5-6元雜環(huán)基的氮原子任選被C1-4烷基取代基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、-CH2-O-CH2-PH和苯基進(jìn)一步取代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任選被獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的1-3個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-6烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺?；?苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-或-(CH2)5-和A1是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)3-，和A1是吡咯-1-基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是吡唑-1-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基-4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；(c)是-CH2NHCH2-Ar3，其中W是N或CH，和Ar3是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致對1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar3任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基；和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任選被氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、C1-4烷氧基或羥基取代；(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致對1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar4任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素和氨基羰基；和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任選被氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基氨基C1-4烷氧基或羥基取代；(e)是-CH＝CH-Ar5；其中Ar5是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致對1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar5任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素和氨基羰基；和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任選被氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、C1-4烷氧基或羥基取代；(f)是-O-CH(R1)-Ar6(當(dāng)W是CH時(shí))；或者，(f)是-S-CH(R1)-Ar6和W是N或CH；其中R1是氫或C1-4烷基和Ar6是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基，以致對1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar6任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素和氨基羰基；和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任選被氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、C1-4烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-O-CH(R1)-Ar6，A1和A2是4-甲氧基-苯基和R1是氫，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-X1-(CH(Rx))2-Ar7(當(dāng)W是CH時(shí))；其中X1是O或S，Rx是H或C1-4烷基和Ar7是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基，以致對1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；其中Ar7任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素和氨基羰基；和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任選被氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、C1-4烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-O(CH2)2-Ar7，且A1和A2是4-甲氧基-苯基時(shí)，Ar7不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；其中Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7的氮原子任選被氧代取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A,是芳基、雜芳基或選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxalyl)和2，3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代CM烷基、CM烷氧基、硝基、氟代基、氯代基、碘代基、面代Cm烷基、卣代Q—4烷氧基和CM烷硫基；前提是Ai不是3,5-二叔丁基-苯基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中Aj是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基或2,3-二氫-苯并呋喃基；其中苯基被，以及笨并三唑基和苯并呋喃基任選被獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)取代基取代Q，4烷基、Q—4烷氧基、硝基、氟代基、氯代基、碘代基、卣代C,—4烷基、卣代Q-4烷氧基和C,-4烷硫基；前提是A,不是3,5-二叔丁基-苯基。4.權(quán)利要求2的化合物，其中A,是芳基、雜芳基或選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Cw烷基、曱氧基、氟代基、氯代基、三氟曱基、三氟甲氧基和曱硫基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中A,是取代的笨基、雜芳基或選自苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2，3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中取代的苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自Cw烷基、曱氧基、氟代基和甲硫基的1-3個(gè)取代基取代。6.權(quán)利要求5的化合物，其中A!是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基或2，3-二氫-苯并呋喃基；其中苯基在4位被曱氧基、氟代基或甲硫基取代；和其中不是取代的苯基的A!任選被獨(dú)立選自曱基、甲氧基、氟代基和曱疏基的1-2個(gè)取代基取代。7.權(quán)利要求1的化合物，其中Lt是-(CH2)r-,其中Li任選被獨(dú)立選自CM烷基和(32.4鏈烯基的1-2個(gè)取代基取代，和r是1或2。8.權(quán)利要求7的化合物，其中L!是-CH2-。9.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳,基或C^環(huán)烷基時(shí)，P是-(CH2)w-;作為選擇，當(dāng)八2是氫、C]-4烷氧基或CM烷氧基羰基時(shí)，P是-(CH2)4，6-。10.權(quán)利要求9的化合物，其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或Q—8環(huán)烷基時(shí)，P是-CHr;作為選擇，當(dāng)A2是氫、C4烷氧基或d—4烷氧基羰基時(shí)，P是-(CH2)4—6-。11.權(quán)利要求1的化合物，其中A2是氫、Cw烷氧基、&.4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、不是吡啶-4-基的雜芳基，或C3-8環(huán)烷基；其中苯基、雜芳基和(^8環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自下列的1-2個(gè)取代基取代Q—6烷基、Cw烷氧基、氟代基、氯代基、囟代d.6烷氧基、苯基、；V-異吲味-l,3-二酮、Cw烷硫基、d-6烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、硝基、羥基和Cw烷基羰基氨基；前提是A2的不多于一個(gè)取代基是苯基或iV-異吲哚-l,3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中A2是d—4烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基，或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代d—4烷基、Cw烷氧基、氟代基、氯代基、卣代d4烷氧基、iV-異吲哚-l,3-二酮、d-4烷硫基、CM烷基磺?；?、Q—4烷氧基羰基、硝基、羥基和CM烷基羰基氨基；前提是A2的不多于一個(gè)取代基是W-異吲哚-1,3-二酮；和前提是A2不是3,5-二叔丁基-苯基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中A2是CM烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中笨基和雜芳基任選被獨(dú)立選自CM烷氧基、氟代基、卣代CM烷氧基、C,4烷硫基、CM烷基磺?；?、CM烷氧基羰基、硝基和羥基的l-2個(gè)取代基取代。14.權(quán)利要求3的化合物，其中A2是d—4烷氧基、笨基、2，3-二氫-苯并呋喃基、。引哚基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基；其中不是d-4烷氧基的A2任選被獨(dú)立選自CM烷氧基、氟代基、氟代C^烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷基磺?；?、CM烷氧基羰基、硝基和羥基的1-2個(gè)取代基取代。15.4又利要求1的化合物，其中W是N或CH。16.權(quán)利要求15的化合物，其中W是N。17.權(quán)利要求1的化合物,其中Q選自(a)-(g)，其中(a)是-NH(CH2)2-Ar,,其中Ar!是被1-3個(gè)C"烷基取代基或選自d-4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；(b)是-NHCH2-Ar2，其中A&是吡咬基、嘧。定基、1，2,3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡咬基或喹啉基；以致對1,2,3，4-四氫-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代Q-4烷基、三氟曱基、CM烷氧基、氨基、(d-6烷基)氨基和二(C!-6烷基)氨基；其中(d.6烷基)氨基和二(C,—6烷基)氨基的d-6烷基任選被(CM烷基)氨基、二(Q4烷基)氨基、Q—4烷氧基、CM烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；其中5-6元雜環(huán)基的氮原子任選被d_4烷基取代基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被iV-吡咯烷基、W-哌嗪基、W-哌啶基、iV-嗎淋基、^V-硫代嗎啉基和苯基進(jìn)一步取代；其中吡啶-2-基和吡咬-3-基的苯基取代基任選被獨(dú)立選自Ct—4烷基、Cw烷氧基和卣素的1-3個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Ai是吡啶-4-基、4-C卜6烷基-笨基、3,4-二氯-笨基或4-曱磺?；?苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基),Lj是-((^12)2-或-(012)5-和A,是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A！是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，U是-(012)3-和A,是吡咯小基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-他啶-3-基)，U是-(CH2)2-和A,是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A！是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-曱基-吡啶-2-基)和A!是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[l,2-a]吡啶基)和At是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和Ai是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是4-曱氧基曙苯基時(shí)，--八2不是-(012)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCI-l2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)，L!是-(CH2)2-和A,是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和At是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟曱基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3,5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟曱基-笨基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟甲氧基-笨基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、2-氯_4_氟_苯基、2，6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A!是3-硝基_4-曱氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；(c)是-CH2NHCH2-Ar3，其中W是N或CH和Ar3是任選被氨基耳又代的吡咬基；(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡咬基或嘧咬基；其中Ar4任選被獨(dú)立選自d-4烷基、Q-4烷氧基、氨基、(CL6烷基)氨基和二(Cw烷基)氨基的1-2個(gè)取代基取代；(e)是-CH:CH-吡啶基；(f)是-0-CH(R4)-Aiv當(dāng)W是CH時(shí)；或者，(f)是-S-CH(R!)-Ar6和W是N或CH;其中是氫或Cm烷基和Ar6是吡啶基或嘧啶基；其中Ar6任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代C^烷基、CM烷氧基、-氮基、(Q.e烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、卣素和氨基羰基；和其中(Ci.6烷基)氨基和二(C^烷基)氨基的d—6烷基任選被氨基、(Cw烷基)氨基、二(Q—4烷基)氨基、C3-S環(huán)烷基氨基、d—4烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-O-CH(R0-Ar6,At和A2是4-甲氧基-苯基和Ri是氫時(shí)，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-Xr(CH(RJ)2-Ar7和W是CH;其中Xi是O，Rx是H和Ar是吡。定基或嘧咬基；其中Ai'7任選被獨(dú)立選自Cm坑基、CM烷氧基、氨基、(CL6烷基)氨基和二(C"烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-0(CH2)2-Ar7和A,和八2是4-甲氧基-苯基時(shí)，Ar7不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；其中Ar卜Ar2、Ar3、Ar4、A化和Ar7的氮原子任選被氧代取代。18.權(quán)利要求17的化合物，其中的Q選自(b)和(d),其中(b)是-NHCH2-Ar2,其中A&是吡啶基、嘧咬基或喹啉.基；以便對壹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自<314烷基、三氟曱基、Cw烷氧基、氨基、(d—4烷基)氨基和二(CM烷基)氨基的1-3個(gè)取代基取代；其中(CM垸基)氨基和二(CM烷基)氨基的Cm烷基任選被(Q-4烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、CM烷氧基、C"烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；和其中的吡咬-2-基和吡咬-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是被選自4-C^烷基、3，4-二氯代和4-曱磺?；娜〈〈倪拎?4-基或笨基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)、L！是-((^2)2-或-((:112)5-和A！是甲氧基時(shí)，A2不是被4-二氟曱氧基或4-甲氧基取代的笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，"是-(CH2)r和A！是吡咯-l-基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-llJ^吡啶-3-基)，L,是-(CH2)2-和At是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-p比啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A！是4-甲氧基-笨基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[l，2-a]吡咬基)和A！是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A！是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(0^2)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)，L,是-(012)2-和A！是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-笨基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是全啉-8-基、苯并三唑-]-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟曱基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2，6-二氟-笨基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A是3-硝基_4_曱氧基_苯基、2，6-二氟-4-曱氧基-苯基或3，4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基，(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH;其中Ar4是任選被獨(dú)立選自CM烷基、CM烷氧基、氨基、(C"6烷基)氨基和二(C,-6烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代的吡咬基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。19.權(quán)利要求18的化合物,其中Q選自(b)和(d),其中(b)是-NHCH2-Ar2,其中Ar2是p比"定-2-基、吡咬-3-基或嘧咬基；其中Ar2任選被獨(dú)立選自CM烷基、三氟曱基、C-4烷氧基、氨基和(Q-4烷基)氨基的1-3個(gè)取代基取代；其中(CM烷基)氨基的Ci—4烷基任選被二(Cw烷基)氨基、Q-4烷氧基或羥基取代；和其中吡咬-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Aj是吡啶-4-基、4-d-6烷基-苯基、3,4-二氯-苯基或4-曱磺?；?苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L！是-(0^)2-或-(012)5-和At是曱氧基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基或4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L是-(CH2)3-和Ai是吡咯-l-基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L！是-(012)2-和At是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A！是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A,是4-甲氧基-笨基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NI-ICH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A}是4-氟-笨基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A！是未取代的苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)，U是-(012)2-和A,是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3,5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟曱基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟曱氧基-苯基、2-三氟曱氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-笨基、2,6-二氯-笨基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和Ai是3-硝基-4-甲氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH;其中Ar4是任選被氨基耳又代的吡啶基其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。20.權(quán)利要求19的化合物，其中Q是-NHCH2-Ai"2，其中A。是未取代的吡啶-2-基、4，6-二曱基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((CM烷基)氨基)-吡啶-3-基；其中(CM烷基)氨基的Cw烷基任選被二(CM烷基)氨基、Q-4烷氧基或羥基取代；和其中2-氨基-吡啶-3-基任選被4,6-二甲基或4-曱氧基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和At是吡啶-4-基、4-叔丁基-苯基、3,4-二氯-苯基或4-甲磺?；?苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L是-(0^2)2-或-((3112)5-和A,是甲氧基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基或4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，"是-(CH》3-和A)是吡咯-l-基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，U是-(012)2-和At是4-硝基-苯基或乙氧基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A!是4-氟-笨基，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和At是4-曱氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)，L,是-(012)2-和Ai是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A！是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟曱基-4-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3，5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟曱氧基-苯基、2-三氟曱氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和At是3-硝基-4-曱氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-笨基；其中Ar2的氮原子任選被氧代取代。21.式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽A，是芳基、雜芳基或選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代CM烷基、d-4烷氧基、硝基、氟代基、氯式(I)其中:代基、碘代基、卣代C,—4烷基、卣代CM烷氧基和CM烷硫基；前提是A,不是3,5-二叔丁基-苯基；L,是-(CH2V,其中Li任選被獨(dú)立選自d—4烷基和C24鏈烯基的l-2個(gè)取代基取代，和r是l或2;D是墨P國八2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基時(shí)，P是-(CH2)w-;作為選擇，當(dāng)A2是氫、CM烷氧基或CM烷氧基羰基時(shí)，P是-((:112)4.6-;A2是氫、CM烷氧基、d-4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基、不是吡啶-4-基或C3—8環(huán)烷基的雜芳基；其中苯基、雜芳基和C3-8環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代Q—6烷基、C,-6烷氧基、氟代基、氯代基、面代Q-6烷氧基、苯基、7V-異吲哚-l,3-二酮、C^烷硫基、Cw烷基磺?；?、d—6烷氧基羰基、硝基、羥基和Cw烷基羰基氨基;前提是A2的不多于一個(gè)取代基是苯基或,異吲哚-1，3-二酮；和前提是A2不是3,5-二叔丁基-苯基；W是CH或N;Q選自(a)-(g),其中(a)是-NH(CH2)2-Ai^，其中Ar!是被1-3個(gè)CM烷基取代基或選自Cm烷氧基和氨基的取代基取代的吡口定基；(b)是-NHCH2-Ar2,其中Ar2是吡口定基、嘧。錄、1,2，3,4-四氬-[1,8]二氮雜萘基、咪唑并[l，2-a]吡啶基或-喹啉基；以致對1，2,3，4-四氬-[1,8]二氮雜萘基的連接點(diǎn)在6或7位和對喹啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選被獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代C,m烷基、三氟曱基、C]4烷氧基、氨基、(C]-6烷基)氨基和二(d-6烷基)氨基；其中(Q《烷基)氨基和二(Cw烷基)氨基的d_6烷基任選被(d—4烷基)氨基、二(CM烷基)氨基、CM烷氧基、d—4烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；其中5-6元雜環(huán)基的氮原子任選被d.4烷基取代基取代；和其中吡咬-2-基和吡啶-3-基任選被iV-吡咯烷基、7V-哌溱基、7V-哌啶基、；V-嗎啉基、W-硫代嗎啉基和苯基進(jìn)一步取代；其中吡啶-2-基和吡咬-3-基的苯基取代基任選被獨(dú)立選自CM烷基、CM烷氧基和卣素的1-3個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡咬-3-基)和Ai是吡咬-4-基、4-Q-4烷基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是->^012(2-氨基-吡啶-3-基)和A！是苯并三唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，q是-(CH2)2-和A！是4-硝基-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-笨基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A,是4-甲氧基-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡咬基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和Ai是未取代的苯基或3,4-二氯-笨基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和At是4-甲氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-((^2)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)，L！是-(012)2-和Ai是吡唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-吡啶-3-基)和A！是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-笨基和3-硝基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A!是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3，5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟曱基-苯基、2-二氟曱氧基-苯基、3-二氟曱氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是3-硝基-4-甲氧基-苯基、2,6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；(c)是-CH2NHCH2-Ar3，其中W是N或CH和Ar3是任選被氨基取代的p比咬基；(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡啶基或嘧咬基；其中Ar4任選被獨(dú)立選自CM烷基、C]—4烷氧基、氨基、(Cw烷基)氨基和二(CV6烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；(e)是-CH二CH-吡^^;(f)是-0-CH(Ri)-Ar6,當(dāng)W是CH時(shí)；或者，(f)是-S-CH(Ri)-Af6和W是N或CH;其中R,是氫或Cm烷基和Ar6是吡咬基或嘧咬基；其中Ar6任選被取代獨(dú)立選自d-4烷基、Cw烷氧基、氨基、(C]-6烷基)氨基、二(Q—6烷基)氨基、卣素和氨基羰基的l-3個(gè)取代基取代；和其中(Cu6烷基)氨基和二(Q—6烷基)氨基的d，6烷基.任選被氨基、(C卜4烷基)氨基、二(CM烷基)氨基、Q.s環(huán)烷基氨基、CM烷氧基或羥基取代；前提是當(dāng)Q是-O-CH(R0-Ai-6，A!和A2是4-甲氧基-苯基和Ri是氬時(shí)，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-X廣(CH(Rx))2-Ar7和W是CH;其中X！是O，Rx是H和Ar7是吡啶基或嘧啶基；其中Ar7任選被獨(dú)立選自CM烷基、C^烷氧基、氨基、(CL6烷基)氨基和二(C卜6烷基)氨基的l-2個(gè)取代基取代；前提是當(dāng)Q是-0(CH2)2-Ar7和A,和八2是4-甲氧基-苯基，Ar7不是未取代的吡咬-2-基或未取代的吡啶-3-基；其中Ar!、Ar2、Ar3、Ar4、Ar6和Ar7的氮原子4壬選尋皮氧代取代。22.權(quán)利要求21的化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中A,是芳基、雜芳基或選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選^f皮獨(dú)立選自C,.3烷基、甲氧基、氟代基、氯代基、三氟曱基、三氟曱氧基和曱硫基的1-3個(gè)取代基取代；"是-CH2-；D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，P是-CHr;作為選擇，當(dāng)A2是C,-4烷氧基時(shí)，P是-((:112)4-6-;A2是C,4烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自下列的l-2個(gè)取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、氟代基、氯代基、鹵代C"烷氧基、iV-異吲哚-1，3-二酮、CM烷硫基、C"烷基磺?；"烷氧基羰基、硝基、羥基和C,4烷基羰基氨基；前提是A2的不多于一個(gè)取代基是7V-異吲哚-1,3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；W是N或CH;Q選自(b)和(d),其中(b)是-NHCH2-Ar2,其中Ai'2是口比咬基、嘧咬基或喹啉基；以便對會啉基的連接點(diǎn)在2、3或4位；和其中Ar2任選4皮獨(dú)立選自下列的l-3個(gè)取代基取代C卜4烷基、三氟曱基、Cu4烷氧基、氨基、(d-4烷基)氨基和二(Cw烷基)氨基；其中(CM烷基)氨基和二(C,-4烷基)氨基的Cw烷基任選被(C.M烷基)氨基、二(C.M烷基)氨基、C"烷氧基、C!—4烷硫基、羥基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和Ai是吡啶-4-基、4-Cw烷基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A，是苯并三唑-l-基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-p比啶-2-基)和A!是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-1^012(6-曱基-吡咬-2-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[l,2-a]吡咬基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A,是未取代的笨基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和Ai是4-曱氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)s-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A)是4-甲氧基-苯基時(shí)，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-曱氧基-苯基或3-硝基-笨基'，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是喹啉-8-基、苯并三唑-l,基、.3,5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二甲基-他啶-3-基)和Ai是3-硝基-4-曱氧基-苯基、2，6-二氟-4-曱氧基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧.基-苯.基；(d)是-(CH2)2-Af4和W是CH;其中Ar4是任選被獨(dú)立選自CM烷基、Cw烷氧基、氨基、(C"烷基)氨基和二(d-6烷基)氨基的1-2個(gè)取代基取代的吡咬基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。23.權(quán)利要求22的化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽,其中A,是取代的苯基、雜芳基或選自苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊基和2,3-二氫-苯并呋喃基的苯并稠合的雜環(huán)基；其中取代的苯基被和雜芳基任選被獨(dú)立選自d.3烷基、甲氧基、氟代基和曱硫基的l-3個(gè)取代基取代；L是-CH2-;D是-P-A2;其中當(dāng)A2是苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，P是-CH2-;作為選才,，當(dāng)八2是Cu4烷氧基時(shí)，P;l-(CH2)4-6-;八2是CM烷氧基、苯基、苯并稠合的雜環(huán)基或不是吡啶-4-基的雜芳基；其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自CM烷氧基、氟代基、卣代C,-4烷氧基、CM烷硫基、C"4烷基磺?；?、CM烷氧基羰基、硝基和羥基的1-2個(gè)取代基取代；W是N或CH;Q選自(b)和(d)，其中(b)是-NHCH2-Ar2,其中A&是吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶基；其中Al2任選被獨(dú)立選自CM烷基、三氟曱基、C,4烷氧基、氨基和(d.4烷基)氨基的1-3個(gè)取代基取代；其中(CM烷基)氨基的CM烷基任選被二(Cw烷基)氨基、CM烷氧基或羥基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任選被N-嗎啉基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是吡啶-4-基、4-Cw烷基-苯基或3,4-二氯-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A是苯并三唑-l-基時(shí)，八2不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-三氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-曱基-吡啶-2-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，A2不是4-曱氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A,是3,4-二氯-笨基時(shí)，A2不是4-甲氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A，是4-曱氧基-苯基時(shí)，—P-A2不是-(CH2)5-曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是3-曱氧基-苯基或3-硝基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是喹啉-8-基、苯并三唑-l-基、3,5-二曱基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基或2,6-二氟-4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A！是2，6-二氟-4-甲氧基-笨基或3，4-二氯-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-笨基；(d)是-(CH2)2-Ai'4和W是CH;其中Ar4是任選被氨基取代的吡咬基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。24.權(quán)利要求23的化合物及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中A,是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、笨并[1，3]二氧雜環(huán)戊基或2,3-二氫-苯并呋喃基；其中苯基在4位被甲氧基、氟代基或甲硫基取代；和其中不是取代的苯基的A,任選被獨(dú)立選自甲基、曱氧基、氟代基和曱硫基的-2個(gè)取代基取代;L,是偶-;D-P-A2;其中當(dāng)八2是苯基、2,3-二氫-苯并呋喃基、。引哚基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或笨并噻吩基時(shí)，P是-CHr;作為選擇，當(dāng)A2是Cw烷氧基時(shí)，P是畫(CH2)4.6-;A2是Q,4烷氧基、苯基、2，3-二氫-笨并呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、吡啶-3-基或苯并*吩基；其中不是C,—4烷氧基的A2任選被獨(dú)立選自C,，4烷氧基、氟代基、氟代CM烷氧基、Cm坑硫基、Cm坑基磺?；M烷氧基羰基、硝基和羥基的l-2個(gè)取代基取代；W是N或CH;Q是-NHCH2-Ar2，其中Af2是未取代的吡啶-2-基、4，6-二曱基-他咬-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((C卜4烷基)氨基)-吡啶-3-基；其中(Cw烷基)氨基的CM烷基任選被二(CM烷基)氨基、Cw烷氧基或羥基取代；和其中2-氨基-吡啶-3-基任選被4，6-二曱基或4-曱氧基進(jìn)一步取代；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A,是吡啶-4-基或4-曱基-苯基時(shí)，A2不是4-甲氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A，是苯并三唑-卜基時(shí)，A2不是4-二氟曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(2-氨基-他啶-3-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-氟-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-三氟甲氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NI-ICH2(6-曱基-吡啶-2-基)和A，是4-甲氧基-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-苯基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(咪唑并[l,2-a]吡啶基)和A,是4-氟-苯基時(shí)，八2不是4-曱氧基-笨基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是4-曱氧基-苯基時(shí)，-P-A2不是-(CH2)r曱氧基；前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4,6-二曱基-吡啶-3-基)和Ai是4-曱氧基-苯基時(shí)，A2不是3-甲氧基-笨基或3-硝基-苯基；和前提是當(dāng)Q是-NHCH2(4，6-二曱基-吡啶-3-基)和A,是苯并三唑-1-基時(shí)，A,2不是4-二氟曱氧基-苯基；其中Ar2和Ar4的氮原子任選被氧代取代。25.權(quán)利要求24的化合物，其中W是N。26.包含式(I)化合物的藥用組合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>所述化合物選自式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L，是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式(I)式(I)化合物，其中A,是4-氯-苯基，Lt是CH2，D是-(CH2)50CH3，W是N和Q是式(I)化合物，其中A,是3，4-二氯-苯基,L,是CH2,D是4-曱氧基-苯基曱基,W是N和Q是2-(吡啶-2-基)乙基-氨基；式(I)化合物，其中At是3，4-二氯-苯基，L!是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N,和Q是吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氯-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是5-氨基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氯-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-氨基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，！^是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4-氨基-嘧啶-5-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基甲基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-喹啉-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-苯碁，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-ZV-吡咯烷基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-//-哌。秦基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-,哌啶基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-曱基-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-笨基，L,是CH2,D是4-曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-正丙基氨基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-正丁基M-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，！^是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-7V-嗎啉代-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-7V-硫代嗎啉代-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，L!是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-乙氨基-敗啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-琴嗎啉代-他啶-3-基曱基-氨基；式(r)化合物，其中A,是4-氟-苯基，"是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘-7-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是苯并呋喃-2-基，L,是CH2，D是4-曱氧基—苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡咬-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱硫基-苯基，Lt是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基曱基-氨基；28式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氟-苯基，L^是CH2,D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-二曱基氨基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，Li是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-羥基-乙氨基)-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-氟-苯基，L，是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-氨基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-環(huán)己基氨基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是W-氧代-2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-羥基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-正丙,基氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-曱氧基-苯基，L，是CH2，D是4-二氟甲氧基—笨基曱基，W是N和Q是2-氨基-敗啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，"是CH2，D是4-曱氧基羰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，1^是CH2，D是4-曱基羰基氨基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH.2,D是4-三氟曱氧基-笨基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Lt是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-4-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是3-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(l)化合物，其中Ai是4-氰基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱氧基-苯基，L,是CH2，D是l曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-乙氧基-苯基，L,是CH2,D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-硝基-笨基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A，是4-甲氧基-苯基，L,是CH(烯丙基)，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-二曱基-氨基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-氨基羰基-笨基甲基，W是N和Q是.2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是7V-氧代-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-羥基-苯基，L^是CH2,D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是3-氟-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基羰基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-晚啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-曱氧基-苯基，"是CH2，D是4-曱氧基-笨基曱基，W是N和Q是2-氨基-5-苯基-敗啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4-曱氧基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是CH和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4-曱,基:-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-乙基-笨基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-笨基曱基，W是N和Q是6-三氟曱基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是3-曱基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-甲'硫基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(3-曱基-丁基氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(四氬-呋喃-2-基甲基)-氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(呋喃-2-基曱基-氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-曱氧基-苯基，L,是CH"D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(W-乙基-吡咯烷-2-基曱基-氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯基，L^CH2CH2,D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是笨氧基，Lt是CH2CH2，D是4-甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-(2-曱氧基-乙氨基y比啶-3-基曱基-氨基；.式(I)化合物，其中Ai是2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N'和Q是2-(2-曱氧基-乙氨基)-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-硝基-苯基，L,是CH2CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2，(2，曱氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH.2,D是4-曱硫基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-笨基，L,是CH2，D是吡啶-4-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是笨并呋喃-2-基甲基，W是N和Q是2-氨基-。比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是5-甲氧基-正戊基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，l是CH2，D是正己基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-氰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-硝基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-鳴啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-二氟曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-二氟曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-二氟甲氧基-苯基，Lj是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2-乙基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L,是CH.2,D是2-三氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(l)化合物，其中A,是4-曱^基-苯基，L,是CH2，D是2-氰基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-碘-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-吡唑-l-基-苯基，1^是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯基，L,是CH2，D是4-三氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基，吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-曱氧基-笨基，L,是CH2，D是2-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-甲氧基羰基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2-(4-曱氧基-苯基)-乙基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是6-曱氧基-吡啶-3-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-p比。定-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3-三氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基，L!是CH2，D是3-三氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱硫基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A！是4-曱氧基-苯基，L！是CH2,D是吡啶-4-基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2,D是笨并呋喃-2-基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是正己基，W是N和Q是4,6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，U是CH2，D是6-甲氧基-p比啶-3-基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-曱氧基-苯基，L，是CH2，D是2-三氟曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-乙氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-硝基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH(烯丙基)，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡咬-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是3-曱氧基-苯基，L,是CH，—，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是3-氟-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是吡啶-4-基曱基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基羰基-苯基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH.2,D是4-曱氧基-笨基曱基，W是N和Q是6-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-氟-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基，"是CH2，D是4-氯-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CFb,D是4-曱氧基-苯基曱基,W是N和Q是7V-氧代-4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A、是吲。呆-3-基,L^CH2CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2,3-二氬-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；，式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是CH和Q是吡啶-3-基甲氧基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是6-三氟曱基-"比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2,3-二氬-苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是3-硝基-4-甲氧基-苯基，！^是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基,L,是CH2，D是2，3-二氪_苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A^是4-甲氧A-笨基，I小是CH2，D是苯并呋喃-5-基曱基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基,L,是CH2，D是吲哚-5-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH.2,D是2,3-二氬-苯并呋喃-5-基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L!是CH2，D是苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L是CH2，D是吲哚-5-基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，"是CH2，D是4-甲磺?；?苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(l)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，"是CH2，D是4-甲磺?；?苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并呋喃-5-基，L，是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基—苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L是CH2，D是4-叔丁氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CHD是3-硝基-4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-。比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，！^是CH2,D是3-硝基-4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L]是CH2，D是吲哚-4-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡咬-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L!是CH2，D是吲哚-4-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲泰-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，Li是CH2，D是苯并噻吩-5-基曱基，W是N和Q是2-氨基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯氧基,^是CH2CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(l)化合物，其中A,是4-曱氧基-笨基，L,是CH2，D是笨并噻吩-5-基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是2-曱氧基-苯基，Li是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2-曱氧基-苯基，L!是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是笨并噻吩-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡咬-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是苯并噻吩-5-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-正丙基氨基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是6-氨基-吡啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-環(huán)己基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-環(huán)己基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是3,4-二氯-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-處啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L！是CH2，D是4-(異吲哚-,3-二酮-2-基)-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L，是CH2，D是3-甲氧基羰基-正丙基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧泰-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是2-吡啶-2-基-乙氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，"是CH2，D是吲哚斗基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-笨基，"是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是6-氨基-p比啶-2-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，"是CH2，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-吡唑-l-基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-魂啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-碘-笨基，L是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氟-苯基，Li是CH"D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Aj是4-曱基-笨基，Lj是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-三氟曱基-苯基，"是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-二氟甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-氰基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基羰基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯氧基，丄,是CH2CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-氟-苯氧基，L!是CH2CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-吡啶-3-基-乙基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是吲哚-6-基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2,D是吲哚-7-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是吲咮-7-基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(T)化合物，其中A,是4-曱硫基-苯基，L^是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是^氨基-4，6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物,其中A,是苯并噻吩-5-基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并呋喃-5-基，L,是CH"D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，U是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱硫基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是'4，6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是苯并呋喃-5-基，L!是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2,3-二氬-苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-笨基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2-氰基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-羥基-苯基，Li是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱基羰基氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二甲基-吼啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基，W是CH和Q是2-吡啶-4-基-乙基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L!是CEb，D是4-甲氧基-苯基，W是CH和Q是順式-2-吡啶-4-基-乙烯基；式(I)化合物，其中A,是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基,L,是CH2，D是2,3-二氬-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中At是笨并呋喃-5-基，L，是CH2，D是2,3-二氬-苯并呋喃-5-基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是CH和Q是2-吡啶-2-基-乙基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，I"是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是咪唑并[l,2-a]吡吱-8-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2,-氨基羰基-吡啶-3-基)-乙基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-笨基曱基，W是CH和Q是2-氨基-他啶-3-基曱氧基；式(I)化合物，其中A,是4-羥基曱基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-他啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是l-甲基-l/Z-苯并三唑-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-p比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-氨基羰基-苯基，L,是CH.2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2，6-二氟-4-甲氧基-苯基，！^是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基式(I)化合物，其中A,是笨并[l，2，3]噻二唑-5-基，L，是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基.，式(I)化合物，其中A!是曱氧基，Li是(CH2)5,D是4-曱氧基-笨基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是甲氧基，L,是(CH2)5,D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2，4-二曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4-甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-4,6-二甲基_吡啶-3-基甲氧基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是3-氟-4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-笨基，L,是CH2，D是3-氟-4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-甲氧基-苯基，L!是CH2，D是2-氟-4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-。比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是2-氟-4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并(l，3)二氧雜環(huán)戊-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并(l,3)二氧雜環(huán)戊-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是2，3-二氫-苯并n,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基，"是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是2，3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基，L^是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中At是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是吡啶-3-基曱硫基；式(I)化合物，其中A,是4-曱氧基-苯基，L,是CH.2,D是2-甲基-2,3-二氬-苯并呋喃-5-基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-。比啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-甲氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(AT-哌啶基)-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A!是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-(4-氨基-吡啶-3-基)-乙基；式(I)化合物，其中A，是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-(吡啶-4-基)-乙氨基；式(I)化合物，其中A,是1-甲基-1//-苯并三唑-5-基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A^是苯并[l，2，3]噻二唑-5-基，L!是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是4,6-二甲基-他啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是3-氟-4-甲氧基-笨基，L,是CH"D是4畫曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并(l,3)二氧雜環(huán)戊-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-笨基曱基,W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是苯并(l,3)二氧雜環(huán)戊-5-基,L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A!是l-曱基-l/f-苯并三唑-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是1-曱基-1//-苯并三唑-5-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，Lt是CH2，D是4-曱氧基-苯基甲基，W是CH和Q是2-(6-氨基-吡啶-2-基)乙基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L'是CH2，D是5-甲氧基-正戊基，W是N和Q是2-氨基-4,6-二甲基-p比啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是4-甲氧基-苯基，L,是CH2,D是4-曱氧基-苯基曱基，W是CH和Q是1-(2-氨基-吡啶-4-基)-乙氧基；式(I)化合物，其中Aj是2，3-二氫-苯并呋喃-5-基，L,是CH2，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是N-氧代-2-氨基-4,6-二曱基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-5-基，L,是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4,6-二曱基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是吲哚-5-基，L!是CH2，D是4-二氟曱氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-5-基,L,是CI-12，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基；式(I)化合物，其中A,是吲哚-5-基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中A，是4-氯-苯基，L,是CH2，D是4-曱氧基-苯基曱基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；式(I)化合物，其中Ai是4-曱氧基-苯基，L,是CH2，D是4-甲氧基-苯基曱基，W是CH和Q是2-氨基-嘧啶-4-基甲氧基；和式(I)化合物，其中A!是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，"是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基,W是N和Q是N-氧代-2-氨基-4,6-二甲基-吡啶-3-基曱基-氨基。；27.藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求l的任一化合物、鹽或溶劑合物。28.獸藥組合物，其包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求l的任一化合物、鹽或溶劑合物。29.—種治療或預(yù)防哺乳動物疾病或病癥的方法，其中所述疾病或病癥受激肽原l受體的拮抗作用的影響，該方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。30.;〖又利要求29的方法，其中的病癥選自胃腸道(GI)疾病、GERD和分泌性腹瀉、GI道和生殖器官癌，以及疼痛。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述病癥由選自以下的疾病引起腸易激惹綜合征(IBS,包括主要為腹瀉的，以及腹瀉/便秘交替形式的IBS)、炎性腸道疾病(IBD,包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、病原體引起的分泌性腸疾病、睪丸癌、卵巢癌、萊迪希氏細(xì)胞瘤，和小腸或大腸癌、多嚢性卵巢綜合征和內(nèi)臟痛覺過敏。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約l，OOOmg范圍的劑量。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg范圍的劑量。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg范圍的劑量。35.—種減輕和/或治療有需要的哺乳動物的腸道炎癥的方法，其包括給予所述哺乳動物權(quán)利要求1的化合物，其中所述腸道炎癥被減輕。36.—種減輕和/或治療有需要的哺乳動物的腸道炎癥的方法，其包括給予所述哺乳動物權(quán)利要求1的化合物，其中所述腸道炎癥被減輕。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述炎癥是慢性的。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述炎癥是散發(fā)的。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述炎癥是腸易激惹綜合征的癥狀。40.權(quán)利要求38的方法，其中所述炎癥是炎性腸道疾病的癥狀。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述炎性腸道疾病是潰癡性結(jié)腸炎和克羅恩氏病。42.—種抑制腸腔中液體分泌的方法，其包括給予權(quán)利要求l的化合物。43.—種抑制腸內(nèi)推進(jìn)的方法，其包括給予權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及某些新的式(I)化合物、制備這些化合物及其組合物、中間體和衍生物的方法和治療激肽原1或prokinetin1受體介導(dǎo)的病癥的方法。激肽原1(PK1)肽對腸粘膜離子體外轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。累積濃度-反應(yīng)曲線由對固定在Ussing型離子通量室中暴露于PK1的大鼠回腸組織中的激肽原1(PK1)肽產(chǎn)生反應(yīng)的短路電流(Isc)生成。Isc的變化被報(bào)道為與最初的基線(未刺激的)Isc值相比的給定濃度下的Isc的峰Isc反應(yīng)之間的差，表示為ΔIsc，由換算為固定在Ussing-型室中的組織的表面積(以cm²計(jì))的微安(μA)測量。如下文方法學(xué)中所述的那樣計(jì)算反應(yīng)曲線的EC₅₀值。文檔編號C07D251/26GK101495464SQ200680053507公開日2009年7月29日申請日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者A·B·戴亞特金,J·L·拉爾波夫斯基,J·利斯科,M·舒爾茨,S·J·科亞茨,T·A·米斯科夫斯基,W·何申請人:詹森藥業(yè)有限公司