專利名稱：蛋白激酶抑制劑的制作方法
本申請要求2005年12月29日提交的美國臨時申請序列號No.60/754,685的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶的化合物、含該化合物的組合物以及將該化合物用于治療疾病的方法。

背景技術(shù)：
許多人類疾病的特征為增加的且失控的細胞生長。在許多情況中，該生物學現(xiàn)象受增大的生長因子信號驅(qū)動。此外，這些病理學狀況通常需要擴大的血液供給和新的血管生成。蛋白激酶為細胞增殖和內(nèi)皮細胞擴張的重要組分。因此激酶為特征為失控的細胞生長的病理狀況中治療介入的重要靶向。
發(fā)明概述 因此，本發(fā)明一個實施方案涉及抑制蛋白激酶并具有式I的化合物和其鹽、前藥、前藥的鹽及其代謝物
其中 X1或X2中一個為C且另一個為C或N； X3為C(H)、C(C1-C4-烷基)或N；X4為N或C；X5為C(H)或N；X6為C(H)或N； A1為R1或R2； R1為與苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴稠合的苯基，所述苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴為未稠合或與苯稠合； R2為與苯或雜芳烴稠合的雜芳基； B1為R3、R4、R5或W1； R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合的苯基；R3A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R4為未稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合的雜芳基；R4A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R5為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或R5A稠合；R5A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； W1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自為未取代或被一個或兩個獨立選自以下的基團取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5； W2為未稠合或與苯、雜芳烴或W2A稠合的苯基；W2A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； W3為未稠合或與苯、雜芳烴或W3A稠合的雜芳基；W3A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； W4為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或W5A稠合；W5A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； W5為烷基、鏈烯基或炔基； 其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R6為R7、R8、R9或R10； R7為未稠合或與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R9為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R10為烷基、鏈烯基或炔基，其各自為未取代或被1或2個獨立選自以下的基團取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R11為烷基、鏈烯基、炔基、R12、R13、R14或T1； R12為未稠合或與苯、雜芳烴或R12A稠合的苯基；R12A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合的雜芳基；R13A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；和 R14為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A稠合；R14A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； T1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自被1或2個獨立選自以下的基團取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2； T2為烷基、鏈烯基或炔基； 其中由R7、R8、R9和R11表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中 R15為烷基、鏈烯基、炔基，其各自為未取代或被苯基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代；其中 R16為烷基、鏈烯基或炔基；且其中 R15的苯基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未取代或被O(烷基)取代。
另一實施方案涉及式I化合物，其中 X1或X2中一個為C，且另一個為C或N； X3為C(H)或N；X4為N或C；X5為N；X6為C(H)； A1為R1或R2； R1為與苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴稠合的苯基，所述苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴為未稠合或與苯稠合； R2為與苯或雜芳烴稠合的雜芳基； B1為R3、R4、R5或W1； R3為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基； R4為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基； R5為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合； W1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自為未取代或被以下基團取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5； W2為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基； W3為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基； W4為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合； W5為烷基、鏈烯基或炔基； 其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R6為R7、R8、R9或R10； R7為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基； R8為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基； R9為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合； R10為烷基、鏈烯基或炔基，其各自被1或2個獨立選自以下的基團取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R11為烷基、鏈烯基、炔基、R12、R13、R14或T1； R12為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基； R13為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基； R14為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合； T1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自被1或2個獨立選自以下的基團取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2； T2為烷基、鏈烯基或炔基； 其中由R7、R8、R9和R11表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；其中 R15為烷基、鏈烯基、炔基，其各自為未取代或被以下基團取代苯基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2；其中 R16為烷基、鏈烯基或炔基；且其中 R15的苯基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未取代或被O(烷基)取代。
又一實施方案涉及組合物，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的式I化合物。
又一實施方案涉及組合物，所述組合物包含賦形劑、治療有效量的式I化合物和一種或多種其他治療藥。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患與蛋白激酶過度表達或上調(diào)有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物。又一實施方案涉及治療哺乳動物所患與蛋白激酶過度表達或上調(diào)有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予其放射治療和治療有效量的式I化合物。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括給予其放射治療和治療有效量的式I化合物。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患與蛋白激酶過度表達或上調(diào)有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物和一種或多種其他治療藥。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患涉及蛋白激酶過度表達或上調(diào)的疾病的方法，所述方法包括給予其放射治療和治療有效量的式I化合物以及一種或多種其他治療藥。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物和一種或多種其他治療藥。
又一實施方案涉及治療哺乳動物所患頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括給予其放射治療和治療有效量的式I化合物以及一種或多種其他治療藥。
又一實施方案涉及以下化合物和其鹽、酯、酰胺、前藥以及其酯、酰胺和前藥的鹽 1.順式-4-(4-(4-氨基-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 2.順式-4-(4-(4-氨基-3-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 3.順式-4-(4-(4-氨基-3-(2-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 4.順式-4-(4-(4-氨基-3-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 5.反式-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)己基)-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 6.順式-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 8.反式-3-(2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 9.反式-3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 10.反式-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 11.反式-3-(2-(3，4-二氯苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 12.反式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 13.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 14.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 15.反式-3-(2-(3-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 16.反式-3-(2-(4-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 17.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 18.反式-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 19.反式-3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 20.反式-3-(2-(2-甲基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 21.反式-3-(2-(3-氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 22.反式-3-(2-(3-甲基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 23.反式-3-(2-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 24.反式-3-(2-(4-甲基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 25.反式-3-(2-(3，4-二氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 26.反式-3-(2-(2，6-二氯芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 27.反式-3-(2-(2，3-二氯芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 28.反式-3-(2-((3-氟苯基)氨基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 29.反式-3-(2-芐基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 30.反式-3-(2-芐基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 31.反式-1-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)吡咯烷-3-醇； 32.順式-1-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)吡咯烷-3-醇； 33.反式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 34.順式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 35.反式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 36.順式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 37.反式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 38.順式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 39.反式-1-(4-(4-乙?；哙?1-基)環(huán)己基)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 40.順式-1-(4-(4-乙?；哙?1-基)環(huán)己基)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 41.反式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 42.順式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 43.2-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺； 44.反式-1-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-3-甲酰胺； 45.順式-1-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-3-甲酰胺； 46.反式-1-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-甲酰胺； 47.順式-1-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-甲酰胺； 48.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 49.反式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 50.順式-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 51.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 52.2-(3-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酰胺； 53.反式-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 54.順式-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 55.4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己醇； 56.順式-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-5-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 57.順式-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-5-(2-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 58.順式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 59.反式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 60.反式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 61.反式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 62.反式-3-(2-(2-氯-6-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 63.反式-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-4-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 64.反式-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 65.反式-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 66.反式-3-(1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 67.反式-3-(2-芐基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 68.反式-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 69.反式-3-(1-(3-氯芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 70.反式-3-(2-芐基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 71.反式-3-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 72.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 73.(2S)-1-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-3-嗎啉-4-基丙-2-醇； 74.反式-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 75.反式-3-(2-(3-三氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 76.反式-3-(3-((2，4-二甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 77.反式-3-(3-((2-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 78.反式-3-(3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 79.反式-3-(3-((3-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 80.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(3-((3-硝基苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 81.反式-3-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 82.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 83.反式-3-(3-(芐基氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 84.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 85.反式-3-(3-((4-叔丁基苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 86.反式-3-((5-(4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯酚； 87.反式-3-(3-((2-氟-5-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 88.反式-3-(3-((2，5-二甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 89.反式-3-(3-((2，5-二氟苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 90.反式-3-(3-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；和 91.反式-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-苯氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 92.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 93.(反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 94.(反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 95.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 96.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 97.(反式)-3-(2-(2，3-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 98.(反式)-3-(2-(3，4-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 99.(反式)-3-(2-(3，5-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 100.(反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((2-(甲基磺?；?乙基)氨基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 101.(順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 102.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 103.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(((2-(甲基磺?；?乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 104.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 105.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 106.(反式)-3-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 107.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(3-(三氟甲基)芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 108.N-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)甲磺酰胺； 109.4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基氨基甲酸乙酯； 110.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺?；?乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 111.3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 112.(反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 113.(順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 114.(反式)-3-(1-芐基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 115.(反式)-3-(1-(2-甲基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 116.(反式)-3-(1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 117.(反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 118.(反式)-3-(1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 119.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(2-(三氟甲基)芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 120.(反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 121.(反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 122.(反式)-3-(1-(3-氯芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 123.(反式)-3-(1-芐基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 124.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 125.3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 126.(反式)-3-(1-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 127.(反式)-3-(1-環(huán)戊基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 128.(反式)-3-(1-(2，3-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 129.(反式)-3-(1-(2，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 130.(反式)-3-(1-(2，6-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 131.(反式)-3-(1-(2，5-二氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 132.(反式)-3-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 133(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(苯基磺?；?-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 134.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 135.(反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 136.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 137.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 138.4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己醇； 139.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 140.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 141.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 142.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 143.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 144.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 145.(順式)-5-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 146.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 147.(順式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 148.(順式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 149.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 150.2-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-基)乙醇； 151.(反式)-2-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-基)乙醇； 152.(順式)-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-基)甲醇； 153.(反式)-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-基)甲醇； 154.(順式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 155.(反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 156.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吡咯烷-1-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 157.3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙腈； 158.3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 159.1-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 160.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 161.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 162.(順式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 163.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 164.3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙腈； 165.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 166.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((4-芐基嗎啉-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 167.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 168.1-(4-(4-乙?；哙?1-基)丁-2-炔基)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 169.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 170.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 171.1-(4-(4-乙?；哙?1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 172.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 173.1-((4-芐基嗎啉-2-基)甲基)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 174.(反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 175.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 176.(反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 177.(順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 178.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 179.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 180.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 181.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 182.5-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 183.5-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 184.(反式)-3-(1-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 185.(反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 186.(反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 187.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 188.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 189.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 190.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 191.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 192.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 193.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 194.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 195.(反式)-3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 196.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 197.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 198.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 199.(反式)-3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 200.(順式)-3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 201.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 202.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-乙基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 203.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-丙基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 204.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-異丙基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 205.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-異丁基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 206.(反式)-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 207.(反式)-3-(2-芐基-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 208.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 209.(反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 210.(3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯基)甲醇； 211.4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)-3-甲基苯酚； 212.3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯酚； 213.4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯甲酸乙酯； 214.(反式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯甲酸； 215.(順式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯甲酸； 216.(反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 217.(反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 218.3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)-4-氯苯甲酸； 219.(反式)-3-(2-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 220.(反式)-3-(2-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 221.3-(4-(4-(4-氨基-3-(3-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 222.(順式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 223.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 224.3-(3-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 225.3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 226.2-(4-(4-(4-氨基-3-(3-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 227.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 228.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 229.(順式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 230.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 231.3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 232.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 233.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 234.(順式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)-1-異丙基哌嗪-2-酮； 235.(順式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)-1-異丙基哌嗪-2-酮； 236.(順式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)-1-乙基哌嗪-2-酮； 237.(順式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)-1-乙基哌嗪-2-酮； 238.5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 239.5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 240.7-叔丁基-5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 241.7-叔丁基-5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 242.3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 243.(反式)-4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯甲酸； 244.(順式)-4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)苯甲酸； 245.3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 246.3-(2-(3-甲基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 247.3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 248.3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 249.(反式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 250.(順式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 251.(順式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)丙-1-醇； 252.(反式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)丙-1-醇； 253.2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)乙醇； 254.2-(2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)乙氧基)乙醇； 255.(順式)-(2S)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)丙-1，2-二醇； 256.(反式)-(2S)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)丙-1，2-二醇； 257.2，2′-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基氮烷二基)二乙醇； 258.(順式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-β-丙氨酸； 259.(反式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-β-丙氨酸； 260.(反式)-4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己醇； 261.N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-L-丙氨酸； 262.(順式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-D-丙氨酸； 263.(反式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-D-丙氨酸； 264.N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-N-甲基甘氨酸； 265.(反式)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 266.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 267.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 268.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 269.(順式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 270.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 271.3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 272.2-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)乙醇； 273.3-(4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)丙-1-醇； 74.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 275.2-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)乙醇； 276.3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 277.3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 278.(反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 279.(順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 280.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 281.3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-異丁基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 282.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 283.(順式)-1-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺； 284.(順式)-1-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺； 285.(順式)-1-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺； 286.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 287.(反式)-3-(2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 288.(反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 289.(順式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 290.(反式)-4-(4-氨基-3-(2-(2-(三氟甲氧基)芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己醇； 291.(反式)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-(三氟甲氧基)芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 292.(順式)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-(三氟甲氧基)芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 293.(反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 294.(反式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 295.(順式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 296.(反式)-2-((6-(4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)苯酚； 297.3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 298.1-(4-((4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 299.(反式)-3-(2-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 300.3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 301.2-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)乙醇； 302.3-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)丙-1-醇； 303.3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 304.3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 305.3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-異丁基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 306.2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 307.3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 308.(順式)-1-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 309.1-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 310.(反式)-1-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 311.2-(2-((4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)乙氧基)乙醇； 312.2-(1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-基)乙醇； 313.(1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-基)甲醇； 314.(反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 315.(反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 316.3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 317.2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 318.(反式)-1-(4-(4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 319.1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-醇； 320.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 321.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 322.(反式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-2-酮； 323.(順式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-2-酮； 324.(反式)-5-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 325.(順式)-5-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 326.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 327.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 328.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 329.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 330.(順式)-2-(2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)乙氧基)乙醇； 331.(反式)-2-(2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)氨基)乙氧基)乙醇； 332.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 333.(反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 334.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 335.(反式)-1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌啶-4-醇； 336.(反式)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 337.(順式)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 338.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 339.4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己酮； 340.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 341.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 342.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 343.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 344.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 345.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 346.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 347.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-哌嗪-1-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 348.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 349.(反式)-(5-(4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮； 350.(反式)-3-(2-芐基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 351.(反式)-3-二苯并[b，d]噻吩-3-基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 352.(反式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 353.(順式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 354.(反式)-5-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 355.(反式)-1-(4-(4-乙?；哙?1-基)環(huán)己基)-3-(2-(3-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 356.(反式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 357.(順式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(3-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 358.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 359.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 360.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 361.(反式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 362.(順式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 363.(反式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 364.(順式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 365.(順式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 366.(反式)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 367.(順式)-1-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 368.(反式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 369.(反式)-1-(4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 370.(反式)-1-(4-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 371.(順式)-1-(4-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 372.(反式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 373.(順式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 374.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 375.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 376.(反式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 377.(順式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 378.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 379.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 380.(反式)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 381.(順式)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 382.(反式)-3-(2-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 383.(反式)-3-(2-(環(huán)戊基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 384.(反式)-3-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 385.(反式)-3-(1-(2-甲基芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 386.(反式)-3-(1-(3-甲基芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 387.(反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 388.(順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 389.(反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 390.(順式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 391.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇； 392.(順式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇。
發(fā)明詳述 本文化合物可變部分由標識符表示(含數(shù)字和/或字母上標的大寫字母)并可特別地具體化。
應理解的是對于所有的部分和其組合存在合適的化合價，具有超過一個原子的一價部分通過其左端連接。
還應理解的是可變部分的具體實施方案可與具有相同標識的另一特定實施方案相同或不同。
文中使用的術(shù)語“環(huán)狀部分”是指苯、環(huán)烷烴、環(huán)烷基、環(huán)烯烴、環(huán)烯基、雜芳烴、雜芳基、雜環(huán)烷烴、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯烴、雜環(huán)烯基、苯基、螺烷基、螺烯基、螺雜烷基和螺雜烯基。
文中使用的術(shù)語“環(huán)烷烴”是指C3-環(huán)烷烴、C4-環(huán)烷烴、C5-環(huán)烷烴和C6-環(huán)烷烴。
文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指C3-環(huán)烷基、C4-環(huán)烷基、C5-環(huán)烷基和C6-環(huán)烷基。
文中使用的術(shù)語“環(huán)烯烴”是指C4-環(huán)烯烴、C5-環(huán)烯烴和C6-環(huán)烯烴。
文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指C4-環(huán)烯基、C5-環(huán)烯基和C6-環(huán)烯基。
文中使用的術(shù)語“雜芳烴”是指呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷烴”是指具有1、2或3個被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個未置換或被N置換的CH部分的環(huán)烷烴，還指具有1、2或3個未置換或被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個被N置換的CH部分的環(huán)烷烴。
文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指具有1、2或3個被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個未置換或被N置換的CH部分的環(huán)烷基，還指具有1、2或3個未置換或被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個被N置換的CH部分的環(huán)烷基。
文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烯烴”是指具有1、2或3個被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個未置換或被N置換的CH部分的環(huán)烯烴，還指具有1、2或3個未置換或被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個被N置換的CH部分的環(huán)烯烴。
文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指具有1、2或3個被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個未置換或被N置換的CH部分的環(huán)烯基，還指具有1、2或3個未置換或被獨立選自O(shè)、S、S(O)、SO2或NH置換的CH2部分和1或2個被N置換的CH部分的環(huán)烯基。
文中使用的術(shù)語“鏈烯基”是指C2-鏈烯基、C3-鏈烯基、C4-鏈烯基、C5-鏈烯基和C6-鏈烯基。
文中使用的術(shù)語“烷基”是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基和C6-烷基。
文中使用的術(shù)語“炔基”是指C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基和C6-炔基。
文中使用的術(shù)語“C2-鏈烯基”是指乙烯基。
文中使用的術(shù)語“C3-鏈烯基”是指1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基(異丙烯基)和1-丙烯-3-基(烯丙基)。
文中使用的術(shù)語“C4-鏈烯基”是指1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-1-基。
文中使用的術(shù)語“C5-鏈烯基”是指2-亞甲基-3-丁烯-1-基、2-亞甲基-丁-1-基、2-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-丁烯-2-基、3-甲基-1，3-丁二烯-1-基、3-甲基-1，3-丁二烯-2-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-2-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、1，3-戊二烯-1-基、1，3-戊二烯-2-基、1，3-戊二烯-3-基、1，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-2-基、1，4-戊二烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、2，4-戊二烯-1-基、2，4-戊二烯-2-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、4-戊烯-1-基和4-戊烯-2-基。
文中使用的術(shù)語“C6-鏈烯基”是指2，2-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-1-丁烯-1-基、2，3-二甲基-1，3-丁二烯-1-基、2，3-二甲基-2-丁烯-1-基、2，3-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-3-丁烯-2-基、3，3-二甲基-1-丁烯-1-基、3，3-二甲基-1-丁烯-2-基、2-乙烯基-1，3-丁二烯-1-基、2-乙烯基-2-丁烯-1-基、2-乙基-1-丁烯-1-基、2-乙基-1，3-丁二烯-1-基、2-乙基-2-丁烯-1-基、2-乙基-3-丁烯-1-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、1，3-己二烯-1-基、1，3-己二烯-2-基、1，3-己二烯-3-基、1，3，5-己三烯-1-基、1，3，5-己三烯-2-基、1，3，5-己三烯-3-基、1，4-己二烯-1-基、1，4-己二烯-2-基、1，4-己二烯-3-基、1，5-己二烯-1-基、1，5-己二烯-2-基、1，5-己二烯-3-基、2-己烯-1-基、2-己烯-2-基、2-己烯-3-基、2，4-己二烯-1-基、2，4-己二烯-2-基、2，4-己二烯-3-基、2，5-己二烯-1-基、2，5-己二烯-2-基、2，5-己二烯-3-基、3-己烯-1-基、3-己烯-2-基、3-己烯-3-基、3，5-己二烯-1-基、3，5-己二烯-2-基、3，5-己二烯-3-基、4-己烯-1-基、4-己烯-2-基、4-己烯-3-基、5-己烯-1-基、5-己烯-2-基、5-己烯-3-基、2-亞甲基-3-甲基-3-丁烯-1-基、2-亞甲基-3-甲基丁-1-基、2-亞甲基-3-戊烯-1-基、2-亞甲基-4-戊烯-1-基、2-亞甲基戊-1-基、2-亞甲基戊-3-基、3-亞甲基-1-戊烯-1-基、3-亞甲基-1-戊烯-2-基、3-亞甲基戊-1-基、3-亞甲基-1，4-戊二烯-1-基、3-亞甲基-1，4-戊二烯-2-基、3-亞甲基-戊-2-基、2-甲基-1-戊烯-1-基、2-甲基-1-戊烯-3-基、2-甲基-1，3-戊二烯-1-基、2-甲基-1，3-戊二烯-3-基、2-甲基-1，4-戊二烯-1-基、2-甲基-1，4-戊二烯-3-基、2-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-3-基、2-甲基-2，4-戊二烯-1-基、2-甲基-2，4-戊二烯-3-基、2-甲基-3-戊烯-1-基、2-甲基-3-戊烯-2-基、2-甲基-3-戊烯-3-基、2-甲基-4-戊烯-1-基、2-甲基-4-戊烯-2-基、2-甲基-4-戊烯-3-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-2-基、3-甲基-1，3-戊二烯-1-基、3-甲基-1，3-戊二烯-2-基、3-甲基-1，4-戊二烯-1-基、3-甲基-1，4-戊二烯-2-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、3-甲基-2，4-戊二烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-1-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-3-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-2-基、4-甲基-1-戊烯-3-基、4-甲基-1，3-戊二烯-1-基、4-甲基-1，3-戊二烯-2-基、4-甲基-1，3-戊二烯-3-基、4-甲基-1，4-戊二烯-1-基、4-甲基-1，4-戊二烯-2-基、4-甲基-1，4-戊二烯-3-基、4-亞甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2，4-戊二烯-1-基、4-甲基-2，4-戊二烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-3-基、4-甲基-4-戊烯-1-基和4-甲基-4-戊烯-2-基。
文中使用的術(shù)語“C1-烷基”是指甲基。
文中使用的術(shù)語“C2-烷基”是指乙基。
文中使用的術(shù)語“C3-烷基”是指丙-1-基和丙-2-基(異丙基)。
文中使用的術(shù)語“C4-烷基”是指丁-1-基、丁-2-基、2-甲基丙-1-基和2-甲基丙-2-基(叔丁基)。
文中使用的術(shù)語“C5-烷基”是指2，2-二甲基丙-1-基(新戊基)、2-甲基丁-1-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基。
文中使用的術(shù)語“C6-烷基”是指2，2-二甲基丁-1-基、2，3-二甲基丁-1-基、2，3-二甲基丁-2-基、3，3-二甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊-1-基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-甲基戊-1-基和4-甲基戊-2-基。
文中使用的術(shù)語“C2-炔基”是指乙炔基。
文中使用的術(shù)語“C3-炔基”是指1-丙炔-1-基和2-丙炔-1-基(炔丙基)。
文中使用的術(shù)語“C4-炔基”是指1-丁炔-1-基、1，3-丁二炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基和3-丁炔-2-基。
文中使用的術(shù)語“C5-炔基”是指2-甲基-3-丁炔-1-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、3-甲基-1-丁炔-1-基、1，3-戊二炔-1-基、1，4-戊二炔-1-基、1，4-戊二炔-3-基、2，4-戊二炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-1-基和4-戊炔-2-基。
文中使用的術(shù)語“C6-炔基”是指2，2-二甲基-3-丁炔-1-基、3，3-二甲基-1-丁炔-1-基、2-乙基-3-丁炔-1-基、2-乙炔基-3-丁炔-1-基、1-己炔-1-基、1-己炔-3-基、1，3-己二炔-1-基、1，3，5-己三炔-1-基、1，4-己二炔-1-基、1，4-己二炔-3-基、1，5-己二炔-1-基、1，5-己二炔-3-基、2-己炔-1-基、2，5-己二炔-1-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基、3，5-己二炔-2-基、4-己炔-1-基、4-己炔-2-基、4-己炔-3-基、5-己炔-1-基、5-己炔-2-基、5-己炔-3-基、2-甲基-3-戊炔-1-基、2-甲基-3-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-1-基、2-甲基-4-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-3-基、3-甲基-1-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-2-基、3-甲基-1，4-戊二炔-1-基、3-甲基-1，4-戊二炔-3-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-3-基、4-甲基-1-戊炔-1-基和4-甲基-2-戊炔-1-基。
文中使用的術(shù)語“C4-環(huán)烷烴”是指環(huán)丁烷。
文中使用的術(shù)語“C5-環(huán)烷烴”是指環(huán)戊烷。
文中使用的術(shù)語“C6-環(huán)烷烴”是指環(huán)己烷。
文中使用的術(shù)語“C4-環(huán)烯烴”是指環(huán)丁烯和1，3-環(huán)丁二烯。
文中使用的術(shù)語“C5-環(huán)烯烴”是指環(huán)戊烯和1，3-環(huán)戊二烯。
文中使用的術(shù)語“C6-環(huán)烯烴”是指環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯和1，4-環(huán)己二烯。
文中使用的術(shù)語“C3-環(huán)烯基”是指環(huán)丙-1-烯-1-基和環(huán)丙-2-烯-1-基。
文中使用的術(shù)語“C4-環(huán)烯基”是指環(huán)丁-1-烯-1-基和環(huán)丁-2-烯-1-基。
文中使用的術(shù)語“C5-環(huán)烯基”是指環(huán)戊-1-烯-1-基、環(huán)戊-2-烯-1-基、環(huán)戊-3-烯-1-基和環(huán)戊-1，3-二烯-1-基。
文中使用的術(shù)語“C6-環(huán)烯基”是指環(huán)己-1-烯-1-基、環(huán)己-2-烯-1-基、環(huán)己-3-烯-1-基、環(huán)己-1，3-二烯-1-基、環(huán)己-1，4-二烯-1-基、環(huán)己-1，5-二烯-1-基、環(huán)己-2，4-二烯-1-基和環(huán)己-2，5-二烯-1-基。
文中使用的術(shù)語“C3-環(huán)烷基”是指環(huán)丙-1-基。
文中使用的術(shù)語“C4-環(huán)烷基”是指環(huán)丁-1-基。
文中使用的術(shù)語“C5-環(huán)烷基”是指環(huán)戊-1-基。
文中使用的術(shù)語“C6-環(huán)烷基”是指環(huán)己-1-基。
本發(fā)明化合物可包含R或S構(gòu)型的不對稱取代的碳原子，其中術(shù)語“R”和“S”如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中定義。含不對稱取代的碳原子并具有等量R和S構(gòu)型的化合物為外消旋體。一種構(gòu)型較另一種構(gòu)型過量的原子被指定為過量構(gòu)型，優(yōu)選過量約85％-90％，更優(yōu)選過量約95％-99％，且仍更優(yōu)選過量大于約99％。因此，本發(fā)明意欲包括本發(fā)明化合物的外消旋混合物和相對和絕對非對映異構(gòu)體。
在Z或E構(gòu)型中本發(fā)明化合物還可包含碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術(shù)語“Z”表示較大的兩取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的同側(cè)，術(shù)語“E”表示較大的兩取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的對側(cè)。本發(fā)明化合物還可以“Z”和“E”異構(gòu)體混合物的形式存在。
本發(fā)明化合物還可以互變異構(gòu)體或其平衡混合物存在，其中化合物的一個質(zhì)子從一個原子轉(zhuǎn)移到另一個原子上?；プ儺悩?gòu)體實例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸(nitro-aci)、亞胺-烯胺等。
含NH、C(O)OH、OH或SH部分的本發(fā)明化合物可由這些部分連接前藥形成部分。前藥形成部分通過代謝過程脫除并在體內(nèi)釋放具有游離NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前藥用于調(diào)節(jié)化合物的藥物代謝動力學性質(zhì)(如溶解性和/或疏水性、胃腸道吸收、生物利用度、組織滲透性和清除速率)。
由體外或體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生的式I化合物的代謝物也可用于治療與激酶過度表達或上調(diào)有關(guān)的疾病。
可在體外或體內(nèi)代謝形成式I化合物的某些前體化合物也可用于治療與激酶過度表達或上調(diào)有關(guān)的疾病。
式I化合物可以酸加成鹽、堿加成鹽或兩性離子存在。式I化合物的鹽在分離過程或以下其純化過程中制備。酸加成鹽為那些衍生自式I化合物與酸的反應的鹽。因此，式I化合物的下列鹽意欲包括在本發(fā)明內(nèi)，所述鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡萄糖酸鹽(digluconate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽?；衔锏膲A加成鹽為那些衍生自式I化合物與陽離子(如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂)的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽的反應的鹽。
式I化合物可通過例如頰內(nèi)、眼內(nèi)、口服、滲透(osmotically)、胃腸外(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、經(jīng)皮、陰道和動脈內(nèi)以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、輸注和置于體內(nèi)(例如脈管系統(tǒng))給予。
式I化合物的治療有效量取決于所治受試者、治療的疾病和嚴重程度、含該化合物的組合物、給藥時間、給藥途徑、療程、效力、清除速率以及是否共同給予其他藥物。以單一劑量或分開劑量每天給予哺乳動物含式I化合物的組合物，用于制備該組合物的式I化合物的量為約0.001至約200mg/kg體重。單一劑量組合物包含該量或其少量多份(submultiple)的組合。
式I化合物可與或不與賦形劑一同給予。賦形劑包括但不限于包覆劑和添加劑如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、矯味劑、潤濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、增甜劑、增溶劑、潤濕劑及其混合物等。
用于制備口服給予的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、芐基醇、苯甲酸芐酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聯(lián)聚維酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯淀粉、聚維酮、丙二醇、林格氏液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、富馬酸十八烷醇酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、甘油三酯、水及其混合物等。用于制備眼用或口服給予的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨醇脂肪酸酯、胚芽油、花生油、丙三醇、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。用于制備滲透給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限于氯氟烴類、乙醇、水及其混合物等。用于制備胃腸道外給予的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋葡萄糖、胚芽油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水及其混合物等。用于制備直腸或陰道給予的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物等。
式I化合物還被期望用作與以下藥物聯(lián)用的化學治療藥放線菌素、烷化劑、蒽醌類抗生素、抗葉酸劑、抗雌激素藥、抗代謝劑、抗雄激素劑、抗微管劑、芳香酶抑制劑、博來霉素、Ca2+三磷腺苷(ATP)酶抑制劑、胞嘧啶類似物、deltoids/類視黃醇、二氫葉酸還原酶抑制劑、脫氧核糖核苷酸(DNA)拓撲異構(gòu)酶抑制劑、多巴胺能神經(jīng)毒素、糖皮質(zhì)激素、組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫治療劑、肌苷酸(IMP)脫氫酶抑制劑、異戊二烯化抑制劑、促黃體激素釋放激動劑、人的雷怕霉素靶蛋白(mtor)抑制劑、多重耐藥性(MDR)抑制劑、絲裂霉素、光動力學治療劑、蛋白酶體抑制劑、含鉑化合物、放射、受體酪氨酸激酶抑制劑、核苷酸還原酶抑制劑、血小板反應蛋白模擬物、尿嘧啶類似物、長春花生物堿類和維生素D3類似物，如但不限于γ-輻射或其他化學治療藥如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其鹽、放線菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素、9-氨基喜樹堿、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、阿那曲唑、AP-23573、門冬酰胺酶、阿扎胞苷、貝伐珠單抗、比卡魯胺、博來霉素a2、博來霉素b2、硼替佐米(bortezamib)、白消安、campathecins、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、CB1093、西妥昔單抗、CHOP(CCytoxan

(環(huán)磷酰胺)；HAdriamycin

(羥基多柔比星)；O長春新堿(Oncovin

)；P潑尼松)、苯丁酸氮芥、CHIR258、順鉑、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、克立那托、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、胞嘧啶阿糖胞苷、柔紅霉素、達卡巴嗪、放線菌素d、達沙替尼、柔紅霉素、去鐵胺、去甲竹紅菌素A、縮酚酸肽、地塞米松、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、EB1089、埃坡霉素D、表柔比星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺(EICAR)、厄洛替尼、依托泊苷、依維莫司、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷、氟達拉濱、氟他胺、吉非替尼、格爾德霉素、吉西他濱、戈舍瑞林、N-(2-(4-羥基苯氨基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其鹽、羥基脲、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、依馬替尼、干擾素-α、干擾素-γ、IPI-504、伊立替康、KH 1060、拉帕替尼、亞葉酸鈣、LAQ824、醋酸亮丙瑞林、來曲唑、洛莫司汀(CCNU)、洛伐他汀、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、1-甲基-4-苯基吡啶鎓(phyenylpyridinium)、MG132、絲裂霉素、米托蒽醌、MLN-518、MS-275、霉酚酸、絲裂霉素C、亞硝脲、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、紫杉醇、PD98059、培洛霉素、光增敏劑Pc4、phtalocyanine、吡柔比星、普卡霉素、潑尼松、丙卡巴肼、PTK787、PU24FC1、PU3、radicicol、雷洛昔芬、雷怕霉素、ratitrexed、類視黃醇如pheuretinide、利巴韋林、利昔妥單抗(Rituxin

)、索拉非尼、十字孢堿、類固醇如地塞米松和潑尼松、辛酰基苯胺異羥肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、紫杉醇、替莫唑胺、坦羅莫司、替尼泊苷、毒胡蘿卜素、硫鳥嘌呤、血小板反應蛋白-1、噻唑呋林、托泊替康、trapoxin、曲妥單抗、曲奧舒凡、曲古抑菌素A、三甲曲沙、曲磷胺、腫瘤壞死因子、丙戊酸、VER49009、維拉帕米、vertoporfin、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱維生素D3、VX-680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星或其組合。
為了測定式I化合物與代表性蛋白激酶(蛋白酪氨酸激酶)的結(jié)合，使用以下測定方法 在體外激酶測定中使用均相時間分辯熒光(HTRF)檢測和測定激酶活性的抑制。HTRF測定按照Mathis，G.，HTRF(R)技術(shù)(HTRF(R)Technology).J Biomol.Screen，1999.4(6)第309-314頁)中所述進行。該方案適合于測定特定蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活性。下文描述了進行HTRF實驗的優(yōu)選方案。采用這些方案來測定化合物對其他激酶的活性在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
在代表性實驗中，將10μL KDR(如文中所述制備)與10μL抑制劑(不同濃度，最終DMSO濃度為2％)和10μL ATP(最終濃度為125μM)在反應緩沖液(50mM HEPES，pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1％BSA和1mM DTT，最終體積為40μL)中混合。該反應通過在黑色96孔板(Packard)中加入Bio-fgfr肽(Genemed Biotechnologies，Inc.，San Francisco，CA，最終濃度為0.5μM)啟動。在室溫下培養(yǎng)45分鐘后，該反應通過加入60μL終止/revelation緩沖液猝滅，從而加入30mMEDTA、1μg/mL鏈霉抗生物素-APC(Prozyme)、50ng/mL抗磷酸酪氨酸mAb PT66-K Europium Cryptate、30mM HEPES，pH7.5、120mM KF、0.005％Tween-20、0.05％BSA)。在室溫下將猝滅的反應放置1小時，隨后在時間分辯熒光檢測器(Envision，Perkin Elmer)中讀數(shù)(同時在615nm和665nm下讀數(shù))。615nm和665nm信號的比率用于計算IC50。Ki值如Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108中所述計算。
使用分離自HUVEC細胞的cDNAs經(jīng)PCR產(chǎn)生人KDR細胞內(nèi)域(aa789-1354)的編碼序列。還在該蛋白的N-端引入poly-His6序列。在Xba 1和Not 1位點將該片斷克隆在轉(zhuǎn)染帶菌體pVL1393中。通過使用BaculoGold Transfection試劑(PharMingen)共轉(zhuǎn)染產(chǎn)生重組桿狀病毒(BV)。重組BV經(jīng)板純化并經(jīng)Western分析證實。對于蛋白制備，SF-9細胞以2×106/mL生長在SF-900-II介質(zhì)中，并以每個細胞0.5板形成單位(MOI)感染。在感染48小時后收集細胞。
表達(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9細胞通過加入50mL TritonX-100溶胞緩沖液(20mM Tris，pH8.0、137mM NaCl、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM PMSF、10μg/mL抑肽酶、1μg/mL亮肽酶素)由1L細胞培養(yǎng)物溶胞成細胞碎片。在4℃、19,000rpm下在SorvalSS-34旋轉(zhuǎn)器中將溶胞物離心30分鐘。將溶胞液施加在5ml NiCl2螯合的瓊脂糖柱上，用50mM HEPES，pH7.5、0.3M NaCl平衡。KDR使用含0.25M咪唑的相同的緩沖液洗脫。使用SDS-PAGE和測定激酶活性的ELISA分析(如下所述)分析柱流分。將純化的KDR交換至25mM HEPES、pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT緩沖液中并保存在-80℃下。結(jié)果示于表1和2中。表1KDR抑制(nM) 表2 KDR抑制(μM) 流程1
可如下將4-溴-苯-1，2-二胺轉(zhuǎn)化為式1化合物將前者、RxCHO、過硫酸氫鉀制劑(oxone)與堿反應。堿包括碳酸鉀等。該反應通常在環(huán)境溫度下、DMF/水中進行。
流程2
可如下將4-溴-苯-1，2-二胺轉(zhuǎn)化為式2化合物將前者、RxCO2H與酸的水溶液反應。酸包括HCl等。該反應通常在回流下進行。
流程3
可如下將4-溴-苯-1，2-二胺轉(zhuǎn)化為6-溴-2-苯氧基-1H-苯并咪唑?qū)⑶罢摺?，1-二氯-1，1-二苯氧基甲烷與堿反應。堿包括碳酸鈉等。該反應通常在環(huán)境溫度下、溶劑(如乙酸乙酯)中進行。式1A化合物為可用于得到A1的前體化合物的另一實例。
流程4
可如下將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(實施例280A)轉(zhuǎn)化為式3化合物將前者、RxCH2CO2H與偶合劑反應。偶合劑包括1，1′-羰基二咪唑等。該反應通常在50℃下、溶劑(如THF等)中進行。
流程5
可如下將式3化合物轉(zhuǎn)化為式5化合物將前者與式4化合物(按照WO 2005/074603和A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)、堿和催化劑反應。堿包括碳酸鈉等。催化劑包括二氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)·二氯甲烷加成物等。該反應通常在約130℃下、DME和水等的混合物、微波反應器中進行。
流程6
可如下將式5化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物將前者與乙酸反應。該反應通常在約100℃下進行。
流程7
可如下將5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑(實施例133A)轉(zhuǎn)化為式7化合物將前者與RxSO3H反應。該反應通常在約170℃下、溶劑(如DMF)、微波反應器中進行。
流程8
可如下將式1、1A、2、7、13、15、17、19、21和23化合物轉(zhuǎn)化為式8化合物將前者中的一個與二硼酸二頻哪醇酯、醋酸鉀和催化劑反應。催化劑包括二氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)·二氯甲烷加成物等。溶劑包括DMF等。該反應通常在約100℃下進行。
流程9
可如下將式8和式11化合物轉(zhuǎn)化為式9化合物將前者中的一個與式4化合物、堿和催化劑反應。堿包括碳酸鈉等。催化劑包括二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)等。該反應通常在約130℃下、溶劑(如DME、DMF、水或其混合物)、微波反應器中進行。
流程10
式10化合物(如實施例188B中所述制備)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(實施例280A)可被轉(zhuǎn)化為式11化合物。該反應通常在室溫下、溶劑(如甲醇等)中進行。
流程11
可如下將式12化合物(如實施例185C中所述制備)轉(zhuǎn)化為式13化合物將前者、原甲酸三乙酯和酸反應。酸包括三氟乙酸等。該反應通常在室溫下、溶劑(如二氯甲烷等)中進行。
流程12
可如下將式14化合物轉(zhuǎn)化為式15化合物將前者、RxX7(其中X7為鹵素)和堿反應。堿包括氫化鈉等。該反應通常在0℃-環(huán)境溫度下、溶劑(如DMF等)中進行。
流程13
可如下將式15化合物轉(zhuǎn)化為式16化合物將前者與酸反應。酸包括多磷酸等。該反應通常在約90-100℃下進行。
流程14
可如下將2-氨基-5-溴苯酚(如實施例58B中所述制備)轉(zhuǎn)化為式17化合物將前者、RxNCS、硫酸銅和堿反應。堿包括三乙胺等。該反應通常在環(huán)境溫度下、溶劑(如THF等)中進行并使用硅膠。
流程14
可如下將式18化合物(如實施例57A中所述制備)轉(zhuǎn)化為式19化合物將前者、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反應。該反應通常在環(huán)境溫度下、溶劑(如THF)中進行。
流程15
可如下將式20化合物(如實施例76B中所述制備)轉(zhuǎn)化為式21化合物將在微波反應器中前者與堿反應。堿包括三乙胺等。該反應通常在約170℃下、溶劑(如乙腈)中進行。
流程16
可如下將式22化合物轉(zhuǎn)化為式23化合物將前者與4-氯-2-氨基苯硫醇反應。該反應通常在約80℃下、溶劑(如苯)中進行。
流程17
可如下將2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺轉(zhuǎn)化為式24化合物將前者、式4化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2和堿反應。堿包括碳酸鈉等。該反應通常在約80℃下、DME/水中進行。
流程18
可如下將式24化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者、RxCHO和Na2S2O4反應。該反應通常在約130℃下、甲醇、乙醇或其混合物中進行。
流程19
可如下將式24化合物轉(zhuǎn)化為式26化合物將前者、氫和催化劑反應。催化劑包括鈀/碳、Raney鎳等。該反應通常在約40℃至約100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
可如下將式26化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者與CH3CH2OC(NH)Rx·HCl反應。該反應通常在約25℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中進行。
可如下將式26化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者與式(CH3CH2O)3CRx化合物反應。該反應通常在約80℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中進行。
可如下將式26化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者與RxNCS反應并將由此形成的產(chǎn)物與偶合劑反應。偶合劑包括DCC、EDCI等。反應通常在THF中連續(xù)進行，第一步溫度為25℃至約50℃和第二步溫度為約50℃。
流程20
可如下將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)轉(zhuǎn)化為式27化合物，在Mitsunobu條件下將前者與醇反應隨后烷化或還原胺化反應。
流程21
可如下將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)轉(zhuǎn)化為式28化合物使用標準烷化條件將前者與4-氟苯甲醛反應，隨后在標準還原胺化條件使用胺反應。
流程22
式27和28化合物可被轉(zhuǎn)化為式28A化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And CatalystsNewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程23
可如下將式29化合物(如實施例31B中所述制備)轉(zhuǎn)化為式30A和式30B化合物將前者、RcNH2和還原劑反應。還原劑包括氰基硼氫化鈉等。該反應通常在含幾滴乙酸的溶劑(如甲醇)等中進行。該反應通常在約70℃下進行。
流程24
可如下將(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺(實施例283A)轉(zhuǎn)化為式31化合物將前者、B1CO2H、催化劑和偶合劑反應。催化劑包括DMAP等。偶合劑包括DCC、EDCI等。該反應通常在室溫或高于室溫下、溶劑(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中進行。
流程25
可如下將式32化合物轉(zhuǎn)化為式33化合物將前者與POCl3反應。該反應通常在約55℃下、溶劑(如乙腈)中進行。
流程26
可如下將式33化合物轉(zhuǎn)化為式34化合物將前者與N-碘琥珀酰亞胺反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如DMF)中進行。
流程27
可如下將式34化合物轉(zhuǎn)化為式35化合物將前者與氨反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如異丙醇、二噁烷等或其混合物)中進行。
流程28
式35化合物可被轉(zhuǎn)化為式36化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Pal1adium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程29
可如下將化合物6-(氨基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮轉(zhuǎn)化為式37化合物將前者、A1COCl和堿反應。堿包括三乙胺等。該反應通常在約50℃下、溶劑(如DMF)中進行。
流程30
可如下將式37化合物轉(zhuǎn)化為式38化合物將前者與POCl3反應。該反應通常在約100℃下、溶劑(如甲苯等或其混合物)中進行。
流程31
可如下將式38化合物轉(zhuǎn)化為式39化合物將前者與1-(4-甲氧基苯基)甲胺反應。該反應通常在約80℃下、溶劑(如二噁烷等)中進行。
流程32
可如下將式39化合物轉(zhuǎn)化為式40化合物將前者、氫和催化劑反應。催化劑包括鈀/碳等。該反應通常在約25℃至約100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
流程33
可如下將式40化合物轉(zhuǎn)化為式41化合物將前者與N-溴琥珀酰亞胺反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如DMF等)中進行。
流程34
式41化合物可被轉(zhuǎn)化為式42化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程35
可如下將式42化合物轉(zhuǎn)化為式42A化合物將前者與三氟乙酸反應。該反應通常在約100℃下、溶劑(如二氯甲烷等)、微波反應器中進行。
流程36
可如下將化合物6-(氨基甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮轉(zhuǎn)化為式43化合物將前者、B1CO2H、催化劑、偶合劑反應。催化劑包括DMAP等。偶合劑包括DCC、EDCI等。該反應通常在室溫或高于室溫下、溶劑(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中進行。
流程37
可如下將式43化合物轉(zhuǎn)化為式44化合物將前者與POCl3反應。該反應通常在約80℃下、溶劑(如乙腈中)進行。
流程38
可如下將式44化合物轉(zhuǎn)化為式45化合物將前者與N-碘琥珀酰亞胺反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如DMF)中進行。
流程39
可如下將式45化合物轉(zhuǎn)化為式46化合物將前者與POCl3、1，2，4-三唑和吡啶反應隨后與氨反應。該反應通常在溶劑(如異丙醇等)中進行。
流程40
式46化合物可被轉(zhuǎn)化為式47化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程41
可如下將式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)轉(zhuǎn)化為式49化合物將前者與B1X7(其中X7為鹵素)、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑反應。堿包括碳酸鉀等。相轉(zhuǎn)移催化劑包括1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠-6)等。該反應通常在25℃或更高溫度下、溶劑(如DMF)中進行。
可如下將式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)轉(zhuǎn)化為式49化合物將前者與B1OH、DIAD和PPh3反應。該反應通常在25℃或更高溫度下、溶劑(如THF)中進行。
流程42
可如下將式49化合物轉(zhuǎn)化為式50化合物將前者與氨反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如異丙醇、二噁烷等或其混合物)中進行。
流程43
式50化合物可被轉(zhuǎn)化為式51化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
在體外激酶測定中使用均相時間分辯熒光(HTRF)檢測和測定激酶活性的抑制。HTRF分析按照已知的方法(Technology.J Biomol.Screen，1999.4(6)第309-314頁)中所述進行。
該方案適合于測定特定PTK的活性。例如，以下給出了進行HTRF實驗的優(yōu)選方案。適合于測定化合物對其他激酶的活性的這些方法的適當變化在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
在代表性實驗中，將10μL KDR(如文中所述制備)與10μL抑制劑(不同濃度，最終DMSO濃度為2％)和10μL ATP(最終濃度為125μM)在反應緩沖液(50mM HEPES，pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1％BSA和1mM DTT，最終體積為40μL)中混合。該反應通過在黑色96孔板(Packard)中加入Bio-fgfr肽(購自Genemed Biotechnologies，Inc.，San Francisco，CA，最終濃度為0.5μM)啟動。在室溫下培養(yǎng)45分鐘后，該反應通過加入60μL終止/revelation緩沖液猝滅，從而加入30mM EDTA、1μg/mL鏈霉抗生物素-APC(Prozyme)、50ng/mL抗磷酸酪氨酸mAb PT66-K Europium Cryptate、30mM HEPES，pH7.5、120mM KF、0.005％Tween-20、0.05％BSA。在室溫下將猝滅的反應放置1小時，隨后在時間分辯熒光檢測器(Envision，Perkin Elmer)中讀數(shù)(同時在615nm和665nm下讀數(shù))來計算IC50。Ki值如Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108中所述計算。
相關(guān)的方法被用于測定本發(fā)明化合物對c-Kit、IGF-IR、EGFR、Src和ErbB2酪氨酸激酶活性的抑制作用。
使用分離自HUVEC細胞的cDNAs經(jīng)PCR產(chǎn)生人KDR細胞內(nèi)域(aa789-1354)的編碼序列。還在該蛋白的N-端引入poly-His6序列。在Xba 1和Not 1位點上將該片斷克隆在轉(zhuǎn)染帶菌體pVL1393中。通過使用BaculoGold Transfection試劑(PharMingen)共轉(zhuǎn)染產(chǎn)生重組桿狀病毒(BV)。重組BV經(jīng)板純化并經(jīng)Western分析證實。對于蛋白制備，SF-9細胞以2×106/mL生長在SF-900-II介質(zhì)中，并以每個細胞0.5板形成單位(MOI)感染。在轉(zhuǎn)染48小時后收集細胞。
表達(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9細胞通過加入50mL TritonX-100胞溶緩沖液(20mM Tris，pH8.0、137mM NaCl、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM PMSF、10μg/mL抑肽酶、1μg/mL亮肽酶素)由1L細胞培養(yǎng)物裂解成細胞碎片。在4℃、19,000rpm下、Sorval SS-34旋轉(zhuǎn)器中將胞溶物離心30分鐘。將細胞胞溶液施加在5ml NiCl2螯合的瓊脂糖柱上，用50mM HEPES，pH7.5、0.3M NaCl平衡。KDR使用含0.25M咪唑的相同的緩沖液洗脫。使用SDS-PAGE和測定激酶活性的ELISA分析(如下所示)分析柱流分。將純化的KDR交換至25mM HEPES、pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT緩沖液中并保存在-80℃中。
獲自這些測定的數(shù)據(jù)舉例說明了式I化合物用作蛋白激酶抑制劑并由此期望用于治療表達任何激酶家族成員的疾病。
涉及蛋白激酶家族成員過度表達或上調(diào)的疾病包括但不限于聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞白血病、成髓細胞白血病、腺癌性白血病、血管肉瘤性白血病、星形細胞瘤性白血病、骨髓單核細胞性白血病和早幼粒細胞性白血病)、急性t-細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性髓性白血病、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B-細胞型淋巴癌、異常增殖改變(發(fā)育異常和組織變形)、胚胎性癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳腺癌、特發(fā)性血小板增多、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡型淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經(jīng)膠狀瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、lymphagioendothelio-sarcoma、淋巴管肉瘤、淋巴細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性和過度增殖疾病、源于T-cell或B-細胞的淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、成神經(jīng)管細胞癌、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經(jīng)間質(zhì)瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、紅細胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌和肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、

巨球蛋白血癥、睪丸癌、子宮癌和維爾姆斯瘤。
還預期式I化合物抑制衍生自癌癥或腫瘤的細胞生長，所述癌癥或腫瘤為如乳腺癌(包括雌激素受體陽性的乳腺癌)、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括濾泡性或彌散性大B細胞型淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、成神經(jīng)細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素-非敏感性前列腺癌)和睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)。
還預期式(I)化合物抑制衍生自兒科癌癥或腫瘤的細胞生長，所述兒科癌或瘤如胚胎橫紋肌瘤、兒科急性淋巴細胞白血病、兒科急性髓性白血病、兒科小泡型橫紋肌瘤、兒科間變性室管膜瘤、兒科間變性大細胞淋巴瘤、兒科間變性成神經(jīng)管細胞癌、兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型性畸胎樣/桿狀腫瘤、兒科急性雙表型白血病、兒科Burkitts淋巴瘤、兒科尤文家族腫瘤的癌癥如原始神經(jīng)外胚層瘤、兒科彌散間變性維爾姆斯瘤、兒科組織結(jié)構(gòu)良好型維爾姆斯瘤、兒科成膠質(zhì)細胞瘤、兒科成神經(jīng)管細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤-衍生的髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(如白血病)、兒科psteosarcoma、兒科腎橫紋肌樣瘤、兒科橫紋肌瘤和兒科T-細胞癌如淋巴瘤和皮膚癌。
例如，在Endocrine Rev.21，215(2000)，Br.J.Cancer 92，1467(2005)，Cytokine Growth Factor Rev.7，133(1996)和Biochem.Pharm.51，1101(1996)(IGF1R-1)；Biochem.Biophys.Acta 1198，165(1994)，New Eng.J.Med.344，783(2001)(ErbB2)；Cancer Metastasis Rev.22，337(2003)，J.Clin.Invest.91，53(1993)和BBRC 243，503(1998)(SRC-1)；Science 279，577(1998)和NELM 344，1038(2001)中報導了膀胱癌、乳腺癌、頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌中涉及的蛋白激酶。
另一實施方案包括治療哺乳動物所患特征為不受調(diào)節(jié)的蛋白激酶活性的疾病的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式(I)化合物和一種或多種其他治療藥，同時給予放射治療或不給予放射治療。
當與烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、aurora激酶抑制劑、Bcr-Ab1激酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinase)抑制劑、細胞周期抑制劑、環(huán)氧化酶-2抑制劑、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白質(zhì)(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑抑制劑、激素療法、免疫劑(immunologicals)、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制劑、哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapomycin)抑制劑、絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAID′s)、鉑化學治療劑、polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類維生素A/deltoids(凱林甙)、植物生物堿、拓撲異構(gòu)酶抑制劑等一起應用時，式(I)化合物預期也是適用的。
烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌、苯達莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP 40101M) 、環(huán)磷酰胺、氮烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、馬磷酰胺、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奧舒凡、曲磷胺等。
血管生成抑制劑包括內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源性生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血栓粘合素(thrombospondin)類似物、血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。
Aurora激酶抑制劑包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcr-Ab1激酶抑制劑包括

(BMS-354825)、

(伊馬替尼)等。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(CYC-202，R-羅可嘌呤(roscovitine))、ZK-304709等。
COX-2抑制劑包括ABT-963、

(艾托考昔)、

(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREXTM(塞來考昔)、COX-189(魯米考昔)、CT-3、

(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、

(羅非考昔)等。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂質(zhì)體、EGF-疫苗、EMD-7200、

(西妥昔單抗)、HR3、IgA抗體、

(吉非替尼)、

(厄洛替尼和OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、

(拉帕替尼)等。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、

(曲妥單抗)、

(拉帕替尼)、

(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、anti-HER/2neu雙特異性抗體、B7her2IgG3、AS HER2三功能性雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
組蛋白脫乙?；敢种苿┌s酚酸肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德霉素、IPI-504、KOS-953、

NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司、RAD-001、雷帕霉素、西羅莫司酯化物(temsirolimus)等。
非甾體抗炎藥包括

(雙水楊酯)、

(二氟尼柳)、

(布洛芬)、

(酮洛芬)、

(萘丁美酮)、

(吡羅昔康)布洛芬乳膏、

和

(萘普生)、

(雙氯芬酸)、

(吲哚美辛)、

(舒林酸)、

(托美丁)、

(依托度酸)、

(酮咯酸)、

(奧沙普秦)等。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596等。
鉑化學治療劑包括順鉑、

(奧沙利鉑)依他鉑、洛鉑、奈達鉑、

(卡鉑)、沙鉑等。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等。
血栓粘合素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制劑包括

(貝伐單抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547，632、IM-862、Macugen(倍加他尼)、

(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑替尼(GW-786034)、(PTK-787，ZK-222584)、

(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、伐他拉尼、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)等。
抗代謝物包括

(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、

(卡培他濱)、卡莫氟、

(克拉屈濱)、氯苯吩嗪、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabineocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、EICAR、依諾他濱、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱、羥基脲、單獨或與甲酰四氫葉酸組合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、

(吉西他濱)、羥基脲、

(美法侖)、巰嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麥考酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索、噴司他丁、雷替曲塞、利巴韋林、3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋啉、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放線菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、

(博來霉素)、柔紅霉素、

或

(多柔比星)、依沙蘆星、epirbucin、glarbuicin、

(伊達比星)、絲裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、若貝霉素、凈司他丁斯酯(stimalamer)、鏈佐星、

(戊柔比星)、凈司他丁等。
拓撲異構(gòu)酶抑制劑包括阿柔比星、9-阿柔比星、氨萘非特、安吖啶、貝特卡令、貝洛替康、BN-80915、

(鹽酸依立替康)、喜樹堿、

(右旋丙亞胺)、二氟替康、艾特咔林、

或

(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羥基喜樹堿、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。
抗體包括

(貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、地舒塞單抗、

(西妥昔單抗)、HUMAX-

(扎木單抗)、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗、

(依決洛單抗)、

(WX G250)、

(利妥昔單抗)、替西木單抗、曲妥單抗等。
激素療法包括

(阿那曲唑)、

(依西美坦)、阿佐昔芬、

(比卡魯胺)、

(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、

(曲洛司坦)、地塞米松、

(氟他胺)、

(雷洛昔芬)、法倔唑、

(托瑞米芬)、

(氟維司群)、

(來曲唑)、福美坦、糖皮質(zhì)激素、

或

(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、

(甲地孕酮)、

(米非司酮)、

(尼魯米特)、

(枸櫞酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、強的松、

(非那雄胺)、曲洛司坦(rilostane)、SUPREF

(布舍瑞林)、

(促黃體激素釋放激素(LHRH))、組氨瑞林(vantas)、

(曲洛司坦或modrastane)、

(fosrelin，戈舍瑞林)等。
Deltoids和類維生素A包括西奧骨化醇(EB1089，CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬維A胺、

(aliretinoin)、

(脂質(zhì)體維甲酸)、

(貝沙羅汀)、LGD-1550等。
植物生物堿包括但不限于長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱等。
蛋白酶體抑制劑包括

(硼替佐米)、mg132、NPI-0052、PR-171等?！? 免疫劑的實例包括干擾素和其它免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACT-

(干擾素γ-1b)、或干擾素γ-n1及它們的組合等。其它藥物包括

BAM-002、

(他索那敏)、

(托西莫單抗)、

(阿侖珠單抗)、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠單抗、

(來格司亭)、香菇多糖、白細胞α干擾素、咪喹莫特、MDX-OlO、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆單抗奧佐米星)、

(非格司亭)、OncoVAC-CL、

(奧戈伏單抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、

沙格司亭、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、

烏苯美司、

Z-100、WF-10、

(阿地白介素)、

(胸腺法新)、

(達克珠單抗)、

(90Y-替伊莫單抗)等。
生物反應調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)活有機體或生物反應如組織細胞存活、生長或分化的防御機制使之具有抗腫瘤活性的藥物，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性鏈球菌制劑PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司等。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷、去氧氟尿苷、

(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、

(吉西他濱)、

(ratitrexed)，TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他濱)等。
嘌呤類似物包括

(硫鳥嘌呤)和PURI-

(巰嘌呤)。
抗有絲分裂藥包括巴他布林、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、

(多西他賽)、PNU100940(109881)、埃坡霉素B(帕妥匹隆)、XRP-9881、長春氟寧、ZK-EPO等。
本發(fā)明化合物也旨在用作增強放射治療效能的放射增敏劑。放射治療的實例包括但不限于外線束放射治療(external beamradiotherapy)、遠距放射療法、近距放射療法(brachtherapy)和封閉與非封閉源放射治療。
此外，式(I)化合物可以與其它化學治療藥物聯(lián)用，所述藥物例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、


或

(洛伐他汀)、

(poly I:poly C12U，合成的RNA)、APTOSYNTM(依昔舒林)、

(帕米磷酸)、阿格拉賓(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、

(他扎羅汀(tazarotne))、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗)、惡液質(zhì)素或cachexin(腫瘤壞死因子)、canvaxin(疫苗)，CeaVacTM(癌癥疫苗)、

(西莫白介素)、

(二鹽酸組胺)、CERVARIXTM(人乳頭瘤病毒疫苗)、

(C:

(環(huán)磷酰胺)；H:

(羥基多柔比星)；O:長春新堿

P:強的松)、CyPatTM、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鯊胺)、

(T4N5脂質(zhì)體洗劑)、迪莫利德(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸鹽)、恩扎啕林(enzastaurin)、EPO906、

(四價體人乳頭瘤病毒(6，11，16，18型)重組疫苗)、抗胃泌素疫苗(gastrimmune)、反義核酸藥物(genasense)、GMK(神經(jīng)節(jié)糖苷聯(lián)合疫苗)、

(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮、組氨瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米法莫肽(mifamurtide))、羅納法尼(lonafarnib)、5，10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(十六烷基膽堿磷酸)、NEOVAST

(AE-941)、

(三甲曲沙葡糖醛酸鹽)、

(噴司他丁)、

(一種核糖核酸酶)、

(黑素瘤疫苗療法)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECTNTM(盧比替康)、

(基于抗體的細胞藥物)、

MAb(鼠單克隆抗體)、紫杉酚(paditaxel)、PANDIMEXTM(包含20(S)原人參萜二醇(aPPD)和20(S)原人參萜三醇(aPPT)的人參皂苷苷元)、帕尼單抗(panitumumab)、

-VF(試驗期癌癥疫苗)、培門冬酶、PEG干擾素A、苯氧二醇、丙卡巴肼、瑞馬司他(rebimastat)、

(卡妥索單抗)、

(來那度胺)、RSR13(乙法昔羅)、

LA(蘭瑞肽)、

(阿維A)、星狀孢子素(鏈霉菌屬星狀孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(PT100)、

(貝沙羅汀)、

(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、

(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、

(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氫-6-甲基-4-氧-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(腺病毒載體含有腫瘤壞死因子-α基因的DNA載體)、

或

(波生坦)、維甲酸(Retin-A)、粉防己堿、

(三氧化二砷)、

ukrain(源自白屈菜植物的生物堿)、vitaxin(抗α ν β 3抗體)、

(莫特沙芬釓)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELISTM(曲貝替定)、ZD-6126，

(右雷佐生)、zometa(唑來膦酸)、佐柔比星等。
還預期式(I)化合物抑制衍生自兒科癌癥或腫瘤的細胞生長，所述兒科癌或瘤包括胚胎橫紋肌瘤、兒科急性淋巴細胞白血病、兒科急性髓性白血病、兒科小泡型橫紋肌瘤、兒科間變性室管膜瘤、兒科間變性大細胞淋巴瘤、兒科間變性成神經(jīng)管細胞癌、兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型性畸胎樣/桿狀腫瘤、兒科急性雙表型白血病、兒科Burkitts淋巴瘤、兒科尤文家族腫瘤的癌癥如原始神經(jīng)外胚層瘤、兒科彌散間變性維爾姆斯瘤、兒科組織結(jié)構(gòu)良好型維爾姆斯瘤、兒科成膠質(zhì)細胞瘤、兒科成神經(jīng)管細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤-衍生的髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(如白血病)、兒科psteosarcoma、兒科腎橫紋肌樣瘤、兒科橫紋肌瘤和兒科T-細胞癌如淋巴瘤和皮膚癌等。
式I化合物可通過化學合成方法制備，制備實施例如下文所示。應理解的是，如必要，方法中的步驟順序可變化，試劑、溶劑和反應條件可用特別體積的那些替代，易反應部分可被保護或脫保護。
用于C(O)OH部分的保護基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲?；谆?、芐基、芐氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、對甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、對硝基芐基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
用于C(O)和C(O)H部分的保護基包括但不限于1，3-二氧雜環(huán)己烷基縮酮、二乙基縮酮、二甲基縮酮、1，3-二硫雜環(huán)己烷基縮酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
用于NH部分的保護基包括但不限于乙?；ⅵ?氨基丙?；?、苯甲?；⑵S基(苯基甲基)、苯亞甲基、芐氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷?；⒓柞；⒓谆酋；?、對甲氧基芐氧基羰基、苯基乙?；?、鄰苯二甲?；?、琥珀?；?、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、對甲苯磺酰基等。
用于OH和SH部分的保護基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)、苯甲?；⑵S基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺?；?、甲氧基乙?；?、4-甲氧基芐氧基羰基、對甲氧基芐基、甲氧基羰基、甲基、對甲苯磺?；?、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；?-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基(phosphonio))乙氧基羰基等。
以下縮寫具有下示含義。
ADDP指1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶； AD-mix-β指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4)的混合物； AIBN指2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)； 9-BBN指9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷； Cp指環(huán)戊二烯； (DHQD)2PHAL指氫化奎尼丁1，4-酞嗪二基二醚(hydroquinidine1，4-phthalazinediyl diethyl ether)； DBU指1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯； DCC指二環(huán)己基碳二亞胺； DIBAL指氫化二異丁基鋁； DIEA指二異丙基乙基胺； DMAP指N，N-二甲基氨基吡啶； DME指1，2-二甲氧基乙烷； DMF指N，N-二甲基甲酰胺； dmpe指1，2-雙(二甲基膦基)乙烷； DMSO指二甲亞砜； dppa指疊氮磷酸二苯酯； dppb指1，4-雙(二苯基膦基)丁烷； dppe指1，2-雙(二苯基膦基)乙烷； dppf指1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵； dppm指1，1-雙(二苯基膦基)甲烷； EDAC指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺； Fmoc指芴基甲氧基羰基； HATU指六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲鎓； HMPA指六甲基磷酰胺； IPA指異丙醇； LDA指二異丙基氨基鋰； LHMDS指六甲基二甲硅烷基氨基鋰； MP-BH3指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙基銨； LAH指氫化鋁鋰； NCS指N-氯琥珀酰亞胺； PyBOP指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基1-基鏻； TDA-1指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺； TEA指三乙胺； TFA指三氟乙酸； THF指四氫呋喃； NCS指N-氯琥珀酰亞胺； NMM指N-甲基嗎啉； NMP指N-甲基吡咯烷； PPh3指三苯基膦。
Rx和其連接的基團組合形成A1定義的取代基。
流程1
可如下將4-溴-苯-1，2-二胺轉(zhuǎn)化為式1化合物將前者、RxCHO、過硫酸氫鉀制劑(oxone)與堿反應。堿包括碳酸鉀等。該反應通常在環(huán)境溫度下、DMF/水中進行。
流程2
可如下將4-溴-苯-1，2-二胺轉(zhuǎn)化為式2化合物將前者、RxCO2H與酸的水溶液反應。酸包括HCl等。該反應通常在回流下進行。
流程3
可如下將4-溴-苯-1，2-二胺轉(zhuǎn)化為6-溴-2-苯氧基-1H-苯并咪唑?qū)⑶罢摺?，1-二氯-1，1-二苯氧基甲烷與堿反應。堿包括碳酸鈉等。該反應通常在環(huán)境溫度下、溶劑(如乙酸乙酯)中進行。式1A化合物為可用于得到A1的前體化合物的另一實例。
流程4
可如下將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(實施例280A)轉(zhuǎn)化為式3化合物將前者、RxCH2CO2H與偶合劑反應。偶合劑包括1，1′-羰基二咪唑等。該反應通常在50℃下、溶劑(如THF等)中進行。
流程5
可如下將式3化合物轉(zhuǎn)化為式5化合物將前者與式4化合物(按照WO 2005/074603和A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)、堿和催化劑反應。堿包括碳酸鈉等。催化劑包括二氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)·二氯甲烷加成物等。該反應通常在約130℃下、DME和水等的混合物、微波反應器中進行。
流程6
可如下將式5化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物將前者與乙酸反應。該反應通常在約100℃下進行。
流程7
可如下將5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑(實施例133A)轉(zhuǎn)化為式7化合物將前者與RxSO3H反應。該反應通常在約170℃下、溶劑(如DMF)、微波反應器中進行。
流程8
可如下將式1、1A、2、7、13、15、17、19、21和23化合物轉(zhuǎn)化為式8化合物將前者中的一個與二硼酸二頻哪醇酯、醋酸鉀和催化劑反應。催化劑包括二氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)·二氯甲烷加成物等。溶劑包括DMF等。該反應通常在約100℃下進行。
流程9
可如下將式8和式11化合物轉(zhuǎn)化為式9化合物將前者中的一個與式4化合物、堿和催化劑反應。堿包括碳酸鈉等。催化劑包括二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)等。該反應通常在約130℃下、溶劑(如DME、DMF、水或其混合物)、微波反應器中進行。
流程10
式10化合物(如實施例188B中所述制備)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(實施例280A)可被轉(zhuǎn)化為式11化合物。該反應通常在室溫下、溶劑(如甲醇等)中進行。
流程11
可如下將式12化合物(如實施例185C中所述制備)轉(zhuǎn)化為式13化合物將前者、原甲酸三乙酯和酸反應。酸包括三氟乙酸等。該反應通常在室溫下、溶劑(如二氯甲烷等)中進行。
流程12
可如下將式14化合物轉(zhuǎn)化為式15化合物將前者、RxX7(其中X7為鹵素)和堿反應。堿包括氫化鈉等。該反應通常在0℃-環(huán)境溫度下、溶劑(如DMF等)中進行。
流程13
可如下將式15化合物轉(zhuǎn)化為式16化合物將前者與酸反應。酸包括多磷酸等。該反應通常在約90-100℃下進行。
流程14
可如下將2-氨基-5-溴苯酚(如實施例58B中所述制備)轉(zhuǎn)化為式17化合物將前者、RxNCS、硫酸銅和堿反應。堿包括三乙胺等。該反應通常在環(huán)境溫度下、溶劑(如THF等)中進行并使用硅膠。
流程14
可如下將式18化合物(如實施例57A中所述制備)轉(zhuǎn)化為式19化合物將前者、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反應。該反應通常在環(huán)境溫度下、溶劑(如THF)中進行。
流程15
可如下將式20化合物(如實施例76B中所述制備)轉(zhuǎn)化為式21化合物將在微波反應器中前者與堿反應。堿包括三乙胺等。該反應通常在約170℃下、溶劑(如乙腈)中進行。
流程16
可如下將式22化合物轉(zhuǎn)化為式23化合物將前者與4-氯-2-氨基苯硫醇反應。該反應通常在約80℃下、溶劑(如苯)中進行。
流程17
可如下將2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺轉(zhuǎn)化為式24化合物將前者、式4化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2和堿反應。堿包括碳酸鈉等。該反應通常在約80℃下、DME/水中進行。
流程18
可如下將式24化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者、RxCHO和Na2S2O4反應。該反應通常在約130℃下、甲醇、乙醇或其混合物中進行。
流程19
可如下將式24化合物轉(zhuǎn)化為式26化合物將前者、氫和催化劑反應。催化劑包括鈀/碳、Raney鎳等。該反應通常在約40℃至約100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
可如下將式26化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者與CH3CH2OC(NH)Rx·HCl反應。該反應通常在約25℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中進行。
可如下將式26化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者與式(CH3CH2O)3CRx化合物反應。該反應通常在約80℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中進行。
可如下將式26化合物轉(zhuǎn)化為式25化合物將前者與RxNCS反應并將由此形成的產(chǎn)物與偶合劑反應。偶合劑包括DCC、EDCI等。反應通常在THF中連續(xù)進行，第一步溫度為25℃至約50℃和第二步溫度為約50℃。
流程20
可如下將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)轉(zhuǎn)化為式27化合物，在Mitsunobu條件下將前者與醇反應隨后烷化或還原胺化反應。
流程21
可如下將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)轉(zhuǎn)化為式28化合物使用標準烷化條件將前者與4-氟苯甲醛反應，隨后在標準還原胺化條件使用胺反應。
流程22
式27和28化合物可被轉(zhuǎn)化為式28A化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程23
可如下將式29化合物(如實施例31B中所述制備)轉(zhuǎn)化為式30A和式30B化合物將前者、RcNH2和還原劑反應。還原劑包括氰基硼氫化鈉等。該反應通常在含幾滴乙酸的溶劑(如甲醇)等中進行。該反應通常在約70℃下進行。
流程24
可如下將(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺(實施例283A)轉(zhuǎn)化為式31化合物將前者、B1CO2H、催化劑和偶合劑反應。催化劑包括DMAP等。偶合劑包括DCC、EDCI等。該反應通常在室溫或高于室溫下、溶劑(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中進行。
流程25
可如下將式32化合物轉(zhuǎn)化為式33化合物將前者與POCl3反應。該反應通常在約55℃下、溶劑(如乙腈)中進行。
流程26
可如下將式33化合物轉(zhuǎn)化為式34化合物將前者與N-碘琥珀酰亞胺反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如DMF)中進行。
流程27
可如下將式34化合物轉(zhuǎn)化為式35化合物將前者與氨反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如異丙醇、二噁烷等或其混合物)中進行。
流程28
式35化合物可被轉(zhuǎn)化為式36化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程29
可如下將化合物6-(氨基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮轉(zhuǎn)化為式37化合物將前者、A1COCl和堿反應。堿包括三乙胺等。該反應通常在約50℃下、溶劑(如DMF)中進行。
流程30
可如下將式37化合物轉(zhuǎn)化為式38化合物將前者與POCl3反應。該反應通常在約100℃下、溶劑(如甲苯等或其混合物)中進行。
流程31
可如下將式38化合物轉(zhuǎn)化為式39化合物將前者與1-(4-甲氧基苯基)甲胺反應。該反應通常在約80℃下、溶劑(如二噁烷等)中進行。
流程32
可如下將式39化合物轉(zhuǎn)化為式40化合物將前者、氫和催化劑反應。催化劑包括鈀/碳等。該反應通常在約25℃至約100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
流程33
可如下將式40化合物轉(zhuǎn)化為式41化合物將前者與N-溴琥珀酰亞胺反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如DMF等)中進行。
流程34
式41化合物可被轉(zhuǎn)化為式42化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程35
可如下將式42化合物轉(zhuǎn)化為式42A化合物將前者與三氟乙酸反應。該反應通常在約100℃下、溶劑(如二氯甲烷等)、微波反應器中進行。
流程36
可如下將化合物6-(氨基甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮轉(zhuǎn)化為式43化合物將前者、B1CO2H、催化劑、偶合劑反應。催化劑包括DMAP等。偶合劑包括DCC、EDCI等。該反應通常在室溫或高于室溫下、溶劑(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中進行。
流程37
可如下將式43化合物轉(zhuǎn)化為式44化合物將前者與POCl3反應。該反應通常在約80℃下、溶劑(如乙腈中)進行。
流程38
可如下將式44化合物轉(zhuǎn)化為式45化合物將前者與N-碘琥珀酰亞胺反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如DMF)中進行。
流程39
可如下將式45化合物轉(zhuǎn)化為式46化合物將前者與POCl3、1，2，4-三唑和吡啶反應隨后與氨反應。該反應通常在溶劑(如異丙醇等)中進行。
流程40
式46化合物可被轉(zhuǎn)化為式47化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程41
可如下將式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)轉(zhuǎn)化為式49化合物將前者與B1X7(其中X7為鹵素)、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑反應。堿包括碳酸鉀等。相轉(zhuǎn)移催化劑包括1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠-6)等。該反應通常在25℃或更高溫度下、溶劑(如DMF)中進行。
可如下將式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)轉(zhuǎn)化為式49化合物將前者與B1OH、DIAD和PPh3反應。該反應通常在25℃或更高溫度下、溶劑(如THF)中進行。
流程42
可如下將式49化合物轉(zhuǎn)化為式50化合物將前者與氨反應。該反應通常在約25℃下、溶劑(如異丙醇、二噁烷等或其混合物)中進行。
流程43
式50化合物可被轉(zhuǎn)化為式51化合物，該轉(zhuǎn)化通過如鈀試劑和催化劑21世紀新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
給出以下實施例以提供那些被認為是本發(fā)明的方法和概念方面的最有用和易于理解的描述。
實施例1A 往4-溴苯-1，2-二胺(0.2g)在DMF/水(2mL/50μL)中的混合物中加入在DMF(2mL)中的過硫酸氫鉀制劑(oxone)(0.4g)和苯甲醛(0.12g)。在1小時后，該混合物用水稀釋，用K2CO3處理并過濾。將濾液溶解在二氯甲烷中，隨后將該混合物干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/己烷)。
實施例1B 在160℃下、微波反應器中，將實施例1A化合物(0.095g)、二硼酸二頻哪醇酯(0.17g)、醋酸鉀(0.10g)和二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)·二氯甲烷(0.007g)在DMF(2.5mL)中的混合物攪拌15分鐘。加入新鮮的二硼酸二頻哪醇酯(2當量)、醋酸鉀(3當量)和二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)·二氯甲烷(0.03當量)，在180℃下將該混合物再攪拌20分鐘，冷卻，經(jīng)硅藻土

過濾并濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/己烷)。往該產(chǎn)物中加入順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(按照WO 05/074603中所述制備)(0.11g)、2M Na2CO3(0.23mL)和在乙醇/水(2mL/1mL)中的二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(8mg)。在120℃下、微波反應器中，將該混合物攪拌20分鐘，冷卻，經(jīng)硅藻土

過濾并干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(洗脫液為CH3CN/水/0.1％TFA)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.09(d，1H)，8.25-8.20(m，3H)，7.89-7.68(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)，4.88-4.78(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.83(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.36-2.22(m，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.76-1.60(m，4H)。
實施例2A 在100℃下，將4-溴-2-硝基苯基胺(1g)、二硼酸二頻哪醇酯(2.35g)、醋酸鉀(2.3g)和二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)·二氯甲烷(0.10g)在DMF(9.2mL)中的混合物攪拌45分鐘。該反應經(jīng)硅藻土

過濾。濾液用水和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/己烷)。
實施例2B 在130℃下、微波反應器中，將實施例2A化合物(0.21g)、順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(按照WO 05/074603中所述制備)(0.18g)、2M Na2CO3(0.38mL)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.014g)在DME/水(3mL/1mL)中的混合物攪拌15分鐘。該混合物經(jīng)硅藻土

過濾并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為二氯甲烷/甲醇)。
實施例2C 在130℃下、微波反應器中，將實施例2B化合物(0.11g)、4-氟苯甲醛(0.029g)和1M Na2S2O4(0.71mL)在乙醇(1mL)中的混合物攪拌20分鐘，冷卻，用5M NH4OH(2mL)處理并過濾。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.10(d，1H)，8.28-8.24(m，3H)，7.88-7.68(m，2H)，7.64-7.60(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，4.89-4.78(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.83(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.33-2.22(m，3H)，2.15-2.08(m，2H)，1.79-1.61(m，4H)。
實施例3 該實施例如下制備，在實施例2C中用環(huán)丙烷甲醛代替4-氟苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.39(s，1H)，8.27-8.18(m，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.40(d，1H)，4.87-4.75(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.85-2.83(m，3H)，2.76-2.76(m，2H)，2.32-2.07(m，6H)，1.73-1.61(m，4H)。
實施例4 該實施例如下制備，在實施例2C中用吡啶-2-甲醛代替4-氟苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.24(d，1H)，8.7(d，1H)，8.38(d，1H)，8.25(s，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7，57-7.53(m，2H)，4.89-4.78(m，1H)，3.07(s，3H)，2.83(s，4H)，2.74-2.71(m，3H)，2.33-2，25(m，4H)，2.12-2.08(m，3H)，1.75-1.60(m，5H)。
實施例5A 該實施例如下制備，在實施例2B中用反式-3-碘-1-(4-(2-甲氧基-乙氧基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例5B 在130℃下、微波反應器中，將實施例5A化合物(0.10g)、苯甲醛(0.029g)和1M Na2S2O4(0.70mL)在乙醇(1.1mL)中的混合物攪拌20分鐘。該反應用5M NH4OH(2mL)處理，隨后將沉淀溶解在二氯甲烷/IPA中。將該混合物干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(s，1H)，7.39-7.34(m，3H)，6.99-6.82(m，2H)，6.72-6.64(m，4H)，3.90-3.81(m，1H)，2.73-2.70(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，2.40(s，3H)，1.30-1.11(m，5H)。
實施例6A 該實施例如下制備，在實施例2B中用順式-3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例6B 在130℃下、微波反應器中，將實施例6A化合物(0.12g)、苯甲醛(0.028g)和1M Na2S2O4(0.68mL)在乙醇(1mL)中的混合物攪拌20分鐘。該反應用5M NH4OH(2mL)處理，隨后將沉淀溶解在二氯甲烷/IPA中。將該混合物干燥(MgSO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.10(bs，1H)，8.24-8.20(m，3H)，7.89-7.69(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)，4.86-4.79(m，1H)，2.48-2.20(m，7H)，2.14(s，3H)，2.09-2.04(m，1H)，1.76-1.56(m，4H)。
實施例7A 該實施例如下制備，在實施例2B中用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例7B 在130℃下、微波反應器中，將實施例7A化合物(0.14g)、苯甲醛(35mg)和1M Na2S2O4(0.95mL)在乙醇(1.5mL)中的混合物攪拌20分鐘。該反應用5M NH4OH(2mL)處理，隨后將沉淀溶解在乙酸乙酯/IPA中。將該混合物干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.09(bs，1H)，8.25-8.20(m，3H)，7.83(bs，2H)，7.61-7.50(m，4H)，4.72-4.64(m，1H)，3.58(bs，4H)，2.42-2.32(m，1H)，2.09-1.94(m，6H)，1.52-1.43(m，2H). 實施例8 該實施例如下制備，在實施例7B中用4-甲基苯甲醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.00(bs，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，2H)，7.87-7.65(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.39(d，2H)，4.69-4.63(m，1H)，3.58(bs，4H)，2.40(bs，4H)，2.08-1.97(m，6H)，1.48-1.46(m，2H)。
實施例9 該實施例如下制備，在實施例7B中用4-氯苯甲醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.18(bs，1H)，8.24-8.21(m，3H)，7.89-7.71(m，2H)，7.68-7.65(d，2H)，7.56-7.51(m，1H)，4.68(bs，1H)，3.60-3.57(m，4H)，2.44-2.27(m，1H)，2.10-1.97(m，5H)，1.54-1.45(m，1H)。
實施例10 該實施例如下制備，在實施例7B中用4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.92(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，2H)，7.84-7.64(m，2H)，7.48(d，1H)，7.14(d，2H)，4.67(bs，1H)，3.86(s，3H)，3.58(bs，5H)，2.10-1.97(m，7H)，1.50-1.45(2H)。
實施例11 該實施例如下制備，在實施例7B中用3，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.19(s，1H)，8.44(d，1H)，8.25(bs，1H)，8.19(dd，1H)，7.89-7.74(m，3H)，7.55(d，1)，4.66(bs，1H)，3.58(bs，4H)，2.41-2.34(m，1H)，2.09-1.97(m，6H)，1.50-1.44(m，2H)。
實施例12 該實施例如下制備，在實施例7B中用苯乙醛代替苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.45(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.76-7.56(m，2H)，7.44-7.31(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，4.65(bs，1H)，4.21(s，2H)，4.13(m，4H)，2.43-2.32(m，1H)，2.08-1.95(m，6H)，1.52-1.41(m，2H). 實施例13 該實施例如下制備，在實施例7B中用3-苯基丙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.43(d，1H)，8.23(s，1H)，7.76-7.56(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29(d，4H)，7.22-7.17(m，1H)，4.65(bs，1H)，3.59-3.57(m，4H)，3.22-3.11(m，7H)，2.39-2.28(m，2H)，2.08-1.96(m，6H)，1.54-1.40(m，2H). 實施例14 該實施例如下制備，在實施例7B中用噻吩-2-基-乙醛(E.Winterfeldt等.，Chem.Berichte 1963，96，3349-3358)代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.50(d，1H)，8.22(s，1H)，7.78-7.57(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，4.65(bs，1H)，4.44(s，2H)，3.58(bs，5H)，2.44-2.30(m，1H)，2.12-1.93(m，6H)，1.54-1.40(m，2H). 實施例15 該實施例如下制備，在實施例7B中用(3-氯苯基)乙醛(如Chem.Res.Toxicol.1996，9，268-276中所述制備)代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(d，1H)，8.22(s，1H)，7.77-7.57(m，2H)，7.46-7.30(m，5H)，4.65(bs，1H)，4.24(s，2H)，3.59-3.57(m，4H)，2.43-2.32(m，1H)，2.09-1.94(m，6H)，1.54-1.39(m，2H)。
實施例16 該實施例如下制備，在實施例7B中用4-(氯苯基)乙醛(如Chem.Res.Toxicol.1996，9，268-276中所述制備)代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.45(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.76-7.56(m，2H)，7.44-7.39(m，5H)，4.66(bs，1H)，4.22(s，2H)，3.61-3.57(m，4H)，2.41-2.35(m，1H)，2.08-1.96(m，6H)，1.51-1.44(m，2H)。
實施例17 該實施例如下制備，在實施例7B中用2-苯基丙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.36(d，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.53(m，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.23(t，1H)，4.65(bs，1H)，4.42(q，1H)，3.58(bs，4H)，2.35(t，1H)，2.07-1.96(m，7H)，1.74-1.71(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)。
實施例18 該實施例如下制備，在實施例7B中用(2-氯苯基)乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.47(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.85-7.81(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.35(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.38-2.33(m，1H)，2.07-1.95(m，6H)，1.50-1.42(m，2H)。
實施例19 該實施例如下制備，在實施例7B中用(2-氟苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.49(d，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.56(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.20(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-1.94(m，6H)，1.54-1.39(m，2H)。
實施例20 該實施例如下制備，在實施例7B中用(2-甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.35(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.55(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，4.69-4.60(m，1H)，4.20(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.36-2.32(bs，4H)，2.08-1.93(m，6H)，1.52-1.40(m，2H)。
實施例21 該實施例如下制備，在實施例7B中用(3-氟苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.12-7.05(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.25(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.37-2.26(m，1H)，2.08-1.94(m，6H)，1.54-1.40(m，2H)。
實施例22 該實施例如下制備，在實施例7B中用(3-甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.43(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.76-7.41(m，3H)，7.24-7.13(m，3H)，7.06(d，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.17(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.31(m，1H)，2.28(s，3H)，2.08-1.94(m，7H)，1.54-1.40(m，2H)。
實施例23 該實施例如下制備，在實施例7B中用(4-氟苯基)乙醛代替苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.47(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.58(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，4.68-4.62(m，1H)，4.21(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.38-2.33(m，1H)，2.09-1.95(m，6H)，1.51-1.41(m，2H). 實施例24 該實施例如下制備，在實施例7B中用(4-甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.40(d，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.54(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.24(d，2H)，7.13(d，2H)，4.69-4.60(m，1H)，4.16(s，2H)，2.39-2.32(m，1H)，2.27(s，3H)，2.07-1.95(m，6H)，1.53-1.42(m，2H)。
實施例25 該實施例如下制備，在實施例7B中用(3，4-二氯苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.47(d，1H)，8.22(s，1H)，7.77-7.66(m，3H)，7.62-7.57(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.26(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.32(m，1H)，2.07-1.95(m，7H)，1.51-1.41(m，2H)。
實施例26 該實施例如下制備，在實施例7B中用(2，6-二氯苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.69(bs，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，4.71-4.58(m，1H)，4.52(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.27(m，1H)，2.08-1.94(m，6H)，1.53-1.41(m，2H)。
實施例27A 將2-(2，3-二氯苯基)乙醇(0.50g)、NaHCO3(0.438g)和Dess-Martinperiodinane(1.22g)在二氯甲烷(10mL)和水(46mL)中的混合物攪拌1小時。該混合物用NaHCO3水溶液和飽和Na2S2O3水溶液猝滅并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為己烷/乙酸乙酯)。
實施例27B 該實施例如下制備，在實施例7B中用實施例27A化合物代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.74-7.59(m，3H)，7.47-7.36(m，3H)，4.70-4.60(m，1H)，4.42(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.41-2.28(m，1H)，2.08-1.93(m，6H)，1.54-1.39(m，2H)。
實施例28 在50℃、氫氣(60psi)下、Parr氫化器中，將實施例7A化合物(0.2g)和10％Pd/C(0.04g)在甲醇(20mL)中的混合物振搖1.5小時。該反應經(jīng)硅藻土

過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。在環(huán)境溫度下，將在THF(4mL)中的產(chǎn)物(0.13g)和1-氟-3-異硫氰酸基苯(0.051g)攪拌3小時，隨后在50℃下攪拌2小時，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺(0.091g)處理，攪拌2小時，冷卻并用水和乙酸乙酯稀釋。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠層析純化(使用Intelliflash-280純化系統(tǒng)，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.18(d，1H)，9.84(d，1H)，8.23(s，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.46-7.29(m，4H)，6.75(t，1H)，4.72-4.59(m，1H)，3.58(bs，5H)，2.44-2.27(m，1H)，2.10-1.94(m，7H)，1.53-1.39(m，2H)。
實施例29A 該實施例如下制備，在實施例2A中用4-溴-2-甲基-6-硝基苯基胺代替4-溴-2-硝基苯基胺。
實施例29B 該實施例如下制備，在實施例2B中分別用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，用實施例29A化合物代替實施例2A化合物。
實施例29C 該實施例如下制備，在實施例7B中分別用實施例29B化合物代替實施例7A化合物，用苯乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.42(d，1H)，8.21(s，1H)，7.52(d，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，4.69-4.60(m，1H)，4.21(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.09-1.94(m，6H)，1.52-1.41(m，2H)。
實施例30A 該實施例如下制備，在實施例2A中用(4-溴-2-硝基苯基)甲基胺(按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1974，903-908中所述制備)代替4-溴-2-硝基苯基胺。
實施例30B 該實施例如下制備，在實施例2B中分別用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，用實施例30A化合物代替實施例2A化合物。
實施例30C 該實施例如下制備，在實施例7B中分別用實施例30B化合物代替實施例7A化合物，用苯乙醛代替苯甲醛。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，7.80(bs，1H)，7.65(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.35(s，2H)，3.76(s，3H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.31(m，1H)，2.09-1.95(m，6H)，1.55-1.39(m，2H)。
實施例31A 該實施例如下制備，在實施例2B中用3-碘-1-(4-氧代環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例31B 該實施例如下制備，在實施例7B中分別用實施例31A化合物代替實施例7A化合物，用苯乙醛代替苯甲醛。
實施例31C 在70℃下，將實施例31B化合物(0.0437g)、3-羥基吡咯烷(0.087g)和NaCNBH3(0.031g)在10∶1的甲醇/乙酸(3mL)中的混合物攪拌2.5小時，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10 HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2) 100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62&9.71(brs，1H)，8.28(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41-7.30(m，5H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.43(s，2H)，4.39(m，1H)，3.31(m，5H)，2.24(m，4H)，2.08(m，4H)，1.91(m，2H)，1.70(m，2H)。
實施例32 該實施例為實施例31中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)9.85and9.53(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.92and7.89(s，1H)，7.81(m，1H)，7.71(m，1H)，7.43-7.31(m，5H)，4.94(m，1H)，4.47(m，1H)，4.44(s，2H)，4.38(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.34(m，1H)，3.22(m，1H)，3.06(m，1H)，2.42(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07-1.91(m，8H)。
實施例33 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用4-乙磺酰基哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.83(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.70(m，1H)，7.45-7.33(m，5H)，4.79(m，1H)，4.49(s，2H)，3.8(m，1H)，3.55(m，4H)，3.22(m，6H)，2.20(m，1H)，2.14(m，4H)，1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.24(t，3H)。
實施例34 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用4-乙磺?；哙捍?-羥基吡咯烷制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.50(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42-7.30(m，5H)，4.98(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(m，1H)，3.64(m，4H)，3.19(m，6H)，2.42(m，2H)，2.13-1.99(m，6H)，1.22(t，3H)。
實施例35 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用4-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。 1H。NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.75(m，1H)，4.45(s，2H)，3.59(m，6H)，3.40(m，1H)，3.30(s，3H)，3.06(m，6H)，2.11(m，6H)，1.70(m，2H)。
實施例36 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用4-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.35(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45-7.33(m，5H)，4.94(m，1H)，4.50(s，2H)，3.61(m，3H)，3.48(m，4H)，3.29(s，3H)，3.19(m，4H)，3.05(m，2H)，2.37(m，2H)，2.07(m，3H)，1.91(m，3H)。
實施例37 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.20(brs，1H)，8.62(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.67(d，1H)，7.44-7.25(m，5H)，4.76(m，1H)，4.47(s，2H)，3.0(m，1H)，2.89(m，2H)，2.73(m，2H)，2.11(m，6H)，1.73(m，2H)，1.26(d，6H)。
實施例38 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.10(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.31(m，5H)，4.92(m，1H)，4.43(s，2H)，3.41(m，5H)，2.33(m，2H)，2.10(m，4H)，1.87(m，2H)。
實施例39 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用4-乙?；哙捍?-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.65(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.68(m，1H)，4.51(m，1H)，4.45(s，2H)，4.06(m，1H)，3.20(m，3H)，2.97(m，4H)，2.13(m，6H)，2.06(s，3H)，1.80(m，2H)。
實施例40 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用4-乙?；哙捍?-羥基吡咯烷制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.45(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41-7.31(m，5H)，4.97(m，1H)，4.46(m，1H)，4.43(s，2H)，4.01(m，1H)，3.46(m，2H)，3.13(m，1H)，2.85(m，4H)，2.42(m，2H)，2.06(m，6H)，2.04(s，3H)。
實施例41 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，在實施例31C中用3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-(1，2，4)三唑并-[4，3-a]哌嗪(pyrizine)(按照J.Med.Chem.，2005，48，141-151中所述制備)代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.34(m，5H)，4.76(m，1H)，4.48(s，2H)，4.19(m，2H)，4.14(m，2H)，3.18(m，2H)，2.92(m，1H)，2.06(m，6H)，1.68(m，2H)。
實施例42 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，在實施例31C中用3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫(1，2，4)三唑并-(4，3-a)哌嗪(pyrizine)(按照J.Med.Chem.，2005，48，141-151中所述制備)代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.90(m，1H)，4.48(s，2H)，4.18(m，2H)，4.04(m，2H)，3.11(m，2H)，2.70(m，1H)，2.27(m，2H)，2.18(m，2H)，1.79(m，4H)。
實施例43A 往3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，1.044g)、4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.42g)和三苯基膦(2.1g)在THF(40mL)中的溶液中加入DIAD(1.6mL)。將該混合物攪拌18小時，隨后在乙酸乙酯和鹽水間分配。將萃取液干燥，過濾，隨后濃縮。該濃縮液經(jīng)硅膠塞洗脫(洗脫液為30-50％乙酸乙酯/己烷，隨后為5％甲醇/乙酸乙酯)。將洗脫液濃縮，隨后濃縮液用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶。
實施例43B 在室溫下，將在4M HCl/二噁烷(10mL)中的實施例43A化合物(0.56g)攪拌1.5小時并過濾。
實施例43C 將在DMF(5mL)中的實施例43B化合物(0.17g)、碘乙酰胺(0.1g)、K2CO3(0.35g)和四丁基碘化銨(0.01g)攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將濃縮液干燥，過濾，隨后濃縮。
實施例43D 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例43C化合物代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例43E 在120℃下、微波反應器中，將實施例43D化合物(0.11g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)的混合物攪拌20分鐘，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10 HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2) 100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.84(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.96(m，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.69(d，1H)，7.64(m，1H)，7.42-7.31(m，5H)，5.03(m，1H)，4.45(s，2H)，3.95(s，2H)，3.37(m，4H)，2.44(m，2H)，2.18(m，2H)。
實施例44 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用哌啶-3-甲酰胺代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.21(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H)，7.69(d，1H)，7.57(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.12(s，1H)，4，80(m，1H)，4.49(s，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，1H)，3.01(m，2H)，2.66(m，1H)，2.13(m，6H)，1.93(m，2H)，1.81(m，3H)，1.51(m，1H)。
實施例45 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用哌啶-3-甲酰胺代替3-羥基吡咯烷制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.15(brs，1H)，8.34(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.12(s，1H)，5.03(m，1H)，4.50(s，2H)，3.51(m，2H)，3.24(m，1H)，3.00(m，2H)，2.66(m，1H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H)，1.97(m，5H)，1.76(m，2H)，1.48(m，1H)。
實施例46 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用哌啶-4-甲酰胺代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.07(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.29(m，6H)，6.95(s，1H)，4.79(m，1H)，4.48(s，2H)，3.31(m，2H)，3.01(m，4H)，2.40(m，2H)，2.12(m，6H)，2.0(m，2H)，1.80(m，2H)。
實施例47 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其通過在實施例31C中用哌啶-4-甲酰胺代替3-羥基吡咯烷制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.98(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45-7.29(m，6H)，6.93(s，1H)，5.0(m，1H)，4.50(s，2H)，3.52(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(m，2H)，2.38(m，2H)，2.12(m，2H)，1.99(m，6H)，1.82(m，2H)。
實施例48A 將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，1g)和NaH(0.17g)在DMF(17mL)中的混合物攪拌1小時，用4-氟苯甲醛(0.45mL)處理，在100℃下攪拌18小時，冷卻，用水稀釋并過濾。
實施例48B 在70℃下，將實施例48A化合物(0.18g)、嗎啉(0.44mL)和NaCNBH3(0.16g)在甲醇/乙酸(5/0.5mL)中的混合物攪拌2.5小時并在乙酸乙酯和鹽水間分配。將萃取液干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮液用乙醚研磨。
實施例48C 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例48B化合物代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例48D 在120℃下、微波反應器中，將實施例48C化合物(0.074g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物攪拌20分鐘，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.02(brs，1H)，8.43(s，1H)，8.37(d，2H)，8.0(s，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，1H)，7.70(d，2H)，7.43-7.34(m，5H)，4.49(s，2H)，4.43(s，2H)，3.99(m，4H)，3.64(m，2H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)。
實施例49 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，在實施例31C中用4-甲磺?；哙捍?-羥基吡咯烷制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.68(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.79(m，1H)，4.45(s，2H)，3.74(m，4H)，3.17(m，5H)，3.05(s，3H)，2.24(m，2H)，2.13(m，4H)，1.78(m，2H)。
實施例50 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，在實施例31C中用4-甲磺?；哙捍?-羥基吡咯烷制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.40(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.30(m，5H)，4.98(m，1H)，4.42(s，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，5H)，3.02(s，3H)，2.43(m，2H)，2.03(m，6H)。
實施例51A 將在CH3CN(10mL)中的實施例43B化合物(0.12g)、4-嗎啉甲酰氯(0.06mL)和DIPEA(0.26mL)攪拌18小時并在乙酸乙酯和NaHCO3間分配。萃取液用鹽水洗滌，干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮液用乙醚重結(jié)晶。
實施例51B 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例51A化合物代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例51C 在120℃下、微波反應器中，將實施例51B化合物(0.075g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物攪拌20分鐘，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.94(m，1H)，4.50(s，2H)，3.72(m，4H)，3.17(m，4H)，3.02(m，4H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)。
實施例52A 往3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，0.82g)、3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.17g)和三苯基膦(1.65g)在THF(40mL)中的溶液中加入DIAD(1.2mL)。將該混合物攪拌18小時并在乙酸乙酯和鹽水間分配。將萃取液干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠塞洗脫(用30-50％乙酸乙酯/anesnd，隨后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫)。將洗脫液濃縮，隨后濃縮液用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶。
實施例52B 在室溫下，將在4M HCl/二噁烷(10mL)中的實施例52A化合物(0.54g)攪拌1.5小時并過濾。
實施例52C 在室溫下，將實施例52B(0.18g)、碘乙酰胺(0.1g)、K2CO3(0.35g)和四丁基碘化銨(0.01g)在DMF(5mL)中的混合物攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌并干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮液用乙醚重結(jié)晶。
實施例52D 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例52C化合物代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例52E 在120℃下、微波反應器中，將實施例52D化合物(0.11g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物攪拌20分鐘，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.38(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H)，7.71(d，1H)，7.66(s，1H)，7.42-7.31(m，5H)，5.70(m，1H)，4.45(s，2H)，4.13(m，6H)，2.53(m，2H)。
實施例53 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，在實施例31C中用4-(2-羥乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.41-7.31(m，5H)，4.75(m，1H)，4.44(s，2H)，3.70(m，8H)，3.08(m，6H)，2.10(m，6H)，1.68(m，2H)。
實施例54 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，在實施例31C中用4-(2-羥乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.66(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.92(m，1H)，4.44(s，2H)，3.70(m，4H)，3.51(m，4H)，3.12(m，6H)，2.35(m，1H)，2.07(m，3H)，1.87(m，4H)。
實施例55 將實施例31B化合物(43.7mg)和NaBH4(0.019g)在甲醇(3mL)的混合物攪拌2.5小時，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10 HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2) 100150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.68(m，1H)，4.48(s，2H)，4.07(m，1H)，3.55(m，1H)，1.95(m，6H)，1.42(m，2H)。
實施例56A 該實施例如下制備，在實施例1B中用順式-4-氯-5-碘-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照WO05/074603中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例56B 在120℃下、密封管中，將實施例56A化合物(0.048g)和30％NH4OH(5mL)在二噁烷(5mL)中的混合物攪拌24小時，冷卻，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化。
實施例57A 在回流下，將4-溴-苯-1，2-二胺(3g)和3-苯基丙酸(3.61g)在4NHCl(15mL)中的混合物攪拌3小時，冷卻并過濾。在分液漏斗中將濾液與二氯甲烷和水一起振搖。水層用30％NH4OH調(diào)節(jié)pH至7并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為2∶1的己烷/乙酸乙酯)。
實施例57B 在85℃下，將實施例57A化合物(1.128g)、二硼酸二頻哪醇酯(2.86g)、醋酸鉀(2.2g)和二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)·二氯甲烷(0.367g)在DMF(24mL)中的混合物攪拌20小時，冷卻，經(jīng)硅藻土

過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為1∶1的己烷/乙酸乙酯)。將洗脫液濃縮，隨后濃縮液用庚烷研磨。
實施例57C 將實施例57B化合物(0.435g)、順式-4-氯-5-碘-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照WO 05/074603中所述制備，0.383g)、Na2CO3.H2O(0.258g)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.116g)在DME(8mL)和水(4mL)中的混合物加熱至80℃并保持18小時，冷卻，隨后濃縮。濃縮液用水處理并用乙酸乙酯萃取。該萃取液用鹽水洗滌并干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例57D 該實施例如下制備，在實施例56B中用實施例57C化合物代替順式-4-氯-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-5-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
實施例58A 在0℃下，往H2SO4(28.9mL)中加入亞硝酸鈉(22.4g)在水(57mL)中的溶液，與此同時保持內(nèi)部溫度低于25℃。隨后往該混合物中加入在乙醇中的3-溴苯酚(25g)，與此同時保持內(nèi)部溫度低于25℃。將該混合物升至室溫并攪拌2小時，用水處理并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為5％乙酸乙酯/己烷)。
實施例58B 在氫氣(1大氣壓)下，實施例58A化合物(1g)在乙醇(23mL)中的混合物用Raney鎳在水(0.1mL)中的懸浮液處理，攪拌3小時，經(jīng)硅藻土

過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為20％乙酸乙酯/己烷)。
實施例58C 在THF(25mL)中的實施例58B化合物(0.42g)用異硫氰酸苯酯(0.4mL)處理并攪拌18小時。該混合物用CuSO4(3.2g)、硅膠(3g)和TEA(0.31mL)處理，攪拌18小時，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為15％乙酸乙酯/己烷)。
實施例58D 該實施例如下制備，在實施例2A中用實施例58C化合物代替4-溴-2-硝基苯基胺。
實施例58E 該實施例如下制備，在實施例2B中分別用實施例58D化合物代替實施例2A化合物，用順式-3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照BioorgMed.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，4.88-4.78(m，1H)，2.45(bs，3H)，2.37-2.32(m，4H)，2.28(bs，1H)，2.25(bs，1H)，2.21(bs，1H)，2.14(s，3H)，2.11-2.05(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.65-1.52(m，3H)。
實施例59 該實施例如下制備，在實施例2B中分別用實施例58D化合物代替實施例2A化合物，用反式-3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.79(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，2H)，7.70(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.39(t，2H)，7.05(t，1H)4.73-4.59(m，1H)，2.40-2.25(m，6H)，2.14(s，3H)，2.09-1.90(m,7H)，1.74(s，1H)，1.55-1.39(m，3H)。
實施例60 該實施例如下制備，在實施例2B中分別用實施例58D化合物代替實施例2A化合物，用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.76(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，2H)，7.71(s，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.06(t，1H)4.73-4.59(m，1H)，3.61-3.54(m，5H)，2.43-2.29(m，1H)，2.14-1.95(m，7H)，1.55-1.39(m，3H)。
實施例61 該實施例如下制備，在實施例2B中分別用實施例58D化合物代替實施例2A化合物，用反式-3-碘-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制備)代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.76(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，2H)，7.71(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40(t，2H)，7.06(t，1H)4.76-4.63(m，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.26(s，3H)，2.20-1.91(m，6H)，1.50-1.34(m，3H)。
實施例62 該實施例如下制備，在實施例7B中用2-氯-6-氟苯乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.51(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.55(m，3H)，7.48-7.36(m，4H)，7.35-7.26(m，1H)，4.72-4.58(m，1H)，4.40-4.35(m，2H)，3.62-3.53(m，5H)，2.42-2.29(m，1H)，2.11-1.92(m，6H)，1.57-1.37(m，3H)。
實施例63A 在0℃下往在DMF(5mL)中的4-溴吲哚(400mg)中加入60％油狀氫化鈉(88mg)。將該混合物攪拌5分鐘，升至環(huán)境溫度，攪拌10分鐘，在冰浴中冷卻，用2-氯芐基溴處理，在環(huán)境溫度下攪拌16小時并在乙酸乙酯和鹽水間分配。萃取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。
實施例63B 在100℃下，將實施例63A化合物(640mg)、二氯化(1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)合鈀(II)·二氯甲烷(44mg)、二硼酸二頻哪醇酯(1.52g)和醋酸鉀(980mg)在DMF(8mL)中的混合物攪拌16小時并在乙酸乙酯和鹽水間分配。萃取液用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為5％乙酸乙酯/己烷)。
實施例63C 在130℃下、微波反應器中，將實施例63B化合物(138mg)、順式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制備，0.11g)、碳酸鈉(53mg)和四(三苯基膦)合鈀(O)(17mg)在1∶1的1，2-二甲氧基乙烷水(2mL)中的混合物攪拌20分鐘并在乙酸乙酯和鹽水間分配。萃取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)HPLC純化(柱phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30mm；溶劑A含0.1％TFA的100％水，溶劑B含0.1％TFA的100％乙腈；20-60％B梯度洗脫25分鐘)。將產(chǎn)物流分凍干。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.63(bs1H)，8.33(s，1H)，7.52-7.58(m，3H)，7.22-7.36(m，4H)，6.76(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.61(s，2H)，4.77-4.88(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.41-3.52(m，4H)，3.10-3.24(m，3H)，2.22-2.33(m，2H)，2.09-2.21(m，3H)，1.70-1.84(m.2H)。
實施例64 該實施例如下制備，在實施例63A中用6-溴吲哚代替4-溴吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.83(bs.1H)，8.36(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.22-7.38(m，3H)，6.73(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.73-4.82(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.75(m，2H)，3.37-3.50(m，3H)，3.17(br.m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.07-2.16(m，3H)，1.70-1.81(m.2H)。
實施例65 該實施例如下制備，在實施例63A中用5-溴吲哚代替4-溴吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.86(bs.1H)，8.38(s，1H)，7.88(d，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，4.74-4.83(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.76(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.11-3.22(br.m，2H)，3.01-3.07(t，1H)，2.22-2.29(m，2H)，2.09-2.18(m，3H)，1.72-1.82(m.2H)。
實施例66 該實施例如下制備，在實施例53A中分別用5-溴吲哚代替4-溴吲哚，用3-氯芐基溴代替2-氯芐基溴。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.71(bs.1H)，8.34(s，1H)，7.85(d，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.31-7.44(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.51(s，2H)，4·72-4·83(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.70(t，2H)，3.38-3.49(m，2H)，3.10-3.22(br.m，2H)，3.01-3.07(t，1H)，2.22-2.29(m，2H)，2.06-2.17(m，3H)，1.69-1.82(m.2H)。
實施例67A 將2-氨基-4-氯苯酚(1.44g)、三乙胺(1.74mL)和苯基乙酰氯(1.32mL)在二氯甲烷(30mL)中的混合物攪拌16小時并用乙酸乙酯和鹽水處理。萃取液用水、鹽水、10％碳酸氫鈉、鹽水、10％硫酸氫鉀和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液用乙酸乙酯重結(jié)晶。
實施例67B 將在THF(15mL)中的實施例67A化合物(0.65g)、三苯基膦(980mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.59mL)攪拌16小時，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為20％乙酸乙酯/己烷)。
實施例67C 在130℃下，將實施例67B化合物(244mg)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(O)(16.3mg)、三環(huán)己基膦(20mg)、二硼酸二頻哪醇酯(383mg)和醋酸鉀(150mg)在二噁烷(4mL)中的混合物加熱兩次并保持50分鐘并在乙酸乙酯和鹽水間分配。萃取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為5％乙酸乙酯/己烷)。
實施例67D 該實施例如下制備，在實施例53C中用實施例67C化合物代替N-(2-氯芐基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2)二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吲哚。
實施例68A 在100℃下，將6-溴-1H-吲唑(1g)、二硼酸二頻哪醇酯(3.87g)、醋酸鉀(2.49g)、二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)(112mg)在DMF(20mL)中的混合物攪拌18小時，冷卻并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化兩次(洗脫液為15％乙酸乙酯/己烷)。
實施例68B 在回流下將實施例68A化合物(122mg)、碳酸鉀(415mg)和2-氯芐基溴(0.136mL)在丙酮(10mL)中的混合物攪拌2天并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為5％乙酸乙酯/己烷)。
實施例68C 該實施例如下制備，在實施例63C中用實施例68B化合物代替N-(2-氯芐基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2)二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.70(bs.1H)，8.33(s，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.23-7.36(m，2H)，6.88(dd，1H)，5.80(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.70(t，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.10-3.22(br.m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.08-2.17(m，3H)，1.792-1.82(m.2H)。
實施例69A 該實施例如下制備，在實施例68B中用3-氯芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例69B 該實施例如下制備，在實施例63C中用實施例69A化合物代替N-(2-氯芐基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2)二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.68(bs.1H)，8.33(s，1H)，8.25(d，1H)，7.94-7.97(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.17-7.23(m，1H)，5.74(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.76(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.11-3.22(br.m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，1.69-1.82(m.2H)。
實施例70 該實施例如下制備，在實施例67A中用2-氨基-5-氯苯酚代替2-氨基-4-氯苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.64(bs.1H)，8.29(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.15(d，1H)，7.05(dd，1H)，4.39(s，2H)，4.70-4.81(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.76(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.08-3.24(br.m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.03-2.18(m，3H)，1.67-1.82(m.2H)。
實施例71A 在130℃下、微波反應器中，將實施例68A化合物(73mg)、順式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO05/074603中所述制備，0.11g)、碳酸鈉(53mg)和四(三苯基膦)合鈀(0)(17mg)在1∶1的1，2-二甲氧基乙烷水(2mL)中的混合物攪拌20分鐘并在乙酸乙酯和鹽水間分配。萃取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化(柱phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30mm；溶劑A含0.1％TFA的100％水，溶劑B含0.1％TFA的100％乙腈；0-50％B梯度洗脫25分鐘)。將含產(chǎn)物的流分凍干。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13、24(br.1H)，9.66(bs1H)，8.32(s，1H)，8.17(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.43(dd，1H)，4.73-4.84(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.70(t，2H)，3.40-3.52(m，3H)，3.07-3.23(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.09-2.19(m，3H)，1.70-1.84(m.2H)。
實施例71B 在回流下，將實施例71A化合物(20mg)、3-氟芐基溴(0.0072mL)和碳酸鉀(27mg)在丙酮(5mL)中的混合物攪拌2天并在乙酸乙酯和鹽水間分配。萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)HPLC純化(柱phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30mm；溶劑A含0.1％TFA的100％水，溶劑B含0.1％TFA的100％乙腈；15-70％B梯度洗脫25分鐘)。將含產(chǎn)物的流分凍干。
實施例72A 將在二氯甲烷(3mL)中的實施例43B化合物(0.057g)、甲磺酰氯(0.015mL)和二異丙基乙基胺攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，隨后用水和鹽水洗滌。將萃取液干燥，過濾，隨后濃縮。濃縮液用乙醚重結(jié)晶。
實施例72B 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例72A化合物代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例72C 該實施例如下制備，在實施例43E中用實施例72B化合物代替2-(4-(4-氨基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.89(m，1H)，4.49(s，2H)，3.71(m，2H)，3.04(m，2H)，2.94(s，3H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)。
實施例73A 在室溫下，將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(0.12g，按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)和NaH(0.02g)在DMF(5mL)中的混合物攪拌30分鐘，用4-硝基-苯磺酸氧雜環(huán)丙烷基甲基酯(0.11g)處理，攪拌16小時，將其在乙酸乙酯和鹽水間分配，隨后用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(使用Shimadzu LC10 HPLC系統(tǒng)，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脫25分鐘，流速為20mL/分鐘)。
實施例73B 在90℃下，將實施例73A化合物(0.04g)和嗎啉(0.06mL)在乙醇中(3mL)的混合物攪拌18小時，冷卻并在乙酸乙酯和鹽水間分配。將萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。
實施例73C 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例73B化合物代替順式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實施例73D 該實施例如下制備，在實施例43E中用實施例73C化合物代替2-(4-(4-氨基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.73(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，6.02(brs，1H)，4.49(m，2H)，4.45(s，2H)，4.38(m，1H)，3.91(m，4H)，3.76(m，1H)，3.31(m，4H)，3.16(m，1H)。
實施例74 該實施例如下制備，在實施例7B中用(2，6-二氟苯基)乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.52(d，1H)，8.22(s，1H)，7.72-7.56(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.16(t，2H)，4.71-4.59(m，1H)，4.27(s，2H)，3.61-3.55(brs，4H)，2.44-2.46(m，1H)，2.10-1.94(m，6H)，1.54-1.37(m，2H)。
實施例75 該實施例如下制備，在實施例7B中用(3-三氟甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.52(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.78-7.75(m，21H)，7.71-7.55(m，5H)，7.46-7.41(m，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.35(s，2H)，3.59-3.56(brs，4H)，2.43-2.27(m，1H)，2.08-1.943(m，6H)，1.54-1.41(m，2H)。
實施例76A 將2，4-二甲基苯胺(0.51g)、吡啶(1g)和4-溴-2-氟苯甲酰氯(1g)在二氯甲烷(9mL)中的混合物振搖18小時，用1N HCl猝滅，隨后濃縮。濃縮液用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。
實施例76B 往Milestone Microsynth微波容器中加入PCl5(0.92g)、實施例76A化合物(1.25g)和甲苯(21mL)。將容器密封，經(jīng)10分鐘升溫至150℃并保持15分鐘，冷卻，隨后濃縮。將濃縮物立即溶解在THF(20mL)中并加入至肼(1.35g)在THF(20mL)中的溶液中。將該混合物攪拌3天，用乙酸乙酯處理，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾，隨后濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為二氯甲烷/甲醇)。
實施例76C 在Milestone Microsynth微波容器中將實施例76B化合物(1.3g)和TEA(1.3g，12.6mL)在乙腈(42mL)中的混合物攪拌，經(jīng)10分鐘升溫至170℃并保持30分鐘，冷卻，隨后濃縮。濃縮物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為二氯甲烷/甲醇)。將溶劑濃縮，隨后濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(洗脫液為CH3CN/水/0.15％TFA)。
實施例76D 在100℃下，將二硼酸二頻哪醇酯(0.87g)、醋酸鉀(0.84g)、PdCl2(dppf)·二氯甲烷(0.038g)和實施例76C化合物(0.54g)在DMF(3.5mL)中的混合物攪拌1-3天。該混合物經(jīng)硅膠塞過濾(用乙酸乙酯洗脫)。濃縮液經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液為二氯甲烷/甲醇)。
實施例76E 將反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制備，0.05g)、實施例76D化合物(0.055g)、Na2CO3(0.025g)、PdCl2(PPh3)2(0.005g)和DME/水(0.34mL/0.17mL)混合。將該混合物密封并在150℃下在PersonalChemistry Smith Synthesizer中攪拌20分鐘，冷卻，隨后濃縮。該混合物經(jīng)硅膠塞過濾(用乙酸乙酯洗脫)。將洗脫液濃縮，隨后濃縮物經(jīng)反相HPLC純化(洗脫液為CH3CN/水/0.15％TFA)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.16(s，1H)，9.64(s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(d，1H)，7.60(s，1H)，7.58(s，1H)，7.47(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.90(dd，1H)，4.72-4.87(m，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.46(d，1H)，3.09-3.24(m，2H)，2.30(s，3H)，2.27(d，2H)，2.23(s，3H)，2.14(t，4H)，1.66-1.85(m，2H)。
實施例77 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用2-氯苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.58(s，1H)，9.76(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.16-7.28(m，1H)，6.86(td，1H)，4.78(dt，2H)，4.04(d，2H)，3.70(t，2H)，3.43(t，3H)，3.06-3.26(m，2H)，2.24(d，2H)，2.13(t，3H)，1.66-1.86(m，2H)。
實施例78 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用3-氯苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.34(s，1H)，9.79(s，1H)，9.29(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99(t，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.29(t，1H)，6.85(dd，1.70Hz，1H)，4.79(dt，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.47(t，3H)，3.09-3.26(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，2.09-2.20(m，4H)，1.64-1.89(m，2H)。
實施例79 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用2-氟苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.34(s，1H)，9.85(s，1H)，9.31(s，1H)，8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(ddd，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.39(dt，1H)，7.22-7.34(m，1H)，6.53-6.68(m，1H)，4.71-4.87(m，1H)，4.04(d，2H)，3.71(t，2H)，3.35-3.54(m，3H)，3.07-3.28(m，2H)，2.26(d，2H)，2.08-2.20(m，4H)，1.69-1.86(m，2H)。
實施例80 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用3-硝基苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.47(s，1H)，9.67(s，2H)，8.81(t，1H)，8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(ddd，1H)，7.51-7.72(m，4H)，4.71-4.86(m，1H)，4.05(d，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.39-3.48(m，3H)，3.12-3.25(m，2H)，2.25(ddd，2H)，2.15(t，4H)，1.69-1.86(m，2H)。
實施例81 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用鄰茴香胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.90(td，1H)，6.82(td，1H)，4.70-4.87(m，1H)，4.04(d，2H)，3.90(s，3H)，3.63-3.75(m，2H)，3.44(t，3H)，3.16(q，2H)，2.19-2.31(m，2H)，2.15(t，4H)，1.66-1.86(m，2H)。
實施例82 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.55(s，1H)，9.85(s，1H)，9.61(s，1H)，8.92(d，1H)，8.42-8.49(m，1H)，8.30(s，2H)，7.82(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.59(ddd，1H)，4.79(ddd，1H)，4.04(d，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.46(d，3H)，3.12-3.25(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.08-2.20(m，4H)，1.69-1.85(m，2H)。
實施例83 該實施例如下制備，在實施例76A中用芐基胺代替2，4-二甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.64(s，1H)，9.62(s，2H)，9.31(s，1H)，8.93(d，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.28-7.36(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，4.51(s，2H)，4.02(d，2H)，3.63-3.76(m，2H)，3.45(d，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.09-2.19(m，4H)，1.65-1.85(m，2H)。
實施例84 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用4-(三氟甲基)苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.43(s，1H)，9.72(s，2H)，9.52(s，1H)，8.30(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(d，2H)，7.57-7.65(m，4H)，4.72-4.86(m，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.78(m，2H)，3.39-3.47(m，3H)，3.08-3.26(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.09-2.21(m，4H)，1.66-1.87(m，2H)。
實施例85 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用4-叔丁基苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.14(s，1H)，9.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，4.79(dt，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.36-3.50(m，3H)，3.09-3.24(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，2.10-2.20(m，4H)，1.68-1.86(m，2H)，1.27(s，9H)。
實施例86 該實施例如下制備，在實施例76A中分別用3-氨基苯酚代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.16(s，1H)，9.63(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(s，1H)，8.28(s，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，6.23(dt，1H)，4.70-4.85(m，1H)，4.04(d，2H)，3.70(t，2H)，3.40-3.45(m，3H)，3.10-3.25(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.09-2.20(m，4H)，1.64-1.86(m，2H)。
實施例87 該實施例如下制備，在實施例76A中用2-氟-5-甲基苯胺代替2，4-二甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.34(s，1H)，9.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.14(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.08 該實施例如下制備，在實施例76A中用2，5-二氟苯胺代替2，4-二甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.50(s，1H)，9.63(s，1H)，8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(d，1H)，8.06(ddd，1H)，7.64(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.25(ddd，1H)，6.59-6.69(m，1H)，4.72-4.88(m，1H)，4.04(d，2H)，3.65-3.76(m，2H)，3.46(d，3H)，3.08-3.25(m，2H)，2.25(dd，2H)，2.15(t，4H)，1.67-1.89(m，2H)。
實施例90 該實施例如下制備，在實施例76A中用4-氟-2-甲基苯胺代替2，4-二甲基苯胺。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.18(s，1H)，9.65(s，1H)，8.31(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.94(td，1H)，4.71-4.89(m，1H)，4.04(d，2H)，3.69-3.84(m，2H)，3.48(m，3H)，3.08-3.25(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20-2.31(m，2H)，2.07-2.20(m，4H)，1.67-1.89(m，2H)。
實施例91A 在乙酸乙酯(5.5mL)中的4-溴-鄰苯二胺(1g)和碳酸鈉(0.28g)用在乙酸乙酯(2.7mL)中的1，1-二氯-1，1-二苯氧基甲烷(dipenoxymethane)(1.44g)處理。將該混合物攪拌5小時并過濾。將濾液濃縮，隨后濃縮物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。
實施例91B 該實施例如下制備，在實施例76D中用實施例91A化合物代替6-溴-1H-吲唑-3-基-(2，4-二甲基苯基)胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)(s，1H)，9.65(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.38-7.44(m，3H)，7.31(tt，1H)，4.77(ddd，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.75(m，2H)，3.44(t，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)，2.08-2.18(m，4H)，1.65-1.84(m，2H)。
實施例92 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例92A 該化合物如下制備，在實施例43C中用甲磺酰氯代替碘乙酰胺。
實施例92B 該化合物如下制備，在實施例2B中用實施例92A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例92C 該化合物如下制備，在實施例43E中用實施例92B化合物代替實施例43D化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.89(m，1H)，4.49(s，2H)，3.71(m，2H)，3.04(m，2H)，2.94(s，3H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)。
實施例93 (反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例93A 所需產(chǎn)物按照實施例63A和63B中所述合成，不同之處在于在實施例63A中用5-溴-吲哚代替4-溴吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7，99(s，1H)，7.17-7.52(m，6H)，6.59(m，2H)，5.53(s，2H)，1.30(s，12H)。
實施例93B 將反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT專利申請WO 2005/074603中所述制備，224mg，0.5mmol)、實施例93A化合物(220mg，0.5mmol)、碳酸鈉(106mg，1mmol)和Pd((PPh3)4)(34mg)置于微波管中，隨后加入4mL DME/水(1∶1)。在130℃下微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥，隨后經(jīng)HPLC純化，得到360mg標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(br.s，1H)，7.25-7.43(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.23-7.36(m，2H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.78(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.70(br.t，2H)，3.46(s，3H)，3.17(br.m.，2H)，2.24(m，2H)，2.08-2.17(br.m.，4H)，1.66-1.84(br，m，2H)。
實施例94 (反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例94A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用3-氟芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例94B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例94A化合物代替實施例121B化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.76(br.s，1H)，8.38(s.，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.93(d.，1H)，7.69(dd.，1H)，7.35-7.42(m.，1H)，7.08-7.14(m.，3H)，5.76(s，2H)，4.80(m.，1H)，3.98-4.09(m.，2H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
實施例95 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例95A 該化合物如下制備，在實施例52A中用N-(2-羥基-乙基)嗎啉代替3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.20(s，1H)；4.38(t，2H)；3.47(m，4H)；2.72(t，2H)；2.40(m，4H)。
實施例95B 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 將實施例95A化合物(93mg，0.25mmol)、實施例188C化合物(85mg，0.15mmol)和CsF(113mg，0.75mmol)與DME(3mL)和MeOH(2mL)混合。用氬氣吹掃該混合物并加入Pd(PPh3)4(15mg)。在Personal Chemistry微波器上，將密封容器于150℃下加熱5分鐘。往反應混合物中加入水(10mL)，隨后該混合物用EtOAc萃取。將EtOAc溶液干燥，過濾，隨后濃縮。將殘余物置于1N HCl(20mL)中并用EtOAc洗滌。隨后水溶液用飽和NaOH水溶液中和至pH～13，隨后用EtOAc萃取。將EtOAc溶液干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色固體狀的標題化合物。
1HNMR(400MHz，DMsO-d6)12.45(s，1H)；8.23(s，1h)；7.66(d，1h)；7.44(d，1H)；7.29-7.36(m，6h)；4.45(t，2H)；4.20(s，2H)，3.49(m，4H)；2.80(t，2H)；2.44(m，4H)。
實施例96 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例96A 該化合物如下制備，在實施例52A中用N-(2-嘧啶基)-4-羥基-哌啶(piperdine)代替3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.38(d，2H)；8.20(s，1H)；6.65(t，1H)；4.96(m，1H)；4.77(m，2H)，3.14(m，2H)；1.94-1.99(m，4H)。
實施例96B 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 將實施例96A化合物(105mg，0.25mmo1)、實施例188C化合物(85mg，0.15mmol)和CsF(113mg，0.75mmol)與DME(3mL)和MeOH(2mL)混合。用氬氣吹掃該混合物并加入Pd(PPh3)4(15mg)。在Personal Chemistry微波器，將密封容器于150℃下加熱5分鐘。用水溶液對該反應混合物進行后處理，粗品經(jīng)反相HPLC純化(使用TFA緩沖的流動相)，得到TFA鹽形式的白色固體狀的標題化合物(111mg，產(chǎn)率為85％)。 　　　　　 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.42(s，1H)；8.40(d，2H)；7.94(s，1h)；7.87(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.40-7.45(m，5H)；5.09-5.15(m，1H)；4.82(m，2H)；3.16-3.23(m，2H)；2.05-2.11(m，4H)。
實施例97 (反式)-3-(2-(2，3-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用2，3-二氟苯乙醛代替苯甲醛。 1HNMR(400MHz，DMSO)(s，1H)，8.23(s，1H)，7.67-7.19(m，8H)，4.65(m，1H)，4.32(s，2H)，3.60(bs，4H)，2.51(bs，4H)，2.00(m，7H)，1.50(m，2H)。
實施例98 (反式)-3-(2-(3，4-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用3，4-二氟苯乙醛代替苯甲醛。MS((+)-ESI)545.3m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)(s，1H)，8.22(s，1H)，7.49-7.21(m，8H)，4.65(m，1H)，4.24(s，2H)，3.58(bs，4H)，1.99(m，7H)，1.47(m，2H)。
實施例99 (反式)-3-(2-(3，5-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用3，5-二氟苯乙醛代替苯甲醛。
MS((+)-ESI)545.4m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.72-7.10(m，8H)，4.65(m，1H)，4.28(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.00(m，7H)，1.47(m，2H)。
實施例100 (反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基}環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例如下制備，在實施例31C中用2-(甲磺?；?乙基胺代替3-羥基脯氨酸。分離出較早洗脫的異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e 545(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.74(bs，2H)，8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.76(m，1H)，4.44(s，2H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H)，3.32(m，1H)，3.16(s，3H)，2.22(m，2H)，2.10(m，4H)，1.64(m，2H)。
實施例101 (順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺?；?乙基)氨基}環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 得到的該化合物為實施例100中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e 545(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.61(bs，2H)，8.29(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.40-7.32(m，5H)，4.90(m，1H)，4.39(s，2H)，3.50(m，2H)，3.41(m，3H)，3.13(s，3H)，2.33(m，3H)，1.98(m，5H)。
實施例102 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非對映異構(gòu)體混合物形式的該實施例化合物如下制備，在實施例31C中用二氧代硫嗎啉代替3-羥基脯氨酸。
MS(ESI)m/e 557(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(m，1H)，7.71(m，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.95 & 4.73(m，1H)，4.49(s，2H)，3.37(m，9H)，2.32(m，2H)，2.07(m，3H)，1.85-1.71(m，3H). 實施例103 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-({(2-(甲基磺?；?乙基)氨基}甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例103A 該實施例如下制備，在實施例48B中用2-(甲磺?；?乙基胺代替嗎啉。
實施例103B 該實施例如下制備，在實施例2B中用實施例103A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例103C 該實施例如下制備，在實施例48D中用實施例103B化合物代替實施例48C化合物。
MS(ESI)m/e553(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.06(bs，2H)，8.41(s，1H)，8.36(d，2H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(m，3H)，7.41-7.33(m，5H)，4.42(s，2H)，4.30(m，2H)，3.43(m，4H)，3.15(s，3H)。
實施例104 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 實施例104A 該實施例如下制備，在實施例7B中分別用實施例31A化合物代替實施例7A化合物，用2-氟苯乙醛代替苯甲醛。
實施例104B 該實施例如下制備，在實施例31C中分別用實施例104A化合物代替實施例31B化合物，用1-(2-羥乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e570(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H)，7.60(d，1H)，7.49(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，2H)，4.77(m，1H)，4.45(s，2H)，3.71-3.61(m，8H)，3.11(m，5H)，2.11(m，6H)，1.70(m，2H). 實施例105 (順式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 該實施例為實施例104中較慢洗脫的異構(gòu)體。 MS(ESI)m/e 570(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25(m，2H)，4.91(m，1H)，4.41(s，2H)，3.71-3.56(m，8H)，3.10(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，3H)，1.85(m，3H)。
實施例106 (反式)-3-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用2-氯-3-氟苯甲醛代替苯甲醛。
(ESI(+))m/e547(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)12.98(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.88-7.85(bm，1H)；7.83-7.78(m，2H)；7.63-7.54(m，3H)；4.67(m，1H)；3.60-3.57(bm，5H)；2.45-2.34(m，2H)；2.09-1.96(m，8H)1.53-1.44(m，2H)。
實施例107 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-{2-(3-(三氟甲基)芐基)-1H-苯并咪唑-6-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛代替苯甲醛。(ESI(+))m/e 577(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.52(s，1H)；8.22(s，1H)；7.76(s，1H)；7.70-7.56(m，5H)；7.43(d，1H)；4.65(m，1H)；4.35(s，2H)；3.57(m，4H)；2.43-2.31(m，2H)；2.08-1.95(m，7H)；1.50-1.41(m，2H)。
實施例108 N-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}甲磺酰胺 實施例108A 該化合物如下制備，在實施例31C中用實施例31A化合物代替實施例31B化合物，用醋酸銨代替3-羥基吡咯烷。
MS(ESI)m/e 359(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.21(s，1H)，7.84(m，4H)，4.74 & 4.60(m，1H)，3.36 & 3.17(m，1H)，2.23(m，1H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，1.54(m，1H)。
實施例108B 該化合物如下制備，在實施例72A中用實施例108A化合物代替實施例43B化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.19(s，1H)，7.08(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)，3.35&3.25(m，1H)，2.93 & 2.94(s，3H)，2.25(m，1H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，1H)，1.46(m，1H)，1.16(m，1H)。
實施例108C 該實施例如下制備，在實施例63C中分別用實施例188C化合物代替實施例63B化合物，用實施例108B化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 517(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.11(d，1H)，4.68(m，1H)，4.48(s，2H)，3.17(m，1H)，2.95(s，3H)，2.15-1.95(m，6H)，1.51(m，2H)。
實施例109 4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基氨基甲酸乙酯 實施例109A 該化合物如下制備，在實施例72A中用實施例108A化合物代替實施例43B化合物，用氯甲酸乙酯代替甲磺酰氯。
實施例109B 該實施例如下制備，在實施例63C中分別用實施例188C化合物代替實施例63B化合物，用實施例109A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(ESI)m/e 511(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(m，2H)，7.42-7.33(m，5H)，4.71(m，1H)，4.49(s，2H)，3.98(m，2H)，2.0(m，5H)，1.78(m，2H)，1.40(m，1H)，1.15(m，3H)。
實施例110 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺?；?乙基)吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例110A 該化合物如下制備，在實施例52C中用甲基乙烯基砜代替碘乙酰胺。MS(ESI)m/e 437(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d8.20(s，1H)，5.31(m，1H)，3.28(m，2H)，3.06(s，3H)，2.98(m，1H)，2.85(m，4H)，2.68(m，1H)，2.34-2.19(m，2H)。
實施例110B 該化合物如下制備，在實施例2B中用實施例110A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例110C 該化合物如下制備，在實施例52E中用實施例110B化合物代替實施例52D化合物。MS(ESI)m/e517(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.68(d，2H)，7.40-7.31(m，5H)，5.71(m，1H)，4.42(s，2H)，3.71-3.43(m，8H)，3.12(s，3H)，2.57(m，2H)。
實施例111 3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺?；?乙基)吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物如下制備，在實施例52E中用實施例110B化合物代替實施例52D化合物，用2-氟苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e535(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，1H)，7.63(d，2H)，7.48(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(m，2H)，5.72(m，1H)，4.42(s，2H)，3.70-3.51(m，8H)，3.12(s，3H)，2.57(m，2H)。
實施例112 (反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例為按照實施例31中所述制備的較快洗脫的非對映異構(gòu)體，不同之處在于在實施例31C中用4-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.28(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.75(m，1H)，4.43(s，2H)，3.52-3.36(m，6H)，3.25(s，3H)，2.98-2.85(m，6H)，2.09(m，6H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)。
實施例113 (順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例為實施例112中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e580(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.90(m，1H)，4.43(s，2H)，3.52-3.36(m，6H)，3.23(s，3H)，2.98-2.85(m，6H)，2.34(m，2H)，2.07(m，3H)，1.84(m，5H)。
實施例114 (反式)-3-(1-芐基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例114A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例114B 將反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT專利申請WO 2005/074603中所述制備，112mg，0.25mmol)、實施例114A化合物(126mg，0.3mmol)、碳酸鈉(53mg，0.5mmol)和Pd((PPh3)4)(17mg，0.0007mmol)置于微波管中，隨后加入2mL DME/水(1∶1)。將其在130℃下微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥，隨后經(jīng)HPLC方法純化。得到60mg標題化合物。
MS:ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.60(br.s，1H)，8.28(s，1H)，7.83(br.s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.25-7.41(m，6H)，6.62(d，1H)，5.59(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.03(br.d.，2H)，3.46(br.m，2H)，3.07-3.24(m，3H)，2.19-2.29(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.66-1.83(br，m，2H)。
實施例115 (反式)-3-(1-(2-甲基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例115A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2-甲基芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例115B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例115A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 522.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.68(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.45(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.10(t，1H)，6.65(d，1H)，6.61(d，1H)，5.44(s，2H)，4.78(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.70(br.m，2H)，3.45(m，3H)，3.16(br.2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.30(m，)，2.08-2.19(br.m.，4H)，1.69-1.84(br，m，2H)。
實施例116 (反式)-3-(1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例116A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用3-甲基芐基溴代替2-氟芐基溴合成。
實施例116B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例116A化合物代替實施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 522.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.84(br.s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.40(m，1H)，7.21(t，1H)，7.03-7.12(m，3H)，6.62(d，1H)，5.44(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.70(br.m，2H)，3.09-3.24(m，3H)，2.19-2.30(m，5H包含＝2.26，s，3H)，2.08-2.18(br.m.，4H)，1.69-1.85(br，m，2H)。
實施例117 (反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例210A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 526.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.61(br.s，1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(d，1H)，5.54(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.69(br.m，2H)，3.09-3.25(br.2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.29(m，)，2.07-2.17(br.m.，4H)，1.67-1.83(br，m，2H)。
實施例118 (反式)-3-(1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例118A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用3-氟芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例118B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例118A化合物代替實施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 526.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.85(d，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.21(t，1H)，7.06-7.13(m，3H)，6.64(d，1H)，5.52(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.69(br.m，2H)，3.08-3.24(m，3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.07-2.18(br.m.，4H)，1.67-1.84(br，m，2H)。
實施例119 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-{1-(2-(三氟甲基)芐基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例119A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用3-氟芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例119B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例119A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.59(d，1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.24(s，2H)，6.71(d，1H)，6.59(d，1H)，5.71(s，2H)，4.77(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.69(br.m，2H)，3.36-3.51(m，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.07-2.17(br.m.，4H)，1.69-1.83(br，m，2H)。
實施例120 (反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例120A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用2-氟芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例120B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例120A化合物代替實施例121B化合物。 MS:ESI(+)m/e 527.4(M+H)+；ESI(+)m/e525.6(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.33(s.，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d.，1H)，7.89(d.，1H)，7.70(dd.，1H)，7.55-7.66(m.，1H)，7.34-7.41(m，1H)，6.93(dd，1H)，5.77(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.35-3.50(m.，4H)，3.07-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
實施例121 (反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例121A 在100℃下，將5-溴-1H-吲唑(1.00g，5.08mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(3.87g，15.24mmol)、醋酸鉀(KOAc，2.49g，25.40mmol)和PdCl2(dppf)(112mg，0.152mmol)在20mL DMF中的溶液攪拌16小時。加入EtOAc，有機層用鹽水(x4)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在蒸發(fā)至干后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(使用10％EtOAc/己烷洗脫)，得到1.2g產(chǎn)物。MS:DCI(+)m/e 245.0(M+H)+；m/e 262.1(M+NH4)+ 實施例121B 往10mL丙酮中加入實施例121A化合物(122mg，0.5mmol)和碳酸鉀(415mg，3mmol)。加入2-氯芐基溴(130L，1mmol)，隨后將該混合物于60℃下攪拌3天。在過濾后，將濾液真空濃縮并將殘余物干燥。
實施例121C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例121B化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.34(s.，1H)，8.28(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.87(d.，1H)，7.70(dd.，1H)，7.52(dd.，1H)，7.25-7.38(m，2H)，6.93(dd，1H)，5.81(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.64-3.77(br.t，4H)，3.35-3.50(m.，4H)，3.07-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.67-1.83(br，m，2H)。
實施例122 (反式)-3-(1-(3-氯芐基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例122A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用3-氯芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例122B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例122A化合物代替實施例121B化合物。MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；ESI(-)m/e541.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.70(br.s，1H)，8.35(s.，1H)，8.27(s，1H)，8.04(d.，1H)，7.94(d.，1H)，7.69(dd.，1H)，7.36-7.37(m.，3H)，7.22-7.27(m.，1H)，5.75(s，2H)，4.79(m.，1H)，4.00-4.09(m.，2H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
實施例123 (反式)-3-(1-芐基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例123A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例123B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例123A化合物代替實施例121B化合物。 MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；ESI(+)m/e 507.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.64(br.s，1H)，8.32(s.，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d.，1H)，7.90(d.，1H)，7.68(dd.，1H)，7.55-7.64(m.，1H)，7.21-7.36(m.，4H)，5.72(s，2H)，4.79(m.，1H)，4.00-4.08(m.，2H)，3.37-3.50(m.，3H)，3.10-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
實施例124 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺?；?乙基)哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例124A 該化合物如下制備，在實施例43C中用甲基乙烯基砜代替碘乙酰胺。
MS(ESI)m/e 451(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.19(s，1H)，4.60(m，1H)，3.28(m，2H)，3.06(s，3H)，3.01(m，2H)，2.76(t，2H)，2.21-2.02(m，4H)，1.86(m，2H)。
實施例124B 該化合物如下制備，在實施例2B中用實施例124A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例124C 該化合物如下制備，在實施例43E中用實施例92B化合物代替實施例43D化合物。
MS(ESI)m/e 531(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.65(m，1H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.31(m，5H)，5.04(m，1H)，4.38(s，2H)，3.68(m，4H)，3.39(m，4H)，3.14(s，3H)，2.25(m，4H)。
實施例125 3-(2-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺?；?乙基)哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物如下制備，在實施例43E中用實施例92B化合物代替實施例43D化合物，用2-氟苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 549(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.67(m，1H)，8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，1H)，7.59(d，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，2H)，5.05(m，1H)，4.42(s，2H)，3.68(m，4H)，3.39(m，4H)，3.14(s，3H)，2.25(m，4H). 實施例126 (反式)-3-(1-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例126A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用溴甲基環(huán)己烷代替2-氟芐基溴。
實施例126B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例126A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 514.4(M+H)+；ESI(-)m/e 512.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.35-7.52(m，4H)，6.71(d，1H)，6.54(d，1H)，4.77(br.m，1H)，4.02-4.08(m.，4H)，3.05-3.26(m，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.07-2.18(br.m.，4H)，1.51-1.89(m，7H)，0.97-1.22(m，4H)。
實施例127 (反式)-3-(1-環(huán)戊基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例127A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用溴環(huán)戊烷代替2-氟芐基溴。
實施例127B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例127A化合物代替實施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 486.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，7.57(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.58(d，1H)，4.96(m.，1H)，4.78(m，1H)，4.04(m.，2H)，3.07-3.25(m，2H)，2.08-2.31(m，8H)，1.67-1.95(m，8H)。
實施例128 (反式)-3-(1-(2，3-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例128A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2，3-二氟芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例128B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例128A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.3(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(d，1H)，7.68(d，1H)，7.59(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.91-6.97(m，1H)，6.64(d，1H)，5.61(s，2H)，4.77(m，1H)，4.04(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.09-3.24(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.67-1.84(m，2H)。
實施例129 (反式)-3-(1-(2，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例129A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2，5-二氟芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例129B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例129A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 5423(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.74(br.s，1H)，8.34(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，6.93-6.99(m，1H)，6.64(d，1H)，5.64(s，2H)，4.78(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.67-1.84(m，2H)。
實施例130 (反式)-3-(1-(2，6-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例130A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2，6-二氟芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例130B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例130A化合物代替實施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.13-7.22(m，2H)，6.59(d，1H)，5.53(s，2H)，4.77(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.08-3.26(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.70-1.84(m，2H)。
實施例131 (反式)-3-(1-(2，5-二氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例131A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2，5-二氯芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例131B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例131A化合物代替實施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.70(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.89(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.34-7.53(m，3H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，5.59(s，2H)，4.78(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.08-3.76(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.18(m.，4H)，1.69-1.84(m，2H)。
實施例132 (反式)-3-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例132A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2，6-二氯芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例132B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例132A化合物代替實施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(d，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.11(d，1H)，6.58(d，1H)，5.63(s，2H)，4.78(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.)，3.46(m，3H)，3.09-3.26(m，2H)，2.19-2.31(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.66-1.84(m，2H)。
實施例133 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(苯基磺?；?-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例133A 5-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑 往1L燒瓶中加入2-氯苯并咪唑(benzimidizole)(25.7g，0.169mol)和DMF(0.8L)。往攪拌的溶液中緩慢加入N-溴琥珀酰亞胺(33.0g，0.185mol)并將該反應攪拌過夜。往反應混合物中加入1L乙酸乙酯并用0.5L水洗滌有機層2次。有機部分用0.5L鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，隨后真空濃縮，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物。
(DCI(+))m/e 231，233(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.47(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)。
實施例133B 5-溴-2-(苯基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑 在微波反應器中，將實施例133A化合物(0.5g，2.16mmol)、苯亞磺酸鈉鹽(0.71g，4.32mmol)和DMF(2.2mL)加熱至170℃并保持20分鐘。往反應混合物中加入乙酸乙酯，有機層用水和鹽水洗滌兩次。有機部分經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物。
(ESI(+))m/e 337，339(M+H+；(ESI(-))m/e 335，337(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)14.36(bs，1H)，8.11-8.00(m，2H)，7.85-7.65(m，4H)，7.63(bs，1H)，7.51(d，1H)。
實施例133C 2-(苯基磺?；?-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑 在20ml小瓶中裝入實施例133B化合物(0.328g，0.97mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.493g，1.94mmol)、醋酸鉀(0.476g，4.85mmol)、二氯(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)二氯甲烷加成物(0.042g，0.058mmol)和DMF(2ml)。在100℃將反應加熱過夜直至LCMS表明反應完全。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，隨后得到的有機層用水隨后鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物。(ESI(+))m/e 385(M+H)+。
實施例133D 1-((1r，4r)-4-嗎啉代環(huán)己基)-3-(2-(苯基磺?；?-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往微波用小瓶中裝入3-碘-1-((1r，4r)-4-嗎啉代環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.075g，0.175mmol)、實施例133C化合物(0.037g，0.35mmol)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.006g，0.009mmol)、DME(11.4ml)和水(0.7ml)。在130℃下、微波爐中將該混合物輻射20分鐘，隨后冷卻。將溶劑真空減壓除去，隨后殘余物使用反相HPLC純化并凍干，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物。
(ESI(+))m/e 559(M+H)+；(ESI(-))m/e 557(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.62(bs，1H)，8.29(d，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.89-7.77(m，3H)，7.76-7.69(m，2H)，7.64(d，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.03(dd，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.45(d，2H)，3.24-3.08(m，3H)，2.29-2.18(m，2H)，2.13(m，4H)，1.75(s，2H)。
實施例134 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 實施例134A 將3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，178.5mg，0.5mmol)、實施例93A化合物(220mg，0.6mmol)、碳酸鈉(106mg，1mmol)和Pd(PPh3)4(34mg，0.0015mmol)在4mL DME/水(1∶1)中混合并在130℃下置于微波下加熱20分鐘。在EtOAc和鹽水間分配之后，乙酸乙酯層用鹽水(x3)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在過濾后，將濾液蒸干，得到140mg標題化合物。
實施例134B 在室溫下，將實施例134A化合物(47mg，0.1mmol)和1-(2-羥乙基)哌嗪(123L，1mmol)在2mL甲醇和0.2mL乙酸中攪拌30分鐘。隨后加入氰基硼氫化鈉(31mg，0.5mmol)并在70℃下攪拌1小時。在EtOAc和飽和碳酸氫鈉間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(x3)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在過濾后，將濾液蒸干并經(jīng)HPLC純化。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體，得到4mg標題化合物。
MS:ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.31-7.38(dt，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.67(dd，1H)，5.59(s，2H)，4.74(m，1H)，4.04(m.)，2.73(m.，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.41-2.25(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，2.02-2.15(m，8H)。
實施例135 (反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例135A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121A中用6-溴-1H-吲唑代替5-溴-1H-吲唑。
實施例135B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中分別用實施例135A化合物代替實施例121A化合物，用2-氟芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例135C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例114B中用實施例135A化合物代替實施例114A化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.53(br.s，1H)，8.57(s.，1H)，8.27(s，1H)，7.86(m.，1H)，7.59(m.，1H)，7.40-7.35(m.，3H)，7.24(m，1H)，5.75(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.35-3.50(m.，4H)，3.07-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
941297實施例136 MegumiKawai 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用1-(2-乙氧基乙基)哌嗪代替1-(2-羥乙基)哌嗪。
MS:ESI(+)m/e 613.4(M+H)+；ESI(-)m/e 611.4(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，0.6H)，8.28(s，0.4H)，7.84-7.89(m，1H)，7.51-7.60(m，3H)，7.38-7.44(m，1H)，7.30-7.36(dt，1H)，7.22-7.28(m，1H)，6.78(d，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.91(m，0.6H)，4.73(m，0.4H)，3.76(t，3H)，3.07-3.17(m)，2.73(m.，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.41-2.25(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，2.02-2.15(m，6H)，1.62-1.95(m，2H)，1.09-1.17(m，3H)。
941303實施例137 MegumiKawai (順式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 該實施例為實施例134B中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；MS:ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.31-7.38(dt，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.67(dd，1H)，5.59(s，2H)，4.91(m，1H)，3.68(m.)，2.73(m.，2H)，2.25-2.40(m，4H)，2.02-2.15(m，2H)，1.71-1.95(m，6H)。
實施例138 4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己醇 在70℃下，將實施例134A化合物(47mg，0.1mmol)和氰基硼氫化鈉(31mg，0.5mmol)在2mL甲醇和0.2mL乙酸中攪拌1小時。在EtOAc和飽和碳酸氫鈉間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(x3)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在過濾后，濾液蒸發(fā)至干并經(jīng)HPLC純化。
MS:ESI(+)m/e 473.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.31-7.38(dt，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.77(dd，1H)，6.66(dd，1H)，5.59(s，2H)，4.69(m，1H)，1.92-2.08(m，6H)。
實施例139 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例139A 3-碘-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在惰性氣氛下，將3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，0.392g，1.5mmol)、3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(0.388ml，3mmol)和三苯基膦(0.983g，3.75mmol)在THF(10ml)中的懸浮液在冰浴中冷卻并滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.581ml，3mmol)，隨后在環(huán)境溫度下將該反應攪拌72小時。將反應濃縮，殘余物用1M HCl酸化并用EtOAc洗滌。水層用固體Na2CO3堿化并用EtOAc萃取。EtOAc經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，隨后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化(使用ISCO Companion色譜系統(tǒng)，用0-20％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到灰白色固體狀的標題化合物(310mg，54％)。
MS(ESI(+))m/e 381(M+H)+，(ESI(-))m/e 379(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(m，2H)，8.20(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.28(m，1H)，4.19(t，2H)，2.60(m，2H)，2.17(m，2H)。
實施例139B 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在氬氣下，將實施例139A化合物(57mg，0.15mmol)、實施例188C化合物(55mg，0.165mmol)、氟化銫(68mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(9mg，0.0075mmol)在DME(3ml)和MeOH(1.5ml)的混合物中的懸浮液密封在微波小瓶中并在150℃下微波加熱6分鐘。將反應混合物在鹽水和EtOAc間分配。將EtOAc干燥(Na2SO4)，過濾，隨后濃縮。殘余物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到白色固體狀的標題化合物(54mg，78％)。
MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+，(ESI(-))m/e459(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.65(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，1H)，7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.67(m，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.50(s，2H)，4.43(t，2H)，3.95(vbr s，3H)，2.79(t，2H)，2.27(dt，2H)。
實施例140 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用1-芐基哌啶-4-醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。 MS(ESI(+))m/e 515(M+H)+，(ESI(-))m/e 513(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.78(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52(m，5H)，7.41(m，4H)，7.35(m，1H)，5.06(m，1H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，4.37(m，2H)，4.02(v br s，2H)，3.54(m，2H)，3.30(m，2H)，2.20(m，2H)。
實施例 141i 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI(+))m/e 467(M+H)+，(ESI(-))m/e 465(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.75(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(m，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(m，4H)，7.35(m，1H)，4.58(t，2H)，4.51(s，2H)，4.22(v br s，3H)，3.41(t，2H)，2.15(s，3H)。
實施例142 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 黃色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。MS(ESI(+))m/e 537(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.73(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(m，4H)，7.35(m，1H)，5.18(m，1H)，4.53(s，2H)，4.50(m，2H)，3.85(v br s，3H)，3.27(t，2H)，2.16(m，2H)，2.07(m，2H)。
實施例143 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例143A 1-(4-氯丁-2-炔基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]吡啶-4-胺 標題化合物按照實施例52A中所述制備，不同之處在于用4-氯-丁-2-炔-1-醇代替3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。得到的標題化合物為含三苯基氧化膦的混合物(純度為～70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.24(s，1H)；5.24(s，2H)；4.47(s，2H)。
實施例143B 3-碘-1-(4-嗎啉代丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]吡啶(pymidin)-4-胺 在70℃下將實施例143A化合物(0.4g)和嗎啉(0.4mL，過量)在無水DMF(5mL)中的溶液攪拌5小時。將該混合物蒸發(fā)至干并將殘余物置于1N HCl(25mL)中，隨后用EtOAc洗滌。隨后將水溶液堿化(～pH13)并用EtOAc萃取。將EtOAc溶液干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色固體狀標題化合物(140mg)。
MS(DCI)m/e 399(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)；5.23(s，2H)；3.61(m，4H)；3.31(s，2H)；2.44(m，4H)。
實施例143C 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，不同之處在于用實施例143B化合物代替實施例139A化合物。
MS(ESI(+))m/e 479(M+H)+；(ESI(-))m/e477(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，5.39(s，2H)，4.47(s，2H)，4.11(s，2H)，3.99(br s，3H)，3.77(m，4H)，3.19(m，4H)。
實施例144 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例143中所述制備，不同之處在于在實施例143B中用4-乙基磺?；?哌嗪(piperizine)代替嗎啉。 MS(ESI+)m/e570(M+H)+；(ESI(-))m/e 568(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.41(m，4H)，7.34(m，1H)，5.36(s，2H)，4.47(s，2H)，4.09(br s，3H)，3.96(s，2H)，3.89(m，2H)，3.32(m，4H)，3.10(q，2H)，3.00(m，2H)，1.19(t，3H)。
實施例145 (順式)-5-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例6中所述制備，不同之處在于在實施例6B中用2-氯苯乙醛代替苯甲醛。
MS((+)-ESI)555.4m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)8.13(s，1H)，7.55-6.53(m，9H)，6.05(bs，1H)，4.67(m，1H)，4.33(s，2H)，2.37-1.99(m，16H)，1.74-1.48(m，4H)。
實施例146 (反式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其按照實施例31中所述制備，不同之處在于在實施例31C中用1-(3-羥丙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。
MS(ESI)m/e566((M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.74(m，1H)，4.44(s，2H)，3.52-3.36(m，6H)，3.05-2.85(m，6H)，2.09(m，6H)，1.80-1.60(m，4H). 實施例147 (順式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其按照實施例31中所述制備，不同之處在于在實施例31C中用1-(3-羥丙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。
MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.86(m，1H)，4.44(s，2H)，3.84(m，6H)，3.47(t，2H)，3.10-2.90(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，4H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)。
實施例148 (順式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用羥丙基哌嗪代替1-(2-羥乙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 599.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.77(dd.，1H)，6.67(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.90(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，2.90-3.16(m，4H)，2.24-2.43(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，1.67-1.94(m，4H)。
實施例149 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 該實施例為實施例148中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.78(dd.，1H)，6.67(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.73(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.48，t，2H)，2.90-3.16(m，4H)，2.02-2.17(m，6H)，1.61-1.84(m，4H)。
實施例150 (順式)-2-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-基)乙醇 該實施例為實施例148中產(chǎn)生的未拆分的非對映異構(gòu)體的混合物。
實施例151 (反式)-2-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用4-哌啶基乙醇代替1-(2-羥乙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 584.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.39(dt，1H)，7.32(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.75(dd.，1H)，6.65(dd.，1H)，5.58(s.，1H)，4.75(m，1H)，2.98-3.08(m，4H)，2.06-2.20(m，4H)，1.63-2.00(m)，1.32-1.43(m，2H)。
實施例152 (順式)-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-基)甲醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用4-哌啶基甲醇代替1-(2-羥乙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 584.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.75(br.1H)，8.28(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.43(dt，1H)，7.33(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.80(dd.，1H)，6.66(dd.，1H)，5.58(s.，1H)，4.96(m，1H)。
實施例153 (反式)-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-基)甲醇 該實施例為實施例152中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e 570.4(M+H)+。
實施例154 (順式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替1-(2-羥乙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MSESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.76(dd.，1H)，6.66(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.90(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.36，t，2H)，3.23(s，3H)，2.90-3.16(m，4H)，2.25-2.45(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，1.67-1.92(m，4H)。
實施例155 (反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例為實施例154中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.33(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.78(dd.，1H)，6.66(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.74(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.39，t，2H)，3.25(s，3H)，2.90-3.16(m，4H)，2.04-2.17(m，6H)，1.78-1.90(m，2H)，1.60-1.74(m，2H)。
實施例156 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吡咯烷-1-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用吡咯烷代替1-(2-羥乙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 526.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.59(br.，0.4H)，9.33(br.0.6H)，8.32(s，0.6H)，8.31(s.，0.4H)，7.88(dd，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.43(dt，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.77(dd.，1H)，6.66-6.67(m.，1H)，5.59(s.，1H)，4.94(m.，0.6H)，4.77(m，0.4H)，3.50-3.67(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.01-3.20(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，1.93-2.16(m，6H)，1.80-1.93(m，3H)，1.61-1.76(m，1H)。
實施例157 3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙腈 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用3-哌嗪丙腈代替1-(2-羥乙基)哌嗪。得到的標題化合物為非對映異構(gòu)體混合物。
MS:ESI(+)m/e 594.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.28(br.，0.4H)，9.06(br.0.6H)，8.33(s，0.6H)，8.33(s.，0.4H)，7.88(dd，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.43(dt，1H)，7.34(dt.，1H)，7.26(dt.，1H)，6.78(dd.，1H)，6.66-6.67(m.，1H)，5.59(s.，1H)，4.98(m，0.6H)，4.74(m，0.4H)，3.48-3.61(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.32-3.45(m，1H)，2.98-3.18(m，4H)，2.63-2.77(m，4H)，2.34-2.44(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，1.90-2.16(m，4H)，1.69-1.84(m，1H)。
實施例158 3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210C中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替3-氨基芐醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s.，0.6H)，8.30(s.，0.4H)，7.84(br.，1H)，7.66(d.，1H)，7.57-7.59(m.，1H)，7.33-7.44(m.，2H)，7.26(d.，1H)，7.14-7.17(m.，2H)，6.63(s.，1H)，5.55(s.，2H)，4.90(br.m.，0.5H)，4.74(br.m.，0.5H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.38，t，2H)，3.25(s.，1.5H)，3.23(s.，1.5H)，2.80-3.16(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.94(m，4H)。
實施例159 1-{4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210C中用1-(2-乙氧基乙基)哌嗪代替3-氨基芐醇。
MS:ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s.，0.6H)，8.31(s.，0.4H)，7.84-7.85(br.，1H)，7.66(d.，1H)，7.54-7.67(m.，3H)，7.40-7.45(m.，1H)，7.32-7.37(m.，1H)，7.26(d.，1H)，7.12-7.16(m.，2H)，6.63(s.，0.4H)，6.62(s.，0.6H)，5.55(s.，2H)，4.92(br.m.，0.6H)，4.75(br.m.，0.4H)，3.42-3.53(m，4H，)，3.00-3.20(m.，3H)，2.28-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.78-1.94(m，2H)，1.60-1.76(m.，2H)，1.10-1.17(m.，3H)。
實施例160 (順式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210C中用1-(2-羥乙基)哌嗪代替3-氨基芐醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s.，1H)，7.85(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.60(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.26(d.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.91(br.m.，1H)，3.68-3.71(m.，2H)，3.42-3.6(m，2H，)，2.95-3.20(m.，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，2H)，1.77-1.96(m，4H)。
實施例161 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 該實施例為實施例160中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s.，1H)，7.84(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.24(m.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.74(br.m.，1H)，3.68-3.73(m.，2H)，3.42-3.6(m，2H，)，2.95-3.20(m.，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.04-2.20(m，4H)，1.60-1.78(m，2H). 實施例162 (順式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210C中用1-(3-羥丙基)哌嗪代替3-氨基芐醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s.，1H)，7.85(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.60(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.26(d.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.91(br.m.，1H)，3.36-3.58(m，4H，)，2.84-3.12(m.，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.68-1.95(m，4H)。
實施例163 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 該實施例為實施例162中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s.，1H)，7.84(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.24(m.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.54(s.，2H)，4.74(br.m.，1H)，3.68-3.73(m.，2H)，3.42-3.6(m，2H，)，2.85-3.15(m.，4H)，2.02-2.18(m，6H)，1.60-1.78(m，4H)。
實施例164 3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙腈 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210C中用1-(2-氰基乙基)哌嗪代替3-氨基芐醇。
MS:ESI(+)m/e 578.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s.，0.6H)，8.33(s.，0.4H)，7.86(dd.，1H)，7.67(d.，1H)，7.57-7.60(m.，1H)，7.41-7.48(m.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.22-7.28(m.，1H)，7.14-7.17(m.，2H)，6.62-6.64(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.96(br.m.，0.6H)，4.76(m.，0.4H)，3.326-3.60(m，4H，)，2.95-3.17(m.，2H)，2.62-2.78(m.，2H)，2.33-2.48(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.20-2.29(m，1H)，1.88-2.16(m.，3H)，1.68-1.55(m，1H)。
實施例165i 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI+)m/e 516(M+H)+；(ESI(-))m/e 514(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.08(d，1H)，8.66(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，5.77(s，2H)，4.50(s，2H)，3.88(br s，3H)。
實施例166 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((4-芐基嗎啉-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用(4-芐基嗎啉-2-基)甲醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI(+))m/e 531(M+H)+；)+；(ESI(-))m/e 529(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.36(s，1H)，7.87(s，1H)，7.85(d，1H)，7.64(d，1H)，7.46(m，5H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.51(s，2H)，4.47(s，2H)，4.36(s，2H)，4.25(v br s，3H)，3.99(m，2H)，3.66(m，1H)，3.41(m，1H)，3.16(m，1H)，3.06(m，2H)。
實施例167 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 泛紅的白色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用3-(1，1-二氧代嗎啉代)-1-丙醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇，在實施例139B中用實施例63B化合物代替實施例188C化合物。 MS(ESI+)m/e 550(M+H)+；(ESI(-))m/e 548(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.37(s，1H)，7.89(d，1H)，7.58(m，2H)，7.53(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，4.86(vbr s，2H)，4.44(t，2H)，3.28(br s，8H)，2.97(m，2H)，2.18(m，2H)。
實施例168 1-(4-(4-乙?；哙?1-基)丁-2-炔基)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例143中所述制備，不同之處在于在實施例143B中用1-(哌嗪-1-基)乙酮代替嗎啉。
MS(ESI+)m/e520(M+H)+；(ESI(-))m/e 518(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.42(m，4H)，7.38(m，1H)，5.38(s，2H)，4.48(s，2H)，4.06(s，2H)，3.97(br s，3H)，3.62(m，4H)，3.17(m，4H)，2.01(s，3H)。
實施例169 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 黃褐色固體狀的標題化合物按照實施例143中所述制備，不同之處在于在實施例143B中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替嗎啉。MS(ESI+)m/e 536(M+H)+；(ESI(-))m/e 534(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，5.29(s，2H)，4.66(br s，3H)，4.49(s，2H)，3.62(t，2H)，3.44(s，4H)，3.29(s，3H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.88(m，2H)，2.57(m，2H)。
實施例170 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例170A 3-碘-1-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例143中所述制備，不同之處在于在實施例143B中用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替嗎啉。
MS(ESI(+))m/e447(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.24(s，1H)，6.85(vbr s，2H)，5.19(s，2H)，3.45(s，2H)，3.11(m，4H)，2.89(m，4H)。
實施例170B 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，不同之處在于用實施例170A化合物代替實施例139A化合物，用實施例63B化合物代替實施例188C化合物。 MS(ESI+)m/e 560(M+H)+；(ESI(-))m/e 558(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(m，3H)，7.44(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.78(d，2H)，6.67(d，1H)，5.60(s，2H)，5.27(s，2H)，2.59(brs，2H)，2.50(s，2H)，3.10(m，4H)，2.91(m，4H)。
實施例171 1-(4-(4-乙?；哙?1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例171A 1-(4-(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酮 白色固體狀的標題化合物按照實施例143中所述制備，不同之處在于在實施例143B中用1-(哌嗪-1-基)乙酮代替嗎啉。
MS(ESI(+))m/e440(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，6.95(vbr s，2H)，5.16(s，2H)，3.40(m，4H)，3.28(s，2H)，2.39(m，2H)，2.33(m，2H)，1.97(s，3H)。
實施例171B 1-(4-(4-乙?；哙?1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 黃褐色固體狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，不同之處在于用實施例171A化合物代替實施例139A化合物，用實施例63B化合物代替實施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e 553(M+H)+；(ESI(-))m/e 551(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(m，2H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.79(d，1H)，6.68(d，1H)，5.60(s，2H)，5.37(s，2H)，4.10(s，2H)，3.99(br s，2H)，3.64(m，4H)，3.16(m，4H)，2.00(s，3H)。
實施例172 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例172A 3-碘-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例143中所述制備，不同之處在于在實施例143B中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替嗎啉。MS(ESI(+))m/e 456(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，6.56(vbr s，2H)，5.16(s，2H)，3.40(t，2H)，3.23(s，2H)，3.21(s，3H)，2.48-2.24(m，10H)。
實施例172B 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，不同之處在于用實施例172A化合物代替實施例139A化合物，用實施例63B化合物代替實施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.58(m，2H)，7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.79(d，1H)，6.68(d，1H)，5.59(s，2H)，5.28(s，2H)，4.00(vbr s，2H)，3.62(t，2H)，3.44(s，2H)，3.41(m，2H)，3.28(s，3H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.89(m，2H)，2.57(m，2H)。
實施例173 1-((4-芐基嗎啉-2-基)甲基)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 泛紅的白色固體狀的標題化合物按照實施例139中所述制備，不同之處在于在實施例139A中用(4-芐基嗎啉-2-基)甲醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇，在實施例139B中用實施例63B化合物代替實施例188C化合物。 　　 MS(ESI+)m/e　564(M+H)+；(ESI(-))m/e　562(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.86(d，1H)，7.59(m，2H)，7.54(d，1H)，7.45(m，5H)，7.39(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.59(s，2H)，4.48(m，1H)，4.37(s，2H)，4.14(vbr s，2H)，4.00(m，2H)，3.66(m，2H)，3.43(m，1H)，3.27(m，1H)，3.07(m，2H)。
實施例174 (反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例174A 3-碘-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318A中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替1-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
實施例174B 3-(4-氨基-3-硝基苯基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 將實施例174A化合物(0.3g，0.6mmol)、實施例2A化合物(0.32g，1.24mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.021g，0.03mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.62mL，1.24mmol)混合。在微波反應器中將該漿狀物加熱至130℃并保持20分鐘。該反應經(jīng)Celite

硅藻土墊過濾，用CH2Cl2洗滌。將有機層真空濃縮并直接負載在硅膠上。該反應經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到所需反式-非對映異構(gòu)體形式的產(chǎn)物。
實施例174C 將實施例174B化合物(？)(0.12g，0.23mmol)、2-(2-氯苯基)乙醛(0.036g，0.23mmol)、1M Na2S2O4(0.7mL，0.70mmol)和EtOH(1mL)的漿狀物置于微波反應器中，并加熱至130℃保持20分鐘。該反應通過加入5M NH4OH猝滅，用CH2Cl2/IPA(4/1體積/體積)稀釋。有機層用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取。合并有機萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，隨后真空濃縮。該物質(zhì)經(jīng)反相HPLC純化(使用以下柱條件含0.15％TFA的CH3CN含0.15％TFA的H2O)，得到所需產(chǎn)物。
(ESI(+))m/e614(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)；7.82(s，1H)；7.77(d，1H)；7.60(d，1H)；7.55-7.51(m，2H)；7.42-7.39(m，2H)；4.75(m，1H)；4.54(s，2H)；3.39(m，2H)；3.25(s，3H)；2.58(m，1H)；2.14-2.06(m，5H)；1.88-1.80(m，2H)；1.175-1.62(m，2H)。
實施例175 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例175A 在室溫下，將實施例52B化合物(0.3g，0.82mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(0.25g，1.64mmol)和K2CO3(0.56g，4.1mmol)在10mL CH3CN中的混合物攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。粗品用乙醚重結(jié)晶，得到0.22g物質(zhì)(產(chǎn)率為68％)。 MS(ESI)m/e 403(M+H)；1HNMR(300)MHz，DMSO-d6)8.19(s，1H)，5.28(m，1H)，3.35(m，2H)，3.22，(s，3H)，3.03(m，1H)，2.68(m，4H)，2.30-2.16(m，3H)，1.67(m，2H)。
實施例175B 該化合物如下制備，在實施例2B中用實施例175A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例175C 該化合物如下制備，在實施例52E中用實施例175B代替實施例52D。MS(ESI)m/e 483(M+H)-； MS(ESI)m/e 483(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.86(br，1H)，8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，1H)，7.67(d，2H)，7.41-7.33(m，5H)，5.71(m，1H)，4.42(s，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.42-3.32(m，6H)，3.23(d，3H)，2.45(m，2H)，1.92(m，2H)。
實施例176 (反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其按照實施例31中所述制備，不同之處在于在實施例31C中用1-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。MS(ESI)m/e 608(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.88(t，1H)，4.74(m，1H)，4.45(s，2H)，3.91(m，2H)，3.79(m，2H)，3.39(m，5H)，2.89(m，6H)，2.10(m，6H)，1.92(m，2H)，1.69(m，2H)。
實施例177 (順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其按照實施例31中所述制備，不同之處在于在實施例31C中用1-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。 MS(ESI)m/e 608(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.92(m，1H)，4.87(t，1H)，4.46(s，2H)，3.90(m，2H)，3.79(m，2H)，3.41(m，5H)，2.98(m，6H)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.91(m，6H)。
實施例178 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例178A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃代替2-氟芐基溴。
實施例178B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用實施例178A化合物代替實施例93A化合物。
MS:ESI(+)m/e 516.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.64(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.39-7.44(m，2H)，6.55(d，1H)，4.78(br.m，1H)，4.23(t.，2H)，4.04(br.d.，2H)，3.46(br.m，2H)，3.10-3.32(m，4H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.18(br.m.，4H)，1.70-1.84(br，m，3H)，1.57-1.64(m.，1H)，1.38-1.50(m.，3H)，1.15-1.30(m.，1H)。
實施例179 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例179A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用3-(溴甲基)吡啶代替2-氟芐基溴。
實施例179B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用實施例179A化合物代替實施例93A化合物。
MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.74(br.s，1H)，8.65(d.，1H)，8.54-8.58(m.，2H)，8.37(s，1H)，7.86(d，1H)，7.76-7.82(d，1H)，7.69-7.71(m.，1H)，7.47-7.51(m.，1H)，7.39-7.44(m，1H)，6.55(d，1H)，5.59(s.，2H)，4.78(br.m，1H)，3.99-4.09(m.，2H)，3.65-3.77(m.，2H)，3.37-3.51(m.，3H)，3.11-3.24(m.，2H)，2.19-2.30(m.，2H)，2.06-2.18(m.，4H)，1.68-1.84(m.，2H)。
實施例180 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例180A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2-(溴甲基)吡啶代替2-氟芐基溴。
實施例180B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用實施例180A化合物代替實施例93A化合物。
MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.72(br.s，1H)，8.56(m.，1H)，8.36(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(dt，1H)，7.62-7.65(m.，2H)，7.40(dd.，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.11(d.，1H)，6.64(d，1H)，5.58(s.，2H)，4.78(br.m，1H)，4.00-4.09(m.，2H)，3.645-3.76(m.，2H)，3.37-3.51(m.，3H)，3.11-3.24(m.，2H)，2.19-2.30(m.，2H)，2.06-2.18(m.，4H)，1.70-1.84(m.，2H)。
實施例181 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往微波反應容器中加入3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照美國專利申請US 20060025383中所述制備，0.047g，0.18mmol)、實施例188C化合物(0.063g，0.19mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g，0.004mmol)和2∶1的DMEH2O(3.3ml:1.7ml)。將該反應容器密封并在溫控在目標溫度150℃下的Personal Chemistry Smith Synthesizer中加熱共20分鐘。反應混合物用CH2Cl2稀釋，隨后有機層依次用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，隨后經(jīng)MgSO4干燥。減壓除去溶劑，隨后殘余物經(jīng)反相HPLC純化(洗脫劑為CH3CN/水/0.15％TFA)，得到TFA鹽形式的白色固體狀的標題化合物(0.030g)。 MS(ESI(+))m/e 398(M+H)+；(ESI(-))m/e 396(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88(d，1H)；7.83(s，1H)；7.70(m，1H)；7.42(m，3H)；7.36(m，2H)；4.49(s，2H)；1.77(s，9H)。
實施例182 5-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例181中用7-叔丁基-5-碘-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照US專利申請US 20060025383中所述制備)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)；7.76(d，1H)；7.72(m，1H)；7.64(s，1H)；7.52(m，1H)；7.41(m，3H)；7.34(m，2H)；4.44(s，2H)；1.77(s，9H)。
實施例183 5-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例181中用3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)；7.78(m，2H)；7.71(s，1H)；7.62(s，1H)；7.48(m，1H)；7.41(m，3H)；7.35(m，1H)；4.86-4.79(m，1H)；4.44(s，2H)；2.48-2.20(m，8H)；2.14(s，3H)；2.09-2.04(m，1H)；1.76-1.56(m，4H)。
實施例184 (反式)-3-(1-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例184A 在室溫下，將4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.46mL，20mmol)溶解在20mL乙腈中。往該混合物中加入芐基胺(2.28mL，21mmol)和三乙胺(4.18mL，30mmol)，隨后在50℃下攪拌16小時。加入EtOAc，隨后加入水并用鹽水洗滌有機層(x4)，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后蒸發(fā)至干。得到6.16g標題化合物。
實施例184B 所需化合物如下合成，在實施例185B中用實施例184A化合物代替實施例185A化合物。
實施例184C 所需化合物如下合成，在實施例185C中用實施例184B化合物代替實施例185B化合物。
實施例184D 所需化合物如下合成，在實施例185D中用實施例184C化合物代替實施例185C化合物。MS:DCI(+)m/e 335.4(M+H)+； 實施例184E 所需化合物如下合成，在實施例185E中用實施例184D化合物代替實施例185D化合物。MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；ESI(-)m/e 507.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.62(br.1H)，8.88(s.1H)，8.30(s，1H)，7.94(d，1H)，7.82(d.，1H)，7.61(dd.，1H)，7.32-7.44(m.，5H)，5.63(s.，2H)，4.77(m.，1H)，4.04(m.)，3.36-3.49(m.，3H)，3.09-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.67-1.83(m.，2H)。
實施例185 (反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例185A 在室溫下，將4-溴-2-硝基苯胺(2.17g，10mmol)溶解在DMF中。加入氫化鈉(0.44g，11mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入2-氯芐基溴(1.43mL，11mmol)并在50℃下攪拌16小時。加入EtOAc，隨后加入鹽水，EtOAc層用鹽水(x4)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。粗品經(jīng)硅膠柱純化(使用5％EtOAc/己烷洗脫)，得到1.54g產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.70(t.1H)，8.21(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.27-7.34(m，3H)，6.77(d，1H)，4.69(d，2H)。
實施例185B 將實施例185A化合物(680mg，2mmol)懸浮在15mL EtOH/水(4∶1)中并加入鐵(680mg)。在90℃下將其溫和回流2.5小時。加入EtOAc，隨后加入鹽水，EtOAc層用鹽水(x4)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，隨后蒸發(fā)至干，得到620mg標題化合物。
MS:DCI(+)m/e 312.6(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.43-7.46(m，1H)，7.26-7.38(m，.3H)，6.72(d，1H)，6.51(dd.，1H)，6.11(d，1H)，5.32(t.，1H)，4.93(s.，2H)，4.34(d，2H)。
實施例185C 將實施例185B化合物(620mg，2mmol)溶解在2mL二氯甲烷中。加入原甲酸三乙酯(1.66mL，10mmol)，隨后加入三氟乙酸(77L，1mmol)。在室溫下將其攪拌2小時。加入EtOAc，隨后加入10％碳酸氫鈉，有機層用鹽水(x4)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，隨后蒸發(fā)至干，得到620mg標題化合物。MS:DCI(+)m/e 288.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.47(s.，1H)，7.86(d.，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.38(m，5H)，6.72(d，1H)，5.51(s，2H)。
實施例185D 往10mL二噁烷中加入實施例185C化合物(610mg，1.9mmol)、醋酸鉀(0.56g，5.7mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.58g，2.28mmol)、dppf(31mg，0.057mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2絡合物(47mg，0.057mmol)。在95℃下將該混合物攪拌4小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析直接純化(使用2％甲醇/二氯甲烷洗脫)。得到610mg化合物。MS:DCI(+)m/e 369.4(M+H)+； 實施例185E 將反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT專利申請WO 2005/074603中所述制備，86mg，0.2mmol)、實施例185D化合物(88.5mg，0.24mmol)、碳酸鈉(42mg，0.4mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.0006mmol)溶解在2mL DME/水(1∶1)中并在130℃下微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥，粗品經(jīng)HPLC純化，得到60mg標題化合物。MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+； MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；ESI(-)m/e 541.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.1H)，8.74(s.1H)，8.32(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d.，1H)，7.55-7.61(m.，2H)，7.32-7.43(m，2H)，7.21(dd.，1H)，5.72(s.，2H)，4.78(m.，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，3H)，3.36-3.49(m.，3H)，3.09-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.05-2.17(m.，4H)，1.68-1.82(m.，2H)。
實施例186 (反式)-3-(1-(2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例186A 在室溫下將4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.46mL，20mmol)溶解在20mL乙腈中。往該混合物中加入2-氟芐基胺(2.40mL，21mmol)和三乙胺(4.18mL，30mmol)并于50℃下攪拌16小時。加入EtOAc，，隨后加入水，EtOAc層用鹽水(x4)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥隨后蒸發(fā)至干。得到6.48g標題化合物。
實施例186B 所需化合物如下合成，在實施例185B中用實施例186A化合物代替實施例185A化合物。
實施例186C 所需化合物如下合成，在實施例185C中用實施例186B化合物代替實施例185B化合物。
實施例186D 所需化合物如下合成，在實施例185D中用實施例186C化合物代替實施例185C化合物。MS:DCI(+)m/e 353.2(M+H)+； 實施例186E 將反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT專利申請WO 2005/074603中所述制備，86mg，0.2mmol)、實施例186D化合物(100mg，0.24mmol)、碳酸鈉(42mg，0.4mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.0006mmol)溶解在2mL DME/水(1∶1)中并在130℃下微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥，粗品經(jīng)HPLC純化，得到55mg標題化合物。MS:ESI(+)m/e 527.4(M+H)+； MS:ESI(+)m/e 527.4(M+H)+；ESI(-)m/e 525.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.65(br.1H)，8.74(s.1H)，8.31(s，1H)，7.93(d，1H)，7.78(d.，1H)，7.60(dd.，1H)，7.38-7.46(m.，2H)，7.20-7.38(m，2H)，5.68(s.，2H)，4.78(m.，1H)，4.03(m.)，3.70(m.，3H)，3.36-3.48(m.，3H)，3.09-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.17(m.，4H)，1.68-1.83(m.，2H)。
實施例187 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例63C中用實施例190A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 459(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.25(td，1H)，6.79(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，4.98(m，1H)，4.01(dd，2H)，3.56(td，2H)，2.22(m，2H)，1.92(dd，2H)。
實施例188 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例188A 往3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.BioorgMed.Chem.Lett.2002，12 1687-1690中所述制備，0.500g，1.9mmol)、3-甲氧基丙醇(0.55mL，5.7mmol)和三苯基膦(1.01g，3.8mmol)在24mLTHF中的溶液中緩慢加入DIAD(0.75mL，3.8mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌過夜。另加入三苯基膦(0.500g)和DIAD(0.37mL)，并將反應混合物攪拌過夜。隨后減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析純化(使用Flashmaster Solo純化系統(tǒng)，洗脫液為CH2Cl2/MeOH)，得到492.3mg標題化合物。
實施例188B 將2-苯基乙腈(40g，341mmol)在EtOH(22mL)中的溶液冷卻至0℃，隨后往反應混合物中鼓泡通入HCl氣體10分鐘。隨后將該反應升至室溫并靜置過夜。隨后加入乙醚，減壓除去溶劑。得到的固體用乙醚處理并過濾。濾餅用乙醚洗滌并經(jīng)NaOH/P2O5真空干燥過夜，得到58g白色固體狀的所需化合物。
實施例188C 往實施例280A化合物(6.9g，29.6mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入實施例188B化合物(6.40g，32.5mmol)，并將得到的反應混合物攪拌1.5小時。將反應減壓濃縮，隨后加入CH2Cl2。將得到的混合物過濾，將濃縮的濾液負載在硅膠上。該反應經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(EtOAc/己烷)，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(6.50g)。
實施例188D 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例63C中分別用實施例188C化合物代替實施例63B化合物，用實施例188A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 414(M+H)+； (ESI(+))m/e 414(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.72(m，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.50(s，2H)，4.43(t，2H)，3.36(t，2H)，3.22(s，3H)，2.08(m，2H)。
實施例189 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例63C中分別用實施例93C化合物代替實施例63B化合物，用實施例188A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e414(M+H)+； (ESI(+))m/e 414(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.58(m，2H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(m，1H)，6.66(m，1H)，5.59(s，2H)，4.43(t，2H)，3.37(t，2H)，3.22(s，3H)，2.09(m，2H)。
實施例190 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例190A 該實施例如下制備，在實施例188A中用四氫-2H-吡喃-4-醇代替3-甲氧基丙醇。
實施例190B 該實施例如下制備，在實施例63C中分別用實施例188C化合物代替實施例63B化合物，用實施例190A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 426(M+H)+； (ESI(+))m/e 426(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(d，1H)，7.42(m，4H)，7.35(m，1H)，4.97(m，1H)，4.48(s，2H)，4.01(m，2H)，3.56(m，2H)，2.22(m，2H)，1.91(m，2H)。
實施例191 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例191A 該實施例如下制備，在實施例188A中用1-甲基哌啶-4-醇代替3-甲氧基丙醇。
實施例191B 該實施例如下制備，在實施例63C中分別用實施例188C化合物代替實施例63B化合物，用實施例191A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。 (ESI(+))m/e 439(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(m，4H)，7.32(m，1H)，5.03(m，1H)，4.42(s，2H)，3.60(m，2H)，3.28(m，2H)，2.84(d，2H)，2.44(m，2H)，2.21(m，2H) 實施例192 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例如下制備，在實施例63C中用實施例192A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 472(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.45(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.87(d，1H)，7.59(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.25(td，1H)，6.78(d，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，5.02(m，1H)，3.61(m，2H)，3.28(m，2H)2.84(d，2H)，2.42(m，2H)，2.20(m，2H)。
實施例193 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例193A 該實施例如下制備，在實施例188A中用3-(二甲基氨基)丙-1-醇代替3-甲氧基丙醇。
實施例193B 該實施例如下制備，在實施例63C中分別用實施例188C化合物代替實施例63B化合物，用實施例193A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
(ESI(+))m/e 427(M+H)+；(ESI(-))m/e 425(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.37(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，4.45(m，4H)，3.14(m，2H)，2.78(s，3H)，2.77(s，3H)，2.24(m，2H)。
實施例194 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例如下制備，在實施例63C中用實施例193A化合物代替(順式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
(ESI(+))m/e 460(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.32(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.89(d，1H)，7.59(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.25(td，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.44(t，2H)，3.14(m，2H)，2.78(s，3H)，2.77(s，3H)，2.24(m，2H)。
實施例195 (反式)-3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用(2-溴-苯基)-乙醛代替苯甲醛。 MS(ESI)m/e 587(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.63(bs，1H)，8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，1H)，4.79(m，1H)，4.53(s，2H)，4.04(m，2H)，3.69(m，2H)，3.46(m，2H)，3.18(m，2H)，2.27(m，2H)，2.13(m，4H)，1.76(m，2H)。
實施例196 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該實施例按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中用(2-甲氧基-苯基)-乙醛代替苯甲醛。
MS(ESI)m/e 539(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.74(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.79(m，1H)，4.45(s，2H)，4.04(m，2H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.18(m，2H)，2.26(m，2H)，2.13(m，4H)，1.76(m，2H)。
實施例197 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例198中較慢洗脫的異構(gòu)體。MS(ESI)m/e 610(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.92(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.47(m，5H)，3.37(t，2H)，3.24(s，3H)，3.00(m，5H)，2.34(m，3H)，2.06(m，3H)，1.86(m，4H)。
實施例198 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI)m/e 610(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.75(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.65(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.95(m，5H)，2.09(m，6H)，1.83(m，2H)，1.67(m，4H)。
實施例199 (反式)-3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例199A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例7B中分別用實施例31A化合物代替實施例7A化合物，2-溴苯乙醛代替苯甲醛。
實施例199B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例31C中分別用實施例199A化合物代替實施例31B化合物，用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e 660(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(m，2H)，7.32(t，1H)，4.75(m，1H)，4.55(s，2H)，3.45(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.10(m，6H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
實施例200 (順式)-3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例199B中較慢洗脫的異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e660(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(m，2H)，7.31(t，1H)，4.90(m，1H)，4.50(s，2H)，3.62(m，5H)，3.37(t，2H)，3.23(s，3H)，2.98(m，5H)，2.33(m，2H)，2.06(m，3H)，1.84(m，5H)。
實施例201 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例201A 4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例139A中所述制備，不同之處在于用4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI+)m/e 445(M+H)+；(ESI(-))m/e 443(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.20(s，1H)，7.77(vbr s，2H)，4.80(m，1H)，4.06(m，2H)，2.94(m，2H)，1.89(m，2H)，1.67(m，2H)，1.43(s，9H)。
實施例201B 4-(4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 黃色固體泡沫狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，除純化在正相硅膠上進行外，不同之處在于用實施例201A化合物代替實施例139A化合物，用實施例63B化合物代替實施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e558(M+H)+；(ESI(-))m/e 556(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.56(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.28(vbr s，2H)，5.58(s，2H)，4.90(m，1H)，4.10(m，2H)，2.97(m，2H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.42(s，9H)。
實施例201C 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在冰浴中，將實施例201B化合物(1.28g，2.3mmol)在無水CH2Cl2(30ml)中的溶液冷卻并在惰性氣氛下滴加TFA(7.5ml)。在攪拌15分鐘后，除去冰浴并在將反應升至室溫，與此同時攪拌1小時。將反應濃縮并將殘余物溶解在1M-HCl中。該溶液用EtOAc洗滌，用1M的Na2CO3(pH9-10)堿化并用5％MeOH/CH2Cl2(3 x 100ml)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮并干燥，得到棕褐色泡沫狀的標題化合物(70％)。
MS(ESI+)m/e 458(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55(m，3H)，7.42(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.24(vbr s，3H)，5.59(s，2H)，4.73(m，1H)，3.07(m，2H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)。
實施例201D 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往20ml小瓶中裝入實施例201C化合物(79mg，0.17mmol)、DMF(5ml)、ClCH2CH2Cl(5ml)、乙酸(401，0.7mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(801，0.7mmol)。用氬氣吹掃該小瓶并經(jīng)5分鐘滴加三乙酰氧基硼氫化鈉(110mg，0.5mmol)。將該小瓶密封并將該混合物攪拌18小時。將該反應濃縮，殘余物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到棕褐色固體狀的標題化合物(89％)。
MS(ESI+)m/e 555(M+H)+；(ESI(-))m/e 553(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.80(br s，2H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，5.11(m，1H)，3.63(m，4H)，3.45(m，1H)，3.34(m，2H)，3.02(m，2H)，2.78(s，3H)，2.51(m，2H)，2.27(m，4H)，1.90(m，2H)。
實施例202 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-乙基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例201中所述制備，不同之處在于在實施例201D中用1-乙基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。 MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.82(brs，1H)，9.58(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，5.11(m，1H)，3.66(m，4H)，3.48(m，1H)，3.35(m，2H)，3.12(m，2H)，2.96(m，2H)，2.54(m，2H)，2.29(m，4H)，1.93(m，2H)，1.23(t，3H)。
實施例203 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-丙基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例201中所述制備，不同之處在于在實施例201D中用1-丙基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.78(brs，1H)，9.57(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，5.12(m，1H)，3.64(m，4H)，3.49(m，1H)，3.35(m，2H)，3.00(m，4H)，2.55(m，2H)，2.28(m，4H)，1.94(m，2H)，1.67(m，2H)，0.91(t，3H)。
實施例204 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-異丙基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例201中所述制備，不同之處在于在實施例201D中用1-異丙基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.83(brs，1H)，9.42(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.58(s，2H)，5.13(m，1H)，3.56(m，6H)，3.36(m，2H)，3.04(m，2H)，2.54(m，2H)，2.29(m，4H)，1.97(m，2H)，1.25(d，6H)。
實施例205 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-異丁基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例201中所述制備，不同之處在于在實施例201D中用1-異丁基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 597(M+H)+；(ESI(-))m/e 595(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.82(br s，1H)，9.22(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.58(s，2H)，5.12(m，1H)，3.65(m，4H)，3.38(m，2H)，2.92(m，4H)，2.53(m，2H)，2.25(m，4H)，2.05(m，4H)，0.96(d，6H)。
實施例206 (反式)-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例206A 將5-溴吲哚(1.96g，10mmol)溶解在20mL DMF中并加入60％-氫化鈉(440mg，11mmol)。在室溫下將其攪拌30分鐘。在加入芐基溴(1.31mL，11mmol)后，在50℃下將其攪拌過夜。加入EtOAc，隨后加入鹽水。EtOAc層用水(x2)、鹽水(x3)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后蒸發(fā)至干，得到2.82g標題化合物。
MS:DCI(+)m/e 287.9(M+H)+；ESI(-)m/e 285.9(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.74(d.，1H)，7.56(d.，1H)，7.42(d.，1H)，7.15-7.32(m.，6H)，6.48(dd.，1H)，5.43(s.，2H) 實施例206B 往10mL多磷酸(PPA)中加入實施例206A化合物(140mg，0.5mmol)并在90℃下攪拌16小時。將該混合物傾入冰水中。產(chǎn)物用叔丁基甲基醚(x3)萃取，有機層用10％碳酸氫鈉(x3)、鹽水(x3)洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。將其蒸發(fā)至干，得到120mg標題化合物。 MS:DCI(+)m/e 287.9(M+H)+；ESI(-)m/e 285.9(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(br.1H)，7.59(d.，1H)，7.22-7.34(m.，7H)，7.09(dd.，1H)，6.13(d.，1H)，4.06(s.，2H)。
實施例206C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例2A中用實施例206B化合物代替4-溴2-硝基-苯基胺。MS:DCI(+)m/e 333.7(M+H)+ 實施例206D 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中分別用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT專利申請WO 2005/074603中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例206C化合物代替實施例217C化合物。
MS:ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；ESI(-)m/e 506.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.24(s.，1H)，9.64(br.，1H)，8.30(s.，1H)，7.69(d.，1H)，7.44(d.，1H)，7.21-7.33(m.，6H)，6.28(d.，1H)，4.76(m.，1H)，4.11(s.，2H)，4.03(m.，2H，3.64-3.75(m.，2H)，3.32-3.49(m.，3H)，3.10-3.23(m.，2H)，2.20-2.29(m.，2H)，2.07-2.19(m.，4H)，1.70-1.83(m.，2H)。
實施例207 (反式)-3-(2-芐基-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例207A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚。
實施例207B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206B中用實施例207A化合物代替實施例206A化合物。MS:DCI(+)m/e 287.8(M+H)+；ESI(-)m/e 285.8(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.13(br.1H)，7.44(d.，1H)，7.36(d.，1H)，7.19-7.34(m.，5H)，7.04(dd.，1H)，6.16(d.，1H)，4.06(s.，2H)。
實施例207C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206C中用實施例207B化合物代替實施例206B化合物。MS:DCI(+)m/e 334.3(M+H)+ 實施例207D 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中分別用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT專利申請WO 2005/074603中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例207C化合物代替實施例217C化合物。 MS:ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；ESI(-)m/e 506.2(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.24(s.，1H)，9.63(br.，1H)，8.30(s.，1H)，7.54-7.60(m.，2H)，7.32-7.33(m.，4H)，7.22-7.27(m.，2H)，6.25(d.，1H)，4.77(m.，1H)，4.11(s.，2H)，4.03(m.，2H)，3.64-3.75(m.，2H)，3.40-3.50(m.，3H)，3.10-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.70-1.83(m.，2H)。
實施例208 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例208A 4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛 在室溫下，通過固體加料漏斗經(jīng)45分鐘往NaH(1.68g，42.1mmol，60％，在油中)在300mL DMF中的漿狀物中加入3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10g，38.3mmol)。在胺加入完成后，往反應混合物中滴加4-氟苯甲醛(5.0g，40.2mmol)。將該反應加熱至100℃并保持24小時，另加入NaH(0.25當量)并在100℃下將該混合物再攪拌24小時。將該反應冷卻至室溫并保持2小時，冷卻時形成沉淀。將反應混合物過濾，依次用水、Et2O洗滌，得到棕褐色固體(6.5g，產(chǎn)率為47％)。
實施例208B 3-碘-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 將1-(3-甲氧基丙基)哌嗪(1.30g，8.22mmol)和實施例208A化合物(1.0g，2.74mmol)的溶液在14mL CH3OH/AcOH溶液(9/1體積/體積)中打漿并加熱至70℃并保持3小時。將該反應冷卻至室溫，用CH2Cl2/IPA的混合物(4/1體積/體積)稀釋并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離各層，有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，隨后減壓濃縮并負載在硅膠上。該反應經(jīng)IntelliflaSh-280純化系統(tǒng)純化(CH2Cl2/MeOH)，得到白色固體(0.45g，產(chǎn)率為33％)。
實施例208C 將實施例208B化合物(0.2g，0.39mmol)和實施例93A化合物(0.22g，0.59mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1體積/體積)中混合，加入2M Na2CO3水溶液(0.39mL，0.39mmol)并在微波反應器中將反應混合物加熱至130℃并保持20分鐘。粗制反應混合物經(jīng)Celite

硅藻土過濾。該墊用CH2Cl2和MeOH洗滌，濾液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，隨后減壓濃縮。該物質(zhì)經(jīng)IntelliflaSh-280純化系統(tǒng)純化(CH2Cl2/MeOH)，得到所需產(chǎn)物。 (ESI(+))m/e 621(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.37(s，1H)；8.18(d，2H)；7.98(s，1H)；7.62-7.45(m，6H)；7.34-7.24(m2H)；6.78(d，1H)；6.70(d，1H)；5.61(s，2H)；3.51(s，2H)；3.20(s，3H)；2.39(bs，6H)；2.29(t，3H)；1.63(m，2H)。
實施例209 (反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例209A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚，用2-氯芐基溴代替芐基溴。
實施例209B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206B中用實施例209A化合物代替實施例206A化合物。MS:DCI(+)m/e 319.9(M+H)+；ESI(-)m/e 317.9(M-H)； 實施例209C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例2A中用實施例209B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺化合物。MS:DCI(+)m/e 368.3(M+H)+ 實施例209D 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT專利申請WO2005/074603中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例209C化合物代替實施例217C化合物。
MS:ESI(+)m/e 542.3(M+H)+；ESI(-)m/e 540.3(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，9.72(br.，1H)，8.33(s.，1H)，7.57-7.60(m.，2H)，7.47-7.75(m.，2H)，7.25-7.41(m.，4H)，6.16(s.，1H)，4.78(m.，1H)，4.24s.，2H)，4.04(m.，2H)，3.64-3.75(m.，2H)，3.40-3.50(m.，3H)，3.10-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.70-1.83(m.，2H)。
實施例210 {3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯基}甲醇 實施例210A 將5-溴吲哚(1.96g，10mmol)溶解在20mL DMF中，加入60％-NaH(0.44g，11mmol)。將其攪拌30分鐘，隨后加入2-氟芐基溴(1.33mL，11mmol)。在50℃下繼續(xù)攪拌5小時。在用EtOAc稀釋后，有機層用鹽水(5x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在蒸發(fā)至干后，隨后將其在高真空下干燥，以定量產(chǎn)率得到N-2-氟芐基-5-溴吲哚。標題化合物如下制備，在實施例2A中用N-2-氟芐基-5-溴吲哚(3.04g，10mmol)代替4-溴-2-硝基苯基胺。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(用2.5％EtOAc/己烷洗脫)。得到2.18g標題化合物。MS:ESI(+)m/e 352.1(M+H)+。
實施例210B 將3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，1.192g，3.34mmol)、實施例210A化合物(1.29g，3.67mmol)、Na2CO3(708mg，6.68mmol)和Pd(PPh3)4(227mg，0.1mmol)置于微波反應管中并加入30mL DME/水(1∶1)。在130℃下，將該混合物微波20分鐘。加入50mL EtOAc和20mL水。通過過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到600mg標題化合物。MS:DCI(+)m/e 455.07(M+H)+； 實施例210C 將實施例210B化合物(45mg，0.1mmol)和3-氨基芐基醇(123mg，1mmol)溶解在2mL甲醇和0.2mL乙酸中。在室溫下攪拌30分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(31mg，0.5mmol)并在70℃下將該混合物攪拌16小時。該混合物在EtOAc和鹽水間分配，EtOAc層用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。粗品經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)純化，得到46mg非對映異構(gòu)體混合物形式的標題化合物。
MS:ESI(+)m/e 562.4(M+H)+；ESI(-)m/e 560.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，0.6H)，8.38(s，0.4H)，7.87(m，1H)，7.68(d，1H)，7.59(t，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，7.07-7.19(m，3H)，6.64(m，1H)，5.56(s，2H)，4.44(s，0.4H)，4.41(s，0.6H)，3.62(br.0.6H0，3.40-3.51(m，0.4H)，2.26-2.43(m，1H)，1.95-2.18(m，3H)，1.77-1.91(m，2H)。
實施例211 4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)-3-甲基苯酚 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用4-氨基-間甲酚代替3-氨基芐基醇。
MS:ESI(+)m/e 562.3(M+H)+；ESI(-)m/e 560.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.91(m，1H)，7.22-7.71(m，5H)，7.07-7.18(m，3H)，6.61-6.76(m，3H)，5.57(s，2H)，4.92(br.1H)，3.52(br.1H)，2.31(s，3H)，1.92-2.13(m，6H)。
實施例212 3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯酚 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用3-氨基苯酚代替3-氨基芐基醇。 MS:ESI(+)m/e 548.3(M+H)+；ESI(-)m/e 546.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(s，0.6H)，8.37(s，0.4H)，7.88(m，1H)，7.68(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，6.86-7.06(br.m.，1H)，6.63-6.65(m，1H)，6.07-6.42(br.2H)，5.55(s，2H)，4.70-4.90(br.1H)，2.25-2.41(m，1H)，1.92-2.19(m，4H)，1.75-1.92(m，2H)，1.42-1.60(m，1H)。
實施例213 4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯甲酸乙酯 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用4-氨基苯基乙酸乙酯代替3-氨基芐基醇。 MS:ESI(+)m/e 618.4(M+H)+；ESI(-)m/e 616.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，0.6H)，8.39(s，0.4H)，7.88(m，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.02-7.04(br.，1H)，6.74(br.，1H)，6.64(d.1H)，5.55(s，2H)，4.78-4.89(br.1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.42-3.61(m，3H)，2.26-2.43(m，1H)，1.92-2.21(m，4H)，1.76-1.91(m，3H)，1.15-1.20(m，3H)。
實施例214 (反式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯甲酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用4-氨基苯甲酸代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+；ESI(-)m/e 616.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，0.6H)，8.39(s，0.4H)，7.88(m，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.02-7.04(br.，1H)，6.74(br.，1H)，6.64(d.1H)，5.55(s，2H)，4.78-4.89(br.1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.42-3.61(m，3H)，2.26-2.43(m，1H)，1.92·2.21(m，4H)，1.76-1.91(m，3H)，1.15-1.20(m，3H)。
實施例215 (順式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯甲酸 所需產(chǎn)物為實施例214中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；ESI(-)m/e 574.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.42(s，1H)7.88(d，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.09-7.28(m，6H)，6.89(dd.，1H)，6.64(dd.1H)，5.55(s，2H)，4.84(br.1H)，3.62(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，1.93-2.05(m，2H)，1.78-1.92(m，4H)。
實施例216 (反式)-3-(2-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例216A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206A中用2-氯芐基溴代替芐基溴。
實施例216B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206B中用實施例216A化合物代替實施例206A化合物。
實施例216C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例2A中用實施例216B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺。
實施例216D 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT專利申請WO2005/074603中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例216C化合物代替實施例217C化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s.，1H)，9.64(br.，1H)，8.30(s.，1H)，7.68(d.，1H)，7.46(d.，1H)，7.32(m.，3H)，7.29(m.，2H)，6.19(s.，1H)，4.76(m.，1H)，4.23(s.，2H)，4.02(m.，2H)，3.44(m.，3H)，3.17(m.，2H)，2.26(m.，2H)，2.13(m.，4H)，1.75(m.，2H)。
實施例217 (反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例217A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206A中用2-氟芐基溴代替芐基溴。
實施例217B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206B中用實施例217A化合物代替實施例206A化合物。
實施例217C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例2A中用實施例217B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺。MS:DCI(+)m/e 352.4(M+H)+ 實施例217D 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中用反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT專利申請WO2005/074603中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例217C化合物代替實施例217C化合物。隨后經(jīng)HPLC純化，得到30mg標題化合物。 MS:ESI(+)m/e 526.4(M+H)+；ESI(-)m/e 524.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s.，1H)，9.61(br.，1H)，8.29(s.，1H)，7.68(d.，1H)，7.46(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(s.，1H)，4.76(m.，1H)，4.14(s.，2H)，4.03(m.，2H)，3.40-3.50(m.，3H)，3.10-3.24(m.，2H)，2.20-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.68-1.83(m.，2H)。
實施例218 3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)-4-氯苯甲酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用3-氨基-4-氯苯甲酸代替3-氨基芐基醇。 MS:ESI(+)m/e 610.5(M+H)+；ESI(-)m/e 608.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.38(s，0.4H)，8.37(s，0.6H)，7.88(m，1H)，7.69(d，1H)，7.13-7.48(m，10H)，6.64(d.1H)，5.55(s，2H)，4.78-4.89(br.1H)，4.01-4.09(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.01-2.19(m，4H)，1.84-1.97(m，2H)。
實施例219 (反式)-3-(2-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例219A 5-溴-2-(對甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 往微波小瓶中加入對甲酚(0.326g，3.02mmol)、60％氫化鈉分散液(0.12g，3.02mmol)、DMF(2.2mL)并在室溫下將該溶液攪拌30分鐘。往反應混合物中加入實施例133A化合物(0.5g，2.16mmol)并在微波反應器中加熱至170℃并保持20分鐘。往反應混合物中加入乙酸乙酯，有機層用水和鹽水洗滌兩次。有機部分經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)LC純化(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)，隨后真空濃縮，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物。(ESI(+))m/e 303，305(M+H)+。
實施例219B 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(對甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例133C中用實施例219A化合物代替實施例133B化合物。(ESI(+))m/e 351(M+H)+。
實施例219C 1-((1r，4r)-4-嗎啉代環(huán)己基)-3-(2-(對甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例133D中用實施例219B化合物代替實施例133C化合物。
(ESI(+))m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.96(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.34-7.23(m，4H)，5.34(bs，2H)，4.93(ddd，1H)，4.03(bs，4H)，3.65-3.55(m，2H)，3.50(t，2H)，3.28(s，2H)，2.49(d，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.26(m，4H)，2.07(m 2H)。
實施例220 (反式)-3-(2-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例220A 5-溴-2-(間甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例219A中用5-溴-2-(間甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑代替5-溴-2-(苯基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑。(ESI(+))m/e 351(M+H)+。
實施例220B 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(間甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例133C中用實施例220A化合物代替實施例133B化合物。(ESI(+))m/e 351(M+H)+。
實施例220C 1-((1r，4r)-4-嗎啉代環(huán)己基)-3-(2-(間甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例133D中用實施例220B化合物代替實施例133C化合物。
(ESI(+))m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.93(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.35(t，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.12(d，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.03(bs，4H)，3.66-3.55(m，2H)，3.54-3.45(m，2H)，3.28(s，2H)，2.49(d，2H)，2.38(s，3H)，2.33-2.25(m，4H)，2.07(m，2H)。
實施例221 3-(4-(4-{4-氨基-3-(3-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 在實施例223中標題產(chǎn)物作為副產(chǎn)物分離。
MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.33-11.36(m.，1H)，8.31(s，1H包含8.30)，7.43-7.47(m，1H)，7.26-7.34(m.，2H)，7.11-7.23(m.，3H)，6.20(d.，1H)，4.92(m.，0.6H)，4.75(m，，0.4H)，4.12(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H)，2.82-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.15(m，4H)，1.60-1.95(m，4H)。
實施例222 (順式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物為實施例223中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s.，1H)，8.31(s，1H)，7.70(s，1H)，7.48(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.94(m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，2.89-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
實施例223 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 實施例223A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中用3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替實施例318A化合物。MS:ESI(+)m/e 455.5(M+H)+。
實施例223B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用1-(3-羥丙基)哌嗪代替1-(2-羥乙基)哌嗪。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 583.5(M+H)+；ESI(-)m/e 581.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.25(s.，1H)，8.27(s，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.16-7.25(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.72(m.，1H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.48，t，2H)，2.90-3.16(m，4H)，2.02-2.17(m，6H)，1.61-1.84(m，4H)。
實施例224 3-(3-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在實施例225中標題產(chǎn)物作為副產(chǎn)物分離。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+；ESI(-)m/e 595.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.31-11.36(m.，1H)，8.30(s，0.6H)，8.29(s.，0.4H)，7.43-7.47(m，1H)，7.25-7.34(m.，2H)，7.13-7.22(m.，3H)，6.20(d.，1H)，4.92(m.，0.6H)，4.78(m.，0.4H)，4.12(s.，2H)，3.33-3.41(m，4H)，3.25(s.，1.3H)，3.22(s.，1.7H)，2.82-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.15(m，4H)，1.60-1.95(m，4H)。
實施例225 3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用1-(3-甲氧基丙基)-哌嗪代替1-(2-羥乙基)哌嗪。 MS:ESI(+)m/e 597.4(M+H)+；ESI(-)m/e 595.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.29(s，1H包含8.30，s)，7.69(br.d，1H)，7.47(dd.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(s.，1H)，4.94(br.m.，0.5H)，4.73(br.m.，0.5H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.37，t，2H)，3.25(s.，1.5H)，3.23(s.，1.5H)，2.90-3.16(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.94(m，4H)。
實施例226 2-(4-(4-{4-氨基-3-(3-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 在實施例227中標題產(chǎn)物作為副產(chǎn)物分離。MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.33-11.38(m.，1H)，8.31(s，0.6H)，8.30(s.，0.4H)，7.43-7.47(m，1H)，7.25-7.33(m.，2H)，7.12-7.23(m.，3H)，6.19(d.，1H)，4.94(m.，0.6H)，4.77(m.，0.4H)，4.13(s.，2H)，3.38-3.54(m，4H)，2.92-3.20(m，4H)，2.24-2.40(m.，2H)，1.98-2.17(m，4H)，1.65-1.95(m，2H)。
實施例227 (順式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用實施例223A化合物代替實施例134A化合物。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.30(s，1H)，7.69(br.d，1H)，7.47(dd.，1H)，7.29-7.37(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(s.，1H)，4.89(br.m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.69，t，2H)，3.3.34-3.59(m.，3H)，2.98-3.18(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.74-1.94(m，4H)。
實施例228 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物為實施例227中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s.，1H)，8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d.，1H)，7.28-7.39(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.75(m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.72，t，2H)，3.01-3.19(m，4H)，2.04-2.20(m，4H)，1.52-1.64(m，2H)。
實施例229 (順式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 實施例229A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中用3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例207C化合物代替實施例217C化合物。MS:ESI(+)m/e437.2 實施例229B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用實施例229A化合物代替實施例223A化合物。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e565.4(M+H)+；ESI(-)m/e 563.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s.，1H)，8.32(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(d.，1H)，7.22-7.33(m.，6H)，6.23(d.，1H)，4.90(m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.40-3.58(m，4H，包含＝3.47，t，2H)，2.26-2.40(m.，1H)，2.09-3.13(m，3H)，2.24-2.41(m.，1H)，2.03-2.16(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
實施例230 (反式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 該實施例為實施例229中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e565.5(M+H)+；ESI(-)m/e 563.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s.，1H)，8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，7.46(d.，1H)，7.21-7.33(m.，6H)，6.28(d.，1H)，4.76(m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.41-3.65(m，4H，包含＝3.49，t，2H)，3.01-3.18(m，4H)，2.04-2.18(m，4H)，1.64-1.83(m，2H)。
實施例231 3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非對映異構(gòu)體混合物形式的所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替1-(3-羥丙基)哌嗪，用實施例229A化合物代替實施例223A化合物。 MS:ESI(+)m/e 579.5(M+H)+；ESI(-)m/e 577.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s.，1H)，8.31(s，0.6H)，8.30(s.，0.4)，7.43-7.47(m.，1H)，7.21-7.33(m.，7H)，6.28(s.，1H)，4.90(br.m.，0.6H)，4.74(br.m.，0.4H)，4.11(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.38，q，2H)，3.25(s.，1.5H)，3.23(s.，1.5H)，2.82-3.12(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.94(m，4H)。
實施例232 (順式)-2-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例134B中用實施例229A化合物代替實施例134A化合物。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e551.5(M+H)+；ESI(-)m/e 549.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.27(s.，1H)，8.33(s，1H)，7.71(br.d，1H)，7.46(dd.，1H)，7.22-7.33(m.，6H)，6.28(s.，1H)，4.92(br.m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.70(t，2H)，3.42-3.61(m.，2H)，3.05-3.20(m，4H)，2.30-2.41(m.，1H)，2.02-2.18(m，2H)，1.80-1.94(m，2H)。
實施例233 (反式)-2-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)乙醇 該實施例為實施例232中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e551.4(M+H)+；ESI(-)m/e 549.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.25(s.，1H)，8.30(s，1H)，7.69(d，1H)，7.54-7.65(m.，2H)，7.45(d.，1H)，7.21-7.33(m.，4H)，6.28(d.，IH)，4.74(m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.71(t，2H)，3.42-3.61(m.，2H)，3.00-3.20(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.77(m，2H)。
實施例234 (順式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)己基)-1-異丙基哌嗪-2-酮 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210B中用(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-異丙基-哌嗪-2-酮(按照WO 2005/074603中所述制備)代替3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(m，2H)，7.34(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24(m，1H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，4.84(m，1H)，4.62(m，1H)，3.44(m，6H)，2.18(m，4H)，1.91(m，4H)，1.10(d，6H)。
實施例235 (順式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)己基)-1-異丙基哌嗪-2-酮 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-異丙基-哌嗪-2-酮(按照WO2005/074603中所述制備)代替反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 596(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.71(s，1H)，7.56(m，4H)，7.33(t，1H)，7.26(m，2H)，6.77(d，1H)，6.59(d，1H)，5.57(s，2H)，4.85(m，1H)，4.62(m，1H)，3.45(m，6H)，2.18(m，4H)，1.91(m，4H)，1.10(d，6H)。
實施例236 (順式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)己基)-1-乙基哌嗪-2-酮 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210B中用(順式)-4-(4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-乙基-哌嗪-2-酮(按照WO2005/074603中所述制備)代替3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(m，2H)，7.35(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24(m，1H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，4.84(m，1H)，3.66(m，6H)，3.39(q，2H)，2.17(m，4H)，1.91(m，4H)，1.07(t，3H)。
實施例237 (順式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)己基)-1-乙基哌嗪-2-酮 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用(順式)-4-(4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-1-乙基-哌嗪-2-酮(按照WO2005/074603中所述制備)代替反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(ESI)m/e 582(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(m，4H)，7.34(t，1H)，7.27(m，2H)，6.78(d，1H)，6.59(d，1H)，5.57(s，2H)，4.85(m，1H)，3.66(m，6H)，3.39(q，2H)，2.17(m，4H)，1.91(m，4H)，1.07(t，3H)。
實施例238 5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210B中用3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(EST)m/e 538(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.42，8.41(s，1H)，7.67，7.68(s,1H),7.62(d1H)，7.56(m，2H)，7.35(m，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，4.80，4.67(m，1H)，3.42(m，4H)，3.25，3.07(m，4H)，2.77(s，3H)，2.04(m，4H)，1.91-1.59(m，4H)。
實施例239 5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 554(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.41，8.40(s，1H)，7.70(m，2H)，7.56(m，3H)，7.34(m，1H)，7.25(m，2H)，6.78(m，1H)，6.60(d，1H)，5.57(s，2H)，4.80，4.67(m，1H)，3.42(m，4H)，3.24，3.06(m，4H)，2.77(s，3H)，2.04(m，4H)，1.91-1.59(m，4H)。
實施例240 7-叔丁基-5-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210B中用7-叔丁基-5-碘-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照US專利申請US 20060025383中所述制備)代替3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 414(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，7.26(m，2H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，1.76(s，9H)。
實施例241 7-叔丁基-5-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例93B中用7-叔丁基-5-碘-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照US專利申請US 20060025383中所述制備)代替反式-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 430(M+H)-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(m，3H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，6.78(m，1H)，6.60(d，1H)，5.57(s，1H)，1.77(s，9H)。
實施例242 3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210B中用實施例48B化合物代替3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e534(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.83(bs，1H)，8.41(m，3H)，7.79(s，1H)，7.71(m，3H)，7.61(d，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，7.16(m，2H)，6.66(d，1H)，5.57(s，1H)，4.42(s，2H)，3.97(m，2H)，3.64(m，2H)，3.31(m，2H)，3.17(m，2H)。
實施例243 (反式)-4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯甲酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用4-氨基苯甲酸代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(s，1H)7.88(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.62-6.65(m，3H)，5.55(s，2H)，4.78(br.1H)，3.46(m，1H)，2.10-2.28(m，4H)，1.97-2.08(m，2H)，1.39-1.55(m，2H)。
實施例244 (順式)-4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)苯甲酸 所需產(chǎn)物為實施例243中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS:ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，1H)，7.88(d，1H)，7.65-7.70(m，3H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.62-6.69(m，3H)，5.55(s，2H)，4.85(br.1H)，3.67(m，1H)，2.24-2.41(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，1.80-1.93(m，4H)。
實施例245 3-(2-(2-氯芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物按照實施例48中所述制備，不同之處在于在實施例48D中用2-氯苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 551(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.85(bs，1H)，8.41(m，3H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.69(m，3H)，7.53(m，2H)，7.40(m，2H)，4.51(s，2H)，4.43(s，2H)，4.00(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)。
實施例246 3-(2-(3-甲基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物按照實施例48中所述制備，不同之處在于在實施例48D中用3-甲基苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 531(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.91(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，2H)，7.97(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.24(m，3H)，7.14(d，1H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)。
實施例247 3-(2-(2-溴芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物按照實施例48中所述制備，在實施例48D中用2-溴苯乙醛代替苯乙醛。 MS(ESI)m/e 597(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.92(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，2H)，7.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(m，4H)，7.50(m，2H)，7.32(m，1H)，4.56(s，2H)，4.43(s，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)。
實施例248 3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物按照實施例48中所述制備，不同之處在于在實施例48D中用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。 MS(ESI)m/e 547(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.86(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，2H)，7.96(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(m，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，2H)，7.00(m，1H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)。
實施例249 (反式)-4-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需產(chǎn)物為較快洗脫的非對映異構(gòu)體，其按照實施例31中所述制備，不同之處在于在實施例31C中1-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。
MS(ESD)m/e 594(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.34(m，5H)，4.75(m，1H)，4.45(s，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.11-2.97(m，6H)，2.10(m，6H)，1.69(m，4H)，1.15(s，6H)。
實施例250 (順式)-4-(4-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基}哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需產(chǎn)物為較慢洗脫的非對映異構(gòu)體，其按照實施例31中所述制備，不同之處在于在實施例31C中用1-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪代替3-羥基吡咯烷。
MS(ESI)m/e 594((M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.31(m，5H)，4.92(m，1H)，4.47(s，2H)，3.56(m，5H)，3.14(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，3H)，1.87(m，3H)，1.70(m，2H)，1.13(s，6H)。
實施例251 (順式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物為實施例252中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS:ESI(+)m/e 514.3(M+H)+；ESI(-)m/e 512.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，8.30(br.1H)，7.88(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，6.63(d，1H)，5.55(s，2H)，4.91(br.1H)，3.49(t，1H)，3.29(br.1H)，3.03(br.2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.18-2.24(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)。
實施例252 (反式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用3-氨基-1-丙醇代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 514.3(M+H)+；ESI(-)m/e 512.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.38(br.1H)，8.30(s，1H)7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(d，1H)，5.54(s，2H)，4.73(br.1H)，3.51(t，1H)，3.24(br.1H)，3.03(br.2H)，2.18-2.20(m，2H)，2.02-2.16(m，3H)，1.90-2.01(br.1H)，1.70-1.81(m，2H)，1.53-1.67(br.m.，2H)。
實施例253 2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)乙醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用2-氨基-1-乙醇代替3-氨基芐基醇。MS:ESI(+)m/e 500.3(M+H)+；ESI(-)m/e 498.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.50(br.1H)，8.40(br.1H)，8.33(s，1H)，7.86(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(t，1H)，7.32-7.49(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.63(m，1H)，5.55(s，2H)，4.91(br.0.5H)，4.71(br.0.5H)，3.28(br.1H)，3.05(br.2H)，2.31-2.41(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，1.89-2.12(m，6H)，1.56-1.70(br.m.，2H)。
實施例254 2-{2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替3-氨基芐基醇。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.50(br.0.7H)，8.40(br.0.3H)，8.32(s，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.67(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.91(br.0.3H)，4.71(br.0.7H)，3.66-3.71(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，3.14-3.34(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)，1.88-2.15(m，6H)，1.41-1.72(br.m.，2H)。
實施例255 (順式)-(2R)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)丙-1，2-二醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用S-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 530.4(M+H)+；ESI(-)m/e 528.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(br.1H)，8.31(s，1H)，7.89(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.90(br.1H)，3.41-3.47(m，1H)，3.24-3.36(m，2H)，3.07-3.19(br.1H)，2.77-2.90(br.1H)，2.30-2.46(br.2H)，1.87-2.14(m，6H)。
實施例256 (反式)-(2R)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)丙-1，2-二醇 所需產(chǎn)物為實施例255中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 530.4(M+H)+；ESI(-)m/e 528.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.47(br.1H)，8.33(s，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.70(br.1H)，3.80(br.1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.19-3.29(br.1H)，3.06-3.17(br.1H)，2.81-2.94(br.1H)，2.14-2.30(br.2H)，1.89-2.13(m，5H)，1.54-1.77(br.m.，2H)。
實施例257 2，2′-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基氮烷二基)二乙醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用二乙醇胺代替3-氨基芐基醇。 MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.68-8.83(br.1H)，8.32(s，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，5.04(br.，0.6H)，4.91(br.0.4H)，3.76-3.80(m，4H)，3.28-3.36(m，4H)，1.81-2.35(m，8H)。
實施例258 (順式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-β-丙氨酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用β-丙氨酸代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(br.1H)，8.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.90(br.1H)，3.15-3.24(br.3H)，2.64(t，2H)，2.24-2.39(m，2H)，1.88-2.08(m，6H)。
實施例259 (反式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-β-丙氨酸 所需產(chǎn)物為實施例258中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS:ESI(+)m/e 528.3(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.45(br.1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.66-4.71(br.1H)，3.14-3.29(br.3H)，2.67(t，2H)，1.91-2.33(m，6H)，1.54-1.69(m，2H)。
實施例260 (反式)-4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己醇 往在0.2M MeOH/AcOH溶液(9/1體積/體積)中的實施例339C化合物(0.13g，0.28mmol)中加入NaCNBH3(0.035，0.558mmol)。在室溫下將該反應攪拌1.5小時，用CH2Cl2稀釋，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓真空濃縮，隨后經(jīng)反相HPLC純化。 MS(ESI)m/e 470(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.39(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.69(m，1H)，4.46(s，2H)，3.78(s，3H)，2.06-1.91(m，6H)，1.42(m，2H)。
實施例261 N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-L-丙氨酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用L-丙氨酸代替3-氨基芐基醇。 MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.93(br.1H)，8.81(br.1H)，8.34(br.1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67(d，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.89(br.0.4H)，4.69(m，0.6H)，4.17(m，1H)，3.30(br.2H)，2.35-2.46(br.m.，1H)，1.90-2.28(m，6H)，1.67-1.77(br.m.，1H)，1.47(m，3H)。
實施例262 (順式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-D-丙氨酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例1011C中用D-丙氨酸代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.82(br.2H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.15(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.89(br.1H)，4.16(m，1H)，3.31(br.2H)，2.33-2.47(br.m.，2H)，1.90-2.09(m，6H)，1.46(d，3H)。
實施例263 (反式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-D-丙氨酸 所需產(chǎn)物為實施例258中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.92(br.2H)，8.29(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.69(br.1H)，4.18(m，1H)，1.89-2.27(m，8H)，1.55-1.75(m，2H)，1.48(d，3H)。
實施例264 N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-N-甲基甘氨酸 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用肌氨酸代替3-氨基芐基醇。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.63(br.1H)，8.30(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，5.00(br.0.4H)，4.78(m，0.6H)，4.15(m，1H)，3.49(br.2H)，2.85(s，包含2.82，s.，3H)，2.30-2.38(br.m.，1H)，2.06-2.22(m，4H)，1.91-2.04(m，2H)，1.76-1.90(br.m.，1H)。
實施例265 (反式)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例265A 4-(4-氨基-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己酮 將實施例31A化合物(0.88g，2.4mmol)、2-(噻吩-2-基)乙醛(0.32g，2.5mmol)、1M Na2S2O4(7.2mL，7.2mmol)在EtOH(8mL)中的漿狀物置于微波反應器中，隨后加熱至130℃并保持20分鐘。該反應通過加入5M NH4OH猝滅，用CH2Cl2/IPA(4/1體積/體積)稀釋。分離得到的層，有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到所需棕褐色固體狀的產(chǎn)物(0.2g，產(chǎn)率為20％)。
實施例265B 往實施例265A化合物(0.22g，0.5mmol)和1-(3-甲氧基丙基)哌嗪(0.39g，2.48mmol)在0.3M MeOH/AcOH溶液(9/1體積/體積)中的混合物中加入NaCNBH3(0.094g，1.5mmol)。將該反應加熱至80℃。在加熱2小時后，將該反應冷卻至室溫，經(jīng)反相HPLC直接純化(使用以下柱條件含0.15％TFA的CH3CN/含0.15％TFA的H2O，得到55mg所需物質(zhì)。(ESI(+))m/e 586(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.85(s，1H)；7.80(d，1H)；7.63(d，1H)；7.49(d，1H)；7.13(m，1H)；7.05(dd，1H)；4.76(m，.2H)；4.66(s，2H)；3.39(t，2H)；3.25(s，3H)；3.01(bm，3H)；2.11(bm，5H)；1.89-182(m，2H)；1.75-1.65(m，2H)。
實施例266 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例266A 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，除純化在正相硅膠上進行外，不同之處在于用實施例201A化合物代替實施例139A化合物。
MS(ESI+)m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1245(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.70(m，2H)，7.33(m，6H)，4.90(m，1H)，4.21(s，2H)，4.09(m，2H)，3.00(m，2H)，1.96(m，4H)，1.43(s，9H)，1.25(m，2H)。
實施例266B 3-(2-芐基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色泡沫狀的標題化合物按照實施例201C中所述制備，不同之處在于用實施例266A化合物代替實施例201B化合物。
MS(ESI+)m/e 425(M+H)+；(ESI(-))m/e 423(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.78(m，1H)，8.47(m，1H)，8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(m，4H)，7.33(m，1H)，5.09(m，1H)，4.87(vbrs，2H)，4.51(s，2H)，3.45(m，2H)，3.22(m，2H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H)。
實施例266C 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例201D中所述制備，不同之處在于用實施例266B化合物代替實施例201C化合物，用1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 580(M+H)+；(ESI(-))m/e 578(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.79(brs，1H)，9.48(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.56(d，1H)，7.37(m，4H)，7.28(m，1H)，5.12(m，1H)，4.36(s，2H)，3.65(m，3H)，3.40(vbr s，1H)，3.25(s，3H)，3.12(m，4H)，2.99(m，4H)，2.28(m，6H)，1.90(m，6H)。
實施例267 (順式)-2-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基}乙醇 實施例267A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210A中用2-(二氟甲氧基)芐基溴代替2-氟芐基溴。
實施例267B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210B中用實施例267A化合物代替實施例210A化合物。
實施例267C 在室溫下，將實施例267B化合物(75mg，0.15mmol)溶解在3mL甲醇和0.3mL乙酸中。加入1-(2-羥乙基)哌嗪(184L，1.5mmol)并再攪拌30分鐘。加入氰基硼氫化(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨(4.2mmol/g，180mg，0.75mmol)，將該反應攪拌16小時。在除去不溶物后，將濾液真空濃縮，殘余物經(jīng)HPLC純化。分離出較早洗脫非對映異構(gòu)體，得到19mg標題產(chǎn)物。
MS:ESI(+)m/e 617.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.86(d，1H)，7.57-7.61(m.，2H)，7.35-7.43(m.，2H)，7.25(dd.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.93(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.52(s.，1H)，4.91(m.，1H)，3.69(t，2H)，3.42-3.59(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.75-1.93(m，2H)。
實施例268 (反式)-2-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基}乙醇 所需產(chǎn)物為實施例267中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 617.4(M+H)+；ESI(-)m/e 615.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.62(m.，2H)，7.34-7.43(m.，2H)，7.26(d.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.96(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.51(s.，1H)，4.75(m.，1H)，3.72(t，2H)，3.42-3.59(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，2.04-2.20(m，6H)，1.60-1.78(m，2H)。
實施例269 (順式)-3-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基}丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例268C中用1-(3-羥丙基)哌嗪代替羥乙基哌嗪。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 631.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.86(d，1H)，7.57-7.61(m.，2H)，7.35-7.43(m.，2H)，7.26(dd.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.95(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.52(s.，1H)，4.91(m.，1H)，3.42-3.57(m.，4H，包含3.47，t，2H)，3.00-3.20(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.75-1.96(m，4H)。
實施例270 (反式)-3-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)哌嗪-1-基}丙-1-醇 所需產(chǎn)物為實施例269中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 631.4(M+H)+；ESI(-)m/e 629.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.62(m.，2H)，7.34-7.42(m.，2H)，7.26(d.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.96(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.51(s.，1H)，4.75(m.，1H)，3.49(t，2H)，3.42-3.59(m，4H)，2.93-3.20(m，4H)，2.00-2.20(m，6H)，1.60-1.82(m，4H)。
實施例271 3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物按照實施例48中所述制備，不同之處在于在實施例48D中用2，6-二氟苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e553(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.84(bs，1H)，8.41(m，3H)，7.87(s,1H)，7.71(m，3H)，7.61(d，1H)，7.45(m，1H)，7.18(m，2H)，4.42(s，2H)，4.38(s，2H)，3.99(m，2H)，3.62(m，2H)，3.32(m，2H)，3.16(m，2H)。
實施例272 2-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基}乙醇 黃橙色固體狀的標題化合物按照實施例266中所述制備，不同之處在于在實施例266C中用1-(2-羥乙基)哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。 MS(ESI+)m/e 552(M+H)+；(ESI(-))m/e 550(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.79(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.36(m，4H)，7.28(m，1H)，5.42(br s，1H)，5.12(m，1H)，4.30(s，2H)，3.73(m，3H)，3.62(m，4H)，3.45(vbrs，3H)，3.17(m，4H)，3.03(m，4H)，2.26(m，4H)，2.00(m，2H)。
實施例273 3-{4-(4-氨基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基}丙-1-醇 黃色固體狀的標題化合物按照實施例266中所述制備，不同之處在于在實施例266C中用1-(3-羥丙基)哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 566(M+H)+；(ESI(-))m/e 564(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.79(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，1H)，7.53(d，1H)，7.37(m，4H)，7.28(m，1H)，5.12(m，1H)，4.80(vbr s，1H)，4.32(s，2H)，3.65(m，6H)，3.49(m，3H)，3.39(vbr s，1H)，3.13(m，4H)，2.99(m，2H)，2.27(m，4H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)。
實施例274 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固體狀的標題化合物按照實施例266中所述制備，不同之處在于在實施例266C中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 566(M+H)+；(ESI(-))m/e 564(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.82(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.37(m，4H)，7.29(m，1H)，5.12(m，1H)，4.30(s，2H)，3.66(m，6H)，3.46(vbrs，4H)，3.32(s，3H)，3.28(m，4H)，3.03(m，2H)，2.26(m，4H)，1.98(m，2H)。
實施例275 2-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)乙醇 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例201中所述制備，不同之處在于在實施例201D中用1-(2-羥乙基)哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 585(M+H)+；(ESI(-))m/e 583(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.74(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.87(s，1H)，7.58(m，3H)，7.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.58(s，2H)，5.40(br s，1H)，5.11(m，1H)，3.73(m，4H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，3.47(m，3H)，3.16(m2H)，3.03(m，2H)，2.27(m，4H)，2.00(m，2H)。
實施例276 3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固體狀的標題化合物按照實施例201中所述制備，不同之處在于在實施例201D中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 599(M+H)+；(ESI(-))m/e 597(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.80(brs，1H)，9.65(brs，1H)，8.28(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.58(s，2H)，5.11(m，1H)，3.65(m，4H)，3.59(m，2H)，3.49(m，3H)，3.33(s，3H)，3.28(m2H)，3.02(m，2H)，2.54(m，2H)，2.26(m，4H)，1.98(m，2H)。
實施例277 3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例210C中用1-(2-吡啶基)哌嗪代替3-氨基芐基醇。 MS((+)-ESI)602.4m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)8.23(s，1H)，8.10(m，1H)，7.84(s，1H)，7.66-7.09(m，8H)，6.80(m，1H)，6.62(m，2H)，4.84-4.65(m，1H)，3.48(bs，4H)，2.70-2.60(m，3H)，2.32-1.52(m，10H)。
實施例278 (反式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例31C中用1-(2-吡啶基)哌嗪代替3-羥基脯氨酸。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS((+)-ESI)585.4m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)8.23(s，1H)，8.11(m，1H)，7.71-7.23(m，11H)，6.81(m，1H)，6.62(m，1H)，4.67(m，1H)，4.22(s，2H)，3.46(m，4H)，2.63(m，4H)，2.09-1.99(m，6H)，1.53(m，2H)。
實施例279 (順式)-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例278中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS((+)-ESI)585.4m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)8.24(s，1H)，8.11(m，1H)，7.82-7.55(m，11H)，6.79(m，1H)，6.61(m，1H)，4.83(m，1H)，4.21(s，2H)，3.51(m，4H)，2.58(m，4H)，2.31(m，3H)，2.09(m，2H)，1.82-1.58(m，4H)。
實施例280 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例280A 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺 將實施例2A化合物(5g，18.5mmol)溶解在100mL EtOAc中，用10％Pd/C(2g，1.89mmol)處理。在室溫、氫氣(60psi)下將該混合物置于Parr氫化器中18小時。將該反應過濾，隨后真空濃縮。產(chǎn)物用Et2O/己烷研磨，且無需進一步純化即可使用。
實施例280B 在室溫下將2-(吡啶-2-基)乙酸·鹽酸鹽(0.81g，4.7mmol)在THF(7mL)中打漿，隨后加入Et3N(0.47mL，4.7mmol)。在10分鐘后，加入CDI(0.7g，4.48mmol)，隨后將該混合物加熱至50℃。在30分鐘后，加入實施例280A化合物(1g，4.2mmol)并在50℃下將該反應攪拌1小時。將該反應冷卻，用水猝滅并用EtOAc稀釋。分離有機層，有機層用EtOAc(2 x 30mL)萃取。收集有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮并負載至硅膠上。該反應經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(己烷/EtOAc)，得到所需酰胺化合物的混合物。
實施例280C 往3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(0.27g，0.63mmol，按照WO 2005/074603中所述制備)、實施例280B化合物(0.45g，1.27mmol)、二氯(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合鈀(II)二氯甲烷加成物(0.022g，0.03mmol)在0.3M DME/水(2/1，體積/體積)中的漿狀物中加入2M Na2CO3水溶液(0.63mL，1.27mmol)。在130℃下、微波反應器中將該反應加熱20分鐘。該反應經(jīng)Celite硅藻土過濾，濾墊用CH2Cl2洗滌。濾液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮并負載在硅膠上。該反應經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(CH2Cl2/MeOH)，得到所需產(chǎn)物的化合物。
實施例280D 將實施例280C化合物(0.25g，0.47mmol)在AcOH(2mL)中打漿，隨后加熱至100℃并保持1.5小時。將內(nèi)容物冷卻至室溫，用CH2Cl2/IPA(4/1)稀釋，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，隨后真空濃縮。該物質(zhì)經(jīng)反相HPLC純化(使用以下柱條件含0.15％TFA的CH3CN/含0.15％TFA的H2O)，得到所需產(chǎn)物。
(ESI(+))m/e 510(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.49(s，1H)；8.53-8.51(m，1H)；8.22(s，1H)；7.80-7.75(m，2H)；7.68-7.75(m，1H)；7.45-7.40(m，3H)；7.30-7.26(m，1H)；4.70-4.60(m，1H)；4.39(s，2H)；5.39-3.56(m，5H)；2.41-2.31(m，2H)；2.08-1.96(m，8H)；1.53-1.40(m，3H)。
實施例281 3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-異丁基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固體狀的標題化合物按照實施例266中所述制備，不同之處在于在實施例266C中用1-異丁基哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 564(M+H)+；(ESI(-))m/e 562(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.85(br s，1H)，9.20(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(m，4H)，7.30(m，1H)，5.14(m，1H)，4.42(s，2H)，3.83(vbr s，2H)，3.63(m，4H)，3.39(m，2H)，2.97(m，4H)，2.54(m，2H)，2.26(m，4H)，2.06(m，2H)，0.97(d，6H)。
實施例282 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例282A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例280B中用2-(吡啶-3-基)乙酸·鹽酸鹽代替2-(吡啶-2-基)乙酸·鹽酸鹽。
實施例282B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例280C中用實施例282A化合物代替實施例280B化合物。
實施例282D 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例280D中用實施例282B化合物代替實施例280C化合物。
(ESI(+))m/e 510(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.84(bs，1H)；8.77(m，1H)；8.66-8.64(m，1H)；8.37(s，1H)；8.07-8.04(m，1H)；7.87-7.81(m，2H)；7.66.7.60(m，2H)；4.85-4，74(m，1H)；4.57(s，2H)；4.06-4.02(m，2H)；3.75-3.67(t，2H)；3.48-3.38(m，3H)；3.22-3.11(m，2H)；2.30-2.20(m，2H)；2.16-2.07(m，2H)；1.83-1.70(m，2H)。
實施例283 (順式)-1-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 實施例283A (3-氯吡嗪-2-基)甲胺·二鹽酸鹽 往(3-氯吡嗪-2-基)甲醇(B.Klein等.J.Org.Chem.1963，28，1682.)(10.78g，74.6mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(13.18g，89.7mmol)和三苯基膦(23.78g，90.8mmol)在THF(350mL)中的溶液中加入DIAD(17.8mL，90.8mmol)并在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌16小時。該混合物經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將中間體2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)異二氫吲哚-1，3-二酮置于CH2Cl2(300mL)和甲醇(450mL)中并在環(huán)境溫度下用無水肼(6.0mL，190mmol)處理18小時。將該混合物過濾并棄去沉淀。濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，隨后溶解在EtOAc中并再過濾。將濾液濃縮至干，溶解在600mL EtOAc中，隨后用40mL在二噁烷中的4NHCL處理。收集沉淀出的固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到12.53g棕褐色固體。
實施例283B N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-亞甲基環(huán)丁烷甲酰胺 在CH2Cl2(300mL)中的EDCI(13.47g，70mmol)、DMAP(1.19g，9.8mmol)和實施例283A化合物(12.5g，58mmol)用乙基二異丙基胺(20mL，170mmol)和3-亞甲基-環(huán)丁烷甲酸(Caserio等.J.Am.Chem.Soc.1958，80，5507)(6.59g，59mmol)處理。在環(huán)境溫度下8小時后，加入2.88g EDCI，隨后在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌16小時。該混合物經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，用EtOAc(600mL)稀釋，隨后依次用水(2X)、NaHCO3水溶液(2X)和鹽水(2X)洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，得到紅褐色油狀物，其經(jīng)硅膠柱層析純化(用0-70％EtOAc/己烷洗脫)，得到6.55g產(chǎn)物。
實施例283C 8-氯-3-(3-亞甲基環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 在乙腈(130mL)中的實施例283B化合物(6.55g，27.6mmol)用DMF(0.3mL)和POCl3(13mL，138mmol)處理，隨后在55℃油浴中將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物冷卻，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，殘余物用Na2CO3水溶液處理，隨后用CH2Cl2萃取兩次。合并的有機層用洗滌，干燥(Na2SO4)。將粗品吸收在Celite硅藻土上并經(jīng)硅膠層析純化(用0-50％EtOAc/己烷洗脫)，得到灰白色固體狀的產(chǎn)物(4.36g)。
實施例283D 3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-(羥基甲基)環(huán)丁醇 在THF(240mL)和水(25mL)中的實施例283C化合物(4.36g，19.8mmol)用NMMO(4.8mL，20mmol)和鋨酸鉀二水合物(0.290g，0.87mmol)處理，在環(huán)境溫度下將該混合物劇烈攪拌24小時。加入亞硫酸鈉(11.5g)，將該混合物劇烈攪拌30分鐘，隨后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物在EtOAc(400mL)和水(250ml)間分配，有機層用鹽水洗滌。合并的水洗液用4 x 100mL EtOAc反萃取，合并的EtOAc層經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，得到白色泡沫(2.55g)。
實施例283E 3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-(羥基甲基)環(huán)丁醇 在60℃下，將在DMF(25ml)中的實施例283D化合物(2.55g，10.1mmol)和N-碘-琥珀酰亞胺(2.87g，12.8mmol)攪拌4.5小時。將該混合物真空干燥，隨后將殘余物吸收在Celite硅藻土上并經(jīng)硅膠層析純化(用0-5％CH3OH/CH2Cl2洗脫)，得到淺褐色膠狀產(chǎn)物(3.60g)。
實施例283F 3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮 在冰浴中，將實施例283E化合物(3.60g，9.5mmol)在THF(100mL)和水(25mL)中的溶液冷卻至0℃并用高碘酸鈉(2.42g，11.3mmol)處理。移去冰浴，將該混合物攪拌3.5小時。該混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用鹽水(3x)洗滌，隨后干燥(MgSO4)。除去溶劑并真空干燥，得到棕褐色固體狀的產(chǎn)物(2.68g)。
實施例283G 8-氯-1-碘-3-((1s，3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 在環(huán)境溫度下，將在1，2-二氯乙烷(150mL)中的實施例283F化合物(2.68g，7.7mmol)、N-甲基-嗎啉(0.90mL，8.1mmol)和NaBH(OAc)3(3.34g，15.8mmol)攪拌4小時。該混合物經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，隨后殘余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液間分配。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，得到淺黃色固體狀的產(chǎn)物(2.94g)。
實施例283H 1-碘-3-((1s，3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 往加壓彈鋼瓶(pressure bomb)中裝入實施例283G化合物(2.94g，6.8mmol)、在異丙醇(50mL)中的2N氨和無水氨(20mL)，隨后加熱至110℃并保持48小時。在除去溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠層析純化(洗脫液為7％氨飽和的甲醇/CH2Cl2的混合物)，得到黃色固體狀的產(chǎn)物(1.85g)。
實施例283I (順式)-1-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 往微波反應容器中加入實施例283H化合物(0.049g，0.12mmol)、實施例93A化合物(0.096g，0.26mmol)、K2CO3(0.078g，0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)和2∶1的DME:H2O(2ml:1ml)。將反應容器密封并溫控在目標溫度150℃下的Personal Chemistry SmithSynthesizer中加熱20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，有機層依次用Na2CO3水溶液(2X)、鹽水洗滌，隨后經(jīng)MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)反相HPLC純化(使用CH3CN/水/0.15％TFA作為洗脫液)，得到白色固體狀的TFA鹽形式的標題化合物(0.040g)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.88(d，1H)；7.75(d，1H)；7.60(d，1H)；7.59(s，1H)；7.54(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.34(td，1H)；7.26(td，1H)；7.07(d，1H)，6.81(d，1H)；6.66(d，1H)；5.60(s，2H)；3.80-3.60(m，8H)；3.46(m，1H)；3.00(m，1H)；2.76(s，3H)；2.65-2.58(m，2H)；2.29-2.25(m，2H)。
實施例284 (順式)-1-(2-芐基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例283I中用實施例206C化合物代替實施例93A化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.31(s，1H)；7.74(d，1H)；7.70(s，1H)；7.45(d，1H)；7.34(s，2H)；7.32(m，2H)；7.28(dd，1H)；7.23(m，1H)，7.06(d，1H)；6.28(s，1H)；4.11(s，2H)；3.80-3.60(m，8H)；3.46(m，1H)；3.00(m，1H)；2.76(s，3H)；2.65-2.58(m，2H)；2.29-2.25(m，2H)。
實施例285 (順式)-1-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例283I中用實施例188C化合物代替實施例93A化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.86(d，1H)；7.81(d，1H)；7.78(d，1H)；7.61(dd，1H)；7.45-7.36(m，4H)；7.32(m，1H)；7.13(d，1H)；4.11(s，2H)；3.80-3.60(m，8H)；3.46(m，1H)；3.00(m，1H)；2.77(s，3H)；2.65-2.58(m，2H)；2.29-2.25(m，2H)。
實施例286 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例286A 往實施例7A化合物(2.9g，6.62mmol)在THF/MeOH(30mL/30mL)中的漿狀物中加入Pd/C(0.6g，0.05％重量Pd)。往樣品中充入H2，隨后抽真空(3次)。在H2(60psi)下，將該反應置于Parr氫化器上1.5小時。該反應經(jīng)Teflon濾器過濾，用THF洗滌。合并有機洗滌液，真空濃縮并負載在硅膠上。經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到棕褐色固體狀的所需中間體(2g，產(chǎn)率為75％)。
實施例286B 將2-(噻吩-3-基)乙酸(0.057g，0.4mmol)和CDI(0.062g，0.38mmol)溶解在1mL NMP中并立即將該反應升至50℃并保持30分鐘。加入實施例286A化合物(0.15g，0.36mmol)，隨后將該混合物在50℃下攪拌1.5小時。往粗制反應混合物中加入AcOH(1mL)，隨后將該反應升至90℃并保持12小時。將該反應冷卻至室溫，用CH2Cl2/IPA(4/1體積/體積)稀釋，隨后用1M NaOH猝滅。分離得到的層，水層用CH2Cl2/IPA(2 x 25mL)萃取。收集有機萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，隨后真空濃縮。粗制的反應混合物經(jīng)反相HPLC純化(使用以下條件洗脫含0.15％TFA的CH3CN/含0.15％TFA的H2O)，得到所需產(chǎn)物。
(ESI(+))m/e 515(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.42(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.73-7.68(m，1H)；7.67-7.60(m，1H)；7，51-7.49(m，1H)；7.44-7.41(dd，1H)；7.44(d，1H)；7.11(dd，1H)；4.65(m，1H)；4.22(s，2H)；3.59-3.56(m，5H)；2.40-2.32(bm，1H)；2.08-1.96(m，8H)；1.53-1.41(m，.3H)。
實施例287 (反式)-3-(2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例286B中用2-(苯并[d](1，3)dioxol-5-基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。 (ESI(+))m/e 553(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)12.38(d，1H)；8.22(s，1H)；7.68-7.64(m，1H)；7.42(m，1H)；6.93(m，1H)；6.88-6.83(m，3H)；5.98(s，2H)；4.65(m，1H)；2.48(s，2H)；3.58(m，5H)；2.41-2.29(m，2H)；2.08-1.93(m，8H)；1.53-1.40(m，3H)。
實施例288 (反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例318D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.74(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.39(br.m，2H)，3.25(s，3H)，3.01(br.m.，4H)，2.05-2.16(m，6H)，1.77-1.90(br.m.，2H)，1.60-1.78(br，m，2H)。
實施例289 (順式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例289A 將實施例318A中形成的順式異構(gòu)體(1.25g，2.37mmol)、實施例217C化合物(1.0g，2.84mmol)、碳酸鈉(0.5g，4.71mmol)、四(三苯基膦)合鈀(82mg，0.07mmol)懸浮在30mL DME/水(1∶1)中。在130℃下，將其微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥，隨后經(jīng)硅膠柱層析純化(用7％甲醇/乙酸乙酯洗脫)。
實施例289B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例382C中用實施例289A化合物代替實施例382B化合物。 MS:ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；ESI(-)m/e 595.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.33(s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.47(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.21(s，1H)，4.91(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.40-3.60(br.m.，4H)，3.24(s.，3H)，2.90-3.10(m.，4H)，2.28-2.41(m.，2H)，2.00-2.15(m.，2H)，1.79-1.95(m.，4H).2.19-2.07(m，6H)，1.79-1.64(br，m，2H)。
實施例290 (反式)-4-(4-氨基-3-{2-(2-(三氟甲氧基)芐基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己醇 實施例290A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例118B中用2-三氟甲氧基苯乙腈代替苯甲基乙腈。
實施例290B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例339B中用實施例290A化合物代替實施例339A化合物。
實施例290C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例339C中用實施例290B化合物代替實施例339B化合物。
實施例290D 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例260中用實施例290C化合物代替實施例339C化合物。
MS(ESI)m/e 524(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.54(m，1H)，7.46(m，3H)，4.68(m，1H)，4.50(s，2H)，2.08-1.91(m，6H)，1.42(m，2H)。
實施例291 (反式)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-{2-(2-(三氟甲氧基)芐基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例265B中用實施例290C化合物代替實施例265A化合物。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e 664(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(m，3H)，4.75(m，1H)，4.45(s，2H)，3.66(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.09(m，6H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
實施例292 (順式)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-{2-(2-(三氟甲氧基)芐基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例291中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e664(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.54(d，1H)，7.46(m，3H)，4.91(m，1H)，4.44(s，2H)，3.47(m，5H)，3.39(t，2H)，3.24(s，3H)，3.00(m，5H)，2.35(m，3H)，2.05(m，3H)，1.85(m，4H)。
實施例293 (反式)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-3-(2-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例286B中用2-(萘-2-基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。
(ESI(+))m/e 559(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(s，1H)；8.22(s，1H)；7.90-7.87(m，4H)；7.67-7.65(m，1H)；7.55-7.41(m，5H)；4.65(m，1H)；4.40(s，2H)；3.59-3.56(m，5H)；2.40-2.20(m，2H)；1.99-1.96(m，8H)；1.56-1.48(m2H)。
實施例294 (反式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例294A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例118B中用2，6-二氟苯乙腈代替苯甲基乙腈。
實施例294B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例339B中用實施例294A化合物代替實施例339A化合物。
實施例294C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例339C中用實施例294B化合物代替實施例339B化合物。
實施例294D 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例265B中用實施例294C化合物代替實施例265A化合物。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e 616(M+H)-； MS(ESI)m/e 616(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(m，1H)，7.19(m，2H)，4.76(m，1H)，4.40(s，2H)，3.42(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.10(m，6H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)。
實施例295 (順式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例294中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e616(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(m，1H)，7.18(m，2H)，4.92(m，1H)，4.38(s，2H)，3.70(m，5H)，3.37(t，2H)，3.24(s，3H)，3.00(m，5H)，2.34(m，2H)，2.07(m，3H)，1.86(m，5H)。
實施例296 (反式)-2-({6-(4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)苯酚 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例286B中用2-(2-羥基苯基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。(ESI(+))m/e 525(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.28(s，1H)；7.85-7.79(m，2H)；7.70-7.63(m，1H)；7.31-7.28(m，1H)；7.22-7.17(m，1H)；6.90-6.84(m.2H)；4.77(m，1H)；4.38(s，2H)；4.08-3.99(m，2H)；3.74-3.64(m，1H)；2.28-2.20(m，3H)；2.16-2.08(m，7H)；1.81-1.68(m，3H)。
實施例297 3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例297A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例48B中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替嗎啉。
實施例297B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例2B中用實施例297A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例297C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例48D中用實施例297B化合物代替實施例48C化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 618(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，8.21(d，2H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.81(d，1H)，7.54(d，2H)，7.39(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.45(s，2H)，3.79(s，3H)，3.46(m，4H)，3.38(m，2H)，3.24(s，3H)，3.06(m，8H)，1.85(m，2H)。
實施例298 1-(4-({4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例298A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例48B中用1-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替嗎啉。
實施例298B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例2B中用實施例298A化合物代替(順式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例298C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例48D中用實施例298B化合物代替實施例48C化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。MS(ESI)m/e646(M+H)-； MS(ESI)m/e 646(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.41(s，1H)，8.23(d，2H)，8.00(s，1H)，7.87(m，2H)，7.56(d，2H)，7.40(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.89(t，1H)，4.48(s，2H)，3.90(m，4H)，3.80(m，2H)，3.79(s，3H)，3.10(m，10H)，1.99(m，2H)。
實施例299 (反式)-3-{2-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-基}-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例286B中用2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。(ESI(+))m/e 530(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.44(s，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.61(m，2H)；7.45-7.41(m，1H)；7.31(s，1H)；4.70-4.61(m，1H)；4.30(s，2H)；3.59-3.56(m，5H)；2.40-2.31(m，1H)；2.07-1.96(m，6H)；1.53-1.42(m，2H)。
實施例300 3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例300A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例48B中用1-(甲磺?；?哌嗪代替嗎啉。
實施例300B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例2B中用實施例300A化合物代替(順式)-4-(4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-環(huán)己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
實施例300C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例48D中用實施例300B化合物代替實施例48C化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。MS(ESI)m/e 624(M+H)-； MS(ESI)m/e 624(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.43(s，1H)，8.37(d，2H)，8.01(s，1H)，7.86(m，2H)，7.69(d，2H)，7.40(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.48(s，2H)，4.45(s，2H)，3.79(s，3H)，3.24(m，8H)，3.02(s，3H)。
實施例301 2-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)乙醇 實施例301A 4-(4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 棕褐色固體泡沫狀的標題化合物按照實施例139B中所述制備，除在正相硅膠上進行純化外，不同之處在于用實施例201A化合物代替實施例139A化合物，用實施例217C化合物代替實施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e542(M+H)+；(ESI(-))m/e 540(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，6.21(s，1H)，4.89(m，1H)，4.13(s，2H)，4.10(m，2H)，3.32(s，2H)，3.00(m，2H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)，1.43(s，9H)。
實施例301B 3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 泛紫的白色固體狀的標題化合物按照實施例201C中所述制備，不同之處在于用實施例301A化合物代替實施例201B化合物。MS(ESI+)m/e 442(M+H)+；(ESI(-))m/e 440(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，8.77(m，1H)，8.43(m，1H)，8.14(s.1H)，7.70(s，1H)，7.48(d，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，6.23(s，1H)，5.08(m，1H)，4.24(vbr s，1H)，4.15(s，2H)，3.47(m，2H)，3.22(m，2H)，2.37(m，2H)，2.14(m，2H)。
實施例301C 2-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)乙醇 褐色固體狀的標題化合物按照實施例201D中所述制備，不同之處在于用實施例301B化合物代替實施例201C化合物和用1-(2-羥乙基)-哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.75(m，1H)，9.46(m，1H)，8.31(s.1H)，7.70(s，1H)，7.48(d，1H)，7.34(m，3H)，7.19(m，2H)，6.22(s，1H)，5.12(m，1H)，4.15(s，2H)，3.75(m，4H)，3.56(vbr s，2H)，3.36(m，4H)，3.28(m，2H)，3.03(m，2H)，2.56(m，2H)，2.28(m，4H)，2.00(m，2H)。
實施例302 3-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)丙-1-醇 褐色固體狀的標題化合物按照實施例301中所述制備，不同之處在于在實施例301C中用1-(3-羥丙基)哌啶-4-酮代替1-(2-羥乙基)-哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.74(m，1H)，9.43(m，1H)，8.32(s.1H)，7.70(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33(m，3H)，7.19(m，2H)，6.22(s，1H)，5.12(m，1H)，4.14(s，2H)，3.75(m，4H)，3.60(vbr s，2H)，3.34(m，4H)，3.13(m，2H)，3.00(m，2H)，2.53(m，2H)，2.29(m，4H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)。
實施例303 3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 褐色固體狀的標題化合物按照實施例301中所述制備，不同之處在于在實施例301C中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-酮代替1-(2-羥乙基)-哌啶-4-酮。 MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.78(m，1H)，9.62(m，1H)，8.32(s.1H)，7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，6.21(s，1H)，5.12(m，1H)，4.14(s，2H)，4.00(vbrs，5H)，3.65(m，4H)，3.33(s，3H)，3.30(m，2H)，3.03(m，2H)，2.53(m，2H)，2.27(m，4H)，2.00(m，2H)。
實施例304 3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 褐色固體狀的標題化合物按照實施例301中所述制備，不同之處在于在實施例301C中用1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮代替1-(2-羥乙基)-哌啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 597(M+H)+；(ES1(-))m/e 595(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，9.74(m，1H)，9.53(m，1H)，8.31(s.1H)，7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.31(m，3H)，7.19(m，2H)，6.21(s，1H)，5.12(m，1H)，4.14(s，2H)，3.86(vbrs，3H)，3.66(m，4H)，3.39(m，2H)，3.24(s，3H)，3.13(m，2H)，3.00(m，2H)，2.55(m，2H)，2.26(m，4H)，1.89(m，4H)。
實施例305 3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-異丁基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 褐色固體狀的標題化合物按照實施例301中所述制備，不同之處在于在實施例301C中用1-異丁基哌啶-4-酮代替1-(2-羥乙基)-哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 581(M+H)+；(ESI(-))m/e 579(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，9.76(m，1H)，9.15(m，1H)，8.37(s.1H)，7.70(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33(m，3H)，7.20(m，2H)，6.22(s，1H)，5.12(m，1H)，4.15(s，2H)，3.80(vbr s，2H)，3.65(m，4H)，3.37(m，2H)，2.93(m，2H)，2.56(m，2H)，2.25(m，4H)，2.06(m，4H)，0.96(d，6H)。
實施例306 2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 實施例306A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206A中用2，5-二氟芐基溴代替芐基溴。
實施例306B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例206B中用實施例306A化合物代替實施例206A化合物。
實施例306C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例2A中用實施例306B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺。
實施例306D 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例318B中用3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備)代替實施例318A化合物，用實施例306C化合物代替實施例217C化合物。
實施例306E 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例267C中用實施例306D化合物代替實施例267B化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.37(s.，1H)，8.35(s，1H)，7.47(m.，1H)，7.28-7.10(m.，5H)，6.23(d.，1H)，4.95(m.，1H)，4.13(s.，2H)，3.42-3.58(m，4H)，2.89-3.19(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
實施例307 3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物為實施例223中產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體的混合物。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.32(s，1H)，7.69(s，1H)，7.46(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.90(m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，2.89-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
實施例308 (順式)-1-(4-({2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}氨基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例223B中用2，2’-(亞乙二氧基)雙(乙基胺)代替1-(3-羥丙基)哌嗪。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e 587.4(M+H)+；ESI(-)m/e 585.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，8.51(br.，1H)，8.31(s，1H)，7.80(br.，2H)，7.73(br.s，1H)，7.47(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.90(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.68(t.，2H)，3.58((t.，2H)，3.26-3.36(br.m.，1H)，3.12-3.21(m.，2H)，2.93-3.02(m.，2H)，2.32-2.44(m.，2H)，1.87-2.13(m.，6H)。
實施例309 1-(4-({2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}氨基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為在實施例308中產(chǎn)生的未拆分的非對映異構(gòu)體的混合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.57-8.48(br.，1H)，8.29(s，1H)，7.78-7.70(br.，2H)，7.67(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.14-7.23(m，2H)，6.22(s，1H)，4.89-4.70(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.24-3.36(br.m.，3H)，2.94-3.04(m.，2H)，2.17-2.28(m.，2H)，2.03-2.16(m.，6H)，1.57-1.73(m，2H)。
實施例310 (反式)-1-(4-({2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}氨基)環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例308中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.57(br.，1H)，8.28(s，1H)，7.78(br.，2H)，7.67(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.14-7.23(m，2H)，6.21(s，1H)，4.70(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.24-3.36(br.m.，3H)，2.94-3.04(m.，2H)，2.17-2.28(m.，2H)，2.03-2.16(m.，6H)，1.57-1.73(m，2H)。
實施例311 2-{2-((4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例223B中用2-(2-羥基乙氧基)乙基胺代替1-(3-羥丙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.53(br.，1H)，8.44(br.，1H)，8.34(s，1H)，7.74(d.，0.5H)，7.69(s.，0.5H)，7.54-7.65(m.，1H)，7.45-7.49(m.，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.90(br.m，0.5H)，4.71(m.，0.5H)，4.14(s，2H)，3.66-3.71(m.，2H)，3.48-3.59(m.，4H)，3.12-3.36(m.，3H)，2.31-2.41(m.，1H)，2.16-2.28(m.，2H)，1.87-2.14(m.，6H)，1.55-1.70(m.，1H)。
實施例312 2-(1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例267C中用4-(2-羥乙基)哌啶代替1-(2-羥乙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 568.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.99(br.，0.5H)，8.84(br.，0.5H)，8.33(s，1H)，7.73(d.，0.5H)，7.68(s.，0.5H)，7.45-7.50(m.，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.98(br.m，0.5H)，4.76(m.，0.5H)，4.14(s，2H)，3.37-3.52(m.，3H)，3.15-3.36(m.，3H)，2.89-3.05(m.，2H)，2.31-2.43(m.，1H)，2.15-2.22(m.，3H)，1.58-2.44(m.，6H)，130-1.45(m.，3H)。
實施例313 (1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-基)甲醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例267C中用4-羥基甲基哌啶代替1-(2-羥乙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 554.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.33(s，1H)，8.95(br.，0.5H)，8.82(br.，0.5H)，8.33(s，1H)，7.73(d.，0.5H)，7.69(s.，0.5H)，7.45-7.50(m.，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.98(br.m，0.5H)，4.76(m.，0.5H)，4.15(s，2H)，3.22-3.54(m.，8H)，2.90-3.07(m.，2H)，2.07-2.23(m.，2H)，1.78-2.05(m.，6H)，1.56-1.71(m.，1H)，1.33-1.52(m.，1H)。
實施例314 (反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例318D中用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 627.5(M+H)+；ESI(-)m/e625.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，8.33(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.39-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.22(s，1H)，4.79-4.67(br.m，1H)，4.61(s，3H)，4.14(s，2H)，3.69(br.t，2H)，3.59-3.55(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.15(br.m.，1H)，2.19-2.07(m，6H)，1.79-1.64(br，m，2H)。
實施例315 (反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例318D中用2-溴乙基甲氧基甲基醚代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.22(s，1H)，4.79-4.67(br.m，1H)，4.61(s，3H)，4.14(s，2H)，3.75(br.m)，3.15-3.00(br.m.，1H)，2.19-2.05(m，6H)，1.79-1.62(br，m，2H)。
實施例316 3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例267C中用實施例306D化合物代替實施例267B化合物，用1-(3-羥丙基)哌嗪代替1-(2-羥乙基)哌嗪。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.37(s.，1H)，8.36(s，1H)，7.47(m.，1H)，7.28-7.10(m.，5H)，6.24(d.，1H)，4.95(m.，1H)，4.13(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，3.01-3.17(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
實施例317 2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物為實施例227中產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.33(s，1H)，7.70(s，1H)，7.46(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.91(m.，1H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.58(m，4H)，2.89-3.19(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
實施例318 (反式)-1-(4-{4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例318A 將3-碘-1-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，1.785g，5mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(4.65g，25mmol)懸浮在70mL甲醇和7mL乙酸中并在室溫下攪拌20分鐘。加入氰基硼氫化(聚苯乙烯基)三甲基銨樹脂(4.2mmol/g，4.5g)，在70℃下將其攪拌16小時。通過過濾除去樹脂，將濾液真空濃縮，隨后殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(用7％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，得到反式非對映異構(gòu)體(1.08g)。
實施例318B 將實施例318A化合物(1.25g，2.37mmol)、實施例217C化合物(1.0g，2.84mmol)、碳酸鈉(0.5g，4.71mmol)、四(三苯基膦)合鈀(82mg，0.07mmol)懸浮在30mL DME/水(1∶1)中。在130℃下，將其微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥，隨后經(jīng)硅膠柱層析純化(用7％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，得到720mg標題化合物。
實施例318C 實施例318B化合物(312mg，0.5mmol)用1.25mL三氟乙酸(TFA)和5mL二氯甲烷處理1小時。除去溶劑，殘余物用乙醚研磨，隨后高度真空干燥，以定量產(chǎn)率得到標題化合物。
實施例318D 將實施例318C化合物(94mg，0.15mmol)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴(44mg，0.225mmol)、碘化鈉(56mg，0.375mmol)和碳酸鉀(104mg，0.75mmol)在5mL乙腈中混合。在65℃下將該溶液攪拌16小時。濾除不溶物并經(jīng)HPLC純化，得到54mg。
MS:ESI(+)m/e641.5(M+H)+；ESI(-)m/e 639.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.30(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.22(s，1H)，4.80-4.67(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.58-3.49(m，8H)，3.45(q，2H)，3.15-3.00(br.m.，1H)，2.18-2.05(m，6H)，1.76-1.61(br，m，2H)，1.11(t，3H)。
實施例319 1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用4-羥基哌啶代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。MS(ESI)m/e553(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.0(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H)，7.77(d，1H)，7.39(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，5.00(m，1H)，4.45(s，2H)，3.78(s，3H)，3.42(m，2H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)，3.04(m，1H)，2.40(m，2H)，2.11-1.96(m，7H)，1.79(m，2H)，1.58(m，1H)。
實施例320 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體。MS(ESI)m/e 644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.46(bs，1H)，8.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.00(m，3H)，6.87(d，2H)，4.80(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.28(m，4H)，2.92(m，4H)，2.27(m，2H)，2.14(m，4H)，1.82(m，2H)。
實施例321 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例320中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.30(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.77(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，6.95(d，2H)，6.86(d，2H)，5.00(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.23(m，4H)，2.90(m，4H)，2.08(m，8H)。
實施例322 (反式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-2-酮 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用2-氧代哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI)m/e 552(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.80(m，1H)，4.45(s，2H)，3.87(m，2H)，3.78(s，3H)，3.45(m，4H)，2.12(m，6H)，1.83(m，2H)。
實施例323 (順式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-2-酮 該化合物為實施例322中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e552(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.46(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.97(m，1H)，4.43(s，2H)，3.84(m，2H)，3.78(s，3H)，3.40(m，4H)，2.36(m，2H)，2.12(m，3H)，1.97(m，3H)。
實施例324 (反式)-5-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 實施例324A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例339C中用4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-環(huán)己酮(按照WO 2005/074603中所述制備)代替4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己酮。MS(ESI)m/e467(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.17(bs，1H)，8.16(s，1H)，7.57(m，1H)，7.43(m，2H)，7.23(m，3H)，7.02(m，1H)，6.91(m，1H)，5.18(m，1H)，4.14(s，2H)，3.81(s，3H)，2.76(m，2H)，2.34(m，4H)，2.22(m，2H)。
實施例324B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪，用實施例324A化合物代替實施例339C化合物。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI)m/e609(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.68(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.67(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.99(m，5H)，2.07(m，6H)，1.85(m，2H)，1.67(m，2H)。
實施例325 (順式)-5-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為在實施例324B中較慢洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI)m/e609(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.42(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.80(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.68(m，5H)，3.38(t，2H)，3.24(s，3H)，3.06(m，5H)，2.18-2.07(m，4H)，1.86-1.76(m，6H)。
實施例326 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(環(huán)戊-2-基甲基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI)m/e 622(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.77(m，1H)，4.44(s，2H)，4.12(m，1H)，3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(m，6H)，3.02(m，5H)，2.11(m，6H)，2.01(m，1H)，1.84(m，2H)，1.70(m，2H)1.50(m，1H)。
實施例327 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例326中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e622(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.93(m，1H)，4.45(s，2H)，4.15(m，1H)，3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(m，2H)，3.48(m，4H)，3.05(m，4H)，2.37(m，2H)，2.02(m，4H)，1.86(m，5H)，1.49(m，1H)。
實施例328 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(環(huán)戊-2-?；?哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI)m/e 636(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.79(m，1H)，4.72(m，2H)，4.45(s，2H)，4.23(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74(m，2H)，3.49(m，4H)，3.04(m，2H)，2.19(m，2H)，2.13(m，4H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)1.79(m，2H)。
實施例329 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例328中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e636(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.60(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.77(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.98(m，1H)，4.69(m，2H)，4.45(s，2H)，4.18(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74(m，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，3.01(m，2H)，2.42(m，2H)，2.03(m，8H)，1.83(m，2H)。
實施例330 (順式)-2-{2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例210C中用2-(2-羥基乙氧基)乙基胺代替3-氨基芐基醇。分離出較早洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS:ESI(+)m/e 544.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.41(br.，1H)，8.32(s，1H)，7.78(d.，1H)，7.67(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.47(dd.，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(s，1H)，5.55(s.，2H)，4.91(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.48-3.56(m.，6H)，3.24-3.36(m.，2H)，3.13-3.23(m.，2H)，2.28-2.43(m.，3H)，1.86-2.09(m.，6H)。
實施例331 (反式)-2-{2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需產(chǎn)物為實施例330中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.52(br.，1H)，8.33(s，1H)，7.84(d.，1H)，7.67(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.42(dd.，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(s，1H)，5.55(s.，2H)，4.71(br.m，1H)，3.69(t.，2H)，3.51-3.58(m.，4H)，3.13-3.23(m.，4H)，2.13-2.28(m.，2H)，2.03-2.14(m.，4H)，1.56-1.71(m.，2H)。
實施例332 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例318D中用3-溴-1-丙醇代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.30(s，1H)，7.58(d.，1H)，7.56(s.，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.19(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.15(s，2H)，2.90-3.17(m，3H)，2.02-2.20(br.m，6H)，1.58-1.83(br.m.，4H)。
實施例333 (反式)-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例318D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。 MS:ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.27(s，1H)，8.30(s，1H)，7.58(d.，1H)，7.56(s.，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.19(s，1H)，4.74(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.25(s.，3H)，2.90-3.17(m，3H)，2.02-2.20(br.m，6H)，1.78-1.90(m.，2H)，1.58-1.75(br.m.，2H)。
實施例334 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 實施例334A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚，用2-氟芐基溴代替2-甲氧基芐基溴。
實施例334B 標題產(chǎn)物如下制備，在實施例341B中用實施例334A化合物代替實施例341A化合物。
實施例334C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例382B中用實施例334B化合物代替實施例382A化合物。
實施例334D 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341D中用實施例334C化合物代替實施例341C化合物。
MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58(d.，1H)，7.56(s.，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.19(s，1H)，4.76(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.72(br.t.2H)，3.10-3.20(m，3H)，2.07-2.22(br.，4H)，1.64-1.82(br.m.，2H)。
實施例335 (反式)-1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌啶-4-醇 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例267C中用4-羥基哌啶代替1-(2-羥乙基)哌嗪。 MS:ESI(+)m/e 540.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，9.00(br.，0.4H)，8.84(br.，0.6H)，8.29(s，0.4H)，8.28(s.，0.6H)，7.72(d，0.6H)，7.68(s，0.4H)，7.45-7.49(m，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.14-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.97(br.m，0.6H)，4.76(m.，0.4H)，4.14(s，2H)，3.00-3.14(m.，2H)，2.34-2.45(m.，1H)，2.06-2.23(m.，3H)，1.92-2.04(m.，3H)，1.72-1.89(m.，3H)，1.72-1.88(m.，2H)，1.50-1.48(m.，1H)。
實施例336 (反式)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI)m/e 638(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.70(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.89(t，1H)，4.75(m，1H)，4.44(s，2H)，3.91(m，2H)，3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，2.92(m，10H)，2.10(m，6H)，1.91(m，2H)，1.68(m，2H)。
實施例337 (順式)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該化合物為實施例336中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e638(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.38(m，2H)，7.09(d，1H)，7.02(t，1H)，4.92(m，1H)，4.88(t，1H)，4.45(s，2H)，3.91(m，2H)，3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，2.98(m，10H)，2.36(m，2H)，2.06(m，2H)，1.93(m，6H)。
實施例338 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往實施例339C化合物(0.13g，0.28mmol)和2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.16g，0.83mmol)混合物中加入0.2MMeOH/AcOH溶液(9/1體積/體積)。將該混合物攪拌15分鐘，加入NaCNBH3(0.035，0.558mmol)。在室溫下將該反應攪拌1.5小時。該反應用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，隨后經(jīng)反相HPLC純化。分離出較快洗脫的異構(gòu)體。 (ESI(+))m/e 643(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.26(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.70(s，2H)；7.64-7.61(m，1H)；7.41(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.20-7.18(1H，m)；7.02(d，1H)；6.91(t，1H)；4.71(bm，1H)；4.17(s，2H)；4.01(bm，2H)；3.81(bs，5H)；3.00(m，2H)；2.73(m，1H)；2.05(m，6H)；1.67-1.55(m，2H)。
實施例339 4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己酮 實施例339A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例118B中用2-甲氧基苯乙腈代替苯乙腈。
實施例339B 往實施例280A化合物(3.0g，12.76mmol)和實施例339A(3.21g，14.04mmol)的混合物中加入MeOH(63mL)，在室溫下將得到的溶液攪拌2小時。將該反應真空濃縮，重新溶解在EtOAc中，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。得到的有機相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，隨后減壓真空濃縮并負載在硅膠上。該反應經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(己烷/EtOAc)，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(2.7g)。
實施例339C 往實施例339B化合物(2g，5.49mmol)和4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己酮(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，1.63g，4.57mmol)和(Ph3P)2PdCl2(0.16g，0.228mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1，體積/體積)中的漿狀物中加入2M Na2CO3(4.5mL，9.14mmol)。在130℃下、微波反應器中將該反應加熱20分鐘。該反應經(jīng)Celite硅藻土過濾，濾墊用CH2Cl2洗滌。濾液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮并負載在硅膠上。該反應經(jīng)Intelliflash-280純化系統(tǒng)純化(EtOAc/MeOH)，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(1.7g，產(chǎn)率為80％)。
(ESI(+))m/e 468(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.35(bs，1H)；8.26(s，1H)；7.76-7.55(bm，2H)；7.44-7.41(m，1H)；7.29-7.17(m，2H)；7.04-7.00(m，1H)；6.94-6.88(m，1H)；5.25(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；2.72-2.70(m，2H)；2.45-2.36(m，4H)；2.29-2.24(m，2H)。
實施例340 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例338中較慢洗脫的異構(gòu)體 (ESI(+))m/e 643(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.19(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.70(s，2H)；7.67-7.63(m，1H)；7.40(d，1H)；7.24(d，1H)；7.18(m，1H)；7.01(m，1H)；6.90(t，1H)；4.85(m，1H)；4.16(s，2H)；4.04(m，2H)；3.80(s，3H)；3.75(m，2H)；2.98-2.96(m，2H)；2.74-2.72(m，2H)；.2.28-2.26(m，2H)；2.22-2.13(m，2H)；1.81-1.66(m，3H)。
實施例341 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 實施例341A 將5-溴吲哚(1.96g，10mmol)和2-甲氧基芐基氯(1.53mL，11mmol)溶解在20mL DMF中。往該混合物中加入60％氫化鈉(0.44g，11mmol)。在60℃下將其攪拌16小時。加入150mL EtOAc和50mL鹽水，隨后EtOAc層用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干，以定量產(chǎn)率得到N-(2-甲氧基)芐基吲哚。在93℃下將其懸浮在50mL多磷酸中16小時。在冷卻至室溫后，將該混合物傾入冰水中。該產(chǎn)物用叔丁基甲基醚(TBME)萃取。有機層用10％-NaHCO3(3x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干，得到3.12g標題化合物。
實施例341B 標題產(chǎn)物如下制備，在實施例2A中用實施例341A化合物(3.16g，10.0mmol)代替4-溴-2-硝基-苯基胺。 MS:DCI(+)m/e 364.44(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)10.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.19-34(m，3H)，7.09(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.87(dt，1H)，6.09(s，1H)，4.01(s，2H)，3.81(s，3H)，1.30(s，12H) 實施例341C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例382B中用實施例341B代替實施例382A。
實施例341D 在室溫下，實施例341C化合物(90mg，0.15mmol)用2mL CH2Cl2和0.6mL TFA處理1小時。將其蒸干。將所得物溶解在5mL MeCN中。加入碘化鈉(56mg，0.375mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)和溴乙醇(32L，0.45mmol)并在50℃下將該混合物攪拌16小時。反應混合物在EtOAc和鹽水間分配，EtOAc層用鹽水(3x)洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。粗品經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)純化，得到48.3mg標題化合物。 MSA:ESI(+)m/e581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，8.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.18(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.72(m，2H)，3.14(br.m.，2H)，2.11(br.，6H)，1.71(m，2H)。
實施例342 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341D中用3-溴-1-丙醇代替溴乙醇。MS:ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，8.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.19(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，21H)，3.83(s，3H)，3.49(t，2H)，3.7(br.m.，2H)，2.11(br.，6H)，1.69-1.82(m，4H)。
實施例343 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替溴乙醇。 　　　　　 MS:ESI(+)m/e 609.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.18(s，1H)，4.74(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.10(br.，6H)，1.84(br.m，2H)，1.69(br.2H)。
實施例344 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 實施例344A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚。MS:DCI(+)m/e 317.43(M+H)+； 實施例344B 標題化合物如下制備，在實施例341B中用實施例344A化合物代替實施例341A化合物。 MS:DCI(+)m/e 364.44(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.09(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.87(dt，1H)，6.05(s，1H)，4.04(s，2H)，3.81(s，3H)，1.29(s，12H)。
實施例344C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例382B中用實施例344B化合物代替實施例382A化合物。MS:DCI(+)m/e 637.13(M+H)+。
實施例344D 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341D中用實施例344C化合物代替實施例341C化合物。MS:ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.33(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.15(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.82(s，3H)，3.73(br.t.2H)，3.17(m，2H)，2.07-2.19(br.，4H)，1.66-1.78(br.m.，2H)。
實施例345 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341D中分別用3-溴-1-丙醇代替溴乙醇，用實施例344C化合物代替實施例341C化合物。
MS:ESI(+)m/e595.4(M+H)+；ESI(-)m/e 593.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.30(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.90(dt，1H)，6.15(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.49(m，2H)，2.05-2.16(br.，6H)，1.61-1.81(br.m.，4H)。
實施例346 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例341D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替溴乙醇，用實施例344C化合物代替實施例341C化合物。
MS:ESI(+)m/e 609.5(M+H)+；ESI(-)m/e 607.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.31(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.90(dt，1H)，6.15(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.82(s，3H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.05-2.16(br.，6H)，1.84(br.m，2H)，1.69(br.2H)。
實施例347 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-哌嗪-1-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例347A 將實施例318A化合物(2.91g，5.52mmol)溶解在CH2Cl2(60mL)中，并冷卻至0℃保持15分鐘。在0℃下，滴加TFA(23g，201mmol)，在加入完成后，將反應迅速升至室溫。在室溫下將該反應攪拌3小時。一旦反應消耗完起始原料，就將反應在CH2Cl2/IPA(4/1體積/體積)和3M NaOH間分配。分離有機層，水層用CH2Cl2/IPA(3 x 50mL)萃取。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(1.97g)，其無需進一步純化即可使用。
實施例347B 往實施例347A化合物(0.1g，0.23mmol)、實施例339B化合物(0.10g，0.28mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g，0.011mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1體積/體積)中的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(0.23mL，0.46mmol)。在130℃下、微波反應器中，將內(nèi)容物加熱20分鐘。該反應經(jīng)Celite硅藻土過濾，濾墊用CH2Cl2和MeOH洗滌。將濾液真空濃縮，隨后經(jīng)反相HPLC直接純化(CH3CN/含0.05％NH4OH的水)，得到所需產(chǎn)物。(ESI(+))m/e 538(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(d，1H)；8.22(s，1H)；7.74(m，0.5H)；7.65-7.63(m，1H)；7.57(d，0.5H)；7.43-7.39(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.21-7.17(m，1H)；7.02(d，1H)；6.91(t，1H)；4.64(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；2.73(bm，5H)；2.06-1.90(m，7H)；1.54-1.45(m，2H)。
實施例348 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往(反式)-3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制備，0.1g，0.23mmol)、實施例339B化合物(0.098g，0.27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g，0.011mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1體積/體積)中的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(0.23mL，0.46mmol)。在130℃下、微波反應器中，將內(nèi)容物加熱20分鐘。該反應經(jīng)Celite硅藻土過濾，濾墊用CH2Cl2和MeOH洗滌。將濾液真空濃縮，經(jīng)反相HPLC直接純化(CH3CN/含0.05％NH4OH的水)，得到所需產(chǎn)物。
(ESI(+))m/e 551(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)12.15(d，1H)；8.12(s，1H)；7.60-7.58(m，1H)；7.51-7.46(m，1H)；7.28-7.16(m，5H)；7.04-7.01(m，1H)；6.93-6.88(m，1H)；6.05-5.97(m，2H)；4.69(m，1H)；4.15(s，2H)；3.81(s，4H)；2.45-2.32(m，7H)；2.18(m，1H)；2.14(s，3H)；2.11-2.03(m，4H)；1.75-1.67(m，2H)；1.63-1.51(m，2H)。
實施例349 (反式)-{5-(4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基}(苯基)甲酮 實施例349A 苯基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲酮 在微波反應器中將5-溴-2-苯甲?；?苯并呋喃(購自IndofineChemicals，0.251g，0.83mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.33g，1.3mmol)、醋酸鉀(0.26g，2.7mmol)、氯化1，3-雙(二異丙基苯基)咪唑鎓(0.032g，0.075mmol)和醋酸鈀(II)(0.011g，0.05mmol)在THF(4mL)的混合物加熱至125℃并保持20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，有機層依次用鹽水洗滌，隨后經(jīng)MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析純化(用10-50％EtOAc/己烷洗脫)，得到白色固體狀標題化合物。
實施例349B (反式)-{5-(4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基}(苯基)甲酮 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例181中用(反式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 2005/074603中所述制備)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，用實施例349A化合物代替實施例188C化合物。
1HNMR(300MHz，甲醇-d4)8.38(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(m，2H)，7.88(s，2H)；7.80(s，1H)；7.72(m，1H)；7.61(m，2H)；4.95(m，1H)；4.12(m，2H)，3.80(m，2H)；3.58-3.38(m，4H)；2.44-2.38(m，2H)；2.38-2.25(m，4H)；1.94-1.82(m，2H)。
實施例350 (反式)-3-(2-芐基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例350A
2-芐基-5-氯苯并[d]噻唑 往裝有Dean-Stark氣水分離器的圓底燒瓶中裝入4-氯-2-氨基苯硫醇(3.47g，21.7mmol)和在苯(40mL)中的苯甲酰甲基氯(3.0mL，22.7mmol)并在80℃油浴中將該混合物加熱18小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋，隨后有機層依次用Na2CO3水溶液、鹽水洗滌，隨后經(jīng)MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析純化(用35-100％CH2Cl2/己烷洗脫)，得到白色固體狀標題化合物(1.94g)。
實施例350B 2-芐基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并[d]噻唑 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例349B中用實施例350A化合物代替5-溴-2-苯甲?；?苯并呋喃。
實施例350C (反式)-3-(2-芐基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例181中用(反式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO2005/074603中所述制備)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，用實施例350B化合物代替實施例188C化合物。 1HNMR(300MHz，甲醇-d4)8.40(s，1H)，8.23(d，1H)，8.12(d，1H)，7.72(dd，1H)；7.43-7.30(m，5H)；4.95(m，1H)；4.51(s，2H)；4.12(m，2H)；3.80(m，2H)；3.58-3.38(m，4H)；2.44-2.38(m，2H)；2.38-2.25(m，4H)；1.94-1.82(m，2H)。
實施例351 (反式)-3-二苯并[b，d]噻吩-3-基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例181中用(反式)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 2005/074603中所述制備)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，用二苯并[b，d]噻吩-3-基硼酸(購自Maybridge Chemicals)代替實施例188C化合物。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)8.56(d，1H)，8.40(s，1H)，8.34(m，1H)，8.12(d，1H)；7.96(m，1H)；7.80(d，1H)；7.54(m，2H)；4.95(m，1H)；4.12(m，2H)；3.80(m，2H)；3.58-3.38(m，4H)；2.44-2.38(m，2H)；2.38-2.25(m，4H)；1.94-1.82(m，2H)。
實施例352 (反式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-乙基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 (ESI(+))m/e 566(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.83(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.40-7.36(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.02(t，1H)；4.76(m，1H)；4.45(s，2H)；3.78(s，3H)；3.14-3.05(m，5H)；2.14-2.05(m，7H)；1.74-1.63(m，3H)；1.21(t，3H)。
實施例353 (順式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例352中較慢洗脫的異構(gòu)體(ESI(+))m/e 566(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)7.88-7.81(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.04-6.99(m，1H)；4.91(m，1H)；4.43(s，2H)；3.78(s，3H)；3.14-3.04(m，3H)；2.40-2.25(m，2H)；2.14-1.99(m，2H)；1.94-1.76(m，3H)；1.19(t，3H)。
實施例354 (反式)-5-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例339C中用(反式)-3-碘-1-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO2005/074603中所述制備)代替4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己酮。MS(ESI)m/e 527(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.80(d，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.01(t，1H)，4.66(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.58(m，2H)，3.45(m，2H)，3.26(s，3H)，2.12(m，2H)，1.97(m，4H)，1.40(m，2H)。
實施例355 (反式)-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(3-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-乙?；哙捍?-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS:(ESI(+))m/e 580(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(bs，1H)；8.30(s，1H)；7.87-7.82(m，2H)；7.72-7.69(m，1H)；7.40-7.36(m，2H)；7.10-6.99(m，2H)；4.79(m，1H)；4.53-4.48(m，1H)；4.44(m，2H)；4.10-4.01(m，1H)；3.78(s，3H)；3.20-3.14(m，3H)；3.05-2.87(m，3H)；2.26-2.09(m，7H)；2.06(m，3H)；1.87-1.73(m，2H)。
實施例356 (反式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用2-甲基-4-(哌嗪-1-基)丁-2-醇代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI(+))m/e 624(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)；7.86-7.81(m，2H)；7.72-7.69(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.01(t，1H)；4.75(m，1H)；4.44(s，2H)；3.78(s，3H)；3.13-3.08(m，3H)；2.97-2.88(m，2H)；2.12-2.04(m，5H)；1.74-1.68(m，4H)；1.15(s，6H)。
實施例357 (順式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(3-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需產(chǎn)物為實施例356中較慢洗脫的異構(gòu)體。(ESI(+))m/e 624(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.81(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.01(t，1H)；4.91(m，1H)；4.43(s，2H)；3.78(s，3H)；3.15-3.09(m，3H)；3.02-2.91(m，2H)；2.35(m，1H)；2.11-2.02(m，2H)；1.90-1.81(m，3H)；1.73-1.67(m，2H)；1.13(s，6H)。
實施例358 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(2-吡嗪哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較慢洗脫的異構(gòu)體 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(d，1H)，7.17(d，1H)，7.03(t，1H)，6.90(d，2H)，5.00(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.23(m，4H)，2.90(m，4H)，2.08(m，8H)。
實施例359 (順式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物為實施例360中較慢洗脫的異構(gòu)體。 MS(ESI(+))m/e582(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88(s，1H)；7.82(d，1H)；7.72(d，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.08(d，1H)；7.01(t，1H)；4.92(bm，1H)；4.43(s，2H)；3.78(s，3H)；3.70(m，5H)；3.06(m，3H)；2.41-2.29(m，2H)；2.14-2.00(m，2H)；1.95-1.81(m，3H)。
實施例360 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-羥乙基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI(+))m/e 582(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.23(s，1H)；8.22(s，1H)；7.73-7.54(m，2H)；7.43-7.40(m，1H)；7.30-7.24(m，1H)；7.21-7.18(m，1H)；7.04-7.01(m，1H)；6.91(t，1H)；4.64(bm，1H)；4.33(t，1H)；4.14(s，2H)；3.81(s，3H)；3.51-3.45(m，2H)；2.41-2.33(m，8H)；2.07-1.93(m，6H)；1.53-1.39(m，2H)。
實施例361 (反式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI(+))m/e 609(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.53(bs，1H)；8.29(s，1H)；7.86-7.81(m，2H)；7.72-7.69(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10(d，1H)；7.02(t，1H)；4.78(m，1H)；4.44(s，2H)；3.78(s，3H)；3.13-3.03(m，5H)；2.80(m，7H)；2.27(m，2H)；2.16-2.07(m，4H)；1.85-1.71(m，2H)。
實施例362 (順式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺 所需產(chǎn)物為實施例361中較慢洗脫的異構(gòu)體。 MS(ESI(+))m/e609(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.38(m，1H)；8.31(s，1H)；7.90(s，1H)；7.82-7.85(m，1H)；7.75(d，1H)；7.41-7.35(m，2H)；7.08(d，1H)；7.02(t，1H)；4.98(m，1H)；4.44(s，2H)；3.78(s，3H)；3.11-3.00(m，5H)；2.77(m，7H)；2.14-1.96(m，6H)。
實施例363 (反式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-甲酸乙酯 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用哌嗪-1-甲酸乙酯代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI(+))m/e 610(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.24(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.70-7.56(m，2H)；7.42-7.39(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.20-7.17(m，1H)；7.02(d，1H)；6.91(t，1H)；4.64(m，1H)；4.17(s，2H)；4.03(q，2H)；3.81(s，3H)；3.36-3.34(m，5H)；2.09-1.90(m，6H)；1.55-1.41(m，2H)；1.18(t，3H)。
實施例364 (順式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-甲酸乙酯 所需產(chǎn)物為實施例363中較慢洗脫的異構(gòu)體。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.24(m，1H)；8.22(s，1H)；7.70-7.59(m，2H)；7.41-7.39(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.20-7.17(m，1H)；7.04-7.01(m，.1H)；6.90(t，1H)；4.82(m，1H)；4.17(s，2H)；4.02(q，2H)；3.81(s，3H)；3.40-3.35(m，4H)；2.46-2.40(m，6H)；2.31-2.21(m，4H)；2.13-2.02(m，2H)；1.78-1.68(m，2H)；1.67-1.55(m，2H)；1.17(t，3H)。
實施例365 (順式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例365A 在室溫下將實施例31A化合物(0.3g，0.8mmol)和NCS(0.11g，0.8mmol)在DMF(3mL)中的混合物攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水，隨后鹽水洗滌。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑為EtOAc)，得到標題化合物(0.15g)。 MS(ESI)m/e 402(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.90(s，2H)，9.11(s，1H)，8.48(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48(s，2H)，5.19(m，1H)，2.69(m，2H)，2.38(m，4H)，2.24(m，2H)。
實施例365B 所需產(chǎn)物按照實施例7中所述制備，不同之處在于在實施例7B中分別用實施例365A化合物代替實施例7A化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯甲醛。
實施例365C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪，用實施例365B化合物代替實施例339C化合物。分離出較慢洗脫的異構(gòu)體MS(ESI)m/e644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ　8.35(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(t，1H)，7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.93(t，1H)，4.93(m，1H)，4.24(s，2H)，3.81(s，3H)，3.56(m，5H)，3.38(t，2H)，3.24(s，3H)，3.06(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，3H)，1.86(m，5H)。
實施例366 (反式)-1-{4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-乙磺?；哙捍?-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI(+))m/e 630(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(m，1H)；8.22(s，1H)；7.74-7.55(m，2H)；7.43-7.40(m，1H)；7.30-7.24(m，1H)；7.21-7.18(m，1H)；7.04-7.02(m，1H)；6.91(m，1H)；4.66(bm，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；3.19-3.15(m，6H)；2.64-2.56(m，4H)；2.10-1.89(m，7H)；1.57-1.44(m，2H)；1.22(t，3H)。
實施例367 (順式)-1-{4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例366中較慢洗脫的異構(gòu)體。 MS(ESI(+))m/e610(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.27(m，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.57(m，2H)；7.43-7.39(m，1H)；7.29-7.25(m，1H)；7.20-7.18(m，1H)；7.04-7.02(m，1H)；6.94-6.89(m，1H)；4.82(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；3.22-3.17(m，6H)；3.03(q，2H)；2.73-2.71(m，1H)；2.34-2.24(m，4H)；2.15-2.04(m，2H)；1.79-1.59(m，4H)；1.20(t，3H)。
實施例368 (反式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪，用實施例365B化合物代替實施例339C化合物。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI)m/e644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(t，1H)，7.21(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(t，1H)，4.76(m，1H)，4.23(s，2H)，3.8](s，3H)，3.73(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.11(m，6H)，1.85(m，2H)，1.69(m，2H)。
實施例369 (反式)-1-(4-(4-{2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(2-(2-(2-氨基乙基)乙氧基)乙氧基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.78(m，1H)，4.47(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(m，6H)，3.59(m，6H)，3.12(m，4H)，2.98(m，3H)，2.12(m，6H)，1.74(m，4H)。
實施例370 (反式)-1-{4-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-環(huán)丙基甲基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 MS(ESI(+))m/e 592(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.89-7.84(m，2H)；7.74-7.72(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.05-7.00(m，1H)；4.78(m，1H)；4.47(s，2H)；3.78(s，3H)；3.69-3.45(m，6H)；3.05-2.97(m，4H)；2.17-2.07(m，7H)；1.79-1.62(m，2H)；1.09-1.02(m，1H)；0.68-0.62(m，2H)；0.38-0.34(m，2H)。
實施例371 (順式)-1-{4-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例370中較慢洗脫的異構(gòu)體。 MS(ESI(+))m/e592(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)；7.90-7.83(m，2H)；7.76-7.73(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10-7.04(m，1H)；7.02-7.00(m，1H)；4.93(m，1H)；4.46(m，2H)；3.78(s，3H)；3.67-3.43(m，3H)；3.01-2.99(m，2H)；2.41-2.30(m，2H)；2.14-2.03(m，2H)；1.96-1.82(m，3H)；1.03(m，1H)；0.66-0.60(m，2H)；0.36-0.32(m，2H)。
實施例372 (反式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例265B中用實施例294C化合物代替實施例265A化合物，用1-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪代替1-(3-甲氧基丙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。 MS(ESI)m/e 630(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.77(m，1H)，4.43(s，2H)，3.63(m，6H)，3.17(m，4H)，2.11(m，6H)，1.72(m，4H)，1.15(s，6H)。
實施例373 (順式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 該產(chǎn)物為實施例372中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e630(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(m，1H)，7.18(m，2H)，4.92(m，1H)，4·41(s，2H)，3.56(m，6H)，3.15(m，4H)，2.36(m，sH)，2.07(m，2H)，1.88(m，4H)，1.71(m，2H)，1.13(s，6H)。
實施例374 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例265B中用實施例294C化合物代替實施例265A化合物，用1-(2-羥乙基)哌嗪代替1-(3-甲氧基丙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e 588(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.78(m，1H)，4.45(s，2H)，3.75(t，2H)，3.5-3.3(m，6H)，3.19(m，4H)，2.12(m，6H)，1.74(m，2H)。
實施例375 (順式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}環(huán)己基)哌嗪-1-基)乙醇 該產(chǎn)物為實施例374中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e588(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(m，1H)，7.19(m，2H)，4.93(m，1H)，4.41(s，2H)，3.71(t，2H)，3.56(m，6H)，3.17(m，4H)，2.36(m，2H)，2.07(m，2H)，1.91(m，4H)。
實施例376 (反式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例265B中用實施例294C化合物代替實施例265A化合物，用1-乙基哌嗪代替1-(3甲氧基丙基)哌嗪。分離出較快洗脫的非對映異構(gòu)體。
MS(ESI)m/e 572(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，IH)，7.56(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.77(m，1H)，4.43(s，2H)，3.61(m，6H)，3.12(m，4H)，2.11(m，6H)，1.71(m，2H)，1.22(t，3H)。
實施例377 (順式)-3-(2-(2，6-二氟芐基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 該產(chǎn)物為實施例376中較慢洗脫的非對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/e572(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.93(m，1H)，4.42(s，2H)，3.55(m，6H)，3.12(m，4H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.89(m，4H)，1.20(t，3H)。
實施例378 (反式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體MS(ESI(+))m/e 596(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.83(m，1H)；7.74-7.71(m，1H)；7.41-7.35(m，1H)；7.10-7.07(m，1H)；7.05-6.99(m，1H)；4.77(m，1H)；4.46(s，2H)；3.78(s，3H)；3.63-3.60(m，2H)；3.30(s，3H)；3.18-3.11(m，2H)；2.19-2.06(m，4H)；1.78-1.66(m，1H)。
實施例379 (順式)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例378中較慢洗脫的異構(gòu)體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)；7.90-7.83(m，2H)；7.77-7.74(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.02-6.99(m，1H)；4.93(m，1H)；4.45(m，2H)；3.78(s，3H)；3.62-3.59(m，2H)；3.52-3.37(m，3H)；3.21-3.13(m，2H)；2.40-2.31(m，2H)；2.13-1.98(m，2H)；1.95-1.85(m，3H)。
實施例380 (反式)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-(異丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.83(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10-7.04(m，1H)；7.04-7.00(m，1H)；4.77(m，1H)；4.45(m，2H)；3.78(s，3H)；3.59-3.42(m，5H)；3.28-2.98(m，5H)；2.19-2.06(m，6H)；1.78-1.64(m，2H)；1.25(d，6H)。
實施例381 (順式)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例380中較慢洗脫的異構(gòu)體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.89-7.82(m，2H)；7.75-7.72(m，1H)；7.40-7.36(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.04-6.99(m，1H)；4.93(m，1H)；4.45(s，2H)；3.78(s，3H)；3.54-3.40(m，5H)；3.16-3.00(m，3H)；2.39-2.28(m，2H)；2.12-2.03(m，2H)；1.95-1.82(m，4H)；1.23(d，6H)。
實施例382 實施例382A 將環(huán)己基乙酸(313mg，2.2mmol)溶解在THF(3mL)中并加入N，N’-羰基二咪唑(340mg，2.1mmol)。將其于50℃下攪拌30分鐘。隨后加入實施例280A化合物(470mg，2mmol)并在50℃下將該混合物持續(xù)攪拌。在2小時后，往反應混合物中加入3mL冰乙酸，在90℃下加熱并攪拌過夜?；旌衔镉肊tOAc稀釋，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(3x)、鹽水(2x)洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂(MgSO4)干燥。得到的粗品經(jīng)硅膠柱純化(洗脫液為40％EtOAc/己烷)，得到270mg標題化合物。
實施例382B 將實施例382A化合物(100mg，0.3mmol)、實施例318A化合物(132mg，0.25mmol)、碳酸鈉(53mg，0.5mmol)和四(三苯基膦)合鈀(15mg，0.0125mmol)在4mL二甲氧基乙烷水(1∶1)中混合并在130℃下微波20分鐘。在乙酸乙酯和鹽水間分配后，乙酸乙酯層用鹽水(3x)洗滌，干燥并經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液為7％甲醇/乙酸乙酯)，得到150mg標題化合物。
實施例382C 實施例382B化合物(150mg，0.244mmol)用5mL在二氯甲烷(CH2Cl2)中的25％三氟乙酸(TFA)處理1小時并蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在5mL乙腈(MeCN)中。往以上溶液中加入碘化鈉(NaI，93mg，0.625mmol)、碳酸鉀(K2CO3，173mg，1.25mmol)和(甲氧基)丙基溴(57L，0.375mmol)。在50℃下將該混合物攪拌16小時。在EtOAc和鹽水間分配，EtOAc層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。粗品經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)純化。得到81mg標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89-7.93(m，2H)，7.75(dd，1H)，4.76(br.m，1H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，3.04(br，4H)，2.11(br.，6H)，1.81-1.95(m，3H)，1.60-1.76(br.m.，6H)，1.01-1.30(m，4H)。
實施例383 實施例383A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例382A中用環(huán)戊基乙酸代替環(huán)己基乙酸。
實施例383B 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例382B中用實施例383A化合物代替實施例382A化合物。
實施例383C 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例382C中用實施例383B化合物代替實施例382B化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.75(dd，1H)，4.77(br.m，1H)，3.39(t，2H)，3.26(s，3H)，3.13(d，2H)，3.00(br，2H)，2.39-2.44(m，2H)，2.11(br.，6H)，1.54-1.88(m，6H)，1.26-1.34(m，2H)。
實施例384 實施例384A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用3-氟芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例384B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例384A化合物代替實施例121B化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.76(br.s，1H)，8.38(s.，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.93(d.，1H)，7.69(dd.，1H)，7.35-7.42(m.，1H)，7.08-7.14(m.，3H)，5.76(s，2H)，4.80(m.，1H)，3.98-4.09(m.，2H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
實施例385 實施例385A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用2-甲基芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例385B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例385A化合物代替實施例121B化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(br.s，1H)，8.34(s.，1H)，8.25(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.83(d.，1H)，7.67(dd.，1H)，7.55-7.64(m.，3H)，7.22-7.27(m.，1H)，5.72(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.39(s.，3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.84(br，m，2H)。
實施例386 實施例386A 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121B中用3-甲基芐基溴代替2-氯芐基溴。
實施例386B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例121C中用實施例386A化合物代替實施例121B化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.33(s.，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d.，1H)，7.89(d.，1H)，7.67(dd.，1H)，7.07-7.21(m.，4H)，5.67(s，2H)，4.78(m.，1H)，3.64-3.75(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，5H包含2.26，S.，3H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.84(br，m，2H)。
實施例387 (反式)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例338中用1-苯基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(bm，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.56(m，2H)；7.43-7.41(m，1H)；7.30-7.18(m，5H)；7.04-7.01(m，1H)；6.95-6.89(m，4H)；6.79-6.74(m，1H)；4.67(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(m，3H)；3.14-3.11(m，4H)；2.70-2.67(m，4H)；2.07-1.97(m，5H)；1.60-1.47(m，2H)。
實施例388 (順式)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例387中較慢洗脫的異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.23(m，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.54(m，2H)；7.42-7.39(m，1H)；7.26-7.16(m，5H)；7.03-7.00(m，1H)；6.93-6.88(m，4H)；6.75(t，1H)；4.83(m，1H)；4.16(s，2H)；3.79s，3H)；3.17-3.14(m，4H)；2.63-2.59(m，3H)；2.33-2.26(m，3H)；2.17-2.07(m，2H)；1.76-1.60(m，3H)。
實施例389 (反式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 實施例389A 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例118B中用2-氯苯乙腈代替苯甲基乙腈。
實施例389B 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例339B中用實施例389A化合物代替實施例339A化合物。
實施例389C 所需產(chǎn)物如下合成，在實施例339C中用實施例389B化合物代替實施例339B化合物。
實施例389D 往實施例389化合物(0.10g，0.21mmol)和N-乙基哌嗪(0.12g，1.06mmol)的混合物中加入0.2M MeOH/AcOH溶液(9/1體積/體積)。將該混合物攪拌15分鐘，隨后加入NaCNBH3(0.040，0.639mmol)并在室溫下將該反應攪拌1.5小時。該反應用CH2Cl2稀釋，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，隨后經(jīng)反相HPLC純化。分離出較快洗脫的異構(gòu)體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.83-7.77(m，2H)；7.64-7.61(m，1H)；7.56-7.52(m，2H)；7.43-7.40(m，2H)；4.76(m，1H)；4.56(s，2H)；3.64-3.50(m，4H)；3.14-3.05(m，3H)；3.03-2.90(m，3H)；2.15-2.05(m，6H)；1.74-1.61(m，2H)；1.21(t，3H)。
實施例390 (順式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例389中較慢洗脫的異構(gòu)體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.84(bm，1H)；7.76(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.55-7.51(m，2H)；7.42-7.39(m，2H)；4.92(m，1H)；4.54(bs，2H)；3.59-3.40(bm，5H)；3.14-3.05(m，3H)；2.40-2.26(m，2H)；2.12-2.01(m，2H)；1.91-1.78(m，3H)；1.19(t，3H)。
實施例391 (反式)-1-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物如下制備，在實施例389D中用1-(2-羥乙基)哌嗪代替1-乙基哌嗪。分離出較快洗脫的異構(gòu)體1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)；7.82(bm，1H)；7.76(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.55-7.51(m，2H)；7.42-7.39(m，2H)；4.76(m，1H)；4.55(bs，2H)；3.75(m，7H)；3.16-3.07(m，6H)；2.17-2.04(m，7H)；1.29-1.62(m，2H)。
實施例392 (順式)-1-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需產(chǎn)物為實施例391中較慢洗脫的異構(gòu)體。 1N MR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)；7.85(bs，1H)；7.78(d，1H)；7.66-7.63(dd，1H)；7.56-7.52(m，2H)；7.43-7.40(m，2H)；4.93(m，1H)；4.56(bs，2H)；3.71(m，3H)；3.61-3.46(m，4H)；3.19-3.13(m，3H)；2.42-2.31(m，2H)；2.13-2.02(m，2H)；1.97-1.85(m，3H)。
以上旨在舉例說明本發(fā)明而非對其進行限制。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的變體和改變意欲包括在如權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽
其中
X1或X2中一個為C且另一個為C或N；
X3為C(H)、C(C1-C4-烷基)或N；X4為N或C；X5為C(H)或N；X6為C(H)或N；
A1為R1或R2；
R1為與苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴稠合的苯基，所述苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴為未稠合或與苯稠合；
R2為與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；
B1為R3、R4、R5或W1；
R3為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合的苯基；R3A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
R4為未稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合的雜芳基；R4A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
R5為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或R5A稠合；R5A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
W1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自為未取代或被一個或兩個獨立選自以下的基團取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；
W2為未稠合或與苯、雜芳烴或W2A稠合的苯基；W2A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
W3為未稠合或與苯、雜芳烴或W3A稠合的雜芳基；W3A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
W4為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或W5A稠合；W5A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
W5為烷基、鏈烯基或炔基；
其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6為R7、R8、R9或R10；
R7為未稠合或與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
R8為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
R9為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
R10為烷基、鏈烯基或炔基，其各自為未取代或被1或2個獨立選自以下的基團取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、CI、Br或I；
R11為烷基、鏈烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；
R12為未稠合或與苯、雜芳烴或R12A稠合的苯基；R12A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
R13為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合的雜芳基；R13A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；和
R14為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A稠合；R14A為環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；
T1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自被1或2個獨立選自以下的基團取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；
T2為烷基、鏈烯基或炔基；
其中由R7、R8、R9和R11表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中
R15為烷基、鏈烯基、炔基，其各自為未取代或被苯基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代；其中
R16為烷基、鏈烯基或炔基；且其中
R15的苯基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未取代或被O(烷基)取代，
另一實施方案涉及式I化合物，其中
X1或X2中一個為C，且另一個為C或N；
X3為C(H)或N；X4為N或C；X5為N；X6為C(H)；
A1為R1或R2；
R1為與苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴稠合的苯基，所述苯、雜芳烴或雜環(huán)烷烴為未稠合或與苯稠合；
R2為與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；
B1為R3、R4、R5或W1；
R3為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基；
R4為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；
R5為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合；
W1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自為未取代或被以下基團取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；
W2為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基；
W3為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；
W4為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合；
W5為烷基、鏈烯基或炔基；
其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6為R7、R8、R9或R10；
R7為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基；
R8為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；
R9為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合；
R10為烷基、鏈烯基或炔基，其各自被1或2個獨立選自以下的基團取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R11為烷基、鏈烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；
R12為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的苯基；
R13為未稠合或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；
R14為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自為未稠合或與苯或雜芳烴稠合；
T1為烷基、鏈烯基或炔基，其各自被1或2個獨立選自以下的基團取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；
T2為烷基、鏈烯基或炔基；
其中由R7、R8、R9和R11表示的部分獨立地為未取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的基團取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；其中
R15為烷基、鏈烯基、炔基，其各自為未取代或被以下基團取代苯基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2；其中
R16為烷基、鏈烯基或炔基；且其中
R15的苯基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未取代或被O(烷基)取代。
2.一種組合物，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
3.一種治療哺乳動物所患以下疾病的方法膀胱癌、乳腺癌、頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌，所述方法包括給予其治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了抑制蛋白激酶的化合物，含該化合物的組合物以及使用該化合物治療疾病的方法。
文檔編號C07D487/04GK101389630SQ200680053518
公開日2009年3月18日 申請日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者G·謝潑德, G·王, F·帕拉佐, R·貝爾, R·曼泰, J·王, R·哈巴德, M·卡維, S·埃里克森, N·巴莫恩, S·費丹澤 申請人:艾博特公司