專利名稱：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性酮洛芬及相關(guān)化合物的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)及2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲諾洛芬) 的帶有正電荷的水溶性前藥及其在治療人或動物的任何酮洛芬和菲諾洛芬可治療狀態(tài)上的應 用。具體的說，本發(fā)明是為了克服使用酮洛芬和菲諾洛芬所帶來的副作用。這些前藥可以口 服或透皮給藥。
背景技術(shù)：
酮洛芬和菲諾洛芬是丙酸類非甾體抗炎藥。1986年酮洛芬被人工合成，之后廣泛用于緩 解類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，以及治療痛經(jīng)。酮洛芬可以單獨或作為輔助藥 治療急性膽絞痛、腎絞痛、口腔手術(shù)引起的疼痛、嚴重產(chǎn)后疼痛以及發(fā)燒(PDR Generics, 1996， second edition, Medical Economics, Montvale， New Jersey, pg 1812)。酮洛芬還可用 于骨頭再生(Alfano， M.C.; Troullos， E.S.， US Patent No. 5， 902， 110)。菲諾洛芬可以用 于治療急性或長期輕中度疼痛的癥狀，骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎。菲諾洛芬可以單獨或作 為輔助藥用于治療急性痛風、會陰切開術(shù)引起的疼痛，以及偏頭痛(PDR Generics, 1996， second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 1290)。菲諾洛芬還可以于治療休 克(Toth， P.D.，美國專利號4， 472， 431)。
但是，服用酮洛芬和菲諾洛芬會產(chǎn)生很多副作用，最主要的有腸胃不適，例如消化不良、 胃與十二指腸出血、胃漬瘍和胃炎。Fishman (Fishman; Robert,美國專利號7， 052， 715) 指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產(chǎn)生的疼痛或炎癥，藥物在 血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的 實際所需。Fishman等人(Van Engelen等，美國專利號6， 416， 772; Macrides等，美國專 利號6， 346， 278; Kirby等，美國專利號6， 444， 234， Pearson等，美國專利號6， 528， 040，以及Botknech等，美國專利號5， 885， 597)嘗試過通過制劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng) 用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃 度達到有效的治療水平。Susan Milosovich等設計并合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽 (TSBH)，其具有一個親脂部分和一個在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們 發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich, etal.， J. Pharm. Sci.， 82, 227 (1993)]。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
酮洛芬和菲諾洛芬己經(jīng)在臨床上使用30多年。其被廣泛用于緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān) 節(jié)炎的跡象和癥狀，治療痛經(jīng)，以及防止手術(shù)中瞳孔收縮。但是，服用酮洛芬和菲諾洛芬會產(chǎn)生很多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃 與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎等。酮洛芬和菲諾洛芬不溶于水和胃液。
解決方案
本發(fā)明涉及帶有正電荷的新型的酮洛芬和菲諾洛芬的前藥的合成及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應 用。這些前藥具有通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"的結(jié)構(gòu)。
R4
結(jié)構(gòu)式l
結(jié)構(gòu)式1中，Rt代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子 的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何l-12個碳原子的烷基、1-12個 碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何 1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基， 或者芳基；R4代表以下結(jié)構(gòu)
O
X代表O， S或NH; A—代表Cr， B。 F， r, AcCT，檸檬酸根或其它負離子；所有R基可以 包含C， H， O， S， N原子，可以有單鍵，雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被0， S或NH 取代。
藥物無論是經(jīng)過腸胃道消化系統(tǒng)還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。 藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它會從高濃度的區(qū)域擴散到低濃度 的區(qū)域，跨過生物膜進入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜都含有脂類作為主要成份。生 物膜結(jié)構(gòu)中起主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)和，在大多數(shù)情況下， 兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結(jié)構(gòu)，親水頭部結(jié)構(gòu)朝向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常 親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質(zhì)層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜 的一部分停留其中，從而不能有效進入內(nèi)部的細胞質(zhì)。
本發(fā)明的目的是通過提高酮洛芬和菲諾洛芬在胃液中的溶解度以及提高其透過生物膜和20
皮膚屏障的速度，使其可通過透皮給藥(外用)，從而避免酮洛芬和菲諾洛芬的副作用。這些 前藥有兩個相同的結(jié)構(gòu)特點它們有一個親脂性的部分和一個在生理pH條件下質(zhì)子化形式 存在的一級，二級，或三級胺基團(親水性部分)。這樣的水溶一油溶的平衡是藥物有效穿過 生物膜所必需的[Susan Milosovich， et al.， J. Pharm. Sci.， 82， 227 (1993)]。帶有正電荷的 氨基大大增加了藥物的溶解度。2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基 苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸(菲諾洛芬)在水中的溶解度分別為>450mg， >450mg， 0.1 mg，及0.1mg/ml。多數(shù) 情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢和限制速度的步驟。酮洛芬和菲諾洛芬在胃液里的溶 解度非常小。它長時間停留在腸胃道中且可能導致胃粘膜細胞損傷。當這些新型的前藥以諸 如片劑、膠囊、溶液或混懸劑的劑型口服時，它們可迅速溶解于胃液中。這些前藥分子中氨 基上的正電荷會與細胞膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，藥物在生物膜外側(cè)的局部濃度 很高從而有助于這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當這些前藥分子進入到生物膜以 后，親水性部分會推動前藥進入細胞質(zhì)， 一種半液態(tài)的濃縮的水溶液或懸浮液。由于在胃腸 道中的停留時間短，前藥不會對胃粘膜細胞造成損傷。2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮洛芬和菲諾洛芬透過人體皮膚 的速度在體外通過改進的Fmnz池進行測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人 體皮膚組織(360-400/mi厚)。接受溶液由10 ml含有2%的牛血清球蛋白的生理鹽水組成并 以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮洛芬和菲諾洛芬透過皮膚的累積總量對時間的關(guān)系是用特定的 高效液相色譜法來測定。以溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2 M)的30% 2- (3-苯甲酰 苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽或溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2 M)的30% 2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，或溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2 M) 的30%酮洛芬的混懸液或溶于2 ml pH 7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2 M)的30%菲諾洛芬的混懸 液作為供體溶液，結(jié)果如圖1所示。對2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮洛芬和菲諾洛芬計算得到其對人體皮膚的表觀穿 透值分別為115mg、 125 mg、 0.9 mg和1 mg/cm2/h。結(jié)果說明，前藥2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過人體皮膚的速度 比酮洛芬和菲諾洛芬快了近125多倍。結(jié)果說明二乙氨基乙基上正電荷對藥物透過生物膜和 皮膚屏障非常重要。通式"結(jié)構(gòu)式1"中的其它前藥的透皮速度與2- (3-苯甲酰苯基)丙酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽非常接近。
體內(nèi)實驗比較了2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸
二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮洛芬、菲諾洛芬透過活的無毛無傷小鼠的皮膚的速度。供體由溶于
1 ml異丙醇的10%2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液、溶于1 ml異丙醇的10%
2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液、溶于lml異丙醇的10%酮洛芬溶液或溶
于1 ml異丙醇的10%菲諾洛芬溶液組成。將其涂于無毛小鼠背部1 cn—部位。血漿中2- (3-
苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮
6洛芬、菲諾洛芬的濃度是用特定的高效液相色譜方法來測定。結(jié)果(圖2、圖3)顯示，在使 用供體系統(tǒng)約40分鐘后2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽達到濃度峰值?？诜宸液头浦Z洛芬，l-2個小時后血漿中的藥物 濃度才能達到峰值。酮洛芬和菲諾洛芬的血藥濃度峰值約為0.02mg/ml， 2- (3-苯甲酰苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽和2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽血藥濃度峰值約2 mg/ml (大約相差近100倍)。血漿中二氟尼柳約2 mg/ml的濃度比可有效鎮(zhèn)痛和有效抗炎的 酮洛芬和菲諾洛芬血漿濃度高出了 50倍之多。這是令人振奮的結(jié)果。通過這些前藥可以很容 易，快速地將有效血漿濃度的酮洛芬和菲諾洛芬給入宿主中。這些結(jié)果顯示前藥不僅可以口 服，而且可以通過透皮給藥用于各種治療中。通式"結(jié)構(gòu)式1"中的其它前藥在體內(nèi)的透皮 速度與2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽接近。
為了檢查這些藥引起胃與十二指腸的出血，我們每天給大鼠(兩組，每組10只大鼠)口 服100111§/1^2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽、酮洛芬、菲諾洛芬，連續(xù)21天。在酮洛芬組我們發(fā)現(xiàn)平均每克鼠糞中有5mg 便血，菲諾洛芬組平均每克鼠糞中有4 mg便血，而在2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽組中沒有發(fā)現(xiàn)便血。
實驗測定了這些前藥的急性毒性。大鼠的口服LDso為2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽為0.2g/kg， 2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽為1.2 g。結(jié)果說明前 藥的毒性比酮洛芬(LD5(p0.1 g/kg)和菲諾洛芬(LD5Q=0.8g/kg)低。
酮洛芬、菲諾洛芬已經(jīng)被證明有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱和抗風濕的作用。 一個好的前藥在血 漿中應該很快回到母藥。體外測試證明，在人的血漿中2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽和2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽中的二乙胺基乙酯基團能被酶迅速 水解，超過90%的前藥回到酮洛芬和菲諾洛芬。由于前藥的吸收率更好，所以劑量相同時前 藥的療效比母藥更強。我們對2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2- (3-苯氧基苯 基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的鎮(zhèn)痛、退熱和抗炎作用做了測試，并用酮洛芬、菲諾洛芬做 比較。我們也用同樣的方法對通式"結(jié)構(gòu)式l"中的其他化合物做了測試，測試結(jié)果與2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的結(jié)果非常接近。
鎮(zhèn)痛作用根據(jù)D'Amour-Smith的方法(J. Pharmacol. Exp, Ther.， 72， 74 (1941)).測定 小鼠尾痛閾的延長時間。小鼠分別口服50 mg/kg的酮洛芬和菲諾洛芬，透皮給藥50 mg/kg 的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽或透皮給藥50mg/Kg的2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽后，將小鼠的尾巴暴露在熱刺激中，測定痛閾延長時間。結(jié)果如圖 4所示。透皮給藥50111§/1(§2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的組(C)和透皮給 藥50mg/kg2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的組(D)，其止痛效果要明顯優(yōu)于 給藥50mg/kg酮洛芬的組(B)。
對小鼠腹腔給藥醋酸溶液后出現(xiàn)的扭體次數(shù)進行計數(shù)，并基于對照組計算扭體的抑制率。30只小鼠分成5組(每組6只)。B組小鼠給藥50 mg/kg酮洛芬，C組小鼠給藥50 mg/kg菲 諾洛芬，D組小鼠透皮給藥50 mg/kg 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，E組小 鼠透皮給藥50 mg/kg 2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽。A為對照組。在給藥醋 酸溶液30分鐘前給小鼠用藥。測定結(jié)果見表l。
表1.酮洛芬、菲諾洛芬及其相關(guān)化合物對扭體的抑制率
組別ABCDE
齊糧 (mg/kg)050505050
扭體次數(shù)35.018.113.214.214.0
%-48625960
結(jié)果顯示2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的鎮(zhèn)痛效果比2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸(酮洛芬)好。通式"結(jié)構(gòu)式l"中的其它化合物顯示了相似的鎮(zhèn)痛活性。
退熱作用大鼠接受滅活大腸桿菌懸浮液作為致熱原。30只大鼠分成6組。A組為對照 組。2個小時后，口服給藥酮洛芬(50 mg/kg, B組)和菲諾洛芬(50 mg/kg， C組)，透皮 給藥2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(50mg^g， D組)和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(50 mg/kg， E組)。測試化合物給藥前后每隔90分鐘給大鼠測體 溫。結(jié)果見表2。
表2.酮洛芬和相關(guān)化合物的退熱作用
組別t=0 min.t=90 min.t=180 min.t=270 min.
A，空白組37.33±0.0537.26±0.0737.32±0.0537.34±0.08
B， (50mg/kg)37.25±0.0636.81±0.0536.82±0.0836.78±0.07
C， (50mg/kg)37.22±0.0736.82±0.0636.80±0.0536.77±0.08
D， (50mg/kg)37.28±0.0636.65±0.0636.58±0.0836.60±0.07
E， (50mg/kg)37.28±0.0636.65±0.0636.58±0.0836.56±0.07
結(jié)果顯示501^§^§劑量的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的退熱活性比酮洛芬和菲諾洛芬好。通式"結(jié)構(gòu)式1"中其它化合 物顯示了相似的退熱活性。
抗炎作用對大鼠口服或透皮給藥50 mg/kg 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽， 口服給藥50mg/kg酮洛芬。60分鐘后把角菜膠溶液皮下給藥到大鼠爪子的肉墊下。給藥角菜 膠后每l小時測量一次大鼠后爪的體積，計算后爪的體積的增長率并作為腫脹率(％)。得到 的結(jié)果如圖5所示。結(jié)果顯示口服和透皮給藥50111§/]^2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯
8醋酸鹽的抗炎效果比口服給藥相同劑量的酮洛芬好。通式"結(jié)構(gòu)式l"所示其它化合物的抗炎 效果相似。
當口服高劑量的酮洛芬時，其能通過抑制環(huán)氧化酶的活性表現(xiàn)出抗反應性-抗哮喘的作用。 由于這些前藥透過生物膜的速度很快，因而可以通過噴入嘴或鼻腔的方式來治療哮喘。因它 們的抗炎作用和較快的透皮速度，這些前藥可以治療痤瘡。
這些前藥都是水溶性的中性鹽，對眼部耐受性好。它們還可用于治療眼部炎癥，治療角 膜手術(shù)后的眼部疼痛，治療青光眼或治療耳部炎癥和/或耳痛狀態(tài)(耳炎)。
本發(fā)明涉及含有通式"結(jié)構(gòu)式l"所表示的前藥與常用添加劑、輔料的藥物制品，例如， 用于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。通 式"結(jié)構(gòu)式l"的新型活性化合物可以與維生素如維生素A、 B、 C、 E、 /3-胡蘿卜素等，或其 它藥物，如葉酸，聯(lián)合用于治療人或動物的任何酮洛芬和菲諾洛芬可以治療的狀態(tài)。
透皮治療應用系統(tǒng)，含通式"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式"結(jié)構(gòu)式l" 表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物中的任何酮洛芬和菲諾洛芬可治 療的狀態(tài)。這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護 層。最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部。通過控制釋放速度， 該系統(tǒng)可使酮洛芬、菲諾洛芬穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少酮洛芬、菲諾洛 芬的副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關(guān)節(jié)、胳膊、腿或身體的任何部位。
上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物可以由2- (3-苯甲酰苯基)丙酸和2- (3-苯氧 基苯基)丙酸的官能化衍生物，例如通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的酸性鹵化物或混合酸酐， 與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"中的化合物反應制得。
結(jié)構(gòu)式2
結(jié)構(gòu)式2中，R4代表:Y代表鹵素、烷氧羰基、或取代的芳氧羰基氧基。
H
結(jié)構(gòu)式3
結(jié)構(gòu)式3中，R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子 的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何l-12個碳原子的烷基，1-12個 碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O， S或 NH; n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8, 9， 10......
上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物可以由2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)、 2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲諾洛芬)，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物通過與偶合 劑反應制備獲得，如N， N，-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、 N， N'-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、 O-苯并三氮唑-N， N， N'， N'-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、 O-苯并三氮唑-N， N， N'， N'-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸鹽等。
當X代表O時，上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物可由2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸(酮洛芬)和2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲諾洛芬)的金屬鹽或有機堿鹽與通式(4)"結(jié) 構(gòu)式4"所表示的化合物反應制得。
結(jié)構(gòu)式4
結(jié)構(gòu)式4中，R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子 的烯基或l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何l-12個碳原子的垸基、l-12個 碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何 1-12個碳原子的垸基，1-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基， 或者芳基；Z代表鹵素，或?qū)妆交酋；?；A—代表Cr， Br—， F—， I—， AcO—，檸檬酸根，或其 它負離子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10......
當X代表O時，上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物可以由通式(5)"結(jié)構(gòu)式5" 所表示的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)和2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲諾洛芬)的固 定化堿鹽與通式(4)"結(jié)構(gòu)式4"所表示的化合物反應得到。<formula>formula see original document page 11</formula>結(jié)構(gòu)式5中，R代表交聯(lián)樹脂；R4代表以下結(jié)構(gòu):<formula>formula see original document page 11</formula>
B代表任何堿性基團，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基或其它堿性基團。優(yōu)點
這些酮洛芬和菲諾洛芬的前藥結(jié)構(gòu)中有一部分為疏水性，另一部分為親水性(生理pH值
下以質(zhì)子化形式存在的胺基)。帶正電的氨基有兩大優(yōu)點首先，它極大地提高了藥物的溶解度；當這些新的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液或混懸劑被口服時，其能迅速溶解于胃液中。第二，這些前藥帶正電的氨基能與生物膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，膜外的局部濃度會很高，從而促進這些前藥從高濃度區(qū)域透至低濃度區(qū)域。當這些前藥分子進入到生物膜后，親水性部分將推動藥物進入細胞質(zhì)中，細胞質(zhì)為濃縮的半液態(tài)水溶液或懸浮液。由于這些前藥在胃液中停留的時間很短，因此不會對胃粘膜造成傷害。實驗結(jié)果顯示90%的前藥能變回母藥。這些前藥有更好的吸收率，所以相同劑量下，前藥的療效比酮洛芬或菲諾洛芬更好。實驗證明前藥2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽和2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過人類皮膚的速度比酮洛芬或菲諾洛芬快了近125倍?？诜宸一蚍浦Z洛芬l-2小時后血藥濃度達到峰值，而服用2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽或2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽40分鐘后血漿中酮洛芬或菲諾洛芬濃度就能達到峰值。最令人激動的結(jié)果是，前藥不僅可以口服，而且可以以透皮給藥的方式用于任何藥物治療，從而避免了酮洛芬或菲諾洛芬的大多數(shù)副作用，其中最主要的是能避免胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍、以及胃炎等。透皮給藥的另一大好處是用藥方便，特別是對兒童給藥。


11圖1:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基 乙酯醋酸鹽(A， 30%溶液)，2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B， 30%溶液)、 酮洛芬(C， 30%混懸液)，和菲諾洛芬(D， 30%混懸液)。各種條件下的載體溶液均為pH7.4 的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。
圖2:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于l ml異丙醇的10% 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，(A)或2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，B)后血漿中酮洛芬的
圖3:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于l ml異丙醇的10% 2- (3-苯氧基苯基)丙酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽，(A)或菲諾洛芬(B)后血漿中菲諾洛芬的總量。
圖4:在口服50mg/kg酮洛芬(B)，透皮給藥50111§/1^2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基 乙酯醋酸鹽(C)，以及透皮給藥2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)后，小鼠 尾部痛閾延長時間。A為對照組。
圖5:注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前1小時口服5011^2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸(酮洛芬，B)， 口服(C)以及透皮給藥(D) 50mg2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽。A為對照組。
結(jié)構(gòu)式1:在結(jié)構(gòu)式l中，R,代表H，任何1-12個碳原子的院基、l-12個碳原子的烷氧基、 l-12個碳原子的烯基或l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、 l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基或l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H， 任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基或l-12個碳原子的炔 基，或者芳基；R4代表以下結(jié)構(gòu)
0
X代表O， S或NH; A-代表Cr， Br-， F， r， AcCT，檸檬酸根或其他負離子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10……所有的R基可以包含C、 H、 0、 S、 N原子，可以有單鍵、雙鍵和 三鍵。任何CH2基團可以被0， S或NH取代。
最佳實施方式
2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成
將11.7 g (O.lmol) 二乙氨基乙醇溶解在200 ml 10%的碳酸氫鈉水溶液和100 ml丙酮中。 反應混合物中加入27.3g (O.lmol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酰氯。反應溶液在室溫攪拌3小時。
12蒸干溶劑。殘留物懸于500 ml乙酸乙酯中。攪拌加入200 ml5。/。的碳酸氫鈉水溶液。收集乙酸乙酯層并用水洗三次，每次500 ml。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。蒸干有機相。干燥后得到36g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為87%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C24H31N05;分子量413.51。理論值(％) 69.71;
H: 7,56; N: 3.39; 0: 19.35;實測值(%) C: 69.69; H: 7.59; N: 3.36; 0: 19.36。H-顧R
(400MHz，気代氯仿溶劑)S: 1.51 (d， 3H)， 3: 1.56 (t， 6H)， 2.21 (s, 3H)， 3.27 (m，4H)， 3.52 (m， 2H)， 3.78 (m， 1H)， 4.52 (t， 2H)， 7.0 (b， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.36(m， 2H)， 7.45 (m， 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.56 (m， 1H)， 7.70 (m， 2H)。
實施方案
1.2- (3-苯氧基苯基)丙酸二甲氨基乙酯醋酸鹽的合成
將26.1g (O.lmol) 2- (3-苯氧基苯基)丙酰氯溶解在100ml氯仿中?；旌衔锢鋮s到(TC。反應混合物中攪拌加入15ml三乙胺和8.9g (O.lmol) 二甲氨基乙醇?；旌衔锸覝財嚢?小時。蒸干溶劑。殘留物溶于300 ml甲醇。將200 ml5。/。碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中?；旌衔飻嚢?小時?；旌衔镎舾?。殘留物中攪拌加入300ml甲醇。過濾除去固體并用甲醇洗。將溶液蒸干，殘留物溶于200ml氯仿中。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。過濾除去固體。反應混合物中再攪拌加入另外6 g醋酸。蒸干有機相。干燥后得到32 g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為85.7%。水中溶解度500mg/ml;元素分析C21H27N05;分子量373.44。理論值(％) C:
67.54; H: 7.29; N: 3.75; 0: 21.42;實測值(％) C: 67.51; H: 7.30; N: 3.74; 0: 21.45。
^陽NMR (400MHz，氖代氯仿溶劑)3: 1.51 (d， 3H)， S: 2.21 (s， 3H)， 2.91 (s， 6H)，3.52 (m， 2H)， 3.78 (m， 1H)， 4.51 (t， 2H)， 6.70 (b， 1H)， 6.74 (m， 1H)， 6.78 (m，1H)， 6.84 (m， 1H)， 6.92 (m， 2H)， 6.98 (m， 1H)， 7.17 (m， 1H)， 7.22 (m， 2H)。
2.2- (3-苯氧基苯基)丙酸二甲氨基乙硫酯醋酸鹽的合成
將10.4g (0.1 mol) N， N-二甲氨基乙硫醇溶解于200 ml 10%碳酸氫鈉溶液和100 ml丙酮中。反應混合物中攪拌加入27.3 g (0.1 mol) 2- (3-苯氧基苯基)丙酰氯。混合物室溫攪拌3小時。蒸干溶劑。殘留物懸于500ml乙酸乙酯中。反應混合物中攪拌加入200ml5。/。碳酸氫鈉水溶液。收集乙酸乙酯層并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。蒸干有機相。干燥后得到34g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為87.3%。水中溶解度400 mg/ml;元素分析C21H27N04S;分子量389.51。
理論值(%) C: 64.75; H: 6.99; N: 3.60; O: 16.43; S: 8,23。實測值(%) C: 64.73; H:
6.98; N: 3.61; O: 16,46; S: 8.22。力-NMR (400 MHz，氖代氯仿溶劑)S: 1.52 (d，3H)， S: 2.20 (s， 3H)， 2,91 (s， 6H)， 3.31 (t， 2H)， 3.81 (m， 1H)， 3.91 (t， 2H)， 6.70(b， 1H)， 6.74 (m， 1H)， 6.78 (m, 1H)， 6.84 (m， 1H)， 6.92 (m， 2H)， 6.98 (m， 1H)，7.17 (m， 1H)， 7.22 (m， 2H)。
3. 二甲氨基乙基2- (3-苯甲酰苯基)丙酰胺酸醋酸鹽的合成將8.8 g (0.1 mol) N， N-二甲氨基乙氨溶解在200ml 10%的碳酸氫鈉溶液和100 ml丙酮中， 反應混合物中攪拌加入27.3 g (0.1 mol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酰氯。反應溶液在室溫攪拌3 小時。蒸干溶劑。殘留物用懸于500ml乙酸乙酯中。反應混合物中攪拌加入200ml5。/。碳酸氫 鈉水溶液。收集乙酸乙酯層并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥。過 濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。蒸干有機溶劑。干燥后得到33g易吸濕目標 產(chǎn)品，產(chǎn)率為85.9%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C22H28N205;分子量384.20。理
i侖值(%) C: 68.73; H: 7.34; N: 7.29; 0: 16.65。實測值(%) C: 68.70; H: 7.35; N: 7.29; 0: 16.66。丄H-麗R (400 MHz，氖代氯仿溶劑)5: 1.51 (d， 3H)， 2.21 (s， 3H)' 2.90 (s， 6H)， 3.50 (t, 2H)， 3.65 (t， 2H)， 3.89 (m， 1H)， 7.0 (b， 1H)， 7.33 (m， 2H)， 7.37 (m， 2H)， 7.47 (m， 1H)， 7,52 (m， 1H)， 7.57 (m， 1H)， 7.72 (m， 2H)， 7.80 (b， 1H)。
4. 二甲氨基乙基2- (3-苯甲酰苯酯)丙酰胺醋酸鹽的合成
將25.7g (O.lmol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸溶解于IOOml乙腈中。反應混合物中加入32.1 gO-苯并三氮唑-N， N， N'， N'-四甲基脲四氟硼酸酯和30ml三乙胺。反應混合物中加入11.7 g 二甲氨基乙胺。混合物室溫攪拌3小時。蒸干反應溶劑。將250 ml乙酸乙酯加入反應混合 物中，混合物用水洗3次，每次100ml。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應 混合物中攪拌加入6 g醋酸。加入200 ml己垸。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得到32 g易吸濕 的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為83.3%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C22H28N205;分子量384.20。
理論值(％) C: 68.73; H: 7.34; N: 7.29; 0: 16.65。實測值(％) C: 68.70; H: 7.35; N: 7.29; O: 16.66。 'H-麗R (400 MHz，氖代氯仿溶劑)S: 1.51 (d， 3H)， 2.21 (s， 3H)， 2.90 (s， 6H)， 3.50 (t， 2H)， 3.65 (t， 2H)， 3.89 (m， 1H)， 7.0 (b， 1H)， 7.33 (m， 2H)， 7.37 (m， 2H)， 7.47 (m， 1H)， 7.52 (m， 1H)， 7.57 (m, 1H), 7.72 (m， 2H)， 7.80 (b， 1H)。
5.2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成
將60g聚合物固化的三乙胺(3mol/g， 100-200目)懸浮于180ml氯仿中?；旌衔镏袛?拌加入25.7g (O.lmol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸?；旌衔镏屑尤?3g (0.15 mol) 二乙氨基 乙基溴溴化氫鹽，混合物室溫攪拌5小時。過濾除去聚合物并用四氫呋喃洗三次，每次50 ml。 將8.2g (O.lmol)醋酸鈉攪拌加入反應混合物中?；旌衔飻嚢?小時。過濾除去固體，并用 氯仿洗3次，每次50 ml。將溶液真空濃縮至100 ml。然后在溶液中加入300 ml己烷。過濾 收集固體產(chǎn)物，并用己垸洗三次，每次100ml。干燥后得到36g易吸濕的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為 87%。水中溶解度400 mg/ml;元素分析C24H31N05;分子量413.51。理論值(％) C:
69.71; H: 7.56; N: 3.39; 0: 19.35;實測值(%) C: 69.69; H: 7.59; N: 3.36; 0: 19.36。
'H-NMR (400MHz，気代氯仿溶劑)S: 1.51 (d， 3H)， S: 1.56 (t， 6H)， 2.21 (s， 3H)， 3.27 (m， 4H)， 3.52 (m， 2H)， 3.78 (m， 1H)， 4.52 (t， 2H)， 7.0 (b， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.36 (m， 2H)， 7.45 (m， 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.56 (m， 1H)， 7.70 (m， 2H)。工業(yè)實用性
通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所示的前藥優(yōu)于酮洛芬和菲諾洛芬。它們可以用于治療人和動物的治療任何酮洛芬和菲諾洛芬能治療的狀態(tài)。它們能用于緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，退燒，以及治療痛經(jīng)。它們也可用于糖尿病性神經(jīng)病和急性偏頭痛。由于這些前藥透過生物膜的速度很快，這些前藥還可通過吸入宿主的方式治療哮喘。由于它們有抗炎作用，這些前藥可以用于治療痤瘡。這些前藥為水溶性的中性鹽，對眼部有較好的耐受性。它們可用于治療眼部炎癥病癥，治療角膜手術(shù)后的眼部疼痛，青光眼或耳部炎癥和/或疼痛狀態(tài)(耳炎)。
序列表文本
權(quán)利要求
1. 通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”表示的化合物結(jié)構(gòu)式1結(jié)構(gòu)式1中，R1代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表以下結(jié)構(gòu)或X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸根或其他負離子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基可以包含C、H、O、S、N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被O，S或NH取代。
2. 權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物的制備方法。
3. 如權(quán)利要求1所述通式"結(jié)構(gòu)式1"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1) "結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過口服或透皮給藥的方式用于治療人或動物中任何可用酮洛芬和菲諾洛芬治療的狀態(tài)；酮洛芬和菲諾洛芬可治療的狀態(tài)包 括但不限于牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)炎、其他炎癥性疼痛、發(fā)燒、癌癥、痛經(jīng)、化療引起的嘔吐、 糖尿病性神經(jīng)病、偏頭痛、血友病性關(guān)節(jié)炎、骨流失和曬傷。
4. 治療人或動物的任意酮洛芬和菲諾洛芬可以治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任 意部位以透皮給藥方式給予如權(quán)利要求l所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物或至少 含有一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效血漿 濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。
5. 外用治療人或動物的疼痛的方法，通過在炎癥區(qū)域給藥治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物，或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化 合物作為活性成分的組合物，其中疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疼痛。
6. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝 膠等劑型透皮給藥，用于治療痤瘡、曬傷或其他皮膚病。
7. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥 的方式治療哮喘。
8. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可治療人和動物的眼睛發(fā)炎的疾病，治療角 膜手術(shù)后的眼部疼痛，治療青光眼或耳部炎癥和/或疼痛狀態(tài)(耳炎)。
9. 透皮治療應用系統(tǒng)，含如權(quán)利要求l所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少 一種通式(l)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物中的任 何酮洛芬、菲諾洛芬可治療的狀態(tài)；以上所述系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物 質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護層，最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲庫，含有一可滲透的面向皮 膚的底部；通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使酮洛芬、菲諾洛芬穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而 提高療效并減少副作用。
全文摘要
通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”中新型的帶有正電荷的酮洛芬和菲諾洛芬的前藥已被設計并合成。通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”中的這些化合物可由酮洛芬和菲諾洛芬的官能化衍生物(如酸性鹵化物或混合酸酐)與適當?shù)拇?、硫醇、或胺反應合成。前藥分子上帶正電荷的氨基不僅大大地提高了藥物的溶解度，而且還與生物膜磷酸端基上的負電荷結(jié)合從而推動前藥進入細胞質(zhì)。實驗結(jié)果表明前藥，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，透過人體皮膚的速度比酮洛芬或菲諾洛芬快近125倍?？诜宸一蚍浦Z洛芬1-2小時后酮洛芬或菲諾洛芬血藥濃度達到峰值，但2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽僅需約40分鐘就可達到酮洛芬或菲諾洛芬的血藥濃度峰值。在血漿中，超過90％的前藥在幾分鐘內(nèi)可回到母藥。這些前藥可在醫(yī)藥上用于治療人或動物的任何酮洛芬或菲諾洛芬能治療的狀態(tài)。在治療中前藥不僅可以通過口服，而且可以透皮給藥，從而避免了酮洛芬或菲諾洛芬的大多數(shù)副作用，其中最顯著的是胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。通過前藥的控釋透皮給藥系統(tǒng)可使酮洛芬或菲諾洛芬的血藥濃度穩(wěn)定在最佳治療水平從而提高療效減少酮洛芬或菲諾洛芬的副作用。這些前藥透皮給藥的另一大好處在于給藥更加方便，特別是對兒童給藥。
文檔編號C07C225/00GK101500984SQ200680055468
公開日2009年8月5日 申請日期2006年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者于崇曦, 徐麗娜 申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司