專利名稱：：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基和雜芳基丙酸類前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及芳基和雜芳基丙酸類的帶有正電荷和水溶性的前藥及其在治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥(NSAIAs)可治療狀態(tài)上的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明是為了克服非甾體類抗炎藥所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
背景技術(shù)：
：芳基和雜芳基丙酸類包括2-芳基和雜芳基丙酸，3-芳基和雜芳基丙酸以及環(huán)化的芳基和雜芳基丙酸。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，a-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)；a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯—a—甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，a-甲基-511-[1]苯并吡喃[2,3-13]吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸(苯惡洛芬)，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10,ll二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲萄苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸(剛哚洛芬)，a，3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸(苯克洛酸)，及相關(guān)化合物是屬于2-芳基和雜芳基丙酸類的非甾體類抗炎藥。4,5-二苯基-2-惡哇丙酸(奧沙普秦)，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4-氯苯基)-e-羥基-2-呋喃丙酸(奧帕諾辛)及相關(guān)化合物，是屬于3-芳基和雜芳基丙酸類的非甾體抗炎藥。5-苯甲酰基-2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸(酮咯酸)，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸(環(huán)氯茚酸)，及相關(guān)化合物是屬于環(huán)化的芳基和雜芳基丙酸系的非甾體抗炎藥。它們可以治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)病以及痛經(jīng)。它們也可以治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。它們還可以治療癡呆癥(McGeer;PatrickL.等，美國專利號5,192,753)。然而，萘普生、舒洛芬、ci-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物的使用也帶來很多副作用，特別是會引起腸胃不適的副作用，如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman(Fishman;Robert,美國專利號7,052,715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產(chǎn)生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設(shè)藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人(VanEngelen等，美國專利號6,416,772;Macrides等，美國專利號6,346,278;Kirby等，美國專利號6,444,234，Pearson等，美國專利號6,528,040,以及Botknech等，美國專利號5,885,597)嘗試過通過制劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃度達到有效的治療水平。Susan9Milosovich等設(shè)計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一個親脂部分和一個在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題萘普生、舒洛芬、ci-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物在醫(yī)學(xué)上已經(jīng)使用多年。其可用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，以及治療痛經(jīng)。然而，服用非甾體抗炎藥(NSAIAs)有許多副作用，最主要是胃腸消化道不適如消化不良、胃與十二指腸出血和胃炎。它們不溶于水或胃液，會長時間停留在胃腸道中，所以可能損傷胃粘膜細胞。解決方案本發(fā)明涉及帶有正電荷的新型的芳基和雜芳基丙酸及相關(guān)化合物的前藥，及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸(舒洛芬)，a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸(苯惡洛芬)，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10,11-二氫-11-氧代二苯并[1^]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯萄丙酸(氯索洛芬)，4-(l，3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸(苯克洛酸)和相關(guān)的化合物都是屬于2-芳基和雜芳基丙酸類非甾體抗炎藥。2-芳基和雜芳基丙酸的前藥具有通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"的結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>結(jié)構(gòu)式1在結(jié)構(gòu)式1中，R代表CH3，OH，Cl，F(xiàn)或Br;R!代表H,任何1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何l-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH;A—代表Cl-，Br—，F(xiàn)—，r，AcCT，檸檬酸根或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......;Aryl代表其中，X代表CH30,CI,F，CH3S或CHF20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，Y代表CH30,F,CH3CO,(CH3)2N，其中,X代表F，CI,HCH3，或CH2=CH-CH2;X代表Cl,F,CF3,CH3SO,或CH3S;RA表CH3，C2H5,C3H7其中，X代表Cl,Br，F(xiàn),CH:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，X代表Cl,Br,F,CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，X代表Cl，Br，F(xiàn)其中，X代表O或S,Y代表CH2,CO,Z代表CO，CH2,R代表H，CH3,C2H5.所有的R基可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵。任何一個CH2基團可以被0，S或NH取代。4，5-二苯基-2-噁唑丙酸(奧沙普秦)，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4-氯苯基)4羥基-2-呋喃丙酸(奧帕諾辛)和相關(guān)化合物都屬于3-芳基和雜芳基丙酸類非甾體抗炎藥。3-芳基和雜芳基丙酸類前藥具有通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"的結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)式2在結(jié)構(gòu)式2中，W代表H，OH，Cl，F(xiàn)或Br;R！代表H，任何1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何l-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO,OCH2COS或OCH2CONH;A—代表Cr，Br、F，r，AcO—，檸檬酸根或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10;W代表OH，C1或F;Y代表H，Cl，OH或CH3;Z代表以下結(jié)構(gòu)所有的R，R!，R2，R3和R4基團可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵。任何一個CH2基團可以被0，S或NH取代。在通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"中，當(dāng)W為H時，Y和Z—起代表其中，X代表Cl,F，或Br環(huán)化的芳基和雜芳基丙酸也被合成。它們包括5-苯甲酰基-2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸(酮咯酸)，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸(環(huán)氯茚酸)及其相關(guān)化合物。藥物無論是經(jīng)過腸胃道消化系統(tǒng)還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學(xué)特性，它會從高濃度的區(qū)域擴散到低濃度的區(qū)域，跨過生物膜進入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜都含有脂類作為主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中起主導(dǎo)作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)和，在大多數(shù)情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結(jié)構(gòu)，親水頭部結(jié)構(gòu)朝向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質(zhì)層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內(nèi)部的細胞質(zhì)。本發(fā)明的目的是通過提高萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸和其相關(guān)化合物在胃液中的溶解度以及提高其透過生物膜和皮膚屏障的速度，使其可通過透皮給藥(外用)的方式來避免它們的副作用。這些新型的前藥共有兩個結(jié)構(gòu)特點它們有一個親脂性的部分(油溶性部分)和一個在生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(水溶性部分)。水溶一油溶的平衡是藥物能有效穿過生物膜必需的條件[SusanMilosovich,etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶解度。2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a—甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-511-[1]苯并吡喃[2,3七]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨萄苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基兩酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(l，3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a,3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯基)-e-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯甲酰基-2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，萘普生，舒洛芬，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基卩引哚-3-乙酸，氟比洛芬，卡洛芬，普拉洛芬，苯惡洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，吡洛芬，扎托洛芬，柏莫洛芬，氯索洛芬，吲哚洛芬，苯克洛酸，奧沙普秦，芬布芬，奧帕諾辛，酮咯酸，環(huán)氯茚酸在水中的溶解度分別是〉450mg，>400mg，〉450mg,>450mg，〉350mg，>450mg，〉400mg，〉450mg，>400mg，>450mg，〉350mg,〉400mg,>350mg，〉400mg,>350mg，〉400mg，〉400mg，>350mg，>450mg，>350mg，O.lmg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，O.lmg，O.lmg，和〈0.1mg/ml。多數(shù)情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢和限制速度的步驟。萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物在胃液里的溶解度非常小。它們長時間停留在腸胃道中且可能導(dǎo)致胃粘膜細胞損傷。當(dāng)這些新型的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液或混懸劑的劑型口服時，它們可迅速溶解于胃液中。這些前藥分子中氨基上的正電荷會與細胞膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，藥物在生物膜外側(cè)的局部濃度很高從而有助于這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當(dāng)這些前藥分子進入到生物膜以后，親水性部分會推動前藥進入細胞質(zhì)，一種半液態(tài)的濃縮的水溶液或混懸液。由于在胃腸道中的停留時間短，前藥不會對胃粘膜細胞造成損傷。胃液的pH值為1-3，生物膜上的磷酸鹽端基上的負電荷將與H+鍵合。前藥上的正電荷不能與胃粘膜上的磷酸鹽端基負電荷鍵合。這些前藥避免了對胃的第一級傷害(直接的酸損傷)和第二級傷害(抑制前列腺素的合成)。芳基和雜芳基丙酸以及其帶正電的前藥和相關(guān)化合物透過人體皮膚的速度在體外通過改進的Franz池進行測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人體皮膚組織(360-400Mm厚)。接受溶液由10ml含有2y。的牛血清球蛋白的生理鹽水組成并以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。這些前藥及其母藥穿過皮膚的累積總量對時間的關(guān)系是用特定的高效液相色譜法來測定。供體溶液為分別溶于2mlpH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的這些前藥的30%溶液，或分別混懸于2mlpH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的30%的萘普生混懸液、舒洛芬混懸液、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸混懸液、氟比洛芬混懸液、卡洛芬混懸液、普拉洛芬混懸液、苯惡洛芬混懸液、阿明洛芬混懸液、噻洛芬酸混懸液、吡洛芬混懸液、扎托洛芬混懸液、柏莫洛芬混懸液、氯索洛芬混懸液、吲哚洛芬混懸液、苯克洛酸混懸液、奧沙普秦混懸液、芬布芬混懸液、奧帕諾辛混懸液、酮咯酸混懸液、環(huán)氯茚酸混懸液，測定結(jié)果見圖1、圖2、圖3和圖4。測得2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-0!-甲基-911-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸酯醋酸鹽，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯小基)普甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(8-甲基-10，ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異口引哚-2-基)-0!-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基U引哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸的透過人體皮膚的表觀穿透值分另ij為3.5mg、3.0mg、4.0mg、3.5mg、4.0mg、3.8mg、4.0mg、3.5mg、4.2mg、3.5mg、3.7mg、4.1mg、3.4mg、4.2mg、3.8mg、4.0mg、3.6mg、4.1mg、3.8mg、4.0mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.03mg、0.04mg、0,03mg、0.04mg、0.03mg、0.03mg和0.04mg/cm2/h。實驗結(jié)果證明前藥2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，《-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基11引哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(4-氯苯基)--甲基-5-苯并噁唑乙酸酯醋酸鹽，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯^基》o;-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b,q硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(8-甲基-10，ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過人體皮膚的速度比母藥萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸快了近100~130倍。結(jié)果說明二乙胺基乙基上的正電荷對藥物透過生物膜和皮膚屏障非常重要。通式"結(jié)構(gòu)式1"和通式"結(jié)構(gòu)式2"的其它前藥的透皮速度很高，且與2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的透皮速度非常接近。體內(nèi)實驗比較了芳基和雜芳基丙酸及其帶正電荷的前藥和相關(guān)化合物透過活的無毛無傷小鼠的皮膚的速度。供體由溶于lml異丙醇的這些化合物的20%的溶液組成。將其涂于無毛小鼠背部IOcm嘲位。血漿中萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、巧l哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸的濃度是是用特定的高效液相色譜方法來測定。實驗結(jié)果(如圖5、圖6、圖7和圖8)顯示，在使用供體系統(tǒng)約50分鐘后，2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基—4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，《-甲基-511-[1]苯并吡喃[2,3七]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)會甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基傳基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(l,3-二氫-1-氧代-211-異吲哚-2-基)普甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，053-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯甲?；?2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽在血漿中的藥物濃度達到峰值?？诜疗丈⑹媛宸?、《-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸，需要2-4個小時血液中的藥物濃度才能達到峰值。萘普生、舒洛芬、a-甲基(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、B引哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸的血漿中的藥物濃度的峰值約0.01mg/ml，而2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基廣蜀苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-苯酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(8-甲基-K)，U-二氫-U-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-苯甲?；?2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯烷-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的血漿中的藥物濃度峰值約2mg/ml，相差約200倍。血漿中約2mg/ml的萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸比可有效鎮(zhèn)痛和有效抗炎的血漿濃度高出了20-100倍之多。這是令人振奮的結(jié)果。以前藥的形式通過透皮給藥可以很方便快速地遞送萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸達到治療有效的血漿濃度。這些結(jié)果顯示前藥不僅可以口服，而且可以通過透皮給藥用于各種治療中。通式"結(jié)構(gòu)式1"或通式"結(jié)構(gòu)式2"所表示的其它前藥在體內(nèi)的透皮速度與2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的透皮速度接近。為了檢査這些藥引起的胃與十二指腸出血，我們每天給大鼠口服50m^kg的2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的2-[4-(2-噻吩甲?；?苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚、50mg/kg的3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的6-氯-a-甲基-951-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的5-苯酰基普甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,幻氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的ca-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50111§^§的5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯烷-I-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-111-苯并環(huán)丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg的萘普生、50mg/kg的舒洛芬、50mg/kg的a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、50mg/kg的氟比洛芬、50mg/kg的卡洛芬、50mg/kg的普拉洛芬、50mg/kg的苯惡洛芬、50mg/kg的阿明洛芬、50mg/kg的噻洛芬酸、50mg/kg的吡洛芬、50mg/kg的扎托洛芬、50mg/kg的柏莫洛芬、50mg/kg的氯索洛芬、50mg/kg的吲哚洛芬、50mg/kg的苯克洛酸、50mg/kg的奧沙普秦、50mg/kg的芬布芬、50mg/kg的奧帕諾辛、50mg/kg的酮咯酸、50mg/kg的環(huán)氯茚酸，連續(xù)口服21天。在口服萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰萄-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸的組中我們發(fā)現(xiàn)每克鼠糞中有l(wèi)4mg便血；而在口服2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基l)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯?；?ce-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(8-甲基-10，11-二氫-11-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯蜀丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(1，3-二氫-1-氧代-211-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，w3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-聯(lián)苯羰基兩酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯基H3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯烷-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的組中沒有發(fā)現(xiàn)便血。我們對前藥的急性毒性也進行了研究。大鼠中的半數(shù)致死劑量(LD5o)為2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽2.2g/kg，2-[4-(2-噻吩甲酰基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽0.8g/kg，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽0.7g/kg，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽0.75g/kg，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽1.3g/kg，4-(l,3二氫-l-氧-2H-異卩引哚基-2-烯)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽3.5g/kg，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽1.1g^cg，《>3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽0.6g/kg，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽0.2g/kg。結(jié)果說明這些前藥的毒性低于母藥萘普生(LD50=L234g/kg)、舒洛芬(LD5q=0.59g/kg)、卡洛芬(400mg/kg)、普拉洛芬(447mg/kg)、苯惡洛芬(LD5(P0.8g/kg)、阿明洛芬(LD5(f=2400mg/kg)、吲哚洛芬(LD5()=0.7mg/kg)、苯克洛酸(LD5(P0.43g/kg)、環(huán)氯茚酸(LD5f0.035g/kg)。萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸被證明有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱和抗風(fēng)濕的作用。一個好的前藥在血漿中應(yīng)該能很快回到母藥。體外測試證明，在人的血漿中這些前藥分子中的N,N-二乙氨基乙酯基能被血漿中的酶迅速剪切，超過90%的前藥能回到母藥。由于前藥的吸收率更高，相同劑量的前藥療效要比其母藥更好。實驗分別測試了這些前藥的鎮(zhèn)痛、退熱和抗炎作用，并用萘普生、舒洛芬、0!-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、剛哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸或環(huán)氯茚酸作對比。鎮(zhèn)痛作用根據(jù)D'Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941)).測定小鼠尾痛閾的延長時間。將這些前藥分別以50mg/kg的劑量對小鼠透皮給藥，將小鼠的尾巴暴露在熱刺激中，測定痛閾延長時間。結(jié)果如圖9、圖IO、圖11和圖12所示。2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯酯醋酸鹽、a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基廣萄苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-苯酰基普甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(8-甲基-10,ll-二氫-11-氧代二苯并[15，!]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-萄-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、"3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、4，5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-(4-氯苯萄-!3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-111-苯并環(huán)丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽顯示了很好的鎮(zhèn)痛活性。對小鼠腹腔給藥醋酸溶液后出現(xiàn)的扭體次數(shù)進行計數(shù)，并基于對照組計算扭體的抑制率。在給藥醋酸溶液30分鐘前，分別對小鼠透皮給藥2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，B)，2-[4-(2-噻吩甲?；?苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,C)，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，E)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，F(xiàn))，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(IOOmg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸醋酸鹽(100mg/kg，H)，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸酯.醋酸鹽(100mg^g，1)，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，J),3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，K)，2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，L)，2-(8-甲基-10，ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-萄丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，M)，2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，N)，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，O)，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，P)，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，Q)，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸酯.醋酸鹽(100mg/kg，S)，5-苯甲?；?2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，T)，6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，U)。A組為空白對照組。結(jié)果見下表l。表l.芳基和雜芳基丙酸前藥對小鼠扭體的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>結(jié)果顯示這些前藥有非凡的鎮(zhèn)痛效果。通式"結(jié)構(gòu)式l"或通式"結(jié)構(gòu)式2"中其它化合物也顯示了相似的鎮(zhèn)痛作用。退熱作用大鼠接受滅活大腸桿菌懸浮液作為致熱原。A組為空白對照組。2小時后，分別對大鼠透皮給藥2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，B)，2-[4-(2-噻吩甲?；?苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，C)，a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基剛哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,D)，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，E)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸醋酸鹽(100mg/kg，F(xiàn))，a-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，H),a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸醋酸鹽(100mg/kg，1)，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，K)，2-(10，11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，L)，2-(8-甲基-10，ll-二氫-ll-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，M)，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，N)，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,O)，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，P)，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，Q)，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,S)，5-苯甲?；?2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,T),6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,U)。測試化合物給藥前后每隔90分鐘給大鼠測體溫。結(jié)果見下表2Q表2.芳基和雜芳基丙酸類前藥的退熱作用<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>結(jié)果顯示100mg^g劑量的上述前藥有很強的退熱作用。"結(jié)構(gòu)式l"和"結(jié)構(gòu)式2"所表示的其他化合物的退熱作用與上述這些前藥很相近?？寡鬃饔脤Υ笫蠓謩e透皮給藥2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽組(100mg/kg，B)，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸酯二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，C)，a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽〔100mg/kg,E)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，F(xiàn))，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，H)，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨萄苯乙酸一-乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，I),5-苯酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)普甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，K)，2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸酯.醋酸鹽(100mg/kg，L)，2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，M)、2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，N)，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，0)，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，P),4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，Q)，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-/3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，S)，5-苯甲?；?2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯烷-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,T)，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，U)。60分鐘后把角菜膠溶液皮下給藥到大鼠爪子的肉墊下。給藥角菜膠后每1小時測量一次大鼠后爪的體積，計算后爪的體積的增長率并作為腫脹率(％)。得到的結(jié)果如圖13、圖14、圖15和圖16所示。結(jié)果顯示透皮給藥上述這些前藥顯示出很強的抗炎作用。通式"結(jié)構(gòu)式l"或通式"結(jié)構(gòu)式2"所表示的其它化合物也表現(xiàn)出相似的抗炎活性。當(dāng)口服高劑量的某些非甾體類抗炎藥(NSAIAs)時，其能通過抑制環(huán)氧化酶的活性表現(xiàn)出抗反應(yīng)性-抗哮喘的作用。由于這些前藥透過生物膜很快，因而可以通過噴入嘴或鼻腔的方式來治療哮喘。由于具有抗炎作用和較快的透皮速度，這些前藥可以治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其它皮膚病。本發(fā)明涉及含有通式"結(jié)構(gòu)式l"或通式"結(jié)構(gòu)式2"所表示的前藥與常用添加劑、輔料的藥物制品，例如，用于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。通式"結(jié)構(gòu)式l"或通式"結(jié)構(gòu)式2"的新型活性化合物可以與維生素如維生素A、B、C、E、/3-胡蘿卜素等，或其它藥物，如葉酸，結(jié)合用于治療非甾體類抗炎藥(NSAIAs)可以治療的任何人體或動物的狀態(tài)。透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，含通式"結(jié)構(gòu)式1"或通式"結(jié)構(gòu)式2"所示的化合物或至少含有一種通式"結(jié)構(gòu)式1"或通式"結(jié)構(gòu)式2"所示化合物作為活性成分的組合物，可用于治療任何非甾體類抗炎藥(NSAIAs)可以治療的人體和動物的狀態(tài)。這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一種包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護層。最優(yōu)選的系統(tǒng)是一種活性物質(zhì)儲庫，其具有面向皮膚的可滲透的底部。通過控制釋放速度，該系統(tǒng)口J以使非甾體類抗炎藥(NSAIAs)穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度，從而提高療效，并減少非ffi體^[炎藥(NSAIAs)副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關(guān)節(jié)、胳膊、腿或身體的任何部位。上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"中的化合物可以由通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"或通式(4)"結(jié)構(gòu)式4"中的芳基和雜芳基丙酸官能化衍生物，如酰鹵化物或混合酸酐等，與通式(5)"結(jié)構(gòu)式5"中的化合物反應(yīng)來制得，結(jié)構(gòu)式3結(jié)構(gòu)式4在結(jié)構(gòu)式3和4中，X代表鹵素，烷氧羰基或取代的芳氧基羰酰氧基，芳基、R、Y、Z或W代表與"結(jié)構(gòu)式1"或"結(jié)構(gòu)式2"中所述相同的基團。結(jié)構(gòu)式5在結(jié)構(gòu)式5中，R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH;n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"或通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物與通式(5)"結(jié)構(gòu)式5"所表示的化合物反應(yīng)制得。偶合劑有N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸鹽等。當(dāng)X代表O時，上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"或通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物的金屬鹽或有機堿的鹽，與通式(6)"結(jié)構(gòu)式6"所表示的化合物反應(yīng)得到。結(jié)構(gòu)式6在結(jié)構(gòu)式6中，R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；Z代表鹵素或?qū)妆交酋；籄—代表CI—,Br—，F(xiàn)—，1—，AcCT，檸檬酸根，或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5……當(dāng)X代表O時，上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"或通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物可以由通式(7)"結(jié)構(gòu)式7"所表示的萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基口引哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物的固定化堿鹽，與通式(6)"結(jié)構(gòu)式6"所表示的化合物反應(yīng)制得。RArylO結(jié)構(gòu)式7在結(jié)構(gòu)式7中，P代表交鏈的樹脂；Aryl代表"結(jié)構(gòu)式l"和"結(jié)構(gòu)式2"中的芳基或雜芳基；B代表任何堿性基團，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基或其它堿性基團。優(yōu)點萘普生，舒洛芬，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，氟比洛芬，卡洛芬，普拉洛芬，苯惡洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，吡洛芬，扎托洛芬，柏莫洛芬，氯索洛芬，吲哚洛芬，苯克洛酸，奧沙普秦，芬布芬，奧帕諾辛，酮咯酸，環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物的前藥分子有一部分為疏水性，另一部分為親水性(生理pH值下以質(zhì)子化形式存在的氨基)。帶正電的氨基有兩大優(yōu)點首先，它極大地提高了藥物的溶解度；當(dāng)這些新的前藥以諸如片齊'J、膠囊、溶液或混懸劑被口服時，其能迅速溶解于胃液中。第二，這些前藥帶正電的氨基能與生物膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，膜外的局部濃度會很高，從而促進這些前藥從高濃度區(qū)域透至低濃度區(qū)域。當(dāng)這些前藥分子進入到生物膜后，親水性部分將推動藥物進入細胞質(zhì)中，細胞質(zhì)為濃縮的半液態(tài)水溶液或懸浮液。由于這些前藥在胃液中停留的時間很短，因此不會對胃粘膜造成傷害。實驗結(jié)果顯示90%的前藥能變回母藥。這些前藥有更好的吸收率，所以相同劑量下，前藥的療效比萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物更好。實驗數(shù)據(jù)顯示2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-(對氯苯酰萄-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨萄苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(10，11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，a,3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯基)-e-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯烷-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-氯-5-環(huán)己基-2，3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過人體皮膚的速度比萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物快了約100-130倍。口服萘普生、舒洛芬、a-甲基(對氯苯酰萄-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物時2-4個小時后血藥濃度才達到峰值，而口服這些前藥只需40-50分鐘就能達到峰值。最令人激動的結(jié)果是，前藥不僅可以口服，而且可以以透皮給藥的方式用于任何藥物治療，從而避免了萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物的副作用，主要是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃漬瘍、胃炎和腎臟毒性。透皮給藥的另一大好處是給藥更加方便，特別是對兒童給藥。圖l:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的2-(6-甲氧基-2-萘萄丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A，30%的溶液)，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B，30%的溶液)，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C，30%的溶液)，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D，30%的溶液)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E，30%的溶液)，萘普生(F，30%的混懸液)，舒布芬(G，30%的混懸液)，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(H，30%的混懸液)，氟比洛芬(1，30%的混懸液)或卡洛芬(J，30%的混懸液)的累積總量。各種條件下的載體溶液均為pH7.4磷酸緩沖溶液(0.2M)。圖2:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的《-甲基-511-[1]苯并吡喃[2,3-13]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A，30%的溶液)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B，30%的溶液)，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C，30%的溶液)，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D，30%的溶液)，3-氯-4-(2,5—二氫-m-吡咯-l-基)-ci-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E,30%的溶液)，普拉洛芬(F，30%的混懸液)，苯惡洛芬(G，30%的混懸液)，阿明洛芬(H，30%的混懸液)，噻洛芬酸(1，30%的混懸液)或吡洛芬(J，30%的混懸液)的累積總量。各種條件下的載體溶液均為pH7.4磷酸緩沖溶液(0.2M)。圖3:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A，30%的溶液)，2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b，幻氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B，30%的溶液)，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C，30%的溶液)，4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D,30%的溶液)，a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E，30%的溶液)，扎托洛芬(F，30%的混懸液)，柏莫洛芬(G，30%的混懸液)，氯索洛芬(H，30%的混懸液)，吲哚洛芬(1，30%的混懸液)或苯克洛酸(J，30%的混懸液)的累積總量。各種條件下的載體溶液均為pH7.4磷酸緩沖溶液(0.2M)。圖4:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A,30%的溶液)，3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B，30%的溶液)，5-(4-氯苯基)-!3-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C，30%的溶液)，5-苯甲?；?2,3-二氫-111-吡咯并吡咯院-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D，30%的溶液)，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E，30%的溶液)，奧沙普秦(F，30%的混懸液)，芬布芬(G，30%的混懸液)，奧帕諾辛(H，30%的混懸液)，酮咯酸(1，30%的混懸液)或環(huán)氯茚酸(J，30%的混懸液)的累積總量。各種條件下的載體溶液均為pH7.4磷酸緩沖溶液(0.2M)。圖5:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于1ml異丙醇的20%的2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)、a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)、2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)、6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)溶液和萘普生(F)、舒布芬(G)、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(H)、氟比洛芬(I)或卡洛芬(J)的溶液后，萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬和卡洛芬的總血藥濃度。圖6:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的20%的a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)、2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)、a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)、5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)、3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)-d-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)異丙醇溶液和普拉洛芬(F)、苯惡洛芬(G)、阿明洛芬(H)、噻洛芬酸(I)或吡洛芬(J)的溶液后，普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸和吡洛芬的總血藥濃度。圖7:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的20%的2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)、2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)、2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)、4-(l，3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)、A3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)、扎托洛芬(F)、柏莫洛芬(G)、氯索洛芬(H)、噴哚洛芬(I)或苯克洛酸(J)的溶液后，扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、n引哚洛芬和苯克洛酸的總血藥濃度。圖8:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的20%的4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)、3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)、5-(4-氯苯基)-P-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)、5-苯甲酰基-2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)、6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)的異丙醇溶液和奧沙普秦(F)、芬布芬(G)、奧帕諾辛(H)、酮咯酸(I)或環(huán)氯茚酸(J)的溶液后，奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸或環(huán)氯茚酸的總血藥濃度。圖9:透皮給藥50mg/kg2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸醋二乙氨基乙酯酸鹽(B)、a-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)、&甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)、2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)、6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(F)后，小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。圖10:透皮給藥50mg/kga-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(G)、2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(H)、a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(1)、5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(J)、3-氯-4-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(K)后，小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。圖ll:透皮給藥50mg/kg2-(10,ll-二氫-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(L)、2-(8-甲基-10，ll-二氫-ll-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(M)、2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(N)、4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚—2-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(0)、a3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(P)后，小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。圖12:透皮給藥50mg/kg4，5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(Q)、3-(4-聯(lián)苯羰基兩酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(R)、5-(4-氯苯基)-e-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽")、5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并卩比咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(T)、6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(U)后，小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。圖13.注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前1小時透皮給藥2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽U00mg/kg，B)，a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,C)，a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,E)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，F(xiàn))，A為對照組。圖14:注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前1小時透皮給藥a-甲基-5H-[l]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-ci-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，H)，a-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，1)，5-苯?；?a-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)-a-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，K)，A為對照組。圖15:注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前1小時透皮給藥2-(10，ll-二氫-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，L)，透皮給藥100mg/kg2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧代二苯并[b,fl氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，M)，透皮給藥100mg/kg2-[4-(2-氧代環(huán)戊垸基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，N)，透皮給藥100mg/kg4-(l,3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-ci-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，O)，透皮給藥100mg/kgc^3-二氯-4-環(huán)己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,P),A為對照組。圖16:注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前l(fā)小時透皮給藥4,5-二苯基-2-惡唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(IOOmg/kg，Q),3-(4-聯(lián)苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,R),5-(4-氯苯基)-e-羥基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，S)，5-苯甲?；?2，3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，T)，6-氯-5-環(huán)己基-2,3-二氫-lH-苯并環(huán)丙烯-l-甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，U)，A為對照組。圖17:結(jié)構(gòu)式1中，R代表CH3，OH，Cl，F(xiàn)或Br;R!代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH;夂代表CT，Br-，F(xiàn)，r，AcCT，檸檬酸根，或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......;Aryl代表芳基或雜芳基。圖18:結(jié)構(gòu)式2中，W代表H，OH，Cl，F(xiàn)或Br;R!代表H，任何1-12個碳原子垸基、烷氧基、烯基或炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH;A-代表Cr，Br-，F(xiàn)，r，AcO-，檸檬酸根，或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10;Y或者Y和Z—起代表芳基和雜芳基。最佳實施方式2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成11.7g(0.1mo1)二乙氨基乙醇溶解在200mll0o/。的碳酸氫鈉水溶液和100ml丙酮中，將24.9g(0.1mol)2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酰氯加入至混合液中?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?小時。將溶劑蒸干。蒸干的混合物懸浮于500ml乙酸乙酯中，并攪拌加入200ml5%的碳酸氫鈉水溶液。收集乙酸乙酯，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下加6g醋酸于反應(yīng)混合液中。蒸干有機溶劑。干燥后得到36g易吸濕性的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率89.8%。水中溶解度350mg/ml;元素分析C22H31N05;分子量389.49。理論值(。/o)C:67.84;H:8.02;N:3.60;O:20.54;實測值(。/o)C:67.82;H:8.04;N:3.58;0:20.56。'H-顧R(400MHz，氖代氯仿溶劑)S:1.36(t，6H)，1.50(d，3H)，2.11(s，3H)，3.20(m，4H)，3.47(m，2H)，3.70(s，3H)，3.78(m，1H)，4.48(t，2H)，6.88(b，1H)，6.98(s，1H)，7.03(d，1H)，7.18(d，1H)，7.43(s，1H)，7.50(d,1H)，7.54(d，1H)。實施方案a—甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成28.1g(0.1mol)a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酰氯溶解在100ml氯仿中，冷卻到0'C。反應(yīng)溶液中加入15ml三乙胺和11.7g(O.lmol)二乙氨基乙醇。室溫攪拌3小時。將溶劑蒸干。蒸干的固體混合物懸浮于300ml甲醇中，并攪拌加入200ml5%的碳酸氫鈉水溶液，而后室溫攪拌3小時。將混合物蒸干。蒸干的混合物中加入300ml甲醇溶解。過濾除去固體，并用甲醇洗。將溶液蒸干，再加入200ml氯仿溶解。反應(yīng)溶液中攪拌加入6g醋酸。過濾除去生成少量的固體，濾液攪拌加入另外6g醋酸。蒸干有機溶劑。干燥后得到35g易吸濕性的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率83.2%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C22H31N05S;分子量419.53。理論值(%)C:62.68;H:7.41;N:3.32;0:18.98;S:7.61;實測值(%)C:62.63;H:7.45;N:3.31;0:19.01;S:7.60。!H-NMR(400MHz，氖代氯仿溶劑)3:1.36(t，6H)，1.45(d，3H)，2.11(s，3H)，3.20(m，4H)，3.47(m，2H)，3.78(m，1H)，4.48(t，2H)，6.88(b，1H)，6.98(s，1H)，7.31(d，2H)，7.05(m，1H)，7.43(m，2H)，7.70(d，2H)。2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸二乙氨基乙硫酯醋酸鹽的合成13.2g(0.1mol)二乙氨基乙硫醇溶解在200mll0n/。的碳酸氫鈉水溶液和100ml丙酮中，在攪拌下將26.3g(O.lmol)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酰氯加入至混合液中。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸干。蒸干的固體混合物懸浮于500ml乙酸乙酯中，并攪拌加入200m15。/0的碳酸氫鈉水溶液。收集乙酸乙酯層，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下加6g醋酸于反應(yīng)混合液中。蒸干有機溶劑。干燥后得到36g易吸濕性的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率85.8%。水中溶解度:400mg/ml;元素分析C23H3(3FN03S;分子量419.55。理論值(%)C:65.84;H:7.21;F:4.53;N:3.34;O:11.44;S:7.64。實測值(%)C:65.80;H:7.23;F:4.55;N:3.32，0:11.47;S:7.63。丄H-麗R(400MHz，氘代氯仿溶劑)S:1.35(t，6H)，1.44(d，3H)，2.11(s，3H)，3.20(m,4H)，3.30(t，2H)，3.80(m，1H),3.88(t，2H)，6.88(b，1H)，6.88(m，1H)，6.95(m，1H)，7.22(m,1H)，7.32(m，2H)，7.41(m,1H)，7.48(m，2H)。N-二乙氨基乙基5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酰胺酯醋酸鹽的合成將11.6g(0.1mol)二乙氨基乙胺溶解在200ml10%碳酸氫鈉水溶液和100ml丙酮中，在攪拌下將27.4g(0.1mol)5-苯甲?；?2,3-二氫-lH-吡咯并吡咯烷-l-甲酰氯加入至混合液。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)溶劑蒸干。蒸干的混合物懸浮于500ml乙酸乙酯中，并攪拌加入200ml5%碳酸氫鈉水溶液。收集乙酸乙酯層，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下加6g醋酸于反應(yīng)混合液中。蒸干有機溶劑。干燥后的到35g易吸濕性的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率84.8%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C23H31N304;分子量412.50。理論值(%)C:66.81;H:7.56;N:10.16;0:15.48;實測值(%)C:66.90;H:7.38;N:10.18;0:15.54。'H-畫R(400MHz，気代氯仿溶劑)S:1.39(t，6H)，2.10(s，3H)，2.27Cm,2H)，3.22(m，4H)，3.50(t，2H)，3,60(t，2H)，3.80(m，2H)，3.71(m，1H)，5.85(m，1H)，6.70(m，1H)，6.85(b，1H)，7.32(b，1H)，7.40(m，1H)，7.45(m，2H)，7.78(m，2H)。N-二甲氨基乙基4，5-二苯基-2-噁唑丙酰胺醋酸鹽的合成29.3g(0.1mol)4，5-二苯基-2-噁唑丙酸溶解在100ml乙腈中，在攪拌下將32.1gO-苯并三氮唑-l-基)-A^V,iVVV-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)和30ml三乙胺。11.6g二乙氨基乙胺加入到混合液中。反應(yīng)溶液在室溫攪拌3小時。將反應(yīng)溶劑蒸干。反應(yīng)混合物中加入250ml乙權(quán)利要求1.由通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”所表示的化合物，結(jié)構(gòu)式1結(jié)構(gòu)式1中，R代表CH3，OH，Cl，F(xiàn)或Br；R1代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸或其它負離子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......Ary1代表以下結(jié)構(gòu)其中，X代表CH3O，Cl，F(xiàn)，CH3S，或CHF2O其中，Y代表CH3O，F(xiàn)，CH3CO，(CH3)2N，其中，X代表F，Cl，HCH3，或CH2＝CH-CH2；X代表Cl，F(xiàn)，CF3，CH3SO，或CH3S；R代表CH3，C2H5，C3H7其中，X代表Cl，Br，F(xiàn)，CH3其中，X代表Cl，Br，F(xiàn)，CH3其中，X代表Cl，Br，F(xiàn)其中，X代表CO或O其中，X代表Cl，Br，F(xiàn)，或CH3O其中，X代表O或S，Y代表CH2，CO，Z代表CO，CH2，R代表H，CH3，C2H5.所有的R，R1，R2，R3基團可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被O，S或NH取代。1.由通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>結(jié)構(gòu)式1結(jié)構(gòu)式1中，R代表CH3，OH，Cl，F(xiàn)或Br;R!代表H，任何1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何l-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH;A-代表Cr，Bf，F(xiàn)-，r，AcO-，檸檬酸或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7,8，9，10......Aryl代表以下結(jié)構(gòu)其中，X代表CH30，Cl,F,CH3S或CHF2QX其中，Y代表CH30，F(xiàn)，CH3CO,(CH3)2N,其中，X代表F,Cl,HCH3,或CH2=CH-CH2;X代表Cl,F,CF3,CH3SO，或CH3S;RA表CH3,C2H5,C3H7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X代表Cl,Br，F(xiàn),CH:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X代表Cl，Br，F(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X代表CO或O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X代表O或S,Y代表CH2,CO,Z代表CO,CH2，R代表H,CH3，C2H5.所有的R，R!，R2，R3基團可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被0，S或NH取代。2.通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>結(jié)構(gòu)式2結(jié)構(gòu)式2中，W代表H，OH，Cl，F(xiàn)或Br;代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH;A-代表Cr，Br-，F(xiàn)，r，AcO-，檸檬酸根或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5,6，7，8，9，10......;Y代表H;Z代表以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>或W代表H，Z和Y—起代表以下結(jié)構(gòu):其中，X代表Cl,F,或Br;其中所有R，RpR2，R3基團可以包含C、H、O、S、N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被0、S或NH取代。3.權(quán)利要求(1)和權(quán)利要求(2)所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物的合成方法，其中包括將萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基d引哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物的官能化衍生物，如酰鹵化物或混合酸酐等，與通式(5)"結(jié)構(gòu)式5"所表示的化合物反應(yīng)合成；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>結(jié)構(gòu)式5結(jié)構(gòu)式5中，R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何l-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH;n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......。4.如權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物的合成方法，其中包括將萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物與通式(5)"結(jié)構(gòu)式5"所表示的的化合物通過偶合劑進行反應(yīng)，偶合劑包括N，N，-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、N,N，-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、O-苯并三氮唑-AyV，TWV-四甲基脲四氟硼酸酉旨(HBTU)、苯并三氮唑-iV，AVVVV-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸鹽等。5.如權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物的合成方法，其中包括將萘普生、舒洛芬、a-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物的金屬鹽、有機堿鹽或固化堿鹽與通式(6)"結(jié)構(gòu)式6"所表示的的化合物進行反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式6中，R2代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；Z代表鹵素或?qū)妆交酋；?；l代表CI—,Br.，F(xiàn)，r，AcO.，檸檬酸根，或任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......。6.如權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過透皮給藥或口服的方式用于治療人或動物的任何可用非甾體抗炎藥(NSAIAs)治療的狀態(tài)；非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態(tài)包括但不限于牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疼痛、發(fā)燒、癌癥、痛經(jīng)、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經(jīng)病和急性偏頭痛、血友病性關(guān)節(jié)炎、骨流失和曬傷。7.治療人或動物的任何非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任意部位以透皮給藥的方式給予如權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"或通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效血漿濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。8.外用治療人或動物的疼痛的方法，通過在炎癥區(qū)域給藥治療有效劑量的如權(quán)利要求l和權(quán)利要求2所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"和通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"或通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其中疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疼痛。結(jié)構(gòu)式全文摘要通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”和通式(2)“結(jié)構(gòu)式2”中新型的帶有正電荷的芳基和雜芳基丙酸類化合物的前藥已被設(shè)計并合成。上述通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”和通式(2)“結(jié)構(gòu)式2”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物的官能化衍生物(如酰鹵化物或混合酸酐等)與適當(dāng)?shù)拇肌⒘虼蓟虬狈磻?yīng)合成。前藥分子中帶正電荷的氨基不僅大大提高了藥物的溶解度，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負電荷鍵合從而推動前藥進入細胞質(zhì)。實驗結(jié)果表明這些前藥透過人皮的速度比母藥快了100～130倍?？诜疗丈?、舒洛芬、α-甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及其相關(guān)化合物需要2-4小時后其血藥物濃度才能達到峰值，但這些前藥透皮給藥時只需40-50分鐘血藥濃度就可以達到峰值。在血漿中，超過90％的前藥能在幾分鐘內(nèi)回到母藥。這些前藥可在醫(yī)藥上用于治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態(tài)。在治療中前藥不僅可以通過口服，而且可以透皮給藥，從而避免了非甾體類抗炎藥所產(chǎn)生的大多數(shù)副作用，其中最顯著的是胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。通過前藥的控釋透皮給藥系統(tǒng)可以使萘普生、舒洛芬、α-甲基-(對氯苯?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸及相關(guān)化合物的前藥的血藥濃度穩(wěn)定在最佳治療水平，從而提高療效并減少非甾體類抗炎藥物的副作用。這些前藥透皮給藥的另一大好處在于給藥更加方便，特別是對兒童給藥。文檔編號C07D209/82GK101506161SQ200680055605公開日2009年8月12日申請日期2006年8月15日優(yōu)先權(quán)日2006年8月15日發(fā)明者于崇曦,徐麗娜申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司