含氮芳環(huán)衍生物的制作方法

文檔序號(hào)：3536071閱讀：588來源：國(guó)知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：含氮芳環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的藥物的給藥量根據(jù)癥狀的程度、年齡、性別、體重、給藥方式、疾病的種類等有所不同，通常成人為1日100μg～10g，分1～數(shù)次給藥。
本發(fā)明涉及的藥物的給藥方式?jīng)]有特別的限定，可以按照通常采用的方法，口服或非口服給藥。
制劑時(shí)可以使用通常使用的賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑等，以及根據(jù)需要使用的穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑等，配合一般用作藥品制劑原料的成分，按照常規(guī)方法進(jìn)行制劑化。
作為這些成分，例如動(dòng)植物油(大豆油、牛脂、合成甘油酯等)、烴(液體石蠟、角鯊?fù)?、固體石蠟等)、酯油(肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯等)、高級(jí)醇(鯨蠟醇、硬脂醇、二十二烷醇等)、硅樹脂、硅油、表面活性劑(聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等)、水溶性高分子(羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等)、醇(乙醇、異丙醇等)、多元醇(甘油、丙二醇、一縮二丙二醇、山梨醇等)、糖(葡萄糖、蔗糖等)、無(wú)機(jī)粉末(硅酸酐、硅酸鋁鎂、硅酸鋁等)、蒸餾水等。為了調(diào)節(jié)pH，可以使用無(wú)機(jī)酸(鹽酸、磷酸等)、無(wú)機(jī)酸的堿金屬鹽(磷酸鈉等)、無(wú)機(jī)堿(氫氧化鈉等)、有機(jī)酸(低級(jí)脂肪酸、枸櫞酸、乳酸等)、有機(jī)酸的堿金屬鹽(枸櫞酸鈉、乳酸鈉等)、有機(jī)堿(精氨酸、乙醇胺等)等。另外，根據(jù)需要，可以添加防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明的化合物在體外能夠強(qiáng)效抑制1)血管形成因子混合液誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)性管腔形成、2)單獨(dú)血管形成因子特異性誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔形成、3)各種血管形成因子的受體激酶。而且，在具有這些作用的化合物組中還發(fā)現(xiàn)了抑制癌細(xì)胞增殖的化合物。內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)、管腔形成是血管形成的重要過程，具有其抑制作用的化合物具有血管形成抑制作用。而且，已知生物體的血管形成不是通過單獨(dú)的血管形成因子，而是通過多種血管形成因子的相加、協(xié)同作用進(jìn)行((1)Koolwijk P，van Erck MGM，de Vree WJA，VermeerMA，Weich HA，Hane maaijer R，van Hinsbergh VWM.Cooperativeeffect of TNF-alpha，bFGF and VEGF on the formation of tubularstructures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix.Role of urokinase activity.J.Cell Biol.1996，132，P1177-1188.；(2)Tallquist MD，Soriano P，Klinghoffer RA.Growth factorsignaling pathways in vascular development.Oncogene 1999，18，P7917-7932.)。因此，可以期待抑制癌細(xì)胞等產(chǎn)生的多種血管形成因子誘導(dǎo)的管腔形成的本發(fā)明化合物在生物體中顯示強(qiáng)效的血管形成抑制作用，作為血管形成抑制劑非常有用。
本發(fā)明化合物的生物化學(xué)活性以及作為藥物的作用效果(血管形成抑制活性、抗腫瘤活性等)可以通過下述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
以下是下述藥理試驗(yàn)例中使用的縮略符號(hào)一覽。
<縮略符號(hào)一覽> DNA(deoxyribonucleic acid，脫氧核糖核酸) VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor2，血管內(nèi)皮增殖因子受體2) human placenta(人胎盤) Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]pipera zine-N’-[2-ethanesul fonic acid]，Hepes(緩沖液)) MgCl2(Magnesium Chloride，氯化鎂) MnCl2(Manganese Chloride，氯化錳) Na3VO4(Sodium Orthovanadate(V)，正釩(V)酸鈉) ATP(Adenosine 5’-Triphosphate，腺苷5’-三磷酸) EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid，乙二胺四乙酸) HTRF(Homogenous Time-ResolvedFluorescence，時(shí)間分解熒光) FGFRl(Fibroblast growth factorreceptorl，成纖維細(xì)胞增殖因子受體1) PDGFRβ(Platelet derived growthfactor receptorβ，來源于血小板的增殖因子受體β) HGFR(Hepatocyte growth factorreceptor，肝細(xì)胞增殖因子受體) EGFR(Epidermal growth factor receptor，上皮增殖因子受體) Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane、Tris(緩沖液)) NaCl(Sodium Chrolide，氯化鈉)BSA(Bovine Serum Albumin，牛血清白蛋白) HRP(Horseradish peroxidase，辣根過氧化物酶) EGTA(N，N，N’，N’-Tetraacetic acid，N，N，N’，N’-四乙酸) SDS(Sodium Dodecyl sulfate，十二烷基硫酸鈉) NP-40(Nonidet P-40，乙基苯基聚乙二醇P-40) PCRpolymerase chain reaction，聚合酶鏈反應(yīng) RT-PCRreverse transcription-polymerase chain reaction，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) RNAribonucleic acid，核糖核酸 cDNAcomplementary DNA，互補(bǔ)DNA cRNAcomplementary RNA，互補(bǔ)RNA dNTPdATP，dCTP，dGTP，dTTP構(gòu)成的混合物 UTPUridire 5’-triphosphate，尿苷5’-三磷酸 CTPCytidine 5’-triphosphate、胞苷5’-三磷酸 dATP2’-Deoxyadenosine 5’-triphosphate，2’-脫氧腺苷 5’-三磷酸 dCTP2’-Deoxycytidine 5’-triphosphate、2’-脫氧胞苷5’-三磷酸 dGTP2’-Deoxyguanosine 5’-triphosphate、2’-脫氧鳥苷 5’-三磷酸 dUTP2’-Deoxyuridine 5’-triphosphate、2’-脫氧尿苷 5’-三磷酸 GAPDHglyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenease，甘油醛-3-磷酸酯脫氫酶 FBSFetal bovine serum，胎牛血清 PBSPhosphate buffered Saline，磷酸緩沖生理鹽水 MTT(3-[4，5-Dimethlythiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazolium bromide；Thiazolyl blue)(溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓，噻唑基蘭) DMSODimethyl Sulfoxide，二甲基亞砜 PDGFPlatelet derived growth factor，來源于血小板的增殖因子 EGFEpidermal growth factor，上皮增殖因子 FGF2Fibroblast growth factor2，成纖維細(xì)胞增殖因子2 VEGFVascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮增殖因子 HGFHepatocyte growth factor，肝細(xì)胞增殖因子 TNF-αTumor Necrosis factor alpha，腫瘤壞死因子α FCSFetal Bovine Serum(Fetal Calf Serum) EGM-2Endothelial Cell GrowthMedium-2，內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)介質(zhì)-2 藥理試驗(yàn)例1對(duì)血管形成因子混合物刺激引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)性管腔形成(invasive tube formation)的抑制作用按照?qǐng)?bào)道的方法(新生化學(xué)實(shí)驗(yàn)講座“細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)”，p.197-202)分離人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，在5％CO2恒溫箱中(37℃)，使用EGM-2培養(yǎng)基(由Cronetics(クロネテイクス)公司購(gòu)入)，培養(yǎng)至融合(confluent)。向Transwell(由Coaster(コスタ-)公司購(gòu)入)培養(yǎng)皿的inner welll中加入0.4ml的牛血纖蛋白原(由Sigma公司購(gòu)入)，用0.7units/ml的凝血酶(由Sigma公司購(gòu)入)固定。使用胰蛋白酶、EDTA回收HUVEC后，于內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)用無(wú)血清培養(yǎng)基(Human Endothelial Serum Free Medium Basal Growth Medium，簡(jiǎn)稱為SFM，由GIBCO BRL公司購(gòu)入)中制成混懸液，將該細(xì)胞混懸液0.4ml(1.4×105個(gè))接種在固定的血纖蛋白原上，在5％CO2恒溫箱中(37℃)中培養(yǎng)約4小時(shí)。4小時(shí)后，向Transwell的outer chamber中加入含有血管形成因子的混合物{10ng/ml EGF(由GIBCOBRL公司購(gòu)入)、30ng/ml FGF2(由GIBCO BRL公司購(gòu)入)、75ng/ml VEGF(由和光純藥購(gòu)入)、50ng/ml HGF(由R&D公司購(gòu)入)、7.5ng/ml TNF-α(由Gensaim(ゲンザイム)公司購(gòu)入)[各血管形成因子的濃度根據(jù)使用的HUVEC的批號(hào)多少有所變化]}以及稀釋的被測(cè)物質(zhì)的1.5ml SFM溶液，在5％CO2恒溫箱中(37℃)進(jìn)行培養(yǎng)。添加被測(cè)物質(zhì)后，第2天和第4天更換剛剛配制的含有血管形成因子混合物和被測(cè)物質(zhì)的1.5ml SFM溶液。開始添加被測(cè)物質(zhì)之日起第6天，吸除inner well的培養(yǎng)上清液后，加入0.4ml溶解于PBS的3.3mg/ml MTT(由Sigma公司購(gòu)入)溶液，在5％CO2恒溫箱中(37℃)中培養(yǎng)約1小時(shí)。通過顯微鏡觀察，將被MTT染色的血纖蛋白原內(nèi)形成的管腔(tube)數(shù)分值化。即，無(wú)被測(cè)物質(zhì)存在下的管腔數(shù)記為+++，完全沒有形成管腔時(shí)的數(shù)記為-，按照+++、++、+、+/-、-5個(gè)階段將被測(cè)物質(zhì)作用時(shí)的管腔數(shù)分值化，評(píng)價(jià)被測(cè)物質(zhì)抑制作用的強(qiáng)度。
表1[藥理試驗(yàn)例1對(duì)血管形成因子混合物刺激引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)性管腔形成(invasive tube formation)的抑制作用] 藥理試驗(yàn)例2對(duì)血管形成因子刺激引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞的sandwich tube formation(管腔形成)的抑制作用按照與藥理試驗(yàn)例1同樣的方法分離人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，在5％CO2恒溫箱中(37℃)使用EGM-2培養(yǎng)基(由Cronetics(クロネテイクス)公司購(gòu)入)培養(yǎng)至融合(confluent)。將Collagen5xRPMI 1640再構(gòu)成用緩沖液(以上由新田明膠購(gòu)入)的7∶2∶1冰冷混合液在24孔板的各孔中分別注入0.4ml后，在5％CO2恒溫箱中(37℃)靜置40分鐘使之凝膠化。使用胰蛋白酶、EDTA回收HUVEC后，用加入了血管形成因子——20ng/ml FGF2(由GIBCO BRL公司購(gòu)入)和10ng/ml EGF(由GIBCO BRL公司購(gòu)入)、或者25ng/ml VEGF(由和光純藥購(gòu)入)和10n g/ml EGF、或者30ng/ml HGF(由R&D公司購(gòu)入)和10ng/ml EGF的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)用無(wú)血清培養(yǎng)基(SFM，由GIBCO公司購(gòu)入)混懸HUVEC，分別在各孔中加入該細(xì)胞混懸液0.4ml(細(xì)胞數(shù)根據(jù)使用的HUVEC的批號(hào)多少有所不同，使用1～1.2×105個(gè)細(xì)胞)，在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)一夜。第二天吸除上層的培養(yǎng)基后，分別層加collagen5xRPMI 1640再構(gòu)成用緩沖液(以上由新田明膠公司購(gòu)入)的7∶2∶1冰冷混合液0.4ml，在5％CO2恒溫箱中(37℃)靜置4小時(shí)使之凝膠化。在上層加入上述含有各血管形成因子和稀釋的被測(cè)物質(zhì)的SFM溶液1.5ml，在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)。添加被測(cè)物質(zhì)后第4天吸除各孔的培養(yǎng)上清液后，在各孔中加入0.4ml溶解于PBS的3.3mg/ml MTT(由Sigma公司購(gòu)入)溶液，在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)約2小時(shí)。各孔的膠原凝膠內(nèi)形成的管腔(tube)被MTT染色，將其管腔像讀取到計(jì)算機(jī)(Machintosh(マツキントツシユ))中，通過圖像解析軟件“Mac Scope”(由三谷商事購(gòu)入)求出管腔的全長(zhǎng)。求出添加了被測(cè)物質(zhì)的孔內(nèi)形成的管腔全長(zhǎng)相對(duì)于未添加被測(cè)物質(zhì)的孔內(nèi)形成的管腔全長(zhǎng)的比，用％表示，由該比值求出各被測(cè)物質(zhì)抑制50％管腔形成的必要濃度(IC50)。
表2[藥理試驗(yàn)例2對(duì)VEGF刺激引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞的sandwich tube formation(管腔形成)的抑制作用] 藥理試驗(yàn)例3對(duì)受體型酪氨酸激酶活性的抑制能力的測(cè)定該分析確定被測(cè)物質(zhì)抑制酪氨酸激酶活性的能力。編碼VEGFR2的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的DNA可以通過全基因合成(EdwardsM，International BiotechnologyLab 5(3)，19-25，1987)或克隆得到。接著，這些DNA通過在適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)體系中表達(dá)，可以得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，發(fā)現(xiàn)在昆蟲細(xì)胞(insect cell)中通過重組蛋白質(zhì)的表達(dá)得到的VEGFR2的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域顯示固有的酪氨酸激酶活性。VEGFR2(Genbank獲得序號(hào)L04947)編碼細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的1.7kb的DNA片段，從賴氨酸791開始且含有終止密碼子，從人胎盤cDNA文庫(kù)(human placental cDNA library)(由Clontech(クロンテツク)公司購(gòu)入)分離Terman等(Oncogene，6(9)，1677-1683，1991)記載的DNA片段，并克隆到桿狀病毒置換型載體(pBlue Bac His(GIBCO BRL社より購(gòu)入))中。將該重組構(gòu)筑物轉(zhuǎn)染到昆蟲細(xì)胞(Spondoptea frugiperda 9(Sf9))中，制得重組桿狀病毒(重組桿狀病毒的制備和使用可以在標(biāo)準(zhǔn)文本(Bac-To-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL公司))中找到)。對(duì)于其它酪氨酸激酶，為了在分析中使用，由賴氨酸398開始的細(xì)胞質(zhì)片段(FGFR1，Genbank獲得序號(hào)X52833)、由賴氨酸558開始的細(xì)胞質(zhì)片段(PDGFRβ，Genbank獲得序號(hào)M21616)或由賴氨酸974開始的細(xì)胞質(zhì)片段(HGFR，Genbank獲得序號(hào)J02958)可以按照同樣的方法克隆和表達(dá)。EGFR由Sigma公司(產(chǎn)品序號(hào)E-2645)購(gòu)入。
為了VEGFR2的酪氨酸激酶表達(dá)，用VEGFR2重組病毒感染Sf9細(xì)胞，且在48小時(shí)后收集。用冰冷的磷酸緩沖化生理鹽水(PBS)洗滌收集的細(xì)胞，接著每1.5×108個(gè)細(xì)胞使用冰冷的裂解緩沖液(Lysis Buffer)(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巰基乙醇、100mM KCl、1mM苯基甲基磺酰氟)、1％(v/v)NP-40)20ml再次混懸。將混懸液在4℃下以12000rpm離心分離30分鐘，得到上清液。
將該上清液添加到用緩沖液A{20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巰基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)甘油}平衡后的Ni-NTA瓊脂糖柱(3ml，由Kiagen(キアゲン)公司購(gòu)入)中。將該柱用緩沖液A30ml洗滌，接著用緩沖液B{20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巰基乙醇、1M KCl、10％(v/v)甘油}6ml洗滌，最后用緩沖液A 6ml洗滌。洗滌后用緩沖液C{20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巰基乙醇、100mM KCl、100mM咪唑、10％(v/v)甘油}6ml洗脫。將該洗脫液裝入透析膜(由Spectrum Laboratories公司購(gòu)入)，用透析緩沖液{20mM Tris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)甘油、1mM二硫蘇糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA}透析。透析后，進(jìn)行SDS電泳，以BSA(牛血清白蛋白、由Sigma公司購(gòu)入)作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，對(duì)科麥西亮蘭(クマジ-ブリリアントブル-)染色中檢測(cè)為分子量約100kDa的重組蛋白質(zhì)(His 6-VEGFR2，N末端融合了6個(gè)組氨酸的VEGFR2的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域)進(jìn)行蛋白定量后，在-80℃下保存待用。對(duì)于FGFR1的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域、PDGFRβ的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域或HGFR的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域，也采用同樣的方法，得到分別在N末端融合了6個(gè)組氨酸的重組蛋白質(zhì)(His 6-FGFR1、His 6-PDGFRβ或His 6-HGFR)。
酪氨酸激酶反應(yīng)如下所述進(jìn)行。例如VEGFR2的場(chǎng)合，在96孔圓底板(NUNC公司，產(chǎn)品序號(hào)163320)的各孔中，添加激酶反應(yīng)液{200mM Hepes(pH7.4)、80mM Mg Cl2、16mM MnCl2、2mM Na3VO4}10μl、生物素結(jié)合Poly(Glu4Tyrl)(biotin-poly(GT)，由CIS Diagnostech(ダイアグノステイツク)公司購(gòu)入)250ng(用蒸餾水稀釋15倍得到的物質(zhì)6μl)、His 6-VEGFR2 15ng(用0.4％BSA溶液稀釋240倍得到的物質(zhì)10μl)以及溶解于二甲基亞砜的被測(cè)物質(zhì)(用0.1％BSA溶液稀釋100倍得到的物質(zhì)4μl)，達(dá)到30μl。接著，添加4μM ATP(用蒸餾水稀釋)10μl，在30℃下溫育10分鐘后，添加500mM EDTA(pH8.0)10μl。
采用時(shí)間分解熒光法(Homogenous Time-Resolved Fluorescence法，HTRF法)測(cè)定酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)(Analytical Biochemistry、269、94-104、1999)。即，將上述激酶反應(yīng)溶液移至96孔黑色不完全板(Coster(コスタ-)公司，產(chǎn)品序號(hào)3694)中，添加標(biāo)記了銪穴合物的抗磷酸酪氨酸抗體(Eu(K)-PY20，由CIS Diagnostech(ダイアゲノステイツク)公司購(gòu)入)7.5ng(用20mM Hepes(pH7.0)，0.5M KF、0.1％BSA溶液稀釋250倍得到的物質(zhì)25μl)以及標(biāo)記了XL665的鏈霉抗生物素蛋白(XL665-SA，由CIS Diagnostech(ダイアグノステイツク)公司購(gòu)入)250ng(用20mM Hepes(pH 7.0)、0.5M KF、0.1％BSA溶液稀釋62.5倍得到的物質(zhì)25μl)，在室溫下放置30分鐘后，用Discovery-HTRF微孔板分析器(Packard(パツカ-ド)公司生產(chǎn))測(cè)定激發(fā)波長(zhǎng)337nm照射時(shí)在665nm和620nm處的熒光強(qiáng)度。Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率用CIS Diagnostech(ダイアゲノステイツク)公司的HTRF標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)法文本中記載的delta F％值表示。以沒有被測(cè)物質(zhì)存在的條件下添加His 6-VEGFR2得到的delta F％值為100％，以沒有被測(cè)物質(zhì)和His 6-V EGFR2存在的條件下的delta F％值為0％，求出被測(cè)物質(zhì)存在下的delta F％值的比率(％)。通過該比率(％)計(jì)算出抑制50％VEGFR2激酶活性所必需的被測(cè)物質(zhì)的濃度(IC50)。
對(duì)FGFR1、EGFR或HGFR激酶活性的抑制能力的測(cè)定分別使用His6-FGFR1 15ng、EGFR 23ng或His6-HGFR 30ng，采用上述酪氨酸激酶反應(yīng)和HTRF法。對(duì)PDGFRβ激酶活性的抑制能力的測(cè)定使用His6-PDGFRβ 50ng，進(jìn)行上述酪氨酸激酶反應(yīng)后，按照下述方法檢測(cè)出酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)。
即，將激酶反應(yīng)液添加到96孔鏈霉抗生物素蛋白涂層板(96-well streptavidin-coated plate)(PIERCE公司，產(chǎn)品序號(hào)15129)中，在室溫下溫育30分鐘。用洗滌液{20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20、0.1％BSA}150μl洗滌3次，添加抗磷酸酪氨酸(PY20)-HRP綴合物(Anti-phosphotyrosine(PY20)-HRP conjugate)(Transduction Laboratories公司，制造序號(hào)P-11625)70μl{用20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20、1％BSA稀釋2000倍}，在室溫下溫育1小時(shí)。溫育后，用洗滌液150μl洗滌3次，添加TMB膜過氧化物酶底物(TMB Membrane Peroxidase Substrate)(Funacosi(フナコシ公司，制造序號(hào)50-5077-03)100μl，開始反應(yīng)。在室溫下放置10分鐘后，添加1M磷酸100μl，停止反應(yīng)，通過微孔板讀數(shù)器(BIO KINETICS READER EL304、BIO-TEK INSTRUMENTS公司制)測(cè)定450nm處的吸光度。以沒有添加被測(cè)物質(zhì)而添加His6-PDGFRβ時(shí)的吸光度為100％，以沒有添加被測(cè)物質(zhì)和His6-PDGFRβ時(shí)的吸光度為0％，求出被測(cè)物質(zhì)存在下的吸光度率。由該吸光度率計(jì)算出抑制50％PDGFRβ激酶活性所必需的被測(cè)物質(zhì)的濃度(IC50)。
表3[藥理試驗(yàn)例3對(duì)VEGFR2激酶的抑制作用] 藥理試驗(yàn)例4對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的細(xì)胞增殖的抑制作用每3～4天用含有10％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基(由日水制藥購(gòu)入)繼代培養(yǎng)癌細(xì)胞(例如人胰腺癌細(xì)胞KP-4)或正常細(xì)胞(例如大鼠小腸上皮細(xì)胞IEC-18)，使用增殖期的細(xì)胞。使用胰蛋白酶-EDTA回收細(xì)胞后，測(cè)定細(xì)胞數(shù)(KP-4的場(chǎng)合達(dá)到2×103個(gè)/孔、IEC 18的場(chǎng)合達(dá)到8×102個(gè)/孔)，將用含有10％FBSs的RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋的0.1ml細(xì)胞混懸液接種在細(xì)胞培養(yǎng)用96孔板上。在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)一夜后，添加用含有10％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋的被測(cè)物質(zhì)溶液0.1ml，再在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)。被測(cè)物質(zhì)添加后第3天加入溶解于PBS的3.3mg/ml MTT(由Sigma公司購(gòu)入)溶液0.05ml，在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)約2小時(shí)。吸除培養(yǎng)上清液，用DMSO溶解各孔生成的甲

(formazane)后，使測(cè)定波長(zhǎng)為540nm，使對(duì)照波長(zhǎng)為660nm，使用板讀數(shù)器MTP-32(Corona(コロナ)電器)測(cè)定各孔的吸光度。求出添加了被測(cè)物質(zhì)的孔的吸光度相對(duì)于沒有添加被測(cè)物質(zhì)的孔的吸光度的比，用％表示，由該比值求出抑制50％細(xì)胞增殖所必需的被測(cè)物質(zhì)的濃度(IC50)。
藥理實(shí)驗(yàn)例5對(duì)L6(大鼠成肌細(xì)胞)的PDGF依存性增殖的作用每3～4天用含有10％FBS的D-MEM培養(yǎng)基(由日水制藥購(gòu)入)繼代培養(yǎng)L6(大鼠成肌細(xì)胞)，使用增殖期的細(xì)胞。使用胰蛋白酶-EDTA回收細(xì)胞，用不含10％FBS的D-MEM培養(yǎng)基洗滌1次后，測(cè)定細(xì)胞數(shù)。在I型膠原涂層組織培養(yǎng)用96孔板上接種用不含10％FBS的D-MEM培養(yǎng)基稀釋的0.1ml細(xì)胞混懸液達(dá)到5×103個(gè)/孔，在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)一夜。第二天加入用不含10％FBS的D-MEM培養(yǎng)基稀釋的被測(cè)物質(zhì)溶液0.05ml，幾乎同時(shí)加入40nM的PDGF溶液0.05ml(最終濃度10nM)后，再在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)。被測(cè)物質(zhì)添加后第3天向各孔中加入WST-1溶液(由和光純藥購(gòu)入)0.01ml，在5％CO2恒溫箱中(37℃)培養(yǎng)約3小時(shí)，使之顯色。使測(cè)定波長(zhǎng)為415nm，對(duì)照波長(zhǎng)為660nm，使用板讀數(shù)器MTP-32(Corona(コロナ)電器)測(cè)定各孔的吸光度。求出添加了被測(cè)物質(zhì)的孔的吸光度相對(duì)于沒有添加被測(cè)物質(zhì)的孔的吸光度的比，用％表示，由該比值求出抑制50％細(xì)胞增殖所必需的被測(cè)物質(zhì)的濃度(IC50)。
藥理試驗(yàn)例6通過DNA微陣列/定量性PCR解析mRNA表達(dá) 1.由試樣提取全長(zhǎng)RNA 在5％CO2條件下或低氧條件下(1％)37℃培養(yǎng)細(xì)胞。例如HUVEC的場(chǎng)合，使用EGM-2培養(yǎng)基(由Cronetics(クロネテイクス)公司購(gòu)入)在5％CO2條件下37℃培養(yǎng)。使被測(cè)物質(zhì)作用后，一定時(shí)間后按照附帶的操作方法使用TRIZOL試劑(由GIBCO BRL公司購(gòu)入)進(jìn)行細(xì)胞溶解。具體如下所述。相對(duì)培養(yǎng)面積10cm2加入1ml的TRIZOL試劑，進(jìn)行數(shù)次吸移，回收。將該試樣離心，得到的上清液在室溫下放置5分鐘后，按照相對(duì)于使用的TRIZOL試劑1ml添加0.2ml的比例，添加氯仿(由純正化學(xué)公司購(gòu)入)。將該溶液劇烈振蕩攪拌15秒，在室溫下放置2～3分鐘后進(jìn)行離心(12,000×g、10分鐘、4℃)。離心后將水層移至新的試管中，按照相對(duì)于使用的TRIZOL試劑1ml添加0.5ml的比例，添加異丙醇(由和光純藥公司購(gòu)入)，在室溫下放置10分鐘后進(jìn)行離心(12,000×g、10分鐘、4℃)。將得到的沉淀用75％乙醇(由和光純藥公司購(gòu)入)洗滌后風(fēng)干，作為全長(zhǎng)RNA用于以下的操作。
2.RNA的定量 RNA可以通過Northern印跡解析、DNA微陣列、RT-PCR、定量性PCR等技術(shù)進(jìn)行定量。優(yōu)選DNA微陣列、定量性PCR。以下分別進(jìn)行說明，但是本發(fā)明并不限于此。
1)采用DNA微陣列的定量(Schena M.等，Science，27O(5235)，467-70，1995以及Lockhart，D.J.等，Nature Biotechnology，14(13)，1675-1680，1996)如下所述進(jìn)行。
①cDNA合成及生物素標(biāo)記以最初得到的RNA作為模板，使用Super ScriptChoice系統(tǒng)(由GIBCO BRL公司購(gòu)入)以及T7-d(T)24引物，合成雙鏈cDNA，接著以該cDNA作為模板，合成生物素化的cRNA。
具體而言，首先在10μg的RNA中加入5μg的T7-d(T)24引物、1×第一鏈緩沖液(First strand buffer)、10mM DTT、500μM的dNTP mix、20unit/μl的Super ScriptII逆轉(zhuǎn)錄酶，在42℃下反應(yīng)1小時(shí)，合成單鏈cDNA。接著添加1×第二鏈緩沖液(Second strand buffer)、200μM的dNTP mix、67U/ml DNA連接酶、270U/ml DNA聚合酶I、13U/m l RNA酶H，在16℃下反應(yīng)2小時(shí)，合成雙鏈cDNA。接著添加67U/ml T4 DNA聚合酶I，在16℃下反應(yīng)5分鐘后，加入10μl的0.5M EDTA(由Sigma公司購(gòu)入)，停止反應(yīng)。
將得到的cDNA用苯酚/氯仿(由Ambion公司購(gòu)入)純化，使用RNA轉(zhuǎn)錄標(biāo)記試劑盒(RNA Transcript Labeling Kit)(由Enzo Diagnostics公司購(gòu)入)，按照附帶的操作方法，進(jìn)行利用生物素化UTP以及CTP的標(biāo)記化反應(yīng)。將反應(yīng)產(chǎn)物用Rneasy柱(由Kiagen(キアゲン)公司購(gòu)入)純化后，在200mM Tris乙酸鹽(Tris acetate)pH8.1、150mM酸鎂、50mM酸鉀中在94℃下加熱35分鐘，使cRNA片段化。
②向DNA微陣列(基因芯片，Gene Chip)的雜交和測(cè)定將片段化的cRNA在例如100mM MES、1M鈉鹽、20mM EDTA、0.01％Tween 20中，在45℃下雜交16小時(shí)，雜交到基因芯片(由Affymetrix公司購(gòu)入)Hu6800/人癌G110陣列或同等產(chǎn)品中。雜交后，按照Affymetrix fluidics station附帶的方案EukGE-WS2或者對(duì)于使用的陣列最適的方案將基因芯片洗滌、染色。染色使用鏈霉抗生物素蛋白-藻紅蛋白(由Molecular Probe公司購(gòu)入)和生物素化抗鏈霉抗生物素蛋白山羊抗體(由Vector公司購(gòu)入)。使用HP氬離子激光同焦顯微鏡(HP argon-ionlaser con focalmicroscope)(由Hewlett Pac kard公司購(gòu)入)掃描染色后的基因芯片，測(cè)定熒光強(qiáng)度。這種熒光的場(chǎng)合，使用488nm的激發(fā)波長(zhǎng)，以570nm的發(fā)射波長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)定。
定量性數(shù)據(jù)解析全部使用Gene Chip software(由Affymetrix公司購(gòu)入)或Genespring(由Silicon Genetics公司購(gòu)入)進(jìn)行。為了進(jìn)行RNA的定量，求出各個(gè)探針族(probe family)“difference(perfect match hybridization signal-mismatch signal)”的平均值(average difference)，對(duì)于該值為5以上，且2個(gè)條件間RNA的定量值背離時(shí)，優(yōu)選背離1.8倍以上，判斷為其基因的表達(dá)顯著“增加”或“減少”。
2)采用定量性PCR的定量如下所述進(jìn)行。
定量性PCR使用SYBR Green(由Upridebiosystems(アプライドバイオシステムズ)公司購(gòu)入)和ABI棱鏡7700序列檢測(cè)系統(tǒng)(ABI Prism 7700 Sequence Detection System)(由Perkin-ElmerApplied Biosystems公司購(gòu)入)或與其同等的產(chǎn)品，如下所述進(jìn)行。
操作分逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)和PCR反應(yīng)2個(gè)階段進(jìn)行。最初階段的逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)通過向得到的RNA中加入dNTP、oligo d(T)16引物、RNA酶抑制劑、Multiscribe逆轉(zhuǎn)錄酶(由Perkin-Elmer Applied Biosystems公司購(gòu)入)，在25℃下保溫10分鐘后，在48℃下加熱30分鐘進(jìn)行。通過在95℃加熱5分鐘停止反應(yīng)。
將得到的cDNA用于第2階段的PCR反應(yīng)。PCR反應(yīng)在例如4ng cDNA、1×SYBR PCR緩沖液、3mM Mg Cl2、200μM dATP，200μM dCTP，200μM dGTP、400μM dUTP、200nM引物對(duì)、0.01U/μl Amp Erase UNG、0.025U/μl Ampli Taq Gold DNA聚合酶(由Perkin-Elmer Applied Biosystems公司購(gòu)入)的反應(yīng)體系進(jìn)行。反應(yīng)條件是50℃2分鐘、95℃10分鐘，接著進(jìn)行95℃20秒、55℃20秒、72℃30秒的40個(gè)循環(huán)。引物和探針使用Primer Expression(由Perkin-Elmer Applied Biosystems公司購(gòu)入)或與其同等的軟件進(jìn)行設(shè)計(jì)。多種被測(cè)物質(zhì)的比較在通過各檢體的轉(zhuǎn)錄量變動(dòng)少的house keeping基因，優(yōu)選GAPDH的mRNA水平對(duì)定量值進(jìn)行補(bǔ)正后進(jìn)行。
藥理試驗(yàn)例7采用小鼠皮下空氣囊法評(píng)價(jià)體內(nèi)血管形成誘導(dǎo)活性 ①VEGF(血管內(nèi)皮增殖因子，Vascular Endothelial Growth Factor)表達(dá)載體的構(gòu)筑以人胎盤cDNA文庫(kù)(由東洋紡購(gòu)入)作為模板，以VEGF的配列號(hào)5′CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3′和5′GTGAATTCTGTATCGATCGTT3′作為引物進(jìn)行PCR。PCR反應(yīng)結(jié)束后，將5′末端磷酸化，通過1.2％瓊脂糖凝膠電泳分離約600bp的DNA譜帶。通過自身連接聚合后，將cDNA的EcoRI、BamHI切斷，插入pUC19載體的EcoRI、BamHI部位。之后，轉(zhuǎn)化到大腸菌JM83中，由性狀轉(zhuǎn)化后的無(wú)性系回收質(zhì)粒。用質(zhì)粒在Hind III、EcoRI部位切出VEGF cDNA片段后，插入到含有新耐性基因的表達(dá)載體中。
②VEGF高度表達(dá)株的制作將人胰腺癌細(xì)胞株KP-1(3×106細(xì)胞)用含有10％FCS的RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)一夜后，使用EffcteneTransfection Reagent Kit(QIAGENより購(gòu)入)將VEGF表達(dá)載體3μg導(dǎo)入KP-1細(xì)胞中。用含有Geneticin 600μg/ml的含10％FCS的RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，選擇高度表達(dá)耐藥性細(xì)胞，作為VEGF高表達(dá)KP-1細(xì)胞(KP-1/VEGF)。
③培養(yǎng)上清液中VEGF量的測(cè)定將KP-1/VEGF調(diào)節(jié)為5×105細(xì)胞/ml，在24孔板的孔內(nèi)各注入0.5ml，在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)。回收培養(yǎng)上清液，使用VEGF測(cè)定試劑盒(由株·免疫生物研究所購(gòu)入)，對(duì)VEGF進(jìn)行定量，確認(rèn)高度表達(dá)。
④采用小鼠皮下空氣囊法評(píng)價(jià)體內(nèi)血管形成誘導(dǎo)活性將微孔環(huán)(millipore ring(ミリポアリング))(由日本Millipore(ミリポア)公司購(gòu)入)用0.45μm的雙孔濾膜(由日本millipore(ミリポア)公司購(gòu)入)密封制作成小室。由注入口向小室內(nèi)注入混懸于0.17ml膠原凝膠的3×106個(gè)人胰臟癌K P-1/VEGF細(xì)胞，密封。接著，在麻醉的6周齡的C57BL/6N雌性小鼠背部皮下注入約10ml的空氣制作空氣囊，將上述小室移植到此處。移植結(jié)束約6小時(shí)后口服給予混懸于0.5％甲基纖維素的被測(cè)物質(zhì)(0.1ml/10g體重)，以后1日1次連續(xù)4日給藥。
室移植4日后，由移植了室的小鼠尾靜脈注射標(biāo)記了51Cr(Amersham Pharmacia)的小鼠紅細(xì)胞(2.5×106cpm/ml)0.2ml。一定時(shí)間后切除與室接觸部分的皮膚，冷凍后，準(zhǔn)確切離僅與室接觸的部分，通過γ-計(jì)數(shù)器測(cè)定放射活性。由放射活性計(jì)算出血液量，作為體內(nèi)血管形成誘導(dǎo)活性的指標(biāo)。由上述血液量減去移植僅封入膠原凝膠的室時(shí)的血液量得到的值作為血管形成量。另外，實(shí)驗(yàn)按照對(duì)照組(溶劑給予群)1組10只，化合物給藥組1組5只進(jìn)行。
藥理試驗(yàn)例8使用皮下移植模型評(píng)價(jià)對(duì)KP-1/VEGF細(xì)胞的抗腫瘤活性將以1×107/ml的濃度混懸于PBS的VEGF高度表達(dá)胰腺癌細(xì)胞(KP-1/VEGF)按照0.1ml的容量移植到6周齡的雌性Balb/c(nu/nu)小鼠的右肋腹皮下部。從腫瘤體積達(dá)到約100mm3的時(shí)刻，按照每周5天的安排口服給予被測(cè)物質(zhì)2周。被測(cè)物質(zhì)混懸于0.5％甲基纖維素中，按0.1ml/10g體重劑量給藥。腫瘤大小使用游標(biāo)卡尺1周測(cè)定2次。另外，腫瘤體積是用游標(biāo)卡尺測(cè)定腫瘤的長(zhǎng)徑和短徑，按照1/2×(長(zhǎng)徑×短徑×短徑)計(jì)算。另外，實(shí)驗(yàn)按照對(duì)照組(溶劑給予組)1組10只，被測(cè)物質(zhì)給藥組1組5只進(jìn)行。
藥理試驗(yàn)例9使用胰腺同部位移植模型評(píng)價(jià)腫瘤增殖、癌性腹水潴留、存活期在麻醉下將6至7周齡的雌Balb/c(nu/nu)小鼠開腹，露出胰腺，將以7×107/ml的濃度混懸于PBS的VEGF高度表達(dá)胰腺癌細(xì)胞(KP-1/VEGF)按照0.1ml的容量直接移植到胰島部。移植4周后，按照每周5天的安排口服給予被測(cè)物質(zhì)10周。被測(cè)物質(zhì)混懸于0.5％甲基纖維素中，按0.1ml/10g體重的劑量給藥。其間，隨時(shí)間經(jīng)過1周測(cè)定2次體重，根據(jù)外觀記錄有無(wú)腹水潴留。對(duì)于存活期，到實(shí)驗(yàn)結(jié)束為止累計(jì)死亡的小鼠數(shù)。另外，測(cè)定死后能夠剖檢的個(gè)體腫瘤的重量。另外，實(shí)驗(yàn)在1組8至10只的范圍進(jìn)行。
工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明，可以提供具有(1)對(duì)上皮細(xì)胞增殖因子(Epidermal Growth Factor，簡(jiǎn)稱為EGF)/VEGF/成纖維細(xì)胞增殖因子(Fibroblast GrowthFactor2，簡(jiǎn)稱為FGF2)/肝細(xì)胞增殖因子(Hepatocyte Growth Factor，簡(jiǎn)稱為HGF)/腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha，簡(jiǎn)稱為TNF-α)構(gòu)成的血管形成因子混合液誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)性管腔形成的強(qiáng)效抑制作用、(2)對(duì)單獨(dú)的血管形成因子(例如VEGF、FGF、HGF等各種因子)特異性誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔形成的強(qiáng)效抑制作用、(3)對(duì)各種血管形成因子的受體激酶的強(qiáng)效抑制作用等作用，且作為藥物實(shí)用性高的新型化合物。
而且，從具有上述(1)至(3)的作用的化合物組中，也可以提供具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用的化合物組。
另外，已知生物體的血管形成不是通過單獨(dú)的血管形成因子進(jìn)行，而是通過多種血管形成因子的相加、協(xié)同作用進(jìn)行((1)Koolwijk P，van Erck MGM，de Vree WJA，Vermeer MA，Weich HA，Hane maaijerR，van Hinsbergh VWM.Cooperative effect of TNF-alpha，bFGF andVEGF on the formation of tubular structures of human microvascularendothelial cells in a fibrin matrix.Role of urokinase activity.J.CellBiol.1996，132，P1177-1188.；(2)Tallquist MD，Soriano P，KlinghofferRA.Growth factor signaling pathways in vascular development.Oncogene 1999，18，P7917-7932.)。
因此，可以期待抑制癌細(xì)胞等產(chǎn)生的多種血管形成因子誘導(dǎo)的管腔形成的本發(fā)明化合物，在生物體中顯示強(qiáng)效的血管形成抑制作用，作為血管形成抑制劑非常有用。另外，本發(fā)明化合物作為血管形成抑制作用對(duì)其有效的疾病的預(yù)防·治療劑、血管形成抑制劑、抗腫瘤劑、血管瘤治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、視網(wǎng)膜血管形成癥治療劑或糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、炎癥性疾病治療劑、包括變形性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干癬或遲發(fā)性過敏反應(yīng)的炎癥性疾病治療劑、粥樣動(dòng)脈硬化治療劑、以血管形成抑制作用為基礎(chǔ)的抗腫瘤劑也有效。
(實(shí)施例) 通過下述實(shí)施例詳細(xì)且具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
〔制備例〕制備例1 2-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑(制備例1-A) 1-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑(制備例1-B) 將氫化鈉(1.55g，30.8301mmol，60％in oil)混懸在己烷中，然后放置，向除去上清液得到的物質(zhì)中加入二甲基甲酰胺(25ml)，使之混懸，在冰浴條件下，向其中滴加1H-1，2，3-三唑(1.5ml，25.8867mmol)。室溫下攪拌5分鐘，使之完全溶解后，加入1-溴-3-氯丙烷(2.82ml，28.4754mmol)，室溫下攪拌8小時(shí)。冰浴條件下加入水，用乙醚萃取，接著用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行異構(gòu)體分離，純化，分別得到無(wú)色油狀的低極性2-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑(0.429g，2.9466mmol，11.38％)，高極性1-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑(0.910g，6.2504mmol，24.15％)。
2-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑(制備例1-A) 1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)2.42(2H，tt，J＝6.4Hz，6.4Hz)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，4.64(2H，t，J＝6.4Hz)，7.61(2H，s). 1-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑(制備例1-B) 1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)2.41(2H，m)，3.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(2H，d，J＝6.4Hz)，7.61(1H，d，J＝0.8Hz)，7.72(1H，d，J＝0.8Hz). 制備例2 1-氯-3-(4-吡啶基)丙烷將3-(4-吡啶基)-1-丙醇(2.68g，19.3724mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入三苯基膦(5.6g，21.3096mmol)，接著在冰浴條件下，少量多次加入N-氯代琥珀酰亞胺(2.6g，19.3724mmol)，直接攪拌過夜。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ校?N鹽酸萃取。將其用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，得到黃褐色油狀的標(biāo)題化合物(2.375g，15.2605mmol，78.77％)。在此基礎(chǔ)上不純化，直接用于下述反應(yīng)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)2.11(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，7.14(2H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，8.52(2H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz). 制備例3 4-氨基-3-氟苯酚將3-氟-4-硝基苯酚(5.0g，31.83mmol)溶解在乙酸乙酯(50ml)、四氫呋喃(75ml)中，加入鈀碳(2.0g)，在氫氣中于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌后，減壓蒸餾除去溶劑，加入己烷∶乙醇＝1∶1洗滌得到的結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.62g，12.74mmol，40.61％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.35(1H，brs)，6.32(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.39-6.45(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝8.4Hz，10.4Hz). 制備例4 N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氟-4-羥基苯基)脲將4-氨基-3-氟硝基苯酚(500mg，3.9333mmol)溶解在四氫呋喃(15ml)中，滴加2，4-二氟異氰酸酯(0.56ml，4.7199mmol)，在氮?dú)庵屑訜峄亓?小時(shí)。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑，加入己烷∶乙醇＝1∶1洗滌得到的結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用己烷∶乙醇＝1∶1洗滌，抽濾干燥，得到淡紫色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(960mg，3.4016mmol，86.48％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)6.54(1H，m)，6.60(1H，ddd，J＝2.4Hz，2.4Hz，8.8Hz)，7.00(1H，m)，7.27(1H，ddd，J＝2.8Hz，9.0Hz，11.6Hz)，7.69(1H，m)，8.07(1H，ddd，J＝6.0Hz，9.0Hz，9.0Hz)，8.53(1H，s)，8.72(1H，s)，9.56(1H，s). 制備例5 7-苯甲氧基-6-氰基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉向WO98/13350中記載的7-苯甲氧基-4-氯-6-氰基喹啉(2.60g，8.83mmol)中加入4-硝基苯酚(2.46g，17.7mmol)、二甲基吡啶(2.06ml，17.7mmol)，在155-158℃下加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)體系恢復(fù)至室溫后，溶解于四氫呋喃中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，減壓濃縮，過濾收集析出的固體，用硅膠柱色譜法(富士silicia(シリシア)NH型，洗脫液∶己烷∶乙酸乙酯50∶50→只有乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的部分，將得到的固體用乙醚洗滌。減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.84g，4.63mmol，52.6％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)5.48(2H，s)，6.89(1H，d，J＝6.1Hz)，7.30-7.60(8H，m)，7.78(1H，s)，8.36-8.41(2H，m)，8.80(1H，s)，8.85(1H，d，J＝6.1Hz). 制備例6 4-(4-氨基苯氧基)-7-(苯甲氧基)-6-氰基喹啉在制備例5得到的7-苯甲氧基-6-氰基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉中加入鐵粉(0.6g)、氯化銨(1.4g)、乙醇(100ml)、水(30ml)，在90℃下攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)體系恢復(fù)至室溫后，用硅藻土過濾，對(duì)濾液進(jìn)行分層，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，減壓濃縮干燥固化，得到含有目的產(chǎn)物的粗制品1.31g。該粗制品直接用于下一反應(yīng)(制備例7)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.75(2H，br)，5.35(2H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.75-6.78(2H，m)，6.94-6.97(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(2H，t，J＝6.8Hz)，7.50-7.55(3H，m)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 制備例7 7-苯甲氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)喹啉將WO98/13350中記載的7-苯甲氧基-4-氯-6-氰基喹啉(8.82g，30.0mmol)混懸在1-甲基吡咯烷酮(30ml)中，加入3-氟-4-硝基苯酚(5.18g，33.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(3.88g，30.0mmol)，在110℃下加熱攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)體系恢復(fù)至室溫后，加入水，使固體析出。過濾收集得到的固體，用水、甲醇、乙酸乙酯洗滌后，在60℃下干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.98g，12.0mmol，40％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)5.37(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.2Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.60(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.55(1H，s)，，8.83(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例8 7-苯甲氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-氨基苯氧基)喹啉將制備例7得到的7-苯甲氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)喹啉(5.30g，12.8mmol)和鐵(3.57g，64.0mmol)、氯化銨(6.85g，128mmol)混懸在乙醇(120ml)-水(30ml)的混和溶劑中，在100℃下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用硅藻土進(jìn)行過濾，用乙酸乙酯(500ml)-N，N-二甲基甲酰胺DMF(50ml)的混和溶劑充分洗滌。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，濃縮。用乙酸乙酯-己烷的混和溶劑將得到的固體重結(jié)晶后，干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.53g，6.56mmol，51％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.80(2H，brs)，5.35(2H，s)，6.48(1H，d，J＝5.3Hz)，6.78-6.90(3H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.51(1H，s)，7.52-7.56(2H，m)，8.66(1H，d，J＝5.3Hz)，8.69(1H，s). 制備例9 6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-硝基苯氧基)喹啉在油浴中，將4-氯-6-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(3g)、4-硝基苯酚(3.17g)和2，6-二甲基吡啶(2.7ml)的混合物于155℃加熱攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯使固體析出，過濾收集。用1N氫氧化鈉水溶液洗滌固體，進(jìn)行水洗后干燥，得到標(biāo)題化合物1.8g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.41-4.44(2H，m)，6.85(1H，d，J＝5.2Hz)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)，7.68(1H，s)，8.37(2H，d，J＝9.2HZ)，8.74(1H，s)，8.83(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例10 4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉將6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(1.8g)、鐵(1.8g)、氯化銨(3.6g)混懸在乙醇(30ml)-水(7ml)的混和溶劑中，在80℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮。用乙醚洗滌得到的固體，干燥，得到標(biāo)題化合物1.2g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，5.19(2H，brd)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2HZ)，8.71(1H，s). 制備例11 6-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉將4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(1.7g)和3-氟-4-硝基苯酚(2.0g)混懸在氯苯(20ml)中，加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯，使固體析出。過濾收集得到的固體，用乙醚洗滌后，用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，再進(jìn)行水洗，干燥，得到標(biāo)題化合物1.55g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.44-4.47(2H，m)，7.02(1H，d，J＝5.2Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.72(1H，s)，8.33(1H，t，J＝8.8HZ)，8.75(1H，s)，8.88(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例12 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉與制備例10同樣進(jìn)行，由制備例11中得到的硝基體(1.55g)得到標(biāo)題化合物1.23g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.42-4.44(2H，m)，5.25-5.27(2H，brd)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87-6.89(2H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.62(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2HZ)，8.74(1H，s). 制備例13 6-氰基-7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉使用油浴，在170℃下，將與制備例7同樣進(jìn)行得到的4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(0.35g)、4-硝基苯酚(0.36g)和2，6-二甲基吡啶(0.25ml)的混合物加熱攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮。用NH硅膠(富士silicia(シリシア)化學(xué))處理得到的殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯-己烷＝1-2)洗脫，濃縮，得到標(biāo)題化合物0.2g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.06(3H，s)，6.87(1H，d，J＝5.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，8.36(2H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，s)，8.84(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例14 4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉與制備例10同樣進(jìn)行，由6-氰基-7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(0.2g)得到標(biāo)題化合物0.17g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.06(3H，s)，5.15-5.20(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.6Hz)，6.66(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，8.71(1H，s). 制備例15 6-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉與制備例13同樣進(jìn)行，由與制備例7同樣進(jìn)行得到的4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(0.5g)得到標(biāo)題化合物0.33g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.07(3H，s)，7.00(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.34(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.66(1H，s)，8.30(1H，t，J＝8.8Hz)，8.72(1H，s)，8.87(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例16 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉與制備例10同樣進(jìn)行，由6-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(0.32g)得到標(biāo)題化合物0.24g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.06(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85-6.91(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝11.2Hz)，7.59(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 制備例17 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯在氮?dú)庵?，將由制備?0得到的4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(3.354g，10.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(35ml)中后，用冰水浴冷卻，依次加入吡啶(2.43ml，30.0mmol)、氯甲酸苯酯(1.38ml，11.0mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(40ml)，過濾收集析出的晶體。用乙酸乙酯萃取濾液，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓濃縮，合并得到的結(jié)晶和先前的結(jié)晶，使之混懸在己烷-乙酸乙酯(5∶1)中，攪拌過夜后，過濾收集結(jié)晶，減壓干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.334g，9.52mmol，95.2％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.53(3H，s)，3.91(2H，t，J＝4.4Hz)，4.38(2H，t，J＝4.4Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，7.07(1H，br)，7.17-7.32(5H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.44(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s). 制備例18 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯將制備例12得到的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(2500mg)溶解在二甲基甲酰胺20ml和吡啶1.7ml中，在氮?dú)庵?，冷卻至0℃。向其中加入氯甲酸苯酯0.97ml，室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、水，進(jìn)行分層，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到3.7g殘?jiān)?。殘?jiān)盟臍溥秽芙夂螅尤胝和?，過濾收集析出的固體，得到淡褐色結(jié)晶狀的2.2g(收率67％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.89-3.94(2H，m)，4.34-4.39(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.21-7.30(4H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.49(1H，s)，8.26(1H，brs)，8.66(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例19 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯將制備例14得到的4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(747mg)溶解在二甲基甲酰胺7ml和吡啶0.34ml中，在氮?dú)庵?，冷卻至0℃。向其中加入氯甲酸苯酯0.34ml，室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、水，過濾收集析出的固體，得到淡褐色結(jié)晶狀的590mg(收率56％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.04(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.20-7.30(5H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.60(1H，s)，7.62-7.68(2H，m)，8.72(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，10.4(1H，brs). 制備例20 6-氯-4-(4-硝基苯氧基)嘧啶 0℃下，向4-硝基苯酚(700mg)和氫化鈉(60％)(200mg)的二甲基甲酰胺(13ml)懸浮液中加入4，6-二氯嘧啶(750mg)，80℃下加熱攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層后，濃縮。用NH硅膠(富士Silicia(シリシア)化學(xué))處理殘?jiān)萌軇?乙酸乙酯-己烷＝1-4)洗脫，濃縮，得到標(biāo)題化合物700mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.08(1H，d，J＝0.8Hz)，7.30-7.37(2H，m)，.8.32-8.36(2H，m)，8.60(1H，d，J＝0.8Hz). 制備例21 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基喹啉-6-甲腈向7-苯甲氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)喹啉2.6g中加入三氟乙酸26ml、苯硫基甲烷2.6ml，在70-72℃下攪拌15小時(shí)，恢復(fù)至室溫后，將反應(yīng)體系濃縮，向殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液、甲醇，過濾收集析出的黃色結(jié)晶。干燥后，得到2.61g的晶體。向該晶體的一部分640mg中加入鐵950mg、氯化銨1.8g、乙醇10ml、四氫呋喃10ml、水10ml，加熱回流1小時(shí)，將反應(yīng)體系用硅藻土過濾，向?yàn)V液中加入乙酸乙酯、水，進(jìn)行分層萃取，將有機(jī)層濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物355mg。
1H-NMR.(DMSOd6)5.22(2H，s)，6.42(1H，d，J＝5.8Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.08(2H，d，J＝12.0Hz)，8.60-8.65(2H，m)，11.60(1H，brs) 制備例22 3-甲基磺?；交被姿岜锦? 將1-氨基-3-甲硫基苯(1.27ml，10mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中，氮?dú)庵?，于室溫依次滴加三乙?1.46ml，10.5mmol)、氯甲酸苯酯(1.32ml，10.5mmol)，攪拌一晚。用乙酸乙酯和水將反應(yīng)液分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，減壓干燥后，將殘?jiān)芙庠诙燃淄?50ml)中，冰水浴冷卻下，緩緩加入3-氯過苯甲酸(4.93g，20mmol)。向反應(yīng)液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液后，過濾除去不溶物，用乙酸乙酯萃取濾液，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1；1)純化，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.545g，8.74mmol，87.4％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.07(3H，s)，7.18-7.29(4H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，s). 制備例23 4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二氧六環(huán)-5-亞基甲基)-氨基]-2-甲氧基-苯甲腈將4-氨基-2-氯苯甲腈(3g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中，加入甲醇鈉(2.12g)，在100℃下加熱攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層后，濃縮。用NH硅膠柱色譜法處理得到的殘?jiān)萌軇?乙酸乙酯-正己烷＝1-2)洗脫，得到苯胺體(1.26g)。將該苯胺體(1.26g)和乙氧基亞甲基麥德魯姆酸(Meldrum’s acid)(1.7g)一起在乙醇中加熱回流。2小時(shí)后，過濾收集析出的固體，用乙醇洗滌后，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.66(6H，s)，3.94(3H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，8.70(1H，s). 制備例24 7-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-6-甲腈與制備例457-3同樣進(jìn)行，將4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二氧六環(huán)-5-亞基甲基)-氨基]-2-甲氧基-苯甲腈(1.9g)加熱閉環(huán)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(3H，s)，6.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.30(1H，s). 制備例25 6-甲氧基羰基-7-甲氧基-4-(5-吲哚基氧基)喹啉將4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(記載在WO0050405中，P.34，8.5g，3 3.77mmol)、5-羥基吲哚(7g)、二異丙基乙胺(8.9ml)、N-甲基吡咯烷酮(8.9ml)混合，在130℃下加熱攪拌5小時(shí)，接著在150℃下加熱攪拌8小時(shí)。使放冷后的溶液吸附在硅膠上，通過硅膠柱(己烷-乙酸乙酯體系)生成。在得到的黃色油狀物中加入乙醇、乙醚、己烷，放置，析出晶體。過濾收集該晶體，用乙醚、己烷洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色晶體(3.506g，10.06mmol，29.80％)。
1H-NMR SPect Rum(DMSO-d6)δ(PPm)3.86(3H，S)，3.97(3H，S)，6.38(1H，d，J＝5.2Hz)，6.46(1H，S)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.52(4H，m)，8.60-8.65(2H，m)，11.29(1H，S). 制備例26 7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1，4-二氫-6-喹啉甲酸使用WO9813350中記載的7-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-6-甲腈(8.0g)，進(jìn)行與制備例152-1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(6.3g)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.33(3H，s)，3.71-3.73(2H，m)，4.21-4.22(2H，m)，6.28(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.2Hz)，8.40(1H，s) [實(shí)施例] 實(shí)施例1 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基-N’-(4-甲氧基苯基)脲將實(shí)施例87中合成的6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(200mg)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，加入碳酸鉀(130mg，0.9400mmol)、碘化鉀(3mg)、1-氯-3-(4-吡啶基)丙烷(80mg，0.5159mmol)，在80℃下加熱攪拌5小時(shí)30分鐘。放冷后加入飽和食鹽水，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)?。將得到的結(jié)晶混懸在乙醇中，將其用乙醚稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.17(2H，d)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，3.70(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29(2H，d，J＝6.0Hz)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(1H，s)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝6.0Hz)，8.49(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，8.76(1H，s). 實(shí)施例2 N-(4-(6-氰基-7-(4-吡啶甲基氧)-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲將實(shí)施例87中合成的6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，加入碳酸鉀(97mg，0.7018mmol)、碘化鉀(3mg)、4-吡啶甲基氯(40mg，0.2462mmol)，在80℃下加熱攪拌3小時(shí)。放冷后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)⒌玫降慕Y(jié)晶混懸在丙酮中，將其用乙醚稀釋，過濾收集晶體，用乙醚洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(30mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.70(3H，s)，5.54(2H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝6.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，8.55(1H，brs)，8.63(2H，d，J＝6.0Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.81(1H，brs)，8.82(1H，s). 實(shí)施例3 N-(4-(6-氰基-7-(3-吡啶甲基氧)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲使用實(shí)施例87中合成的6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(200mg)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(68mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.70(3H，s)，5.50(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，dd，J＝4.8Hz，7.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.6Hz)，8.49(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝1.6，Hz，4.8Hz)，7.83-8.80(3H，m). 實(shí)施例4 N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(實(shí)施例4-A)N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(實(shí)施例4-B) 將實(shí)施例90中合成的N-(4-(6-氰基-7-(2-氯乙氧基)-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(210mg，0.4403mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，加入碳酸鉀(180mg，1.3209mmol)、碘化鉀(15mg)、1H-1，2，3-三唑(0.078ml，1.3209mmol)，在60℃下加熱攪拌20分鐘，接著在65℃下加熱攪拌3小時(shí)。放冷后加入四氫呋喃、乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)處理，進(jìn)行異構(gòu)體分離。對(duì)于低極性物質(zhì)，將得到的結(jié)晶混懸在乙醇中，洗滌，過濾收集，然后溶解在二甲基亞砜中，將其用乙醇稀釋，使結(jié)晶析出，過濾收集，用乙醇洗滌，接著用乙醚洗滌，抽濾干燥，從而得到無(wú)色晶體狀的低極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(37mg，0.0703mmol，16.02％)；對(duì)于高極性物質(zhì)，將得到的結(jié)晶混懸在乙醇中，洗滌，過濾收集，用乙醇洗滌，接著用乙醚洗滌，抽濾干燥，從而得到無(wú)色晶體狀的高極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’(4-氟苯基)脲(62mg，0.1182mmol，26.85％)。
低極性(實(shí)施例4-A) 1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.81(2H，t，J＝4.6Hz)，4.92(2H，t，J＝4.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，dd，J＝5.0Hz，8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，7.80(2H，s)，8.71(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，8.86(1H，s). 高極性(實(shí)施例4-B) 1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.72(2H，t，J＝4.8Hz)，4.93(2H，t，J＝4.8Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，dd，J＝4.4Hz，8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)，8.18(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，8.75(1H，s)，8.83(1H，s). 實(shí)施例5 N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(實(shí)施例5-A)N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(實(shí)施例5-B) 使用實(shí)施例9 1中合成的N-(4-(6-氰基-7-(2-氯乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(300mg，0.6136mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例4同樣的反應(yīng)，分別得到無(wú)色結(jié)晶狀的低極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(87mg，0.1652mmol，26.93％)和高極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(83mg，0.1576mmol，25.69％)。
低極性(實(shí)施例5-A) 1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.70(3H，s)，4.81(2H，t，J＝5.0Hz)，4.92(2H，t，J＝5.0Hz)，6.52(1H，d，J＝5.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，s)，7.80(2H，s)，8.49(1H，s)，8.71(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.4Hz)，8.73(1H，s). 高極性(實(shí)施例5-B) 1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.70(3H，s)，4.72(2H，t，J＝5.2Hz)，4.93(2H，t，J＝5.2Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)，8.18(1H，s)，8.49(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，8.75(1H，s). 實(shí)施例6 N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧-3-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(實(shí)施例6-A) N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧-3-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(實(shí)施例6-B) 將氫化鈉(35mg，0.8774mmol，60％in oil)混懸在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，冰冷條件下，攪拌15分鐘直至1H-1，2，3-三唑(0.051ml，0.8774mmol)于室溫完全溶解。向其中加入N-(4-(6-氰基-7-(2-氯乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(225mg，0.4386mmol)、碘化鉀(10mg)，在50℃下加熱攪拌10小時(shí)。放冷后加入四氫呋喃、乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯-甲醇體系)處理，進(jìn)行異構(gòu)體分離。對(duì)于低極性物質(zhì)，將得到的結(jié)晶溶解在二甲基亞砜中，將其用乙醇稀釋，使結(jié)晶析出，過濾收集，用乙醇洗滌，接著用乙醚洗滌，抽濾干燥，從而得到粉色晶體狀的低極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧-3-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(15mg，0.0275mmol，6.27％)；對(duì)于高極性物質(zhì)，再用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，將得到的晶體混懸在乙醇中，洗滌，將其用己烷稀釋后過濾收集，用己烷洗滌，抽濾干燥，從而得到無(wú)色晶體狀的高極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-4-喹啉基)氧-3-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(30mg，0.0550mmol，12.54％)。
低極性(實(shí)施例6-A) 1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.82(2H，t，J＝4.8Hz)，4.92(2H，t，J＝4.82Hz)，6.63(1H，d，J＝5.0Hz)，7.05(1H，m)，7.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，m)，7.40(1H，m)，7.66(1H，s)，7.80(2H，s)，8.11(1H，m)，8.26(1H，t，J＝9.6Hz)，8.70(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.0Hz)，8.99(1H，s)，9.07(1H，s). 高極性(實(shí)施例6-B) 1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.73(2H，t，J＝5.2Hz)，4.93(2H，t，J＝5.2Hz)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05(1H，m)，7.15(1H，m)，7.32(1H，ddd，J＝2.8Hz，8.8Hz，11.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.8Hz，11.6Hz)，7.66(1H，s)，7.77(1H，s)，8.11(1H，m)，8.18(1H，s)，8.26(1H，t，J＝8.8Hz)，8.74(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.07(1H，d，J＝2.2Hz). 實(shí)施例7 N-(4-(6-氰基-7-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲將實(shí)施例87中合成的6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(2.5ml)中，加入碳酸鉀(65mg，0.4690mmol)、1-氯-3-(嗎啉-4-基)丙烷(38mg，0.2345mmol，按照J(rèn).Am.Chem.Soc.67，736(1945)中記載的方法合成)，在80℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后加入飽和食鹽水，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)?。將得到的結(jié)晶混懸在乙酸乙酯中，將其用乙醚稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(120mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.99(2H，m)，2.38(4H，brs)，2.49(2H，m)，3.57(4H，t，J＝4.6Hz)，3.70(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.22(2H，d，J＝9.2Hz)，7.3 5(2H，d，J＝9.2Hz)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，7.59(1H，s)，8.49(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.6Hz)，8.74(1H，s)，8.75(1H，s). 實(shí)施例8 N-(4-(6-氰基-7-(3-(1，2，3-三唑-2-基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲按照與實(shí)施例7同樣的操作，由實(shí)施例87中合成的6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉和2-(3-氯丙基)1，2，3-三唑得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(2H，m)，3.70(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，4.68(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(2H，s)，8.49(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，8.77(1H，s). 實(shí)施例9 N-(4-(6-氰基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲按照與實(shí)施例7同樣的操作，由實(shí)施例87中合成的6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉和1-(3-氯丙基)-1，2，3-三唑得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(2H，m)，3.70(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，4.63(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3 5(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，8.19(1H，s)，8.49(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.4Hz)，8.74(1H，s)，8.77(1H，s). 實(shí)施例10 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在加熱條件下，將4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基喹啉(109mg，0.325mmol)溶解在甲苯(5ml)中后，加入4-氟苯基異氰酸酯(0.057ml，0.488mmol)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的晶體，用乙酸乙酯洗滌，減壓干燥，得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物(148mg，0.311mmol，96.4％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.41-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)，7.46(2H，q，J＝4.8Hz)，7.57-7.62(3H，m)，8.71-8.76(3H，m)，8.82(1H，s). 實(shí)施例11 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-吡啶基)脲將N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.228mmol)溶解在二甲基亞砜(1ml)中后，加入2-氨基吡啶(43mg，0.457mmol)，于85℃在攪拌下加熱3小時(shí)。放冷后，加入乙酸乙酯、水進(jìn)行分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓濃縮后，向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?己烷，過濾收集析出的結(jié)晶，減壓干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(86mg，0.189mmol，82.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝9.2Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)，7.68-7.77(3H，m)，8.26(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.89(1H，brs). 實(shí)施例12 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(106mg，0.233mmol)得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37mg，0.08mmol，34.4％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝3.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，m)，7.57-7.67(3H，m)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.53(1H，brs). 實(shí)施例13 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-羥基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(117mg，0.257mmol)得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(52mg，0.110mmol，43.0％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.77-3.79(2H，m)，4.41-4.43(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.67(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)，8.37(1H，s)，8.70-8.76(3H，m)，9.05(1H，s). 實(shí)施例14 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(120mg，0.263mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(50mg，0.103mmol，39.2％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.72(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.50-6.57(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.69-8.73(2H，m)，8.76(1H，s)，8.80(1H，s). 實(shí)施例15 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-羥基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(102mg，0.234mmol)得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25mg，0.053mmol，23.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.36(1H，d，J＝9.2Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.59(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.76(1H，s)，9.31(1H，brs). 實(shí)施例16 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-羥基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(108mg，0.237mmol)得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(78mg，0.166mmol，69.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.69-6.85(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.62(3H，m)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，br)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.62(1H，brs). 實(shí)施例17 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(1H-2-咪唑基)脲將2-氨基咪唑(132mg，1.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)和水(1ml)的混合溶劑中后，室溫下加入三乙胺(0.42ml，3.0mmol)、氯甲酸苯酯(0.14ml，1.1mmol)，攪拌10分鐘。向其中加入4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基喹啉(168mg，0.5mmol)，攪拌一晚。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(30ml)稀釋后，用水(10ml×2)、飽和食鹽水(10ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去干燥劑，減壓濃縮濾液，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶乙醇95∶5)純化，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(20mg，0.045mmol，8.98％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.67(3H，m)，8.72(1H，d，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s). 實(shí)施例18 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲按照與實(shí)施例10同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基喹啉(106mg，0.316mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(136mg，0.277mmol，87.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04(1H，m)，7.23-7.34(3H，m)，7.57-7.62(3H，m)，8.06(1H，m)，8.52(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s)，9.16(1H，s). 實(shí)施例19 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-氰基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(109mg，0.239mmol)得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(38mg，0.079mmol，33.1％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝6.4Hz)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55-7.62(3H，m)，7.68(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，7.97(1H，s)，8.71(1H，d，J＝6.4Hz)，8.76(1H，s)，9.00(1H，s)，9.05(1H，s). 實(shí)施例20 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-氟苯基)脲按照與實(shí)施例10同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基喹啉(109mg，0.325mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(75mg，0.159mmol，48.8％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，m)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz)，7.20-7.27(3H，m)，7.55-7.63(3H，m)，8.14(1H，t，J＝8.0Hz)，8.56(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝6.4Hz)，8.76(1H，s)，9.22(1H，s). 實(shí)施例21 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲基磺?；?苯基)脲使二異丙基乙胺(0.057ml，0.328mmol)、N-[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸苯酯(96mg，0.328mmol)與4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基喹啉(100mg，0.298mmol)反應(yīng)，按照與實(shí)施例34相同的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(120mg，0.225mmol，75.6％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(3H，s)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.69(6H，m)，8.16(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，8.95(1H，s)，9.15(1H，s). 實(shí)施例22 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲基硫基(硫基))苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(193mg，0.424mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(210mg，0.420mmol，98.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.43(3H，s)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14-7.24(4H，m)，7.48(1H，s)，7.58-7.61(3H，m)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s)，9.62(1H，s)，9.76(1H，s). 實(shí)施例23 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(195mg，0.428mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(145mg，0.347mmol，80.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.4(2H，brs)，0.63(2H，d，J＝6.8Hz)，2.53(1H，m)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.42(1H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.2Hz)，7.53(2H，d，J＝9.2Hz)，7.60(1H，s)，8.44(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.74(1H，s). 實(shí)施例24 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟-2-羥基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(156mg，0.343mmol)得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(132mg，0.270mmol，78.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，m)，6.62(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，7.98(1H，m)，8.12(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.6Hz)，9.40(1H，s)，10.47(1H，s). 實(shí)施例25 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲將N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(200mg)和2-氨基噻唑(85mg)溶解在二甲基甲酰胺1ml中，向其中加入三乙胺0.12ml，在90℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后，加入水，過濾收集析出的固體，將其用乙酸乙酯洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的110mg(收率57％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，4.40-4.45(2H，m)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，7.14(1H，d，J＝3.2Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.42-7.47(1H，m)，7.64(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.74-8.76(2H，m) 實(shí)施例26 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例25同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(147mg，0.310mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(83mg，0.190mmol，61.3％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.40(2H，br)，0.61-0.66(2H，m)，2.53(1H，m)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.58(1H，d，J＝5.6Hz)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.0，10.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.62(1H，s)，8.18-8.22(2H，m)，8.71-8.74(2H，m). 實(shí)施例27 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-環(huán)丙基甲基脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.345mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(144mg，0.333mmol，96.6％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.16-0.18(2H，m)，0.39-0.43(2H，m)，0.94(1H，m)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.22(1H，m)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，s)，8.60(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s). 實(shí)施例28 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán)丙基甲基脲按照與實(shí)施例25同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(147mg，0.310mmol)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(83mg，0.190mmol，61.3％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.16-0.18(2H，m)，0.41-0.46(2H，m)，0.94(1H，m)，2.99(2H，t，J＝6.0Hz)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.58(1H，d，J＝5.6Hz)，6.71(1H，t，J＝5.6Hz)，7.08(1H，d，J＝9.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.63(1H，s)，8.24(1H，t，J＝9.2Hz)，8.38(1H，s)，8.55-8.59(2H，m). 實(shí)施例29 N-(4-(6-氰基-7-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)-4-喹啉基氧基)-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲使用N-(4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-N-(2，4-二氟苯基)脲(100mg，0.2220mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例7同樣的反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35mg，0.0606mmol，27.30％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.99(2H，m)，2.38(4H，brs)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.57(4H，t，J＝4.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝5.4Hz)，7.06(1H，m)，7.15(1H，m)，7.32(1H，ddd，J＝2.8Hz，8.8Hz，11.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.8Hz，11.6Hz)，7.61(1H，s)，8.12(1H，m)，8.27(1H，dt，J＝2.0Hz，9.2Hz)，8.74(1H，s)，8.74(1H，d，J＝5.4Hz)，8.99(1H，m)，9.07(1H，m). 實(shí)施例30 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(110mg，0.252mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(69mg，0.131mmol，51.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.89-1.95(2H，m)，2.44-2.49(4H，m)，2.58-2.62(2H，m)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.56-7.57(2H，m)，7.60(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74-8.76(2H，m)，8.85(1H，s). 實(shí)施例31 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉甲醇化物(110mg，0.252mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(73mg，0.135mmol，53.5％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.30-2.60(6H，m)，3.55-3.58(4H，m)，4.31-4.34(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(3H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.82(1H，s). 實(shí)施例32 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-吡啶基)脲與實(shí)施例25的方法同樣操作，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(250mg)和2-氨基吡啶(100mg)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物210mg(收率84％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，4.39-4.45(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.05(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.64(1H，s)，7.50-7.80(1H，m)，8.25-8.30(1H，m)，8.31-8.37(1H，m)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.87(1H，s) 實(shí)施例33 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(3-(甲基硫基)苯基)脲與實(shí)施例25的方法同樣操作，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(160mg)和3-(甲硫基)苯胺(88mg)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物100mg(收率61％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.43(3H，s)，3.36(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，4.40-4.45(2H，m)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86-6.89(1H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.47(1H，s)，7.63(1H，s)，8.21-8.28(1H，m)，8.66(1H，brs)，8.73-8.76(2H，m)，9.11-9.13(1H，m) 實(shí)施例34 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(3-(甲基磺?；?苯基)脲向甲苯5ml中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(106mg)和N-(3-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸苯酯(96mg)，再加入二異丙基乙胺0.06ml，加熱回流3小時(shí)。放冷后，加入乙酸乙酯，過濾析出的不溶物。濃縮濾液，將得到的殘?jiān)盟臍溥秽芙?，向其中加入甲苯，過濾收集析出的固體，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物13mg(收率8％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.20(3H，s)，3.35(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，4.38-4.43(2H，m)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14-7.17(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.51-7.61(2H，m)7.62-7.70(2H，m)，8.16-8.27(2H，m)，8.73-8.76(3H，m)，9.47-9.49(1H，m) 實(shí)施例35 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-氟苯基)脲向甲苯4.5ml中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(100mg)，加熱回流。向其中加入2-氟苯基異氰酸酯(0.05ml)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯/甲苯＝1/1洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物100mg(收率72％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，4.40-4.45(2H，m)，6.62(1H，d，5.6Hz)，6.97-7.05(1H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.64(1H，s)，8.14-8.20(1H，m)，8.26-8.33(1H，m)，8.73-8.76(2H，m)，9.06(1H，brs)，9.14(1H，brs) 實(shí)施例36 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲向甲苯5.5ml中加入4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(180mg)，加熱回流。向其中加入2，4-二氟苯基異氰酸酯(0.12ml)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯/甲苯＝1/1洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物195mg(收率70％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.56-7.62(3H，m)，8.02-8.10(1H，m)，8.52(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.18(1H，s). 實(shí)施例37 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-苯基脲向甲苯5.5ml中加入4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(148mg)，加熱回流。向其中加入異氰酸苯酯(0.08ml)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯/甲苯＝1/1洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物150mg。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.50-6.54(1H，m)，6.96(t，1H，7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，7.27(2H，d，J＝7.2Hz)，7.44(2H，d，J＝7.2Hz)，7.56-7.62(3H，m)，8.68-8.77(3H，m)，8.83(1H，brs). 實(shí)施例38 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(1-丁基)脲向甲苯2.5ml和乙腈2.5ml中加入4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(150mg)，加熱回流。向其中加入異氰酸正丁酯(0.12ml)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯/甲苯＝1/1洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物110mg(收率55％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，1.25-1.45(4H，m)，3.04-3.11(2H，m)，4.05(3H，s)，6.13(1H，t，J＝5.6Hz)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.16(2H，d，J＝9.2Hz)，7.52(2H，d，J＝9.2Hz)，7.58(1H，s)，8.55(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s) 實(shí)施例39 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲向甲苯5.0ml和乙腈2.5ml中加入4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基乙氧基喹啉(150mg)，加熱回流。向其中加入4-氟苯基異氰酸酯(0.12ml)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯/甲苯＝1/1洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物150mg(收率68％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.49(2H，m)，7.56-7.61(3H，m)，8.71-8.76(3H，m)，8.85(1H，s) 實(shí)施例40 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-吡啶基)脲將N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(150mg)和2-氨基吡啶(69mg)溶解在二甲基亞砜1ml中，80℃下加熱攪拌1.5小時(shí)。放冷后，加入水，過濾收集析出的固體，將其用乙酸乙酯洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物82mg(收率54％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.60(1H，s)，7.63-7.78(3H，m)，8.25-8.30(1H，m)，8.73(1H，d，J＝5.6Hz)，8.78(1H，s)，9.59(1H，s)，10.67(1H，s) 實(shí)施例41 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基乙氧基-4-喹啉基)氧-苯基)-N’-(3-吡啶基)脲與實(shí)施例40的方法同樣操作，由N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg)和3-氨基吡啶(46mg)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物32mg(收率32％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.22-7.34(3H，m)，7.57-7.63(3H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.59-8.63(1H，m)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，8.91(1H，brs)，9.00(1H，brs). 實(shí)施例42 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基乙氧基-4-喹啉基)氧-苯基)-N’-(4-吡啶基)脲與實(shí)施例40的方法同樣操作，由N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(150mg)和4-氨基吡啶(69mg)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物45mg(收率30％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.43(2H，d，J＝7.0Hz)，7.57-7.64(3H，m)，8.35(2H，d，J＝7.0Hz)，8.71-8.77(2H，m)，9.05(1H，brs)，9.16(1H，brs). 實(shí)施例43 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(131mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物10mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.15(2H，m)，2.27(6H，s)，2.54(2H，t，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7.4Hz)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，6.80(1H，brs)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)，7.03(1H，brs)，7.08(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(2H，d，J＝9.3Hz)，7.46(1H，s)，7.48(2H，d，J＝9.3HZ)，8.62(1H，d，J＝5.3Hz)，8.66(1H，s) 實(shí)施例44 N-(4-(6-氰基-7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(145mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物110mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.28(6H，s)，2.76(2H，t，J＝5.3Hz)，3.70(3H，s)，4.37(2H，t，J＝5.3Hz)，6.51(1H，d，J＝5.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，s)，8.50(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.4Hz)，8.75(2H，s) 實(shí)施例45 N-(4-(6-氰基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲將N-(4-(6-氰基-7-(3-氯丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(140mg)溶解在二甲基甲酰胺中，加入吡咯烷(163μl)，80℃下加熱攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮。用NH硅膠(富士silicia(シリシア)化學(xué))處理殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯)洗脫，再用溶劑(乙酸乙酯-甲醇＝10-1)洗脫，濃縮，得到標(biāo)題化合物31mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.67-1.73(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.44-2.49(4H，m)，2.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(3H，s)，4.34(2H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，7.61(2H，d，J＝9.2Hz)，8.63(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝5.2HZ)，8.76(1H，s)，8.88(1H，brs). 實(shí)施例46 N-(4-(6-氰基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(156mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物67mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.57(6H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.31-2.53(6H，m)，3.72(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.5Hz)，6.52(1H，d，J＝4.9Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.9Hz)，7.57-7.63(3H，m)，8.53(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝4.9Hz)，8.76(1H，s)，8.79(1H，brs) 實(shí)施例47 N-(4-(6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(188mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物54mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.68-1.74(4H，m)，2.58-2.65(4H，m)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(3H，s)，4.40(2H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，d，J＝5.7Hz)，6.88(2H，d，J＝9.1Hz)，7.24(2H，d，J＝9.1Hz)，7.37(2H，d，J＝9.1Hz)，7.60(2H，d，J＝9.1Hz)，7.62(1H，s)，8.52(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.7Hz)，8.77(2H，s) 實(shí)施例48 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(134mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物45mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.97(6H，t，J＝7.8Hz)，1.88-.96(2H，m)，2.43-2.53(4H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，3.72(3H，s)，4.33(2H，t，J＝7.8Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.63(3H，m)，8.55(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，8.80(1H，s) 實(shí)施例49 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉(100mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物35mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.94-2.01(2H，m)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，2.50(6H，s)，4.33(2H，t，J＝7.2Hz)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.46(4H，m)，7.61(1H，s)，8.09-8.34(2H，m)，8.74-8.78(2H，m)，9.06(1H，brs)，9.14(1H，brs). 實(shí)施例50 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉(95mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物43mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.97(6H，t，J＝7.8Hz)，1.88-1.98(2H，m)，2.45-2.52(4H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，4.33(2H，t，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝5.9Hz)，7.03-7.45(4H，m)，7.60(1H，s)，8.09-8.17(1H，m)，8.28(1H，t，J＝11.5Hz)，8.74-8.78(2H，m)，9.03(1H，brs)，9.11(1H，brs). 實(shí)施例51 N-(4-(6-氰基-7-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲將N-(4-(6-氰基-7-(4-氯丁氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(120mg)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中，加入50％二甲基胺水溶液(93μl)，在70℃下加熱攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層后，濃縮。用NH硅膠(富士silicia(シリシア)化學(xué))處理得到的殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯-甲醇＝10-1)洗脫，濃縮。使用四氫呋喃，將得到的固體吸附到默克的硅膠上，用四氫呋喃、乙酸乙酯洗脫雜質(zhì)后，用溶劑(四氫呋喃-甲醇-三乙胺＝10-1-1，乙酸乙酯-甲醇-三乙胺＝10-1-1)洗脫，濃縮，得到固體狀的標(biāo)題化合物10mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.71-1.78(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.42(6H，s)，2.64-2.72(2H，m)，3.72(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，s)，8.64(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，8.91(1H，brs). 實(shí)施例52 N-(4-(6-氰基-7-(4-嗎啉基丁氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例51相同，由N-(4-(6-氰基-7-(4-氯丁氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(110mg)得到標(biāo)題化合物11mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.65-1.77(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.32-2.48(6H，m)，3.51-3.66(4H，m)，3.72(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.53(1H，d，J＝4.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，s)，8.57(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝4.8Hz)，8.78(1H，s)，8.82(1H，brs). 實(shí)施例53 N-(4-(6-氰基-7-(3-(1-(4-乙基)哌嗪基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例51相同，由N-(4-(6-氰基-7-(3-氯丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(150mg)得到標(biāo)題化合物16mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.91-2.06(2H，m)，2.26-2.48(12H，m)，3.72(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝5.2HZ)，8.76(1H，s)，8.83(1H，brs). 實(shí)施例54 N-(4-(6-氰基-7-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉(200mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物10mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.56(4H，t，J＝4.4Hz)，2.83(2H，t，J＝5.6Hz)，3.59(4H，t，J＝4.4Hz)，4.43(2H，t，J＝5.6Hz)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.10(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.66(1H，s)，8.10-8.16(1H，m)，8.28(1H，t，J＝9.2HZ)，8.75(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，9.02-9.05(1H，m)，9.09-9.13(1H，m). 實(shí)施例55 N-(4-(6-氰基-7-(3-氰基丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣操作，由6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉(300mg)，得到標(biāo)題化合物15mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.14-2.21(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，t，J＝6.4Hz)，6.65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7131-7.37(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝11.6Hz)，7.67(1H，s)，8.10-8.16(1H，m)，8.29(1H，t，J＝9.2HZ)，8.77(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s)，9.03-9.06(1H，m)，9.11-9.14(1H，m). 實(shí)施例56 N-(4-6-氰基-7-(2-(甲硫基)乙氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣操作，由6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉(130mg)，得到標(biāo)題化合物95mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.25(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.49(2H，t，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.66(1H，s)，8.09-8.17(1H，m)，8.29(1H，t，J＝9.2Hz)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.01-9.05(1H，m)，9.09-9.13(1H，m). 實(shí)施例57 N-(4-(6-氰基-7-(2-(甲基磺?；?乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲將N-(4-6-氰基-7-(2-(甲硫基)乙氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(84mg)溶解在甲醇(1m1)和二氯甲烷(5ml)的混和溶劑中，于0℃在攪拌下，加入偏過苯甲酸2當(dāng)量，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層后濃縮。用NH硅膠(富士silicia(シリシア)化學(xué))處理殘?jiān)萌軇?乙酸乙酯-己烷＝10-1)洗脫，濃縮，得到標(biāo)題化合物21mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.02(3H，s)，3.79(2H，t，J＝4.8Hz)，4.67(2H，t，J＝4.8Hz)，6.67(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.10(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.73(1H，s)，8.10-8.16(1H，m)，8.28(1H，t，J＝9.2HZ)，8.79(1H，d，J＝5.2Hz)，8.81(1H，s)，9.02-9.05(1H，m)，9.11-9.14(1H，m). 實(shí)施例58 N-(4-(6-氰基-7-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣操作，由6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉(300mg)，得到標(biāo)題化合物112mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.25(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.49(2H，t，J＝6.0Hz)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.13(2H，t，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.51(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，8.82(1H，brs)，8.91(1H，brs). 實(shí)施例59 N-(4-(6-氰基-7-(2-(甲基磺?；?乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例56同樣操作，由N-(4-(6-氰基-7-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(100mg)，得到標(biāo)題化合物11mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.20(3H，s)，3.79(2H，t，J＝5.6Hz)，4.69(2H，t，J＝5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.13(2H，t，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s)，8.90(1H，brs)，8.99(1H，brs). 實(shí)施例60 N-(4-(6-氯-5，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氯-5，7-二甲氧基喹啉(235mg)和2，4-二氟苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物173mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.93(3H，s)，4.07(3H，s)，6.67(1H，d，J＝5.2 Hz)，6.91-6.96(1H，m)，7.00(1H，s)，7.03-7.09(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.0Hz)，7.30-7.37(1H，m)，8.08-8.20(2H，m)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，9.01(1H，brd，J＝2.0Hz)，9.04(1H，brd，J＝2.0Hz). 實(shí)施例61 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(238mg)和2，4-二氟苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物130mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.08(3H，s)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.10(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.63(1H，s)，8.13(1H，dt，J＝6.4Hz，J＝9.2Hz)，8.29(1H，t，J＝9.2Hz)，8.77(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，9.05(1H，brs)，9.13(1H，brs). 實(shí)施例62 N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-氨基(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(170mg)和4-甲氧基苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物55mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.72(3H，s)，4.07(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，s)，8.62(1H，brs)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，8.87(1H，brs). 實(shí)施例63 N-(4-(6-氰基-7-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例7同樣操作，由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.50-2.55(4H，m)，2.87(2H，t，J＝5.6Hz)，3.57(4H，t，J＝4.4Hz)，3.60(3H，s)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，s)，7.06(1H，d，J＝5.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，s)，8.68(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.92(1H，brs) 實(shí)施例64 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-環(huán)己基脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(60mg)和異氰酸環(huán)己酯，得到標(biāo)題化合物25mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.12-1.24(3H，m)，1.26-1.38(2H，m)，1.51-1.59(1H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.78-1.86(2H，m)，3.38(3H，s)，3.42-3.52(1H，m)，3.78-3.80(2H，m)，4.42-4.44(2H，m)，6.18(1H，brd，J＝8.0Hz)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，7.53(2H，d，J＝9.2Hz)，7.63(1H，s)，8.55(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s). 實(shí)施例65 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-苯基脲將4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(600mg)混懸在甲苯(15ml)中，加熱回流，溶解后，滴加異氰酸苯酯(292μl)，加熱回流30分鐘。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙醚、乙酸乙酯洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物760mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.42-4.45(2H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，7.24-7.31(4H，m)，7.47(2H，d，J＝7.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s)，8.85(1H，brs)，8.99(1H，brs). 實(shí)施例66 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲將4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(352mg)混懸在甲苯(20ml)中，加熱回流，溶解后，滴加2，4-二氟苯基異氰酸酯(236μl)，加熱回流30分鐘。放冷后，過濾收集析出的固體，用乙醚、乙酸乙酯洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物380mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.42-4.46(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.0Hz)，7.66(1H，s)，8.13(1H，dt，J＝6Hz，J＝9.2Hz)，8.28(1H，t，J＝9.2Hz)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.05(1H，brs)，9.13(1H，brs). 實(shí)施例 67 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(甲氧基苯基)脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(620mg)和4-甲氧基苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物570mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.73(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.43-4.45(2H，m)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.17(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝11.6Hz)，7.65(1H，s)，8.28(1H，t，J＝8.8Hz)，8.60(1H，brs)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，8.94(1H，brs). 實(shí)施例68 N-(4-(6-氰基-7-(甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(890mg)和4-甲氧基苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物450mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.70(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.42(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.53(1H，brs)，8.71(1H，d，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s)，8.80(1H，brs). 實(shí)施例69 N-((4-嘧啶基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲向6-氯-4-(4-硝基苯氧基)嘧啶(300mg)的乙酸乙酯(10ml)-甲醇(10ml)的混和溶劑溶液中加入氫氧化鈀(20mg)，在常壓的氫氣中，于室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過濾反應(yīng)液，濃縮濾液，用NH硅膠(富士silicia(シリシア)化學(xué))處理殘?jiān)Ｓ萌軇?乙酸乙酯-己烷＝1-2)洗脫，濃縮，得到4-(4-氨基苯氧基)嘧啶70mg。與實(shí)施例10同樣操作，由得到的4-(4-氨基苯氧基)嘧啶(70mg)和4-甲氧基苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物107mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.72(3H，s)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝5.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.6HZ)，8.74-8.76(2H，m). 實(shí)施例70 N-(4-(6-氰基-7-(3-甲氧基羰基丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例7同樣操作，由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.09(2H，tt，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，3.62(3H，s)，3.71(3H，s)，4.31(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，8.50(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)8.74(1H，s)，8.75(1H，s). 實(shí)施例71 N-(4-(6-氰基-7-(3-羧基丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲向甲醇(16ml)和2N氫氧化鈉水溶液(3ml)的混和溶劑中加入N-(4-(6-氰基-7-(3-甲氧基羰基丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(100mg)，80℃下加熱攪拌35分鐘。過濾反應(yīng)液，接著加入5N鹽酸水溶液1.2ml。過濾收集析出的固體，用甲醇洗滌，接著用乙醚洗滌，得到淡黃色固體狀的目的產(chǎn)物50mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.05(2H，tt，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，2.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(3H，s)，4.31(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，8.50(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)8.75(1H，s)，8.76(1H，s). 實(shí)施例72 N-(4-(6-氰基-7-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲與實(shí)施例7同樣操作，由6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.54-3.57(4H，m)，3.72(3H，s)，3.87-3.90(2H，m)，4.41-4.45(2H，m)，4.62-4.65(1H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，8.62(1H，brs)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，8.87(1H，brs). 實(shí)施例73 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基氧)苯基)-N’-(3-(甲基磺酰基)苯基)脲由N-4-((6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧)苯基-N’-(3-(甲基磺?；?苯基)脲(119mg，0.25mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(8.8mg，0.015mmol，6.0％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.40-2.70(6H，m)，3.18(3H，s)，4.29-4.33(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49-7.68(6H，m)，8.16(1H，brs)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s)，9.02(1H，brs)，9.21(1H，brs). 實(shí)施例74 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲基磺酰基)苯基)脲由N-4-((6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧)苯基-N’-(3-(甲基磺?；?苯基)脲(119mg，0.25mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(81mg，0.135mmol，53.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.95-2.04(2H，m)，2.34-2.60(6H，m)，3.18(3H，s)，3.54-3.60(4H，m)，4.30-4.36(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.68(6H，m)，8.16(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s)，8.95(1H，s)，9.15(1H，s). 實(shí)施例75 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基氧)苯基)-N’-苯基脲由4-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯氧基)-6-氰基-7-喹啉酚鈉(210mg，0.50mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(70mg，0.137mmol，27.5％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.85-1.95(2H，m)，2.40-2.55(4H，m)，2.60(2H，t，J＝6.8Hz)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96(1H，m)，7.22-7.30(4H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56-7.61(3H，m)，8.70-8.72(2H，m)，8.75(1H，s)，8.84(1H，s). 實(shí)施例76 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-苯基脲由4-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯氧基)-6-氰基-7-喹啉酚鈉(105mg，0.25mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(67mg，0.128mmol，51.0％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.92-2.02(2H，m)，2.35-2.57(6H，m)，3.55-3.57(4H，m)，4.30-4.34(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，6.96(1H，t，J＝7.2Hz)，7.22-7.30(4H，m)，7.45(2H，d，J＝7.6Hz)，7.58-7.61(3H，m)，8.69-8.72(2H，m)，8.75(1H，s)，8.83(1H，s). 實(shí)施例77 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(1H-[d]咪唑-2-基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(101mg，0.222mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71mg，0.14mmol，64.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.04-7.07(2H，m)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.62(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s). 實(shí)施例78 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(70mg，0.134mmol，60.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.38-2.43(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.36(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.22(2H，dd，J＝8.8Hz)，7.30(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.52(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(2H，s)，9.95(1H，s). 實(shí)施例79 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-乙酰氨基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(100mg，0.197mmol，89.6％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.00(3H，s)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.59(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，8.77(1H，s)，9.80(1H，s). 實(shí)施例80 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-乙酰氨基苯基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(95mg，0.186mmol，84.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.02(3H，s)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.15-7.20(3H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，7.76(1H，s)，8.71-8.76(4H，m)，9.90(1H，s). 實(shí)施例81 N-(4-(6-氰基-7-苯甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲使用N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氟-4-羥基苯基)脲(227mg，0.8058mmol)、4-氯-6-氰基-7-苯甲氧基喹啉(250mmol，0.8482mmol)，與實(shí)施例86的另一法同樣進(jìn)行反應(yīng)，放冷，萃取，洗滌后減壓蒸餾除去溶劑，將得到的晶體混懸在乙醚中，洗滌后過濾收集。將其溶解在四氫呋喃中，用硅膠過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的晶體混懸在乙醚中，洗滌后過濾收集，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(70mg，0.1295mmol，16.07％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)5.45(2H，s)，6.63(1H，d，J＝5.4Hz)，7.05(1H，m)，7.15(1H，m)，7.29-7.46(5H，m)，7.54(2H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，s)，8.11(1H，dt，J＝6.0Hz，9.2Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.74(1H，d，J＝5.4Hz)，8.77(1H，s)，8.99(1H，s)，9.07(1H，s). 實(shí)施例82 N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基-N’-(2-噻唑基)脲按照與實(shí)施例34同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-(苯甲氧基)-6-氰基喹啉(2.61g，7.10mmol)和N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(1.88g，8.54mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.19g，6.46mmol，91％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)5.47(2H，s)，6.55(1H，d，J＝5.3Hz)，7.12(1H，d，J＝3.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36-7.58(6H，m)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(1H，s)，8.74(1H，d，J＝5.3Hz)，8.80(1H，s)，9.18(1H，s). 實(shí)施例83 N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-噻唑基)脲將實(shí)施例82中得到的N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基-N’-(2-噻唑)脲(3.09g，7.66mmol)溶解在三氟乙酸(25ml)、苯硫基甲烷(4.50ml，38.3mmol)中后，65℃下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向得到的殘?jiān)屑尤?％碳酸氫鈉水溶液和乙醚，攪拌，過濾收集析出的晶體，用水、乙醚洗滌，減壓干燥。將粗產(chǎn)物混懸在己烷-乙酸乙酯混和溶劑中，進(jìn)行聲波振蕩，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌后，室溫下通風(fēng)干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.94g，4.80mmol，63％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28(2H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝3.7Hz)，7.42(1H，s)，7.64(2H，d，J＝7.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.68(1H，s)，9.14(1H，s). 實(shí)施例84 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基-N’-(2-噻唑基)脲由實(shí)施例83中得到的N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-噻唑基)脲(101mg，0.250mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(26mg，0.0503mmol，20％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，2.03-2.12(2H，m)，2.58(4H，q，J＝7.2Hz)，2.71(2H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，t，J＝6.2Hz)，6.47(1H，d，J＝5.3Hz)，6.92(1H，d，J＝3.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝3.7Hz)，7.47(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.3Hz)，8.67(1H，s). 實(shí)施例85 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-噻唑基)脲由實(shí)施例83中得到的N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-噻唑基)脲(101mg，0.250mmol)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(19mg，0.0358mmol，14％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)2.08-2.16(2H，m)，2.46-2.52(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70-3.76(4H，m)，4.30(2H，t，J＝6.2Hz)，6.47(1H，d，J＝5.3Hz)，6.92(1H，d，J＝3.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝3.7Hz)，7.48(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，d，J＝5.3Hz)，8.69(1H，s). 實(shí)施例86 N-(4-(6-氰基-7-苯甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲向4-氨基(4-氨基苯氧基)-7-(苯甲氧基)-6-氰基喹啉(1.0g)中加入甲苯(60ml)、乙腈(30ml)，回流加熱使之溶解后，在回流加熱下加入4-甲氧基苯基異氰酸酯(0.53ml)?；亓骷訜嵯聰嚢?小時(shí)后，再加入4-甲氧基苯基異氰酸酯(0.30ml)，再在回流加熱下攪拌40分鐘，恢復(fù)至室溫。過濾收集析出的結(jié)晶，用甲苯-乙腈＝1∶1的混和溶劑洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.60g)。過濾收集由洗滌液析出的晶體，再得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.20g)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.73(3H，s)，5.98(2H，s)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(2H，d，J＝9.3Hz)，7.24(2H，d，J＝9.3Hz)，7.33-7.65(9H，m)，7.72(1H，s)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s)，8.89(1H，brs)，9.19(1H，brs). 實(shí)施例86-2 N-(4-(6-氰基-7-苯甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲向N-(4-羥基苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(4.25g，16.46mmol)中加入1-甲基吡咯烷酮(3.4ml)、二異丙基乙胺(3.6ml，20.78mmol)，130℃下加熱攪拌，使之完全溶解后，加入4-氯-6-氰基-7-苯甲氧基喹啉(5.10g，17.32mmol)，130℃下攪拌1.5小時(shí)，150℃下攪拌1小時(shí)。追加二異丙基乙胺(1.2ml，6.93mmol)，再攪拌1小時(shí)。放冷后，加入四氫呋喃、乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的結(jié)晶依次用乙醚-己烷、乙腈-乙醚-己烷、甲醇、二甲基亞砜-水洗滌。將這樣得到的結(jié)晶溶解在四氫呋喃中，用硅膠過濾(硅膠200cc)，使四氫呋喃3000ml流過，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的結(jié)晶依次用乙醚、乙腈、乙醚∶乙醇＝5∶1洗滌，抽濾干燥，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.70g，7.1627mmol，43.52％)。
實(shí)施例87 6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉向N-(4-(6-氰基-7-苯甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(12.2g)中加入三氟乙酸(122ml)、苯硫基甲烷(11.7ml)，在50℃下攪拌過夜，再在40℃下攪拌24小時(shí)。確認(rèn)原料消失后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，加入四氫呋喃、飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集析出的黃色結(jié)晶，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(6.8g)。再向?yàn)V液中加入乙醚，過濾收集析出的黃色結(jié)晶，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(2.0g)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)3.72(3H，s)，6.56(1H，d，J＝6.1Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.57(1H，s)，8.67(1H，d，J＝6.1Hz)，8.70(1H，s)，8.82(1H，s). 實(shí)施例88 6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉將4-(4-氨基苯氧基)-7-(苯甲氧基)-6-氰基喹啉(7.776g，21.2mmol)溶解在甲苯(400ml)和乙腈(200ml)的混和溶劑中后，加入4-氟苯基異氰酸酯(3.68ml，31.7mmol)，在120℃下加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘?jiān)鞈以谒臍溥秽?150ml)中后，加入己烷(150ml)，進(jìn)行聲波振蕩，過濾收集析出的結(jié)晶，減壓干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(9.81g，19.4mmol，91.9％)。氮?dú)庵?，將其溶解在三氟乙?100ml)、苯硫基甲烷(9.13ml，77.7mmol)中后，60℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，向得到的殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?50ml)后，加入1N氫氧化鈉水溶液(150ml)，再加入水(150ml)，攪拌，過濾收集析出的晶體，用水、乙醚、乙酸乙酯洗滌，在70℃下干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.646g，8.36mmol，43.0％)。
negative ESI-MS 413(M-Na)- 實(shí)施例89 6-氰基-4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-喹啉酚鈉使用油浴，將實(shí)施例81中得到的7-苯甲氧基體(1.1g)、三氟乙酸(10ml)和苯硫基甲烷(1ml)的混合物在63～67℃下加熱攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集析出的固體。用水、乙醚、乙酸乙酯洗滌得到的固體，干燥，定量得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.04-7.10(1H，m)，7.14-7.17(1H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.44(1H，s)，8.10-8.16(1H，m)，8.27(1H，t，J＝8.8HZ)，8.67(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.99-9.03(1H，m)，9.07-9.11(1H，m). 實(shí)施例90 N-(4-(6-氰基-7-(2-氯乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’(4-氟苯基)脲將N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(400mg，0.9166mmol)溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中，加入1-溴-2-氯乙烷(0.12ml，1.4479mmol)、碳酸鉀(200mg，1.4479mmol)，在55℃下加熱攪拌4小時(shí)。放冷后，加入四氫呋喃、乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)處理殘?jiān)?。將得到的結(jié)晶懸浮在乙醚中，用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(331mg，0.6941mmol，75.72％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.07(2H，t，J＝5.2Hz)，4.59(2H，t，J＝5.2Hz)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.59(2H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，s)，8.72(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.6Hz)，8.78(1H，s)，8.82(1H，s). 實(shí)施例91 N-(4-(6-氰基-7-(2-氯乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲使用N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(500mg，1.1725mmol)，按照與實(shí)施例90同樣的方法，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(501mg，1.0247mmol，87.39％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.70(3H，s)，4.06(2H，t，J＝5.0Hz)，4.59(2H，t，J＝5.0Hz)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.22(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(2H，d，J＝9.2Hz)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，s)，8.55(1H，m)，8.73(1H，d，J＝5.6Hz)，8.78(1H，m)，8.88(1H，s). 實(shí)施例92 N-(4-(6-氰基-7-(2-氯乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲使用N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)脲(300mg，0.6661mmol)，按照與實(shí)施例90相同的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(227mg，0.4426mmol，66.45％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.07(2H，t，J＝5.0Hz)，4.59(2H，t，J＝5.0Hz)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.06(1H，m)，7.16(1H，m)，7.32(1H，ddd，J＝2.8Hz，8.8Hz，11.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.8Hz，11.6Hz)，7.67(1H，s)，7.93(1H，s)，8.12(1H，m)，8.27(1H，dt，J＝4.0Hz，9.2Hz)，8.76(1H，d，J＝5.4Hz)，8.77(1H，s)，8.97-9.09(1H，m). 實(shí)施例93 N-(4-(6-氰基-7-(4-氯丁氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲將N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(200mg)、碳酸鉀(65mg)和1-溴-4-氯丁烷(81μl)混懸在二甲基甲酰胺(3ml)中，加熱攪拌1小時(shí)50分鐘。將反應(yīng)液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層后，通過NH二氧化硅(富士silicia(シリシア)化學(xué))，用乙酸乙酯充分洗滌，濃縮濾液。將得到的固體用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物110mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.96-2.00(4H，m)，3.72(3H，s)，3.77-3.80(2H，m)，4.33-4.37(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.65(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝5.2HZ)，8.77(1H，s)，8.90(1H，brs). 實(shí)施例94 N-(4-(6-氰基-7-(3-氯丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲由N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲(500mg)和1-氯-3-碘丙烷(188μl)，按照與實(shí)施例93同樣的方法，得到標(biāo)題化合物310mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.28-2.35(2H，m)，3.72(3H，s)，3.86-3.90(2H，m)，4.41-4.45(2H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，8.66(1H，brs)，8.74(1H，d，J＝5.2HZ)，8.79(1H，s)，8.91(1H，brs). 實(shí)施例95 N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲基磺?；?苯基)脲將4-(4-氨基苯氧基)-7-(苯甲氧基)-6-氰基喹啉(919mg，2.5mmol)溶解在二甲基亞砜(10ml)中后，加入N-(3-(甲基磺?；?苯基)氨基甲酸苯酯(801mg，2.75mmol)，在85℃下加熱2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后，用1N氫氧化鈉水溶液(10ml)、水(20ml×2)、飽和食鹽水(10ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，將殘?jiān)鞈以谝宜嵋阴?30ml)中后，加入己烷(30ml)，進(jìn)行聲波振蕩，過濾收集析出的晶體，減壓干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.43g，2.5mmol，定量)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.18(3H，s)，5.44(2H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.45-7.69(8H，m)，8.16(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，9.12(1H，s)，9.31(1H，s). 實(shí)施例96 N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-苯基脲使用4-(4-氨基苯氧基)-7-(苯甲氧基)-6-氰基喹啉(919mg，2.5mmol)和異氰酸苯酯(0.298ml，2.75mmol)，按照與實(shí)施例10同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.126g，2.3mmol，92.5％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)5.45(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42-7.47(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60(2H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.71(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，8.78(1H，d，J＝1.2Hz)，8.88(1H，brs)，9.02(1H，brs). 實(shí)施例97 N-(4-((6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(3-(甲基磺?；?苯基)脲氮?dú)庵?，將N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲基磺酰基)苯基)脲(1.43g，2.5mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)、苯硫基甲烷(1.17ml，10mmol)中后，65℃下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，向得到的殘?jiān)屑尤?％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，攪拌，過濾收集析出的晶體，用水、乙酸乙酯洗滌，減壓干燥。分離出濾液中的有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到黃色結(jié)晶狀的殘?jiān)⑵渑c先前的結(jié)晶合并，混懸在乙酸乙酯(40ml)中，進(jìn)行聲波振蕩，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌后，在60℃下干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(862mg，1.8mmol，72.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.18(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.43(1H，s)，7.48-7.68(5H，m)，8.16(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s)，9.36(1H，s)，9.55(1H，s). 實(shí)施例98 4-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯氧基)-6-氰基-7-喹啉酚鈉由N-(4-(7-(苯甲氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-苯基脲(1.126g，2.31mmol)，按照與實(shí)施例87相同的方法，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(811mg，1.94mmol，83.8％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)6.26(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96(1H，m)，7.18-7.29(5H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，8.50-8.51(2H，m)，8.74(1H，s)，8.86(1H，s). 實(shí)施例99 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-苯基脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉和異氰酸苯酯得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.42-4.45(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.31(2H，t，J＝7.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.48(2H，d，J＝7.2Hz)，7.66(1H，s)，8.28(1H，t，J＝8.8HZ)，8.72(1H，brs)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，9.15(1H，brs). 實(shí)施例100 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例10同樣操作，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉和4-氟苯基異氰酸酯得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.42-4.45(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.46-7.51(2H，m)，7.65(1H，s)，8.25(1H，t，J＝9.2Hz)，8.71(1H，brs)，8.76(1H，d，J＝5.2HZ)，8.77(1H，s)，9.18(1H，brs). 實(shí)施例101 N-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N’-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)脲(實(shí)施例101-A)N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N’-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)脲(實(shí)施例101-B) 按照與實(shí)施例11相同的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物混合物(77.5mg，0.157mmol，71.4％)。
上述化合物(實(shí)施例101-A)和(實(shí)施例101-B)的混合物1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，6.99-7.62(6H，m)，7.82(2/5H，s)，7.91(3/5H，s)，8.08(3/5H，s)，8.13(2/5H，s)，8.59-8.79(5H，m)，12.26(3/5H，s)，12.29(2/5H，s). 實(shí)施例102 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)脲按照與實(shí)施例11相同的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(104.2mg，0.204mmol，93.0％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)，8.53(1H，s)，8.71-8.76(3H，m)，10.41(1H，s)，10.50(1H，s). 實(shí)施例103 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并_唑-5-基)脲按照與實(shí)施例11相同的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(101mg，0.197mmol，89.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，3.76-3.39(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.71-8.77(3H，m)，8.81(1H，s)，11.53(1H，s). 實(shí)施例104 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并_唑-6-基)脲按照與實(shí)施例11相同的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(111mg，0.217mmol，98.8％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.63(4H，m)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，8.76(1H，s)，8.82(1H，s)，11.46(1H，s). 實(shí)施例105 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(2-氧代-2，3-二氫-1H-5-吲哚基)脲按照與實(shí)施例11相同的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.220mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(69mg，0.135mmol，61.7％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.45(2H，s)，3.76-3.79(2H，s)，4.40-4.43(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.49(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，8.75(1H，s)，10.23(1H，s). 實(shí)施例106 N-(4-(6-氰基-7-(3-羥基丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例7相同的方法，由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(109mg，0.250mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(64mg，0.135mmol，54.2％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.97(2H，t，J＝6.0Hz)，3.63(2H，m)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，4.63(1H，t，J＝5.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.47(2H，m)，7.57-7.60(3H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.82(1H，s). 實(shí)施例107 N-(4-(6-氰基-7-(3-(甲基硫基)丙氧基)-4-喹啉基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例7相同的方法，由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(109mg，0.250mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37mg，0.074mmol，29.5％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.08-2.12(5H，m)，2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(3H，m)，8.71-8.76(3H，m)，8.82(1H，s). 實(shí)施例108N-(4-(6-氰基-7-(3-(甲基磺?；?丙氧基)-4-喹啉基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例7相同的方法，由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(109mg，0.250mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(70mg，0.131mmol，52.4％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.27(2H，m)，3.04(3H，s)，3.21-3.37(2H，m)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.61(3H，m)，8.71-8.73(2H，m)，8.77(1H，s)，8.82(1H，s). 實(shí)施例109 N-(4-(6-氰基-7-(3-(2-氧代四氫-1H-1-吡咯基)丙氧基)-4-喹啉基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例7相同的方法，由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(109mg，0.250mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(11.2mg，0.021mmol，8.3％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.93(2H，m)，2.03(2H，t，J＝6.0Hz)，2.19(2H，t，J＝8.0Hz)，3.37-3.42(4H，m)，4.27(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.55(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.70-8.73(2H，m)，8.75(1H，s)，8.82(1H，s). 實(shí)施例110 N-(4-(6-氰基-7-(3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異吲哚基)丙氧基)-4-喹啉基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例7相同的方法，由6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(436mg，1.00mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(416mg，0.692mmol，69.2％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.17(2H，t，J＝5.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.52(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.84(4H，m)，8.69-8.73(3H，m)，8.82(1H，s). 實(shí)施例111 N-(3-(6-氰基-4-(3-氟-4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉基)氧丙基)甲磺酰胺按照與實(shí)施例7相同的方法，由6-氰基-4-(3-氟-4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-喹啉酚鈉(114mg，0.25mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(73mg，0.129mmol，51.3％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.91(3H，s)，3.20(2H，q，J＝6.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.38(4H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.61(1H，s)，8.24(1H，t，J＝9.2Hz)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.74(1H，s)，8.75(1H，s)，9.09(1H，s). 實(shí)施例112 4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺將實(shí)施例10中得到的N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(360mg，0.762mmol)溶解在二甲基亞砜(4.5ml)中，加入5N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，于80℃在攪拌下加熱60分鐘。將反應(yīng)液在冰水浴中冷卻，加入2N鹽酸(3.75ml)進(jìn)行中和，再用水(2ml)進(jìn)行稀釋，過濾收集析出的粗晶體。將其混懸在乙醇(20ml)中，進(jìn)行聲波振蕩，過濾收集晶體后，減壓干燥，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(214mg，0.436mmol，57.3％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.34(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，m)，7.54(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，8.78(1H，s)，8.83(1H，s). 實(shí)施例113 7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例12中得到的N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲(409mg，0.886mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(181mg，0.377mmol，42.6％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，brs)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝3.2Hz)，7.55(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，9.10(1H，s). 實(shí)施例114 4-4-((苯胺基羰基)氨基)-3-氟苯氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例99中得到的N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-苯基脲(106mg，0.224mmol)，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(21mg，0.043mmol，19.1％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.82(2H，brs)，8.25(1H，m)，8.63(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.06(1H，s). 實(shí)施例115 4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例39中得到的N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(391mg，0.913mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(201mg，0.450mmol，49.2％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.51(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.87(1H，s)，8.68-8.70(2H，m)，8.85(1H，s)，8.95(1H，s). 實(shí)施例116 4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例23中得到的N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-環(huán)丙基脲(150mg，0.358mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71mg，0.163mmol，45.4％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.66(2H，m)，2.43-2.48(1H，m)，3.36(3H，s)，3.80-3.83(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.43-6.46(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.67(3H，m)，7.81(1H，s)，7.83(1H，s)，8.46(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)，8.79(1H，s). 實(shí)施例117 N-4-((6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲按照與實(shí)施例36同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(291mg，1.0mmol)和2-苯氧基氨基甲?；被?1，3-噻唑(264mg，1.2mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(390mg，0.934mmol，93.4％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，br)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝3.2Hz)，7.59(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.12(1H，s). 實(shí)施例118 7-甲氧基-4-(4-((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例117中得到的N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲(354mg，0.848mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(195mg，0.448mmol，52.8％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(1H，br)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.50(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s)，9.45(1H，s). 實(shí)施例119 4-(4-((2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例61中得到的N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’(2，4-二氟苯基)脲(118mg，0.254mmol)，得到淡桃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(36mg，0.448mmol，29.4％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(1H，m)，7.12(1H，m)，7.33(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.51(1H，s)，7.73(1H，s)，7.84(1H，s)，8.11(1H，m)，8.25(1H，t，J＝9.2Hz)，8.65(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.99(1H，s)，9.06(1H，s). 實(shí)施例120 N-4-((6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基-N’-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例36同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(381mg，1.308mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(293mg，0.783mmol，59.8％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，2.53-2.58(1H，m)，4.07(3H，m)，6.44(1H，d，J＝2.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，8.48(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.6Hz)，8.77(1H，s). 實(shí)施例121 4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例112同樣的方法，由實(shí)施例120中得到的N-4-((6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基-N’-環(huán)丙基脲(279mg，0.745mmol)，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(79mg，0.201mmol，26.9％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.64(2H，m)，2.42-2.45(1H，m)，4.02(3H，s)，6.42-6.44(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.45(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.6Hz)，8.67(1H，s). 實(shí)施例122 N-(4-(5，6-二甲基-4-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在加熱回流下，將4-(4-氨基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶溶解在甲苯(16mg)(0.8ml)、乙腈(0.5ml)中后，加入4-氟苯基異氰酸酯(7.9μM)。攪拌1小時(shí)，恢復(fù)至室溫，濃縮反應(yīng)體系，向殘?jiān)屑尤胍颐眩怪Y(jié)晶，過濾收集。將晶體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(5mg)。
MS m/z 392(M+H) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，7.00-7.16(4H，m)，7.38-7.50(4H，m)，8.10(1H，s)，8.50(2H，s)，11.75(1H，s) 中間體如下進(jìn)行合成。
制備例122-1 4-(硝基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶向Journal of Medicinal Chemistry，1996，Vol.39，No12，2285-2292中記載的4-氯-5，6-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(88mg)中加入對(duì)硝基苯酚(121mg)、碳酸鉀(133mg)、二甲基甲酰胺(1ml)，在135-140℃下攪拌72小時(shí)?；謴?fù)至室溫后加入水，用四氫呋喃、乙酸乙酯的混和溶液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮干燥固化。將得到的晶體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(90mg)。
MS m/z 285(M+H) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，7.50(2H，d，J＝9.5Hz)，8.20(1H，s)，8.30(2H，d，J＝9.5Hz)，11.98(1H，s) 制備例122-2 4-(氨基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶向通過上述中間體合成方法合成得到的4-(硝基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(80mg)中加入鐵粉(0.1g)、氯化銨(0.2g)、乙醇(4ml)、水(1ml)，75-82℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)體系恢復(fù)至室溫后，加入四氫呋喃(3ml)、乙酸乙酯(3ml)，用硅藻土過濾，將濾液分層，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，減壓濃縮干燥固化，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(22mg)。
MS m/z 255(M+H) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，4.90-5.00(2H，m)，6.52-6.88(4H，m)，8.06(1H，s)，11.66(1H，s) 實(shí)施例123 4-(4-(3，4-二氫喹唑啉-2-酮-3-基)苯基氧)-6，7-二甲氧基喹啉將6，7-二甲氧基-4-(4-(2-氨基苯基)甲基氨基苯基氧)喹啉(40mg，0.0996mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(19mg，0.1196mmol)，70℃下加熱攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液用四氫呋喃稀釋，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱(乙酸乙酯-甲醇體系)純化，用己烷-乙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3mg，0.0070mmol，7.05％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.06(6H，s)，4.89(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，6.77(1H，d，J＝7.6Hz)，6.87(1H，brs)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(3H，m，covered by CDCl3)，7.44(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.2Hz). 中間體如下進(jìn)行合成。
制備例123-1 6，7-二甲氧基-4-(4-(2-硝基苯基甲基亞氨基)苯基氧)喹啉將6，7-二甲氧基-4-(4-氨基苯基氧基)喹啉(500mg，1.6873mmol)溶解在四氫呋喃(64ml)中，加入2-硝基苯甲醛(320mg，2.1091mmol)、乙酸(0.58ml)后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(720mg，3.3746mmol)，室溫下攪拌11小時(shí)30分鐘。加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的晶體用己烷-乙醚洗滌，過濾收集，用己烷洗滌，室溫下抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(453mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.06(6H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，s)，7.57(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz)，9.01(1H，s). 制備例123-2 6，7-二甲氧基-4-(4-(2-硝基苯基甲基氨基)苯基氧)喹啉向6，7-二甲氧基-4-(4-(2-硝基苯基甲基亞氨基)苯基氧)喹啉(200mg，0.4657mmol)中加入四氫呋喃(2ml)、乙醇(2ml)、氯仿(1ml)，加熱使之完全溶解，加入硼氫化鈉(35mg，0.9314mmol)，加熱回流1小時(shí)30分鐘。冷卻至室溫后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)肗H硅膠柱(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(151mg，0.3500mmol，75.15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.04(6H，s)，4.46(1H，brs)，4.76(2H，d，J＝4.8Hz)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.57(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz)，8.45(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例123-3 6，7-二甲氧基-4-(4-(2-氨基苯基甲基氨基)苯基氧)喹啉將6，7-二甲氧基-4-(4-(2-硝基苯基甲基氨基)苯基氧)喹啉(150mg，0.35mmol)溶解在乙醇(2.8ml)、水(0.7ml)中，加入鐵粉(78mg，1.4mmol)、氯化銨(150mg，2.8mmol)，加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，用四氫呋喃、水稀釋反應(yīng)液，過濾除去不溶物。減壓蒸餾除去濾液后。將殘?jiān)霉枘z柱(乙酸乙酯體系)純化，用己烷、乙酸乙酯使得到的無(wú)定形物固化，將得到的結(jié)晶用己烷-乙酸乙酯洗滌，過濾收集，用己烷洗滌，室溫下抽濾干燥后，得到乳白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(80mg，0.1993mmol，56.93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.78(1H，brs)，4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，4.15(2H，brs)，4.26(2H，s)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.74-6.81(4H，m)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.42(1H，s)，7.60(1H，s)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例124 N-(4-(2-苯基吡啶-4-基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲向乙酸乙酯(10ml)中加入4-(2-苯基吡啶-4-基)氧苯胺(110mg、0.42mM)，攪拌條件下加入對(duì)氟苯基異氰酸酯(0.56ml，4.9mM)，攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入正己烷(20ml)，減壓條件下蒸餾除去一部分溶劑，過濾收集析出的固體，得到灰色固體狀的目的產(chǎn)物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.81(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.4Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.42-7.52(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，d，J＝5.6Hz)，8.74(1H，s)，8.80(1H，s). 原料、中間體如下進(jìn)行合成。
制備例24-1 4-(2-苯基吡啶-4-基)氧苯胺將4-氯-2-苯基吡啶1.0g(5.5mM)、對(duì)硝基苯酚(1.68g、12mM)、二異丙基乙胺5ml、1-甲基吡咯烷酮(10ml)在160℃下攪拌20小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，接著用水洗滌5次有機(jī)層。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到淡黃色固體狀的4-(4-硝基苯氧基)-2-苯基吡啶490mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.08-7.14(1H，m)，7.40-7.53(5H，m)，7.74(1H，s)，8.07-8.13(2H，m)8.34(2H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.2Hz). 將4-(4-硝基苯氧基)-2-苯基吡啶(490mg)、鐵粉(1g)、氯化銨(2g)、乙醇(10ml)、二甲基甲酰胺(10ml)、水(5ml)在100℃下攪拌10分鐘。用硅藻土過濾，向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌5次有機(jī)層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到褐色油狀的4-(2-苯基吡啶-4-基)氧苯胺(460mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.12-5.16(2H，m)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.74(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40-7.52(3H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，d，J＝5.6Hz). 實(shí)施例125 N-(4-(3-苯基吡啶-4-基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲向乙酸乙酯(10ml)中加入4-(3-苯基吡啶-4-基)氧苯胺(84mg、0.32mM)，攪拌條件下加入對(duì)氟苯基異氰酸酯(0.54ml，4.7mM)，攪拌40分鐘。向反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使反應(yīng)產(chǎn)物吸附在硅膠上。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)。向得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ驼和?，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色無(wú)定形的目的產(chǎn)物(82mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.69(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.6Hz)，7.06-7.15(4H，m)，7.37-7.54(7H，m)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.38(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.6Hz)，8.51(1H，d，J＝1.6Hz)，8.70(1H，s)，8.75(1H，s). 原理、中間體如下進(jìn)行合成。
制備例125-1 4-(3-苯基吡啶-4-基)氧苯胺將4-氯-3-苯基吡啶(200mg、1.06mM)、對(duì)硝基苯酚440mg(3.18mM)、isoPr2EtN(二異丙基乙胺)(1ml)、1-甲基吡咯烷酮(2ml)在160℃下攪拌2小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，接著為2∶1)純化，得到淡黃色油狀的4-(4-硝基苯氧基)-3-苯基吡啶(150mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.98(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，7.37-7.48(3H，m)，7.50-7.56(2H，m)8.24(2H，d，J＝9.3Hz)，8.55(1H，d，J＝5.6Hz)，8.71(1H，s). 將4-(4-硝基苯氧基)-3-苯基吡啶(150mg)、鐵粉(300mg)、氯化銨(600mg)、乙醇(5ml)、二甲基甲酰胺(5ml)、水(2.5ml)在100℃下攪拌15分鐘。用硅藻土過濾，向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌5次有機(jī)層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀的4-(3-苯基吡啶-4-基)氧苯胺(84mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.65-6.74(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.50(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝0.8Hz)，8.54(1H，s). 實(shí)施例126 N-(3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧丙基)-N’-(4-氟苯基)脲室溫下，攪拌6，7-二甲氧基-4-(3-氨基丙氧基)喹啉150mg(0.57mM)和乙酸乙酯(20ml)，加入4-氟苯基異氰酸酯(0.078ml、0.68mM)，再攪拌15分鐘。過濾收集析出的固體，得到白色固體狀的目的產(chǎn)物(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.03(2H，tt，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.27(2H，t，J＝6.0Hz)，6.29(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.07(2H，m)，7.31(1H，s)，7.34-7.41(3H，m)，8.47(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz). 原理、中間體如下得到。
制備例126-1 6，7-二甲氧基-4-(3-氨基丙氧基)喹啉 60℃下，將6，7-二甲氧基-4-羥基喹啉(4.0g、19.5mM)、N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(5.8g、21.5mM)、碳酸鉀(5.4g、39mM)、DMF二甲基甲酰胺(20ml)攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯、四氫呋喃進(jìn)行萃取。稍許放置后，過濾收集析出的固體，得到N-(3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)丙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.22(2H，tt，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz)，3.82(3H，s)，3.86(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，6.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.27(1H，s)，7.31(1H，s)，7.77-7.84(4H，m)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz). 在回流下，將N-(3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)丙基)鄰苯二甲酰亞胺(600mg、1.53mM)、肼一水合物(300mg、6.12mM)、乙醇(5ml)、甲醇(5ml)、四氫呋喃(5ml)攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z色譜法(富士silicia(シリアル)NH型硅膠，氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到褐色油狀的目的產(chǎn)物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.93(2H，tt，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz)，2.77(2H，t，J＝6.0Hz)，3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，6.89(1H，d，J＝5.2Hz)，7.31(1H，s)，7.34(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例127 N-(4-(6-氰基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲將6-氰基-4-(4-(4-氟苯胺基羰基)氨基-3-氟苯氧基)喹啉-7-醇鈉鹽(222mg)、碳酸鉀(162mg)和3-氯甲基-1-甲基哌啶鹽酸鹽(86mg)混懸在二甲基甲酰胺(1.7ml)中，在70-80℃下攪拌過夜后，加入水，用四氫呋喃、乙酸乙酯混和溶劑萃取，減壓濃縮，將殘?jiān)肗H二氧化硅(富士silicia(シリシア)化學(xué))純化。將得到的固體用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(10mg)。
MS.544(M+1) 1H-NMR.(DMSOd6)1.30-2.70(12H，m)，4.17(2H，d，J＝6.7Hz)，6.61(1H，d，J＝5.0Hz)，7.06-7.18(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.60(1H，s，)，8.20-8.28(1H，m)，8.63(1H，s，)，8.74(1H，d，J＝5.0Hz)，8.75(1H，s，)，9.10(1H，s，) 實(shí)施例128 N-(3-(5，6-二甲基-4-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在加熱回流下，將4-氨基-(3-氨基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(27mg)溶解在甲苯(1ml)、乙腈(0.5ml)中后，加入4-氟苯基異氰酸酯(13.3μM)。攪拌1小時(shí)，恢復(fù)至室溫，過濾收集析出的晶體，得到標(biāo)題化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z 392(M+1) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.31(3H，s)，2.46-2.50(3H，m)，6.78-7.48(8H，m)，8.14(1H，s)，8.52(1H，s)，8.82(1H，s)，11.79(1H，s) 中間體如下進(jìn)行合成。
制備例128-1 4-(3-硝基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶向Journal of Medicinal Chemistry，1996，Vol.39，No 12，2285-2292中記載的4-氯-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(177mg)中加入3-硝基苯酚(243mg)、碳酸鉀(268mg)、二甲基甲酰胺(2ml)，在120-130℃下攪拌72小時(shí)?；謴?fù)至室溫后加入水，用四氫呋喃、乙酸乙酯的混和溶液萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮干燥固化。將得到的結(jié)晶用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(130mg)。
MS(ESI)m/z 285(M+1) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.31(3H，s)，2.46-2.50(3H，m)，7.70-8.18(5H，m)，11.89(1H，s) 制備例128-2 4-(3-氨基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶向通過上述中間體合成方法合成得到的4-(3-硝基苯氧基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(110mg)中加入鐵粉(0.12g)、氯化銨(0.24g)、乙醇(5ml)、水(1ml)，80-90℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)體系恢復(fù)至室溫后，加入四氫呋喃(3ml)、乙酸乙酯(3ml)，用硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯分層、萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用硫酸鈉干燥后，減壓濃縮干燥固化，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(37mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，5.15-5.24(2H，m)，6.28(1H，d，J＝8.1Hz)，6.32(1H，s)，6.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，t，J＝8.1Hz)，8.12(1H，s)，11.72(1H，s). 實(shí)施例129 N-6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧)-3-吡啶基-N’-苯基脲將6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧)-3-吡啶基胺(59.5mg，200mmol)和異氰酸苯酯(26.2mg，220mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用乙酸乙酯洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(68mg，163mmol，82％)。
1H-NMR.(DMSOd6)3.90(3H，s)，3.95(3H，s)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.26-7.32(3H，m)，7.40(1H，s)，7.41(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.35(1H，d，J＝2.8Hz)，8.55(1H，d，J＝5.2Hz)，8.89(1H，s)，8.99(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例129-1 6，7-二甲氧基-4-((5-硝基-2-吡啶基)氧)喹啉將6，7-二甲氧基-1，4-二氫-4-喹啉酮(4.10g，20.0mmol)、2-溴-5-硝基吡啶(4.46g，22.0mmol)和碳酸鉀(5.53g，40.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在70℃下加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，過濾除去不溶物后，用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液∶乙酸乙酯)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.23g，6.81mmol，34％)。
1H-NMR.(CDCl3)3.95(3H，s)，4.06(3H，s)，7.07(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，9.08(1H，d，J＝2.8Hz). 制備例129-2 6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧)-3-吡啶基胺將6，7-二甲氧基-4-((5-硝基-2-吡啶基)氧)喹啉(654mg，2.00mmol)、鐵粉(559mg，10.0mmol)和氯化銨(1.07g，20.0mmol)在乙醇(20ml)-水(5ml)中，在80℃下加熱攪拌20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用乙酸乙酯洗滌后，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(380mg，1.28mmol，64％)。
1H-NMR.(CDCl3)3.73(2H，s)，4.02(3H，s)，4.04(3H，s)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.41(1H，s)，7.53(1H，s)，7.85(1H，d，J＝2.8Hz)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例130 N-6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧)-3-吡啶基-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例129同樣的方法，由4-氟苯異氰酸酯(30.1mg，220mmol)得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(67mg，154mmol，77％)。
1H-NMR.(DMSOd6)3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，6.79(1H，d，J＝5.0Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，s)，7.41(1H，s)，7.45-7.51(2H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.55(1H，d，J＝5.0Hz)，8.93(1H，s)，8.99(1H，s). 實(shí)施例131 N-6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧)-3-吡啶基-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲將實(shí)施例129得到的6-((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧)-3-吡啶基胺(89.1mg，300mmol)和N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(79.3mg，360mmol)在二甲基亞砜(1ml)中，在85℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用乙酸乙酯洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(88mg，208mmol，69％)。
1H-NMR.(DMSOd6)3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，6.81(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(2H，m)，7.42(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝2.8Hz)，8.56(1H，d，J＝5.2Hz)，9.30(1H，s). 實(shí)施例132 4-(5-((苯胺基羰基)氨基)-2-吡啶基氧)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例129同樣的方法，由4-((5-氨基-2-吡啶基)氧)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(55.0mg，177mmol)得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(59mg，137mmol，78％)。
1H-NMR.(DMSOd6)4.04(3H，s)，6.86(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.26-7.34(3H，m)，7.47(2H，d，J＝7.6Hz)，7.54(1H，s)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.36(1H，d，J＝2.8Hz)，8.55(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.90(1H，s)，9.01(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例132-1 7-甲氧基-4-((5-硝基-2-吡啶基)氧)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例129同樣的方法，由WO98/13350記載的7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酰胺通過水解衍生的7-甲氧基-4-氧代-1，4-羥基-6-喹啉甲酰胺(1.09g，5.00mmol)得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(93.0mg，273mmol，5％)。
1H-NMR.(CDCl3)4.15(3H，s)，5.92(1H，s)，7.21(1H，d，J＝5.2Hz)，7.35(1H，d，J＝9.2Hz)，7.63(1H，s)，7.79(1H，s)，8.62(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.94(1H，d，J＝5.2Hz)，8.96(1H，s)，9.02(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例132-2 4-((5-氨基-2-吡啶基)氧)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺將7-甲氧基-4-((5-硝基-2-吡啶基)氧)-6-喹啉甲酰胺(93.0mg，273mmol)、鐵粉(76.0mg，1.36mmol)和氯化銨(146mg，2.73mmol)在乙醇(4ml)-水(1ml)中，在80℃下加熱攪拌20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑充分洗滌。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(61.0mg，197mmol，72％)。
1H-NMR.(DMSOd6)4.03(3H，s)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.50(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.6Hz)，7.73(1H，s)，7.86(1H，s)，8.61(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.4Hz). 實(shí)施例133 N-(4-(6-氰基-7-((3-甲基磺?；?丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣，由6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽(100mg)得到標(biāo)題化合物67mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.24-2.32(2H，m)，3.05(3H，s)，3.30-3.35(2H，m)，4.42(2H，t，J＝6Hz)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，7.11-7.15(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.63(1H，s)，8.21-8.26(1H，m)，8.64(1H，br)，8.75(1H，d，J＝5.6Hz)，8.77(1H，s)，9.10(1H，br). 實(shí)施例134 N-(4-(6-氰基-7-((3-甲硫基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣，由6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽(100mg)得到標(biāo)題化合物30mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.09(3H，s)，2.06-2.14(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，t，J＝6Hz)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.15(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝7.6Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.60(1H，s)，8.21-8.26(1H，m)，8.65(1H，br)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s)，9.12(1H，brd，J＝3.2Hz). 實(shí)施例135 N-(4-(6-氰基-7-(3-(乙氧基羰基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣，由6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽(1.0g)得到標(biāo)題化合物850mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，2.05-2.13(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.31(2H，t，J＝6.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.15(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝7.6Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.60(1H，s)，8.22-8.27(1H，m)，8.64(1H，br)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，9.10(1H，br). 實(shí)施例136 N-(4-(6-氰基-7-(3-羧基丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲將N-(4-(6-氰基-7-(3-(乙氧基羰基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(800mg)溶解于甲醇(45ml)中，加入2NNaOH水溶液(15ml)，在80℃下加熱攪拌40分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液注入到冰水中，用1NHCl中和，過濾收集析出的固體。用水洗滌得到的固體，干燥，得到標(biāo)題化合物230mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.01-2.08(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.6Hz)，4.30(2H，t，J＝6.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.15(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.59(1H，s)，8.21-8.26(1H，m)，8.66(1H，br)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，9.13(1H，br). 實(shí)施例137 N-(4-(6-氰基-7-(3-((環(huán)丙基氨基)羰基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲將N-(4-(6-氰基-7-(3-羧基丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，冰冷攪拌條件下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(44mg)和1-羥基-1H-苯并三唑(35mg)，在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入環(huán)丙胺(16μl)，在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液注入到1N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層，將得到的固體用乙醚、少量乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物38mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.34-0.38(2H，m)，0.54-0.59(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56-2.63(1H，m)，4.27(2H，t，J＝6.4Hz)，6.60(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.15(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.0Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，7.95(1H，brd，J＝3.6Hz)，8.21-8.25(1H，m)，8.67(1H，br)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，9.15(1H，br). 實(shí)施例138 N-(4-(6-氰基-7-(3-((哌啶子基)羰基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例137同樣的操作，由N-(4-(6-氰基-7-(3-羧基丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(100mg)得到標(biāo)題化合物33mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.38-1.60(6H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz)，3.39-3.46(4H，m)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.15(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)，7.43-7.49(2H，m)，7.61(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.70(1H，br)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，9.17(1H，br). 實(shí)施例139 N-(4-(6-氰基-7-(3-((二甲基氨基)磺?；?丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣，由6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽(100mg)得到標(biāo)題化合物35mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.19-2.27(2H，m)，2.80(6H，s)，3.26-3.31(2H，m)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.16(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝7.6Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.61(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.68(1H，br)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.15(1H，br). 實(shí)施例140 N-(4-(6-氰基-7-(3-((環(huán)丙基氨基)磺?；?丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例7同樣，由6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽(100mg)得到標(biāo)題化合物31mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.51-0.63(4H，m)，2.17-2.25(2H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.26-3.33(2H，m)，4.42(2H，t，J＝6.0Hz)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.16(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.56(1H，brd，J＝2.8Hz)，7.61(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.63-8.66(1H，m)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.11-9.13(1H，m). 實(shí)施例141 N-(4-(7-苯甲氧基-6-氰基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-噻唑基)脲將N-(4-(6-氰基-7-苯甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(6.93g)和2-氨基噻唑(2.75g)溶解于二甲基甲酰胺(70ml)中，向其中加入二異丙基乙胺(4.8ml)，在90℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后加入水，過濾收集析出的固體，將其用乙酸乙酯洗滌，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物5.53g(收率79％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)5.46(2H，s)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.54(2H，d，J＝6.8Hz)，7.72(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.73-8.78(2H，m) 中間體如下所述合成。
制備例141-1 N-(4-(6-氰基-7-苯甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯將制備例8合成的7-苯甲氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-氨基苯氧基)喹啉(9.45g)溶解于二甲基甲酰胺(70ml)和吡啶(5.9ml)中，在氮?dú)庵欣鋮s至0℃。向其中加入氯甲酸苯酯(3.4ml)，一夜攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入水，過濾收集析出的晶體，將其在四氫呋喃和甲苯中研磨，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物6.93g(收率56％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)5.36(2H，s)，6.53(1H，d，J＝5.3)，6.98-7.05(2H，m)，7.17-7.47(9H，m)，7.51-7.58(3H，m)，8.67-8.71(2H，m) 實(shí)施例142 N-[4-(6-氰基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-喹啉基)氧-2-氟苯基]-N’-(2-噻唑基)脲將N-(4-(6-氰基-7-羥基-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-噻唑基)脲(150mg)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，加入碳酸鉀(150mg)、1-氯-3-(嗎啉-4-基)丙烷(70mg)，在60℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(20mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)1.94-2.04(2H，m)，2.34-2.52(6H，m)，3.54-3.61(4H，m)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.61(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.73-8.76(2H，m) 中間體按照下述方法合成。
制備例142-1 N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-噻唑基)脲將實(shí)施例141合成的N-(4-(7-苯甲氧基-6-氰基-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-噻唑基)脲(5.53g)溶解于TFA(55ml)中，向其中加入苯硫基甲烷(5.5ml)，在70℃下加熱攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻后減壓濃縮，向其中加入碳酸氫鈉水溶液和甲醇，過濾收集析出的晶體。將其用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物3.63g(收率80％)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)6.50(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，8.19-8.27(1H，m)，8.61-8.66(2H，m) 實(shí)施例143 N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基-N’-(2-噻唑基)脲將實(shí)施例142合成的N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-噻唑基)脲(150mg)溶解于二甲基甲酰胺(2.5ml)中，加入碳酸鉀(150mg)、1-氯-3-(二乙基氨基)丙烷(80mg)，在60℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(10mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.0Hz)，1.85-1.96(2H，m)，2.40-2.65(6H，m)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.36-7.48(2H，m)，7.59(1H，s)，8.20-8.24(1H，m)，8.73-8.77(2H，m) 實(shí)施例144 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-甲基異_唑-5-基)脲將制備例10合成的4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(100mg)和N-(3-甲基異_唑-5-基)氨基甲酸苯酯(81mg)加入到甲苯(5ml)中，再加入二異丙基乙胺(0.88ml)，在100℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后，過濾析出的晶體，將其用乙酸乙酯和甲苯(1/1)的混合溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物(102mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(3H，s)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.44(2H，m)，5.95(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.26(2H，d，J＝9.2Hz)，7.58-7.64(3H，m)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.04(1H，brs). 中間體按照下述方法合成。
制備例144-1 N-(3-甲基異_唑-5-基)氨基甲酸酯將由Aldrich公司購(gòu)入的5-氨基-3-甲基異_唑(1g)溶解于四氫呋喃(40ml)和吡啶(1.5ml)中，在氮?dú)庵欣鋮s至0℃后，加入氯甲酸苯酯(1.4ml)，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，依次用水、飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓條件下濃縮。將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴ズ驼和榻Y(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(450mg，收率20％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)2.27(3H，s)，6.03(1H，s)，7.16-7.30(3H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.81(1H，brs) 實(shí)施例145 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(5-甲基異_唑-3-基)脲將制備例10合成的4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(100mg)和N-(5-甲基異_唑-3-基)氨基甲酸苯酯(72mg)加入到甲苯(5ml)中，再加入二異丙基乙胺(0.50ml)，加熱回流2小時(shí)。放冷后過濾析出的晶體，將其用乙酸乙酯和甲苯(1/1)的混合溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物(120mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.36(3H，s)，3.37(3H，s)3.75-3.78(2H，m)，4.37-4.43(2H，m)，6.50-6.54(2H，m)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.63(3H，m)，8.72(1H，d，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s)，8.99(1H，brs)，9.51(1H，brs) 中間體按照下述方法合成。
制備例145-1 N-(5-甲基異_唑-3-基)氨基甲酸酯將由Aldrich公司購(gòu)入的3-氨基-5-甲基異_唑(1.00g)溶解于四氫呋喃(20ml)和吡啶(1.5ml)中，在氮?dú)庵欣鋮s至0℃后，加入氯甲酸苯酯(1.4ml)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓條件下濃縮。將得到的殘?jiān)谝颐押驼和橹醒心?，得到?biāo)題化合物(1.54g) (收率68％)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)2.42(3H，s)，6.56(1H，s)，7.15-7.30(3H，m)，7.36-7.43(2H，m)，8.18(1H，brs) 實(shí)施例146 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)脲與實(shí)施例25的方法同樣，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(65mg)得到標(biāo)題化合物(64mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)2.38-2.45(2H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.36(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.61(1H，d，J＝5.2)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.30(1H，brs)，7.36-7.42(1H，m)，7.63(1H，s)，8.23-8.29(1H，m)，8.60(1H，brs)，8.73-8.76(2H，m)，8.92-8.94(1H，m)，9.97(1H，brs) 實(shí)施例147 4-(4-(苯胺基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在80℃下將實(shí)施例37合成的N-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-苯基)-N’-苯基脲(100mg)溶解于二甲基亞砜(3ml)，向其中加入5N氫氧化鈉水溶液，加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用1N鹽酸中和后，過濾收集析出的結(jié)晶，然后用乙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.56(1H，d，J＝6.0Hz)，6.96(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22-7.30(4H，m)，7.45(2H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，s)，7.59-7.62(2H，m)，7.76(1H，brs)，7.87(1H，brs)，8.69-8.73(2H，m)，8.76(1H，brs)，8.90(1H，brs) 實(shí)施例148 4-(4-(苯胺基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺與實(shí)施例147同樣，由實(shí)施例65.合成的N-(4-(6-氰基-7-(甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-苯基脲(95mg)得到標(biāo)題化合物(54mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.75-3.81(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2)，6.96(1H，t，J＝7.6)，7.21-7.30(4H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，brs)，7.82(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝5.2)，8.77-8.79(2H，m)，8.91(1H，brs) 實(shí)施例149 4-(4-((2，4-二氟苯基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺與實(shí)施例147同樣，由實(shí)施例66合成的N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(2，4-二氟苯基)脲(100mg)得到標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.34(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.03-7.17(2H，m)，7.28-7.43(2H，m)，7.56(1H，s)，7.81(2H，brs)，8.08-8.16(1H，m)，8.28-8.29(1H，m)，8.67(1H，d，J＝5.2)，8.76(1H，s)，9.00-9.09(2H，m) 實(shí)施例150 4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺與實(shí)施例147同樣，由實(shí)施例100合成的N-(4-(6-氰基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(58mg)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.34(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.56(1H，s)，7.82(2H，brs)，8.19-8.26(1H，m)，8.64-8.69(2H，m)，8.76(1H，s)，9.13-9.15(1H，m) 實(shí)施例151 7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-6-喹啉甲酰胺與實(shí)施例147同樣，由實(shí)施例25合成的N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲(100mg)得到標(biāo)題化合物(18mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)3.34(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.39(1H，d，J＝3.6Hz)，7.41-7.46(1H，m)，7.57(1H，s)，7.82(1H，brs)，8.21-8.25(1H，m)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.06(1H，brs) 實(shí)施例152 4-(4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例10同樣的方法，由6-氨基甲酰基-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉(50mg)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.55(1H，d，J＝5.6Hz)，7.09-7.18(3H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.51(1H，s)，7.74(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.18-8.26(1H，m)，8.61-8.68(3H，m)，9.09-9.12(1H，m) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例152-1 7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酸在制備例24記載的7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲腈(2g)中加入甘油(20ml)和KOH氫氧化鉀(3.0g)，在160℃下加熱攪拌3小時(shí)，加入水(40ml)，再在80℃下加熱30分鐘。放冷后用2N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性，過濾收集析出的不溶物，將其用水洗滌后，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.87(3H，s)，6.14(1H，d，J＝6.0Hz)，7.04(1H，s)，7.98(1H，d，J＝6.0)，8.40(1H，s) 制備例152-2 7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-羰基氯在7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酸(2.0g)中加入亞硫酰氯(10m1)和少量DMF二甲基甲酰胺，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮后用甲苯共沸2次，得到標(biāo)題化合物(2.7g)。
1H-NMR.(CDCl3)δ(ppm)4.20(3H，s)，7.80-7.90(1H，m)，8.41(1H，s)，8.90-9.00(2H，m) 制備例152-3 7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺將7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-羰基氯(2.7g)溶解于四氫呋喃(150ml)中，冷卻至0℃。向其中加入30％氨水(5ml)，在室溫下攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取3次后，合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.35g)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.79(1H，brs)，7.88(1H，brs)，8.46-8.49(1H，m)，8.78-8.82(1H，m) 制備例152-4 6-氨基甲?；?4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉與制備例7同樣，由7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(1.23g)得到標(biāo)題化合物(1.1g)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.96(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.57(1H，s)，7.61-7.66(1H，m)，7.74(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.25-8.32(1H，m)，8.49(1H，s)，8.80(1H，d，J＝5.2Hz) 制備例152-5 6-氨基甲?；?4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉與制備例10同樣，由6-氨基甲?；?4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(1.08g)得到標(biāo)題化合物(540mg)。
1H-NMR.(DMSO-d6)δ(ppm)4.01(3H，s)，5.19-5.23(2H，m)，6.44(1H，d，J＝5.2)，6.83-6.89(2H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.47(1H，s)，7.71(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.60-8.66(2H，m) 實(shí)施例153 1-(2-氯-4-{6-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲將1-{2-氯-4-[6-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-苯基}-3-環(huán)丙基脲40mg(0.0601毫摩爾)溶解于四氫呋喃1ml中，滴加氟化四丁基銨(四氫呋喃1M溶液)0.5ml(8.3當(dāng)量)，回流2小時(shí)?；謴?fù)到室溫，加入水3ml，放置3小時(shí)，過濾收集析出的晶體，用水以及乙醚-己烷＝1∶1洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物22mg。
MS.(ESI)535(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)0.40-0.54(2H，m)，0.70-0.80(2H，m)，1.06(6H，t，J＝7.8Hz)2.55-2.70(5H，m)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，4.18(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01(1H，d，J＝1.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8Hz，J’＝2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，s)，12.68(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例153-1 2-氨基-5-(4-苯甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯向2-脒基-乙酸乙酯鹽酸鹽50.7g(Liebigs Ann.Chem.，1895(1977)記載的已知化合物)中加入乙醇700ml，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入乙醇鈉22.3g(相對(duì)于2-脒基-乙酸乙酯鹽酸鹽為1當(dāng)量)，在氮?dú)庵?，攪?5分鐘。向其中加入1-(4-苯甲氧基苯基)-2-溴乙烷(Journal of Heterocyslic Chemistry vol.2，310(1965)以及Journalof Medicinal Chemistry vol.17，55(1974)記載的已知化合物)49.9g，在室溫下、氮?dú)猸h(huán)境中攪拌36小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取分層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層后，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物56.7g。
1H-NMR.(DMSOd6)1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，5.08(2H，s，)，5.62(2H，s)，6.30(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95(2H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.47(7H，m)，10.67(1H，brs) 制備例153-2 6-(4-苯甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇在制備例153-1合成的2-氨基-5-(4-苯甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯56.7g中加入甲酸84ml、甲酰胺338ml、二甲基甲酰胺169ml，在140℃下攪拌48小時(shí)后，在室溫下放置24小時(shí)。過濾收集析出的固體，減壓干燥后，得到標(biāo)題化合物41g。
1H-NMR.(DMSOd6)5.12(2H，s)，6.78(1H，s)，7.03(2H，d，J＝7.0Hz)，7.28-7.47(5H，m)，7.73(2H，d，J＝7.0Hz)，7.82(1H，s)，11.80(1H，brs)，12.20(1H，brs) 制備例153-3 6-(4-苯甲氧基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在制備例153-2合成的6-(4-苯甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇20g中加入氯氧化磷200ml，在140℃下攪拌3小時(shí)后，使之達(dá)到室溫，將反應(yīng)體系濃縮。在殘?jiān)屑尤氡?，用乙酸乙?四氫呋喃(5∶1)混合溶劑萃取分層。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物12g。
1H-NMR.(DMSOd6)5.18(2H，s)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(2H，d，J＝7.5Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.94(2H，d，J＝7.5Hz)，8.70(1H，s)，12.90(1H，brs) 制備例153-4 6-(4-苯甲氧基苯基)-4-氯-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在制備例153-3合成的6-(4-苯甲氧基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶2.46g的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入氫化鈉(60％dispersion，Aldrich)0.381g(1.3當(dāng)量)，在室溫下攪拌40分鐘后，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷1.68ml(1.3當(dāng)量)。在室溫下攪拌過夜，加入水20ml、乙酸1ml，用乙酸乙酯-四氫呋喃(5∶1)混合溶劑萃取分層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物2.83g。
1H-NMR.(DMSOd6)-0.10(9H，s)，0.84(2H，t，J＝8.0Hz)，3.62(2H，t，J＝8.0Hz)，5.20(2H，s)，5.61(2H，s)，6.81(1H，s)，7.19(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.52(5H，m)，7.88(2H，d，J＝7.7Hz)，8.70(1H，s) 制備例153-5 4-[6-(4-苯甲氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯胺在制備例153-4合成的6-(4-苯甲氧基苯基)-4-氯-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中加入二甲基亞砜12ml，攪拌條件下，加入氫化鈉(60％dispersion，Aldrich)141mg(1.5當(dāng)量)、4-氨基-3-氯苯酚507mg(1.5當(dāng)量)，在室溫下攪拌10分鐘后，在135-140℃下攪拌4小時(shí)。之后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃(5∶1)混合溶劑萃取分層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物1.20g。
1H-NMR.(DMSOd6)-0.90(9H，s)，0.85(2H，t，J＝8.0Hz)，3.61(2H，t，J＝8.0Hz)，5.18(2H，s)，5.34(2H，s)，5.59(2H，s)，6.64(1H，s，)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95-6.99(1H，m)，7.15-7.20(3H，m)，7.30-7.55(5H，m)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，d，J＝1.4Hz) 制備例153-6 1-{4-[6-(4-苯甲氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯基}-3-環(huán)丙基脲將制備例153-5合成的4-[6-(4-苯甲氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯胺334mg溶解于二甲基甲酰胺4ml中，加入吡啶0.066ml(1.4當(dāng)量)、氯甲酸苯酯0.102ml(1.4當(dāng)量)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，加入環(huán)丙胺0.09ml(2.2當(dāng)量)，攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物330mg。
MS.(ESI)656(M+1)，678(M+23)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.40-0.46(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.87(2H，t，J＝7.8Hz)，2.43-2.62(1H，m)，3.62(2H，t，J＝7.8Hz)，5.20(2H，s)，5.60(2H，s)，6.75(1H，s)，7.15-7.53(9H，m)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)，7.93(1H，s)，8.18(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8Hz) 制備例153-7 1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲將制備例153-6合成的1-{4-[6-(4-苯甲氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯基}-3-環(huán)丙基脲260mg溶解于乙醇10ml、四氫呋喃5ml中，加入氧化鉑100mg，在室溫、常壓下，在氫氣中攪拌過夜后，進(jìn)行硅藻土過濾，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物160mg。
1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.40-0.46(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.86(2H，t，J＝8.1Hz)，2.53-2.62(1H，m)，3.62(2H，t，J＝8.1Hz)，5.58(2H，s，)，6.67(1H，s，)，6.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，s)，8.17(1H，d，J＝9.1Hz)，8.40(1H，s)，9.38(1H，brs) 制備例153-8 1-{2-氯-4-[6-[4-(2-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-苯基]]]]]-3-環(huán)丙基脲將制備例153-7合成的1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲113mg溶解于二甲基甲酰胺1ml中，加入2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽120mg(3.5當(dāng)量)、碳酸鉀138mg(5當(dāng)量)，在80℃下攪拌15小時(shí)。之后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取分層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物40mg。
MS.(ESI)665(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.40-0.47(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.87(2H，t，J＝8.9Hz)，0.99(6H，t，J＝8.0Hz)2.52-2.62(5H，m)，2.80(2H，t，J＝8.0Hz)，3.62(2H，t，J＝8.9Hz)，4.10(2H，t，J＝8.0Hz)，5.60(2H，s，)，6.72(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，d，J＝3.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝3.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，s，)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，8.40(1H，s，) 實(shí)施例154 1-(2-氯-4-{6-[4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)-苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-苯基}-3-環(huán)丙基脲25mg得到標(biāo)題化合物13mg。
MS.(ESI)533(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.65-1.72(4H，m)，2.47-2.60(5H，m，covered by DMSO peak)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，t，J＝7.6Hz)，6.82(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.26(1H，s)，12.59(1H，brs) 制備例154-1 1-{2-氯-4-[6-[4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與制備例153-8同樣的方法，使用1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽104mg、碳酸鉀126mg，由制備例153-7合成的1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲86mg得到標(biāo)題化合物27mg。
MS.(ESI)663(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.40-0.44(2H，m)，0.61-0.69(2H，m)，0.85(2H，t，J＝8.0Hz)，1.61-1.76(4H，m)，2.44-2.61(5H，m，covered byDMSO peak)，2.86(2H，t，J＝8.0Hz)，3.61(2H，t，J＝8.0Hz)，4.13(2H，t，J＝8.0Hz)，5.79(2H，s)，6.72(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝2.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，s) 實(shí)施例155 1-(2-氯-4-{6-[4-(2-(1-吡咯烷基)丙氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6-[4-(2-(1-吡咯烷基)丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲28mg得到標(biāo)題化合物11mg。
MS.(ESI)547(M+1)，制備例155-1 1-{2-氯-4-[6-[4-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與制備例153-8同樣的方法，使用1-(3-氯丙基)吡咯烷146mg、碳酸鉀150mg、碘化鉀15mg，由制備例153-7合成的1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲96mg得到標(biāo)題化合物28mg。
MS.(ESI)677(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.39-0.47(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.87(2H，t，J＝8.0Hz)，1.63-1.73(4H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.40-2.62(7H，m，covered by DMSO peak)，3.61(2H，t，J＝8.1Hz)，4.09(2H，t，J＝6.6Hz)，5.60(2H，s)，6.72(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.9Hz)，8.40(1H，s) 實(shí)施例156 1-{2-氯-4-[6-[4-((2R)-2-羥基-3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6- [4-((2S)-2-羥基-3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲22mg得到標(biāo)題化合物11mg。
MS.(ESI)565(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)0.40-0.47(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.96(6H，t，J＝6.6Hz)2.45-2.63(7H，m，covered by DMSO peak)，3.80-4.10(3H，m)，6.93(1H，s，)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)，12.60(1H，brs) 制備例156-1 1-{2-氯-4-[6-[4-((2S)-2-羥基-3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲將制備例153-7合成的1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲75mg溶解于二甲基甲酰胺1ml中，加入對(duì)甲苯磺酸(2S)-(+)-縮水甘油酯91mg(3當(dāng)量)、碳酸鉀92mg(5當(dāng)量)，在75℃下攪拌8小時(shí)。之后恢復(fù)到室溫，對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行桐山過濾，向?yàn)V液中加入二乙胺0.1ml，在70℃下攪拌8小時(shí)。之后加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取分層。濃縮有機(jī)層，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物24mg。
MS.(ESI)695(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.39-0.47(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.86(2H，t，J＝8.3Hz)，0.97(6H，t，J＝7.0Hz)，2.38-2.60(7H，m)，3.61(2H，t，J＝8.3Hz)，3.83-4.11(3H，m)，4.82(1H，brs)，5.59(2H，s)，6.73(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，7.45(1H，d，J＝2.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，s，)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.40(1H，s，) 實(shí)施例157 1-{2-氯-4-[6-[4-((2R)-2-羥基-3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6- [4-((2R)-2-羥基-3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲22mg得到標(biāo)題化合物11mg。
MS.(ESI)565(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)0.40-0.47(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.96(6H，t，J＝6.6Hz)2.45-2.63(7H，m，covered by DMSO peak)，3.80-4.10(3H，m)，6.93(1H，s，)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)12.60(1H，brs) 制備例157-1 1-{2-氯-4-[6-[4-((2R)-2-羥基-3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與制備例153-9同樣的方法，使用對(duì)甲苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯154mg、碳酸鉀155mg、二乙胺0.15ml，由1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲127mg得到標(biāo)題化合物62mg。
MS.(ESI)695(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.39-0.47(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，0.86(2H，t，J＝8.3Hz)，0.97(6H，t，J＝7.0Hz)2.38-2.60(7H，m，covered byDMSO peak)，3.61(2H，t，J＝8.3Hz)，3.83-4.11(3H，m)，4.82(1H，brs)，5.60(2H，s)，6.73(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，d，J＝2.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，7.45(1H，d，J＝2.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.40(1H，s) 實(shí)施例158 1-(2-氯-4-{6-[4-((2S)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6-[4-(2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲30mg得到標(biāo)題化合物14mg。
MS.(ESI)563(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)0.40-0.47(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.62-1.74(4H，m)，2.40-2.70(7H，m，covered by DMSO peak)，3.88-4.10(3H，m)，4.92(1H，brs)6.94(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s，)，8.16(1H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)12.60(1H，brs) 制備例158-1 1-{2-氯-4-[6-[4-(2S)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與制備例153-9同樣的方法，使用對(duì)甲苯磺酸(2S)-(+)-縮水甘油酯98mg、碳酸鉀99mg、吡咯烷0.1ml，由1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲81mg得到標(biāo)題化合物30mg。
MS.(ESI)693(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.40-0.46(2H，m)，0.62-0.70(2H，m)，0.87(2H，t，J＝8.4Hz)，1.62-1.72(4H，m)，2.40-2.68(7H，m，covered byDMSO peak)，3.62(2H，t，J＝8.4Hz)，3.90-4.10(3H，m)，4.92(1H，brs)，5.60(2H，s，)，6.72(1H，s，)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，s) 實(shí)施例159 1-(2-氯-4-{6-[4-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6-[4-(2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲70mg得到標(biāo)題化合物24mg。
MS.(ESI)563(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)0.40-0.47(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.73-1.87(4H，m)，2.49-2.60(7H，m，covered by DMSO peak)，3.94-4.19(3H，m)，4.92(1H，brs)6.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.6Hz)，8.29(1H，s)12.61(1H，brs) 制備例159-1 1-{2-氯-4-[6-[4-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲按照與制備例153-9同樣的方法，使用對(duì)甲苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯155mg、碳酸鉀156mg、吡咯烷0.13ml，由1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲128mg得到標(biāo)題化合物72mg。
MS.(ESI)693(M+1)， 1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.40-0.46(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，0.87(2H，t，J＝8.4Hz)，1.62-1.72(4H，m)，2.40-2.68(7H，m，covered byDMSO peak)，3.61(2H，t，J＝8.4Hz)，3.90-4.10(3H，m)，4.92(1H，brs，)，5.60(2H，s，)，6.72(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s) 實(shí)施例160 1-(2-氯-4-{6-[4-(2-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例153同樣的方法，由1-{2-氯-4-[6-[4-(2-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲17mg得到標(biāo)題化合物2mg。
MS.(ESI)549(M+1)，制備例160-1 4-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯酚將制備例153-5合成的4-[6-(4-苯甲氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯胺255mg溶解于乙醇10ml、四氫呋喃3ml中，加入氧化鉑100mg，在室溫、常壓下，在氫氣中攪拌過夜后，進(jìn)行硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物105mg。
1H-NMR.(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.83(2H，t，J＝7.8Hz)，3.52(2H，t，J＝7.8Hz)，5.33(2H，s)，5.54(2H，s)，6.55(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，s)，9.84(1H，brs) 制備例160-2 2-氯-4-[6-[4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯胺將制備例160-1合成的4-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯酚47mg溶解于二甲基甲酰胺0.5ml中，加入(3-氯丙基)二乙胺鹽酸鹽56mg(3.1當(dāng)量)、碳酸鉀94mg(7當(dāng)量)，在80℃下攪拌24小時(shí)。之后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃5∶1混合溶劑萃取分層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物49mg。
Ms.(ESI)596(M+1)，制備例160-3 1-{2-氯-4-[6-[4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環(huán)丙基脲將制備例160-2合成的2-氯-4-[6-[4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]苯胺溶解于二甲基亞砜0.6ml中，加入環(huán)丙基氨基甲酸苯酯23mg，在80℃下攪拌1.5小時(shí)。再加入環(huán)丙基氨基甲酸苯酯75mg，在100℃下攪拌5小時(shí)后，再加入相同的試劑70mg，攪拌過夜?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃5∶1混合溶劑分液萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物18mg。
MS.(ESI)679(M+1)，實(shí)施例161 1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)噻唑-5-基脲在4-(5-硝基噻唑-2-基硫基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中加入鐵粉323mg、乙醇12ml、水2.4ml，在80℃下攪拌10分鐘，恢復(fù)到室溫后，加入碳酸鉀7.5ml，進(jìn)行硅藻土過濾，向?yàn)V液中加入乙酸乙酯、水，萃取分層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，得到310mg的固體?；亓鳁l件下將該固體溶解于四氫呋喃10ml、甲苯10ml、乙腈10ml中，加入4-氟苯基異氰酸酯0.1ml，攪拌2小時(shí)。恢復(fù)到室溫后，將反應(yīng)體系濃縮，用硅膠柱色譜法處理，干燥，得到標(biāo)題化合物33mg。
1H-NMR.(DMSOd6)6.71(1H，s，)，7.12(2H，m)，7.36-7.52(5H，m)，7.62(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，8.55(1H，s)，9.12(1H，s)，10.24(1H，s)，12.82(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例161-1 6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-硫醇在WO97/02266、PCT/EP96/02728記載的6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇2.45g中加入五硫化磷6.19g、碳酸氫鈉6.24g、二甘醇二甲醚25ml，在80℃下攪拌1小時(shí)后，再加入五硫化磷3g、碳酸氫鈉3g，攪拌14時(shí)。之后再加入五硫化磷3g、碳酸氫鈉3g，攪拌1小時(shí)。使之達(dá)到室溫，加入水，攪拌10分鐘，過濾收集析出的晶體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物2.5g。
1H-NMR.(DMSOd6)7.05(1H，d，J＝2.1Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43(2H，t，J＝7.9Hz)，7.88(2H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，s)，12.68(1H，brs)，13.36(1H，brs) 制備例161-2 4-(5-硝基噻唑-2-基硫基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-硫醇中加入2-溴-5-硝基噻唑1.06g、二甲基甲酰胺15ml，在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入吡啶0.45ml，攪拌過夜。加入水，過濾收集析出的晶體，風(fēng)干，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物1.20g。
1H-NMR.(DMSOd6)7.26(1H，J＝2.4Hz)，7.36-7.54(3H，m)，8.01(2H，d，J＝7.8Hz)，8.90(1H，s，)，8.94(1H，s，)，13.11(1H，brs)，實(shí)施例162 1-[5-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)-3-噻唑-2-基脲在5-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)-2-硫苯胺354mg中加入2-噻唑基氨基甲酸苯酯265mg、二甲基亞砜10ml，在80℃下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯、水，萃取分層，濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜法處理，干燥，將得到的固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物170mg。
1H-NMR.(DMSOd6)6.55(1H，brs)，6.94(1H，d，J＝4.2Hz)，7.05(1H，d，J＝1.9Hz)，7.26(1H，d，J＝4.2Hz)，7.28-7.50(4H，m)，7.82-7.90(3H，m)，8.49(1H，s)，10.42(1H，brs)，12.54(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例162-1 4-(5-硝基-2-硫苯基硫基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在制備例161-1合成的6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-硫醇中加入2-溴-5-硝基噻吩1.05g、碳酸鉀0.95g、二甲基甲酰胺15ml，在室溫下攪拌過夜后，加入水，過濾收集析出的晶體，風(fēng)干，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物1.30g。
1H-NMR.(DMSOd6)7.08(1H，s)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48(2H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝4.1Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，d，J＝4.1Hz)，8.70(1H，s)，12.68(1H，brs) 制備例162-2 5-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)-噻吩-2-基胺在制備例162-1合成的4-(5-硝基-2-硫苯基硫基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中，加入鐵粉543mg、氯化銨1.06g、二甲基甲酰胺10ml、乙醇20ml、水5ml，在90℃下攪拌2小時(shí)，加入四氫呋喃30ml，恢復(fù)到室溫后，進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯、水，萃取分層。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，得到435mg的標(biāo)題化合物。
MS.(ESI)325(M+1) 1H-NMR.(DMSOd6)5.98(1H，d，J＝4.2Hz)，6.24(2H，s)，6.27(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00(1H，d，J＝4.2Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80(2H，d，J＝7.6Hz)，8.46(1H，s)，12.63(1H，brs) 實(shí)施例163 4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯在110℃下，將4-(4-氨基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯90mg溶解于甲苯3ml、乙腈1ml中，加入4-氟苯基異氰酸酯16.6μl，回流條件下攪拌1小時(shí)。放置到室溫，過濾收集析出的晶體，干燥，得到標(biāo)題化合物110mg。
1H-NMR.(DMSOd6)1.31(3H，t，J＝7.9Hz)，4.32(2H，q，J＝7.9Hz)，7.07-7.54(9H，m)，8.42(1H，s)，8.72(1H，s)，8.76(1H，s)，13.03(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例163-1 4-(4-硝基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯在WO9702266(A1)記載的4-氯乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶577mg中加入4-硝基苯酚390mg、碳酸鉀703mg、二甲基甲酰胺8.7ml，在120℃下攪拌14小時(shí)后，再加入4-硝基苯酚40mg，攪拌1.5小時(shí)。使之達(dá)到室溫后，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，將得到的固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物520mg。
1H-NMR.(DMSOd6)1.33(3H，t，J＝7.9Hz)，4.35(2H，q，J＝7.9Hz)，7.28(1H，s)，7.56-7.64(2H，m)，8.30-8.38(2H，m)，8.46(1H，s)，13.21(1H，brs) 制備例163-2 4-(4-氨基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯在4-(4-硝基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯中，加入鐵粉110mg、氯化銨220mg、乙醇10ml、水2ml，在80-85℃下攪拌2.5小時(shí)?；謴?fù)到室溫后，加入四氫呋喃20ml，攪拌5分鐘后，進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯100ml、水50ml，萃取分層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物90mg。
1H-NMR.(DMSOd6)1.31(3H，t，J＝7.9Hz)，4.31(2H，q，J＝7.9Hz)，5.10(2H，s)，6.56-6.62(2H，m)，6.86-9.92(3H，m)，8.40(1H，s)，12.98( H，brs) 實(shí)施例164 4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸在實(shí)施例163合成的4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基}}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯75mg中加入乙醇7ml、水7ml、氫氧化鋰-水合物31mg，在40-45℃下攪拌24小時(shí)后，用2NHCl中和，濃縮干燥固化，得到40mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR.(DMSOd6)6.83(1H，s)，7.06-7.16(2H，m)，7.19(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，8.39(1H，s)，8.72(1H，s)，8.76(1H，s)，12.88(1H，brs) 實(shí)施例165 4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺在實(shí)施例164合成的4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸12mg中，加入二甲基甲酰胺1ml、三乙胺47μl、疊氮二苯基磷酰18.5μl、1-甲基哌嗪8.2μl，在室溫下攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取分層，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇)處理，得到標(biāo)題化合物27mg。
1H-NMR.(DMSOd6)2.18(3H，s)，2.28-2.48(4H，m)，3.58-3.70(4H，m)，6.56(1H，s)，7.06-7.56(8H，m)，8.36(1H，d，J＝1.7Hz)，8.78(1H，s)，8.84(1H，s)，12.67(1H，brs) 實(shí)施例166 4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺在制備例164合成的4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸12mg中，加入二甲基甲酰胺0.8ml、三乙胺21μl、疊氮二苯基磷酰(DPPA)9.5μl、4-(3-氨基丙基)嗎啉6.5μl，在室溫下攪拌2天。加入飽和氯化銨，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物9mg。
MS.(ESI)534(M+1) 1H-NMR.(DMSOd6)1.62-1.74(2H，m)，2.20-2.42(6H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.46-3.62(4H，m)，7.06-7.56(9H，m)，8.34(1H，s)，8.84-8.90(2H，m)，12.68(1H，brs) 實(shí)施例167 1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-羥甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲在實(shí)施例163合成的4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯55mg中，加入四氫呋喃9ml，在攪拌條件下，室溫下加入氫化鋰鋁25mg，攪拌2天。之后加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取分層，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物35mg。
MS.(ESI)394(M+1)，416(M+23) 1H-NMR.(DMSOd6)4.55(2H，d，J＝6.7Hz)，5.32(1H，t，J＝6.7Hz)，6.84(1H，s)，7.06-7.55(8H，m)，8.22(1H，s)，8.74(1H，s)，8.76(1H，s)，12.11(1H，brs) 實(shí)施例168 1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-甲?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲在1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-羥甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲18mg中加入氯仿3ml、二氧化錳50mg，在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)體系中加入四氫呋喃、乙酸乙酯，進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物16mg。1H-NMR.(DMSOd6)6.82(1H，s)，7.03-7.60(8H，m)，8.46(1H，s)，8.71(1H，s)，8.75(1H，s)，9.86(1H，s)，13.08(1H，brs) 實(shí)施例169 1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲在實(shí)施例168合成的1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲中加入四氫呋喃0.5ml、嗎啉10μl、三乙酰氧基硼氫化物26mg，在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)體系中用四氫呋喃-乙酸乙酯混合溶劑萃取分層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物5mg。
MS.(ESI)463(M+1) 實(shí)施例170 1-(4-氟苯基)-3-{4-〔6-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲在實(shí)施例168合成所1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-甲?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲中，加入四氫呋喃0.4ml、1-甲基哌嗪11μl、三乙酰氧基硼氫化物23mg，在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)體系中用四氫呋喃-乙酸乙酯混合溶劑萃取分層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物5mg。
MS.(ESI)476(M+1) 實(shí)施例171 1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲在110℃下將4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺40mg溶解于甲苯4.5ml、乙腈4.5ml中，加入4-氟苯基異氰酸酯(16.6μ)，攪拌1小時(shí)。放置到室溫，過濾收集析出的晶體，干燥，得到標(biāo)題化合物37mg。
MS.(ESI)440(M+1)，462(M+23) 1H-NMR.(DMSOd6)7.02(1H，s)，7.06-7.52(11H，m)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，8.28(1H，s)，8.77(1H，s)，8.79(1H，s)，12.68(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例171-1 4-(4-硝基苯氧基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在WO97/02266、PCT/EP96/02728記載的4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶113mg中，加入4-硝基苯酚123mg、碳酸鉀136mg、二甲基甲酰胺1.5ml，在130℃-135℃下攪拌15小時(shí)后，再加入4-硝基苯酚60mg、碳酸鉀75mg，攪拌6小時(shí)。使之達(dá)到室溫后，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取分層，濃縮干燥固化，將得到的固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物112mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.13(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.7Hz)，7.47(2H，t，J＝7.7Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.74-8.00(2H，m)，8.30-8.38(3H，m)，12.82(1H，brs) 制備例171-2 4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺在4-(4-硝基苯氧基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶110mg中，加入鐵粉110mg、氯化銨220mg、乙醇10ml、水2ml，在80-85℃下攪拌2.5小時(shí)。恢復(fù)到室溫后，加入四氫呋喃20ml，攪拌5分鐘后，進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯100ml、水50ml，萃取分層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物90mg。
MS(ESI)m/z 303(M+1) 1H-NMR(DMSOd6)5.04(2H，brs)6.57-6.61(2H，m)，6.84-6.90(3H，m)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(2H，t，J＝7.7Hz)，7.87(2H，t，J＝7.7Hz)，8.26(1H，s)12.61(1H，brs) 實(shí)施例172 1-(3-氟苯基)-3-[4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲按照與實(shí)施例171同樣的方法，使3-氟苯基異氰酸酯(14μ)與4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺36mg反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物24mg。
MS(ESI)440(M+1)，462(M+23) 1H-NMR(DMSOd6)7.02(1H，s，)，7.08-7.54(11H，m)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，8.28(1H，s，)，8.88(1H，s，)，9.00(1H，s，)，12.68(1H，brs) 實(shí)施例173 1-環(huán)丙基-3-[4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲在4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺40mg中加入環(huán)丙基氨基甲酸苯酯30mg和二甲基亞砜0.5ml，在80℃下攪拌4小時(shí)。達(dá)到室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取分層，濃縮干燥固化，將得到的固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物6mg。
1H-NMR(DMSOd6)0.30-0.40(2H，m)，0.55-0.65(2H，m)，2.43-2.57(1H，m，coverd by DMSO peak)，6.20(1H，brs)，6.60(2H，d，J＝8.90Hz)，6.83(1H，s)，6.87-6.91(1H，m)，7.10-7.16(1H，m)，7.30-7.50(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝0.4Hz)，8.92(1H，brs，)，12.60(1H，brs) 實(shí)施例174 1-[4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]-3-(噻唑-2-基)脲在4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺520mg中加入2-噻唑基氨基甲酸苯酯492mg，在80℃下攪拌4小時(shí)。過濾收集析出的晶體，用乙酸乙酯、四氫呋喃洗滌，得到標(biāo)題化合物275mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝3.0Hz)，7.18-7.50(7H，m)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，s，)，9.10(1H，s，)，12.69(1H，brs) 實(shí)施例175 1-(4-氟苯基)-3-[2-氟-4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲按照與實(shí)施例171同樣的方法，由2-氟-4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺36mg得到標(biāo)題化合物26mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.05-7.18(4H，m)，7.30-7.50(6H，m)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，t，J＝10.4Hz)，8.32(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz)，9.09(1H，s)，12.73(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例175-1 4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在WO97/02266、PCT/EP96/02728記載的4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶360mg中，加入3-氟-4-硝基苯酚328mg、2，6-二甲基吡啶0.22ml、N-甲基吡咯烷0.9ml，在130℃下攪拌過夜后，使之達(dá)到室溫，加入水，過濾收集析出的固體，用水、乙醚洗滌，將收集的固體干燥，得到標(biāo)題化合物112mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.14(1H，s)，7.34-7.44(2H，m)，7.48(2H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.5Hz，11.8Hz)，7.89(2H，d，J＝7.8Hz)，8.28(1H，t，J＝8.5Hz)，8.40(1H，d，J＝1.3Hz)，12.87(1H，brs) 制備例175-2 4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺按照與制備例171-2同樣的方法，由按照上述中間體合成法合成的4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶125mg得到標(biāo)題化合物118mg。
1H-NMR(DMSOd6)5.10(2H，s)，6.78-7.04(4H，m)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47(2H，t，J＝7.9Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，s)，12.67(1H，brs) 實(shí)施例176 1-(3-氟苯基)-3-[2-氟-4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲按照與實(shí)施例171同樣的方法，由2-氟-4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺33mg得到標(biāo)題化合物27mg。
1H-NMR(DMSOd6)6.78(1H，dt，J＝3.3，9.5Hz)，7.06-7.52(8H，m)，7.97(2H，t，J＝8.2Hz)，8.11(1H，t，J＝9.5Hz)，8.42(1H，s)，8.62(1H，s)，8.62(1H，s)，9.28(1H，s)，12.73(1H，brs) 實(shí)施例177 1-[2-氟-4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]-3-(噻唑-2-基)脲按照與實(shí)施例171同樣的方法，由2-氟-4-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺42mg得到標(biāo)題化合物27mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.06-7.16(3H，m)，7.12-7.44(3H，m)，7.47(2H，t，J＝8.1Hz)，7.96(2H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，t，J＝9.1Hz)，8.32(1H，s)，8.96(1H，brs)，10.78(1H，brs)，12.73(1H，brs) 實(shí)施例178 5-[6-(4-羥基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]吲哚-1-甲酸乙基酰胺將5-[6-(4-芐氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]吲哚-1-甲酸乙基酰胺30mg溶解于三氟乙酸1ml、苯硫基甲烷0.1ml中，在50-55℃下攪拌。之后恢復(fù)到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)為堿性，用乙酸乙酯-四氫呋喃(5∶1)混合溶劑萃取分層。濃縮有機(jī)層，在殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?ml和2N氫氧化鈉水溶液1ml，在室溫下攪拌5分鐘。之后，用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯-四氫呋喃(5∶1)混合溶劑萃取分層。濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物5mg。
MS(ESI)468(M+55)；(M+Na+MeOH) 1H-NMR(DMSOd6)1.18(3H，t，J＝6.7Hz)，3.20-3.50(2H，m，coveredby H2Opeak)，6.67(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，s，)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.3Hz)，8.16-8.22(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz)，9.80(1H，brs，)，12.45(1H，brs)，實(shí)施例179 6-(4-芐氧基苯基)-4-(1H-5-吲哚基氧)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將5-[6-(4-芐氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-吲哚-1-甲酸乙基酰胺22mg溶解于四氫呋喃1.5ml中，加入氟化四丁基銨的四氫呋喃1M溶液，回流2小時(shí)。恢復(fù)到室溫后，加入水，過濾收集析出的晶體，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物2mg。
1H-NMR(DMSOd6)5.17(2H，s)，6.40-6.43(1H，m)，6.80(1H，s，)，6.93(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.50(8H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，s)，11.19(1H，brs)，12.51(1H，brs)，中間體如下所述合成。
制備例179-1 6-(4-芐氧基苯基)-4-(1H-5-吲哚基氧)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在6-(4-芐氧基苯基)-4-氯-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶190mg中加入二甲基甲酰胺1.9ml、5-羥基吲哚108mg、碳酸鉀112mg，在135-140℃下攪拌4小時(shí)。之后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃(5∶1)混合溶劑萃取分層。濃縮有機(jī)層，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物90mg。
MS(ESI)563(M+1) 1H-NMR(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.87(2H，t，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝8.4Hz)5.19(2H，s)，5.59(2H，s)，6.42-6.46(1H，m)，6.65(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.50(8H，m)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，d，J＝1.7Hz)，11.21(1H，brs). 制備例179-2 5-[6-(4-芐氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]吲哚-1-甲酸乙基酰胺將6-(4-芐氧基苯基)-4-(1H-5-吲哚基氧)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(81mg)溶解于二甲基甲酰胺1ml中，加入氫化鈉(60％分散體)7mg，在室溫下攪拌5分鐘后，加入乙基氨基甲酸苯酯31mg，再攪拌2小時(shí)。之后，加入水，用乙酸乙酯萃取分層。濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物62mg。
MS(ESI)634(M+1)，688(M+55)；(M+Na+MeOH) 1H-NMR(DMSOd6)-0.09(9H，s，)，0.87(3H，t，J＝8.5Hz)，1.20(2H，t，J＝6.7Hz)，3.10-3.70(4H，m，covered by H2Opeak)，5.20(2H，s)，5.60(2H，s)，6.67(1H，s，)，6.70(1H，d，J＝3.8Hz)，7.12-7.20(3H，m)，7.30-7.52(6H，m)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，d，J＝3.8Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，s) 實(shí)施例180 N-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)氧苯基]-N’-(4-氟苯基)脲將N-[4-(2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-基)氧苯基]-N’-(4-氟苯基)脲25mg、碘代甲烷13mg、碳酸鉀26mg、二甲基甲酰胺5ml在70℃下攪拌20分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，接著在萃取液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。將該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物3mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.13-1.19(2H，m)，1.28-1.35(2H，m)，2.03-2.11(1H，m)，3.95(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.95-7.04(4H，m)，7.26-7.35(4H，m)，8.19(1H，d，J＝5.6Hz). 實(shí)施例181 N-[4-(2-丁基氨基吡啶-4-基)氧苯基]-N’-(4-氟苯基)脲將4-(4-氨基苯氧基)-2-丁基氨基吡啶54mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯34.5mg、四氫呋喃5ml在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯-己烷使殘?jiān)腆w化，得到淡黃色粉末狀的目的產(chǎn)物15mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(2H，tq，J＝7.2Hz，7.2Hz)，1.44(2H，tt，J＝7.2Hz，7.2Hz)，3.16(2H，q，J＝7.2Hz)，5.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.09(1H，ddd，J＝5.0Hz，2.0Hz，2.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝5.0Hz，5.0Hz)，7.03-7.18(4H，m)，7.43-7.55(4H，m)，7.83(1H，dd，J＝5.0Hz，2.0Hz)，8.70(1H，s)，8.74(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例181-1 4-(4-氨基苯氧基)-2-丁基氨基吡啶將4-(4-氨基苯氧基)-2-丁酰氨基吡啶80mg溶解于四氫呋喃8ml中，在室溫?cái)嚢钘l件下加入氫化鋰鋁67mg，在70℃下攪拌10分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，接著在萃取液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯)純化，得到褐色油狀的目的產(chǎn)物54mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(2H，tq，J＝7.2Hz，7.2Hz)，1.56(2H，tt，J＝7.2Hz，7.2Hz)，3.14(2H，q，J＝7.2Hz)，5.82(1H，d，J＝2.0Hz)，6.14(1H，dd，J＝6.0Hz，2.0Hz)，6.66-6.74(2H，m)，6.86-6.94(2H，m)，7.87(1H，d，J＝6.0Hz). 實(shí)施例182 N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-4-基)氧]苯基}脲將4-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-4-基)氧]苯胺43mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯28mg、四氫呋喃5ml、二甲基甲酰胺2ml在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下滴加水直到結(jié)晶析出，過濾收集結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的目的產(chǎn)物48mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.50(2H，t，J＝8.0Hz)，2.91(2H，t，J＝8.0Hz)，6.24(1H，d，J＝6.0Hz)，7.03-7.35(4H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.70(1H，s)，8.74(1H，s)，10.48(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例182-1 4-氯-3-碘-2-吡啶胺將已知化合物N-(4-氯-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯10g、N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺16.6ml、四氫呋喃200ml的溶液冷卻至-75℃，在攪拌條件下用30分鐘滴加正丁基鋰(2.6M己烷溶液)42ml。在-75℃下攪拌1小時(shí)后，用30分鐘滴加將碘28g溶解于四氫呋喃28ml中得到的溶液。滴加結(jié)束后，再在-75℃下攪拌30分鐘后，恢復(fù)到室溫，加入硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤?8％HBr水溶液，在100℃下攪拌5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入冰水和5N氫氧化鈉水溶液，過濾收集析出的固體。得到淡黃色固體7.4g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.50(2H，bs)，6.72(1H，d，J＝5.6Hz)，7.82(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例182-2 3-碘-4-(4-硝基苯氧基)-2-吡啶胺將4-氯-3-碘-2-吡啶胺1.0g、對(duì)硝基苯酚1.1g、二異丙基乙胺1.0ml、N-甲基-2-吡咯烷酮2ml在170℃下攪拌17小時(shí)。使反應(yīng)溶液恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換し，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?、己烷，使之固體化。得到淡黃色結(jié)晶540mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.22(1H，d，J＝5.2Hz)，6.37(2H，brs)，7.19(2H，d，J＝9.2Hz)，7.87(1H，d，J＝5.2Hz)，8.26(2H，d，J＝9.2Hz). 制備例182-3 (E)-3-[2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯將3-碘-4-(4-硝基苯氧基)-2-吡啶胺500mg、丙烯酸乙酯0.3ml、乙酸鈀(II)30mg、三丁基胺0.66ml、二甲基甲醛5ml在130℃下攪拌20分鐘。使反應(yīng)溶液恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀的目的產(chǎn)物330mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.01(2H，s)，6.18(1H，d，J＝6.0Hz)，6.57(1H，d，J＝16Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.73(1H，d，J＝16Hz)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz)，8.24-8.32(2H，m). 制備例182-4 4-[(7-氧代-5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-4-基)氧]苯胺將(E)-3-[2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯330mg、鈀碳(含水10％)100mg、甲醇5ml、四氫呋喃5ml在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌過夜。過濾除去鈀碳，減壓蒸餾濾液后，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯，接著是乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)純化殘?jiān)?，得到白色固體狀的目的產(chǎn)物43mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.49(2H，t，J＝8.0Hz)，2.89(2H，t，J＝8.0Hz)，5.09(2H，s)，6.15(1H，dd J＝6.0Hz，2.0Hz)，6.58(2H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，6.79(2H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝6.0Hz，2.0Hz)，10.38(1H，s). 實(shí)施例183 N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(7-氧代-7，8-二氫[1，8]萘啶-4-基)氧]苯基}脲將N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(7-氧代-7，8-二氫[1，8]萘啶-4-基)氧]苯胺30mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯0.016ml、二甲基甲酰胺6ml在70℃下攪拌直到原料消失。使反應(yīng)溶液達(dá)到室溫后，滴加水，過濾收集析出的固體。得到淡褐色固體22mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.35(1H，d，5.6Hz)，6.54(1H，d，J＝10Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.40-7.60(4H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.29(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s)，8.78(1H，s)，12.13(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例183-1 4-(4-硝基苯氧基)-7-氧代-7，8-二氫[1，8]萘啶在攪拌條件下對(duì)(E)-3-[2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯350mg、2’-萘乙酮50mg、甲醇80ml進(jìn)行光照射4小時(shí)，過濾收集析出的固體。得到淡黃色固體156mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，d，J＝5.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝9.6Hz)，8.33(2H，d，J＝8.0Hz)，8.42(1H，d，J＝5.6Hz)，12.31(1H，s). 制備例183-2 4-[(7-氧代-7，8-二氫[1，8]萘啶-4-基)氧]苯胺將4-(4-硝基苯氧基)-7-氧代-7，8-二氫[1，8]萘啶156mg、鐵粉300mg、氯化銨600mg、二甲基甲酰胺2ml、乙醇1ml、水1ml在100℃下攪拌20分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌4次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體狀的目的產(chǎn)物30mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.19(2H，brs)，6.29(1H，d，J＝5.6Hz)，6.51(1H，d，J＝9.6Hz)，6.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，d，J＝9.6Hz)，8.25(1H，d，J＝5.6Hz)，12.10(1H，s). 實(shí)施例184 (E)-3-[2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-4-(4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯將(E)-3-[2-氨基-4-(4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯200mg、環(huán)丙烷羰基氯58mg、三乙胺0.1m、四氫呋喃4ml、二甲基甲酰胺1ml在室溫下攪拌20分鐘。滴加少量水，過濾收集析出的固體。得到微黃色固體130mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.74(4H，m)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.88-1.95(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，6.90(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.19(4H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，8.21(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，8.81(1H，s)，10.61(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例184-1 (E)-3-[2-氨基-4-(4-氨基苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯將(E)-3-[2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯350mg、鐵粉700mg、氯化銨1.4g、二甲基甲酰胺7ml、乙醇2ml、水2ml在100℃下攪拌20分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌5次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體狀的目的產(chǎn)物230mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，brs)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.87(2H，bs)，6.02(1H，d，J＝6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝6.0Hz)，7.85(1H，d，J＝16Hz). 制備例184-2 (E)-3-[2-氨基-4-(4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯將(E)-3-[2-氨基-4-(4-氨基苯氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸乙酯230mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯0.11ml、四氫呋喃6ml在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯)。減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體200mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，5.83(1H，d，J＝5.6Hz)，6.41(2H，brs)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，7.04-7.14(4H，m)，7.40-7.53(4H，m)，7.72(1H，d，J＝16Hz)，7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，8.69(1H，s)，8.75(1H，s). 實(shí)施例185 N-(4-氟苯基)-N’-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧)苯基]脲在室溫下將4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧)苯胺90mg溶解于乙酸乙酯中，滴加對(duì)氟苯基異氰酸酯0.05ml。過濾收集析出的白色結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物65mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.21(1H，d，J＝3.6Hz)，6.38(1H，d，J＝5.6Hz)，7.08-7.18(4H，m)，7.34(1H，d，J＝3.6Hz)，7.43-7.56(4H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，8.76(1H，s)，11.72(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例185-1 4-(4-硝基苯氧基)-3-[2-(1，1，1-三甲基甲硅烷基)-1-乙炔基]-2-吡啶胺將4-(4-硝基苯氧基)-3-碘-2-吡啶胺1.5g、(三甲基甲硅烷基)乙炔1.5ml、四(三苯基膦)鈀(0)480mg、碘化亞銅80mg、二甲基甲酰胺3ml、三乙胺3ml在100℃下攪拌35分鐘?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和椋怪腆w化，得到微褐色粉末狀的目的產(chǎn)物560mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.30(9H，s)，6.60(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(2H，brs)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，8.24(1H，d，J＝5.6Hz)，8.52(2H，d，J＝8.0Hz). 制備例185-2 4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將4-(4-硝基苯氧基)-3-[2-(1，1，1-三甲基甲硅烷基)-1-乙炔基]-2-吡啶胺560mg、碘化亞銅680mg、二甲基甲酰胺5ml在回流下攪拌25分鐘。過濾除去不溶物后，在反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，接著為1∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體84mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.14(1H，d，J＝3.6Hz)，6.78(1H，d，J＝5.2Hz)，7.28(2H，d，J＝9.2Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，8.21(1H，d，J＝5.2Hz)，8.27(2H，d，J＝9.2Hz)，11.92(1H，brs). 制備例185-3 4-(1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧)苯胺將4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶84mg、鐵粉160mg、氯化銨320ml、二甲基甲酰胺4ml、乙醇2ml、水2ml在100℃下攪拌15分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌5次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到褐色油狀的目的產(chǎn)物230mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.41(1H，d，J＝3.6Hz)，6.42(1H，d，J＝5.6Hz)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，10.00(1H，brs). 實(shí)施例186 N1-環(huán)丙基羰基-N1-[3-(1-乙炔基)-4-(4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺在N-(4-{[2-氨基-3-(1-乙炔基)-4-吡啶基]氧}苯基)-N’-(4-氟苯基)脲100mg、三乙胺0.12ml、四氫呋喃5ml的溶液中，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入環(huán)丙烷羰基氯57mg，攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯)。減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，在殘?jiān)屑尤爰状己退怪腆w化，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物15mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.97-1.03(8H，m)，1.93-2.02(2H，m)，4.75(1H，s)，6.74(1H，d，J＝5.6Hz)，7.08-7.20(4H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，8.81(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例186-1 3-(1-乙炔基)-4-(4-硝基苯氧基)-2-吡啶胺將4-(4-硝基苯氧基)-3-[2-(1，1，1-三甲基甲硅烷基)-1-乙炔基]-2-吡啶胺560mg、氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)1ml、四氫呋喃2ml在室溫下攪拌10分鐘。加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，使萃取液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到褐色粉末狀的目的產(chǎn)物400mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.52(1H，s)，6.23(1H，d，J＝5.6Hz)，6.46(2H，brs)，7.24(2H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，d，J＝7.2Hz). 制備例186-2 4-(4-氨基苯氧基)-3-(1-乙炔基)-2-吡啶胺將3-(1-乙炔基)-4-(4-硝基苯氧基)-2-吡啶胺400mg、鐵粉800mg、氯化銨1.6g、二甲基甲酰胺3ml、乙醇1ml、水1ml在100℃下攪拌30分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌5次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到褐色固體狀的目的產(chǎn)物260mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.63(1H，s)，3.64(2H，brs)，5.12(2H，brs)，5.95(1H，d，J＝5.6Hz)，6.69(2H，dd，J＝6.4Hz，2.0Hz)，6.91(2H，dd，J＝6.4Hz，2.0Hz)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例186-3 N-(4-{[2-氨基-3-(1-乙炔基)-4-吡啶基]氧}苯基)-N’-(4-氟苯基)脲將4-(4-氨基苯氧基)-3-(1-乙炔基)-2-吡啶胺260mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯0.13ml、四氫呋喃5ml在室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，蒸餾除去四氫呋喃，接著加入少量乙酸乙酯，過濾收集析出的固體。得到淡褐色固體200mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.53(1H，s)，5.80(1H，d，J＝5.6Hz)，6.22(2H，brs)，7.00-7.15(4H，m)，7.40-7.53(4H，m)，7.76(1H，d，J＝5.6Hz)，8.69(1H，s)，8.73(1H，s). 實(shí)施例187 N1-環(huán)丙基-5-[(2-{[4-(4-羥基哌啶子基)丁?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺在5-[(2-{[4-(4-羥基哌啶子基)丁?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚260mg、氫化鈉(60％in oil)53mg、二甲基甲酰胺5ml的溶液中，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入N-環(huán)丙基氨基甲酸苯酯120mg。攪拌10分鐘后，加入水，用乙酸乙酯萃取。在乙酸乙酯層中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)進(jìn)行純化。減壓蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ?，?N氫氧化鈉水溶液洗滌2次。用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物20mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.64(2H，m)，0.68-0.75(2H，m)，1.24-1.34(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.17(2H，t，J＝7.2Hz)，2.28(2H，t，J＝7.2Hz)，2.55-2.66(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，4.47(1H，d，J＝3.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25-8.30(2H，m)，10.40(1H，s). 實(shí)施例188 N1-(2-氟乙基)-5-[(2-{[4-(4-羥基哌啶子基)丁?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用N-(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯，與實(shí)施例188同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.24-1.35(2H，m)，1.57-1.67(4H，m)，1.88(2H，t，J＝10.4Hz)，2.17(2H，t，J＝7.2Hz)，2.28(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56-2.55(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.55(1H，q，J＝4.8Hz)，3.61(1H，q，J＝4.8Hz)，4.48(1H，d，J＝4.0Hz)，4.52(1H，t，J＝4.8Hz)，4.64(1H，t，J＝4.8Hz)，6.62(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44-8.49(1H，m)，10.41(1H，s). 實(shí)施例189 N1-苯基-5-[(2-{[4-(4-羥基哌啶子基)丁酰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用異氰酸苯酯，與實(shí)施例187同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.24-1.35(2H，m)，1.57-1.67(4H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.29(2H，t，J＝6.8Hz)，2.56-2.66(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，4.48(1H，d，J＝4.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62-7.67(3H，m)，8.10-8.15(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.10(1H，s)，10.42(1H，s). 實(shí)施例190 N1-環(huán)丙基-5-[(2-{[2-(4-羥基哌啶子基)乙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用5-[(2-{[2-(4-羥基哌啶子基)乙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚，與實(shí)施例188同樣得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.58-0.63(2H，m)，0.69-0.75(2H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.64-2.72(2H，m)，2.72-2.80(1H，m)，3.04(2H，s)，3.38-3.49(1H，m)，4.57(1H，d，J＝4.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27-8.82(2H，m)，9.85(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例190-1 5-[(2-{[2-(4-羥基哌啶子基)乙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚在N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺2.0g、三乙胺2.3ml、四氫呋喃20ml的溶液中，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入溴乙酰氯2.14g。攪拌30分鐘后，加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，合并乙酸乙酯層，減壓蒸餾，得到綠褐色油狀物900mg。將得到的油狀物900mg與4-羥基哌啶640mg、碳酸鉀1.2g、二甲基甲酰胺20ml一起在70℃下攪拌35分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌3次，用食鹽水洗滌1次，接著通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色粉末狀的目的產(chǎn)物530mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.47(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，2.21(2H，t，J＝10.00Hz)，2.64-2.74(2H，m)，3.03(2H，s)，3.40-3.50(1H，m)，4.57(1H，d，J＝4.0Hz)，6.42(1H，s)，6.63(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.30(1H，s)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，9.81(1H，s)，11.25(1H，s). 實(shí)施例191 N1-(2-氟乙基)-5-[(2-{[2-(4-羥基哌啶子基)乙酰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用5-[(2-{[2-(4-羥基哌啶子基)乙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚和N-(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯，與實(shí)施例187同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.45(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，2.21(2H，t，J＝10.0Hz)，2.65-2.72(2H，m)，3.04(2H，s)，3 .38-3.50(1H，m)，3.55(1H，q，J＝4.8Hz)，3.62(1H，q，J＝4.8Hz)，4.52(1H，t，J＝4.8Hz)，4.56(1H，d，J＝4.4Hz)，4.64(1H，t，J＝4.8Hz)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，t，J＝4.8Hz)，9.85(1H，s). 實(shí)施例192 N1-環(huán)丙基-5-[(2-{[3-(4-羥基哌啶子基)丙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用5-[(2-{[3-(4-羥基哌啶子基)丙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚，與實(shí)施例187同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.58-0.64(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.29-1.91(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.38-2.58(4H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.35-3.46(1H，m)，4.51(1H，s)，6.61-6.66(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4HZ)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25-8.30(2H，m)，10.77(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例192-1 5-[(2-{[3-(4-羥基哌啶子基)丙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚在N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺2.0g、三乙胺2.3ml、四氫呋喃80ml的溶液中，在冰冷攪拌條件下，加入3-溴丙酰氯1.4ml。攪拌10分鐘后，在室溫下攪拌10分鐘，加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，合并乙酸乙酯層，減壓蒸餾，得到微黃色油狀物1.7g。將得到的油狀物中900mg與4-羥基哌啶470mg、碳酸鉀880mg、二甲基甲酰胺10ml一起在70℃下攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取。在乙酸乙酯層中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶3)進(jìn)行純化。減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物170mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.29-1.42(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.3 7-2.55(4H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.35-3.46(1H，m)，4.52(1H，d，J＝4.0Hz)，6.42(1H，s)，6.59(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.29(1H，s)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，10.74(1H，s)，11.22(1H，s). 實(shí)施例193 N1-(2-氟乙基)-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺將N1-(2-氟乙基)-5-[(2-{[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺160mg溶解于三氟乙酸10ml中，在室溫下攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)為堿性，進(jìn)行分層。將乙酸乙酯層用食鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無(wú)色粉末86mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.73(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.65-2.73(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.55(1H，q，J＝5.2Hz)，3.62(1H，q，J＝5.2Hz)，4.52(1H，t，J＝5.2Hz)，4.64(1H，t，J＝5.2Hz)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(1H，d，J＝3.6Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.49(1H，t，J＝5.2Hz)，10.59(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例193-1 N1-(2-氟乙基)-5-[(2-{[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺將N1-(2-氟乙基)-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺500mg、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸440mg、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(Bop Reagent)840mg、三乙胺0.44ml、二甲基甲酰胺10ml在室溫下攪拌17小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物160mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.28-1.40(2H，m)，1.36(9H，s)，1.64-1.72(2H，m)，2.54-2.80(3H，m)，3.55(1H，q，J＝5.2Hz)，3.61(1H，q，J＝5.2Hz)，3.86-3.96(2H，m)，4.52(1H，t，J＝5.2Hz)，4.64(1H，t，J＝5.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，t，J＝5.2Hz)，10.49(1H，s). 實(shí)施例194 N1-(2-氟乙基)-5-[(2-{[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺將N1-環(huán)丙基-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺70mg、甲醛(37％in water)0.1ml、乙酸20mg、四氫呋喃5ml在室溫下攪拌5分鐘，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉70mg，再攪拌10分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將NH型硅膠鋪設(shè)在玻璃濾器上，使萃取液通過。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，合并乙酸乙酯層，減壓蒸餾，得到無(wú)色粉末40mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.45-1.56(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，2.09(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.56(1H，q，J＝5.2Hz)，3.62(1H，q，J＝5.2Hz)，4.52(1H，t，J＝5.2Hz)，4.64(1H，t，J＝5.2Hz)，6.65(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，t，J＝5.2Hz)，10.41(1H，s). 實(shí)施例195 N1-環(huán)丙基-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺使用N1-環(huán)丙基-5-[(2-{[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺，與實(shí)施例193同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.66(2H，m)，0.67-0.75(2H，m)，1.30-1.43(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.45-2.54(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.86-2.94(2H，m)，6.60-6.67(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，10.36(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例195-1 N1-環(huán)丙基-5-[(2-{[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺，與制備例193-1同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.64(2H，m)，0.70-0.75(2H，m)，1.28-1.42(11H，m)，1.64-1.71(2H，m)，2.55-2.82(4H，m)，3.87-3.97(2H，m)，6.64-6.68(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，10.48(1H，s). 實(shí)施例196 N1-環(huán)丙基-5-[(2-{[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用N1-環(huán)丙基-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺，與實(shí)施例194同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.65(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.43-1.56(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.09(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.69-2.80(3H，m)，6.62-6.70(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27-8.83(2H，m)，10.41(1H，s). 實(shí)施例197 N1-苯基-5-[(2-{[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用N1-苯基-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺，與實(shí)施例194同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.44-1.56(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.09(3H，s)，2.30-2.44(1H，s)，2.69-2.76(2H，s)，6.66-6.70(1H，m)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.60-7.68(3H，m)，8.10-8.18(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.10(1H，s)，10.42(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例197-1 N1-苯基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺在室溫下向溶解了5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-吲哚3.0g的二甲基甲酰胺溶液中加入氫化鈉(60％in oil)28mg，攪拌5分鐘后，加入異氰酸苯酯1.6g，攪拌20分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)層后，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化。得到3.4g的無(wú)色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.77(1H，d，J＝2.4Hz)，5.85(2H，s)，6.14(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.75(1H，d，J＝4.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.0Hz，8.0Hz)，7.36-7.43(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10(1H，d，J＝4.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，10.08(1H，s). 制備例197-2 4-{[(4-{[1-(苯胺基羰基)-1H-5-吲哚基]氧}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯使用N1-苯基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺，與制備例193-1同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.38-1.41(11H，m)，1.64-1.72(2H，m)，2.52-2.75(3H，m)，3.87-3.97(2H，m)，6.68(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.38(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(2H，d，J＝7.2Hz)，8.13(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.10(1H，s)，10.50(1H，s). 制備例197-3 N1-苯基-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1 H-1-吲哚甲酰胺使用4-{[(4-{[1-(苯胺基羰基)-1H-5-吲哚基]氧}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，與實(shí)施例193同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.32-1.43(2H，m)，1.55-1.63(2H，m)，2.37-2.53(3H，m)，2.88-2.95(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.38(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.43(1H，2.4Hz)，7.62-7.67(3H，m)，8.13(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.10(1H，bs)，10，40(1H，s). 實(shí)施例198 N1-苯基-5-{[2-({[(1-環(huán)丙基甲基)-4-哌啶基]羰基}氨基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺使用N1-苯基-5-({2-[(4-哌啶基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺和環(huán)丙烷甲醛，與實(shí)施例194同樣得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.00-0.06(2H，m)，0.39-0.45(2H，m)，0.72-0.82(1H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10(2H，d，J＝6.0Hz)，2.33-2.43(1H，m)，2.90-3.00(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.3 5-7.45(3H，m)，7.60-7.68(3H，m)，8.12(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.09(1H，s)，10.40(1H，s). 實(shí)施例199 N4-(4-{4-[(苯胺基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)-1-甲基-4-哌啶甲酰胺將4-{[(4-{4-[(苯胺基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯120mg溶解于三氟乙酸5ml中，在室溫下攪拌5分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液和5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?ml、乙酸26mg、三乙酰氧基硼氫化鈉92mg、甲醛(37％in water)0.5ml，在室溫下攪拌10分鐘。在反應(yīng)溶液中加入碳酸氫鈉水溶液和5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌萃取液，接著通過鋪設(shè)有NH型硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，合并乙酸乙酯層，減壓蒸餾，用乙酸乙酯和己烷使殘?jiān)腆w化，得到無(wú)色粉末80mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.48-1.62(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.12(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.72-2.81(2H，m)，6.68(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.29(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，9.42(1H，s)，10.49(1H，s). 制備例199-1 4-({[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]氨基}羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯將2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶600mg、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸700mg、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(Bop Reagent)1.4g、三乙胺0.71ml、二甲基甲酰胺10ml在60℃下攪拌3.5小時(shí)，接著在室溫下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)層后，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)進(jìn)行純化。得到660mg的紅褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.45(11H，m)，1.65-1.74(2H，m)，2.56-2.76(3H，m)，3.88-4.03(2H，m)，5.37(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，10.48(1H，s). 制備例199-2 4-{[(4-{3-氯-4-[(苯氧基羰基)氨基]苯氧基}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯在4-({[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]氨基}羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯660mg、吡啶0.14ml、四氫呋喃10ml的溶液中，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入氯甲酸苯酯0.21ml，攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)層后，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)進(jìn)行純化。得到500mg的無(wú)色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.45(11H，m)，1.67-1.77(2H，m)，2.58-2.80(3H，m)，3.88-4.00(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.17-7.28(4H，m)，7.37-7.46(3H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝5.6Hz)，9.78(1H，bs)，10.58(1H，s). 制備例199-3 4-{[(4-{4-[(苯胺基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯將4-{[(4-{3-氯-4-[(苯氧基羰基)氨基]苯氧基}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯250mg、苯胺84mg、二甲基甲酰胺3ml在130℃下攪拌70分鐘?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。向萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。減壓蒸餾除去溶劑，得到無(wú)色油狀物120mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.28-1.45(11H，m)，1.67-1.75(2H，m)，2.57-2.80(3H，m)，3.87-4.03(2H，m)，6.69(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.28(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(2H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，s)，9.33(1H，s)，10.55(1H，s). 實(shí)施例200 N4-[4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-1-甲基-4-哌啶甲酰胺使用4-({[4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]氨基}羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，與實(shí)施例199同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.48(2H，brs)，0.60-0.70(2H，m)，1.50-1.85(6H，m)，2.11(3H，s)，2.33-2.45(1H，m)，2.45-2.58(1H，m)，2.70-2.80(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.93(1H，s)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，10.46(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例200-1 4-({[4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]氨基}羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯對(duì)于制備例199-2合成的原料，使用環(huán)丙胺，與制備例199-3同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.60-0.68(2H，m)，1.30-1.44(11H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.50-2.80(4H，m)，3.88-4.00(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，s)，7.93(1H，s)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，10.54(1H，s). 實(shí)施例201 N4-[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-4-哌啶甲酰胺將4-{[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]氨基}羰基-1-哌啶甲酸叔丁酯320mg溶解于三氟乙酸10ml中，在室溫下攪拌5分鐘。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，進(jìn)行分層。用食鹽水洗滌乙酸乙酯層1次，用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無(wú)色粉末240mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.36-1.48(2H，m)，1.58-1.66(2H，m)，2.39-2.58(3H，m)，2.89-2.98(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.09-7.18(3H，m)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.44-7.50(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15(2H，m)，8.38(1H，s)，9.48(1H，s)，10.44(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例201-1 4-{[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]氨基}羰基-1-哌啶甲酸叔丁酯對(duì)于制備例199-2合成的原料，使用對(duì)氟苯胺，與制備例199-3同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.32-1.46(11H，m)，1.66-1.75(2H，m)，2.56-2.78(3H，m)，3.88-4.00(2H，m)，6.69(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.10-7.18(3H，m)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17-8.23(2H，m)，8.37(1H，s)，9.45(1H，s)，10.55(1H，s). 實(shí)施例202 N4-[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-1-甲基-4-哌啶甲酰胺使用N4-[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-4-哌啶甲酰胺，與實(shí)施例199同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.48-1.60(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.11(3H，s)，2.33-2.43(1H，m)，2.70-2.78(2H，m)，6.68(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.44-7.50(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16-8.23(2H，m)，8.33(1H，s)，9.41(1H，s)，10.47(1H，s). 實(shí)施例203 N1-(4-{4-[(苯胺基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙酰胺使用4-{2-[(4-{4-[(苯胺基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，與實(shí)施例199同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.10-1.20(2H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.08(3H，s)，2.24(2H，d，J＝6.8Hz)，2.63-2.72(2H，m)，6.66(1H，d，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.28(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，9.42(1H，s)，10.48(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例203-1 4-(2-{[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]氨基}-2-氧代乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯將2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶1.0g、卡特縮合劑1.9g、三乙胺1.2ml、2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙酸1.0g、二甲基甲酰胺10ml在60℃下攪拌2小時(shí)，接著在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化。得到淡褐色油狀物570mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95-1.07(2H，m)，1.36(9H，s)，1.53-1.62(2H，m)，1.30-1.43(1H，m)，2.25(2H，d，J＝7.2Hz)，2.55-2.75(2H，m)，3.80-3.92(2H，m)，5.37(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，10.43(1H，s). 制備例203-2 4-{2-[(4-{4-[(苯胺基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶甲酸叔丁酯在4-(2-{[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]氨基}-2-氧代乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯570mg、吡啶110mg、二甲基甲酰胺5ml的溶液中，在室溫?cái)嚢钘l件下，滴加氯甲酸苯酯210mg，攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次，用食鹽水洗滌1次，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。得到4-{2-[(4-{3-氯-4-[(苯氧基羰基)氨基]苯氧基}-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶甲酸叔丁酯的淡黃色油狀物440mg。在該油狀物中加入苯胺71mg、二甲基甲酰胺5ml，在130℃下攪拌15分鐘。使反應(yīng)溶液恢復(fù)到室溫，加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到目的產(chǎn)物180mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.94-1.06(2H，m)，1.36(9H，s)，1.53-1.61(2H，m)，1.80-1.92(1H，m)，2.27(2H，d，J＝6.8Hz)，2.55-2.75(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.28(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(2H，d，J＝7.2Hz)，7.67(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，s)，9.38(1H，s)，10.50(1H，s). 實(shí)施例204 N1-苯基-5-[(2-{[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺使用4-{2-[(4-{[1-(苯胺基羰基)-1H-5-吲哚基]氧}-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，與實(shí)施例199同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08-1.20(2H，m)，1.48-1.66(3H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，2.22(2H，d，J＝7.2Hz)，2.62-2.69(2H，m)，6.65(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.38(2H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60-7.68(3H，m)，8.10-8.17(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.09(1H，s)，10.43(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例204-1 4-{2-[(4-{[1-(苯胺基羰基)-1H-5-吲哚基]氧}-2-吡啶基)氨基]-2-氧乙基}-1-哌啶甲酸叔丁酯將N1-苯基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺500mg、2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙酸350mg、苯并三唑-1-基三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽640mg、三乙胺0.4ml、二甲基甲酰胺5ml在60℃下攪拌1小時(shí)，接著在室溫下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次，用食鹽水洗滌1次，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。得到無(wú)色油狀物220mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.92-1.08(2H，m)，1.36(9H，s)，1.50-1.62(2H，m)，1.77-1.90(1H，m)，2.24(2H，d，J＝6.8Hz)，2.55-2.77(2H，m)，3.78-3.93(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.35-7.46(3H，m)，7.60-7.68(3H，m)，8.10-8.18(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，10.09(1H，s)，10.44(1H，s). 實(shí)施例205 N1-苯基-3-氯-5-[(2-{[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺將4-{[(4-{[1-(苯胺基羰基)-3-氯-1H-5-吲哚基]氧}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯260mg溶解于三氟乙酸5ml中，在室溫下攪拌5分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液、5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到N1-苯基-3-氯-5-[(2-{[(4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺的微黃色固體200mg。在該固體中加入甲醛(37％水溶液)0.5ml、三乙酰氧基硼氫化鈉170mg、乙酸50mg、四氫呋喃5ml，在室溫下攪拌10分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液、5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將萃取液用食鹽水洗滌1次。使這樣得到的乙酸乙酯溶液通過鋪設(shè)有NH型硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯洗滌硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，得到微黃色油狀物210mg。用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑使該油狀物固體化，得到90mg的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.44-1.56(2H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.09(3H，s)，2.30-2.45(1H，m)，2.70-2.76(2H，m)，6.69(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.34-7.42(3H，m)，7.60-7.66(3H，m)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，10.12(1H，s)，10.45(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例205-1 5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-3-氯-1H-1-吲哚將5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚1.0g、N-氯代琥珀酰亞胺650mg、異丙醇20ml在80℃下攪拌25分鐘。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使該萃取液通過鋪設(shè)有NH型硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯洗滌硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，得到紅褐色油狀物1.3g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.73(1H，d，J＝2.4Hz)，5.82(2H，s)，6.13(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，11.48(1H，s). 制備例205-2 N1-苯基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-3-氯-1H-1-吲哚甲酰胺在室溫下，向5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-3-氯-1H-1-吲哚1.3g、氫化鈉180mg、二甲基甲酰胺15ml的溶液中，滴加異氰酸苯酯，攪拌20分鐘。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。在該萃取液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。得到淡紅色油狀物380mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.79(1H，d，J＝2.4Hz)，5.89(2H，s)，6.16(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35-7.42(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，s)，10.09(1H，s). 制備例205-3 4-{[(4-{[1-(苯胺基羰基)-3-氯-1H-5-吲哚基]氧}-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸叔丁酯使用N1-苯基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-3-氯-1H-1-吲哚甲酰胺，與制備例204-1同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.43(11H，m)，1.65-1.73(2H，m)，2.55-2.75(3H，m)，3.87-4.00(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.32-7.42(3H，m)，7.60-7.67(3H，m)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，10.12(1H，s)，10.53(1H，s). 實(shí)施例206 N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-(2-氧代四氫-1H-1-吡咯基)-4-吡啶基]氧}苯基)脲將N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-(4-氯丁酰氨基)-4-吡啶基]氧}苯基)脲56mg、碳酸鉀46mg、二甲基甲酰胺2ml在150℃下攪拌15分鐘。加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，使萃取液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯洗滌硅膠，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行減壓蒸餾。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和?，過濾收集析出的固體。得到微褐色粉末21mg。
1H-NMR(DMSO-d6)(δppm)1.98(2H，tt，J＝7.6Hz，7.6Hz)，2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，3.95(2H，t，J＝7.6Hz)，6.70(1H，d，J＝5.6Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.4Hz，5.2Hz)，7.52(2H，d，J＝9.2Hz)，7.84(1H，s)，8.22(1H，d，J＝5.6Hz)，8.77(1H，s)，8.83(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例206-1 4-{[2-(4-氯丁酰氨基)-4-吡啶基]氧}苯胺將2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶300mg、4-氯丁酰氯0.18ml、三乙胺0.77ml、二甲基甲酰胺1ml、四氫呋喃1ml在室溫下攪拌10分鐘，在反應(yīng)溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，接著為2∶1，接著為1∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)?50mg中加入鐵粉300mg、氯化銨600mg、DMF2ml、乙醇1ml、水1ml，在100℃下攪拌20分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌5次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到油狀的目的產(chǎn)物110mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.95(2H，tt，J＝6.8Hz，6.8Hz)，2.48(2H，t，J＝6.8Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，5.10(2H，brs)，6.55(1H，dd，J＝5.6Hz，1.2Hz)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝1.2Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例206-2 N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-(4-氯丁酰氨基)-4-吡啶基]氧}苯基)脲將4-{[2-(4-氯丁酰氨基)-4-吡啶基]氧}苯胺100mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯0.037ml、四氫呋喃3ml在室溫下攪拌25分鐘。在反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體狀的目的產(chǎn)物56mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.95(2H，tt，J＝7.2Hz，7.2Hz)，2.46(2H，t，J＝7.2Hz)，3.62(2H，t，J＝7.2Hz)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，7.04-7.16(4H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.71(1H，s)，8.76(1H，s)，10.52(1H，brs). 實(shí)施例207 N-[4-(2-環(huán)丁烷羰基氨基吡啶-4-基)氧苯基]-N’-(2-噻唑基)脲將4-(2-環(huán)丁烷羰基氨基吡啶-4-基)氧苯胺130mg、N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯110mg、二甲基亞砜3ml在80℃下攪拌30分鐘。在反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將乙酸乙酯層用氯化銨水溶液洗滌5次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，過濾收集析出的固體。得到130mg淡褐色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.68(1H，m)，1.80-1.93(1H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.05-2.18(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.06-7.17(3H，m)，7.36(1H，d，J＝1.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.15(1H，brs)，10.29(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例207-1 N1-環(huán)丁烷羰基-N1-[4-(4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]-1-環(huán)丁烷甲酰胺將2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶1.0g、環(huán)丁酰氯1.1g、三乙胺1.9ml、四氫呋喃20ml在室溫下攪拌40分鐘。加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取后，對(duì)萃取溶液進(jìn)行減壓蒸餾，用填充有NH型硅膠的柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘?jiān)?。?duì)于這樣得到的物質(zhì)再用硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，接著為3∶1)純化。最初洗脫出的物質(zhì)為目的產(chǎn)物。得到無(wú)色油狀物720mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.62-1.96(8H，m)，2.10-2.23(4H，m)，3.35-3.45(2H，m)，7.20(1H，d，J＝5.6Hz)，7.23(1H，s)，7.40(2H，d，J＝9.2Hz)，8.33(2H，d，J＝9.2Hz)，8.49(1H，d，J＝5.6Hz). 第2個(gè)洗脫出的物質(zhì)為2-環(huán)丁烷羰基氨基-(4-硝基苯氧基)吡啶。白色晶體560mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.66-1.80(1H，m)，1.80-1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，3.26-3.36(1H，m)，6.83(1H，d，J＝5.6Hz)，7.38(2H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，s)，8.27(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31(2H，d，J＝9.2Hz). 制備例207-2 4-(4-氨基苯氧基)-2-環(huán)丁烷羰基氨基吡啶將N1-環(huán)丁烷羰基-N1-[4-(4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]-1-環(huán)丁烷甲酰胺720mg、鐵粉1.4g、氯化銨2.4g、二甲基甲酰胺52ml、乙醇2ml、水1m2在100℃下攪拌15分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌5次后，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和?，過濾收集析出的固體。得到130mg固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.68-1.80(1H，m)，1.80-1.93(1H，m)，1.96-2.19(4H，m)，3.23-3.34(1H，m)，5.10(2H，brs)，6.55(1H，d，J＝5.6Hz)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，s)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，10.22(1H，brs). 實(shí)施例208 N1-[4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}-3-氯苯氧基]-2-吡啶基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺將2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶2.6g、環(huán)丙烷羰基氯2.3g、三乙胺4.6ml、四氫呋喃30ml在室溫下攪拌10分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到褐色油狀物3.69g。將這樣得到的油狀物中的900mg與三乙胺0.37ml、四氫呋喃10ml-起攪拌，并在室溫下滴加氯甲酸苯酯0.3ml。攪拌15分鐘后加入環(huán)丙胺1ml，再攪拌22小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠進(jìn)行吸附。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。得到目的產(chǎn)物的褐色固體38mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.52(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，0.70-0.85(4H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，6.67(1H，dd，J＝5.6Hz，2.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.33(1H，d，J＝2.8Hz)，7.61(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94(1H，s)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，10.84(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例208-1 2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶將已知化合物2-氨基-4-氯吡啶5.0g、4-氨基-3-氯苯酚11g、氫化鈉(60％in oil)3.1g、二甲基亞砜80ml在160℃下攪拌9.5小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，將萃取溶液用水洗滌5次。使萃取溶液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯充分洗滌硅膠，合并乙酸乙酯層，減壓蒸餾除去溶劑。得到深紫色固體5.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.32(2H，s)，5.72(1H，s)，5.86(2H，brs)，6.07(1H，d，J＝6.4Hz)，6.83(2H，s)，7.01(1H，s)，7.72(1H，d，J＝6.4Hz). 實(shí)施例209 N1-[5-溴-4-(4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺將N1-[5-溴-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]-N1-環(huán)丙基羰基-1-環(huán)丙烷甲酰胺67mg、吡啶52mg、二甲基甲酰胺5ml冷卻至0℃，加入氯甲酸苯酯54mg。40分鐘后，加入環(huán)丙烷羰基氯80mg，在60℃下攪拌20分鐘?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化。在殘?jiān)屑尤爰状?，得到白色固體狀的目的產(chǎn)物11mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40(2H，brs)，0.65(2H，m)，0.72(4H，brs)，1.90(1H，brs)，2.55(1H，brs)，7.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.19(1H，s)，7.38(1H，s)，7.56(1H，s)，7.96(1H，s)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz)，8.42(1H，s)，10.94(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例209-1 2-氨基-3-溴-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶將2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶1.0g、N-溴代琥珀酰亞胺0.78g、異丙醇10ml在回流條件下攪拌15分鐘。恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，接著為1∶1，接著為乙酸乙酯)純化。得到褐色油狀目的產(chǎn)物400mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.39(2H，brs)，5.68(1H，s)，6.06(2H，brs)，6.85(1H，s)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，s). 制備例209-2 N1-[5-溴-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-吡啶基]-N1-環(huán)丙基羰基-1-環(huán)丙烷甲酰胺在2-氨基-3-溴-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶400mg、三乙胺0.53ml、四氫呋喃5ml的溶液中，在攪拌條件下，室溫下加入環(huán)丙烷羰基氯260mg。40分鐘后，將硅膠加入到反應(yīng)溶液中，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，接著為1∶1，接著為乙酸乙酯)純化。得到目的產(chǎn)物67mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.66-1.00(8H，m)，1.85-1.96(2H，m)，5.45(2H，brs)，6.77(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.66(1H，s). 實(shí)施例210 N1-[4-(3，5-二氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺在N1-[4-(4-氨基-3，5-二氯苯氧基)-2-吡啶基]-N1-環(huán)丙基羰基-1-環(huán)丙烷甲酰胺96mg、吡啶0.076ml、二甲基甲酰胺5ml的溶液中，在室溫下加入氯甲酸苯酯110mg。攪拌30分鐘后，加入環(huán)丙胺0.5ml，在70℃下加溫10分鐘?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯)純化。在殘?jiān)屑尤爰状际怪腆w化，得到淡褐色固體狀的目的產(chǎn)物4.8mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，s)，0.57-0.66(2H，m)，0.70-0.83(4H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.43-2.53(1H，m)，6.62(1H，s)，6.71(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(2H，s)，7.69(1H，s)，7.89(1H，s)，8.22(1H，d，J＝5.6Hz)，10.89(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例210-1 2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二氯苯氧基)吡啶將2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶700mg、N-氯代琥珀酰亞胺0.44g、異丙醇10ml在80℃下攪拌1小時(shí)?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯)純化。得到褐色油狀物120mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.47(2H，brs)，5.73(1H，d，J＝2.4Hz)，5.90(2H，brs)，6.09(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.13(2H，s)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例210-2 N1-[4-(4-氨基-3，5-二氯苯氧基)-2-吡啶基]-N1-環(huán)丙基羰基-1-環(huán)丙烷甲酰胺在2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二氯苯氧基)吡啶120mg、三乙胺0.19ml、四氫呋喃5ml的溶液中，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入環(huán)丙烷羰基氯93mg。20分鐘后，將硅膠加入到反應(yīng)溶液中，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯)純化。得到褐色油狀物120mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.82-0.98(8H，m)，1.86-1.96(2H，m)，5.55(2H，brs)，6.95(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(2H，s)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz). 實(shí)施例211 N1-環(huán)丙基-5-({2-[二(環(huán)丙基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺在溶解了N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺100mg、三乙胺49mg的四氫呋喃溶液中，在0℃下加入環(huán)丙烷羰基氯51mg。攪拌20分鐘后，在反應(yīng)溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠進(jìn)行吸附。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。在殘?jiān)屑尤胨玫侥康漠a(chǎn)物的白色固體19mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.63(2H，m)，0.68-0.75(2H，m)，0.83-0.96(6H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.91(1H，d，J＝5.6Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.26-8.32(2H，m)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz). 中間體如下所述得到。
制備例211-1 5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-吲哚將2-氨基-4-氯吡啶2.0g、5-羥基吲哚4.1g、氫化鈉(60％in oil)1.25g、二甲基亞砜20m1在160℃下攪拌9.5小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，用硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)純化。減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤肷倭恳宜嵋阴ィ^濾收集固體。得到淡褐色固體490mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.72(1H，d，J＝2.0Hz)，5.78(2H，brs)，6.10(1H，d，J＝5.6Hz)，6.41(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.73(1H，d，J＝5.6Hz)，11.15(1H，s). 制備例211-2 N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺在溶解了5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-吲哚150mg的二甲基甲酰胺溶液中，在室溫下加入氫化鈉(60％in oil)28mg，攪拌5分鐘后，冷卻至0℃，加入N-環(huán)丙基氨基甲酸苯酯124mg，攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水洗滌3次，用氯化銨水溶液洗滌1次后，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)純化。得到2.4g無(wú)色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.64(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，2.72-2.79(1H，m)，5.74(1H，d，J＝2.4Hz)，5.83(2H，brs)，6.12(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，7.84(1H，d，J＝3.6Hz)，8.24(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz). 實(shí)施例212 N1-環(huán)丙基-5-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1 H-1-吲哚甲酰胺將N1-環(huán)丙基-5-({2-[二(環(huán)丙基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺190mg、氯化銨660mg、二甲基甲酰胺5ml、水5ml、乙醇5ml在100℃下攪拌1小時(shí)。加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用水洗滌6次。用硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑后減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ナ怪腆w化，過濾收集。得到白色粉末66mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.64(2H，m)，0.66-0.78(6H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.72-2.80(1H，m)，6.63-6.69(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，s)，7.56(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)，10.55(1H，s). 實(shí)施例213 N1-環(huán)丙基-5-{[2-(2，5-二氧代四氫-1H-1-吡咯基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺(實(shí)施例213-A)N1-環(huán)丙基-5-{[2-(二乙?；被?-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺(實(shí)施例213-B) N1-環(huán)丙基-5-{[2-(乙酰基氨基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺(實(shí)施例213-C) 將N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺830mg、琥珀酸酐270mg、甲苯30ml回流30分鐘。在該反應(yīng)溶液中加入乙酸酐50ml、乙酸鈉82mg，在80℃下攪拌15分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化殘?jiān)?。?個(gè)洗脫出的物質(zhì)為N 1-環(huán)丙基-5-{[2-(2，5-二氧代四氫-1H-1-吡咯基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺。得到無(wú)色粉末440mg。
(實(shí)施例213-A) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.63(2H，m)，0.70-0.75(2H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.71(4H，s)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.76(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，s)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，8.42(1H，d，J＝5.6Hz). 第1個(gè)洗脫出的物質(zhì)為N1-環(huán)丙基-5-{[2-(二乙酰基氨基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺以及N1-環(huán)丙基-5-{[2-(乙?；被?-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺的混合物。用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化該混合物。最初洗脫出的物質(zhì)為N1-環(huán)丙基-5-{[2-(二乙酰基氨基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺。得到白色粉末45mg。
(實(shí)施例213-B) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.63(2H，m)，0.70-0.75(2H，m)，2.13(6H，s)，2.74-2.80(1H，m)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.28(1H，s)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz). 第2個(gè)洗脫出的物質(zhì)為N1-環(huán)丙基-5-{[2-(乙?；被?-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺。用乙酸乙酯、己烷使之固體化，得到28mg。
(實(shí)施例213-C) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.63(2H，m)，0.70-0.75(2H，m)，2.00(3H，s)，2.72-2.80(1H，m)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.13(1H，d，J＝9.2Hz)，8.25-8.30(2H，m)，10.47(1H，s). 實(shí)施例214 N1-環(huán)丙基-5-{[2-({[2-氯乙基氨基]羰基}氨基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺將N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺400mg、2-氯乙基異氰酸酯150mg、四氫呋喃5ml在80℃下攪拌1.5小時(shí)?；謴?fù)到室溫，加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝11，接著為乙酸乙酯)純化。得到280mg無(wú)色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57-0.63(2H，m)，0.70-0.75(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.42(2H，q，J＝6.0Hz)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，brs)，9.19(1H，s). 實(shí)施例215 N1-(2-氟乙基)-5-({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-4-吡啶基}氧)-1H-1-吲哚甲酰胺在溶解了N1-(2-氟乙基)-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺400mg、三乙胺0.53ml的四氫呋喃溶液中在室溫下加入環(huán)丙烷羰基氯330mg。攪拌15分鐘后，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥，接著通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。減壓蒸餾除去溶劑，得到490mg油狀物。在該殘?jiān)屑尤肼然@1.5二甲基甲酰胺10mml、水10ml、乙醇10ml，在110℃下攪拌1.5小時(shí)?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠進(jìn)行吸附。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(乙酸乙酯)。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和?，使之固體化，得到目的產(chǎn)物的白色固體180mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.64-0.80(4H，m)，1.88-1.97(1H，m)，3.50-3.65(2H，m)，4.52(1H，t，J＝4.8Hz)，4.64(1H，t，J＝4.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，t，J＝5.6Hz)，10.77(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例215-1 N1-(2-氟乙基)-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1+吲哚甲酰胺在5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-吲哚2.0g、二甲基甲酰胺30ml的溶液中，在室溫下加入氫化鈉(60％in oil)360mg。攪拌5分鐘后，置于冰浴中，在冷卻條件下加入N-(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯1.8g?；謴?fù)到室溫，攪拌30分鐘后，加入水，用乙酸乙酯萃取。使該萃取液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。將這樣得到的乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，得到微褐色粉末1.93g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) 3.52-3.64(2H，m)，4.52(1H，t，J＝4.8Hz)，4.64(1H，t，J＝4.8Hz)，5.75(1H，d，J＝2.4Hz)，5.82(2H，brs)，6.12(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝5.6Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，t，J＝5.2Hz). 實(shí)施例216 N1-環(huán)丙基-5-(4-{[2-(2-氧代四氫-1H-1-吡咯基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚甲酰胺在溶解了5-(4-{[2-(2-氧代四氫-1H-1-吡咯基)-4-吡啶基]氧}-1H-1-吲哚130mg的二甲基甲酰胺溶液中，在室溫下加入氫化鈉(60％in oil)19mg，接著加入N-環(huán)丙基氨基甲酸苯酯82mg。攪拌10分鐘后加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠進(jìn)行吸附。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和椋怪腆w化，得到目的產(chǎn)物的白色固體25mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.58-0.63(2H，m)，0.68-0.75(2H，m)，1.97(2H，tt，J＝6.4Hz，6.4Hz)，2.47(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73-2.80(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，8.22(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，brs)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz). 中間體如下所述得到。
制備例216-1 5-(4-{[2-(2-氧代四氫-1H-1-吡咯基)-4-吡啶基]氧}-1 H-1-吲哚在N1-環(huán)丙基-5-[(2-氨基-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺1.0g、三乙胺1.1ml、四氫呋喃20ml的溶液中，在室溫下加入4-溴丁酰氯0.8ml。攪拌20分鐘后加入水，用乙酸乙酯萃取。使該萃取液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。在這樣得到的油狀物中加入4-羥基哌啶950mg、碳酸鉀1.7g、二甲基甲酰胺10ml，在70℃下攪拌20分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠進(jìn)行吸附。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)。最初洗脫出的物質(zhì)為目的產(chǎn)物。得到白色固體130mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.97(2H，tt，J＝6.4Hz，6.4Hz)，2.46(2H，t，J＝6.4Hz)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，6.42(1H，s)，6.66(1H，d，J＝5.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.42(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，11.05(1H，s). 第2個(gè)洗脫出的物質(zhì)為5-[(2-{[4-(4-羥基哌啶子基)丁?；鵠氨基}-4-吡啶基)氧]吲哚。得到淡褐色油狀物520mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.25-1.35(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.17(2H，t，J＝6.8Hz)，2.28(2H，t，J＝6.8Hz)，2.5 7-2.67(2H，m)，3.15(1H，d，J＝3.6Hz)，3.30-3.42(1H，m)，4.48(1H，d，J＝3.6Hz)，6.42(1H，s)，6.57(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40-7.43(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，1 0.37(1H，s)，11.23(1H，s). 實(shí)施例217 1-(4-[6-氰基-7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-喹啉基氧]2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲將6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽480mg溶解于二甲基甲酰胺5ml中，加入碳酸鉀350mg、3-氯丙基二乙胺204mg，在65℃下加熱攪拌7小時(shí)。放冷后，加入水，然后用乙酸乙酯、四氫呋喃萃取，減壓蒸餾除去溶劑，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物135mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.96(6H，t，J＝7.0Hz)1.93(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.45-2.53(4H，m)，2.61(2H，t，J＝7.0Hz)，4.32(2H，t，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d，J＝5 .3Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝12.3Hz，J’＝2.8Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.60(1H，s)，8.25(1H，t，J＝9.0Hz)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.76-8.78(2H，m)，9.16(1H，s) 中間體如下所述合成。
制備例217-1 1-(4-[7-芐氧基-6-氰基-4-喹啉基氧]-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲在制備例8得到的7-芐氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-氨基苯氧基)喹啉6.95g中加入甲苯210ml和乙腈20ml，加熱回流。向其中加入4-氟苯基異氰酸酯2.67ml，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物7.45g。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm)5.49(2H，s)，6.61(1H，d，J＝5.4Hz)，7.05-7.57(11H，m)，7.54(1H，s)，8.24(1H，t，9.5Hz)，8.63(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.4Hz)，8.77(1H，s)，9.10(1H，s) 制備例217-2 6-氰基-4-(4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基)喹啉-7-醇鈉鹽使用油浴，將1-(4-[7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧]-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲1.7g和三氟乙酸17ml、苯硫基甲烷1.7ml的混合物在70℃下加熱攪拌20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、甲醇，攪拌30分鐘，過濾收集析出的固體。得到的固體經(jīng)減壓干燥得到標(biāo)題化合物1.15g。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm)6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，7.18-7.68(7H，m)，8.24(1H，t，J＝8.5Hz)，8.70-8.86(3H，m)，9.20(1H，s) 實(shí)施例218 1-(4-[6-氰基-7-(3-嗎啉-4-丙氧基)-4-喹啉基氧]-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-[4-氟苯胺基羰基]氨基-3-氟苯氧基)喹啉-7-醇鈉鹽450mg，使用二甲基甲酰胺5ml、碳酸鉀328mg、4-(3-氯丙基)嗎啉194mg，按照與實(shí)施例217同樣的方法，得到標(biāo)題化合物205mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.01(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.36-2.44(4H，m)，2.48-2.54(2H，covered by DMSO peak)，3.58(4H，t，J＝4.0Hz)，4.35(2H，t，J＝6.9Hz)，6.64(1H，d，J＝5.3Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.9，12.3Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.63(1H，s)，8.25(1H，t，J＝8.9Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.74-8.78(2H，m)，9.20(1H，s) 實(shí)施例219 1-(4-[6-氰基-7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-喹啉基氧]2-氟苯基)-3-苯基脲將6-氰基-4-(4-[4-苯胺基羰基氨基]-3-苯氧基)喹啉-7-醇鈉鹽179mg溶解于二甲基甲酰胺2ml中，加入碳酸鉀135mg、3-氯丙基二乙胺79mg，在65-75℃下加熱攪拌過夜。放冷后加入水，然后用乙酸乙酯、四氫呋喃萃取，用硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物60mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.94(6H，t，J＝7.2Hz)1.92(2H，quint，J＝7.2Hz)，2.43-2.55(4H，covered by DMSO peak)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，4.42(2H，t，J＝7.2Hz)，6.62(1H，d，J＝5.0Hz)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，7.12-7.18(1H，m)，7.29(2H，t，J＝7.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝11.9Hz，J’＝2.8Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2 Hz)，7.59(1H，s)，8.26(1H，t，J＝9.0Hz)，8.67(1H，s)，8.72-8.78(2H，m)，9.16(1H，s) 中間體如下所述合成。
制備例219-1 1-(4-[7-芐氧基-6-氰基-4-喹啉基氧]-2-氟苯基)-3-苯基脲將制備例8得到的7-芐氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-氨基苯氧基)喹啉1.90g加入到甲苯60ml和乙腈30ml中，加熱回流。向其中加入異氰酸苯酯0.76ml，加熱回流1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的固體，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物1.65g。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm)5.45(2H，s)，6.62(1H，d，J＝5.4Hz)，6.95-7.57(12H，m)，7.71(1H，s)，8.27(1H，t，9.2Hz)，8.66(1H，s)，8.74(1H，d，J＝5.4Hz)，8.78(1H，s)，9.09(1H，s) 制備例219-2 6-氰基-4-(4-[4-苯胺基羰基氨基]-3-氟苯氧基)喹啉-7-醇鈉鹽使用油浴，將1-(4-[7-芐氧基-6-氰基-4-喹啉基氧]-2-氟苯基)-3-苯基脲1.64g和三氟乙酸16ml、苯硫基甲烷1.6ml的混合物在65-72℃下加熱攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、甲醇，攪拌30分鐘，過濾收集析出的固體。減壓干燥得到的固體，得到標(biāo)題化合物1.35g。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm)6.41(1H，d，J＝5.1Hz)，6.98(1H，t，J＝7.1Hz)，7.11(1H，d，J＝7.1Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.45(2H，d，J＝7.1Hz)，8.24(1H，t，J＝8.0Hz)，8.55(1H，s)，8.57(1H，d，J＝5.1Hz)，8.66(1H，s)，9.10(1H，s)，實(shí)施例220 1-{4-[6-氰基-7-(3-嗎啉基-4-丙氧基)-4-喹啉基氧]-2-氟苯基}-3-苯基脲由6-氰基-4-(4-[4-苯胺基羰基氨基]-3-苯氧基)-喹啉-7-醇鈉鹽505mg，使用二甲基甲酰胺5ml、碳酸鉀380mg、4-(3-氯丙基)嗎啉195mg，按照與實(shí)施例217同樣的方法，得到標(biāo)題化合物301mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.99(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.33-2.52(4H，m)，2.48-2.54(2H，covered by DMSO peak)，3.58(4H，t，J＝4.2Hz)，4.32(2H，t，J＝6.8Hz)，6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，7.12-7.48(6H，m)，7.60(1H，s)，8.26(1H，t，J＝8.5Hz)，8.64(1H，d，J＝1.5Hz)，8.72-8.78(2H，m)，9.06(1H，s) 實(shí)施例221 N-[4-(6-氰基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-喹啉基氧)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲由6-氰基-4-(4-[(4-氟苯胺基)羰基]氨基苯氧基)喹啉-7-醇鈉鹽100mg，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到標(biāo)題化合物20mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.97(2H，quint，J＝7.1Hz)2.18(6H，s，)，2.42(2H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，t，J＝7.1Hz)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.05-7.65(9H，m)，8.63(1H，d，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s)8.80(1H，s).8.88(1H，s) 實(shí)施例222 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基)-N’-苯基脲將5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺(29.7mg，0.100mmol)和異氰酸苯酯(13.1mg，0.110mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(30.4mg，0.073mmol，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.4Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.41(1H，s)，7.50-7.56(3H，m)，7.76-7.82(2H，m)，8.30-8.33(1H，m)，8.49(1H，d，J＝5.4 Hz)，9.56(1H，s)，10.04(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例222-1 2-氯-6-碘吡啶-3-醇將2-氯-3-羥基吡啶(5.00g，38.6mmol)和碘化鈉(5.79g，38.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(70ml)中，在冰冷條件下加入氯胺T(10.9g，38.6mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)后加入2N鹽酸水溶液(19.3ml，38.6mmol)，然后用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(9.00g，35.2mmol，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.6l(1H，brs)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz). 制備例222-2 4-(2-氯-6-碘吡啶-3-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉將4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(2.23g，10.0mmol)、2-氯-6-碘吡啶-3-醇(2.55g，22.0mmol)和二異丙基乙胺(1.29g，10.0mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中，在130℃下加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.16g，4.88mmol，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，6.39(1H，d，J＝5.2 Hz)，7.20(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.45(1H，s)，7.48(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.2Hz)，8.55(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例222-3 6-氯-5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺在氮?dú)庵小?0℃下，將二苯酮亞胺(1.67g，9.21mmol)和叔丁醇鈉(885mg，9.21mmol)在甲苯(40ml)中加熱攪拌1小時(shí)后，加入4-(2-氯-6-碘吡啶-3-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉(3.72g，8.40mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(86.9mg，0.084mmol)和rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(157mg，0.252mmol)，再在90℃下加熱攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理濾液，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到黃色油狀物(1.98g)。將得到的黃色油狀物(1.98g)溶解于乙醇(20ml)中，加入1N鹽酸水溶液(5ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用5N氫氧化鈉水溶液(1ml)中和反應(yīng)液后，用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(506mg，1.53mmol，18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.06(3H，s)，4.07(3H，s)，4.71(2H，s)，6.34(1H，d，J＝5.2Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.59(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例222-4 5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺將6-氯-5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺(500mg，1.51mmol)混懸于甲醇(20ml)、四氫呋喃(10ml)和三乙胺(3ml)的混合溶劑中，加入鈀碳(300mg)，在氫氣中室溫下攪拌15小時(shí)。通過硅藻土過濾除去催化劑，用乙醇洗滌后，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(138mg，0.465mmol，31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(3H，s)，4.07(3H，s)，4.52(2H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.42(1H，s)，7.57(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例223 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲由制備例222-4得到的5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺(44.5mg，0.150mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(22.6mg，0.165mmol)，按照與實(shí)施例222同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(50.9mg，117mmol，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.41(1H，s)，7.51-7.57(3H，m)，7.74-7.82(2H，m)，8.30-8.33(1H，m)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，9.55(1H，s)，10.09(1H，s). 實(shí)施例224 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基)-N’-(噻唑-2-基)脲將制備例222-4得到的5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺(44.5mg，0.150mmol)和噻唑-2-基氨基甲酸苯酯(39.6mg，0.180mmol)在二甲基亞砜(1ml)中，在85℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(46.7mg，0.110mmol，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝3.4Hz)，7.41(1H，s)，7.43(1H，d，J＝3.4Hz)，7.54(1H，s)，7.80-7.86(2H，m)，8.36-8.39(1H，m)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，9.92(1H，brs)，11.55(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例224-1 噻唑-2-基氨基甲酸苯酯將2-氨基噻唑(5.01g，50.0mmol)和吡啶(7.91g，100mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(8.22g，52.5mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在得到的粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，接著加入己烷，過濾收集析出的晶體，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色晶體狀的標(biāo)題化合物(10.6g，48.1mmol，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.97(1H，d，J＝3.4Hz)，7.24-7.32(3H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.52(1H，d，J＝3.4Hz)，13.19(1H，s). 實(shí)施例225 N-(6-氯-5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基)-N’-苯基脲將制備例222-3得到的6-氯-5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)吡啶-2-基胺(33.2mg，0.100mmol)和異氰酸苯酯(13.1mg，0.110mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中，在60℃下加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色晶體狀的標(biāo)題化合物(17.5mg，0.039mmol，39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(6H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01-7.07(1H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.43(1H，s)，7.46-7.51(2H，m)，7.54(1H，s)，7.94-8.00(2H，m)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，9.29(1H，brs)，9.75(1H，brs). 實(shí)施例226 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-苯基脲將5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(89.0mg，0.280mmol)和異氰酸苯酯(36.6mg，0.307mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集晶體，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(60.0mg，0.137mmol，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝4.8Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.40(1H，s)，7.43-7.50(2H，m)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，9.02(1H，brs)，10.27(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例226-1 6，7-二甲氧基-1H-喹啉-4-硫酮將WO9717329記載的6，7-二甲氧基-1H-喹啉-4-酮(10.3g，50.0mmol)、五硫化二磷(26.7g，60.0mmol)和碳酸氫鈉(26.7g，318mmol)混懸于二甘醇二甲醚(diglyme，diethylene glycol dimethylether)(100ml)中，在80℃下加熱攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)液恢復(fù)到室溫后，注入到冰水(1000ml)中，過濾收集析出的晶體，用水洗滌后通風(fēng)干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(8.19g，37.0mmol，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，7.07(1H，s)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz)，7.74(1H，d，J＝6.8Hz)，8.11(1H，s)，12.76(1H，brs). 制備例226-2 6，7-二甲氧基-4-(5-硝基噻吩-2-基硫基)喹啉將6，7-二甲氧基-1H-喹啉-4-硫酮(2.21g，10.0mmol)、2-溴-5-硝基噻吩(2.29g，11.0mmol)和碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.93g，5.54mmol，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.04(3H，s)，4.06(3H，s)，7.10(1H，d，J＝4.8Hz)，7.22(1H，d，J＝4.4Hz)，7.37(1H，s)，7.46(1H，s)，7.89(1H，d，J＝4.4Hz)，8.60(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例226-3 5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺將6，7-二甲氧基-4-(5-硝基噻吩-2-基硫基)喹啉(1.39g，4.00mmol)、鐵(1.12g，20.0mmol)和氯化銨(2.18g，40.0mmol)混懸于乙醇(32ml)-水(8ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌5分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到黃褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.93g，5.54mmol，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.04(3H，s)，4.06(3H，s)，4.15(2H，s)，6.21(1H，d，J＝3.8Hz)，6.87(1H，d，J＝5.0Hz)，7.04(1H，d，J＝3.8Hz)，7.31(1H，s)，7.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.0Hz). 實(shí)施例227 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲由5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(31.8mg，0.100mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(15.1mg，0.110mmol)，按照與實(shí)施例226同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(29.3mg，64.3mmol，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.70(1H，d，J＝4.0Hz)，6.74(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.31(1H，s)，7.33(1H，d，J＝4.0Hz)，7.39(1H，s)，7.45-7.51(2H，m)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz)，9.05(1H，brs)，10.29(1H，brs). 實(shí)施例228 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(3-氟苯基)脲由5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(64.0mg，0.200mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(15.1mg，0.110mmol)，按照與實(shí)施例226同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(62.0mg，0.136mmol，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.72(1H，d，J＝3.6 Hz)，6.75(1H，d，J＝4.6Hz)，6.80-6.85(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.40(1H，s)，7.42-7.48(1H，m)，8.48(1H，d，J＝4.6 Hz)，9.18(1H，brs)，10.27(1H，brs). 實(shí)施例229 N-(3-氰基苯基)-N’-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)脲由5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(64mg，0.200mmol)和3-氰基苯基異氰酸酯(31.7mg，0.220mmol)，按照與實(shí)施例226同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(60.0mg，0.130mmol，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.73-6.77(2H，m)，7.31(1H，s)，7.34(1H，d，J＝4.0Hz)，7.40(1H，s)，7.44-7.48(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，brs)，10.40(1H，brs). 實(shí)施例230 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(噻唑-2-基)脲將5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(31.8mg，0.100mmol)和噻唑-2-基氨基甲酸苯酯(33.0mg，0.150mmol)在二甲基亞砜(1ml)中，在85℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25.6mg，0.058mmol，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.74(1H，d，J＝5.0Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.04-7.10(1H，m)，7.32(1H，s)，7.34(1H，d，J＝4.0 Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.40(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.0Hz). 實(shí)施例231 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(3-甲磺?；交?脲由5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(64.0mg，0.200mmol)和(3-甲磺?；交?氨基甲酸苯酯(87.4mg，0.300mmol)，按照與實(shí)施例230同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(61.0mg，0.118mmol，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.20(3H，s)，3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.75(1H，d，J＝4.8Hz)，6.76(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32(1H，s)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.40(1H，s)，7.53-7.60(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.13-8.16(1H，m)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，9.40(1H，brs)，10.35(1H，brs). 實(shí)施例232 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(2-羥甲基苯基)脲由(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)氨基甲酸苯酯(43.9mg，0.100mmol)和2-氨基苯甲醇(24.6mg，0.200mmol)，按照與實(shí)施例230同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(27.0mg，0.058mmol，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，5.51(1H，t，J＝5.6Hz)，6.65(1H，d，J＝4.0Hz)，6.74(1H，d，J＝4.8Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.28-7.34(3H，m)，7.39(1H，s)，7.80-7.84(1H，m)，8.46-8.50(2H，m)，10.89(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例232-1 (5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)氨基甲酸苯酯將5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基胺(696mg，2.00mmol)和吡啶(174mg，2.20mmol)溶解于四氫呋喃(10ml)-二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶劑中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(329mg，2.10mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在得到的粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，接著加入己烷，過濾收集析出的結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到黃褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(720mg，1.64mmol，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.08(3H，s)，4.09(3H，s)，6.86-6.92(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.34(1H，s)，7.36-7.41(2H，m)，7.80-7.85(1H，m)，8.35(1H，d，J＝5.6 Hz)，8.75(1H，brs). 實(shí)施例233 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(3-羥甲基苯基)脲由制備例232-1得到的(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)氨基甲酸苯酯(43.9mg，0.100mmol)和3-氨基苯甲醇(24.6mg，0.200mmol)，按照與實(shí)施例230同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25.0mg，0.054mmol，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.6Hz)，5.19(1H，t，J＝5.6Hz)，6.70(1H，d，J＝4.0Hz)，6.75(1H，d，J＝4.8Hz)，6.93-6.97(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.30-7.34(3H，m)，7.40(1H，s)，7.43-7.46(1H，m)，8.48(1H，d，J＝4.8 Hz)，8.97(1H，s). 實(shí)施例234 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)-N’-(4-羥甲基苯基)脲由(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻吩-2-基)氨基甲酸苯酯(43.9mg，0.100mmol)和4-氨基苯甲醇(224mg，1.82mmol)，按照與實(shí)施例230同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(27.0mg，0.058mmol，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，5.07(1H，t，J＝5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝4.0Hz)，6.75(1H，d，J＝5.0Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)，8.47(1H，d，J＝5.0Hz)，8.88(1H，s)，10.13(1H，s). 實(shí)施例235 N-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)-N’-苯基脲將2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(64.0mg，0.200mmol)和異氰酸苯酯(26.2mg，0.220mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(53.2mg，0.121mmol，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，6.98-7.05(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.39(1H，s)，7.43-7.47(3H，m)，7.64(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，9.10(1H，s)，10.29(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例235-1 6，7-二甲氧基-4-(5-硝基噻唑-2-基硫基)喹啉將6，7-二甲氧基-1H-喹啉-4-硫酮(2.21g，10.0mmol)混懸于二甲基甲酰胺(30ml)中，在0℃下加入2-溴-5-硝基噻唑(2.30g，11.0mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.70g，4.87mmol，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，7.50(1H，s)，7.54(1H，s)，7.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.37(1H，s)，8.83(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例235-2 2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺將6，7-二甲氧基-4-(5-硝基噻唑-2-基硫基)喹啉(699mg，2.00mmol)、鐵(559mg，10.0mmol)和氯化銨(1.07g，20.0mmol)混懸于乙醇(20ml)-水(5ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶劑充分洗滌。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙∶酯甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到黃褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(190mg，0.595mmol，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.99(2H，brs)，4.04(3H，s)，4.05(3H，s)，7.10(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17(1H，s)，7.41(1H，s)，7.42(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例236 N-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)-N’-(4-氟苯基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(64.0mg，0.200mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(30.1mg，0.220mmol)，按照與實(shí)施例235同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(62.3mg，0.136mmol，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.03(1H，d，J＝4.8 Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.39(1H，s)，7.42-7.48(3H，m)，7.64(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，9.14(1H，s)，10.32(1H，brs). 實(shí)施例237 N-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)-N’-(3-氟苯基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(95.8mg，0.300mmol)和3-氟苯基異氰酸酯(45.2mg，0.330mmol)，按照與實(shí)施例235同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(70.0mg，0.153mmol，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，6.80-6.86(1H，m)，7.06(1H，d，J＝4.8Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.66(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，9.33(1H，s)，10.37(1H，brs). 實(shí)施例238 N-(3-氰基苯基)-N’-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(95.8mg，0.300mmol)和3-氰基苯基異氰酸酯(47.6mg，0.330mmol)，按照與235同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(94.0mg，0.203mmol，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.07(1H，d，J＝4.8 Hz)，7.40(1H，s)，7.43(1H，s)，7.45-7.54(2H，m)，7.67(1H，s)，7.70-7.74(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.56(1H，d，J＝4.8Hz)，9.44(1H，s)，10.49(1H，brs). 實(shí)施例239 N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(95.8mg，0.300mmol)和2，4-二氟苯基異氰酸酯(51.2mg，0.330mmol)，按照與實(shí)施例235同樣的方法，得到淡橙色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(123mg，0.259mmol，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.04(1H，d，J＝4.8Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.39(1H，s)，7.43(1H，s)，7.65(1H，s)，7.84-7.91(1H，m)，8.54(1H，d，J＝4.8 Hz)，8.84(1H，s)，10.48(1H，brs). 實(shí)施例240 N-(2-氯苯基)-N’-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(95.8mg，0.300mmol)和2-氯苯基異氰酸酯(50.6mg，0.330mmol)，按照與實(shí)施例235同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(132mg，0.279mmol，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.05(1H，d，J＝5.0Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.39(1H，s)，7.43(1H，s)，7.47-7.50(1H，m)，7.67(1H，s)，8.01-8.04(1H，m)，8.55(1H，d，J＝5.0Hz)，8.62(1H，s)，10.85(1H，brs). 實(shí)施例241 N-(3-氯苯基)-N’-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(95.8mg，0.300mmol)和3-氯苯基異氰酸酯(50.6mg，0.330mmol)，按照與實(shí)施例235同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(124mg，0.262mmol，87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.04-7.09(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.40(1H，s)，7.43(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，s)，10.40(1H，brs). 實(shí)施例242 N-(4-氯苯基)-N’-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)脲由2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(95.8mg，0.300mmol)和4-氯苯基異氰酸酯(50.6mg，0.330mmol)，按照與實(shí)施例235同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(120mg，0.253mmol，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.04(1H，d，J＝4.8Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.39(1H，s)，7.43(1H，s)，7.45-7.50(2H，m)，7.65(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，9.24(1H，s)，10.34(1H，brs). 實(shí)施例243 N-(2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基)-N’-(噻唑-2-基)脲將2-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基硫基)噻唑-5-基胺(216mg，0.676mmol)和吡啶(58.8mg，0.743mmol)溶解于四氫呋喃(3ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.743mmol)，在室溫下攪拌30分鐘后，加入2-氨基噻唑(101mg，1.01mmol)和三乙胺(1ml)，然后在60℃下加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(57mg，0.128mmol，19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，7.03-7.09(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.40(1H，s)，7.43(1H，s)，7.66(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz). 實(shí)施例244 7-甲氧基-4-(5-(3-苯基脲基)噻吩-2-基硫基)喹啉-6-甲酰胺將4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(49.0mg，0.150mmol)和異氰酸苯酯(19.6mg，0.165mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25.0mg，0.056mmol，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.72(1H，d，J＝3.4Hz)，6.77(1H，d，J＝4.8Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.35(1H，d，J＝3.4Hz)，7.43-7.49(2H，m)，7.53(1H，s)，7.80(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.52(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.8Hz)，8.95(1H，brs)，10.21(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例244-1 7-甲氧基-4-(5-硝基噻吩-2-基硫基)喹啉-6-甲酰胺將4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.18g，5.00mmol)和硫化鈉(1.20g，5.50mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中，在60℃下加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入2-溴-5-硝基噻吩(1.25g，6.00mmol)，再在60℃下加熱攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)液恢復(fù)到室溫后，注入到冰水(50ml)中，過濾收集析出的結(jié)晶，用水和甲醇洗滌后通風(fēng)干燥，得到黃褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(700mg，1.94mmol，39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.04(3H，s)，7.17(1H，d，J＝4.6Hz)，7.59(1H，s)，7.66(1H，d，J＝4.0Hz)，7.82(1H，brs)，7.90(1H，brs)，8.23(1H，d，J＝4.0Hz)，8.53 (1H，s)，8.76(1H，d，J＝4.6Hz).制備例244-2 (4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺) 將7-甲氧基-4-(5-硝基噻吩-2-基硫基)喹啉-6-甲酰胺(320mg，0.885mmol)、鐵(247mg，4.43mmol)和氯化銨(481mg，8.85mmol)混懸于乙醇(8ml)-水(2ml)-二甲基甲酰胺(1ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用四氫呋喃-甲醇的混合溶劑充分洗滌。在有機(jī)層中加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到黃褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(164mg，0.495mmol，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.00(1H，d，J＝4.0Hz)，6.34(2H，s)，6.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.08(1H，d，J＝4.0Hz)，7.51(1H，s)，7.77(1H，brs)，7.86(1H，brs)，8.47(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.8Hz). 實(shí)施例245 4-(5-(3-(4-氟苯基)脲基)噻吩-2-基硫基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(49.0mg，0.150mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(22.6mg，0.165mmol)，按照與實(shí)施例244同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(50.0mg，0.107mmol，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.72(1H，d，J＝4.0Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.53(1H，s)，7.80(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.52(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.8Hz)，8.99(1H，brs)，10.24(1H，brs). 實(shí)施例246 7-甲氧基-4-(5-(3-噻唑-2-基脲基)噻吩-2-基硫基)喹啉-6-甲酰胺將4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(66.0mg，0.200mmol)和噻唑-2-基氨基甲酸苯酯(66.0mg，0.300mmol)在二甲基亞砜(1ml)中，在85℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.0mg，0.077mmol，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.77(1H，d，J＝4.8Hz)，6.77-6.83(1H，m)，7.01-7.12(1H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.51(1H，s)，7.80(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.52(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.8Hz). 實(shí)施例247 N1-[5-({7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基}硫基)-2-噻吩基]-N’-(4-氟苯基)脲將5-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基}硫基)-2-硫苯胺190mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯69mg、四氫呋喃30ml在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，使用NH型硅膠通過柱色譜法純化殘?jiān)?乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ナ怪腆w化。得到黃褐色固體16mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.87(2H，tt，J＝7.2Hz，7.2Hz)，2.40-2.57(6H，m)，3.94(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7.2Hz)，6.68(1H，d，J＝4.0Hz)，6.71(1H，d，J＝4.8Hz)，7.11(2H，dd，J＝8.8Hz，8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.30(1H，d，J＝4.0Hz)，7.34(1H，s)，7.45(2H，dd，J＝8.8Hz，4.8Hz)，8.44(1H，d，J＝4.8Hz)，8.94(1H，bs)，10.15(1H，bs). 中間體如下所述得到。
制備例247-1 7-(芐氧基)-6-甲氧基-1，4-二氫-4-喹啉硫酮將7-(芐氧基)-6-甲氧基-1，4-二氫-4-喹啉28.1g、五硫化二磷53.4g、碳酸氫鈉53.7g、二甘醇二甲醚200ml在80℃下攪拌2小時(shí)?；謴?fù)到室溫，在冰水中展開，攪拌40分鐘后，過濾收集固體，在60℃下風(fēng)干。得到黃色粉末29.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.85(3H，s)，5.22(2H，s)，7.15(1H，s)，7.17(1H，d，J＝6.4Hz)，7.33-7.50(5H，m)，7.71(1H，d，J＝6.4Hz)，8.11(1H，s). 制備例247-2 2-{[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]硫基}-5-硝基噻吩將7-(芐氧基)-6-甲氧基-1，4-二氫-4-喹啉硫酮14.3g、2-溴-5-硝基噻吩10g、碳酸鉀9.9g、二甲基甲酰胺150ml在室溫下攪拌6小時(shí)。加入水，過濾收集析出的固體，將固體用水洗滌，接著用乙酸乙酯洗滌。得到15.7g黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.92(3H，s)，5.29(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，7.32-7.44(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝4.4Hz，1.6Hz)，8.16(1H，dd，J＝4.4Hz，2.0Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz). 制備例247-3 6-甲氧基-4-[(5-硝基-2-噻吩基)硫基]-7-喹啉醇將7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-[(5-硝基-2-噻吩基)硫基]喹啉4.0g、三氟乙酸40ml、苯硫基甲烷4ml在65℃下攪拌2小時(shí)?；謴?fù)到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤爰状?0ml，接著加入碳酸氫鈉水溶液直到發(fā)泡結(jié)束。過濾收集析出的固體，得到黃色粉末2.7g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.92(3H，s)，7.16(1H，d，J＝4.8Hz)，7.31(1H，s)，7.33(1H，s)，7.55(1H，d，J＝4.0Hz)，8.15(1H，d，J＝4.0Hz)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例247-4 N，N-二乙基-N-[3-({6-甲氧基-4-[(5-硝基-2-噻吩基)硫基]-7-喹啉基}氧)丙基]胺將6-甲氧基-4-[(5-硝基-2-噻吩基)硫基]-7-喹啉醇500mg、3-二乙基氨基丙醇290mg、偶氮二甲酸二乙酯390mg、三苯基膦590mg、四氫呋喃30ml、1-甲基-2-吡咯烷酮2ml、二甲基亞砜10ml在0℃下攪拌5小時(shí)，接著在室溫下攪拌10小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，將萃取液用2N鹽酸水溶液反萃取。在鹽酸水溶液萃取液中加入5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將萃取液用水洗滌，接著用食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。將NH type硅膠鋪設(shè)于玻璃濾器上，使乙酸乙酯層通過，減壓蒸餾除去溶劑，得到紅褐色油狀物500mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.92(6H，t，J＝7.2Hz)，1.87(2H，tt，J＝7.2Hz，7.2Hz)，2.40-2.58(6H，m)，3.93(3H，s)，4.20(2H，t，J＝7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝4.8Hz)，7.37(1H，s)，7.42(1H，s)，7.58(1H，d，J＝4.0Hz)，8.18(1H，d，J＝4.0Hz)，8.60(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例247-5 5-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基}硫基)-2-噻吩胺將N，N-二乙基-N-[3-({6-甲氧基-4-[(5-硝基-2-噻吩基)硫基]-7-喹啉基}氧)丙基]胺525mg、鐵粉330mg、氯化銨660mg、乙醇20ml、水5ml在80℃下攪拌80分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)。得到190mg褐色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.91(6H，t，J＝7.2Hz)，1.88(2H，tt，J＝7.2Hz，7.2Hz)，2.47-2.57(6H，m)，3.92(3H，s)，4.16(2H，t，J＝7.2Hz)，5.96(1H，d，J＝4.0Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，6.25-6.30(2H，m)，7.04(1H，d，J＝4.0Hz)，7.22(1H，s)，7.33(1H，s)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz). 實(shí)施例248 N-[2-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基}硫基)-1，3-噻唑-5-基]-N’-(4-氟苯基)脲將N，N-二乙基-N-[3-({6-甲氧基-4-[(5-硝基1-1，3-噻唑-2-基)硫基]-7-喹啉基}氧)丙基]胺770mg、鐵粉480mg、乙醇17ml、乙酸3.4ml在80℃下攪拌10分鐘。在反應(yīng)溶液中加入水100ml、乙酸乙酯60ml、碳酸鉀10g，接著進(jìn)行硅藻土過濾。對(duì)濾液進(jìn)行分層，使乙酸乙酯層通過鋪設(shè)有NH型硅膠的玻璃濾器。在這樣得到的乙酸乙酯溶液中加入對(duì)氟苯基異氰酸酯0.58ml，在室溫下攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1，接著為50∶1，接著為10∶1)。得到淡黃色固體狀的目的產(chǎn)物30mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.88(2H，tt，J＝6.4Hz，6.4Hz)，2.46(4H，q，J＝7.2Hz)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，3.92(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，7.00(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(2H，dd，J＝8.8Hz，8.8Hz)，7.36(1H，s)，7.38(1H，s)，7.43(2H，dd，J＝8.8Hz，4.8Hz)，7.60(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz)，9.10(1H.bs). 中間體如下所述得到。
制備例248-1 2-{[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]硫基}-5-硝基-1，3-噻唑將7-(芐氧基)-6-甲氧基-1，4-二氫-4-喹啉硫酮14.8g、2-溴-5-硝基-1，3-噻唑10.4g、碳酸鉀10.3g、二甲基甲酰胺150m1在室溫下攪拌50分鐘。在反應(yīng)液中加入水800m1，過濾收集析出的固體，用乙酸乙酯洗滌，得到淡黃土色粉末狀目的產(chǎn)物13.4g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.87(3H，s)，5.32(2H，s)，7.32-7.53(6H，m)，7.64(1H，s)，7.86(1H，d，J＝4.8Hz)，8.70(1H，s)，8.80(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例248-2 6-甲氧基-4-[(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)硫基]-7-喹啉醇將2-{[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]硫基}-5-硝基-1，3-噻唑2.0g、三氟乙酸20ml、苯硫基甲烷2ml在65℃下攪拌90分鐘?；謴?fù)到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤爰状?0ml，接著加入碳酸氫鈉水溶液直到發(fā)泡結(jié)束。過濾收集析出的固體，得到黃色粉末1.4g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.87(3H，s)，7.40(1H，s)，7.43(1H，s)，7.78(1H，d，J＝4.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.74(1H，dd，J＝4.8Hz，2.4Hz)，10.52(1H，s). 制備例248-3 N，N-二乙基-N-[3-({6-甲氧基-4-[(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)硫基]-7-喹啉基}氧)丙基]胺使用6-甲氧基-4-[(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)硫基]-7-喹啉醇，與制備例247-2同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝6.8Hz)，1.91(2H，tt，J＝6.4Hz，6.4Hz)，2.45-2.65(6H，m)，3.86(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.4Hz)，7.42(1H，s)，7.49(1H，s)，7.83(1H，d，J＝4.4Hz)，8.69(1H，s)，8.79(1H，d，J＝4.4Hz). 實(shí)施例249 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺將4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸200mg、2-甲氧基乙胺38mg、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(Bopreagent)230mg、三乙胺0.12ml、二甲基甲酰胺5ml在室溫下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)溶液加入水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，在萃取液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯)。減壓蒸餾除去溶劑，得到固體狀目的產(chǎn)物120mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.45(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，2.48-2.60(1H，m)，3.30(3H，s)，3.37(3H，s)，3.45-3.55(4H，m)，3.79(2H，t，J＝4.4Hz)，4.40(2H，t，J＝4.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.2Hz，2.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.42-8.47(1H，m)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s). 中間體如下所述得到。
制備例249-1 4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯將7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸7.5g、亞硫酰氯60ml、二甲基甲酰胺1ml在80℃下攪拌3小時(shí)。對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行減壓蒸餾，在殘?jiān)屑尤爰妆剑贉p壓蒸餾2次。在殘?jiān)屑尤爰状?，接著加入三乙?0ml。對(duì)這樣得到的溶液進(jìn)行減壓蒸餾，在殘?jiān)屑尤胨?N氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)為pH4，用乙酸乙酯萃取。使得到的乙酸乙酯層通過鋪設(shè)有NH型硅膠的玻璃濾器，接著減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍颐?，過濾收集固體，得到3.6g淡褐色固體狀目的產(chǎn)物。通過使用NH型硅膠的柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化濾液，得到淡黃色固體狀的目的產(chǎn)物1.3g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.33(3H，s)，3.71-3.75(2H，m)，3.86(3H，s)，4.32-4.35(2H，m)，7.62(1H，s)，7.66(1H，d，J＝4.8Hz)，8.42(1H，s)，8.83(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例249-2 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯將4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯4.9g、4-氨基-3-氯苯酚2.0g、氫化鈉550mg、二甲基甲酰胺20ml在100℃下攪拌2小時(shí)。恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為乙酸乙酯)純化。得到紫色固體狀目的產(chǎn)物3.2g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.34(3H，s)，3.72(2H，t，J＝4.4Hz)，3.83(3H，s)，4.29(2H，t，J＝4.4Hz)，5.44(2H，s)，6.44(1H.d，J＝5.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(1H，s)，8.53(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例249-3 4-{3-氯-4-[(苯氧基羰基)氨基]苯氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯將4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯3.2g、吡啶0.71ml、四氫呋喃50ml在冰冷條件下攪拌，滴加氯甲酸苯酯1.1ml。40分鐘后，加入吡啶0.8ml和氯甲酸苯酯1.1ml，再攪拌10分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，使萃取溶液通過鋪設(shè)有硅膠的玻璃濾器。用乙酸乙酯洗滌硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤爰和楹鸵宜嵋阴?，過濾收集固體。得到微紅色固體3.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.50(3H，s)，3.80(2H，t，J＝4.4Hz)，3.98(3H，s)，4.37(2H，t，J＝4.4Hz)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.17-7.30(6H，m)，7.40-7.52(3H，m)，8.30-8，37(1H，m)，8.66(1H，d，J＝5.6Hz)，8.80(1H，s). 制備例249-4 4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯將4-{3-氯-4-[(苯氧基羰基)氨基]苯氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯3.2g、環(huán)丙胺1.3ml、二甲基甲酰胺20ml在60℃下攪拌10分鐘?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，用柱色譜法(乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1，接著為20∶1)純化。得到白色粉末狀目的產(chǎn)物2.26g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.45(2H，m)，0.61-0.69(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.36(3H，s)，3.73(2H，t，J＝4.4Hz)，3.84(3H，s)，4.31(2H，t，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例249-5 4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸將4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酸甲酯2.26g、2N氫氧化鈉水溶液20ml、甲醇20ml、四氫呋喃20ml在室溫下攪拌1小時(shí)。加入5N鹽酸水溶液，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑10ml，過濾收集析出的固體。用甲醇和水的混合溶劑洗滌固體，得到微紅色粉末狀目的產(chǎn)物2.0g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.45(2H，m)，0.60-0.68(2H，m)，2.50-2.59(1H，m)，3.34(3H，s)，3.73(2H，t，J＝4.4Hz)，4.30(2H，t，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.2Hz，2.8Hz)，7.25(1H，s)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，8.00(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.50(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例250 N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺使用2-氟乙胺鹽酸鹽，與實(shí)施例249同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.3 8-0.45(2H，m)，0.60-0.68(2H，m)，2.48-2.58(1H，m)，3.35(3H，s)，3.61(1H，td，J＝4.8Hz，4.8Hz)，3.68(1H，td，J＝4.8Hz，4.8Hz)，3.78(2H，t，J＝4.8Hz)，4.41(2H，t，J＝4.8Hz)，4.50(1H，t，J＝4.8Hz)，4.62(1H，t，J＝4.8Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，s)，7.98(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.59(1H，t，J＝4.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.70(1H，s). 實(shí)施例251 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺使用O-甲基羥胺鹽酸鹽，與實(shí)施例249同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.3 8-0.44(2H，m)，0.62-0.98(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，3.35(3H，s)，3.73(3H，s)，3.77(2H，t，J＝4.4Hz)，4.35(2H，t，J＝4.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.41(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，11.30(1H，s). 實(shí)施例252 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-4-基硫基]-噻吩-2-基}-3-(噻唑-2-基)脲與實(shí)施例246同樣，由4-(5-氨基-噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-甲腈(118mg)和噻唑-2-基-氨基甲酸苯酯(77mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.40-4.42(2H，m)，6.76-6.79(1H，m)，6.80(1H，d，J＝5.2Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.63(1H，s)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例252-1 7-(2-甲氧基乙氧基)-4-硫代-1，4-二氫喹啉-6-甲腈與制備例226-1同樣，由6-氰基-7-甲氧基乙氧基-1H-喹啉-4-酮(10g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.74-3.77(2H，m)，4.3 1-4.34(2H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.82(1H，d，J＝6.8Hz)，8.86(1H，s)，12.84(1H，brs). 制備例252-2 7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-硝基噻吩-2-基硫基)喹啉-6-甲腈按照與制備例226-2同樣的方法，由7-(2-甲氧基乙氧基)-4-硫代-1，4-二氫喹啉-6-甲腈(7.1g)和2-溴-5-硝基噻吩(6.3g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(2.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.41-4.44(2H，m)，7.18(1H，d，J＝4.4Hz)，7.68(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(1H，s)，8.23(1H，d，J＝4.4Hz)，8.70(1H，s)，8.79(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例252-3 4-(5-氨基-噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈按照制備例226-3，由7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-硝基噻吩-2-基硫基)喹啉-6-甲腈(2.2g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.74-3.78(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，5.98(1H，d，J＝3.6Hz)，6.37(2H，t，brs)，6.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(1H，s)，8.54(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz). 實(shí)施例253 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例252同樣，由4-(5-氨基-噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-甲腈(30mg)和4-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.12(2H，t，J＝9.2Hz)，7.34(1H，d，J＝4.0Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(1H，s)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.97(1H，brs)，10，23(1H，brs). 實(shí)施例254 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-(3-氟苯基)脲與實(shí)施例252同樣，由4-(5-氨基-噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-甲腈(30mg)和3-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.73(1H，d，J＝4.0Hz)，6.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.78-6.85(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.63(1H，s)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，9.18(1H，brs)，10.30(1H，brs). 實(shí)施例255 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例252同樣的方法，由4-(5-氨基-噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-甲腈(35mg)和環(huán)丙胺，得到固體狀的標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41-0.46(2H，m)，0.61-0.68(2H，m)，2.48-2.55(1H，m)，3.36(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.63(1H，d，J＝4.0Hz)，6.77(1H，d，J＝4.8Hz)，6.79-7.84(1H，m)，7.28(1H，d，J＝4.0Hz)，7.62(1H，s)，8.60(1H，s)，8.69(1H，d，J＝4.8Hz)，9.93(1H，brs). 實(shí)施例256 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-(2-氟-苯基)脲與實(shí)施例252同樣，由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(38mg)和2-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.72(1H，d，J＝4.0Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.36(1H，d，J＝4.0Hz)，7.63(1H，s)，7.99-8.04(1H，m)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.74-8.78(1H，m)，10.45(1H，brs). 實(shí)施例257 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-苯基脲與實(shí)施例252同樣，由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(38mg)和異氰酸苯酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(12mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3,75-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.71(1H，d，J＝4.0Hz)，6.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.28(2H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝4.0Hz)，7.44(2H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，s)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.94(1H，brs)，10.21(1H，brs). 實(shí)施例258 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-(2、4-二氟苯基)脲按照與實(shí)施例252同樣的方法，由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(30mg)和2，4-二氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.74-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.71(1H，d，J＝4.0Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.63(1H，s)，7.89-7.97(1H，m)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.73(1H，brs)，10.44(1H，brs). 實(shí)施例259 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-(對(duì)甲苯基)脲按照與實(shí)施例252同樣的方法，由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(30mg)和異氰酸對(duì)甲苯酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.23(3H，s)，3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6，69(1H，d，J＝4.0Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，d，J＝4.0Hz)，7.63(1H，s)，8.61(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.81(1H，brs)，10.15(1H，brs). 實(shí)施例260 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基硫基]-噻吩-2-基}-3-(3-氰基-苯基)-脲按照與實(shí)施例252同樣的方法，由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(30mg)和3-氰基苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.75(1H，d，J＝4.0Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.36(1H，d，J＝4.0Hz)，7.43-7.52(2H，m)，7.63(1H，s)，7.70-7.73(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，brs)，10.44(1H，brs). 實(shí)施例261 1-{5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基硫基]噻吩-2-基}-3-(4-氰基苯基)脲按照與實(shí)施例252同樣的方法，由4-(5-氨基噻吩-2-基硫基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(30mg)和4-氰基苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.35(3H，s)，3.74-3.78(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.76(1H，d，J＝4.0Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.36(1H，d，J＝4.0Hz)，7.61-7.66(3H，m)，7.71-7.75(2H，m)，8.62(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，9.48(1H，br s)，10.44(1H，br s). 實(shí)施例262 N-[4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基-N’-(4-環(huán)丙基)脲按照與實(shí)施例249-4同樣的方法，由7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)喹啉(380mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.63-0.69(2H，m)，2.53-2.60(1H，m)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.63(1H，s)，7.98(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s). 制備例262-1 7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氰基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)喹啉由按照已知方法得到的4-氯-7-甲氧基乙氧基-6-氰基喹啉(800mg)，按照與制備例395-1同樣的方法，得到固體狀的標(biāo)題化合物(380mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.75-3.78(2H，m)，4.39-4.41(2H，m)，5.46(2H，brs)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例263 (4-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯與實(shí)施例10同樣，由[4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-氨基甲酸苯甲酯(330mg)、4-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(380mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.97(3H，s)，5.19(2H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.49(8H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s)，8.80(1H，br s)，8.7(1H，br s)，8.98(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例263-1 (7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯將7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酸(2.58g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入苯甲醇(3.29ml)、疊氮二苯基磷酰(2.51ml)和三乙胺(1.63ml)，在95℃下加熱攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮。用NH硅膠柱色譜法處理得到的殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯-甲醇＝5-1)洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(2.03g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.85(3H，s)，5.14(2H，s)，5.93(1H，d，J＝7.2Hz)，7.07(1H，s)，7.39-7.43(5H，m)，7.74-7.81(1H，m)，8.30(1H，brs)，8.75(1H，s)，11.97(1H，brs). 制備例263-2 (4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯將(7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯(2g)加入到亞硫酰氯(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合液中，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去亞硫酰氯，再重復(fù)加入甲苯濃縮的操作3次，得到固體狀的標(biāo)題化合物(2.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.98(3H，s)，5.22(2H，s)，7.26-7.49(6H，m)，7.55(1H，d，J＝5.2Hz)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，s)，9.12(1H，brs). 制備例263-3 [4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯與制備例7同樣，由(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯(2.4g)和4-硝基苯酚(2.07g)，得到4-苯氧基喹啉體(465mg)。將該4-苯氧基喹啉體(450mg)與制備例8同樣還原，得到固體狀的標(biāo)題化合物(330mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(3H，s)，5.15(2H，brs)，5.18(2H，s)，6.34(1H，d，J＝5.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.46(6H，m)，8.45(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，s)，8.95(1H，s). 實(shí)施例264 1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)苯基]-3-(4-氟苯基)脲將(4-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯(100mg)溶解于四氫呋喃(10ml)-甲醇(10ml)的混合液中，加入10％鈀-碳(10mg)，在1個(gè)大氣壓的氫氣中，在室溫下攪拌7小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮濾液，得到固體狀的標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，5.44(2H，s)，6.34(1H，d，J＝5.2Hz)，7.07-7.15(4H，m)，7.23(1H，s)，7.23(1H，s)，7.43-7.48(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz)，8.83(1H，brs)，8.87(1H，brs). 實(shí)施例265 N-(4-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)乙酰胺將1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)苯氧基]-3-(4-氟苯基)脲(50mg)溶解于吡啶(5ml)中，加入乙酸酐(0.5ml)，在室溫下放置12小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮，得到固體狀的標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(DMS O-d6)δ(ppm)2.17(3H，s)，4.01(3H，s)，6.41(1H，d，J＝5.6Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.49(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.49(1H，d，J＝5.6Hz)，8.78(1H，br s)，8.85(1H，brs)，8.98(1H，s)，9.45(1H，s). 實(shí)施例266 N-(4-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)甲磺酰胺將1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)苯氧基]-3-(4-氟苯基)脲(50mg)溶解于四氫呋喃(3ml)中，加入三乙胺(0.3ml)和甲磺酰氯(14μl)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜法處理得到的殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯-甲醇＝5-1)洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(13mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05(3H，s)，3.98(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，brs)，8.84(1H，brs)，9.31(1H，br). 實(shí)施例267 (4-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯與實(shí)施例10同樣，由[4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯(166mg)和4-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.97(3H，s)，5.18(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.29-7.41(4H，m)，7.42-7.49(5H，m)，8.20(1H，t，J＝8.8Hz)，8.52(1H，d，J＝5.2Hz)，8.62-8.64(1H，m)，8.65(1H，s)，8.99(1H，s)，9.12(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例267-1 [4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯將(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯(1.58g)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中，加入3-氟-4-硝基苯酚(0.87g)和N，N-二異丙基乙胺(1.2ml)，在130℃下加熱攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層，用NH硅膠柱色譜法處理得到的殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯)洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(188mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.98(3H，s)，5.16(2H，s)，6.96(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.28-7.43(5H，m)，7.50(1H，s)，7.53-7.58(1H，m)，8.26(1H，t，J＝8.8Hz)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，9.04(1H，brs). 制備例267-2 [4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯按照與制備例10同樣的方法，在乙醇、水的混液中，使用鐵和氯化銨，將[4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯(188mg)還原，得到固體狀的標(biāo)題化合物(170mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(3H，s)，5.18(4H，brs)，6.40(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79-6.86(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝12Hz)，7.29-7.46(6H，m)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz)，8.63(1H，s)，8.95(1H，brs). 實(shí)施例268 1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-3-(4-氟苯基)脲與實(shí)施例264同樣，由(4-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)氨基甲酸苯甲酯(180mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(125mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，5.45(2H，br s)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.17-7.26(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.13(1H，t，J＝9.2Hz)，8.29(1H，d，J＝5.2Hz)，8.58(1H，brs)，9.10(1H，brs). 實(shí)施例269 N-(4-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)乙酰胺按照與實(shí)施例265同樣的方法，由1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-3-(4-氟苯基)脲(60mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(3H，s)，4.01(3H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.43-7.49(3H，m)，8.16-8.23(1H，m)，8.52(1H，d，J＝5.2Hz)，8.62(1H，brs)，8.96(1H，brs)，9.12(1H，brs)，9.45(1H，brs). 實(shí)施例270 {4-[3-氟-4-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基甲酸苯甲酯與實(shí)施例224同樣，將[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯(100mg)和噻唑基-2-基-氨基甲酸苯酯(79mg)在二甲基亞砜(1ml)中，在80℃下加熱，得到固體狀的標(biāo)題化合物(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.97(3H，s)，5.19(2H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.29-7.41(5H，m)，7.42-7.46(3H，m)，8.20(1H，t，J＝9.2Hz)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，s)，9.00(1H，br s)，9.04(1H，br)，10.83(1H，brs). 實(shí)施例271 1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-3-(噻唑-2-基)脲將{4-[3-氟-4-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基甲酸苯甲酯(100mg)加入到三氟乙酸(3ml)和苯硫基甲烷(0.1ml)的混合液中，在60℃下加熱攪拌2小時(shí)。蒸餾除去溶劑，用NH硅膠柱色譜法處理殘?jiān)?，用溶?乙酸乙酯-甲醇＝10-1)洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(23mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，5.47(2H，brs)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99-7.03(1H，m)，7.13(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，s)，7.23-7.31(2H，m)，7.38(1H，d，J＝3.6Hz)，8.13(1H，t，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝5.2Hz)，8.97(1H，br)，10.80(1H，br). 實(shí)施例272 N-{4-[3-氟-4-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}乙酰胺與實(shí)施例265同樣，由1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-3-(噻唑-2-基)脲(15mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.15(3H，s)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.12(1H，d，J＝3.6Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.45(1H，s)，8.19(1H，t，J＝9.2Hz)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，8.95-8.98(1H，m)，9.07(1H，br)，9.45(1H，brs). 實(shí)施例273 N-{4-[3-氟-4-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}甲磺酰胺與實(shí)施例266同樣，由1-[4-(6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-3-(噻唑-2-基)脲(50mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.06(3H，s)，4.00(3H，s)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.49(1H，s)，8.10(1H，s)，8.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz)，9.02(1H，brs)，9.32(1H，brs)，10.78(1H，brs). 實(shí)施例274 {4-[4-(環(huán)丙基脲基)-3-氟苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基甲酸苯甲酯與實(shí)施例224同樣，將[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氨基甲酸苯甲酯(100mg)和環(huán)丙基-氨基甲酸苯酯(64mg)在二甲基亞砜(0.7ml)中，在85℃下加熱攪拌5小時(shí)40分鐘，得到固體狀的標(biāo)題化合物(11mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，2.50-2，56(1H，m)，3.95(3H，s)，5.16(2H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.77-6.80(1H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.23-7.45(7H，m)，8.16(1H，t，J＝9.2Hz)，8.19(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，8.63(1H，s)，8.97(1H，s). 實(shí)施例275 N-{4-[4-(環(huán)丙基脲基)3-氟苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}乙酰胺與實(shí)施例264同樣，將{4-[4-(環(huán)丙基脲基)-3-氟苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基甲酸苯甲酯(11mg)在三氟乙酸(3ml)和苯硫基甲烷(0.5ml)的混合液中，在60℃下加熱攪拌，進(jìn)行脫苯甲基化。將得到的氨基體與實(shí)施例265同樣進(jìn)行乙?；玫焦腆w狀的標(biāo)題化合物(2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.36-0.40(2H，m)，0.58-0.63(2H，m)，2.14(3H，s)，2，46-2.55(1H，m)，3.99(3H，s)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.77(1H，d，J＝2.8Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝11.6Hz)，7.41(1H，s)，8.15(1H，t，J＝8.8Hz)，8.17(1H，brs)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz)，8.93(1H，s)，9.42(1H，s). 實(shí)施例276 4-[4-(環(huán)丙基脲基)-2-甲基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺與實(shí)施例11同樣，由[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-甲基苯基]氨基甲酸苯酯(100mg)和環(huán)丙胺，得到固體狀的標(biāo)題化合物(61mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.59-0.65(2H，m)，2.04(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，4.01(3H，s)，6.26(1H，d，J＝5.2Hz)，6.41-6.47(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，s)，7.71(1H，br s)，7.84(1H，br s)，8.27-8.42(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例276-1 4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺與制備例458-1同樣，由4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1g)和4-氨基-2-甲基苯酚，得到固體狀的標(biāo)題化合物(430mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.93(3H，s)，4.01(3H，s)，5.06-5.09(2H，m)，6.27(1H，d，J＝5,2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝2.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，s)，7.71(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s). 制備例276-2 [4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-甲基苯基]氨基甲酸苯酯與制備例17同樣，由4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(330mg)和氯甲酸苯酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(112mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.08(3H，s)，4.02(3H，s)，6.30(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19-7.55(9H，m)，7.73(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s)，10.33(1H，brs). 實(shí)施例277 1-(3-氟苯基)-3-[4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲按照與實(shí)施例10同樣的方法，由4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(90mg)和3-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.74-6.80(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.46-7.51(1H，d，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87-7.92(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s)，8.63-8.66(1H，m)，8.82(1H，brs)，8.93(1H，brs)，12.78(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例277-1 4-(4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-2-基)-7-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶與制備例7同樣，由4-氯-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.8g)和硝基苯酚(1.45g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.33(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝7.2Hz)，7.59(2H，d，J＝9.2Hz)，7.88-7.94(1H，m)，8.12(1H，d，J＝7.2Hz)，8.33(2H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.8Hz)，12.92(1H，brs). 制備例277-2 4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺與制備例8同樣，由4-(4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-2-基)-7-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.06(2H，brs)，6.60(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.86-7.91(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，s)，8.64(1H，d，J＝4Hz)，12.71(1H，brs). 實(shí)施例278 1-(4-氟苯基)-3-[4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲與實(shí)施例10同樣，由4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(100mg)和4-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝7.6Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87-7.92(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.64-8.66(1H，m)，8.73(1H，brs)，8.75(1H，brs)，12.78(1H，brs). 實(shí)施例279 1-[4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-苯基]-3-(噻唑-2-基)脲與實(shí)施例224同樣，將4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(100mg)和(噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(116mg)在二甲基亞砜(2.5ml)中，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.10(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.34-7.40(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87-7.93(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.63-8.67(1H，m)，9.06(1H，brs)，12.79(1H，brs). 實(shí)施例280 1-(4-氟苯基)-3-[2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-苯基]-脲按照與實(shí)施例10同樣的方法，由2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(100mg)和4-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.07-7.16(3H，m)，7.28(1H，s)，7.33-7.38(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.87-7.93(1H，m)，8.08-8.14(2H，m)，8.33(1H，s)，8.53-8.56(1H，m)，8.64-8.66(1H，m)，9.08(1H，brs)，12.83(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例280-1 4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶與制備例7同樣，由WO9702266、PCT/EP96/02728記載的4-氯-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.7g)和氟硝基苯酚(0.95g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.75g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.34-7.45(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝12.4Hz)，7.89-7.94(1H，m)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，8.28(1H，t，J＝8.8Hz)，8.41(1H，s)，8.65-8.68(1H，m)，12.96(1H，brs). 制備例280-2 2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺按照與制備例8同樣的方法，由4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(750mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(450mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.10(2H，brs)，6.79-6.83(2H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.16(1H，s)，7.32-7.38(1H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，s)，8.64(1H，d，J＝4.4Hz)，12.75(1H，brs). 實(shí)施例281 1-(3-氟苯基)-3-[2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲與實(shí)施例10同樣，由2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(100mg)和3-氟苯基異氰酸酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(30mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.76-6.83(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.39(4H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.87-7.94(1H，m)，8.11(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，8.61-8.65(1H，m)，8.66(1H，brd，J＝4.0Hz)，9.27(1H，brs)，12.83(1H，brs). 實(shí)施例282 1-[2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]-3-(噻唑-2-基)脲按照與實(shí)施例224同樣的方法，由2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(100mg)和(噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(109mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.07-7.17(2H，m)，7.29(1H，s)，7.35-7.44(3H，m)，7.87-7.95(1H，m)，8.08-8.15(2H，m)，8.34(1H，s)，8.66(1H，brd，J＝4.0Hz)，8.99(1H，br)，10.81(1H，brs)，12.83(1H，brs). 實(shí)施例283 1-環(huán)丙基-3-[2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基]脲與實(shí)施例224同樣，由2-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯胺(75mg)和環(huán)丙基氨基甲酸苯酯(66mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.42(2H，m)，0.60-0.66(2H，m)，2.49-2.57(1H，m)，6.76(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01-7.05(1H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.05-8.12(2H，m)，8.13-8.16(1H，m)，8.32(1H，s)，8.62-8.66(1H，m)，12.79(1H，brs). 實(shí)施例284 7-((2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈與實(shí)施例454同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-6-甲腈(0.73g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.56g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.61-2.72(4H，m)，2.44-2.58(6H，m)，2.68-2.73(1H，m)，3.99-4.06(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝10.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝10.4Hz)，5.02(1H，brs)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.44-6.48(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例284-1 4-(1H-吲哚-5-基氧)-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-6-甲腈使用(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-羥基喹啉-6-甲腈(1g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.73g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝4.8Hz)，2.91(1H，t，J＝4.8Hz)，3.44-3.49(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝11.6Hz)，4.71(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.46-6.48(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.44-7.46(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s)，11.31(1H，brs). 實(shí)施例285 5-[6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸環(huán)丙基酰胺使用三乙基甲硅烷基氯和咪唑，對(duì)7-((2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈(0.56g)進(jìn)行甲硅烷基醚化，得到目的產(chǎn)物0.48g。按照與實(shí)施例310同樣的方法，由三乙基甲硅烷基醚體(0.2g)，得到酰胺體，在乙酸、四氫呋喃、水的混合液中，在50℃下脫保護(hù)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.58-0.63(2H，m)，0.71-0.76(2H，m)，1.84-1.94(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.73-2.79(1H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，4.28-4.36(3H，m)，6.55(1H，d，J＝5.6Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，s)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.32(1H，d，J＝2.8Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，d，J＝5.6Hz)，8.87(1H，s). 實(shí)施例286 5-[6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸環(huán)丙基酰胺與實(shí)施例310同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲腈(150mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.64(2H，m)，0.71-0.76(2H，m)，1.64-1.72(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.38-2.48(4H，m)，2.59(2H，d，J＝6.8Hz)，2.74-2.81(1H，m)，4.33(2H，d，J＝6.4Hz)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s). 實(shí)施例287 5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸環(huán)丙基酰胺與實(shí)施例310同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(2-甲氧基乙氧基喹啉-6-甲腈(450mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.65(2H，m)，0.71-0.77(2H，m)，2.74-2.82(1H，m)，3.76-3.80(2H，m)，0.59-0.65(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.30(1H，d，J＝2.8Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例287-1 4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈與實(shí)施例309同樣，由4-氯-7-甲氧基乙氧基-6-氰基喹啉(1.0g)和5-羥基吲哚，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.45-6.49(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.6Hz)，8.79(1H，s)，11.31(1H，brs). 實(shí)施例288 4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲腈與實(shí)施例7同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-羥基喹啉-6-甲腈(1.98g)和1-(3-氯丙基)吡咯烷鹽酸鹽，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.27g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.64-1.72(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.42-2.48(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.2Hz)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.46-6.48(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，11.30(1H，brs). 實(shí)施例289 5-[6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(噻唑-2-基)酰胺與實(shí)施例312同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲腈(200mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(155mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.66-1.76(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.52-2.61(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，4.34(2H，t，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，6.95(1H，d，J＝4.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝4.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，8.09(1H，d，J＝3.6Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，d，J＝8.8Hz)，8.81(1H，s). 實(shí)施例290 5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(噻唑-2-基)酰胺與實(shí)施例312同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲腈(100mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(31mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，3.77-3.80(2H，m)，4.41(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.59-6.64(1H，m)，6.88-6.95(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.62(1H，s)，8.06-8.13(1H，m)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69-8.77(1H，m)，8.81(1H，s). 實(shí)施例291 5-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟-乙基)酰胺與實(shí)施例310同樣，由5-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)吲哚(4.5g)和(2-氟-乙基)氨基甲酸苯酯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(3.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.54-3.61(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，4.53(1H，t，J＝4.8Hz)，4.65(1H，t，J＝4.8Hz)，5.45(2H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，dd.J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.53-7.57(3H，m)，7.70(1H，s)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，t，J＝5.2Hz)，8.68(1H，d.J＝5.2Hz)，8.82(1H，s). 實(shí)施例292 5-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟乙基)酰胺按照與制備例21同樣的方法，由5-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟乙基)酰胺(3g)，使用三氟乙酸，得到固體狀的標(biāo)題化合物(2.17g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.54-3.59(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.2Hz)，4.65(1H，t，J＝5.2Hz)，6.39(1H，d，J＝5.2Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.41(1H，s)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，t，J＝5.2Hz)，8.61(1H，d.J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例293 5-[6-氰基-7-(哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟乙基)酰胺與實(shí)施例301同樣，由5-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟-乙基)酰胺(1g)和4-溴乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到叔丁氧基羰基體(150mg)后，用三氟乙酸將叔丁氧基羰基脫保護(hù)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(97mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.48-1.61(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.16-2.26(1H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.28-3.38(2H，m)，3.54-3.59(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.22(2H，d，J＝6.4Hz)，4.53(1H，t，J＝5.2Hz)，4.65(1H，t，J＝5.2Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.74(1H，d，J＝4.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8HZ)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，s)，7.99(1H，d，J＝4.0Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，t，J＝5.6Hz)，8.82(1H，s). 實(shí)施例294 5-[6-氰基-7-(1-(甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟-乙基)酰胺與實(shí)施例302同樣，由5-[6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-基氧]吲哚-1-甲酸(2-氟-乙基)酰胺(97mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.52-1.61(2H，m)，1.89-2.07(5H，m)，2.31(3H，s)，2.92-2.98(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.76-3.81(1H，m)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz)，4.68(1H，t，J＝5.2Hz)，4.80(1H，t，J＝5.2Hz)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，d，J＝4.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，s)，8.13(1H，d，J＝4.0Hz)，8.51(1H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，t，J＝5.2Hz)，8.83(1H，d，J＝5.2Hz)，8.94(1H，s). 實(shí)施例295 5-[6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸乙基酰胺與實(shí)施例310同樣，由7-(甲氧基乙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈(100mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(77mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.28-3.33(2H，m)，3.37(1H，s)，3.76-3.80(2H，m)，4.40-4.44(2H，m)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.24(1H，d，J＝5.2Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s). 實(shí)施例296 7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(1 H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈與實(shí)施例7同樣，由4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-羥基喹啉-6-甲腈(0.8g)和3-二乙基氨基丙基氯，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.46g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.88-1.94(2H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.59(2H，t，J＝6.8Hz)，4.30(2H，t，J＝6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.45-6.48(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，11.30(1H，brs). 實(shí)施例297 5-[6-氰基-7-(3-二乙基氨基丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸乙基酰胺按照與實(shí)施例310同樣的方法，由7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈(230mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1，18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.89-1.94(2H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.2Hz)，3.29-3.37(2H，m)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，s)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.24(1H，t，J＝5.2Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s). 實(shí)施例298 5-[6-氰基-7-(3-二乙基氨基丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸環(huán)丙基酰胺與實(shí)施例310同樣，由7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈(0.5g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.64(2H，m)，0.71-0.76(2H，m)，0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.59(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74-2.81(1H，m)，4.3 1(2H，t，J＝6.0Hz)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.30(1H，d，J＝3，2Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s). 實(shí)施例299 5-[6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸乙基酰胺與實(shí)施例310同樣，由7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈(100mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(31mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.85-1.99(4H，m)，2.40-2.49(2H，m)，3.01-3.48(8H，m)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.96(1H，d，J＝3.6Hz)，8.28(1H，t，J＝5.2Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s). 實(shí)施例300 5-[6-氰基-7-(3-二乙基氨基丙氧基)喹啉-4-基氧]吲哚-1-甲酸(噻唑-2-基)酰胺與實(shí)施例312同樣，由7-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉-6-甲腈(80mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.00(6H，t，J＝7.2Hz)，1.93-2.01(2H，m)，2.59(4H，q，J＝7.2Hz)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(1H，d，J＝4.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝4.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，8.09(1H，d，J＝3.6Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.70(1H，d，J＝8.8Hz)，8.81(1H，s). 實(shí)施例301 6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-(哌啶-4-基)甲氧基喹啉將6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(0.25g，0.5015mmol)溶解于乙醇(2ml)、四氫呋喃(2ml)中，在室溫下加入濃鹽酸(0.2ml)，直接攪拌17小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將其用四氫呋喃、乙酸乙酯的混合溶劑萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使NH硅膠吸附殘?jiān)ㄟ^利用NH硅膠的柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化，將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用乙醚、己烷稀釋。過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(15mg，0.0376mmol，7.51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.23-1.29(2H，m)，1.74-1.77(2H，m)，1.95(1H，brs)，2.48-2.55(2H，m)，2.97-3.00(2H，m)，4.12(2H，d，J＝5.6 Hz)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.47(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9.2Hz)，7.57(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s)，11.31(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例301-1 7-芐氧基-6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉將7-芐氧基-6-氰基-4-氯喹啉(23g，78.03mmol)混懸于N-甲基吡咯烷酮(15.8ml)中，加入5-羥基吲哚(12.5g，83.64mmol)、二異丙基乙胺(15.8ml)，在150℃下加熱攪拌10小時(shí)。放冷至室溫后，加入水、四氫呋喃，使結(jié)晶完全溶解。用四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，使硅膠吸附殘?jiān)?。用硅膠柱色譜法(己烷-四氫呋喃體系)純化，加入濃鹽酸(0.2ml)，直接攪拌17小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將其用四氫呋喃、乙酸乙酯的混合溶劑萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的結(jié)晶混懸于乙酸乙酯中，將其用乙醚、己烷稀釋。過濾收集結(jié)晶，用乙醚·己烷洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(12.5g，31.93mmol，40.92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.45(2H，s)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.47(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42-7.46(4H，m)，7.51-7.56(3H，m)，7.69(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s)，11.29(1H，s). 制備例301-2 6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-羥基喹啉將7-芐氧基-6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)喹啉(3g，76642mmol)溶解于四氫呋喃(250ml)中，加入10％鈀-碳粉末(500mg，含水品)，在氫氣中室溫下攪拌11小時(shí)。追加10％鈀-碳粉末(300mg，含水品)，在氫氣中室溫下攪拌9小時(shí)后，再追加10％鈀-碳粉末(200mg，含水品)，在氫氣中室溫下攪拌5小時(shí)。過濾除去催化劑，將其用乙醇洗滌后，減壓蒸餾濾液。將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷∶乙醇＝3∶1洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.82g，6.0402mmol，79.12％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.34(1H，d，J＝5.4Hz)，6.46(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，d，J＝5.4Hz)，8.70(1H，s)，11.29(1H，s)，11.58(1H，s). 制備例301-3 6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉將6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-羥基喹啉(1.72g，5.7084mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入碳酸鉀(0.87g，6.2792mmol)、4-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g，6.2792mmol)，在70℃下加熱攪拌7小時(shí)。放冷至室溫后，加入水，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，使硅膠吸附殘?jiān)?。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，在得到的黃色油狀物中加入乙酸乙酯·乙醇·己烷，使之析出結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用己烷∶乙醇＝10∶1洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.786g，3.3852mmol，59.30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20-1.33(2H，m)，1.39(9H，s)，1.78-1.82(2H，m)，2.06(1H，m)，2.78(2H，m)，3.98-4.02(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.4Hz)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.49(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.44-7.46(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s)，11.30(1H，s). 實(shí)施例302 6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉將6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(30mg，0.0753mmol)溶解于四氫呋喃(2.5ml)、甲醇(2.5ml)中，加入乙酸(0.009ml)、甲醛水溶液(0.047ml，0.5648mmol，12N)。再在室溫下加入氰基硼氫化鈉(10mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，使NH硅膠吸附殘?jiān)?。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，將得到的結(jié)晶混懸于乙醚中。過濾收集結(jié)晶，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(7mg，0.0170mmol，22.54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.44(2H，m)，1.76-1.91(5H，m)，2.15(3H，s)，2.78-2.82(2H，m)，4.14(2H，d，J＝6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.47(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.44-7.46(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s)，11.31(1H，s). 實(shí)施例303 6-氰基-4-(1-乙基氨基甲?；胚?5-基氧)-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹啉將6-氰基-4-(1-乙基氨基甲?；胚?5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(180mg，0.0753mmol)溶解于三氟乙酸(1ml)中，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，在得到的無(wú)定形體中加入乙醇，使之結(jié)晶。將其用己烷稀釋后，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(132mg，0.2811mmol，88.96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.59(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.93-2.99(2H，m)，3.28-3.37(4H，m)，4.22(2H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1 H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，t，J＝5.4Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.42(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，8.81(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例303-1 6-氰基-4-(1-乙基氨基甲?；胚?5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉使用6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(350mg，0.7062mmol)、N-乙基氨基甲酸苯酯(140mg)，按照與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(180mg，0.3160mmol，44，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.35(2H，m)，1.40(9H，s)，1.78-1.82(2H，m)，2.16(1H，m)，2.79(2H，m)，3.32(2H，q，J＝7.0Hz)，3.98-4.02(2H，m)，4.18(2H，d，J＝6.0Hz)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，7.93(1H，d，J＝3.8Hz)，8.22(1H，brs)，8.35(1H，d，J＝9.2Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s). 實(shí)施例304 6-氰基-4-(1-乙基氨基甲酰基吲哚-5-基氧)-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉使用6-氰基-4-(1-乙基氨基甲?；胚?5-基氧)-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(122mg，0.2598mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例302同樣的反應(yīng)后，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化。將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(28mg，0.0579mmol，22.29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.47(2H，m)，1.78-1.93(5H，m)，2.18(3H，s)，2.80-2.84(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，s)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.25(1H，m)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s). 實(shí)施例305 6-氰基-4-(1-環(huán)丙基氨基甲酰基吲哚-5-基氧)-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹啉使用6-氰基-4-(1-環(huán)丙基氨基甲?；胚?5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(965mg，1.6590mmol)，與實(shí)施例301同樣，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(962mg，定量)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.60-0.64(2H，m)，0.71-0.74(2H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.21(1H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.28-3.36(2H，m)，4.21(2H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.69(1H，d，J＝3.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2，4Hz，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，s)，7.92(1H，d，J＝3.8Hz)，8.33(1H，m)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.81(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例305-1 6-氰基-4-(1-環(huán)丙基氨基甲酰基吲哚-5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉使用6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(1.0g，2.0056mmol)、N-環(huán)丙基氨基甲酸苯酯(426mg)，按照與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，得到淡紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(965mg，1.6590mmol，82.72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.64(2H，m)，0.71-0.76(2H，m)，1.21-1.33(2H，m)，1.40(9H，s)，1.78-1.82(2H，m)，2.07(1H，m)，2.40-2.70(3H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.18(2H，d，J＝6.0Hz)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，brs)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，s). 實(shí)施例306 6-氰基-4-(1-環(huán)丙基氨基甲酰基吲哚-5-基氧)-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉使用6-氰基-4-(1-環(huán)丙基氨基甲?；胚?5-基氧)-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(862mg，1.7900mmol)，按照與實(shí)施例302同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(335mg，0.6760mmol，37.76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59-0.64(2H，m)，0.71-0.76(2H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.76-1.91(5H，m)，2.16(3H，s)，2.74-2.82(3H，m)，4.15(2H，d，J＝6.0Hz)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s). 實(shí)施例307 6-氰基-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]-4-[1-(2-噻唑基氨基甲?；?吲哚-5-基氧]喹啉使用6-氰基-4-[1-(2-噻唑基氨基甲?；?吲哚-5-基氧]-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(220mg，0.3522mmol)，按照與實(shí)施例301同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(114mg，0.2136mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.50-1.60(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.22(1H，brs)，2.93-2.99(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，4.22(2H，d，J＝5.6Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09(1H，d，J＝4.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝4.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，s)，8.09(1H，d，J＝3.0Hz)，8.10-8.67(1H，brs)，8.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.83(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例307-1 6-氰基-4-[1-(2-噻唑基氨基甲?；?吲哚-5-基氧]-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉使用6-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-[(1-(叔丁氧基羰基氧)哌啶-4-基)甲氧基]喹啉(300mg，0.6017mmol)、氫化鈉(51mg，1.2636mmol，60％in oil)、N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(146mg，0.6619mmol)，按照與實(shí)施例312同樣的反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(220mg，0.3522mmol，58.53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.21-1.33(2H，m)，1.39(9H，s)，1.78-1.82(2H，m)，2.06(1H，m)，2.78(2H，m)，3.98-4.02(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.69(1H，d，J＝3.4Hz)，7.08(1H，d，J＝4.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝4.6Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，8.08(1H，d，J＝3.4Hz)，8.67(1H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s). 實(shí)施例308 6-氰基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[1-(2-噻唑基氨基甲?；?吲哚-5-基氧]喹啉使用6-氰基-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]-4-[1-(2-噻唑基氨基甲?；?吲哚-5-基氧]喹啉(104mg，0.1982mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例302同樣的反應(yīng)，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(38mg，0.0705mmol，35.60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.45-1.48(2H，m)，1.83-1.95(3H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.29(3H，s)，2.93-2.96(2H，m)，4.19(2H，d，J＝5.6Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.01(1H，d，J＝4.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.42(1H，d，J＝4.4Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.81(1H，d，J＝3.4Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，d，J＝9.2Hz)，8.83(1H，s). 實(shí)施例309 6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉將6-氨基甲酰基-4-氯-7-甲氧基喹啉(2.0g，8.4509mmol)、5-羥基吲哚(1.68g)、二異丙基乙胺(2.2ml)、N-甲基吡咯烷酮(2.2ml)混合，在150℃下加熱攪拌5小時(shí)。放冷后，將部分固化的反應(yīng)溶液溶解于二甲基亞砜中后，使NH硅膠進(jìn)行吸附，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化。將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用乙醚、己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙醚∶己烷＝1∶5洗滌結(jié)晶，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.291g，3.8698mmol，45.79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.37(1H，d，J＝5.2Hz)，6.46(1H，brs)，6.98(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.48(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.58(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，11.29(1H，s). 實(shí)施例310 6-氨基甲?；?4-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉將6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(100mg，0.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在冰冷條件下加入氫化鈉(12mg，0.3mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。向其中加入N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(79mg，0.3150mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濾液。將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋后，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(84mg，0.1718mmol，57.28％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.45(1H，J，J＝5.2Hz)，6.81(1H，d，J＝3.8Hz)，7.14-7.19(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.39-7.49(1H，m)，7.51(1H，s)，7.50-7.58(2H，m)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝3.8Hz)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，10.03(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例310-1 N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯將2，4-二氟苯胺(10ml，98.21mmol)溶解于四氫呋喃(200ml)中，室溫下向其中加入吡啶(8.7ml，108.33mmol)，攪拌。用冰將其冷卻，用15分鐘滴加氯甲酸苯酯(13.6ml，108.33mmol)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濾液。將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋后，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到淡紫色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(21.00g，84.26mmol，85.80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.05-7.12(1H，m)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(1H，m)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.59-7.68(1H，m)，9.91(1H，brs). 實(shí)施例311 6-氨基甲?；?4-[1-(4-二氟苯基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲酰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(100mg，0.3mmol)、N-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(86mg)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(60mg，0.1275mmol，42.51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79(1H，d，J＝3.6Hz)，7.21-7.26(3H，m)，7.51(1H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.2Hz，8.8Hz)，7.73(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝3.6Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，10.16(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例311-1 N-(4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯使用4-氟苯胺(5ml，52.78mmol)，按照與制備例310-1同樣的方法，得到淡紫色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(10.031g，43.38mmol，82.19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.13-7.27(5H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，10.26(1H，s). 實(shí)施例312 6-氨基甲?；?4-[1-(2-噻唑基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉將氫化鈉(50mg，1.2524mmol)混懸于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在室溫下向其中加入N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(79mg，0.3150mmol)，接著加入6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(200mg，0.5964mmol)，在室溫下攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水、飽和食鹽水，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濾液。使硅膠吸附殘?jiān)霉枘z柱(己烷-四氫呋喃體系)處理。將得到的結(jié)晶用1滴二甲基亞砜潤(rùn)濕后混懸于乙醇中，然后過濾收集結(jié)晶，用乙醇洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(138mg，0.3003mmol，50.36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，d，J＝4.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝4.4Hz)，7.51(1H，s)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，brs)，7.86(1H，brs)，8.08(1H，d，J＝3.6Hz)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，s)，13.16(1H，s). 實(shí)施例313 6-氨基甲酰基-4-(1-環(huán)丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(100g，0.3mmol)、N-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(56mg)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35mg，0.0840mmol，28.02％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.62(2H，m)，0.73(2H，m)，2.78(1H，m)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，m)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，7.89(1H，d，J＝3.2Hz)，8.30(1H，s)，8.34(1H，d，J＝9.0Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例313-1 N-環(huán)丙基氨基甲酸苯酯使用環(huán)丙胺(3ml，43.29mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，將得到的結(jié)晶混懸于乙醚∶己烷＝1∶2中，過濾收集結(jié)晶，用乙醚∶己烷＝1∶2洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(5.832g，32.91mmol，76.03％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60-0.65(2H，m)，0.76-0.80(2H，m)，2.69(1H，brs)，5.23(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例314 6-氨基甲?；?4-[1-(2-氟乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉實(shí)施例315 4-[1-(2-氟乙基氨基甲酰基)1H-吲哚-5-基氧]-6-(2-氟乙基脲基氨基甲?；?-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲酰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(800mg，2.3998mmol)、氫化鈉(104mg，2.5918mmol)、N-(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯(483mg，2.6398mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使硅膠吸附殘?jiān)?，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-四氫呋喃-甲醇體系)處理，除去原料后，再使NH-硅膠吸附得到的物質(zhì)，用NH-硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-四氫呋喃-甲醇體系)處理，分別得到結(jié)晶狀的低極性、高極性化合物。將這些化合物分別混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋。過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀的低極性化合物4-[1-(2-氟乙基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基氧]-6-(2-氟乙基脲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉(49mg，0.0958mmol，3.99％)，以及淡黃色結(jié)晶狀的高極性化合物6-氨基甲酰基-4-[1-(2-氟乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉(632mg，1.4961mmol，62.34％)。
低極性(實(shí)施例315) 1H-NMR(DMSo-d6)δ(ppm)3.59(4H，m)，4.01(3H，s)，4.47(1H，m)，4.53(1H，m)，4.59(1H，m)，4.65(1H，m)，6.46(1H，d，J＝4.4Hz)，6.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，s)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，m)，8.51(1H，s)，8.63(1H，m)，8.64(1H，d，J＝4.4Hz)，10.62(1H，s). 高極性(實(shí)施例314) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.56(1H，dt，J＝5.0Hz，5.0Hz)，3.63(1H，dt，J＝5.0Hz，5.0Hz)，4.02(3H，s)，4.53(1H，t，J＝5.0Hz)，4.65(1H，t，J＝5.0Hz)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.73(1H，d，J＝3.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.98(1H，d，J＝3.8Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.49(1H，t，J＝5.0Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 另外，原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例314-1 N-(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯將2-氟乙胺(0.5g，5.0321mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，在室溫下加入吡啶(0.87ml，10.5674mmol)，攪拌。用冰將其冷卻，滴加氯甲酸苯酯(0.67ml，5.2837mmol)，滴加結(jié)束后，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘?jiān)?，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.797g，4.3509mmol，86.46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.55(1H，q，J＝4.8Hz)，3.62(1H，q，J＝4.8Hz)，4.51(1H，t，J＝4.8Hz)，4.62(1H，t，J＝4.8Hz)，5.39(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝7.6Hz)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例316 6-氨基甲酰基-4-(1-乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉實(shí)施例317 4-(1-乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-6-乙基脲基氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(1.2g，3.6141mmol)、N-4-乙基氨基甲酸苯酯(822mg，4.9761mmol)、氫化鈉(195mg，4.8799mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，分別得到無(wú)色結(jié)晶狀的低極性化合物4-(1-乙基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)-6-乙基脲基氨基甲?；?7-甲氧基喹啉(105mg，0.2208mmol，6.11％)、高極性化合物6-氨基甲?；?4-(1-乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(506mg，1.2511mmol，34.62％)。
低極性(實(shí)施例317) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(3H，t，J＝7.2Hz)，3.23(2H，q，J＝7.2Hz)，3.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.01(3H，s)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.24(1H，t，J＝5.6Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，m)，8.52(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，10.46(1H，s). 高極性(實(shí)施例316) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，brs)，7.84(1H，brs)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.23(1H，t，J＝5.6Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例316-1 N-乙基氨基甲酸苯酯使用乙胺鹽酸鹽(20.3g，0.25mol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，將得到的結(jié)晶混懸于己烷中，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(33.33g，0.2018mol，80.71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，3.31(2H，m)，5.02(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例318 6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-(1-丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)喹啉實(shí)施例319 7-甲氧基-4-(1-丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-6-丙基脲基氨基甲?；? 使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(400mg，1.2mmol)、N-正丙基氨基甲酸苯酯(237mg，1.3199mmol)、氫化鈉(55mg，1.3199mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，分別得到淡黃色結(jié)晶狀的低極性化合物7-甲氧基-4-(1-丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-6-丙基脲基氨基甲?；?49mg，0.0973mmol，8.11％)、高極性化合物6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(1-正丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)喹啉(218mg，0.5210mmol，43.41％)。
低極性(實(shí)施例319) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，q，J＝7.2Hz)，1.59(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.02(3H，s)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(1H，dd.J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.22(1H，m)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，brs)，8.54(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，10.45(1H，s).高極性(實(shí)施例318) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.92(3H.t，J＝7.2Hz)，1.58(2H，q，J＝7.2Hz)，3.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.49(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，8.23(1H，t，J＝5.2Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例318-1 N-(正丙基)氨基甲酸苯酯使用正丙胺(4.1ml，50mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，將得到的結(jié)晶混懸于己烷中，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.502g，25.12mmol，50.24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.50(2H，m)，3.00(2H，q，J＝6.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(2H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，m). 實(shí)施例320 6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-[1-(1-甲基)乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]喹啉實(shí)施例321 7-甲氧基-4-[1-(1-甲基)乙基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧]-6-(1-甲基)乙基脲基氨基甲?；? 使用6-氨基甲酰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(400mg，1.2mmol)、N-(1-甲基)乙基氨基甲酸苯酯(237mg)、氫化鈉(55mg，1.3199mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的低極性化合物7-甲氧基-4-[1-(1-甲基)乙基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧]-6-(1-甲基)乙基脲基氨基甲酰基喹啉(62mg，0.1231mmol，10.26％)，以及無(wú)色結(jié)晶狀的高極性化合物6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-[1-(1-甲基)乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]喹啉(309mg，0.7384mmol，43.41％)。
得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(60mg，0.1275mmol，61.54％)。低極性(實(shí)施例321) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.17(6H，d，J＝5.8Hz)，1.22(6H，d，J＝5.8Hz)，3.88(1H，m)，4.01(3H，s)，4.03(1H，m)，6.45(1H，d，J＝5.4Hz)，6.69(1H，d，J＝3.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4Hz，8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.98(1H，s)，7.99(1H，d，J＝3.4Hz)，8.33(2H，m)，8.52(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.4Hz)，10.46(1H，s).高極性(實(shí)施例320) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.4Hz)，4.00(1H，m)，4.33(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.4Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.99(1H，d，J＝3.5Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.4Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例320-1 N-(異丙基)氨基甲酸苯酯使用異丙胺(4.3ml，50mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，將得到的結(jié)晶混懸于己烷中，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(5.105g，28.48mmol，56.97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，3.58-3.67(1H，m)，7.07(2H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz)，7.65(1H，m). 實(shí)施例322 4-(1-正丁基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-6-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(335g，1.0mmol)、N-正丁基氨基甲酸苯酯(213mg，1.1mmol)、氫化鈉(44mg，1.1mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(203mg，0.4694mmol，46.94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0，92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(2H，m)，1.55(2H，m)，3.29(2H，m)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50-7.52(2H，m)，7.73(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.94(1H，d.J＝3.6Hz)，8.22(1H，t，J＝5.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.4Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例322-1 N-(正丁基)氨基甲酸苯酯使用正丁胺(4.9ml，50mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(8.11g，41.97mmol，71.97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.3 5-1.45(2H，m)，1.52-1.60(2H，m)，3.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.01(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝7.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.2Hz)，7.35(2H，t，J＝7.2Hz). 實(shí)施例323 6-氨基甲?；?4-[1-(1，1-二甲基乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲酰基-4-(1 H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(335mg，1.0mmol)、N-(1，1-二甲基乙基)氨基甲酸苯酯(213mg，1.1mmol)、氫化鈉(44mg，1.1mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(225mg，0.5203mmol，52.03％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.42(9H，s)，4.02(3H，s)，6.41(1H，d，J＝5.0Hz)，6.65(1H，d，J＝3.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.50(2H，s)，7.63(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝3.8Hz)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.61(1H，d，J＝5.0Hz)，8.73(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例323-1 N-(叔丁基)氨基甲酸苯酯使用叔丁胺(5.3ml，50mmol)，按照與制備例310-1同樣的方法，得到粉紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.910g，20.23mmol，40.46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.26(9H，s)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(2H，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，s). 實(shí)施例324 6-氨基甲?；?4-[1-(3-氟丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(280mg，0.8349mmol)、N-(3-氟丙基)氨基甲酸苯酯(181mg，0.9184mmol)、氫化鈉(37mg，0.9184mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(105mg，0.2406mmol，28.82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.89-2.03(2H，m)，3.39(2H，m)，4.02(3H，s)，4.49(1H，t，J＝6.0Hz)，4.61(1H，d，J＝6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.94(1H，d，J＝3.6Hz)，8.32(1H，t，J＝5.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例324-1 N-(3-氟丙基)氨基甲酸苯酯使用3-氟丙胺鹽酸鹽(0.92g(濕重)，8.10mmol)，進(jìn)行制備例310-1同樣的反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到粉紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.470g，2.3832mmol，29.42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96(1H，m)，2.03(1H，m)，3.44(2H，q，J＝6.4Hz)，4.54(1H，t，J＝5.6Hz)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，5.22(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例325 6-氨基甲?；?4-[1-(3-氯丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲酰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(280mg，0.8349mmol)、N-(3-氯丙基)氨基甲酸苯酯(197mg，0.9184mmol)、氫化鈉(37mg，0.9184mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(136mg，0.3003mmol，35.97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.03(2H，q，J＝6.4Hz)，3.42(2H，q，J＝6.4Hz)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.94(1H，d，J＝3.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例325-1 N-(3-氯丙基)氨基甲酸苯酯使用3-氯丙胺鹽酸鹽(6.5g，50mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，將得到的結(jié)晶混懸于乙醚中，用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.316g，20.20mmol，40.40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.91(2H，quintet，J＝6.0Hz)，3.18(2H，q，J＝6.0Hz)，3.68(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(2H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例326 6-氨基甲酰基-4-[1-(3-乙氧基丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(280mg，0.8349mmol)、N-(3-乙氧基丙基)氨基甲酸苯酯(197mg，0.9184mmol)、氫化鈉(37mg，0.9184mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(103mg，0.2227mmol，26.67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.01(3H，t，J＝6.8Hz)，1.80(2H，t，J＝6.8Hz)，3.34(2H，q，J＝6.8Hz)，3.39-3.46(4H，m)，4.02(3H，s)，6.24(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.22(1H，t，J＝5.2Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例326-1 N-(3-乙氧基丙基)氨基甲酸苯酯將3-乙氧基丙胺(6.0ml，50mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，接著進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(10.76g，48.19mmol，96.39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.85(2H，quintet，J＝6.0Hz)，3.40(2H，q，J＝6.0Hz)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.56(2H，t，J＝6.0Hz)，5.58(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例327 6-氨基甲酰基-4-[1-(3-二乙基氨基丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(240mg，0.7157mmol)、N-(3-二乙基氨基丙基)氨基甲酸苯酯(197mg，0.7872mmol)、氫化鈉(31mg，0.7872mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(65mg，0.1328mmol，18.55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.69(2H，m)，2.42-2.48(6H，m)，3.27-3.30(2H，m)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，brs)，7.91(1H，d，J＝3.6Hz)，8.26(1H，t，J＝5.6Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.4Hz)，8.72(1H，s). 制備例327-1 N-(3-二乙基氨基丙基)氨基甲酸苯酯將3-二乙基氨基丙胺(7.9ml，50mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，接著進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.21g，28.80mmol，57.60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(6H，t，J＝7.0Hz)，1.71(2H，quintet，J＝6.0Hz)，2.49-2.57(6H，m)，3.36(2H，q，J＝6.Hz)，6.83(1H，brs)，7.12(2H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例328 6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-[1-(3-甲硫基丙基)1H-吲哚-5-基氧]喹啉使用6-氨基甲酰基-4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(280mg，0.8349mmol)、N-(3-甲硫基丙基)氨基甲酸苯酯(207mg，0.9184mmol)、氫化鈉(37mg，0.9184mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(177mg，0.3810mmol，45.64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.84(2H，tt，J＝6.8Hz，6.8Hz)，2.48(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.8Hz)，3.57(2H，m)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.0Hz)，6.70(1H，d，J＝3.4Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.51(1H，s)，7.72(1H，s)，7.85(1H，s)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，8.27(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.0Hz)，8.72(1H，s). 制備例328-1 N-(3-甲硫基丙基)氨基甲酸苯酯使用3-甲硫基丙胺(5.5ml，50mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(10.486g，46.54mmol，93.08％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.89(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.12(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，3.38(2H，q，J＝6.8Hz)，5.21(1H，brs)，7.12(2H，t，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz). 實(shí)施例329 6-氨基甲?；?4-[1-(2-氯乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉使用6-氨基甲?；?4-(1H-吲哚-5-基氧)-7-甲氧基喹啉(280mg，0.8349mmol)、N-(2-氯乙基)氨基甲酸苯酯(184mg，0.9184mmol)、氫化鈉(37mg，0.9184mmol)，按照與實(shí)施例310同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(36mg，0.0820mmol，9.82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，4.03(2H，t，J＝9.2Hz)，4.59(2H，t，J＝9.2Hz)，6.44(1H，d，J＝5.6Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝3.6Hz)，7.85(1H，brs)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s). 制備例329-1 N-(2-氯乙基)氨基甲酸苯酯使用2-氯乙胺鹽酸鹽(5.8g，50mmol)，進(jìn)行與制備例310-1同樣的反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，將得到的結(jié)晶混懸于乙醚·己烷中，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(6.088g，30.49mmol，60.99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(2H，q，J＝6.0Hz)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，t，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，8.01(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例330 4-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧]-6，7-二甲氧基喹啉將4-(1H-吲哚-5-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉(40mg，0.1249mmol，WO9717329中記載)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.7ml)中，加入氫化鈉(10mg)，在室溫下攪拌15分鐘。向其中加入2，4-二氟苯基異氰酸酯(0.018ml，0.1561mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濾液。將得到的結(jié)晶混懸于乙醚∶乙醇＝10∶1中，將其用己烷稀釋后，過濾收集結(jié)晶，用乙醚∶乙醇＝10∶1洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35mg，0.0736mmol，58.94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.06(3H，s)，4.07(3H，s)，6.44(1H，J，J＝5.2Hz)，6.75(1H，d，J＝4.0Hz)，6.94-7.20(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.63(1H，s)，8.14-8.22(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例331-1 4-[1-(苯基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基氧]-6，7-二甲氧基喹啉使用4-(1H-吲哚-5-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉(25mg，0.0780mmol)、異氰酸苯酯(0.013ml，0.117mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例330同樣的反應(yīng)，將得到的結(jié)晶混懸于乙醚∶乙醇＝10∶1中，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(11mg，0.0250mmol，32.09％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.03(3H，s)，4.12(3H，s)，6.45(1H，m)，6.73(1H，m)，7.16-7.27(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)，7.65-7.69(3H，m)，7.97(2H，m)，8.08(1H，m)，8.43(1H，brs)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz). 實(shí)施例331-2 4-[1-(2-噻唑基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧]-6，7-二甲氧基喹啉將4-(1H-吲哚-5-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉(25mg，0.0780mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)中，加入氫化鈉(6mg)，在室溫下攪拌15分鐘。向其中加入N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(30mg，0.1362mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯-乙醇體系)處理殘?jiān)?，將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋后，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(23mg，0.0515mmol，66.04％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.94(6H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.4Hz)，7.08(1H，d，J＝4.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.56(1H，s)，8.07(1H，d，J＝3.4Hz)，8.43(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，d，J＝8.8Hz)，13.13(1H，brs). 實(shí)施例332 4-(1-環(huán)丙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉使用4-(1H-吲哚-5-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉(50mg，0.1560mmol)、氫化鈉(8mg，0.1873mmol)、N-環(huán)丙基氨基甲酸苯酯(30mg，0.1716mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，得到淡紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(30mg，0.0744mmol，47.64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.71(2H，m)，0.94(2H，m)，2.91(1H，m)，4.06(3H，s)，4.07(3H，s)，5.79(1H，brs)，6.41(1H，d，J＝5.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.39-7.43(2H，m)，7.63(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例333 4-[1-(2-氟乙基氨基甲?；?1H-吲哚-5-基氧]-6，7-二甲氧基喹啉使用4-(1H-吲哚-5-基氧)-6，7-二甲氧基喹啉(75mg，0.3122mmol)、氫化鈉(13mg，0.3278mmol)、N-(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯(45mg，0.3278mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例310同樣的反應(yīng)，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使硅膠吸附殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)處理殘?jiān)?，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(24mg，0.0586mmol，18.78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.56(1H，q，J＝5.0Hz)，3.63(1H，q，J＝5.0Hz)，3.92(3H，s)，3.96(3H，s)，4.53(1H，t，J＝5.0Hz)，4.65(1H，t，J＝5.0Hz)，6.39(1H，d，J＝5.0Hz)，6.71(1H，d，J＝3.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(1H，s)，7.96(1H，d，J＝3.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.42(1H，d，J＝5.0Hz)，8.48(1H，t，J＝5.0Hz). 實(shí)施例334 6，7-二甲氧基-4-(5-(1-(4-氟苯基羰基)-吲哚基)氧)喹啉將6，7-二甲氧基-4-(5-吲哚基氧)喹啉(25mg，0.0780mmol，記載于WO9717329，P.52)溶解于甲苯(1.6ml)中，加入4-氟苯基異氰酸酯(22ml，0.1951mmol，2.5eqM)，在氮?dú)庵屑訜峄亓?小時(shí)30分鐘。放冷后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化殘?jiān)⒌玫降慕Y(jié)晶混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(18mg，0.0393mmol，50.44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(3H，s)，4.07(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.4Hz)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.43(3H，m)，7.53(2H，m)，7.62(1H，d，J＝3.6Hz)，7.63(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，d，J＝5.6Hz). 實(shí)施例335 6，7-二甲氧基-4-[5-(1-(4-氟苯基氨基甲?；?-二氫吲哚基)氧]喹啉使用6，7-二甲氧基-(4-(5-二氫吲哚基氧)喹啉(20mg，0.0620mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例334同樣的反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(18mg，0.0392mmol，63.19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.30(2H，t，J＝8.4Hz)，4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，4.12(2H，t，J＝8.4Hz)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.47(1H，brs)，7.01-7.07(4H，m)，7.42(2H，dd，J＝9.2，13.2Hz)，7.43(1H，s)，7.57(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz). 中間體如下所述合成。
制備例335-1 6，7-二甲氧基-4-(5-二氫吲哚基氧)喹啉將6，7-二甲氧基-4-(5-吲哚基氧)喹啉(30mg，0.0780mmol，記載于WO9717329，P.52)溶解于三氟乙酸(0.9ml)中，在冰冷條件下加入三乙基硅烷(45ml，0.2808mmol，3.0eqM)，在氮?dú)庵惺覝叵聰嚢?小時(shí)30分鐘。放冷后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-乙醇體系)純化殘?jiān)?，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(20mg，0.0620mmol，66.28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.08(2H，t，J＝8.4Hz)，3.65(2H，t，J＝8.4Hz)，4.06(6H，s)，6.48(1H，d，J＝5.4Hz)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.49(1H，s)，7.60(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.4Hz). 實(shí)施例336 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-甲硫基丙基)脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(40mg，0.088mmol)和3-(甲硫基)丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.7mg，0.077mmol，87.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.68(2H，m)，2.04(3H，s)，3.16(2H，m)，3.18-3.35(2H，m)，3.36(3H，s)，3.76-3.79(2H，m)，4.40-4.42(2H，m)，6.23(1H，t，J＝5.6Hz)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16(2H，d，J＝9.2Hz)，7.52(2H，d，J＝9.2Hz)，7.61(1H，s)，8.59(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.0Hz)，8.75(1H，s). 實(shí)施例337 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-甲磺?；?脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.11mmol)和3-(甲磺酰基)丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(32.4mg，0.065mmol，59.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.85(2H，m)，2.97(3H，s)，3.11(2H，m)，3.21(2H，m)，3.36(3H，s)，3.77(2H，m)，4.41(2H，m)，6.30(1H，m)，6.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，s)，8.67(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s). 實(shí)施例338 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(甲磺酰基)脲在氮?dú)庵?，將氫化鈉(11mg，0.275mmol)混懸于四氫呋喃(8ml)中，在冰水浴冷卻條件下加入甲磺酰胺(31.4mg，0.330mmol)后，在室溫下攪拌10分鐘。加入N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.110mmol)，在60℃下攪拌1小時(shí)。過濾除去不溶物，減壓濃縮后，加入四氫呋喃-己烷(1∶2)使之結(jié)晶，得到灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37.6mg，0.082mmol，75.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.75(3H，s)，3.36(3H，s)，3.77(2H，m)，4.41(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，8.44(1H，s)，8.69(2H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s). 實(shí)施例339 4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯按照與實(shí)施例10同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(486mg，1.5mmol)和4-氟苯基異氰酸酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(600mg，1.3mmol，86.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，m)，7.51(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5，2Hz)，8.73(1H，s)，8.82(1H，s). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例339-1 7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉由WO0050405記載的4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉鹽酸鹽(5.19g，18.0mmol)，按照與制備例11同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.743g，4.91mmol，27.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.97(3H，s)，4.07(3H，s)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.32(2H，d，J＝9.2Hz)，7.55(1H，s)，8.36(2H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例339-2 4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉與制備例10同樣，由7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(1.73g，4.88mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.053g，3.25mmol，66.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.97(3H，s)，4.04(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.76(2H，m)，6.98(2H，m)，7.48(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.83(1H，s). 實(shí)施例340 4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸 7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸甲酯按照與實(shí)施例131同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(486mg，1.5mmol)和N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(306mg，0.68mmol，45.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.85(3H，s)，3.97(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，br)，7.27(2H，d，J＝9.2Hz)，7.37(1H，br)，7.52(1H，s)，7.61(2H，d，J＝9.2Hz)，8.59(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，br)，10.53(1H，br). 實(shí)施例341 在4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(300mg，0.65mmol)中加入甲醇(9ml)、2N氫氧化鈉水溶液(3ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)，在60℃下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫，加入1N鹽酸中和后，加入甲醇(6ml)、水(6ml)攪拌過夜，過濾收集析出的淡褐色結(jié)晶，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(227mg，0.51mmol，78.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.97(3H，s)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，m)，7.49(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s)，8.84(1H，s). 實(shí)施例342 7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸按照與實(shí)施例341同樣的方法，由7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸甲酯(263mg，0.58mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(243mg，0.56mmol，95.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.00(3H，s)，6.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.57(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，s)，8.78(1H，d，J＝5.2Hz)，9.64(1H，s). 實(shí)施例343 2-丙基4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸酯將4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(84mg，0.19mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)后，在冰冷、攪拌條件下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(54mg，0.28mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(38mg，0.28mmol)、三乙胺(0.079ml，0.56mmol)、2-丙醇(0.15ml)，在室溫下攪拌過夜。直接用硅膠柱色譜法(洗脫液∶乙酸乙酯)處理反應(yīng)液，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(15.0mg，0.03mmol，16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.32(6H，d，J＝6.4Hz)，3.95(3H，s)，5.15(1H，m)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，7.46(2H，m)，7.50(1H，s)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，8.48(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，8.82(1H，s). 實(shí)施例344 2-甲氧基乙基4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸酯將4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(84mg，0.19mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)后，在冰冷、攪拌條件下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(54mg，0.28mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(38mg，0.28mmol)、三乙胺(0.079ml，0.56mmol)、2-甲氧基乙醇(0.15ml)，在室溫下攪拌過夜。直接用硅膠柱色譜法(洗脫液∶乙酸乙酯)處理反應(yīng)液，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(47.1mg，0.093mmol，49.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，3.65(2H，m)，3.96(3H，s)，4.40(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，m)，7.5 1(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，8.81(1H，s). 實(shí)施例345 2-甲氧基乙基 7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸酯將7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸(87.3mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)后，在冰冷、攪拌條件下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(58mg，0.30mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(41mg，0.30mmol)、三乙胺(0.084ml，0.60mmol)、2-甲氧基乙胺(0.052ml，0.60mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸乙酯，接著加入己烷，使之析出結(jié)晶，過濾收集，減壓干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(24.4mg，0.049mmol，24.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，3.48(4H，s)，4.02(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，br)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，br)，7.51(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)，8.62(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，s)，10.54(1H，s). 實(shí)施例346 N6-甲氧基-7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺由7-甲氧基-4-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸(55mg，0.13mmol)和甲氧胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例345同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(36.1mg，0.078mmol，61.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.73(3H，s)，3.97(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，br)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，br)，7.48(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，s)，11.44(1H，s). 實(shí)施例347 4-(4-(2，4-二氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例10同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.16mmol)和2，4-二氟苯基異氰酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(59.9mg，0.13mmol，79.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.00(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，7.03(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，m)，7.50(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.07(1H，m)，8.52(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s)，9.16(1H，s). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例347-1 4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由制備例14記載的4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-甲氧基喹啉(4.76g，11.6mmol)，按照與實(shí)施例112同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.56g，5.0mmol，43.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.00(3H，s)，5.15(2H，m)，6.39(1H，d，J＝5.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，s)，7.70(1H，s)，7.83(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.66(1H，s). 實(shí)施例348 4-(4-(4-氟苯胺基)羰基)-4-甲基氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例10同樣的方法，由7-甲氧基-4-(4-甲基氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(288mg，0.89mmol)和4-氟苯基異氰酸酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(265mg，0.58mmol，64.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，4.00(3H，s)，6，65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.48(4H，m)，7.51(1H，s)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，8.23(1H，s)，8.67(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例348-1 7-甲氧基-4-(4-甲基氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺將4-甲基氨基苯酚(1.04g，8.45mmol)溶解于二甲基亞砜(10ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(290mg，8.45mmol)，攪拌20分鐘。加入制備例152-3得到的7-甲氧基-4-氯-6-喹啉甲酰胺(1.00g，4.23mmol)，在100℃攪拌下加熱3小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(815mg，2.52mmol，59.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.88(3H，s)，4.09-4.16(4H，m)，5.88(1H，br)，6.45(1H，d，J＝5.6Hz)，6.68(2H，m)，7.01(2H，m)，7.51(1H，s)，7.80(1H，br)，8.61(1H，d，J＝5.6Hz)，9.31(1H，s). 實(shí)施例349 7-甲氧基-4-(4-((2-噻唑基氨基)羰基)-4-甲基氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例131同樣的方法，由6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(4-甲基氨基苯氧基)喹啉(50mg，0.16mmol)和N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3 3.0mg，0.073mmol，47.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(3H，s)，4.02(3H，s)，6.64(1H，br)，7.02(1H，br)，7.30-7.33(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.72(1H，s)，7.85(1H，s)，8.67(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例350 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)-4-甲基氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-硝基苯基N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N-甲基氨基甲酸酯(73mg，0.15mmol)和環(huán)丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(30.0mg，0.073mmol，49.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.54(2H，m)，2.50(1H，m)，3.16(3H，s)，4.03(3H，s)，6.27(1H，d，J＝2.8Hz)，6.60(1H，d，J＝5.6Hz)，7.27(2H，m)，7.36(2H，m)，7.52(1H，s)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，8.66(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例350-1 4-硝基苯基N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N-甲基氨基甲酸酯按照與制備例17同樣的方法，由6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(4-甲基氨基苯氧基)喹啉(323mg，1.00mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(373mg，0.076mmol，76.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.47(3H，s)，4.15(3H，s)，5.89(1H，br)，6.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.23-7.45(6H，m)，7.56(1H，s)，7.82(1H，s)，8.27(2H，d，J＝8.8Hz)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，9.29(1H，s). 實(shí)施例351 7-甲氧基-4-(4-((3-甲硫基丙基氨基)羰基)-4-甲基氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-硝基苯基N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N-甲基氨基甲酸酯(73mg，0.15mmol)和3-(甲硫基)丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(44.8mg，0.099mmol，65.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.64(2H，m)，2.01(3H，s)，2.42(2H，m)，3.09(2H，m)，3.16(3H，s)，4.01(3H，s)，6.17(1H，t，J＝5.6Hz)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.65(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例352 4-(4-((3-甲磺?；被?羰基)-4-甲基氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-硝基苯基N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N-甲基氨基甲酸酯(73mg，0.15mmol)和3-(甲磺酰基)丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(42.7mg，0.088mmol，58.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.81(2H，m)，2.94(3H，s)，3.06(2H，m)，3.12(2H，m)，3.17(3H，s)，4.01(3H，s)，6.26(1H，t，J＝5.6Hz)，6.60(1H，d，J＝5.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.65(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例353 4-(3-氟-4-((3-甲硫基丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-苯基 N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸酯(895mg，020mmol)和3-(甲硫基)丙胺，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71.1mg，0.155mmol，775％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.69(2H，m)，2.04(3H，s)，2.04-2.05(2H，m)，3.17(2H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.65(1H，t，J＝6.0Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.49(1H，s)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s)，8.21(1H，m)，8.33(1H，s)，8.64-8.65(2H，m). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例353-1 N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的方法，由6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-(3-氟-4-氨基苯氧基)喹啉(752mg，230mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(391.5mg，0.875mmol，38.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.14(3H，s)，5.92(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.02(2H，m)，7.21-7.31(4H，m)，7.43(2H，m)，7.55(1H，s)，7.81(1H，s)，8.23(1H，br)，8.68(1H，d，J＝5.6Hz)，9.27(1H，s) 實(shí)施例354 4-(3-氟-4-((3-甲磺?；被?羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-苯基N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸酯(895mg，020mmol)和3-(甲磺?；?丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(413mg，0084mmol，421％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.85(2H，m)，2.97(3H，s)，3.12(2H，m)，3.21(2H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.73(1H，t，J＝5.6Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.83(1H，s)，8.20(1H，m)，8.40(1H，s)，8.64-8.66(2H，m). 實(shí)施例355 4-(3-氟-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(67mg，0.15mmol)和2，2，2-三氟乙胺，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(474mg，0.105mmol，699％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(2H，m)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，t，J＝6.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.16(1H，m)，8.51(1H，s)，8.64-8.67(2H，m) 實(shí)施例356 4-(4-((3-乙氧基丙基氨基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(67mg，0.15mmol)和3-乙氧基丙胺，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(452mg，0099mmol，660％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65(2H，m)，3.14(2H，q，J＝7.2Hz)，3.35-3.44(4H，m)，4.01(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.61(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.22(1H，m)，8.35(1H，s)，8.64-8.67(2H，m) 實(shí)施例357 4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(33mg，0.074mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(239mg，0.057mmol，778％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.08(2H，m)，4.02(3H，s)，4.40(1H，t，J＝5.2Hz)，4.52(1H，t，J＝5.2Hz)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，m)，7.08(1H，d，J＝9.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.51(1H，s)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s)，8.21(1H，m)，8.51(1H，s)，8.65(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例358 4-(4-((3-氯丙基氨基)羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(33mg，0.074mmol)和3-氯丙胺，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(22.0mg，0.049mmol，66.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.89(2H，m)，3.22(2H，m)，3.68(2H，m)，4.01(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.20(1H，m)，8.37(1H，s)，8.64-8.66(2H，m) 實(shí)施例359 4-(3-氟-4-((3-氟丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(67mg，0.15mmol)和3-氟丙胺鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(7.9mg，0.018mmol，122％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.82(2H，m)，3.20(2H，m)，4.01(3H，s)，4.44(1H，t，J＝6.0Hz)，4.55(1H，t，J＝6.0Hz)，6.52(1H，d，J＝52Hz)，6.69(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.21(1H，m)，8.38(1H，s)，8.64-8.66(2H，m) 實(shí)施例360 7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-((3-甲氧基丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.106mmol)和3-甲氧基丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.2mg，0.075mmol，71.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.66(2H，m)，3.13(2H，m)，3.23(3H，s)，3.28-3.34(2H，m)，3.36(3H，s)，3.79(2H，m)，4.40(2H，m)，6.16(1H，m)，6.43(1H，d，J＝56Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)，8.60(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.6Hz)，8.77(1H，s) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例360-1 4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺由制備例10記載的4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(3.448g，9.67mmol)，按照與實(shí)施例112同樣的方法，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.303g)。直接用于以下的反應(yīng)。
制備例360-2 4-苯基N-(4-(6-氨基甲?；?7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸酯按照與制備例17同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺(1.303g，3.69mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.462g，3.09mmol，83.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.48(3H，s)，3.89(2H，m)，4.44(2H，m)，5.87(1H，s)，6.50(1H，d，J＝5.6Hz)，7.16-7.29(7H，m)，7.42(2H，m)，7.58(1H，s)，7.60(1H，s)，8.10(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.6Hz)，9.31(1H，s) 實(shí)施例361 4-(4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(47.3mg，0.10mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(33.1mg，0.075mmol，748％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.26-3.38(5H，m)，3.79(2H，m)，4.38-4.41(3H，m)，4.51(1H，t，J＝5.2Hz)，6.39(1H，m)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.54(3H，m)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s)，8.77(1H，s) 實(shí)施例362 4-(4-((3-氟丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(473mg，0.10mmol)和3-氟丙胺鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(8.0mg，0.018mmol，17.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.76-1.87(2H，m)，3.17(2H，m)，3.36(3H，s)，3.79(2H，m)，4.38-4.45(3H，m)，4.55(1H，m)，6.24(1H，m)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)，8.62-8.64(2H，m)，8.77(1H，s) 實(shí)施例363 4-(3-氟-4-((3-甲氧基丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.102mmol)和3-甲氧基丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37.2mg，0.076mmol，75.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.66(2H，m)，3.16(2H，m)，3.23(3H，s)，3.28-3.34(2H，m)，3.36(3H，s)，3.79(2H，m)，4.40(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.62(1H，m)，7.06(1H，d，J＝11.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.8，116Hz)，7.55(1H，s)，7.80(1H，s)，7.81(1H，s)，8.22(1H，m)，8.36(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例363-1 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺由制備例12記載的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(6.368g，18.0mmol)，按照與實(shí)施例112同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(991mg)。直接用于以下的反應(yīng)。
制備例363-2 N-(4-(6-氨基甲?；?7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺(991mg，2.67mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.074g，2.19mmol，81.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.48(3H，s)，3.90(2H，m)，4.46(2H，m)，5.88(1H，s)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，7.02-7.06(2H，m)，7.21-7.30(4H，m)，7.43(2H，m)，7.71(1H，s)，8.08(1H，s)，8.27(1H，br)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，9.29(1H，s) 實(shí)施例364 4-(4-(3-氟-(2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(49.1mg，0.10mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.4mg，0.077mmol，76.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(3H，s)，3.45(2H，m)，3.79(2H，m)，4.38-4.41(3H，m)，4.52(1H，t，J＝4.8Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，m)，7.07(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.55(1H，s)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)，8.20(1H，m)，8.49(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s) 實(shí)施例365 4-(4-(3-氟-(2-氟丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(49.1mg，0.10mmol)和3-氟丙胺鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(6.8mg，0.014mmol，14.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.76-1.87(2H，m)，3.18(2H，m)，3.34(3H，s)，3.79(2H，m)，4.38-4.45(3H，m)，4.55(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.69(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.55(1H，s)，7.80(1H，s)，7.81(1H，s)，8.21(1H，m)，8.39(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s) 實(shí)施例366 4-(3-氯-4-((4-氟苯胺基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例10同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.145mmol)和4-氟苯基異氰酸酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(53.6mg，0.111mmol，76.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.01(3H，s)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.47(2H，m)，7.51(1H，s)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，s)，8.65(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，9.43(1H，s) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例366-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺將4-氨基-3-氯苯酚(1.213g，8.45mmol)溶解于二甲基亞砜(10ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(290mg，8.45mmol)，攪拌30分鐘。加入制備例152-3得到的7-甲氧基-4-氯喹啉-6-甲酰胺(1.00g，4.23mmol)，在100℃下攪拌加熱2小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/甲醇9∶1)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于四氫呋喃中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.216g，3.54mmol，83.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.10(2H，s)，4.13(3H，s)，5.90(1H，br)，6.46(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，s)，7.80(1H，br)，8.64(1H，d，J＝5.6Hz)，9.27(1H，s). 實(shí)施例367 4-(3-氯-4-((2-噻唑基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例131同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.145mmol)和N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(38.3mg，0.082mmol，56.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，s)，7.51(1H，s)，7.59(1H，s)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.0Hz)，8.65(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，11.19(1H，s) 實(shí)施例368 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(70mg，0.15mmol)和環(huán)丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(22.4mg，0.052mmol，34.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.66(2H，m)，2.56(1H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例368-1 N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(600mg，1.745mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(708mg，1.526mmol，87.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.14(3H，s)，5.89(1H，br)，6.50(1H，d，J＝5.6Hz)，7.16(2H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.22-730(4H，m)，7.44(2H，m)，7.55(1H，s)，7.81(1H，br)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.6Hz)，9.27(1H，s) 實(shí)施例369 4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.431mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(95.8mg，0.221mmol，51.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.98(1H，m)，3.46(1H，m)，4.02(3H，s)，4.42(1H，t，J＝4.8Hz)，4.53(1H，dd，J＝4.8，5.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4，8.8Hz)，7.29(1H，m)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.22-8.25(2H，m)，8.64-8.66(2H，m) 實(shí)施例370 7-芐氧基-4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(7-芐氧基-6-氨基甲?；?4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(760mg，1.452mmol)和環(huán)丙胺，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(663mg，1.363mmol，93.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，5.44(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，7.08(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝2.8，12.0Hz)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.44(2H，m)，7.58(2H，d，J＝7.2Hz)，7.61(1H，s)，7.75(1H，s)，7.84(1H，s)，8.20-8.24(2H，m)，8.63(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.6Hz) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例370-1 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酰胺由制備例8記載的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉(2.27g，5.89mmol)，按照與實(shí)施例112同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(752mg，1.86mmol，31.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.77(2H，s)，5.34(2H，s)，5.78(1H，br)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79-6.91(3H，m)，7.41-7.54(5H，m)，7.62(1H，s)，7.81(1H，br)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，9.31(1H，s) 制備例370-2 N-(4-(7-芐氧基-6-氨基甲酰基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酰胺(752mg，1.864mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(760mg，1.452mmol，77.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.35(2H，s)，5.80(1H，br)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.03(2H，m)，7.22-7.30(4H，m)，7.41-7.49(5H，m)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz)，7.64(1H，s)，7.82(1H，br)，8.24(1H，br)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，9.30(1H，s) 實(shí)施例371 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例83同樣的方法，由7-芐氧基-4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(640mg，1.316mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(498mg，1256mmol，95.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.66(2H，m)，2.57(1H，m)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.83(1H，s)，7.31(1H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝28，11.6Hz)，8.08(1H，s)，8.21-8.26(2H，m)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.91(1H，br)，8.96(1H，s) 實(shí)施例372 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和N-(3-氯丙基)-N，N-二乙胺鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(34.2mg，0.067mmol，53.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.96(2H，m)，2.44-2.49(4H，m)，2.57-2.59(3H，m)，4.30(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，s)，7.09(1H，d，J＝10.8Hz)，7.32(1H，m)，7.50(1H，s)，7.79(1H，s)，7.91(1H，s)，8.19-8.22(2H，m)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s) 實(shí)施例373 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和N-(2-溴乙基)-N，N-二乙胺氫溴酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(20.6mg，0.042mmol，33.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，0.97(6H，t，J＝7.2Hz)，2.50-2.58(5H，m)，2.85(2H，m)，4.36(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(1H，s)，7.09(1H，d，J＝6.8Hz)，7.34(1H，d，J＝11.6Hz)，7.57(1H，s)，7.81(1H，s)，8.19-8.22(2H，m)，8.31(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s) 實(shí)施例374 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和N-(3-氯丙基)嗎啉，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.0mg，0.067mmol，53.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.01(2H，m)，2.39(4H，br)，2.46-2.50(2H，m)，2.56(1H，m)，3.59(4H，m)，4.31(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.82(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，m)，7.52(1H，s)，7.78(2H，s)，8.19-824(2H，m)，8.65-8.67(2H，m) 實(shí)施例375 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.1mg，0.069mmol，54.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.50-2.56(5H，m)，2.79(2H，m)，3.60(4H，br)，4.41(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(1H，s)，7.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，d，J＝12.8Hz)，7.58(1H，s)，7.87(1H，s)，8.19-823(2H，m)，8.39(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s) 實(shí)施例376 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-((2-吡啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和2-氯甲基吡啶鹽酸鹽，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(20.2mg，0.041mmol，32.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，5.53(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.80(1H，s)，7.08(1H，d，J＝10.4Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.59(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.19-8.23(3H，m)，8.61-8.68(3H，m). 實(shí)施例377 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-((3-吡啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和3-氯甲基吡啶鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(20.2mg，0.041mmol，328％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，5.47(2H，s)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(1H，s)，7.08(1H，d，J＝10.0Hz)，7.32(1H，d，J＝124Hz)，7.45(1H，m)，7.64(1H，s)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s)，7.98(1H，m)，8.23(2H，br)，8.57(2H，br)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s) 實(shí)施例378 4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-((4-吡啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.126mmol)和4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(29.8mg，0.061mmol，48.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，5.50(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.80(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝11.6Hz)，7.53-7.55(3H，m)，7.76(1H，s)，7.92(1H，s)，8.19-8.22(2H，m)，8.55(1H，s)，8.60-8.66(3H，m) 實(shí)施例379 7-芐氧基-4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(7-芐氧基-6-氨基甲酰基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(2.97g，5.50mmol)和環(huán)丙胺，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.433g，4.84mmol，87.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，5.41(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，72(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42(2H，m)，7.48(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.2Hz)，7.59(1H，s)，7.73(1H，s)，7.82(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.60(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.6Hz) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例379-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉將4-氨基-3-氯苯酚(10.77g，75.0mmol)溶解于二甲基亞砜(150ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(3.00g，75.0mmol)，攪拌30分鐘。加入按照已知方法合成的7-芐氧基-4-氯-6-氰基喹啉(14.737g，50.0mmol)，在100℃攪拌條件下加熱2小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(11.777g，29.3mmol，58.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.13(2H，s)，5.35(2H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(2H，m)，7.51-7.55(3H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s) 制備例379-2 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酰胺由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉(14.55g，36.2mmol)，按照與實(shí)施例112同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(5.74g，13.7mmol，37.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.10(2H，s)，5.34(2H，s)，5.78(1H，br)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38-7.53(4H，m)，7.62(1H，s)，7.82(1H，br)，8.62(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，9.30(1H，s) 制備例379-3 N-(4-(7-芐氧基-6-氨基甲酰基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酰胺(4.20g，10.0mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.97g，5.50mmol，55.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.35(2H，s)，5.81(1H，br)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.22-7.30(4H，m)，7.41-7.54(8H，m)，7.64(1H，s)，7.81(1H，br)，8.32(1H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，9.30(1H，s) 實(shí)施例380 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例83同樣的方法，由7-芐氧基-4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(1.016g，2.02mmol)，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(697mg，1.69mmol，83.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.43(2H，m)，0.68(2H，m)，2.58(1H，m)，6.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.23(1H，s)，7.30(1H，m)，7.36(1H，s)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，s)，8.19(1H，s)，8.33(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.6Hz)，8.82(1H，s)，9.01(1H，s) 實(shí)施例381 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.121mmol)和2-甲氧基乙基溴，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(29.9mg，0.063mmol，52.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.57(1H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，m)，4.41(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.57(1H，s)，7.82(1H，s)，7.83(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s) 實(shí)施例382 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.121mmol)和N-(3-氯丙基)嗎啉，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(30.5mg，0.056mmol，46.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.02(2H，m)，2.39(4H，br)，2.46-259(3H，m)，3.59(4H，m)，4.31(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.78(2H，s)，7.98(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.65(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例383 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.121mmol)和N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(29.8mg，0.057mmol，46.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.50-2.56(5H，m)，2.80(2H，m)，3.60(4H，br)，4.41(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(1H，s)，7.87(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s) 實(shí)施例384 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.121mmol)和1-(氯丙基)哌啶鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(27.3mg，0.051mmol，41.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.36(2H，m)，1.47(4H，m)，1.99(2H，m)，2.33(4H，br)，2.42(2H，m)，2.56(1H，m)，4.27(2H，m)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.76(2H，br)，7.96(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，s). 實(shí)施例385 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(50mg，0.121mmol)和1-(氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(24.6mg，0.048mmol，39.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.67(4H，br)，2.49-2.58(5H，m)，2.89(2H，m)，4.38(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，s)，7.72(1H，s)，7.96(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.33(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s). 實(shí)施例386 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羥基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(206mg，0.499mmol)和2-溴乙醇，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(63.7mg，0.139mmol，27.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.84(2H，m)，4.30(2H，m)，5.12(1H，t，J＝5.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.82(1H，s)，7.94(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s) 實(shí)施例387 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(3-羥基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(206mg，0.499mmol)和3-溴丙醇，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(67.0mg，0.142mmol，285％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.98(2H，m)，2.56(1H，m)，3.62(2H，m)，4.32(2H，m)，4.69(1H，m)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18-7.24(2H，m)，7.48-7.50(2H，m)，7.73(1 H，s)，7.86(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s). 實(shí)施例388 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(413mg，1.00mmol)和((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(234.4mg，0.445mmol，44.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.33(3H，s)，1.40(3H，s)，2.56(1H，m)，3.99(1H，m)，4.14(1H，m)，4.27(1H，m)，4.41(1H，m)，4.58(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.57(1H，s)，7.84(2H，br)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s) 實(shí)施例389 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(413mg，1.00mmol)和((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(253mg，0.480mmol，480％)。
實(shí)施例390 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2R)-2，3-二羥基丙基)氧-6-喹啉甲酰胺在室溫下將4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺(219mg，0.416mmol)溶解于三氟乙酸(2ml)-四氫呋喃(2ml)-水(1ml)后，攪拌1小時(shí)。用水(30ml)稀釋反應(yīng)液，向其中緩慢加入碳酸氫鈉(3g)中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于四氫呋喃中，過濾收集析出的結(jié)晶，用少量乙酸乙酯洗滌，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(121.4mg，0.249mmol，60.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.53(2H，m)，3.94(1H，m)，4.24(1H，m)，4.33(1H，m)，4.83(1H，t，J＝5.6Hz)，5.26(1H，d，J＝5.6Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.84(1H，s)，7.99(2H，br)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.81(1H，s) 實(shí)施例391-1 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羥基丙基)氧-6-喹啉甲酰胺在室溫下將4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺(236mg，0.448mmol)溶解于三氟乙酸(2ml)-四氫呋喃(2ml)-水(1ml)后，攪拌1小時(shí)。用水(30ml)稀釋反應(yīng)液，向其中緩慢加入碳酸氫鈉(3g)中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于四氫呋喃中，過濾收集析出的結(jié)晶，用少量乙酸乙酯洗滌，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(115.6mg，0.237mmol，53.0％)。
實(shí)施例391-2 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(310mg，0.75mmol)和2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環(huán)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71.2mg，0.143mmol，19.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.92-4.02(4H，m)，4.36(2H，m)，5.36(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(1H，s)，7.81(1H，s)，7.83(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s). 實(shí)施例392 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基)氧)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(250mg，0.606mmol)和N-(3-氯丙基)-N，N-二乙胺鹽酸鹽，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(119.6mg，0.227mmol，375％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.96(2H，m)，2.45-2.59(7H，m)，4.30(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.79(1H，s)，7.86(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝92Hz)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s) 實(shí)施例393 4-(((6-(氨基羰基)-4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(700mg，1.696mmol)和4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(460mg，0.754mmol，445％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.17-1.25(3H，m)，1.39(9H，s)，1.79(2H，m)，2.10(1H，m)，2.56(1H，m)，2.74(1H，m)，4.01(2H，m)，4.12(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.70(1H，br)，7.71(1H，br)，7.97(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.55(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例394 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺在室溫下將4-(((6-(氨基羰基)-4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(460mg，0.754mmol)溶解于三氟乙酸(2.3ml)后，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺。將其溶解于四氫呋喃(10ml)-水(10ml)后，在室溫下加入37％甲醛水溶液(1ml)、乙酸(0.086ml，1.51mmol)、氰基硼氫化鈉(95mg，1.51mmol)，攪拌20分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(226.1mg，0.431mmol，2步收率572％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.37(2H，m)，1.74-1.89(5H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，m)，2.79(2H，m)，4.11(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.59(1H，s)，8.64(1H，d，J＝52Hz). 實(shí)施例395 4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(3.184g，6.65mmol)和環(huán)丙胺，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.894g，6.55mmol，98.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.56(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例395-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯將4-氨基-3-氯苯酚(3.17g，22.05mmol)溶解于二甲基亞砜(50ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(882mg，22.05mmol)，攪拌30分鐘。加入WO0050405記載的4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(3.70g，14.7mmol)，在100℃攪拌條件下加熱3小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.092g，8.62mmol，57.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.98(3H，s)，4.06(3H，s)，4.12(2H，s)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s) 制備例395-2 N-(2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯與制備例17同樣，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(3.09g，8.61mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.184g，6.65mmol，77.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.98(3H，s)，4.06(3H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.21-7.31(4H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.50(2H，br)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s) 實(shí)施例396 4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸在4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(287g，6.50mmol)中加入甲醇(48ml)、2N氫氧化鈉水溶液(16ml)，在室溫下攪拌15小時(shí)，在60℃下攪拌15分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫，加入1N鹽酸中和后，蒸餾除去甲醇，過濾收集析出的淡褐色結(jié)晶，用水充分洗滌后，在70℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.628g，6.14mmol，94.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.96(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17-7.26(2H，m)，7.49(2H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝92Hz)，8.52(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，13.08(1H，br). 實(shí)施例397 N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺將4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)后，在冰冷攪拌條件下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(77mg，0.40mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(61mg，0.40mmol)、三乙胺(0.112ml，0.80mmol)、環(huán)丙胺(0.055ml)，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(40.0mg，0.086mmol，42.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.57(2H，m)，0.65(2H，m)，0.69(2H，m)，2.57(1H，m)，2.86(1H，m)，3.97(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.47(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.33(1H，m)，8.40(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例398 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-甲氧基乙胺，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(17.8mg，0.037mmol，18.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.57(1H，m)，3.29(3H，s)，3.47(4H，s)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝28Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，s)，8.59(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例399 N6-(2-(4-嗎啉基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和N-(2-氨基乙基)嗎啉，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(62.9mg，0.116mmol，57.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.43(4H，br)，247-251(2H，m)，256(1H，m)，343(2H，m)，360(4H，m)，404(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.48(1H，m)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s) 實(shí)施例400 N6-(3-(4-嗎啉基)丙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，020mmol)和N-(3-氨基丙基)嗎啉，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(84.7mg，0.153mmol，76.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.69(2H，m)，2.33-2.37(6H，m)，2.56(1H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.56(4H，m)，4.02(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.40(1H，m)，8.52(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.6Hz) 實(shí)施例401 N6-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和N-(2-氨基乙基)-N，N-二乙胺，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(67.7mg，0.129mmol，64.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，0.98(6H，t，J＝7.2Hz)，2.47-2.59(7H，m)，3.37(2H，m)，4.03(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，d，J＝88Hz)，8.48(1H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s). 實(shí)施例402 N6-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(87.0mg，0.162mmol，80.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.65-1.72(6H，m)，2.41-2.49(6H，m)，2.56(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，m)，7.22(1H，m)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝12，9.2Hz)，8.41(1H，m)，8.51(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例403 N6-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(784mg，0.147mmol，73.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.02(2H，m)，3.68(2H，m)，3.97(3H，s)，6.51(1H，d，J＝52Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.21-7.24(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47-7.49(2H，m)，7.72(1H，m)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.53-8.59(3H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例404 N6-(2-(甲磺?；?乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-(甲磺?；?乙胺，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(58.8mg，0.110mmol，55.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.06(3H，s)，3.41(2H，m)，3.75(2H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s)，8.75(1H，m) 實(shí)施例405 N6-(1H-2-咪唑基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-氨基咪唑，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(27.0mg，0.055mmol，27.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，4.03(3H，s)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，m)，6.85(1H，m)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，s)，8.68(1H，d，J＝52Hz)，11.21(1H，br)，11.80(1H，m). 實(shí)施例406 N6-(1，3-噻唑-2-基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-氨基噻唑，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(83.7mg，0.164mmol，81.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，4.03(3H，s)，6.56(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.23(1H，m)，7.30(1H，s)，7.47-7.57(3H，m)，7.97(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.53(1H，s)，8.69(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，12.28(1H，s). 實(shí)施例407 N6-(2-吡啶基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和2-氨基吡啶，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(17.0mg，0.034mmol，33.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，4.09(3H，s)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15-7.26(3H，m)，7.50(1H，s)，7.59(1H，s)，7.86(1H，m)，7.98(1H，s)，8.26(2H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，m)，8.68-8.70(2H，m)，10.70(1H，s). 實(shí)施例408 N6-(3-吡啶基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和3-氨基吡啶，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(46.4mg，0.092mmol，92.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，4.09(3H，s)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.23-7.41(3H，m)，7.46(1H，s)，7.57(1H，s)，8.03(1H，s)，8.18-8.31(3H，m)，8.48(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s)，10.58(1H，s). 實(shí)施例409 N6-(4-吡啶基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和4-氨基吡啶，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(31.1mg，0.062mmol，61.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，4.01(3H，s)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.21-7.24(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.57(1H，s)，7.71(2H，d，J＝5.6Hz)，7.99(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.44-8.48(3H，m)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，10.73(1H，s). 實(shí)施例410 N6-(2-羥基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-氨基乙醇，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(34.4mg，0.073mmol，36.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.40(2H，m)，3.55(2H，m)，4.03(3H，s)，4.80(1H，t，J＝5.6Hz)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.42(1H，m)，8.65(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例411 N6-(3-羥基丙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和3-氨基丙醇，按照與實(shí)施例397同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(51.2mg，0.106mmol，52.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.67(2H，m)，2.56(1H，m)，3.36(2H，m)，3.50(2H，m)，4.02(3H，s)，4.56(1H，t，J＝5.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.48(1H，m)，8.57(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例412 N6-((2-羥基-1-(羥甲基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵?，?-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4ml)中，在室溫下依次加入絲氨醇(37mg，0.40mmol)、三乙胺(0.2ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽(177mg，0.40mmol)后，攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/甲醇9/1)純化。減壓濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(75.8mg，0.151mmol，75.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.50(2H，m)，3.56(2H，m)，3.96(1H，m)，4.03(3H，s)，4.80(2H，t，J＝5.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，m)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 實(shí)施例413 N6-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(200mg，0.467mmol)和2-氨基甲基-1，3-二氧戊環(huán)，按照與實(shí)施例412同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(190.3mg，0.371mmol，79.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.51(2H，m)，3.85(2H，m)，3.96(2H，m)，4.04(3H，s)，5.04(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.48(1H，m)，8.64(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例414 N6-(叔丁氧基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(428mg，1.00mmol)和叔丁氧胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例412同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(360mg，0.722mmol，72.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.25(9H，s)，2.56(1H，m)，3.97(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.97(1H，s)，8.24(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，10.75(1H，s). 實(shí)施例415 N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(171mg，0.40mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例412同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(130.7mg，0.276mmol，69.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.59(1H，m)，3.67(1H，m)，4.03(3H，s)，4.50(1H，m)，4.62(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.58-8.62(2H，m)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例416 N6-(2-(甲硫基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例412同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(171mg，0.40mmol)和2-(甲硫基)乙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(146.2mg，0.292mmol，73.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.10(3H，s)，2.56(1H，m)，2.67(2H，m)，3.50(2H，m)，4.02(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.56(1H，m)，8.61(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例417 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例412同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(171mg，0.40mmol)和甲氧胺鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(109.3mg，0.239mmol，59.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.74(3H，s)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，11.46(1H，s). 實(shí)施例418 N-(4-((7-(芐氧基)-6-氰基-4-喹啉基))氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵?，?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉(8.037g，20.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺(40ml)中，在室溫下滴加吡啶(1.94ml，24.0mmol)、氯甲酸苯酯(3.01ml，24.0mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(3.46ml，50mmol)，再攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(400ml)、乙醚(400ml)，攪拌過夜，過濾收集析出的結(jié)晶，用水、乙醚洗滌，在70℃下干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(8.570g，17.7mmol，88.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，5.45(2H，s)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.36(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(2H，d，J＝7.2Hz)，7.71(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s). 實(shí)施例419 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例83同樣的方法，由N-(4-((7-芐氧基)-6-氰基-4-喹啉基))氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)苯基脲(8.53g，17.6mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲粗產(chǎn)物(5.67g)。由該粗產(chǎn)物(500mg，1.60mmol)和N-(3-氯丙基)-N，N-二乙胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(200mg，0.394mmol，24.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.79(2H，m)，0.96(2H，m)，1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，2.06(2H，m)，2.52-2.60(5H，m)，2.67-2.73(3H，m)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，5.00(1H，s)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，s)，7.72(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例420 4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲粗產(chǎn)物(1.00g，3.20mmol)和4-(溴甲基)-l-哌啶甲酸叔丁酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(275.8mg，0.466mmol，14.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.79(2H，m)，0.96(2H，m)，1.33(3H，m)，1.48(9H，s)，1.93(2H，m)，2.16(1H，m)，2.68(1H，m)，2.79(2H，m)，4.06(2H，d，J＝6.8Hz)，4.20(2H，m)，4.99(1H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2.8Hz)，7.72(1H，s)，8.44(1H，d，J＝9.2Hz)，8.66(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例421 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在室溫下向4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶基甲酸叔丁酯(501mg，0.846mmol)中加入三氟乙酸(2.5ml)，攪拌1小時(shí)。在冰水浴冷卻下，用水(35ml)稀釋反應(yīng)液，緩慢加入碳酸氫鈉(3.5g)進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，用己烷稀釋，過濾收集析出的結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(414.4mg，0.842mmol，99.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.49(2H，m)，1.92-1.97(3H，m)，2.48(1H，m)，2.56(1H，m)，2.86-2.93(3H，m)，4.19(2H，d，J＝6.0Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，7.20(1H，s)，7.24(1H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝1.2Hz)，7.63(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72-8.75(2H，m). 實(shí)施例422 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲將N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲(540mg，0.846mmol)溶解于四氫呋喃(20ml)-甲醇(20ml)中后，在室溫下加入37％甲醛水溶液(1ml)、乙酸(0.10ml，1.69mmol)、硼氫化鈉(106mg，1.69mmol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(282mg，0.557mmol，65.9％)。
1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.66(2H，m)，1.39(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，m)，2.79(2H，d，J＝7.2Hz)，4.14(2H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.71-8.75(2H，m). 實(shí)施例423 N-(4-((7-(3-溴丙氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧)-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲粗產(chǎn)物(500mg，1.60mmol)和1，3-二溴丙烷，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(129mg，0.250mmol，15.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.43(2H，m)，0.65(2H，m)，2.37(2H，m)，2.56(1H，m)，3.65(2H，m)，4.41(2H，m)，6.60(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.73-8.78(2H，m). 實(shí)施例424 N-(2-氯-4-(6-氰基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲將N-(4-((7-(3-溴丙氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧)-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲(116mg，0.225mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.2ml)中，加入吡咯烷(0.20ml)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(57.3mg，0.113mmol，50.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.68(4H，br)，1.99(2H，m)，2.45-2.61(7H，m)，4.33(2H，m)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.59(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例425 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-3-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵?，?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((1-甲基-3-哌啶基)甲氧基)喹啉(246mg，0.582mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.19ml，2.33mmol)、氯甲酸苯酯(0.15ml，1.16mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.20ml，2.91mmol)，再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于甲醇中，將其用水稀釋，過濾收集結(jié)晶，在70℃下干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(198.7mg，0.393mmol，67.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.18(1H，m)，1.54(1H，m)，1.68(1H，m)，1.79(1H，m)，1.90(2H，m)，2.11(1H，m)，2.17(3H，s)，2.56(1H，m)，2.65(1H，m)，2.85(1H，m)，4.18(2H，d，J＝6.4Hz)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.51(1H，s)，7.60(1H，s)，8.00(1H，s)，8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，8.74-8.76(2H，m). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例425-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((1-甲基-3-哌啶基)甲氧基)喹啉按照與實(shí)施例83同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉(3.728g，9.28mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉粗產(chǎn)物(3.306g)。按照與實(shí)施例7同樣的方法，由該粗產(chǎn)物(500mg，1.60mmol)和3-氯甲基-1-甲基哌啶鹽酸鹽，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(246mg，0.581mmol，36.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(1H，m)，1.62-2.01(5H，m)，2.27(1H，m)，2.33(3H，s)，2.33(1H，m)，2.76(1H，m)，4.05-4.15(4H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.43(1H，s)，8.65-8.67(2H，m). 實(shí)施例426 4-(2-((4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在氮?dú)庵?，?-(((4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(486.5mg，0.930mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.170ml，2.09mmol)、氯甲酸苯酯(0.175ml，1.34mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.322ml，4.65mmol)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(343mg，0.566mmol，60.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.80(2H，m)，0.95(2H，m)，1.21-1.28(3H，m)，1.47(9H，s)，1.77(2H，m)，1.89(2H，m)，2.67(1H，m)，2.75(2H，m)，4.12(2H，m)，4.28(2H，m)，4.97(1H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.8Hz)，7.45(1H，s)，7.72(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例426-1 4-(((2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉粗產(chǎn)物(742mg，2.38mmol)和4-(溴乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(492.6mg，0.942mmol，39.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.11-1.31(4H，m)，1.46(9H，s)，1.77(2H，m)，1.90(2H，m)，2.52-2.56(3H，m)，4.11(2H，m)，4.27(2H，m)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，d，J＝9.2Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.44(1H，s)，8.66-8.68(2H，m). 實(shí)施例427 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(2-(4-哌啶基)乙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在室溫下向4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(343mg，0.566mmol)中加入三氟乙酸(3.0ml)，攪拌1小時(shí)。在冰水浴冷卻下，將反應(yīng)液用水(40ml)稀釋，緩慢加入碳酸氫鈉(4.0g)中和，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，用己烷稀釋，過濾收集析出的結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(286mg，0.566mmol，定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.78(2H，m)，0.95(2H，m)，1.63(2H，m)，1.96-2.05(5H，m)，2.66(1H，m)，2.90(2H，m)，3.41(2H，m)，4.27-4.30(3H，m)，5.10(1H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，s)，7.73(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例428 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(2-(1-甲基-4-哌啶基)乙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲將N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(2-(4-哌啶基乙氧基))-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲(286mg，0.566mmol)溶解于四氫呋喃(5ml)-甲醇(5ml)中后，在室溫下加入37％甲醛水溶液(0.5ml)、乙酸(0.065ml，1.13mmol)、硼氫化鈉(71mg，1.13mmol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(218.2mg，0.420mmol，74.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.23(2H，m)，1.50(1H，m)，1.71-1.88(6H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，m)，2.75(2H，m)，4.33(2H，t，J＝6.4Hz)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.62(1H，s)，8.00(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.73-8.75(2H，m). 實(shí)施例429 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵?，?4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)喹啉)(96.9mg，0.22mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.027ml，0.33mmol)、氯甲酸苯酯(0.035ml，0.28mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.10ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(61.6mg，0.118mmol，53.5％)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.67(7H，m)，3.95(1H，m)，4.21(1H，m)，4.30(1H，m)，4.91(1H，m)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.61(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.70(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例429-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉粗產(chǎn)物(1.00g，3.21mmol)和(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(198mg，0.538mmol，16.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.93(1H，m)，2.98(1H，m)，3.50(1H，m)，4.12(2H，m)，4.24(1H，dd，J＝5.2，11.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝2.8，11.2Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，8.66-8.68(2H，m). 制備例429-2 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)喹啉在氮?dú)庵?，?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(96mg，0.261mmol)溶解于四氫呋喃(2.6ml)中，加入二乙胺(0.5ml)，在5 0℃下攪拌5天。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(96.9mg，0.220mmol，84.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.09(6H，t，J＝7.2Hz)，2.57-2.74(8H，m)，4.12(2H，m)，4.25(2H，d，J＝4.8Hz)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.66-8.68(2H，m). 實(shí)施例430 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(((2S)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵校瑢?4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2S)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)喹啉)(78.6mg，0.18mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.022ml，0.27mmol)、氯甲酸苯酯(0.028ml，0.22mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.10ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37.8mg，0.072mmol，40.5％)。
原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例430-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉粗產(chǎn)物(1.00g，3.21mmol)和(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(147mg，0.400mmol，12.5％)。
制備例430-2 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2S)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)喹啉在氮?dú)庵校瑢?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(72mg，0.196mmol)溶解于四氫呋喃(2.0ml)中，加入二乙胺(0.4ml)，在50℃下攪拌5天。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(78.6mg，0.178mmol，91.1％)。
實(shí)施例431 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵?，?4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)喹啉)(95.1mg，0.217mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.026ml，0.33mmol)、氯甲酸苯酯(0.034ml，0.27mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.10ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(40.3mg，0.077mmol，35.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.44(2H，m)，0.68(2H，m)，1.69(4H，br)，2.50-2.75(7H，m)，4.02(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.6，10.4Hz)，5.04(1H，m)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，7.21(1H，d，J＝2.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.8Hz)，7.63(1H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72-8.74(2H，m). 制備例431-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)喹啉在氮?dú)庵邢拢瑢?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(96mg，0.261mmol)溶解于四氫呋喃(2.0ml)中，加入吡咯烷(0.2ml)，在室溫下攪拌5天。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(95.5mg，0.218mmol，83.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(2H，m)，1.82(4H，br)，2.58-2.76(5H，m)，2.94(1H，m)，4.11(2H，m)，4.20-4.45(2H，m)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.66-8.68(2H，m). 實(shí)施例432 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(((2S)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵?，?4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)喹啉)(82.0mg，0.187mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.023ml，0.28mmol)、氯甲酸苯酯(0.029ml，0.23mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.10ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25.0mg，0.048mmol，25.6％)。
制備例432-1 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2S)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)喹啉在氮?dú)庵?，?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(72mg，0.196mmol)溶解于四氫呋喃(1.5ml)中，加入吡咯烷(0.15ml)，在室溫下攪拌5天。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(82.0mg，0.187mmol，95.4％)。
實(shí)施例433 4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯按照與實(shí)施例10同樣的方法，由7-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)苯氧基)喹啉甲酸甲酯(828mg，2.45mmol)和4-氟苯基異氰酸酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.078g，2.27mmol，92.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.39(3H，s)，3.98(3H，s)，4.06(3H，s)，6.20(1H，s)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(2H，m)，7.24-7.34(4H，m)，7.46(2H，m)，7.52(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5，2Hz)，8.78(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例433-1 7-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸甲酯將4-甲基氨基苯酚(1.11g，9.00mmol)溶解于二甲基亞砜(15ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(360mg，9.00mmol)，攪拌20分鐘。加入按照已知方法得到的4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(1.51g，6.00mmol)，在100℃下攪拌加熱2小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(830mg，2.45mmol，40.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.88(3H，s)，3.83(1H，br)，3.97(3H，s)，4.04(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.84(1H，s). 實(shí)施例434 4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸向4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.042g，2.19mmol)中加入甲醇(20ml)、2N氫氧化鈉水溶液(5ml)，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入2N鹽酸中和后，減壓蒸餾除去甲醇，過濾收集析出的白色結(jié)晶，在70℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(1.01g，2.19mmol，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，3.96(3H，s)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.50(5H，m)，8.23(1H，s)，8.54(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，13.09(1H，br). 實(shí)施例435 N6-環(huán)丙基-4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵?，?-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(115mg，0.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，在室溫下依次加入三乙胺(0.2ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_(phosphonium)六氟磷酸鹽(221mg，0.50mmol)、環(huán)丙胺(0.10ml)后，攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)純化。減壓濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(78.7mg，0.157mmol，63.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.57(2H，m)，0.70(2H，m)，2.86(1H，m)，3.29(3H，s)，3.98(3H，s)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.49(5H，m)，8.23(1H，s)，8.34(1H，d，J＝4.0Hz)，8.43(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例436 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例435同樣的方法，由4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(115mg，0.25mmol)和2-甲氧基乙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(97.0mg，0.187mmol，75.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，3.30(3H，s)，3.48(4H，br)，4.02(3H，s)，6.65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.48(4H，m)，7.52(1H，s)，8.23(1H，s)，8.45(1H，br)，8.62(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例437 N6-甲氧基-4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例435同樣的方法，由4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(115mg，0.25mmol)和甲氧胺鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(79.2mg，0.161mmol，64.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，6.65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.50(5H，m)，8.23(1H，s)，8.44(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，11.45(1H，s). 實(shí)施例438 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵?，?-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，在室溫下依次加入2-乙氧基乙胺(0.042ml，0.40mmol)、三乙胺(0.2ml)、((1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽)(133mg，0.20mmol)后，攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(87.7mg，0.176mmol，87.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.64(2H，m)，1.13(3H，t，J＝6.8Hz)，2.56(1H，m)，3.44-3.53(6H，m)，4.02(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.46(1H，m)，8.62(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例439 N6-(2-(2-丙氧基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-(2-丙氧基)乙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(90.0mg，0.175mmol，87.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.11(6H，d，J＝6.4Hz)，2.56(1H，m)，3.43-3.53(4H，m)，3.60(1H，m)，4.02(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，m)，8.46(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例440 N6-(2-氰基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和3-氨基丙腈，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(73.8mg，0.154mmol，76.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，2.81(2H，m)，3.56(2H，m)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，m). 實(shí)施例441 N6-氰基甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例43 8同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(86mg，0.20mmol)和2-氨基乙腈鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(82.7mg，0.178mmol，88.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，4.05(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，s)，7.99(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s)，9.05(1H，m). 實(shí)施例442 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和40％甲胺(甲醇溶液)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(31.6mg，0.072mmol，71.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，2.82(3H，d，J＝4.8Hz)，4.00(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，m)，8.57(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例443 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和2.0M乙胺(四氫呋喃溶液)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(29.6mg，0.065mmol，65.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(1H，m)，3.25-3.35(2H，m)，4.00(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.96(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.37(1H，m)，8.52(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例444 N6-丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(21.6mg，0.046mmol，46.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，m)，2.56(1H，m)，3.22-3.28(2H，m)，4.00(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.97(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.35(1H，m)，8.49(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例445 N6-炔丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和炔丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25.4mg，0.055mmol，54.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.13(1H，m)，4.00(3H，s)，4.10(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.59(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.79(1H，m). 實(shí)施例446 N6-環(huán)丙基甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例43 8同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和(氨基甲基)環(huán)丙烷鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(25.6mg，0.053mmol，53.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.26(2H，m)，0.41-0.47(4H，m)，0.65(2H，m)，1.06(1H，m)，2.56(1H，m)，3.22(2H，m)，4.03(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.45(1H，m)，8.56(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例447 N6-(順-2-氟環(huán)丙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和順-2-氟環(huán)丙胺甲苯磺酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(38.4mg，0.079mmol，79.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.03-1.17(2H，m)，2.56(1H，m)，2.91(1H，m)，4.00(3H，s)，4.79(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，s)，7.98(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，m)，8.50(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例448 N6-(3-甲氧基丙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和3-甲氧基丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(30.3mg，0.061mmol.60.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.77(2H，m)，2.56(1H，m)，3.24(3H，s)，3.34-3.42(4H，m)，4.00(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.41(1H，m)，8.54(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例449 N6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和鹽酸甘氨酰胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37.4mg，0.077mmol，77.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.94(2H，d，J＝5.6Hz)，4.07(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14(1H，s)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.44(1H，s)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，s)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.67-8.71(2H，m)，8.77(1H，s). 實(shí)施例450 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和R-四氫糠胺，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(31.8mg，0.062mmol，62.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.62(1H，m)，1.78-1.93(3H，m)，2.57(1H，m)，3.38(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝3.6，14.0Hz)，3.79(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.99(1H，m)，4.02(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，m)，8.59(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例451 N6-((2S)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和S-四氫糠胺，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(36.4mg，0.071mmol，71.2％)。
實(shí)施例452 N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在氮?dú)庵?，將N-(4-(7-(芐氧基)-6-氰基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(6.20g，12.3mmol)溶解于三氟乙酸(60ml)、苯硫基甲烷(3.6ml，30.7mmol)中，然后在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，向得到的殘?jiān)屑尤胨?100ml)后，加入碳酸氫鈉中和，再加入乙醚(200ml)，攪拌，過濾收集析出的結(jié)晶，用水、乙醚洗滌，在70℃下干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.816g，11.6mmol，94.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.22(2H，m)，7.41(1H，s)，7.46(2H，m)，7.58(2H，m)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s)，8.73(1H，s)，8.82(1H，s). 實(shí)施例453 N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(1.24g，3.0mmol)和(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(713mg，1.52mmol，50.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.81(1H，m)，2.92(1H，m)，3.46(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，4.71(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(2H，m)，7.24(2H，m)，7.46(2H，m)，7.58(2H，m)，7.63(1H，s)，8.71-8.73(2H，m)，8.78(1H，s)，8.83(1H，s). 實(shí)施例454 N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在氮?dú)庵?，將N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(200mg，0.425mmol)溶解于四氫呋喃(5.0ml)中，加入吡咯烷(0.5ml)，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-甲醇9∶1)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，加入甲醇(5ml)使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(157.7mg，0.291mmol68.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.67(4H，br)，2.47-2.52(5H，m)，2.69(1H，m)，4.01(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝5.6，10.8Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.6，10.8Hz)，5.02(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.23(2H，m)，7.46(2H，m)，7.57-7.61(3H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.83(1H，s). 實(shí)施例455 N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在氮?dú)庵校瑢-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(200mg，0.425mmol)溶解于四氫呋喃(5.0ml)中，加入二乙胺(1.0ml)，在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-甲醇9∶1)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，加入甲醇(5ml)使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(126.4mg，0.233mmol，54.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.57(5H，m)，2.64(1H，m)，3.95(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.6，10.4Hz)，4.91(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.23(2H，m)，7.46(2H，m)，7.56-7.60(3H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.82(1H，s). 實(shí)施例456 N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在氮?dú)庵?，將N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(200mg，0.425mmol)溶解于四氫呋喃(5.0ml)中，加入哌啶(0.5ml)，在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-甲醇9∶1)處理，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，加入甲醇(5ml)使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(169.8mg，0.306mmol，71.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.36(2H，m)，1.47(4H，m)，2.34-2.51(6H，m)，4.02(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.2，10.4Hz)，4.93(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(2H，m)，7.23(2H，m)，7.46(2H，m)，7.57-7.62(3H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.83(1H，s). 實(shí)施例457 7-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸甲酯在氮?dú)庵校瑢?-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酸甲酯(3.938g，9.06mmol)溶解于二甲基甲酰胺(40ml)中，在室溫下滴加吡啶(1.10ml，13.6mmol)、氯甲酸苯酯(1.70ml，13.6mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(1.88ml，27.2mmol)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)分層，用水洗滌有機(jī)層后，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(40ml)，過濾收集析出的結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.225g，4.30mmol，47.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，3.87(3H，s)，5.39(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.32(1H，m)，7.41(2H，m)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(2H，m)，7.61(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.60(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例457-1 4-(((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧六環(huán)-5-亞基)甲基)氨基)-2-羥基苯甲酸甲酯向已知化合物4-氨基-2-羥基苯甲酸甲酯(7.59g，45.4mmol)中加入麥德魯姆酸(7.2g，50mmol)、原甲酸三乙酯(50ml)、2-丙醇(50ml)，在100℃下攪拌1小時(shí)。放冷至室溫，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(13.98g，43.5mmol，95.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76(6H，s)，3.97(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，m)，11.0(1H，s)，11.20(1H，m). 制備例457-2 2-(芐氧基)-4-(((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧六環(huán)-5-亞基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯在氮?dú)庵校覝叵?，?-(((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧六環(huán)-5-亞基)甲基)氨基)-2-羥基苯甲酸甲酯(13.975g，43.5mmol)混懸于二甲基甲酰胺(140ml)中，緩慢加入氫化鈉(1.87g，46.8mmol)。1.5小時(shí)后，滴加苯甲基溴(5.7ml，47.9mmol)，攪拌2天。用水(700ml)稀釋反應(yīng)液，攪拌過夜后，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，在70℃下干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(15.477g，37.6mmol，86.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76(6H，s)，3.91(3H，s)，5.23(2H，s)，6.83(1H，s)，6.88(1H，m)，7.26-7.54(5H，m)，7.95(1H，m)，8.62(1H，m)，11.24(1H，m). 制備例457-3 7-(芐氧基)-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸甲酯向2-(芐氧基)-4-(((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧六環(huán)-5-亞基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(15.477g，37.6mmol)中加入Dowtherm A(160ml)，在200℃下攪拌1小時(shí)。放冷至室溫，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，通風(fēng)干燥，得到標(biāo)題化合物(7.19g，23.2mmol，61.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.81(3H，s)，5.26(2H，s)，5.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，s)，7.30-7.53(5H，m)，7.84(1H，m)，8.46(1H，s)，11.69(1H，m). 制備例457-4 7-(芐氧基)-4-氯-6-喹啉甲酸甲酯向7-(芐氧基)-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸甲酯(7.19g，23.2mmol)中加入亞硫酰氯(70ml)和催化劑量的二甲基甲酰胺，在攪拌條件下加熱回流3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，緩慢加入2N氫氧化鈉溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，加入乙醚使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.067g，12.4mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.00(3H，s)，5.33(2H，s)，7.31-7.58(7H，m)，8.66(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例457-5 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酸甲酯將4-氨基-3-氯苯酚(2.22g，15.45mmol)溶解于二甲基甲酰胺(40ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(618mg，15.45mmol)，攪拌30分鐘。加入7-(芐氧基)-4-氯-6-喹啉甲酸甲酯(4.05g，12.36mmol)，在100℃下攪拌加熱2小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.938g，9.06mmol，73.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.98(3H，s)，4.11(2H，m)，5.34(2H，s)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.30-7.57(6H，m)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，s). 實(shí)施例458 N6-(2-氟乙基)-4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺將4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(30mg，0.0736mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.4ml)中，加入三乙胺(0.071ml)、苯并三唑-1-基三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(63mg)，向其中加入2-氟乙胺鹽酸鹽(14mg)，在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濾液。將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，將其用乙醚稀釋后過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(22mg，0.0486mmol，66.03％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.69(2H，m)，2.22(3H，s)，2.52-2.60(1H，m)，3.61(1H，q，J＝5.2 Hz)，3.67(1H，q，J＝5.2 Hz)，4.03(3H，s)，4.52(1H，t，J＝5.2Hz)，4.64(1H，t，J＝5.2Hz)，6.47(1H，d，J＝5.0Hz)，6.78(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.63(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59-8.62(2H，m)，8.66(1H，d，J＝5.0Hz). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例458-1 4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯使用WO0050405記載的4-氯-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.5g，5.9127mmol)、4-氨基-3-甲酚(1.46g，11.8254mmol)，按照與制備例3 95-1同樣的方法，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(158mg，0.4669mmol，7.90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.06(3H，s)，3.84(3H，s)，3.95(3H，s)，4.93(2H，s)，6.40(1H，d，J＝5.0Hz)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，s)，7.47(1H，s)，8.56(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.0Hz). 制備例458-2 4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯使用4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(158mg，0.4669mmol)，按照與制備例17同樣的操作，氨基甲酸苯酯化，不進(jìn)行純化，繼續(xù)按照與實(shí)施例11同樣的操作，與環(huán)丙胺反應(yīng)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(173mg，0.4105mmol，87.92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.43(2H，m)，0.61-0.66(2H，m)，2.20(3H，s)，2.52-2.57(1H，m)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，6.45(1H，d，J＝5.4Hz)，6.75(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，s)，7.60(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.4Hz). 制備例458-3 4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸將N-環(huán)丙基-N’-〔2-甲基-4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基〕脲(173mg，0.3972mmol)溶解于甲醇(3ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(1ml)，在60℃下加熱攪拌45分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，將析出的結(jié)晶再溶解于甲醇中，向其中加入1N鹽酸直到pH4，向其中加入飽和食鹽水。用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的結(jié)晶混懸于丙酮-乙醚中，過濾收集結(jié)晶，抽濾干燥，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(95mg，0.2332mmol，56.80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.66(2H，m)，2.25(3H，s)，2.57(1H，m)，3.51(1H，brs)，4.05(3H，s)，6.84(1H，d，J＝6.8 Hz)，7.12(1H，brs)，7.16(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.21(1H，brs)，7.74(1H，s)，7.92(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，s)，8.95(1H，d，J＝6.8Hz). 實(shí)施例459 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺使用4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(30mg，0.0736mmol)、2-甲氧基乙胺(0.0123ml)，進(jìn)行與實(shí)施例45 8同樣的反應(yīng)，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，將得到的結(jié)晶混懸于丙酮∶乙醚＝1∶5中，過濾收集，用乙醚洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(17mg，0.0366mmol，49.73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.69(2H，m)，2.22(3H，s)，2.54-2.60(1H，s)，3.30(3H，s)，3.50(4H，m)，4.04(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.0Hz)，6.78(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.63(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，brs)，8.63(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.0Hz). 實(shí)施例460 N6-甲氧基-4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺使用4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基-3-甲基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(30mg，0.0736mmol)、甲氧胺鹽酸鹽(0.0123ml)，進(jìn)行與實(shí)施例45 8同樣的反應(yīng)，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，將得到的結(jié)晶混懸于乙醇中，用己烷稀釋，過濾收集，用己烷洗滌結(jié)晶，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(7mg，0.0160mmol，21.74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，2.21(3H，s)，2.51(3H，s)，2.53-2.59(1H，m)，3.94(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.0Hz)，6.79(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.43(1H，s)，7.63(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.0Hz)，9.86(1H，s). 實(shí)施例461 N-〔4-(2-環(huán)丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲在室溫將2-環(huán)丙基-7-(4-氨基苯氧基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶130mg、對(duì)氟苯基異氰酸酯0.06ml、四氫呋喃5ml、二甲基甲酰胺0.5ml攪拌35分鐘，向反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。將該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇-己烷使之固體化，得到灰色固體狀的目的產(chǎn)物38mg。
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.02-1.12(4H，m)，2.04-2.14(1H，m)，6.34(0.75H，d，J＝5.6Hz)，6.35(0.25H，d，J＝5.6Hz)，7.05-7.18(4H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.98(0.75H，d，J＝5.6Hz)，8.07(0.25H，d，J＝5.6Hz)8.69(0.75H，s)，8.70(0.25H，s)，8.73(0.75H，s)，8.76(0.25H，s). 原料如下所述得到。
制備例461-1 2-環(huán)丙基-7-(4-氨基苯氧基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將4-氯-2-硝基氨基吡啶9.3g少量多次加入到冰冷后的濃硫酸60ml中。加完后立即除去冰浴，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液在冰上展開，接著加入濃氨水直到pH5。過濾收集析出的固體，在60℃下風(fēng)干，得到黃色固體11.2g。將這樣得到的固體11.2g加入到對(duì)硝基苯酚10.8 g、二異丙基乙胺17ml、1-甲基-2-吡咯烷酮34ml的混合物中，在120℃下加熱攪拌3小時(shí)?；謴?fù)到室溫，接著加入水50ml，過濾收集析出的固體。在60℃下風(fēng)干，得到4.77g的固體。將該固體4.77g溶解于四氫呋喃100ml中，加入鈀碳(Pd-C(10％，wet))2.0g，在常壓下還原24小時(shí)。過濾除去Pd-C后，減壓蒸餾除去溶劑，得到紅褐色的油狀物5.2g。將該油狀物5.2g加入到環(huán)丙烷甲酸4.6g、磷酸50ml的混合物中，在160℃下加熱攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液在冰上展開，用5N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，接著減壓蒸餾除去溶劑。用NH型硅膠(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘?jiān)?。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)芙庥谏倭恳宜嵋阴ブ校胖?，過濾收集析出的固體，得到目的產(chǎn)物的黑紫色固體130mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.00-1.12(4H，m)，2.05-2.14(1H，m)，5.08(2H，bs)，6.23(1H，d，J＝5.6Hz)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1.5H，d，J＝8.8Hz)，6.90(0.5H，d，J＝8.8Hz)，7.92(0.75H，d，J＝5.6Hz)，8.01(0.25H，d，J＝5.6Hz)，12.75(0.75H，s)，12.85(0.25H，s). 實(shí)施例462 N-〔4-(2-環(huán)丁烷羰基氨基吡啶-4-基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲將N-〔4-(2-氨基吡啶-4-基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲100mg、三乙胺0.12ml、四氫呋喃10ml在室溫下攪拌，向得到的溶液中加入環(huán)丁烷羰基氯70mg，攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。將該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(氯仿∶甲醇＝40∶1)。將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇-己烷使之固體化，得到白色固體狀的目的產(chǎn)物64mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.68-1.78(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，1.95-2.18(4H，m)，3.24-3.34(1H，m)，6.63(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.4Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.71(1H，s)，8.77(1H，s)，10.29(1H，s). 原料如下所述得到。
制備例462-1 2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶在160℃下將2-氨基-4-氯吡啶15.88g、對(duì)硝基苯酚34.5g、二異丙基乙胺52ml、1-甲基-2-吡咯烷酮100ml攪拌15小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾除去溶劑。使用NH型硅膠通過柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘?jiān)?，得到目的產(chǎn)物的淡黃色固體3.24g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.04(1H，d，J＝2.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.26(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝6.0Hz)，8.31(2H，d，J＝8.8Hz). 制備例426-2 2-氨基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶將2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶1g加入到鐵粉2.0g、氯化銨4.0g、乙醇30ml、二甲基甲酰胺30ml、水15ml的混合物中，在100℃下劇烈攪拌10分鐘。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到固體狀的目的產(chǎn)物0.53g。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)5.04(2H，bs)，5.72(1H，d，J＝1.6Hz)，5.81(2H，brs)，6.05(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝5.6Hz). 制備例462-3 N-〔4-(2-氨基吡啶-4-基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲將2-氨基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶0.53g溶解于四氫呋喃20ml、二甲基甲酰胺10ml的混合溶劑中，在室溫下加入對(duì)氟苯基異氰酸酯0.36ml，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。將該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(氯仿∶甲醇＝20∶1，然后為10∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物610mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.78(1H，s)，5.87(1H，s)，5.89(1H，s)，6.09-6.13(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，7.42-7.52(4H，m)，7.77(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝1.6Hz)，8.69(1H，s)，8.73(1H，s). 進(jìn)行與實(shí)施例462同樣的操作，合成以下被測(cè)物。
實(shí)施例463 N-〔4-(2-丁?；被拎?4-基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(2H，tq，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，6.63(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.0Hz)，7.06-7.16(4H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，8.77(1H，s)，10.45(1H，s). 實(shí)施例464 N-{4-〔2-(4-乙氧基羰基丁?；?氨基吡啶-4-基〕氧苯基}-N’-(4-氟苯基)脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，1.74(2H，tt，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.26(2H，t，J＝7.2Hz)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，6.62(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝6.0Hz)，8.70(1H，s)，8.76(1H，s). 實(shí)施例465 N-〔4-(2-煙?；被拎?4-基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.75(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.4Hz)，7.06-7.18(4H，m)，7.42-7.58(5H，m)，7.75(1H，2.4Hz)，8.22(2H，m)，8.72(2H，brs)，8.78(1H，s)，9.06(1H，s). 實(shí)施例466 N-{4-〔2-(4-羧基丁?；?氨基吡啶-4-基〕氧苯基}-N’-(4-氟苯基)脲在80℃下將N-{4-〔2-(4-乙氧基羰基丁?；?氨基吡啶-4-基〕氧苯基}-N’-(4-氟苯基)脲22mg、2N氫氧化鈉水溶液1ml、甲醇2ml、二甲基甲酰胺1ml攪拌20分鐘。恢復(fù)到室溫后，加入5N鹽酸水溶液0.4ml，過濾收集析出的固體，得到目的產(chǎn)物的白色固體16mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.72(2H，tt，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，6.62(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝2.0Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝60Hz)，8.71(1H，s)，8.76(1H，s)，10.46(1H，s)，12.03(1H，s). 實(shí)施例467 N-(4-{2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕吡啶-4-基}氧苯基)-N’-(4-氟苯基)脲將4-(4-氨基苯氧基)-2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕吡啶100mg溶解于四氫呋喃5ml中，在室溫下加入對(duì)氟苯基異氰酸酯0.075ml，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH型硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后為乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和?，過濾收集析出的固體，得到淡黃色粉末狀的目的產(chǎn)物25mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.21(2H，bs)，0.38(2H，bs)，1.02(1H，bs)，3.12(2H，dd，J＝6.0Hz，6.0Hz)，7.07-7.21(5H，m)，7.37(1H，s)，7.43-7.51(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s)，8.81(1H，s)，8.83(1H，t，J＝6.0Hz). 原料如下所述得到。
制備例467-1 4-氯-2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕吡啶在室溫下將4-氯-2-羧基吡啶2.0g、(氨基甲基)環(huán)丙烷鹽酸鹽1.7g、1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)2.9g、1-羥基苯并三唑(HOBt)2.3g、三乙胺2.1ml、四氫呋喃30ml攪拌2小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，接著在萃取液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，通過柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然后為2∶1)進(jìn)行純化。得到黃色油狀的目的產(chǎn)物1.5g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.19-0.30(2H，m)，0.36-0.43(2H，m)，0.99-1.09(1H，m)，3.15(2H，dd，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，8.01(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.6Hz)，8.90(1H，t，J＝6.4Hz). 制備例467-2 2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕-4-(4-硝基苯氧基)吡啶在160℃下將4-氯-2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕吡啶1.5g、對(duì)硝基苯酚2.0g、二異丙基乙胺3.1ml、1-甲基-2-吡咯烷酮6.2ml攪拌3小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾除去溶劑。使用NH型硅膠通過柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然后為2∶1)純化殘?jiān)?，得到目的產(chǎn)物的無(wú)色油狀物0.35g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.19-0.24(2H，m)，0.36-0.41(2H，m)，1.02(1H，bs)，3.13(2H，dd，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝1.6Hz)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝5.6Hz)，8.90(1H，t，J＝6.4Hz). 制備例467-3 4-(4-氨基苯氧基)-2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕吡啶將2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基羰基〕-4-(4-硝基苯氧基)吡啶0.35g加入到鐵粉0.7g、氯化銨1.4g、乙醇10ml、二甲基甲酰胺10ml、水5ml的混合物中，在100℃下劇烈攪拌20分鐘。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡褐色油狀的目的產(chǎn)物0.37g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.20-0.30(2H，m)，0.38-0.44(2H，m)，0.99-1.10(1H，m)，3.13(2H，dd，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，5.14-5.19(2H，m)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.8Hz)，7.35(1H，d，J＝2.8Hz)，8.47(1H，d，J＝5.6Hz)，8.81(1H，t，J＝6.4Hz). 實(shí)施例468 N-{4-〔2-(丁?；被?吡啶-4-基〕氧苯基}-N’-環(huán)丙基脲將N-{4-〔2-(丁酰基氨基)吡啶-4-基〕氧苯基}氨基甲酸苯酯0.116g、環(huán)丙胺0.034g、三乙胺0.041ml、四氫呋喃10ml在密封管中在100℃下加熱1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入NH型硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有NH硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(乙酸乙酯)。減壓蒸餾除去溶劑，向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和?，過濾收集析出的固體，得到白色固體狀的目的產(chǎn)物20mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.45(2H，m)，0.61-0.67(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，tq，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.31(2H，t，J＝7.2Hz)，2.48-2.58(1H，m)，6.42(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.41(1H，s)，10.82(1H，s). 原料如下所述得到。
制備例468-1 2-丁?；被?4-(4-硝基苯氧基)吡啶在室溫下向2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶1.0g、三乙胺1.8ml、四氫呋喃20ml的攪拌溶液中滴加丁酰氯0.93ml。攪拌1小時(shí)后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的目的產(chǎn)物0.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73(2H，tq，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25(1H，brs)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz). 制備例468-2 4-(4-氨基苯氧基)-2-(丁?；被?吡啶在100℃下將2-丁?；被?4-(4-硝基苯氧基)吡啶0.6g、鐵粉1.2g、氯化銨2.8g、乙醇10ml、二甲基甲酰胺10ml、水5ml的混合物劇烈攪拌10分鐘。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，減壓蒸餾除去溶劑，接著向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥，接著減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體狀的目的產(chǎn)物0.6g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，tq，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，5.06-5.15(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.4Hz)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，10.38(1H，s). 制備例468-3 N-{4-〔2-(丁酰基氨基)吡啶-4-基〕氧苯基}氨基甲酸苯酯向4-(4-氨基苯氧基)-2-(丁?；被?吡啶0.3g、三乙胺0.14ml、四氫呋喃10ml的冰冷攪拌溶液中滴加氯甲酸苯酯0.14ml。除去冰浴，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使硅膠吸附反應(yīng)產(chǎn)物。使該硅膠與填充有硅膠的干柱進(jìn)行交換，進(jìn)行柱純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后為1∶1)。減壓蒸餾除去溶劑，得到無(wú)色固體狀的目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，tq，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，2.31(2H，t，J＝7.2Hz)，6.64-6.80(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.31(3H，m)，7.41-7.48(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.0Hz)10.72(1H，s)，10.90(1H，s). 實(shí)施例469 1-〔4-(5-二甲基氨基甲基-6-苯基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧)苯基〕-(3-氟苯基)脲向1-(3-氟苯基)-3-〔4-(6-苯基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧)苯基〕脲50mg中加入N，N-二甲基亞甲基銨碘化物(Eschenmoser’s salt)29.5mg、二甲基甲酰胺1.5ml，在100℃下攪拌過夜后，加入水，用乙酸乙酯分層萃取。濃縮有機(jī)層，減壓干燥，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇)處理，得到標(biāo)題化合物20mg。
MS(ESI)497(M+1) 1H-NMR(DMSOd6)2.26(6H，s)，3.64(2H，s)，6.73-6.80(1H，m)，6.85(1H，s)，7.08-7.58(10H，m)，8.00(1H，d，J＝7.7Hz)，8.26(1H，d，J＝0.9Hz)，8.82(1H，s)，8.92(1H，s)，12.54(1H，brs) 實(shí)施例470 1-{4-〔6-(4-芐氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕-2-氯苯基}-3-環(huán)丙基脲將1-{4-〔6-(4-芐氧基苯基)-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕-2-氯苯基}-3-環(huán)丙基脲38mg溶解于四氫呋喃0.8ml中，滴加氯化四丁基銨(四氫呋喃1M溶液)0.2ml，加熱回流2小時(shí)?；謴?fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃分層萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，濃縮，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物26mg。
1H-NMR(DMSOd6)0.39-0.44(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，5.18(2H，s)，6.93(1H，s)，7.09-7.50(10H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，d，J＝1.0Hz)，12.60(1H，brs) 實(shí)施例471 1-{2-氯-4-〔6-(4-羥基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕-苯基}-3-環(huán)丙基脲向1-{4-〔6-(4-芐氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕-2-氯苯基}-3-環(huán)丙基脲24mg中加入三氟乙酸2ml、苯硫基甲烷0.1ml，在45℃下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)體系后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)為堿性后，用乙酸乙酯-四氫呋喃分層萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物15mg。
1H-NMR(DMSOd6)0.39-0.44(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，2.52-2.60(1H，m)，6.80-6.88(3H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.0Hz，J’＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，s)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.0Hz)，9.77(1H，brs)，12.50(1H，brs) 實(shí)施例472 1-{4-〔6-(4-芐氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕苯基}-3-(3-氟苯基)脲向6-(4-芐氧基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶550mg中，加入鐵粉600mg、氯化銨1.1g、乙醇10ml、四氫呋喃20ml、水10ml，在80-85℃下攪拌1.5小時(shí)?；謴?fù)到室溫后，進(jìn)行硅藻土過濾，向?yàn)V液中加入乙酸乙酯、水，分層萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，棉栓過濾，濃縮干燥固化，得到含有氨基體的粗產(chǎn)物493mg。將該粗產(chǎn)物中的490mg在90℃下溶解于甲苯10ml、乙腈10ml中，加入3-氟苯基異氰酸酯0.3ml，攪拌1小時(shí)。在室溫下放置，過濾收集析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物450mg。
1H-NMR(DMSOd6)5.17(2H，s)，6.77(1H，dt，J＝2.9，7.8Hz)，6.88(1H，d，J＝1.2Hz)，7.08-7.53(14H，m)，7.88(2H，d，J＝9.1Hz)，8.25(1H，s)，8.75(1H，s)，8.98(1H，s)，12.56(1H，brs) 實(shí)施例473 1-(3-氟苯基)-3-{4-〔6-(4-羥基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕苯基}脲將1-{4-〔6-(4-芐氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕苯基}-3-(3-氟苯基)脲377mg溶解于三氟乙酸4ml、苯硫基甲烷0.4ml中，在45℃下攪拌40分鐘。之后恢復(fù)到室溫，加入碳酸鉀，調(diào)節(jié)為堿性，用乙酸乙酯-四氫呋喃(5∶1)混合溶劑分層萃取。將有機(jī)層濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物310mg。
1H-NMR(DMSOd6)6.70-6.80(2H，m)，6.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10-7.52(7H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.85(1H，s)，8.98(1H，s)，8.98(1H，s)，12.48(1H，brs) 實(shí)施例474 1-(4-{6-〔4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基〕-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧}苯基)-3-(3-氟苯基)脲將1-(3-氟苯基)-3-{4-〔6-(4-羥基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕苯基}脲114mg溶解于二甲基甲酰胺2ml中，加入2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽44mg(ca.1當(dāng)量)、碳酸氫鉀63mg(2.5當(dāng)量)，在50-60℃下攪拌16小時(shí)。之后加入2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽17mg、碳酸氫鉀20mg、二甲基甲酰胺1ml，在相同溫度下攪拌過夜。之后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃分層萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到含有標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物固體33mg。將其用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物5mg。
MS(ESI)555(M+1)， 1H-NMR(DMSOd6)0.96(6H，t，J＝7.4Hz)2.53(4H，q，J＝7.4Hz)，2.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，6.74-6.88(2H，m)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.54(7H，m)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，s)，8.83(1H，brs)，8.96(1H，brs)，12.50(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例474-1 6-(4-芐氧基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶向4-硝基苯酚3.09g中，加入碳酸鉀2.97g、二甲基甲酰胺30ml，在130℃下攪拌10分鐘后，加入6-(4-芐氧基苯基)-4-氯-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶2.49g，在130℃下攪拌5小時(shí)，在135℃下攪拌過夜?；謴?fù)到室溫后，加入水，過濾收集析出的固體，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)、硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)處理，加入乙醚、乙酸乙酯，進(jìn)行聲波振蕩處理。過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物1.2g。
1H-NMR(DMSOd6)5.18(2H，s)，6.99(1H，d，J＝1.7Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.28-7.48(5H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.88-7.93(2H，m)，8.30-8.35(3H，m)，12.71(1H，brs) 實(shí)施例475 1-(3-氟苯基)-3-{4-〔6-(4-吡咯烷-1-基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧〕苯基}脲向4-氯-6-(4-吡咯烷-1-基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶630mg中，加入4-硝基苯酚646mg、碳酸鉀817mg、二甲基甲酰胺6.3ml，在130℃下攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯分層萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，濃縮干燥固化，得到510mg的固體。向該固體中加入鐵粉500mg、氯化銨1g、乙醇20ml、四氫呋喃10ml、水3ml，在80℃下攪拌2小時(shí)?；謴?fù)到室溫后，進(jìn)行硅藻土過濾，向?yàn)V液中加入乙酸乙酯、四氫呋喃、水，分層萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，棉栓過濾，濃縮干燥固化，得到380mg的粗產(chǎn)物。向其中加入甲苯5ml、乙腈5ml、四氫呋喃5ml，在100℃下溶解，加入3-氟苯基異氰酸酯0.19ml，攪拌1小時(shí)。在室溫下放置，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物40mg。
MS(ESI；nega)509(M+1) 1H-NMR(DMSOd6)1.85-2.02(4H，m)，3.10-3.32(4H，m)，6.42(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.70-6.80(2H，m)，7.02-7.53(9H，m)，8.00(1H，s)，8.99(1H，s)，9.17(1H，s)，11.81(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例475-1 2-氨基-5-(4-吡咯烷-1-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯向2-脒基-乙酸乙酯鹽酸鹽13.8g(Liebigs Ann.Chem.，1895(1977)中記載的已知化合物)中加入乙醇150ml，0℃下加入乙醇鈉5.94g(相對(duì)于2-脒基-乙酸乙酯鹽酸鹽為0.97當(dāng)量)，在氮?dú)庵袛嚢?0分鐘。向其中加入2-溴-1-(4-吡咯烷-1-苯基)-乙酮(lancaster(ランカスタ-)公司)12g，在室溫下攪拌48小時(shí)。加入乙酸乙酯，進(jìn)行聲波振蕩處理，過濾固體，濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物4.82g。
1H-NMR(DMSOd6)1.22(3H，d，J＝7.3Hz)，1.88-1.98(4H，m)，3.16-3.24(4H，m)，4.06-4.14(2H，m)，5.52(2H，s)，6.13(1H，d，J＝2.8Hz)，6.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，10.48(1H，s) 制備例475-2 6-(4-吡咯烷-1-基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-醇向2-氨基-5-(4-吡咯烷-1-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯4.80g中加入甲酸8ml、甲酰胺31.8ml、二甲基甲酰胺15.9ml，在140℃下攪拌48小時(shí)后，在室溫下放置24小時(shí)。過濾收集析出的固體，減壓干燥后，得到標(biāo)題化合物3.0g。
1H-NMR(DMSOd6)1.86-2.00(4H，m)，3.08-3.13(4H，m)，6.54(2H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，s)，12.40(1H，brs) 制備例47-3 4-氯-6-(4-吡咯烷-1-基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶向6-(4-吡咯烷-1-基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-醇1.9g中加入氯氧化磷20ml，在140℃下攪拌3小時(shí)后，使之達(dá)到室溫，濃縮反應(yīng)體系。向殘?jiān)屑尤氡?，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯分層萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮干燥固化，得到含有標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物12g。
1H-NMR(DMSOd6)1.86-2.02(4H，m)，3.10-3.32(4H，m)，6.60(2H，d，J＝8.9Hz)，6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.46(1H，s)，12.70(1H，brs) 實(shí)施例476 N-{4-〔6-(甲基氨基)羰基-7-甲氧基-4-喹啉基〕氧苯基}-N’-(4-氟苯基)脲按照實(shí)施例10的方法，由4-(4-氨基-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酰胺(65mg)和異氰酸4-氟苯酯(0.05ml)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(85m)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.81-2.84(3H，m)，4.00(3H，s)，6.46(1H，s)，7.07-7.24(4H，m)，7.43-7.61(5H，m)，8.32-8.38(1H，m)，8.59-8.65(2H，m)，8.80(1H，brs)，8.89(1H，brs) 原料按照下述3個(gè)步驟合成。
制備例476-1 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酰胺將由7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酸(947mg)按照制備例152-2的方法合成的7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羰基氯溶解于四氫呋喃(70ml)中，冷卻至0℃。向其中加入40％甲胺水溶液(0.4ml)，在室溫下攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取3次后，合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(710mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.07-3.10(3H，m)，4.12(3H，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.56(1H，s)，7.83(1H，brs)，8.73-8.77(1H，m)，9.13(1H，s) 制備例476-2 7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-6-甲酸甲基酰胺按照制備例7的方法，由4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酰胺(492mg)和4-硝基苯酚(492mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(736mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.76-2.82(3H，m)，4.02(3H，s)，6.86(1H，d，J＝5.2Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.56(1H，s)，8.32-8.38(2H，m)，8.45(1H，s)，8.76-8.79(1H，m) 制備例476-3 4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酰胺按照制備例10的方法，由7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-6-甲酸甲基酰胺(736mg)，得到標(biāo)題化合物(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.81-2.84(3H，m)，3.99(3H，s)， 5.14-5.19(2H，m)，6.39(1H，d，J＝5.2Hz)，6.45(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，s)，8.30-8.38(1H，m)，8.57-8.61(2H，m) 實(shí)施例477 N-{4-〔6-(甲基氨基)羰基-7-甲氧基-4-喹啉基〕氧苯基}-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例11記載的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酰胺(65mg)和N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(49mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.80-2.85(3H，m)，4.00(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.50(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58-8.66(2H，m) 實(shí)施例478 N-{4-〔6-(二甲基氨基)羰基-7-甲氧基-4-喹啉基〕氧苯基}-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例11記載的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸二甲基酰胺(100mg)和N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(60mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.78(3H，s)，3.00(3H，s)，3.97(3H，s)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.48(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz) 原料物質(zhì)按照下述3個(gè)步驟合成。
制備例478-1 4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二甲基酰胺將由7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酸(1.0g)按照制備例152-2的方法合成的7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羰基氯溶解于四氫呋喃(60ml)中，冷卻至0℃。向其中加入二異丙基乙胺(1.6ml)和2.0M二甲胺四氫呋喃溶液(3ml)，在室溫下攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取3次后，合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(933mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.75(3H，s)，3.01(3H，s)，3.97(3H，s)，7.57(1H，s)，7.63(1H，d，J＝4.8Hz)，7.93(1H，s)，8.78(1H，d，J＝4.8Hz) 制備例478-2 7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-6-甲酸二甲基酰胺按照制備例10的方法，由4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸二甲基酰胺(933mg)和4-硝基苯酚(737mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(904mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.75(3H，s)，2.99(3H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，d，J＝5.2Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)，7.55(1H，s)，7.94(1H，s)，8.33(2H，d，J＝7.2Hz)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz) 制備例478-3 4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸二甲基酰胺按照制備例10的方法，由7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-6-甲酸二甲基酰胺(904mg)，得到標(biāo)題化合物(511mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(3H，s)，3.18(3H，s)，3.98(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，8.27(1H，s)，8.57(1H，d，J＝5.6Hz) 實(shí)施例479 N-{4-〔6-(環(huán)丙基氨基)羰基-7-甲氧基-4-喹啉基〕氧苯基}-N’-(4-氟苯基)脲將實(shí)施例341合成的N-〔4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲(60mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.5ml)后，加入1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(39mg)、1-羥基-1H-苯并三唑·一水合物(31mg)、三乙胺(30μl)、環(huán)丙胺(0.05ml)，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯析出結(jié)晶，過濾收集，減壓干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(29mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.45-0.59(2H，m)，0.67-0.73(2H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.97(3H，s)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-7.23(4H，m)，7.43-7.50(3H，m)，7.55-7.60(2H，m)，8.32-8.35(1H，m)，8.42(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，brs)，8.84(1H，brs) 實(shí)施例480 N-〔4-(6-氨基甲基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-苯基〕-N’-苯基脲三氟乙酸鹽將實(shí)施例37合成的N-〔4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)苯基〕-N’-苯基脲(100mg)溶解于乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)的混合溶劑中，加入三氟乙酸(0.5ml)和50％鈀碳(50mg)，在氫氣中攪拌過夜。過濾收集鈀碳后，濃縮濾液。用四氫呋喃洗滌得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，4.24(2H，s)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.21-7.31(4H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.53(1H，s)，7.62-7.66(2H，m)，8.25(2H，brs)，8.48(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.6Hz)，8.87(1H，brs)，9.04(1H，brs) 實(shí)施例481 N-〔4-(6-乙酰氨基甲基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-苯基〕-N’-苯基脲將N-〔4-(6-氨基甲基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-苯基〕-N’-苯基脲三氟乙酸鹽(40mg)溶解于吡啶(1.0ml)和乙酸酐(1.0ml)中，在室溫下攪拌過夜。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯使得到粗產(chǎn)物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(13mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.90(3H，s)，3.98(3H，s)，4.37-4.40(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.93-6.99(1H，m)，7.18-7.30(4H，m)，7.40(1H，s)，7.45(2H，d，J＝7.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，s)，8.38-8.44(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)8.70(1H，s)，8.83(1H，s) 實(shí)施例482 N-(2-氟-4-〔(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.10ml)加入到二甲基亞砜(0.8ml)中，在其中溶解〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕氨基甲酸苯酯(80mg)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.41(2H，m)，0.62-0.66(2H，m)，2.51-2.59(1H，m)，4.01(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.78-6.81(1H，m)，7.04-7.09(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.50(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.16-8.23(2H，m)，8.63-8.67(2H，m) 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例482-1 〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕氨基甲酸苯酯按照制備例17記載的方法，由制備例152-5合成的6-氨基甲?；?4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉得到標(biāo)題化合物。
H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.13(3H，s)，5.90(1H，brs)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.59(1H，s)，7.80(1H，brs)，8.24(1H，brs)，8.68(1H，d，J＝5.6Hz)，9.27(1H，s) 實(shí)施例483 N-(2-氟-4-〔(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例224記載的方法，由實(shí)施例152-5合成的6-氨基甲?；?4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉(60mg)和N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(60mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.51(1H，s)，7.73(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.18-8.26(1H，m)，8.64-8.69(2H，m) 實(shí)施例484 N-{4-〔6-(甲基氨基)羰基-7-甲氧基-4-喹啉基〕氧苯基}-N’-環(huán)丙基脲按照實(shí)施例11記載的方法，由N-〔4-(7-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基喹啉-4-基氧)苯基〕氨基甲酸苯酯(80mg)和環(huán)丙胺(20mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，4.02(3H，s)，6.43-6.46(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.50(1H，s)，7.53-7.57(2H，m)，8.35-8.38(1H，m)，8.47(1H，brs)，8.61(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz) 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例484-1 N-〔4-(7-甲氧基-6-甲基氨基甲?；?4-基氧)苯基〕氨基甲酸苯酯按照制備例17記載的方法，由4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酰胺(53mg)，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.12(3H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14-7.29(6H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.55-7.63(3H，m)，7.89(1H，brs)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，9.28(1H，s) 實(shí)施例485 N-(2-氟-4-〔(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-環(huán)丁基脲按照實(shí)施例11記載的方法，由〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕氨基甲酸苯酯(73mg)和環(huán)丁胺(28mg)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.52-2.67(2H，m)，2.72-2.87(2H，m)，2.14-2.26(2H，m)，4.01(3H，s)，4.04-4.18(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.50(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.15-8.26(2H，m)，8.63-8.67(2H，m) 實(shí)施例486 N-(2-氟-4-〔(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-環(huán)戊基脲按照實(shí)施例11記載的方法，由〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕氨基甲酸苯酯(80mg)和環(huán)戊胺(38mg)得到標(biāo)題化合物(68mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.40(2H，m)，1.49-1.59(4H，m)，1.78-1.88(2H，m)，3.88-3.98(1H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.50(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.20-8.28(2H，m)，8.63-8.67(2H，m) 實(shí)施例487 N-(2-氟-4-〔(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(2-丙基)脲按照實(shí)施例11記載的方法，由〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕氨基甲酸苯酯(60mg)和異丙胺(25mg)得到標(biāo)題化合物(39mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(6H，d，J＝6.4Hz)，3.70-3.80(1H，m)，4.01(3H，s)，6.50-6.55(2H，m)，7.03-7.07(1H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.50(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.20-8.27(2H，m)，8.63-8.66(2H，m) 實(shí)施例488 N-〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基苯基〕-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.10ml)加入到二甲基亞砜(0.8ml)中，在其中溶解〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2-甲基苯基〕氨基甲酸苯酯(136mg)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，2.22(3H，s)，2.53-2.60(1H，m)，4.03(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.75-6.79(1H，m)，7.01-7.12(2H，m)，7.50(1H，s)，7.62(1H，s)，7.73(1H，brs)，7.85(1H，brs)，7.90-7.96(1H，m)，8.62-8.69(2H，m) 原料物質(zhì)按照下述3個(gè)步驟合成。
制備例488-1 6-氨基甲?；?4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉與制備例7同樣，由7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(1.0g)和4-硝基-3-甲基苯酚(810mg)得到標(biāo)題化合物(1.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.54(3H，s)，4.00(3H，s)，6.80(1H，d，J＝5.2Hz)，7.28-7.32(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.54(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.13-8.16(1H，m)，8.55(1H，s)，8.72-8.76(1H，m) 制備例488-2 4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基苯胺與制備例8同樣，由6-氨基甲?；?4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(1.2g)得到標(biāo)題化合物(0.22g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.07(3H，s)，4.00(3H，s)，4.88-4.94(2H，m)，6.39(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70-6.71(1H，m)，6.77-6.88(2H，m)，7.46(1H，s)，7.70(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.66(1H，s) 制備例488-3 〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基苯基〕氨基甲酸苯酯按照制備例141-1記載的方法，由4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基苯胺得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.38(3H，s)，4.12(3H，s)，5.88(1H，brs)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，6.76(1H，brs)，7.04-7.09(2H，m)，7.20-7.29(3H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.54(1H，s)，7.80(1H，brs)，7.94(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝5.6Hz)，9.29(1H，s) 實(shí)施例489 N-〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2-三氟甲基苯基〕-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.10ml)加入到二甲基亞砜(0.8ml)中，在其中溶解〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2-三氟甲基苯基〕氨基甲酸苯酯(140mg)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(103mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，2.51-2.59(1H，m)，4.02(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18-7.24(1H，m)，7.50-7.62(3H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.84(1H，brs)，8.07-8.14(1H，m)，8.64-8.69(2H，m) 原料物質(zhì)按照下述3個(gè)步驟合成。
制備例489-1 6-氨基甲?；?4-(3-三氟甲基-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉與制備例7同樣，由7-甲氧基-4-氯喹啉-6-甲酰胺(900mg)和4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚得到標(biāo)題化合物(1.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，6.91(1H，d，J＝5.2Hz)，7.57(1H，s)，7.72-7.87(3H，m)，8.01-8.05(1H，m)，8.27-8.32(1H，m)，8.58(1H，s)，8.75-8.79(1H，m) 制備例489-2 4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯胺將6-氨基甲酰基-4-(3-三氟甲基-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(0.60g)溶解于四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)中，用鈀碳(600mg)在氫氣中催化還原10小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(0.60g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.00(3H，s)，5.71(2H，brs)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.93-6.98(1H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.71(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.60-8.69(2H，m) 制備例489-3 〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯基〕氨基甲酸苯酯按照制備例141-1記載的方法，由4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯胺得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.12(3H，s)，5.90(1H，brs)，6.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.20-7.30(4H，m)，7.38-7.51(3H，m)，7.56(1H，s)，7.80(1H，brs)，8.27-8.31(1H，m)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，9.26(1H，s) 實(shí)施例490 N-〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2，3-二甲基苯基〕-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.10ml)加入到二甲基亞砜(3.0ml)中，在其中溶解〔4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2，3-二甲基苯基〕氨基甲酸苯酯(120mg)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.44(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，2.01(3H，s)，2.14(3H，s)，4.01(3H，s)，6.23(1H，d，J＝5.2Hz)，6.64-6.69(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.60-7.69(2H，m)，7.73(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.60(1H，d，5.2Hz)，8.71(1H，s) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例490-1 4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，3-二甲基苯胺與制備例7同樣，由7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(890mg)和4-硝基-2，3-二甲基苯酚(940mg)得到標(biāo)題化合物(840mg)。接著，將6-氨基甲?；?4-(2，3-二甲基-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(840mg)溶解于四氫呋喃(25ml)和甲醇(25ml)中，用鈀碳(840mg)在氫氣中催化還原10小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(639mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.92(3H，s)，2.02(3H，s)4.00(3H，s)，4.82-4.88(2H，m)，6.22(1H，d，J＝5.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.471H，s)，7.71(1H，brs)，7.84(1H，brs)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz)，8.70(1H，s) 制備例490-2 〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，3-二甲基苯基〕氨基甲酸苯酯按照制備例141-1記載的方法，由4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，3-二甲基苯胺得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3-d6)δ(ppm)2.13(3H，s)，2.33(3H，s)，4.13(3H，s)，5.88(1H，brs)，6.29(1H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.01(1H，m)，7.20-7.25(4H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.54(1H，s)，7.70(1H，brs)，7.80(1H，brs)，8.60(1H，d，J＝5.6Hz)，9.36(1H，s) 實(shí)施例491 N-〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2，5-二甲基苯基〕-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.06ml)加入到二甲基亞砜(2.0ml)中，在其中溶解〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)-2，5-二甲基苯基〕氨基甲酸苯酯(100mg)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，2.04(3H，s)，2.17(3H，s)，2.53-2.60(1H，m)，4.03(3H，s)，6.29(1H，d，J＝5.2Hz)，6.75-6.78(1H，m)，7.02(1H，s)，7.51(1H，s)，7.58(1H，s)，7.74(1H，brs)，7.83-7.88(2H，m)，8.62(1H，d，5.2Hz)，8.72(1H，s) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例491-1 4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，5-二甲基苯胺將4-氨基-2，5-二甲基苯酚(1.0g)溶解于二甲基亞砜(5ml)中，加入60％氫化鈉(1.0g)，攪拌一會(huì)兒。向其中加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-甲酰胺(900mg)，在100℃下加熱6小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯洗滌得到的粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(135mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，4.01(3H，s)，6.26(1H，d，J＝5.2Hz)，6.57(1H，s)，6.77(1H，s)，7.46(1H，s)，7.70(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，s) 制備例491 2 〔4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，5-二甲基苯基〕氨基甲酸苯酯按照制備例141-1記載的方法，由4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，5-二甲基苯胺得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.13(3H，s)，2.33(3H，s)，4.13(3H，s)，5.88(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝5.6Hz)，6.75(1H，brs)，6.94(1H，s)，7.18-7.32(3H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.54(1H，s)，7.82(2H，brs)，8.62(1H，d，J＝5.6Hz)，9.32(1H，s) 實(shí)施例492 N-{4-〔6-氰基-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)脲向N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲(100mg)中加入四氫呋喃1ml和吡咯烷0.1ml，在50℃下加熱30分鐘。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.70(4H，m)，2.40-2.75(6H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，6.0Hz)，4.30(1H，dd，J＝10，4Hz)，5.02(1H，d，J＝4.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2)，7.10-7.17(3H，m)，7.35-7.50(3H，m)，7.62(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)，8.72-8.75(2H，m)，9.09(1H，brs) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例492-1 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-6-甲腈向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(400mg)中加入二甲基甲酰胺6ml、環(huán)氧溴丙烷1.3ml、碳酸鉀380mg，在室溫下攪拌過夜。在該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.79-2.93(2H，m)，3.42-3.49(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝12，7.2Hz)，4.69(1H，dd，J＝12，2.4Hz)，5.25(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝5.2)，6.83-6.89(2H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.61(1H，s)，8.69-8.74(2H，m) 制備例492-2 N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-6-甲腈(400mg)中加入二甲基甲酰胺(2ml)、異氰酸4-氟苯酯(0.15ml)，室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)溶液中加入水，過濾收集析出的結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(480mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.79-2.95(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)6.62(1H，d，J＝6.0Hz)，7.05-7.18(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.62(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)，8.60-8.68(1H，m)，8.73-8.80(2H，m)，9.10(1H，brs) 實(shí)施例493 N-{4-〔6-氰基-7-(3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)脲向N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲(100mg)中加入四氫呋喃1ml和二乙胺(0.1ml)，在50℃下加熱30分鐘。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.958(6H，t，J＝7Hz)，2.40-2.68(6H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，5.2Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，3.6Hz)，4.91(1H，d，J＝4.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.37-7.49(3H，m)，7.62(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.63(1H，brs)，8.72-8.75(2H，m)，9.10(1H，brs) 實(shí)施例494 N-{4-〔6-氰基-7-(2-羥基-(3-嗎啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)脲向N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲(100mg)中加入四氫呋喃1ml和嗎啉0.1ml，在50℃下加熱30分鐘。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.38-2.58(6H，m)，3.53-3.59(4H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10，6.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，4.0Hz)，5.03(1H，d，J＝4.8)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.36-7.49(3H，m)，7.64(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.60-8.64(1H，m)，8.73-8.75(2H，m)，9.10(1H，brs) 實(shí)施例495 N-{4-〔6-氰基-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(噻唑-2-基)脲向N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(噻唑-2-基)脲(120mg)中加入四氫呋喃1ml和吡咯烷0.1ml，在50℃下加熱40分鐘。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.70(4H，m)，2.40-2.75(6H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，6.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，4Hz)，5.02(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.62(1H，s)，8.20-8.26(1H，m)，8.71-8.76(2H，m)，9.05(1H，brs) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例495-1 N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(噻唑-2-基)脲向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-6-甲腈(100mg)中加入二甲基亞砜1ml和N-(2-噻唑基)氨基甲酸苯酯(94mg)，在80℃下加熱90分鐘。向其中加入水，過濾收集析出的結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.78-2.94(2H，m)，3.41-3.49(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝12，6.4Hz)，4.71(1H，dd，J＝12，2.0)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-7.20(3H，m)，7.36-7.48(2H，m)，7.65(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.73-8.79(2H，m)，9.07(1H，brs) 實(shí)施例496 N-{4-〔6-氰基-7-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)脲向N-〔4-(6-氰基-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基〕-N’-(4-氟苯基)脲(78mg)中加入四氫呋喃1.5ml和哌啶(0.08ml)，在50℃下加熱30分鐘。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.55(6H，m)，2.35-2.55(6H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，6.0Hz)，4.30(1H，dd，J＝10，4.0Hz)，4.94(1H，d，J＝4.8Hz)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.63(1H，m)，8.20-8.23(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)，8.72-8.75(2H，m)，9.10(1H，m) 實(shí)施例497 N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基〕喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照實(shí)施例496的方法，由N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(345mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(115mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.55(6H，m)，2.35-2.55(6H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，6.0Hz)，4.30(1H，dd，J＝10，4.0Hz)，4.94(1H，d，J＝4.8Hz)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.63(1H，m)，8.20-8.23(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)，8.72-8.75(2H，m)，9.10(1H，m) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例497-1 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-6-甲腈向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(1000mg)中加入二甲基甲酰胺8ml、對(duì)甲苯磺酸(2R)-縮水甘油酯(1000mg)、碳酸鉀(940mg)，在50℃下加熱4小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化得到的粗產(chǎn)物，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(659mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.79-2.93(2H，m)，3.42-3.49(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝12，7.2Hz)，4.69(1H，dd，J＝12，2.4Hz)，5.25(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.83-6.89(2H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.61(1H，s)，8.69-8.74(2H，m) 制備例497-2 N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照制備例492-1記載的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-6-甲腈(150mg)得到標(biāo)題化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.79-2.95(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)6.62(1H，d，J＝6.0Hz)，7.05-7.18(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.62(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)，8.60-8.68(1H，m)，8.73-8.80(2H，m)，9.10(1H，brs) 實(shí)施例498 N-(4-{6-氰基-7-〔3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基-丙氧基〕喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照實(shí)施例493的方法，由N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(200mg)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.96(6H，t，J＝7Hz)，2.40-2.68(6H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，5.2Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，3.6Hz)，4.91(1H，d，J＝4.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.37-7.49(3H，m)，7.62(1H，s)，8.21-8.27(1H，m)，8.63(1H，brs)，8.72-8.75(2H，m)，9.10(1H，brs) 實(shí)施例499 N-(4-{6-氰基-7-〔3-二甲基氨基-(2R)-2-羥基-丙氧基〕喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲向N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(40mg)中加入四氫呋喃0.5ml和二甲胺2N四氫呋喃溶液(Aldrich公司制)0.2ml，在室溫下攪拌過夜。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.20(6H，m)，2.30-2.58(2H，m)，3.95-4.95(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝10，5.6Hz)，4.29(1H，dd，J＝10，4.0Hz)，4.99(1H，d，J＝4.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.62(1H，s)，8.20-8.30(1H，m)，8.64(1H，brs)，8.70-8.76(2H，m)，9.11(1H，brs) 實(shí)施例500 N-(4-{6-氰基-7-〔3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基-丙氧基〕喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(噻唑-2-基)脲向N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(噻唑-2-基)脲(200mg)中加入四氫呋喃4ml和二乙胺0.2ml，在50℃下加熱2小時(shí)。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.96(6H，t，J＝7.0Hz)，2.40-2.70(6H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝10，5.2Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，3.2Hz)，4.90-4.95(1H，m)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11-7.20(2H，m)，7.36-7.47(2H，m)，7.62(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.72-8.76(2H，m) 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例500-1 N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(噻唑-2-基)脲按照實(shí)施例495記載的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-6-甲腈(300mg)得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(370mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.78-2.94(2H，m)，3.41-3.49(1H，s)，4.17(1H，dd，J＝12，6.4Hz)，4.71(1H，dd，J＝12，2.0Hz)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.36-7.48(2H，m)，7.65(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.73-8.79(2H，m)，9.07(1H，brs) 實(shí)施例501 N-(2-氟-4-{〔6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(4-氟苯基)脲將4-(6-氰基-4-{3-氟-4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基}喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(395mg)溶解于三氟乙酸(2ml)中，室溫下攪拌10分鐘。向其中加入水20ml，用碳酸氫鈉中和，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.15-1.30(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.85-2.00(1H，m)，2.44-2.70(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，4.09-4.25(3H，m)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.48-7.55(2H，m)，7.59(1H，s)，8.10-8.17(1H，m)，8.70-8.76(2H，m) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例501-1 4-〔4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基喹啉-7-基氧甲基〕-哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(500mg)中加入二甲基甲酰胺4ml、4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(708mg)、碳酸鉀(467mg)，在50℃下加熱4小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化得到粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(398mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.16-1.31(2H，m)，1.39(9H，s)，1.72-1.82(2H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.65-2.83(2H，m)，3.93-4.03(2H，m)，4.11-4.18(2H，m)，5.20-5.26(2H，m)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，6.82-6.85(2H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.56(1H，s)，8.65-8.72(2H，m) 制備例501-2 4-(6-氰基-4-{3-氟-4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基}喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例492同樣的方法，由4-〔4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基喹啉-7-基氧甲基〕-哌啶-1-甲酸叔丁酯(619mg)和異氰酸4-氟苯酯(0.22ml)，得到淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(500mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20-1.35(2H，m)，1.39(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.63-2.86(2H，m)，3.92-4.06(2H，m)，4.13-4.20(2H，m)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.16(3H，m)7.36-7.50(3H，m)，7.60(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)，8.68-8.76(2H，m)，9.27(1H，brs) 實(shí)施例502 N-{4-〔6-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)脲將N-(2-氟-4-{〔6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(180mg)溶解于四氫呋喃(10ml)-甲醇(10ml)中，然后在室溫下加入37％甲醛水溶液(0.5ml)、乙酸(0.04ml)、氰基硼氫化鈉(43mg)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13-1.47(2H，m)，1.73-1.92(5H，m)，2.15(3H，s)，2.77-2.85(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.16(3H，m)，7.36-7.49(3H，m)，7.59(1H，s)，8.20-8.26(1H，m)，8.62-8.68(1H，m)，8.72-8.76(2H，m)，9.08-9.15(1H，m) 實(shí)施例503 N-{4-〔6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例501的方法，由4-{6-氰基-4-〔3-氟-4-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基〕喹啉-7-基氧甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg)，得到標(biāo)題化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.45-1.56(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.13-2.23(1H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.85-2.98(2H，m)，4.18-4.23(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.65(1H，s)，8.21-8.28(1H，m)，8.74-8.79(2H，m)，9.06(1H，brs) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例503-1 4-{6-氰基-4-〔3-氟-4-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基〕喹啉-7-基氧甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例495的中間體合成中記載的方法，由4-〔4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18-1.32(2H，m)，1.39(9H，s)，1.73-1.83(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.63-2.86(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，4.13-4.20(2H，m)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.36-7.47(2H，m)，7.61(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.72-8.77(2H，m) 實(shí)施例504 N-{4-〔6-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例502記載的方法，由N-{4-〔6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(2-噻唑基)脲得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.46(2H，m)，1.70-1.93(5H，m)，2.15(3H，s)，2.77-2.85(2H，m)，4.13-4.17(2H，m)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.60(1H，s)，8.20-8.30(1H，m)，8.73-8.76(2H，m) 實(shí)施例505 N-{4-〔6-氰基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹啉-4-基氧〕-2-氟苯基}-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例495的中間體合成中記載的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹啉-6-甲腈得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.10-1.20(1H，m)，1.43-1.96(5H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.16(3H，s)，2.61-2.67(1H，m)，2.80-2.87(1H，m)，4.15-4.19(2H，m)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.60(1H，s)，8.20-8.26(1H，m)，8.72-8.77(2H，m) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例505-1 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹啉-6-甲腈向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(400mg)中加入二甲基甲酰胺4ml、3-氯甲基-1-甲基哌啶鹽酸鹽621mg、碳酸鉀840mg，在120℃下攪拌3小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化得到的粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.10-1.20(1H，m)，1.45-1.95(5H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.14(3H，s)，2.56-2.68(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，4.12-4.18(2H，m)，5.23-5.28(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.83-6.89(2H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.56(1H，s)，8.65-8.72(2H，m) 實(shí)施例506 N-(4-〔(7-氰基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲向4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(180mg)中加入甲苯(5ml)、乙腈(1.5ml)、異氰酸4-氟苯酯(0.105ml)，加熱回流30分鐘。放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，用甲苯洗滌，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，m)，6.66(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s)，8.54(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，brs)，8.84(1H，brs) 原料物質(zhì)按照下述4個(gè)步驟合成。
制備例506-1 6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-醇向7-芐氧基-6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(4.0g)中加入三氟乙酸(30ml)和苯硫基甲烷(3ml)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻后，減壓濃縮，向其中加入碳酸氫鈉水溶液和甲醇，過濾析出的結(jié)晶。將其用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物4.0g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，6.93(1H，d，J＝5.6Hz)，7.42(1H，s)，7.55-7.60(3H，m)，8.40(2H，d，J＝10Hz)，8.71(1H，d，J＝6Hz) 制備例506-2 三氟甲磺酸6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-基酯將6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-醇(1.0g)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入三氟甲磺酸4-硝基苯酯(640mg)和碳酸鉀(1.3g)，在室溫下攪拌5小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.04(3H，s)，7.01(1H，d，J＝4.8Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.80(1H，s)，8.18(1H，s)，8.34-8.39(2H，m)，8.72-8.76(1H，m) 制備例506-3 6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-甲腈將三氟甲磺酸6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-基酯(500mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氰化鋅(260mg)和四(三苯基膦)鈀(0價(jià))(130mg)，在氮?dú)庵?10℃下加熱攪拌2小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(300mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，7.05(1H，d，J＝5.2Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.68(1H，s)，8.34-8.39(2H，m)，8.62(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz) 制備例506-4 4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-甲腈按照制備例10的方法，用鐵還原6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-甲腈(290mg)，得到標(biāo)題化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.05(3H，s)，5.19(2H，s)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.66(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，8.51(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例507 N-(4-〔(7-氨基甲?；?6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲在80℃下，將N-(4-〔(7-氰基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(43mg)溶解于二甲基亞砜1.5ml中，向其中加入5N NaOH水溶液，加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用1NHCl中和后，過濾收集析出的結(jié)晶，然后用乙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物17mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.00(3H，s)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.55-7.67(3H，m)，7.70(1H，brs)，7.86(1H，brs)，8.22(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例508 N-(4-〔(7-氨基甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲三氟乙酸酯按照實(shí)施例480的方法，由N-(4-〔(7-氰基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲(50mg)得到標(biāo)題化合物(52mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.01(3H，s)，4.21-4.26(2H，m)，6.66(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，8.08(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.85(1H，brs)，8.95(1H，brs) 實(shí)施例509 N-(4-〔(7-乙酰氨基甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照實(shí)施例481記載的方法，由N-(4-〔(7-氨基甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-(4-氟苯基)脲三氟乙酸酯(30mg)，得到標(biāo)題化合物(5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.37-4.40(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.50-7.60(3H，m)，7.74(1H，s)，8.39-8.45(1H，m)，8.50(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，brs)，8.88(1H，brs) 實(shí)施例510 4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基}呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯向4-(4-氨基苯氧基)呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯(28mg)中加入甲苯(1ml)、乙腈(0.5ml)、異氰酸4-氟苯酯(0.02ml)，加熱回流30分鐘。放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，用甲苯洗滌，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.87(3H，s)，6.75(1H，d，J＝5.6Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.40(1H，s)，7.43-7.48(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)，8.79(1H，brs)，8.89(1H，brs) 原料物質(zhì)按照下述5個(gè)步驟合成。
制備例510-1 5-〔(2，2-二甲基-4，6-二氧代-〔1.3〕二氧六環(huán)-5-亞基甲基)氨基〕呋喃-2-甲酸甲酯將Lancaster(ランカスタ-公司)的5-氨基-2-呋喃甲酸甲酯(4g)加入到原甲酸三乙酯(20ml)和異丙醇(20ml)的混合溶液中，再加入麥德魯姆酸(4.5g)，在100℃下加熱攪拌1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，將其用異丙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(7.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.75(6H，s)，3.89(3H，s)，6.04-6.09(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，8.56-8.64(1H，m)，11.4-11.6(1H，m) 制備例510-2 4-氧代-4，7-二氫-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯將5-〔(2，2-二甲基-4，6-二氧代-〔1.3〕二氧六環(huán)-5-亞基甲基)氨基〕呋喃-2-甲酸甲酯(4.0g)加入到Dowtherm A(30ml)中，在200℃下加熱攪拌1小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，將其用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.86(3H，s)，6.77(1H，d，J＝5.6Hz)，7.71(1H，s)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，11.85(1H，brs) 制備例510-22 4-氯-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯向4-氧代-4，7-二氫-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯(2.0g)中加入亞硫酰氯(8.0ml)和二甲基甲酰胺(0.08ml)，加熱回流1小時(shí)。放冷后，減壓條件下濃縮，過濾收集析出的結(jié)晶，將其用四氫呋喃和乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.92(3H，s)，7.66(1H，d，J＝5.2Hz)，7.86(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz) 制備例510-3 4-(4-硝基苯氧基)-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯向4-氯-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g)中加入N-甲基吡咯烷酮(4.0ml)和二異丙基乙胺(1.3ml)、對(duì)硝基苯酚(822mg)，在140℃下加熱攪拌5小時(shí)。放冷后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將其用四氫呋喃重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.87(3H，s)，7.04(1H，d，J＝5.6Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.59(1H，s)，8.32-8.37(2H，m)，8.47(1H，d，J＝5.6Hz) 制備例510-4 4-(4-氨基苯氧基)-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯的合成按照制備例10的方法，用鐵還原4-(4-硝基苯氧基)-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯(70mg)，得到標(biāo)題化合物(55mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.86(3H，s)，5.23(2H，brs)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，d，J＝6.0Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，s)，8.31(1H，d，J＝6.0Hz) 實(shí)施例511 N-(4-氟-苯氧基)-N’-〔4-(2-羥甲基-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-4-基氧)苯基〕脲將4-{4-〔3-(4-氟苯基)脲基〕苯氧基}-呋喃并〔2，3-b〕吡啶-2-甲酸甲酯(13mg)溶解于四氫呋喃(3ml)中，向其中加入硼氫化鋰(10mg)在室溫下攪拌過夜。加入少量丙酮后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(10mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.52(1H，t，J＝6.0Hz)，6.38(1H，s)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，7.07-7.19(4H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.51-7.57(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.4Hz)，8.11(1H，brs)，8.81(1H，brs) 實(shí)施例512 N-(4-氟苯基)-N’-〔4-(6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧)苯基〕脲向4-(6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧)苯胺(40mg)中加入甲苯(1ml)、乙腈(0.5ml)、異氰酸4-氟苯酯(0.03ml)，加熱回流30分鐘。放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，用甲苯洗滌，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(42mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.08-7.15(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.57(7H，m)，7.65(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，8.50(1H，s)，8.74-8.81(2H，m) 原料按照下述4個(gè)步驟合成。
制備例512-1 6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶-4-基胺在按照J(rèn).Heterocyclic Chem.，35，1313(1998)記載的方法合成的2-氨基-5-苯基-3-呋喃甲腈(1.8g)中加入甲酰胺(10ml)和乙酸酐2滴，在200℃下加熱攪拌2小時(shí)。放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.30(1H，s)，7.35-7.41(1H，m)，7.46-7.53(2H，m)，7.74-7.79(2H，m)，8.16(1H，m) 制備例512-2 4-(4-硝基苯氧基-6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶向6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶-4-基胺(211mg)中加入二溴甲烷(1.2ml)和亞硝酸異戊酯(1.2ml)，在80℃下加熱攪拌30分鐘。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向其中加入二甲基甲酰胺(10ml)、對(duì)硝基苯(222mg)和碳酸鉀(414mg)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.43-7.67(5H，m)，7.76(1H，s)，7.98-8.03(2H，m)，8.34-8.39(2H，m)，8.56(1H，s) 制備例512-3 4-(6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶-4-基氧)苯胺按照制備例6的方法，用鐵還原4-(4-硝基苯氧基-6-苯基-呋喃并〔2，3-d〕嘧啶(150mg)，得到標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)5.10(2H，brs)，6.59-6.63(2H，m)，6.91-6.96(2H，m)，7.42-7.56(4H，m)，7.91-7.95(2H，m)，8.47(1H，s) 實(shí)施例513 6-羧基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉將6-甲氧基羰基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉(400mg)溶解于四氫呋喃(5ml)中，向其中加入1.5N氫氧化鋰水溶液(2.5ml)，在室溫下攪拌3小時(shí)。用1 N鹽酸水溶液將該反應(yīng)溶液調(diào)節(jié)為pH4，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(280mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.94(3H，s)，6.37(1H，d，J＝5.2Hz)，6.43-6.47(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，7.40-7.55(4H，m)，8.55-8.61(2H，m)，11.3(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例513-1 6-甲氧基羰基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉將4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(WO0050405，P.34，8.5g，33.77mmol)、5-羥基吲哚(7g)、二異丙基乙胺(8.9ml)、N-甲基吡咯烷酮(8.9ml)混合，在130℃下加熱攪拌5小時(shí)，接著在150℃下加熱攪拌8小時(shí)。使硅膠吸附放冷后的溶液，用硅膠柱(己烷-乙酸乙酯體系)純化。向得到的黃色油狀物中加入乙醇、乙醚、己烷，放置，析出結(jié)晶。將其過濾收集，用乙醚、己烷洗滌，抽濾干燥，得到淡黃色結(jié)晶(3.506g，10.06mmol，29.80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.86(3H，s)，3.97(3H，s)，6.38(1H，d，J＝5.2Hz)，6.46(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.52(4H，m)，8.60-8.65(2H，m)，11.29(1H，s) 實(shí)施例514 6-(2-甲氧基乙基氨基甲?；?-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉將6-羧基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(4.0ml)中，加入甲氧基乙胺(0.04ml)、三乙胺(0.08ml)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(198mg)，在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(86mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.29(3H，s)，3.46-3.49(4H，m)，4.02(3H，s)，6.37(1H，d，J＝5.2Hz)，6.45-6.47(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.41-7.54(4H，m)，8.42-8.45(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.68(1H，s)，11.3(1H，brs). 實(shí)施例515 6-(2-甲氧基乙基羰基)-7-甲氧基-4-(1-乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧)喹啉將60％氫化鈉(10mg)加入到二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下攪拌，向其中加入6-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉(10mg)，再攪拌15分鐘。向其中加入乙基氨基甲酸苯酯(43mg)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(27mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.29(5H，m)，3.47-3.49(4H，m)，4.02(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.20-8.50(3H，m)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.67(1H，s) 實(shí)施例516 6-(2-甲氧基乙基羰基)-7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧)喹啉按照與實(shí)施例515同樣的步驟，由6-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，使用2-氟乙基氨基甲酸苯酯，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.24(3H，s)，3.45-3.67(6H，m)，4.02(3H，s)，4.50-4.68(2H，m)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.35(1H，d，J＝9.2Hz)，8.42-8.53(2H，m)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s) 實(shí)施例517 6-(2-氟乙基氨基甲?；?-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉按照與實(shí)施例514同樣的步驟，由6-羧基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，使用2-氟乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.53-3.71(2H，m)，4.02(3H，s)，4.48-4.63(2H，m)，6.37(1H，d，J＝5.2Hz)，6.45-6.47(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.48-7.53(2H，m)，8.57-8.63(2H，m)，8.66(1H，s)，11.6(1H，brs) 實(shí)施例518 6-(2-氟乙基羰基)-7-甲氧基-4-((1-乙基氨基甲酰基)吲哚-5-基氧)喹啉按照實(shí)施例515的方法，由6-(2-氟乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.32(2H，m)，3.56-3.68(2H，m)，4.02(3H，s)，4.47-4.65(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝4.0Hz)，7.15-7.20(1H，m)7.50-7.52(2H，m)，7.93(1H，d，J＝4.0Hz)，8.22-8.27(1H，m)，8.34(1H，d，J＝8.9Hz)，8.57-8.66(3H，m). 實(shí)施例519 6-甲氧基氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉按照與實(shí)施例514同樣的步驟，由6-羧基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，使用甲基羥胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，6.38(1H，d，J＝5.2Hz)，6.44-6.48(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.40-7.54(4H，m)，8.49(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，11.29(1H，brs)，11.45(1H，brs) 實(shí)施例520 6-甲氧基氨基甲?；?7-甲氧基-4-((1-乙基氨基甲酰基)吲哚-5-基氧)喹啉按照實(shí)施例515的方法，由6-甲氧基氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.30(2H，m)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.2Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.21-8.26(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，11.45(1H，brs) 實(shí)施例521 6-甲氧基氨基甲?；?7-甲氧基-4-((1-環(huán)丙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧)喹啉按照實(shí)施例515的方法，由6-甲氧基氨基甲?；?7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，使用環(huán)丙基氨基甲酸苯酯，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.58-0.65(2H，m)，0.70-0.77(2H，m)，2.73-2.82(1H，m)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.28-8.36(2H，m)，8.48(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，11.44(1H，brs) 實(shí)施例522 6-(吡啶-2-基氨基甲?；?-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉按照與實(shí)施例514同樣的步驟，由6-羧基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，使用2-氨基吡啶，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.08(3H，s)，6.39-6.48(2H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.43-7.60(4H，m)，7.83-7.89(1H，m)，8.25-8.38(2H，m)，8.60-8.80(2H，m)，10.70(1H，brs)，11.30(1H，brs) 實(shí)施例523 6-(吡啶-2-基氨基甲?；?-7-甲氧基-4-((1-乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧)喹啉按照實(shí)施例515的方法，由6-(吡啶-2-基氨基甲?；?-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，3.27-3.30(2H，m)，4.10(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.53(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60(1H，s)，7.83-7.89(1H，m)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.22-8.38(4H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，10.70(1H，brs) 實(shí)施例524 6-甲氧基羰基-7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲酰基)吲哚-5-基氧〕喹啉與實(shí)施例515同樣，由6-甲氧基羰基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧)喹啉，使用2-氟乙基氨基甲酸苯酯，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.50-3.68(2H，m)，3.84(3H，s)，3.97(3H，s)，4.48-4.70(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17-7.22(1H，m)，7.45-7.56(2H，m)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.35(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46-8.53(1H，m)，8.58-8.64(2H，m) 實(shí)施例525 6-羧基-7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲酰基)吲哚-5-基氧〕喹啉按照與實(shí)施例513同樣的步驟，由6-甲氧基羰基-7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧〕喹啉，使用2-苯基氨基甲酸苯酯，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.50-3.70(2H，m)，3.94(3H，s)，4.48-4.70(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.42-7.55(2H，m)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.35(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46-8.52(1H，m)，8.54-8.64(2H，m) 實(shí)施例526 6-甲氧基氨基甲?；?7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧〕喹啉按照與實(shí)施例514同樣的步驟，由6-羧基-7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧〕喹啉，使用甲基羥胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.53-3.66(2H，m)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，4.50-4.68(2H，m)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.21(1H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46-8.53(2H，m)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，11.5(1H，brs) 實(shí)施例527 6-異丁氧基氨基甲?；?7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧〕喹啉按照與實(shí)施例514同樣的步驟，由6-羧基-7-甲氧基-4-〔1-(2-氟乙基氨基甲?；?吲哚-5-基氧〕喹啉，使用o-異丁基羥胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.93(6H，d)，1.90-2.00(1H，m)，3.52-3.67(2H，m)，3.70(2H，d，J＝6.8Hz)，3.97(3H，s)，4.50-4.69(2H，m)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.73(1H，d，J＝4.0Hz)，7.15-7.21(1H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.98(1H，d，J＝4.0Hz)，8.35(1H，d，J＝9.2Hz)，8.41(1H，s)，8.45-8.55(1H，m)，8.61(1H，d，J＝5.6Hz)，11.84(1H，brs) 實(shí)施例528 N-〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔(2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯基〕-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例495記載的方法，由N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-(噻唑-2-基)脲，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.70(4H，m)，2.40-2.75(6H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，6.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，4Hz)，5.02(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.62(1H，s)，8.20-8.26(1H，m)，8.71-8.76(2H，m)，9.05(1H，brs) 實(shí)施例529 N-〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔(2R)-2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯基〕-N’-(2-噻唑基)尿按照實(shí)施例496記載的方法，由N-(4-{6-氰基-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基)-N’-噻唑-2-基-脲，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.55(6H，m)，2.32-2.55(6H，m)，3.97-4.16(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝10，6Hz)，4.30(1H，dd，J＝10，4.0Hz)，4.44(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11-7.21(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.64(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.72-8.76(2H，m) 實(shí)施例530 N-〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔(2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯基〕-N’-環(huán)丙基脲按照實(shí)施例492記載的方法，由N-(2-氟-4-〔(6-氰基-7-〔(2R)-(環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基〕-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-環(huán)丙基脲，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.44(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.63-1.75(4H，m)，2.45-2.60(6H，m)，2.65-2.77(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10，5.2Hz)，4.31(1H，dd，J＝10，3.6Hz)，5.04(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，6.82-6.85(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.63(1H，s)，8.20-8.28(2H，m)，8.72-8.76(2H，m) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例530-1 〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔(2R)-(環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基)-4-喹啉基〕氧)苯基〕氨基甲酸苯酯按照實(shí)施例141-1記載的方法，由4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-7-〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基喹啉-6-甲腈合成標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90-3.01(2H，m)，3.44-3.55(1H，m)，4.21-4.28(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.19-7.30(4H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.48-7.53(1H，m)，8.27(1H，brs)，8.65-8.73(2H，m) 制備例530-2 N-(2-氟-4-〔(6-氰基-7-〔(2R)-(環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基〕-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.04ml)加入到二甲基亞砜(3ml)中，在其中溶解〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基〕甲氧基)-4-喹啉基〕氧)苯基〕氨基甲酸苯酯(212mg)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.44(2H，m)，0.61-0.69(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.78-2.79(2H，m)，3.45-3.50(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝12，6.0Hz)，4.73(1H，dd，J＝12，2.4Hz)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，6.82-6.85(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.63(1H，s)，8.20-8.28(2H，m)，8.72-8.78(2H，m) 實(shí)施例531 N-〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔(2R)-2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯基〕-N’-環(huán)丙基脲按照實(shí)施例496記載的方法，由N-(2-氟-4-〔(6-氰基-7-〔(2R)-(環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基〕-4-喹啉基)氧〕苯基)-N’-環(huán)丙基脲，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.33-1.54(6H，m)，2.30-2.70(7H，m)，4.00-4.09(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.2Hz)，4.95(1H，d，J＝4.4Hz)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，6.83-6.85(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.64(1H，s)，8.20-8.28(2H，m)，8.72-8.78(2H，m) 實(shí)施例532 N-〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔3-(1-哌啶基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯基〕-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例495記載的方法，由2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔3-(1-哌啶基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯胺，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.53(6H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.30-2.50(6H，m)，4.28-4.35(2H，m)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.36-7.47(2H，m)，7.60(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)，8.72-8.77(2H，m). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例532-1 2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔3-(1-哌啶基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯胺向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(200mg)中加入二甲基甲酰胺(4ml)、1-(3-氯丙基哌啶)鹽酸鹽(268mg)、碳酸鉀(374mg)，在60℃下加熱8小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化得到的粗產(chǎn)物，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38-1.64(6H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.37-2.48(6H，m)，3.79(2H，brs)，4.24-4.34(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.6Hz)，6.77-6.92(3H，m)，7.46(1H，s)，8.63-8.67(2H，m) 實(shí)施例533 N-〔2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔3-(1-吡咯烷基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯基〕-N’-(2-噻唑基)脲按照實(shí)施例495記載的方法，由2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔3-(1-吡咯烷基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯胺，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.65-1.72(4H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.40-2.50(4H，m)，2.56-2.62(2H，m)，4.30-4.36(2H，m)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.60(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)，8.72-8.76(2H，m) 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例533-1 2-氟-4-(〔6-氰基-7-(〔3-(1-吡咯烷基)丙基〕氧)-4-喹啉基〕氧)苯胺向4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(300mg)中加入二甲基甲酰胺(4ml)、1-(3-氯丙基吡咯烷)鹽酸鹽(376mg)、碳酸鉀(553mg)，在60℃下加熱8小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化得到的粗產(chǎn)物，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)δ(ppm)1.62-1.72(4H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.40-2.49(4H，m)，2.55-2.61(2H，m)，4.28-4.35(2H，m)，5.22-5.25(2H，m)，6.51(1H，d，J＝4.8Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.06-7.12(1H，m)7.56(1H，s)，8.68-8.72(2H，m) 實(shí)施例534 N-(2-氯-5-((6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-苯基脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)喹啉(44.5mg，0.109mmol)和異氰酸苯酯，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(19.8mg，0.038mmol，34.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.69(4H，m)，2.59(4H，m)，2.91(2H，t，J＝5.6Hz)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，6.66(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.41(2H，d，J＝7.2Hz)，7.60-7.63(2H，m)，8.20(1H，m)，8.51(1H，s)，8.74-8.76(2H，m)，9.53(1H，d，J＝4.4Hz). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例534-1 7-(芐氧基)-4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-6-氰基喹啉按照與制備例11同樣的方法，由7-(芐氧基)-4-氯-6-氰基喹啉(5.462g，18.53mmol)和4-氯-3-硝基苯酚，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.794g，11.10mmol，59.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.74(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.34-7.55(6H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝2.8Hz)，8.64(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例534-2 4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉按照與實(shí)施例83同樣的方法，由7-(芐氧基)-4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-6-氰基喹啉(1.00g，2.32mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(743mg，2.17mmol，93.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.73(1H，d，J＝5.2Hz)，7.45(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.67(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，11.71(1H，br). 制備例534-3 4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉按照與制備例6同樣的方法，由4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(743mg，2.17mmol)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(464mg，1.49mmol，68.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.62-5.65(2H，m)，6.43(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.63(1H，d，J＝2.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，s)，8.62(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例534-4 4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)喹啉按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(200mg，0.642mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(143mg，0.350mmol，54.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.84(4H，m)，2.74(4H，m)，3.08(2H，t，J＝5.6Hz)，4.20-4.24(2H，m)，4.37(2H，t，J＝5.6Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，s)，8.64(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例535 N-(2-氯-5-((6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲按照與實(shí)施例131同樣的方法，由4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)喹啉(46.6mg，0.114mmol)和N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(5.7mg，0.011mmol，9.35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.69(4H，m)，2.61(4H，m)，2.93(2H，m)，4.39(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.13-7.14(2H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.63(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝3.2Hz)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s). 實(shí)施例536 N-(2-氯-5-((6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲在氮?dú)庵?，?-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)喹啉(47.9mg，0.117mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.019ml，0.234mmol)、氯甲酸苯酯(0.030ml，0.234mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.1ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(12.6mg，0.026mmol，21.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.39(2H，m)，0.63(2H，m)，1.70(4H，m)，2.49-2.53(1H，m)，2.60(4H，m)，2.91(2H，m)，4.40(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝2.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，8.09(1H，s)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.75-8.77(2H，m). 實(shí)施例537 N-(2-氯-5-((6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(2-氯-5-((6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基-4-喹啉基)氧)苯基)氨基甲酸苯酯(107mg，0.191mmol)和環(huán)丙胺，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(20.7mg，0.040mmol，20.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40(2H，m)，0.65(2H，m)，1.69(4H，m)，2.49-2.68(6H，m)，2.72(1H，m)，4.03(1H，m)，4.23(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz)，4.33(1H，dd，J＝4.4，10.4Hz)，5.03(1H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.33(1H，m)，7.56-7.93(2H，m)，8.10(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，8.71-8.77(2H，m). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例537-1 4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2R)環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(264mg，0.847mmol)和(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(201mg，0.547mmol，64.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.93(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝4.0，4.8Hz)，3.50(1H，m)，4.21-4.24(3H，m)，4.50(1H，dd，J＝3.2，11.2Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s)，8.67(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例537-2 4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)喹啉在氮?dú)庵?，?-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-((2R)環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(201mg，0.547mmol)溶解于四氫呋喃(5.0ml)中，加入吡咯烷(0.456ml)，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(235mg，0.535mmol，98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.82(4H，m)，2.59(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.0，12.0Hz)，2.74(2H，m)，2.94(1H，dd，J＝5.2，12.0Hz)，4.19-4.27(5H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，8.65(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例537-3 N-(2-氯-5-((6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基-4-喹啉基)氧)苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的方法，由4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)喹啉(235mg，0.535mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(107mg，0.191mmol，35.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20(4H，m)，3.39-3.48(5H，m)，4.11(1H，m)，4.25(1H，m)，4.44(1H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，4.67(1H，m)，6.50(1H，m)，6.57-6.60(2H，m)，6.91(1H，m)，7.17-7.49(6H，m)，8.17(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，d，J＝5.6Hz). 實(shí)施例538 N6-甲基-4-(4-氯-3-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(72mg，0.2mmol)和4-氟苯基異氰酸酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(77.6mg，0.157mmol，77.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，4.01(3H，s)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.10(2H，m)，7.40(2H，m)，7.51(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，8.35(1H，d，J＝4.4Hz)，8.47(1H，s)，8.54(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，9.56(1H，s). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例538-1 4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯按照與制備例11同樣的方法，由4-氯-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(2.517g，10.0mmol)和4-氯-3-硝基苯酚，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.114g，5.44mmol，54.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.97(3H，s)，4.06(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.66 (1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，d，J＝2.8Hz)，8.70(1H，s)，8.73(1H，d，J＝8.8Hz). 制備例538-2 4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸向4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.00g，2.57mmol)中加入甲醇(30ml)、2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫，加入2N鹽酸中和后，蒸餾除去甲醇，過濾收集析出的淡褐色結(jié)晶，用水充分洗滌后，在70℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(897mg，2.39mmol，93.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.97(3H，s)，6.76(1H，d，J＝5.2Hz)，7.53(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.49(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，13.13(1H，br). 制備例538-3 N6-甲基-4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵校瑢?-(4-氯-3-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(897mg，2.39mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，在室溫下依次加入40％甲胺-甲醇溶液(2.0ml)、三乙胺(1.0ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽(1.27g，2.87mmol)后，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(928mg，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，4.01(3H，s)，6.77(1H，d，J＝5.2Hz)，7.54(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.35(1H，d，J＝4.4Hz)，8.53(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例538-4 N6-甲基-4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與制備例6同樣的方法，由N6-甲基-4-(4-氯-3-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(928mg，2.39mmol)，得到淡灰色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(614mg，1.72mmol，71.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.08(3H，d，J＝5.2Hz)，4.12(3H，s)，4.17-4.21(2H，m)，6.49-6.54(2H，m)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.86(1H，br)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，9.23(1H，s). 實(shí)施例539 N6-甲基-4-(4-氯-3-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例131同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(143mg，0.4mmol)和N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(170.4mg，0.352mmol，88.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(3H，d，J＝4.8Hz)，4.01(3H，s)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝3.6Hz)，7.39(1H，d，J＝3.6Hz)，7.52(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.35(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，11.30(1H，br). 實(shí)施例540 N6-甲基-4-(4-氯-3-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵?，將N6-甲基-4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(179mg，0.50mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，在室溫下滴加吡啶(0.061ml，0.75mmol)、氯甲酸苯酯(0.094ml，0.75mmol)，攪拌1小時(shí)。滴加環(huán)丙胺(0.2ml)再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(163.9mg，0.372mmol，74.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.39(2H，m)，0.62(2H，m)，2.49-2.53(1H，m)，2.83(3H，d，J＝4.8Hz)，4.02(3H，s)，6.60(1H，d，J＝5.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52-7.56(2H，m)，8.07(1H，s)，8.16(1H，d，J＝3.2Hz)，8.37(1H，d，J＝4.8Hz)，8.54(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例541 N6-甲基-4-(4-氯-3-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例540同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(108mg，0.30mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71.9mg，0.173mmol，57.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60(3H，d，J＝4.4Hz)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，4.00(3H，s)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，7.50-7.54(2H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，s)，8.35(1H，d，J＝4.4Hz)，8.53(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例542 N6-甲基-4-(4-氯-3-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例540同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(107mg，0.30mmol)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(90.6mg，0.211mmol，70.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，t，J＝4.4Hz)，3.06(2H，m)，4.00(3H，s)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.13(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)，8.14-8.15(2H，m)，8.35(1H，d，J＝4.4Hz)，8.53(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例543 N-(2-氯-4-(6-氰基-7-(((2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲(873mg，2.21mmol)和(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(663mg，1.47mmol，66.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，2.83(1H，m)，2.93(1H，m)，3.48(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，4.72(1H，m)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.65(1H，s)，8.00(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝4.0，9.2Hz)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s). 實(shí)施例544 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲 N-(2-氯-4-(6-氰基-7-(((2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲(113mg，0.25mmol)中加入四氫呋喃(2.5ml)、哌啶(0.25ml)，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(57.7mg，0.108mmol，43.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.35(2H，m)，1.48(4H，m)，2.34-2.51(6H，m)，2.56(1H，m)，4.02(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝6.0，10.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝3.6，10.4Hz)，4.93(1H，d，J＝4.0Hz)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.62(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71-8.73(2H，m). 實(shí)施例545 N6-甲基-4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例435同樣的方法，由4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(115mg，0.25mmol)和40％甲胺-甲醇溶液，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(89.4mg，0.188mmol，75.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.83(3H，d，J＝4.8Hz)，3.28(3H，s)，4.01(3H，s)，6.65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08(2H，m)，7.32(2H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.51(1H，s)，8.23(1H，s)，8.35(1H，d，J＝4.8Hz)，8.60(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例546 N6-乙基-4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例435同樣的方法，由4-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(115mg，0.25mmol)和2.0M乙胺-四氫呋喃溶液，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(87.0mg，0.178mmol，71.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，3.28(3H，s)，3.28-3.36(2H，m)，4.01(3H，s)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(2H，m)，7.31(2H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.51(1H，s)，8.23(1H，s)，8.39(1H，t，J＝5.2Hz)，8.55(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例547 N6-(2-(1-吡咯烷基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(42.9mg，0.082mmol，81.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) 0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.70(4H，m)，2.48-2.61(7H，m)，3.43(2H，m)，4.01(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，m)，8.64(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例548 N6-(2-(1-哌啶基)乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例43 8同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(44.6mg，0.083mmol，82.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.39(2H，m)，1.51(4H，m)，2.39(4H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.56(1H，m)，3.39(2H，m)，4.05(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，m)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.70(1H，s). 實(shí)施例549 N6-(2-丙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43g，0.10mmol)和2-丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(15.2mg，0.032mmol，32.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，2.56(1H，m)，3.99(3H，s)，4.08(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.97(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例550 N6-環(huán)戊基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例438同樣的方法，由4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(43mg，0.10mmol)和環(huán)戊胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(34.3mg，0.069mmol，69.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.53(4H，m)，1.67(2H，m)，1.89(2H，m)，2.56(1H，m)，4.00(3H，s)，4.23(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，7.97(1H，s)，8.23-8.27(2H，m)，8.41(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例551 N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在室溫下將6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基胺(88.9mg，0.440mmol)和異氰酸苯酯(52.4mg，0.440mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層后，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(98.0mg，0.305mmol，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.66(1H，s)，6.81(2H，br s)，6.94-6.99(1H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.25-7.32(2H，m)，7.43-7.52(4H，m)，8.07(1H，s)，8.74(1H，s)，8.80(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例551-1 4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶在室溫下將2，4-二氯嘧啶(2.98g，20.0mmol)、4-硝基苯酚(2.78g，20.0mmol)和碳酸鉀(4.15g，30.0mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層后，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)處理得到的粗產(chǎn)物，將含有目的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(3.89g，15.5mmol，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.08(1H，d，J＝0.6Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.32-8.37(2H，m)，8.60(1H，d，J＝0.6Hz). 制備例551-2 6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺使用高壓釜，在110℃下，將4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(1.04g，4.00mmol)在氨-乙醇溶液(14％，10ml)中加熱攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(306mg，1.32mmol，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.00(2H，br s)，6.03(1H，s)，7.25-7.32(2H，m)，8.26-8.33(3H，m). 制備例551-3 6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基胺將6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(306mg，1.32mmol)、鐵粉(369mg，6.60mmol)和氯化銨(706mg，13.2mmol)混懸于乙醇(20ml)-水(5ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，濃縮濾液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(266mg，1.32mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.05(2H，br s)，5.55(1H，s)，6.57-6.62(2H，m)，6.73(2H，br s)，6.77-6.82(2H，m)，8.04(1H，s). 實(shí)施例552 N-(6-(4-(3-苯基脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)乙酰胺在60℃下將N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(60.0mg，0.187mmol)在乙酸酐(1ml)-吡啶(1ml)的混合溶劑中加熱攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)液恢復(fù)到室溫后，注入到水中，過濾收集析出的結(jié)晶，用水、甲醇洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(35.0mg，0.096mmol，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(3H，s)，6.94-7.00(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.44-7.54(5H，m)，8.49(1H，d，J＝0.4Hz)，8.72(1H，s)，8.80(1H，s)，10.94(1H，s). 實(shí)施例553 N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例551同樣的方法，由6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基胺(88.9mg，0.440mmol)和4-氟苯基異氰酸酯(60.3mg，0.440mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(100mg，0.295mmol，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.66(1H，d，J＝0.6Hz)，6.81(2H，brs)，7.04-7.15(4H，m)，7.44-7.52(4H，m)，8.07(1H，d，J＝0.6Hz)，8.84(1H，s)，8.85(1H，s). 實(shí)施例554 N-(6-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)乙酰胺按照與實(shí)施例552同樣的方法，由N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基脲)(60.0mg，0.176mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(56mg，0.147mmol，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(3H，s)，7.09-7.16(4H，m)，7.44-7.54(5H，m)，8.49(1H，s)，8.80(1H，s)，8.83(1H，s)，10.94(1H，s). 實(shí)施例555 N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-(3-甲磺酰基苯基)脲在85℃下將6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基胺(88.9mg，0.440mmol)和(3-甲基磺?；交?氨基甲酸苯酯(128mg，0.440mmol)在二甲基亞砜(2ml)中攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(75.0mg，0.188mmol，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.20(3H，s)，5.67(1H，s)，6.82(2H，br s)，7.04-7.12(2H，m)，7.44-7.59(4H，m)，7.65-7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，8.16-8.19(1H，m)，8.92(1H，br s)，9.19(1H，brs). 實(shí)施例556 N-(6-(4-(3-(3-甲基磺?；交?脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)乙酰胺按照與實(shí)施例552同樣的方法，由N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-(3-甲基磺?；交?脲(50.0mg，0.125mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(13mg，0.029mmol，24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(3H，s)，3.20(3H，s)，7.11-7.17(2H，m)，7.50-7.59(5H，m)，7.66-7.70(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.50(1H，s)，9.01(1H，br s)，9.28(1H，br s)，10.95(1H，s). 實(shí)施例557 N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲按照與實(shí)施例551同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)嘧啶-2-基胺(101mg，0.500mmol)和異氰酸苯酯(59.6mg，0.500mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(105mg，0.327mmol，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.07(1H，d，J＝5.8Hz)，6.61(2H，brs)，6.94-6.99(1H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.43-7.51(4H，m)，8.08(1H，d，J＝5.8Hz)，8.74(1H，br s)，8.79(1H，br s). 中間體如下所述合成。
制備例557-1 4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-2-基胺在100℃下，將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.28g，20.0mmol)、4-硝基苯酚(2.78g，20.0mmol)和碳酸鉀(4.15g，30.0mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中加熱攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)液恢復(fù)到室溫后，注入到冰水(100ml)中，過濾收集析出的結(jié)晶，用水洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(4.93g，18.5mmol，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.43(1H，s)，7.25(2H，br s)，7.46-7.52(2H，m)，8.28-8.34(2H，m). 制備例557-2 4-(4-氨基苯氧基)嘧啶-2-基胺將4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-2-基胺(1.60 g，1.32mmol)混懸于甲醇(30ml)-四氫呋喃(30ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鈀碳(300mg)，在氫氣中室溫下攪拌18小時(shí)。通過硅藻土過濾除去催化劑，用乙醇洗滌后，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(910mg，4.50mmol，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.01(2H，br s)，5.93(1H，d，J＝5.4Hz)，6.50-6.60(4H，m)，6.76-6.82(2H，m)，8.03(1H，d，J＝5.4Hz). 實(shí)施例558 N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲按照與實(shí)施例551同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)嘧啶-2-基胺(101mg，0.500mmol)和異氰酸4-氟苯酯(68.6mg，0.500mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(105mg，0.309mmol，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.06(1H，d，J＝5.6Hz)，6.61(2H，brs)，7.05-7.15(4H，m)，7.44-7.52(4H，m)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75-8.79(2H，m). 實(shí)施例559 N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-(3-甲基磺酰基苯基)脲按照與實(shí)施例555同樣的方法，由4-(4-氨基苯氧基)嘧啶-2-基胺(101mg，0.500mmol)和(3-甲基磺?；交?氨基甲酸苯酯(146mg，0.500mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(96mg，0.240mmol，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.20(3H，s)，6.07(1H，d，J＝5.8Hz)，6.61(2H，br s)，7.06-7.12(2H，m)，7.46-7.59(4H，m)，7.65-7.70(1H，m)，8.09(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16-8.19(1H，m)，8.89(1H，brs)，9.18(1H，br s). 實(shí)施例560 4-(3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺(100mg)得到N-(4-(6-氨基甲酰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯和環(huán)丙胺，由該化合物得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(22mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.39(2H，m)，0.63(2H，m)，2.49(1H，m)，3.30(3H，s)，3.79(2H，m)，4.39(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79(1H，s)，7.06(1H，m)，7.31(1H，m)，7.54(1H，s)，7.79(1H，s)，7.83(1H，s)，8.18-8.22(2H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s). 實(shí)施例561 1-〔4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉基-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲與制備例17同樣，由4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(2g)和氯甲酸苯酯，得到固體狀的氨基甲酸酯(1.73g)。接著，與實(shí)施例11同樣，在室溫下，在二甲基亞砜中用環(huán)丙胺處理氨基甲酸酯(1.7g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，2.23(3H.s)，2.50-2.56(1H，m)，5.42(2H，s)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.73-6.75(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝2.8Hz)，7.32-7.53(5H，m)，7.60(1H，s)，7.66(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例561-1 4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-7-芐氧基-6-甲腈與制備例395-1同樣，由7-芐氧基-4-氯喹啉-6-甲腈(5g)和4-氨基-3-甲基苯酚，得到固體狀的標(biāo)題化合物(3.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.07(3H，s)，4.94(2H，s)，5.43(2H，s)，6.46(1H，d，J＝5，2Hz)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝2.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.53(2H，d，J＝7.2Hz)，7.66(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例562 1-〔4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲與制備例301-2同樣，在四氫呋喃中，使用鈀碳，對(duì)1-〔4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉基-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲(0.8g)進(jìn)行脫苯甲基化，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.36-0.41(2H，m)，0.59-0.65(2H，m)，2.17(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，6.32(1H，d，J＝5.2Hz)，6.74(1H，d，J＝2.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(1H，s)，7.59(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，d，J＝5.2Hz)，8.57(1H，s). 實(shí)施例563 1-〔4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲與制備例284-1同樣，由1-〔4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲(500mg)得到固體狀的標(biāo)題化合物(312mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.42(2H，m)，0.59-0.65(2H，m)，2.18(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.78-2.81(1H，m)，2.89(1H，t，J＝4.8Hz)，3.42-3.47(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝11.6Hz)，4.68(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.74(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，7.61(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s). 實(shí)施例564 1-{4-〔6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-甲基-苯基}-3-環(huán)丙基脲與實(shí)施例284同樣，由1-〔4-(6-氰基-7-(2R)-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲(55mg)和吡咯烷得到固體狀的標(biāo)題化合物(11mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.58-0.65(2H，m)，2.26(3H，s)，1.62-1.69(4H，m)，2.44-2.56(6H，m)，2.68(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝12Hz)，3.96-4.03(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝10.4Hz)，4.28(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝10.4Hz)，5.00(1H，d，J＝5.2Hz)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.75(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.60(1H，s)， 7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例565 1-{4-〔6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-哌啶-1-基-丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-甲基苯基}-3-環(huán)丙基脲與實(shí)施例284同樣，由1-〔4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲(100mg)和哌啶得到固體狀的標(biāo)題化合物(8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.59-0.66(2H，m)，1.31-1.38(2H，m)，1.43-1.53(4H，m)，2.20(3H，s)，2.33-2.58(7H，m)，3.99-4.06(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝10.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝10.4Hz)，4.94(1H，br)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.75-6.79(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.09-7.13(1H，m)，7.60(1H，s)，7.62(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.2Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例566 1-{4-〔6-氰基-7-(3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-甲基-苯基}-3-環(huán)丙基脲與實(shí)施例284同樣，由1-〔4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲(55mg)和二乙基胺得到固體狀的標(biāo)題化合物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.59-0.65(2H，m)，0.91-1.00(6H，m)，2.18(3H，s)，2.43-2.69(7H，m)，3.91-4.00(1H，m)，4.17-4.22(1H，m)，4.26-4.31(1H，m)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.76(1H，d，J＝2.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.60(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例567 1-{4-〔6-氰基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-4-基氧〕-2-甲基苯基}-3-環(huán)丙基脲與實(shí)施例7同樣，由1-〔4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基〕-3-環(huán)丙基脲(60mg)和1-(3-氯丙基)吡咯烷，得到固體狀的標(biāo)題化合物(23mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.59-0.65(2H，m)，1.62-1.69(4H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.18(3H，s)，2.39-2.45(4H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，t，J＝6.4Hz)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.75(1H，d，J＝2.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，s)，7.60(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例568 N-苯基-N’-(4-(6-苯基氨基嘧啶-4-基氧)苯基)脲在室溫下，在二甲基甲酰胺(1ml)中，將N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)苯基胺(55.6mg，0.200mmol)和異氰酸苯酯(26.1mg，0.220mmol)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(69.0mg，0.174mmol，87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.06(1H，d，J＝1.6Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.25-7.34(4H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.35(1H，d，J＝1.6Hz)，8.71(1H，s)，8.79(1H，s)，9.54(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例568-1 N-(6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)苯胺在90℃下，1-甲基吡咯烷酮(5ml)中，將4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(508mg，2.00mmol)和苯胺(559mg，6.00mmol)加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(508mg，1.65mmol，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.34(1H，s)，7.03(1H，br s)，7.21-7.35(5H，m)，7.40-7.46(2H，m)，8.26-8.32(2H，m)，8.35(1H，s). 制備例568-2 N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)苯胺將N-(6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)苯胺(508mg，1.65mmol)、鐵粉(461mg，8.25mmol)和氯化銨(882mg，16.5mmol)混懸于乙醇(16ml)-水(4ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(387mg，1.39mmol，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.64(2H，br s)，6.17(1H，d，J＝0.8Hz)，6.67-6.73(2H，m)，6.77(1H，br s)，6.89-6.95(2H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz). 實(shí)施例569 N-(3-甲基磺?；交?-N’-(4-(6-苯基氨基嘧啶-4-基氧)苯基)脲在85℃下，在二甲基亞砜(1ml)中，將N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)苯胺(55.6mg，0.200mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)氨基甲酸苯酯(63.8mg，0.220mmol)加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(77.0mg，0.162mmol，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.20(3H，s)，6.07(1H，s)，6.98-7.03(1H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.50-7.63(6H，m)，7.66-7.72(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.34(1H，s)，8.93(1H，br s)，9.19(1H，br s)，9.54(1H，s). 實(shí)施例570 N-(4-(6-(4-甲基硫基苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在室溫下，在二甲基甲酰胺(2ml)中，將N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基硫基苯胺(194mg，0.600mmol)和異氰酸苯酯(78.6mg，0.660mmol)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(250mg，0.564mmol，94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.44(3H，s)，6.03(1H，d，J＝1.6Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.22-7.32(4H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.50-7.60(4H，m)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，8.73(1H，br s)，8.81(1H，br s)，9.56(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例570-1 N-(6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基硫基苯胺在80℃下，在1-甲基吡咯烷酮(10ml)中，將4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(2.33g，9.25mmol)、4-(甲硫基)苯胺(1.29g，9.25mmol)和二異丙基乙胺(1.79g，13.9mmol)加熱攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(620mg，1.75mmol，19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.51(3H，s)，6.28(1H，d，J＝1.0Hz)，6.99(1H，br s)，7.23-7.34(6H，m)，8.26-8.32(2H，m)，8.34(1H，d，J＝1.0Hz). 制備例570-2 N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基硫基苯胺將N-(6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基硫基苯胺(620mg，1.75mmol)、鐵粉(489mg，8.75mmol)和氯化銨(936mg，17.5mmol)混懸于乙醇(16ml)-水(4ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶劑充分洗滌。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(392mg，1.21mmol，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.49(3H，s)，3.65(2H，br s)，6.10(1H，d，J＝1.0Hz)，6.66-6.72(2H，m)，6.76(1H，br s)，6.88-6.94(2H，m)，7.21-7.30(4H，m)，8.35(1H，d，J＝1.0Hz). 實(shí)施例571 N-(3-甲基磺?；交?-N’-(4-(6-(4-甲基硫基苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)脲在85℃下，將N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基硫基苯胺(194mg，0.600mmol)和(3-甲磺?；交?氨基甲酸苯酯(192mg，0.660mmol)在二甲基亞砜(2ml)中加熱攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(297mg，0.569mmol，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.44(3H，s)，3.20(3H，s)，6.04(1H，d，J＝0.8Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.50-7.63(6H，m)，7.67-7.71(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.34(1H，d，J＝0.8Hz)，8.92(1H，s)，9.17(1H，s)，9.56(1H，s). 實(shí)施例572 N-(4-(6-(4-甲磺酰基苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在室溫下，將N-(4-(6-(4-甲基硫基苯胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(180mg，0.406mmol)和3-氯過苯甲酸(200mg，0.812mmol)在二氯甲烷(6ml)中攪拌12小時(shí)。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液使反應(yīng)停止后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(137mg，0.288mmol，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.16(3H，s)，6.18(1H，s)，6.97-7.02(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.81-7.87(2H，m)，7.89-7.94(2H，m)，8.47(1H，s)，8.72(1H，s)，8.81(1H，s)，10.06(1H，s). 實(shí)施例573 N-(3-甲磺酰基苯基)-N’-(4-(6-(4-甲磺酰基苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)脲由N-(3-甲磺?；交?-N’-(4-(6-(4-甲基硫基苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)脲(230mg，0.441mmol)，按照與實(shí)施例572同樣的方法，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(157mg，0.284mmol，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.16(3H，s)，3.20(3H，s)，6.19(1H，d，J＝1.0Hz)，7.04-7.10(2H，m)，7.50-7.60(4H，m)，7.66-7.70(1H，m)，7.82-7.88(2H，m)，7.88-7.94(2H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.47(1H，d，J＝1.0Hz)，8.95(1H，s)，9.19(1H，s)，10.06(1H，s). 實(shí)施例574 N-(4-(6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在130℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(68.0mg，0.200mmol)和4-氟苯胺(111mg，1.00mmol)在1-甲基吡咯烷酮(1ml)中加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(33.0mg，0.079mmol，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.00(1H，d，J＝0.8Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.10-7.19(4H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.68(1H，s)，8.76(1H，s)，9.56(1H，s). 中間體如下所述合成。
制備例574-1 4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯胺將4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(2.52g，10.0mmol)、鐵粉(2.79g，50.0mmol)和氯化銨(5.35g，100mmol)混懸于乙醇(100ml)-水(25ml)的混合溶劑中，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，用乙醇-乙酸乙酯的混合溶劑充分洗滌。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.74g，7.85 mmol，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.71(2H，br s)，6.70-6.75(2H，m)，6.84(1H，s)，6.90-6.95(2H，m)，8.60(1H，s). 制備例574-2 N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在室溫下，將4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯胺(663mg，3.00mmol)和異氰酸苯酯(393mg，3.30mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液注入到水中，過濾收集析出的結(jié)晶，用水、乙醇洗滌后，通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(988mg，2.91mmol，97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.94-7.00(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)， 7.25-7.32(2H，m)，7.33(1H，d，J＝0.8Hz)，7.43-7.49(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，8.65(1H，d，J＝0.8Hz)，8.70(1H，s)，8.78(1H，s). 實(shí)施例575 N-(4-(6-(3-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在150℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(68.0mg，0.200mmol)和3-氟苯胺(111mg，1.00mmol)在1-甲基吡咯烷酮(1ml)中加熱攪拌90分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(43.0mg，0.104mmol，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.09(1H，s)，6.77-6.83(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.71-7.77(1H，m)，8.42(1H，s)，8.69(1H，s)，8.77(1H，s)，9.76(1H，s). 實(shí)施例576 N-(4-(6-(2-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在170℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(68.0mg，0.200mmol)和2-氟苯胺(111mg，1.00mmol)在1-甲基吡咯烷酮(1ml)中加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(26.0mg，0.062mmol，31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.17(1H，d，J＝0.8Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.10-7.19(4H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.86-7.93(1H，m)，8.29(1H，d，J＝0.8Hz)，8.69(1H，s)，8.76(1H，s)，9.32(1H，s). 實(shí)施例577 N-(4-(6-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲在170℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(68.0mg，0.200mmol)和3，5-二氟苯胺(129mg，1.00mmol)在1-甲基吡咯烷酮(1ml)中加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(17.5mg，0.040mmol，20％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.09(1H，s)，6.77-6.85(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.38-7.50(4H，m)，7.50-7.58(2H，m)，8.46(1H，s)，8.69(1H，s)，8.78(1H，s)，9.94(1H，s). 實(shí)施例578 N-苯基-N’-(4-(6-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)脲鹽酸鹽在150℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(68.0mg，0.200mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(183mg，1.00mmol)在1-甲基吡咯烷酮(1ml)中加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，用1N鹽酸制成鹽酸鹽后，混懸于甲醇中，將其用乙酸乙酯稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌后通風(fēng)干燥，得到淡綠色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(50.0mg，0.095mmol，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.61(3H，s)，3.74(6H，s)，6.03(1H，s)，6.90(2H，s)，6.95-7.00(1H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，8.36(1H，s)，8.91(1H，s)，9.02(1H，s)，9.55(1H，s). 實(shí)施例579 1-(4-(6-(N-甲基-N-苯基氨基)嘧啶-4-基氧)苯基)-3-苯基脲在130℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)-N’-苯基脲(68.0mg，0.200mmol)和N-甲基苯胺(107mg，1.00mmol)在1-甲基吡咯烷酮(1ml)中加熱攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(38mg，0.092mmol，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.42(3H，s)，5.75(1H，s)，6.95-7.03(3H，m)，7.25-7.38(5H，m)，7.41-7.50(6H，m)，8.27(1H，s)，8.64(1H，s)，8.68(1H，s). 實(shí)施例580 N-(5-氯-2-噻唑基)-N’-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)脲按照與實(shí)施例145同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(71.0mg，0.200mmol)以及從2-氨基-5-氯噻唑和氯甲酸苯酯制備的5-氯-2-噻唑基氨基甲酸苯酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(66.0mg，0.128mmol，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.38(3H，s)，3.80(2H，m)，4.43(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，m)，7.44(1H，s)，7.47(1H，m)，7.66(1H，s)，8.20(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.02(1H，s)，11.01(1H，s). 實(shí)施例581 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)脲按照與實(shí)施例145同樣的方法，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(71.0mg，0.200mmol)以及從2-氨基-4-環(huán)丙基噻唑和氯甲酸苯酯制備的4-環(huán)丙基-2-噻唑基氨基甲酸苯酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(88.0mg，0.169mmol，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.75(2H，m)，0.84(2H，m)，1.95(1H，m)，3.38(3H，s)，3.80(2H，m)，4.44(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，s)，7.19(1H，m)，7.46(1H，m)，7.66(1H，s)，8.25(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，10.84(1H，br s). 實(shí)施例582 4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.324mmol)和40％甲胺(甲醇溶液)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(65.0mg，0.162mmol，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，4.03(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.0Hz)，6.88(1H，q，J＝4.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.2Hz)，8.67(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz). 實(shí)施例583 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.324mmol)和2M乙胺(四氫呋喃溶液)，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(92.0mg，0.221mmol，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(2H，m)，4.03(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，t，J＝5.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例584 4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.324mmol)和丙胺，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(111mg，0.258mmol，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47(2H，m)，3.08(2H，m)，4.03(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.03(1H，t，J＝5.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s)，8.09(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例585 4-(3-氯-4-(氰基甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.324mmol)和2-氨基乙腈鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(107mg，0.251mmol，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.03(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.50(1H，t，J＝6.0Hz)，7.53(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，s)，8.66(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例586 4-(3-氯-4-(2-氰基乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.324mmol)和3-氨基丙腈，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(109mg，0.248mmol，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.41(2H，m)，4.03(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝6.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)，8.66(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例589 4-(3-氯-4-(順-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.324mmol)和順-2-氟環(huán)丙胺甲苯磺酸鹽，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(39.0mg，0.088mmol，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.82(1H，m)，1.11(1H，m)，2.68(1H，m)，4.04(3H，s)，4.78(1H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝3.6Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)，8.25(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例590 4-(3-氯-4-(氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.22mmol)和氨水(2ml)，得到淡紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(61.0mg，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.01(3H，s)，6.41(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.21(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.73(1H，s)，7.84(1H，s)，8.15(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.66(1H，s). 實(shí)施例591 N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基)-N’-噻唑-2-基脲在85℃下，將4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基氨基甲酸苯酯(208mg，0.500mmol)和2-氨基噻唑(100mg，1.00mmol)在二甲基亞砜(1ml)中加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N-氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(150mg，0.355mmol，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.02-4.05(6H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.56(1H，s)，7.61-7.67(2H，m)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz). 中間體如下所述合成。
制備例591-1 4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基氨基甲酸苯酯將按照WO97/17329的方法得到的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯胺(2.96g，10.0mmol)和三乙胺(1.21g，12.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(1.72g，11.0mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.50g，6.00mmol，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，br s)，7.16-7.28(5H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.53-7.60(3H，m)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例592 N-環(huán)丙基-N’-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基)脲在室溫下，將4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基氨基甲酸苯酯(104mg，0.250mmol)和環(huán)丙胺(28.5mg，0.500mmol)在二甲基亞砜(1ml)中攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1 N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(76mg，0.200mmol，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.70-0.75(2H，m)，0.87-0.92(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，4.04-4.07(6H，m)，4.93(1H，s)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.42(1H，s)，7.50-7.56(2H，m)，7.57(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例593 N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N’-噻唑-2-基脲在85℃下，將4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基氨基甲酸苯酯(109mg，0.250mmol)和2-氨基噻唑(50.0mg，0.500mmol)在二甲基亞砜(1ml)中加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(95.0mg，0.216mmol，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，s)，7.53(1H，s)，8.30-8.36(1H，m)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz). 中間體如下所述合成。
制備例593-1 4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基氨基甲酸苯酯將按照特開平11-158149的方法得到的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯胺(3.55g，9.17mmol)和吡啶(3.63g，45.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(1.51g，9.64mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(2.30g，5.29mmol，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.18-7.30(4H，m)，7.40-7.46(3H，m)，7.50(1H，s)，8.21(1H，br s)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例594 N-環(huán)丙基-N’-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)脲在室溫下，將4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基氨基甲酸苯酯(109mg，0.250mmol)和環(huán)丙胺(28.5mg，0.500mmol)在二甲基亞砜(1ml)中攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(73mg，0.183mmol，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.71-0.76(2H，m)，0.90-0.95(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，5.00(1H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.23(1H，s)，7.43(1H，s)，7.52(1H，s)，8.25-8.32(1H，m)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例595 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(206mg，0.499mmol)和2-乙氧基乙基溴，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(96.0mg，0.198mmol，39.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(1H，m)，3.53(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(2H，m)，4.40(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，s)，7.85(1H，s)，7.87(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s). 實(shí)施例596 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-環(huán)丙基甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例7同樣的方法，由4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(206mg，0.499mmol)和溴甲基環(huán)丙烷，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(61.4mg，0.132mmol，26.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41-0.47(4H，m)，0.60-0.69(4H，m)，1.39(1H，m)，2.56(1H，m)，4.14(2H，d，J＝6.8Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49-7.50(2H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)，7.98(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 實(shí)施例597 4-(3-氟-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(73mg)和甲胺(2M四氫呋喃溶液)，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(37mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.65(3H，d，J＝4.4Hz)，4.01(3H，s)，6.45-6.46(1H，m)，6.51-6.52(1H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.17-8.22(1H，m)，8.40(1H，s)，8.64-8.65(2H，m). 實(shí)施例598 4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(69mg)和乙胺(2M四氫呋喃溶液)，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7Hz)，3.11(2H，q，J＝7Hz)，4.01(3H，s)，6.50-6.52(1H，m)，6.57-6.58(1H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.50(1H，s)，7.73(1H，s)，7.84(1H，s)，8.19-8.24(1H，m)，8.33(1H，s)，8.64-8.65(2H，m). 實(shí)施例599 4-((((4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉基)羰基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在氮?dú)庵?，?-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(171mg，0.40mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4ml)中，在室溫下依次加入4-氨基甲基-1-哌啶甲酸叔丁酯(171mg，0.80mmol)、三乙胺(0.2ml)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽(265mg，0.60mmol)后，攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(249mg，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.05(2H，m)，1.22(1H，m)，1.37(9H，s)，1.66(2H，m)，2.56(1H，m)，2.67(2H，m)，3.20(2H，m)，3.93(2H，m)，3.99(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17-7.24(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.39(1H，m)，8.46(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例600 N6-(1-甲基-4-哌啶基甲基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在室溫下向4-((((4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉基)羰基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(249mg，0.40mmol)中加入三氟乙酸(1ml)，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?5ml)-甲醇(5ml)中，在室溫下依次加入37％甲醛水溶液(0.5ml)、乙酸(0.05ml)、氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(125.6mg，0.233mmol，58.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.18(2H，m)，1.49(1H，m)，1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，2.11(3H，s)，2.56(1H，m)，2.73(2H，m)，3.18(2H，m)，3.99(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.35(1H，m)，8.47(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例601 4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(甲基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(225.5mg，0.528mmol)和4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(188.4mg，0.302mmol，57.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.13-1.26(3H，m)，1.39(9H，s)，1.75(2H，m)，2.06(1H，m)，2.56(1H，m)，2.75(1H，m)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，3.99(2H，m)，4.10(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，7.96(1H，s)，8.18(1H，d，J＝4.8Hz)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例602 4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(乙基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(170.5mg，0.387mmol)和4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(155.4mg，0.244mmol，63.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.10-1.16(4H，m)，1.27(2H，m)，1.39(9H，s)，1.76(2H，m)，2.05(1H，m)，2.56(1H，m)，2.75(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.01(2H，m)，4.11(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，7.96(1H，s)，8.20-8.27(2H，m)，8.44(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例603 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺在室溫下向4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(甲基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(179.0mg，0.287mmol)中加入三氟乙酸(1ml)，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中進(jìn)行中和，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取5次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?5ml)-甲醇(5ml)中，在室溫下依次加入37％甲醛水溶液(0.3ml)、乙酸(0.05ml)、氰基硼氫化鈉(36mg，0.57mmol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(101.0mg，0.188mmol，65.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.65(2H，m)，1.34(2H，m)，1.72-1.89(5H，m)，2.14(3H，s)，2.56(1H，m)，2.78(2H，m)，2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，4.08(2H，d，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19-7.23(2H，m)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，7.97(1H，s)，8.20(1H，d，J＝4.4Hz)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.45(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例604 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺由4-(((4-(3-氯-4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(乙基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(147.2mg，0.231mmol)，按照與實(shí)施例603同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(82.6mg，0.150mmol，64.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(2H，m)，1.75-1.89(5H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，m)，2.79(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.08(2H，d，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，7.98(1H，s)，8.22-8.27(2H，m)，8.47(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例605 1-[4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-氯-苯基]-3-乙基-脲按照與制備例17同樣的操作，由4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-喹啉-6-甲腈(1.78g)和氯甲酸苯酯，得到固體狀的氨基甲酸酯(1.51g)。接著，與實(shí)施例11同樣，在室溫下在二甲基亞砜中用乙胺處理氨基甲酸酯(1.5g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，3.08-3.16(2H，m)，5.45(2H，s)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，t，J＝5.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(2H，d，J＝7.2Hz)，7.70(1H，s)，8.06(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s). 實(shí)施例606 1-(2-氯-4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-苯基)-3-乙基脲與制備例2 1同樣，用三氟乙酸和苯硫基甲烷處理1-(4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-氯-苯基)-3-乙基脲(1g)進(jìn)行脫保護(hù)，與實(shí)施例543同樣處理得到的羥基體(0.48g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.31g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.81(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝5.2Hz)，2.91(1H，t，J＝4.8Hz)，3.80-3.16(2H，m)，3.44-3.48(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝11.6Hz)，4.71(1H，dd，J＝2Hz，J＝11.6Hz)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，t，J＝5.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.64(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s). 實(shí)施例607 1-(2-氯-4-(6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-3-乙基脲與實(shí)施例544同樣，由1-(2-氯-4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)-苯基)-3-乙基脲(110mg)和吡咯烷，得到固體狀的標(biāo)題化合物(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62-1.72(4H，m)，2.44-2.56(5H，m)，2.67-2.73(1H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.25-4.32(1H，m)，5.02(1H，d，J＝4.4Hz)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97-7.03(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例608 1-(2-氯-4-(6-氰基-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-3-乙基脲與實(shí)施例544同樣，由1-(2-氯-4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)苯基)-3-乙基脲(100mg)和二乙胺，得到固體狀的標(biāo)題化合物(12mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.57(5H，m)，2.64(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝13.2Hz)，3.08-3.16(2H，m)，3.91-4.00(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝10Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝10Hz)，4.88-4.93(1H，m)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，t，J＝4.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.61(1H，s)，8.06(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例609 1-(2-氯-4-(6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-3-乙基脲與實(shí)施例544同樣，由1-(2-氯-4-(6-氰基-(2R)-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基喹啉-4-基氧)苯基)-3-乙基脲(100mg)和哌啶，得到固體狀的標(biāo)題化合物(46mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32-1.39(2H，m)，1.44-1.53(4H，m)，2.34-2.51(6H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.99-4.07(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝10.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝10.4Hz)，4.93(1H，d，J＝4.4Hz)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，t，J＝5.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.62(1H，s)，8.06(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 實(shí)施例610 1-(2-氯-4-(6-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲將4-(4-(4-(3-氯-4-(3-環(huán)丙基脲基)苯氧基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯37mg溶解于三氟乙酸1ml中，在室溫下攪拌2小時(shí)。對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行減壓濃縮后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)為堿性，用乙酸乙酯分層萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物25mg。
MS(ESI)533(M+1)，實(shí)施例611 1-(2-氯-4-{6-(4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲在1-(2-氯-4-{6-[4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}-2-苯基)-3-環(huán)丙基脲24mg中加入甲醇2ml、二氯甲烷2ml、37％甲醛水溶液0.05ml、乙酸4.4μl，在攪拌條件下加入三乙酰氧基硼氫化物30mg，在室溫下攪拌40分鐘。加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃5∶1混合溶劑萃取后，濃縮，用NH硅膠柱色譜法處理，得到12mg標(biāo)題化合物。
MS(ESI)547(M+1)，實(shí)施例612 4-{4-[4-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基脲基)苯氧基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在1-{2-氯-4-[6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環(huán)丙基脲60mg中加入4-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯38mg和碳酸鉀59mg、二甲基甲酰胺1ml，在70-75℃下攪拌6小時(shí)。然后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯分層萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮干燥固化，得到標(biāo)題化合物63mg。
MS(ESI)786(M+23)，實(shí)施例613 4-(2，3-二甲基-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，3-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(56mg)和甲胺(2M四氫呋喃溶液)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(30mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.01(3H，s)，2.14(3H，s)，2.64(3H，d，J＝3.2Hz)，4.01(3H，s)，6.24(1H，d，J＝5.2Hz)，6.28(1H，d，J＝4.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73-7.85(3H，m)，8.59(1H，d，J＝4.8Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例614 4-(2，3-二甲基-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2，3-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(55mg)和乙胺(2M四氫呋喃溶液)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.01(3H，s)，2.14(3H，s)，3.07-3.12(2H，m)，4.01(3H，s)，6.24(1H，d，J＝4.8Hz)，6.41(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，brs)，7.85(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例615 4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺在4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(372.0mg，0.90mmol)中加入(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯(308mg，1.35mmol)、碳酸鉀(149mg，1.08mmol)、二甲基甲酰胺(9ml)，在60℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫后，添加吡咯烷(1ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，用乙酸乙酯使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(133.3mg，0.247mmol，27.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.67(4H，m)，2.45-2.59(6H，m)，2.69(1H，m)，4.05(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.6，10.0Hz)，5.19(1H，d，J＝4.8Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.82(1H，s)，7.97(1H，s)，7.99(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s). 實(shí)施例616 N-{[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-甲基苯基]}-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲將6-氨基甲?；?4-氯-7-甲氧基喹啉(100mg，0.2982mmol)、N-(4-氟苯基)-N’-(4-羥基-2-甲基苯基)-N’-甲基脲(100mg，0.2917mmol)、二異丙基乙胺(0.1ml，0.4375mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(0.1ml)中，在150℃下加熱攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯-乙醇)純化殘?jiān)又肗H硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯-乙醇)純化，在得到的無(wú)定形體中加入乙醚，使之混懸，將其用己烷稀釋，過濾收集沉淀，用乙醚∶己烷＝1∶1洗滌，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(11mg，0.023mmol，7.95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.21(3H，s)，3.16(3H，s)，4.02(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05(2H，t，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.8Hz)，7.39-7.44(3H，m)，7.51(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.66(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例616-1 4-芐氧基-2-甲基苯胺室溫下，將4-氨基-3-甲酚(10g，81.20mmol)溶解于二甲基亞砜(80ml)中，加入氫化鈉(3.25g，81.20mmol，60％in oil)，在氮?dú)庵袛嚢?5分鐘。室溫下，向其中加入苯甲基溴(4.83ml，40.60mmol)，在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙醚·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使硅膠吸附殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯-乙醇)純化，接著用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到紫色油狀的標(biāo)題化合物(6.55g，30.72mmol，75.64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.16(3H，s)，3.36(2H，brs)，4.99(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝2.8Hz)，7.30(1H，t，J＝6.8Hz)，7.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.42(2H，d，J＝6.8Hz). 制備例616-2 N-甲基-4-芐氧基-2-甲基苯胺將4-芐氧基-2-甲基苯胺(6.55g，30.72mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、甲醇(60ml)中，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(4.58g，30.72mmol)，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，使析出的結(jié)晶完全溶解，在室溫下少量多次加入硼氫化鈉(2.32g，61.44mmol)(內(nèi)部溫度上升)，直接攪拌0.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，使硅膠吸附殘?jiān)?，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(4.364g，19.20mmol，62.49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.13(3H，s)，2.86(3H，s)，4.99(2H，s)，6.24(1H，d，J＝9.6Hz)，6.79-6.81(2H，m)，7.30(1H，t，J＝6.8Hz)，7.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.43(2H，d，J＝6.8Hz). 制備例616-3 N-(4-氟苯基)-N’-(4-羥基-2-甲基苯基)-N’-甲基脲將N-甲基-4-芐氧基-2-甲基苯胺(2.64g，11.61mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入氫化鈉(1.16g，29.00mmol，60％in oil)，在氮?dú)庵?5℃下攪拌45分鐘。在其中加入N-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(3.50g，12.76mmol)，再在氮?dú)庵?5℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使NH硅膠吸附殘?jiān)?，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯-乙醇)粗純化，得到黃色油狀的N’-(4-芐氧基-2-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)-N’-甲基脲(2.66g)。將其溶解于甲醇(50ml)，加入10％鈀碳(0.2g)，在氫氣中室溫下攪拌2小時(shí)。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌后，減壓蒸餾除去溶劑。將析出的結(jié)晶混懸于乙醇中，用乙醚、己烷稀釋后，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，抽濾干燥，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.83g，3.0258mmol，41.86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.07(3H，s)，3.04(3H，s)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.67(1H，s)，6.97-7.03(3H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.54(1H，brs)，9.46(1H，s). 實(shí)施例617 N-{[4-(7-芐氧基-6-氰基-4-喹啉基)氧]-2-甲基苯基]}-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲將6-氰基-4-氯-7-甲氧基喹啉(90mg，0.3038mmol)、N-(4-氟苯基)-N’-(4-羥基-2-甲基苯基)-N’-甲基脲(100mg，0.3646mmol)溶解于二甲基亞砜(3ml)中，加入氫化鈉(15mg，0.3646mmol)，在85℃下加熱攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化殘?jiān)瑢⒌玫降慕Y(jié)晶混懸于乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到粉紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(80mg，0.1502mmol，49.44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.21(3H，s)，3.16(3H，s)，5.46(2H，s)，6.76(1H，d，J＝5.4Hz)，7.05(2H，t，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34-7.46(6H，m)，7.54(2H，d，J＝6.8Hz)，7.72(1H，s)，7.91(1H，brs)，8.75(1H，s)，8.77(1H，d，J＝5.4Hz). 實(shí)施例618 N-{[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基]}-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲將6-氨基甲?；?4-氯-7-甲氧基喹啉(41mg，0.1744mmol)、N-(2-氟-4-羥基苯基)-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲(57mg，0.2048mmol)溶解于二甲基亞砜(1.0ml)中，加入氫化鈉(8.4mg，0.2093mmol)，在85℃下加熱攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，在反應(yīng)溶液中加入水，過濾收集析出的結(jié)晶。將該結(jié)晶再次混懸于丙酮∶乙醚＝1∶2中后，再次過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(46mg，0.0961mmol，55.13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.44(3H，s)，4.01(3H，s)，6.44(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，brs)，7.10(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.34(2H，t，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，s)，7.59(2H，dd，J＝5.0Hz，8.8Hz)，7.69(1H，brs)，7.81(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝5.4Hz)，8.69(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例618-1 4-芐氧基-2-氟硝基苯將3-氟-4-硝基苯酚(10g，63.65mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，加入氫化鈉(2.68g，67.00mmol，60％in oil)，在氮?dú)庵惺覝叵聰嚢?5分鐘。在其中加入苯甲基溴(7.6ml，63.65mmol)，在氮?dú)庵惺覝叵聰嚢柽^夜。在反應(yīng)溶液中加入水，過濾收集析出的結(jié)晶，用水洗滌，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶(16.06g，定量)。不再進(jìn)行純化，直接用于以下的反應(yīng)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.25(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝1.6Hz，9.2Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.8Hz，14.0Hz)，7.32-7.42(3H，m)，7.46(2H，d，J＝6.8Hz)，8.15(1H，t，J＝9.2Hz). 制備例618-2 4-芐氧基-2-氟苯胺將4-芐氧基-2-氟硝基苯粗結(jié)晶(16.06g，63.65mmol)溶解于乙醇(1000ml)、水(200ml)中，加入電解鐵粉(14.0g，254.60mmol)、氯化銨(27.2g，509.20mmol)，加熱回流4.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫附近，過濾除去不溶物，用乙醇洗滌后，減壓蒸餾除去濾液的溶劑。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使硅膠吸附殘?jiān)?，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(11.25g，51.78mmol，81.35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.44(2H，brs)，4.98(2H，s)，6.10(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，6.68-6.74(2H，m)，7.30-7.43(5H，m). 制備例618-3 N-{1-(1H-苯并三唑基)甲基}-4-芐氧基-2-氟苯胺將4-芐氧基-2-氟苯胺(11.25g，51.78mmol)溶解于甲醇(300ml)中，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(8.11g，54.37mmol)，在室溫下攪拌10小時(shí)。過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醇洗滌結(jié)晶，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(12.01g，34.47mmol，66.57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.92(2H，s)，6.07(2H，d，J＝6.8Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz)，6.82(1H，m)，6.99(1H，t，J＝9.2Hz)，7.24-7.38(6H，m)，7.53(1H，t，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz). 制備例618-4 N-甲基-4-芐氧基-2-氟苯胺將N-{1-(1H-苯并三唑基)甲基}-4-芐氧基-2-氟苯胺(14.13g，40.56mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)、甲醇(150ml)、乙醇(50ml)中，加入硼氫化鈉(3.06g，81.12mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。再加入硼氫化鈉(0.78g，20.28mmol)，在室溫下攪拌13.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯.四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使硅膠吸附殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(5.98g，26.31mmol，64.87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.64(3H，d，J＝4.8Hz)，4.97(2H，s)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，6.55(1H，t，J＝9.2Hz)，6.68(1H，d，J＝9.2Hz)，6.79(1H，J＝13.2Hz)，7.25-7.50(5H，m). 制備例618-5 N-(4-芐氧基-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲將N-甲基-4-芐氧基-2-氟苯胺(250mg，1.0805mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中，加入氫化鈉(65mg，1.6207mmol，60％in oil)，在氮?dú)庵?5℃下攪拌45分鐘。在其中加入4-氟苯基異氰酸酯(0.14ml，1.1836mmol)，在氮?dú)庵?5℃下攪拌0.75小時(shí)。再加入4-氟苯基異氰酸酯(0.14ml，0.5094mmol)，在氮?dú)庵?5℃下攪拌0.5小時(shí)。冷卻至室溫后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使NH硅膠吸附殘?jiān)?，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯體系)純化，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.105g，0.2881mmol，21.67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.16(3H，s)，3.44(3H，s)，5.01(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.0Hz，8.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.46(5H，m). 制備例618-6 N-(2-氟-4-羥基苯基)-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲將N-(4-芐氧基-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)-N-甲基脲(105mg，0.2881mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入10％鈀碳(20mg)，在氫氣中室溫下攪拌0.75小時(shí)。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌后，減壓蒸餾除去濾液的溶劑。將析出的結(jié)晶混懸于乙醚后，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(57mg，0.2048mmol，71.10％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.07(3H，s)，6.41(1H，d，J＝1.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝4.8Hz，8，8Hz). 實(shí)施例619 N-環(huán)丙基-N’-{[4-(6-(甲氧基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基}}脲使用N-{[4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基}}-N’-環(huán)丙基脲(40mg，0.0972mmol)、鹽酸O-甲基羥胺(16mg，0.1945mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例412同樣的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的結(jié)晶混懸于丙酮，用乙醚稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(20mg，0.0454mmol，46.71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.66(2H，m)，2.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.0Hz)，6.82(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，s)，8.19-8.24(2H，m)，8.43(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.0Hz)，11.46(1H，s). 實(shí)施例620 N-環(huán)丙基-N’-{[4-(6-(2-乙氧基乙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基}}脲使用N-{[4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基}}-N’-環(huán)丙基脲(40mg，0.0972mmol)、2-乙氧基乙胺(17mg，0.1945mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例412同樣的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)溶液中加入水，過濾收集析出的結(jié)晶。將其混懸于丙酮中，用乙醚稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(33mg，0.0684mmol，70.93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.39-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.14(3H，t，J＝6.6Hz)，2.57(1H，m)，3.46-3.55(6H，m)，4.04(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(1H，m)，7.08(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝2.4Hz，11.6Hz)，7.53(1H，s)，8.19-8.24(2H，m)，8.46(1H，t，J＝5.2Hz)，8.63(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例621 N-環(huán)丙基-N’-{[4-(6-(2-氟環(huán)丙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基]}脲使用N-{[4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基]}-N’-環(huán)丙基脲(40mg，0.0972mmol)、2-氟環(huán)丙胺甲苯磺酸鹽(39mg，0.1945mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例412同樣的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。使硅膠吸附殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-乙醇體系)純化，將得到的結(jié)晶混懸于丙酮∶乙醚＝1∶3中，過濾收集，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(12mg，0.0256mmol，26.35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.05-1.18(2H，m)，2.56(1H，m)，2.93(1H，m)，4.01(3H，m)，4.54-4.93(1H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.80(1H，m)，7.08(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.0Hz，11.6Hz)，7.53(1H，s)，8.22(2H，m)，8.45(1H，m)，8.52(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例622 N-{[4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基]}-N’-環(huán)丙基脲使用N-{[4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧]-2-氟苯基]}-N’-環(huán)丙基脲(40mg，0.0972mmol)、2-氰基乙胺(14mg，0.1945mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例412同樣的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的結(jié)晶混懸于丙酮中，用乙醚稀釋，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，抽濾干燥后，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(18mg，0.0684mmol，39.96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.41(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，2.56(1H，m)，2.82(2H，t，J＝6.4Hz)，3.57(2H，q，J＝6.4Hz)，4.03(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(1H，m)，7.08(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.4Hz，11.6Hz)，7.54(1H，s)，8.18-8.26(2H，m)，8.61(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，m). 實(shí)施例623 N-[4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基苯基]-N’-甲基脲將[4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基苯基]氨基甲酸苯酯(70mg)加入到二甲基亞砜(0.8ml)中，在其中加入甲胺2N四氫呋喃溶液(0.4ml)，攪拌5分鐘。在該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(48mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.20(3H，s)，2.65(3H，d，J＝4.8Hz)，4.01(3H，s)，6.38-6.47(2H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.71(1H，brs)，7.74(1H，s)，7.84(1H，brs)，7.86-7.92(1H，m)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.66(1H，s) 實(shí)施例624 N-[4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基-苯基]-N’-乙基脲將[4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-甲基-苯基]-氨基甲酸苯酯(65mg)加入到二甲基亞砜(1.0ml)中，在其中加入乙胺2N四氫呋喃溶液(0.37ml)，攪拌5分鐘。在該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20(3H，s)，3.06-3.16(2H，m)，4.01(3H，s)，6.44(1H，d，J＝5.6Hz)，6.49-6.45(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.68(1H，s)，7.71(1H，brs)，7.84(1H，brs)，7.88-7.95(1H，m)，8.63(1H，d，J＝5.6Hz)，8.66(1H，s) 實(shí)施例625 N-[2-氟-4-([6-氰基-7-([3-(1-哌啶基)丙基]氧)-4-喹啉基]氧)苯基]-N’-環(huán)丙基脲將環(huán)丙胺(0.05ml)加入到二甲基亞砜(0.5ml)中，在其中溶解[2-氟-4-([6-氰基-7-([3-(1-哌啶基)丙基]氧)-4-喹啉基]氧)苯基]氨基甲酸苯酯(66mg)，攪拌10分鐘。在該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.45(2H，m)，0.61-0.69(2H，m)，1.30-1.55(6H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.30-2.50(6H，m)，2.53-2.59(1H，m)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，6.82-6.86(1H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.61(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.72-8.77(2H，m) 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例625-1 [2-氟-4-([6-氰基-7-([3-(1-哌啶基)丙基]氧)-4-喹啉基]氧)苯基]氨基甲酸苯酯由2-氟-4-([6-氰基-7-([3-(1-哌啶基)丙基]氧)-4-喹啉基]氧)苯胺(66mg)，按照制備例141-1記載的方法，得到標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.40-1.75(6H，m)，1.90-2.15(4H，m)，2.50-2.67(2H，m)，3.13-3.27(2H，m)，4.30-4.38(2H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.20-7.30(6H，m)，8.01(1H，s)，8.27(1H，brs)，8.66(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz) 實(shí)施例626 N-[4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-氯-苯基]-N’-甲基脲將[4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-氯苯基]氨基甲酸苯酯(1.17g)加入到二甲基甲酰胺(6ml)中，在其中加入甲胺2N四氫呋喃溶液(0.4ml)，在室溫下攪拌10分鐘。在其中加入水(15ml)，過濾收集析出的結(jié)晶，將其用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(968mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.66(3H，d，J＝4.0Hz)，5.45(2H，s)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86-6.92(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.32-7.57(6H，m)，7.71(1H，s)，8.12(1H，s)，8.21-8.28(1H，m)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s) 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例626-1 [4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-氯苯基]-氨基甲酸苯酯由4-(4-氨基-3-氯苯基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉(1.68g)，按照制備例141-1記載的方法，得到標(biāo)題化合物(1.69mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.28(2H，s)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.13-7.50(13H，m)，8.24-8.30(1H，m)，8.60-8.65(2H，m) 實(shí)施例627 N-[2-氯-4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)-苯基]-N’-甲基脲在三氟乙酸(10ml)中加入N-[4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-氯苯基]-N’-甲基脲(968mg)和苯硫基甲烷(3.7ml)，在50℃下攪拌過夜。將其減壓濃縮后，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(849mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.66(3H，d，J＝4.0Hz)，5.30(1H，d，d＝5.2Hz)，6.37(1H，s)，6.83-6.90(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，8.00(1H，s)，8.08(1H，brs)，8.14-8.19(2H，m) 實(shí)施例628 N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基-脲將N-[2-氯-4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)苯基]-N’-甲基脲(600mg)加入到二甲基甲酰胺(4ml)中，在其中加入對(duì)甲苯磺酸(2R)縮水甘油酯(484mg)、碳酸鉀(450mg)，在50℃下加熱4小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(650mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.8Hz)，2.80-2.96(2H，m)，3.45-3.51(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝11.6，6.4Hz)，4.73(1H，dd，J＝11.6，2.0Hz)，6.61(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86-6.93(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，s)，8.14(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H.s) 實(shí)施例629 N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基]喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基-脲在N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基脲(110mg)中加入四氫呋喃1.0ml和吡咯烷(0.10ml)，在60℃下加熱2小時(shí)。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.73(4H，m)，2.45-2.58(5H，m)，2.68-2.77(4H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.2Hz)，5.00-5.05(1H，m)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86-6.93(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.63(1H，s)，8.14(1H，brs)，8.27(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，8.72-8.76(2H，m). 實(shí)施例630 N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-2-羥基-3-哌啶-1-基丙氧基]喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基脲在N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基脲(110mg)中加入四氫呋喃2.0ml和哌啶(0.20ml)，在60℃下加熱3小時(shí)。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇體系)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.30-1.42(2H，m)，1.45-1.57(4H，m)，2.35-2.50(6H，m)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，4.00-4.08(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.2Hz)，4.93-4.97(1H，m)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86-6.93(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.64(1H，s)，8.14(1H，brs)，8.27(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，8.72-8.76(2H，m). 實(shí)施例631 N-(4-{6-氰基-7-[3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基丙氧基]喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基脲在N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氯苯基)-N’-甲基脲(100mg)中加入四氫呋喃3.0ml和二乙胺(1.50ml)，在60℃下加熱5小時(shí)。用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-甲醇)純化該反應(yīng)溶液，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(75mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.98(6H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.70(9H，m)，3.93-4.00(1H，m)，4.23(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.6Hz)，4.93(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，6.86-6.93(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.63(1H，s)，8.14(1H，brs)，8.27(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，8.72-8.76(2H，m). 實(shí)施例632 4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯將N-(2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(1.92g，4.00mmol)和40％甲胺(甲醇溶液)(2ml)在二甲基甲酰胺(8ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.41g，3.39mmol，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.87(3H，s)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6，89(1H，q，J＝4.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.13(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例633 4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸在4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.31g，3.15mmol)中加入甲醇(14ml)、2N氫氧化鈉水溶液(7ml)，在60℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫，加入2N鹽酸中和后，蒸餾除去甲醇，過濾收集析出的白色結(jié)晶，用水充分洗滌后，在60℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(1.26g，3.15mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.98(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.0Hz)，6.89(1H，q，J＝4.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.48-7.53(2H，m)，8.13(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.0Hz)，13.12(1H，brs). 實(shí)施例634 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺將4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，在室溫下依次加入40％甲胺-甲醇溶液(0.100ml)、三乙胺(0.250ml)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽(221mg，0.500mmol)后，攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(85.0mg，0.204mmol，82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.2Hz)，2.84(3H，d，J＝4.2Hz)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，8.12(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，q，J＝4.2Hz)，8.59(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例635 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和2.0M乙胺(四氫呋喃溶液)，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(93.0mg，0.217mmol，87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.28-3.38(2H，m)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，q，J＝4.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，s)，8.11(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，m)，8.54(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例636 N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和環(huán)丙胺，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(66.0mg，0.150mmol，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.59(2H，m)，0.69(2H，m)，2.68(3H，d，J＝4.8Hz)，2.87(1H，m)，3.99(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，d，J＝4.0Hz)，8.41(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例637 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和甲氧胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(51.0mg，0.118mmol，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.56(3H，d，J＝4.4Hz)，3.74(3H，s)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，11.46(1H，s). 實(shí)施例638 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和2-甲氧基乙胺，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71.0mg，0.154mmol，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.30(3H，s)，3.46-3.52(4H，m)，4.03(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46(1H，m)，8.61(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例639 N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(86.0mg，0.192mmol，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.59(1H，m)，3.67(1H，m)，4.03(3H，s)，4.50(1H，m)，4.62(1H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.12(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.2Hz)，8.58-8.62(2H，m)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例640 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和R-四氫糠胺，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(81.0mg，0.167mmol，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.62(1H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.40(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝3.6，14.0Hz)，3.81(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.99(1H，m)，4.02(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.12(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，m)，8.61(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例641 N6-((2S)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和S-四氫糠胺，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(85.0mg，0.175mmol，70％)。
實(shí)施例642 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和2-乙氧基乙胺，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(94.0mg，0.199mmol，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.15(3H，t，J＝6.8Hz)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.45-3.56(6H，m)，4.04(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(1H，q，J＝4.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.13(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.46(1H，m)，8.64(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例643 N6-異丁氧基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(100mg，0.250mmol)和異丁氧胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例634同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(72.0mg，0.152mmol，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，1.97(1H，m)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.71(2H，d，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(1H，q，J＝4.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，8.13(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.36(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，11.35(1H，br s). 實(shí)施例644 4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺在4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(372.0mg，0.90mmol)中加入(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯(308mg，1.35mmol)、碳酸鉀(149mg，1.08mmol)、二甲基甲酰胺(9ml)，在60℃下攪拌6小時(shí)。接著添加二乙胺(2ml)，再在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，用乙醚使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(177.5mg，0.327mmol，36.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，2.44-2.60(7H，m)，3.98(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.6，10.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，5.09(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.84(1H，s)，7.97(1H，s)，8.00(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.81(1H，s). 實(shí)施例645 N6-甲基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(7-(芐氧基)-6-(甲基氨基)羰基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(645mg，1.16mmol)和2M甲胺-四氫呋喃溶液，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(466mg，0.950mmol，81.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.66(3H，d，J＝4.4Hz)，2.81(3H，d，J＝4.4Hz)，5.42(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，q，J＝4.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.30-7.45(4H，m)，7.52-7.55(3H，m)，8.10(1H，s)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，q，J＝4.4Hz)，8.49(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例645-1 4-(((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧六環(huán)-5-亞基)甲基)氨基)-2-羥基苯甲酸苯酯在4-氨基水楊酸苯酯(42.2g，184mmol)中加入麥德魯姆酸(29.2g，202mmol)、原甲酸三乙酯(200ml)和異丙醇(200ml)，在100℃下加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫后，再攪拌過夜。過濾收集析出的結(jié)晶，用異丙醇和乙醚洗滌后，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(69.5g，181mmol，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.69(6H，s)，7.21-7.28(2H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，s)，10.52(1H，br s)，11.24(1H，br s). 制備例645-2 7-(芐氧基)-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸苯酯在80℃下，將4-(((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧六環(huán)-5-亞基)甲基)氨基)-2-羥基苯甲酸苯酯(11.5g，0.030mmol)、苯甲基溴(5.64g，0.033mmol)和碳酸鉀(4.56g，0.033mmol)在二甲基甲酰胺(45ml)中攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙醇中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶。在200℃下，將得到的粗結(jié)晶在Dowtherm A(50ml)中加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫后，加入乙醚(25ml)，再攪拌過夜。過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌后，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.20g，3.23mmol，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.33(2H，s)，6.03(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.28-7.3 6(2H，m)，7.36-7.43(2H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.90(1H，d，J＝7.4Hz)，8.71(1H，s)，11.79(1H，br s). 制備例645-3 N6-甲基-7-(芐氧基)-4-氯-6-喹啉甲酰胺在7-(芐氧基)-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸苯酯(1.20g，3.23mmol)中加入亞硫酰氯(12ml)和催化劑量的二甲基甲酰胺，在攪拌條件下加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸2次后，將殘?jiān)鞈矣诙谆柞０?20ml)中，在冰水浴冷卻下緩慢加入40％甲胺-甲醇溶液(5ml)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和水分層，用飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，加入乙醚，接著加入己烷，使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(947mg，2.90mmol，89.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.97(3H，d，J＝4.8Hz)，5.35(2H，s)，7.40-7.52(6H，m)，7.64(1H，s)，7.91(1H，m)，8.75(1H，q，J＝4.8Hz)，9.16(1H，s). 制備例645-4 N6-甲基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酰胺將4-氨基-3-氯苯酚(624mg，4.35mmol)溶解于二甲基亞砜(15ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(174mg，4.35mmol)，攪拌30分鐘。加入N6-甲基-7-(芐氧基)-4-氯-6-喹啉甲酰胺(947mg，2.90mmol)，在100℃攪拌條件下加熱2小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.098g，2.53mmol，87.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.96(3H，d，J＝4.8Hz)，4.10(2H，m)，5.35(2H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.39-7.54(5H，m)，7.58(1H，s)，7.95(1H，br)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，9.28(1H，s). 制備例645-5 N-(4-(7-(芐氧基)-6-(甲基氨基)羰基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯與制備例17同樣，由N6-甲基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-(芐氧基)-6-喹啉甲酰胺(1.098g，2.53mmol)，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.291g，2.33mmol，92.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.96(3H，d，J＝4.8Hz)，5.35(2H，s)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.19-7.30(6H，m)，7.40-7.52(6H，m)，7.61(1H，s)，7.95(1H，m)，8.30(1H，q，J＝4.8Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，9.27(1H，s). 實(shí)施例646 N6-甲基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺按照與實(shí)施例11同樣的方法，由N-(4-(7-(芐氧基)-6-(甲基氨基)羰基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(645mg，1.16mmol)和2M乙胺-四氫呋喃溶液，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(579mg，1.15mmol，98.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，3.11(2H，m)，5.42(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.30-7.45(4H，m)，7.52-7.55(3H，m)，8.06(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，q，J＝4.8Hz)，8.49(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例647 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(466.3mg，0.95mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(365.7mg，0.91mmol，96.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.66(3H，brs)，2.85(3H，brs)，6.37(1H，m)，6.86(1H，m)，7.10-7.30(2H，m)，7.45(1H，m)，8.09(1H，brs)，8.22(1H，m)，8.56(1H，m)，8.84(1H，brs). 實(shí)施例648 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(578.5mg，1.15mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(431.4mg，1.04mmol，90.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(3H，brs)，3.12(2H，m)，6.36(1H，m)，6.98(1H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.55(1H，m)，8.84(1H，s). 實(shí)施例649 4-(((4-(3-氯-4-((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(甲基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(120mg，0.299mmol)和4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(98.4mg，0.165mmol，55.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.17-1.33(3H，m)，1.39(9H，s)，1.75(2H，m)，2.06(1H，m)，2.66(3H，d，J＝4.4Hz)，2.77(1H，m)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，3.97(2H，m)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，q，J＝4.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，8.10(1H，s)，8.18(1H，q，J＝4.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例650 4-(((4-(3-氯-4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(甲基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例7同樣的方法，由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(143mg，0.345mmol)和4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(119.5mg，0.195mmol，56.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18-1.26(3H，m)，1.39(9H，s)，1.76(2H，m)，2.06(1H，m)，2.77(1H，m)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，3.12(2H，m)，3.98(2H，m)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，8.04(1H，s)，8.18(1H，q，J＝4.8Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例651 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺在室溫下向4-(((4-(3-氯-4-((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(甲基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(98.4mg，0.165mmol)中加入三氟乙酸(1ml)，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，將殘?jiān)芙庥诩状贾?，滴加三乙胺中和。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)-甲醇(2ml)中，在室溫下依次加入37％甲醛水溶液(0.3ml)、乙酸(0.05ml)、氰基硼氫化鈉(21mg，0.33mmol)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法處理，減壓濃縮目的產(chǎn)物級(jí)分，用乙酸乙酯-己烷(1∶5)使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(64.2mg，0.125mmol，76.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.34(2H，m)，1.72-1.89(5H，m)，2.15(3H，s)，2.66(3H，d，J＝4.4Hz)，2.77-2.83(5H，m)，4.08(2H，d，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.85(1H，q，J＝4.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，8.10(1H，s)，8.20(1H，q，J＝4.4Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例652 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺在室溫下向4-(((4-(3-氯-4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-(甲基氨基羰基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(119.5mg，0.195mmol)中加入三氟乙酸(1ml)，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，將殘?jiān)芙庥诩状贾校渭尤野分泻?。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)-甲醇(2ml)中，在室溫下依次加入37％甲醛水溶液(0.3ml)、乙酸(0.05ml)、氰基硼氫化鈉(25mg，0.39mmol)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和飽和碳酸氫鈉水溶液分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法處理，減壓濃縮目的產(chǎn)物級(jí)分，用乙酸乙酯-己烷(1∶5)使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(78.3mg，0.149mmol，76.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(2H，m)，1.72-1.89(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76-2.82(5H，m)，3.12(2H，m)，4.08(2H，d，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，8.04(1H，s)，8.19(1H，q，J＝4.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例653 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺在N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(120mg，0.299mmol)中加入(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯(103mg，0.499mmol)、碳酸鉀(50mg，0.359mmol)、二甲基甲酰胺(3ml)，在60℃下攪拌7小時(shí)。接著添加二乙胺(1.5ml)，再在60℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71.8mg，0.135mmol，45.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.60(6H，m)，2.66(3H，d，J＝4.8Hz)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，4.00(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，5.12(1H，d，J＝4.0Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，q，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.10(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9.2Hz)，8.50(1H，q，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例654 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(143mg，0.345mmol)，按照與實(shí)施例653同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(92.4mg，0.170mmol，49.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，t，J＝7.2Hz)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.60(6H，m)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，3.12(2H，m)，4.00(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝6.0，9.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.2，9.6Hz)，5.12(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.98(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.50(1H，q，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，s). 實(shí)施例655 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺在N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(120mg，0.299mmol)中加入(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯(103mg，0.499mmol)、碳酸鉀(50mg，0.359mmol)、二甲基甲酰胺(3ml)，在60℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫后，添加吡咯烷(0.5ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(79.3mg，0.150mmol，50.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.67(4H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.64-2.69(4H，m)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，4.06(1H，m)，4.17(1H，m)，4.33(1H，dd，J＝3.6，10.4Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，q，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.10(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9.2Hz)，8.50(1H，q，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例656 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(143mg，0.345mmol)，按照與實(shí)施例655同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(94.8mg，0.175mmol，50.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67(4H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.66(1H，dd，J＝6.4，12.4Hz)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，3.12(2H，m)，4.06(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，4.33(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，5.23(1H，d，J＝5.2Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.98(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，q，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例657 N-環(huán)丙基-N’-(4-(6- (4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)脲將N-環(huán)丙基-N’-(4-(6-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)脲65mg溶解于四氫呋喃2ml中，滴加氟化四丁基銨(四氫呋喃1M溶液)0.5ml，回流3小時(shí)?；謴?fù)到室溫，加入水，攪拌，過濾收集析出的結(jié)晶，用水和乙醚-己烷＝1∶1洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物25mg。
MS(ESI)519(M+1)， 1H-NMR(DMSOd6)0.38-0.43(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，0.99(6H，t，J＝7.3Hz)2.53-2.61(5H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，4.08(2H，t，J＝6.9Hz)，6.79-6.84(1H，m)，6.91(1H，s)，7.01-7.07(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝2.9，11.2Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05-8.16(1H，m)，8.18(1H，brs)，8.28(1H，s)，12.68(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例657-1 6-(4-芐氧基苯基)-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-(三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在6-(4-芐氧基苯基)-4-氯-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶490mg中加入3-氟-4-硝基苯酚248mg、2，6-二甲基吡啶0.208ml、N-甲基吡咯烷1ml，在130℃下攪拌24小時(shí)。然后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑分層萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物472mg。
1H-NMR(DMSOd6)-0.08(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.63(2H，t，J＝7.4Hz)，5.20(2H，s)，5.61(2H，s)，6.83(1H，s)，7.00-7.80(11H，m)，8.30(1H，t，J＝8.6Hz)，8.40(1H，s). 制備例657-2 4-(6-(4-芐氧基苯基)-7-(三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯胺在6-(4-芐氧基苯基)-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-(三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶470mg中加入鐵粉400mg、氯化銨1g、乙醇20ml、四氫呋喃10ml、水10ml，在85℃下攪拌3小時(shí)?；謴?fù)到室溫后，進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯、水，分層萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物263mg。
MS(ESI)557(M+1). 1H-NMR(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.85(2H，t，J＝8.9Hz)，3.61(2H，t，J＝8.9Hz)，5.09-5.13(2H，m)，5.19(2H，s)，5.59(2H，s)，6.60(1H，s)，6.79-6.73(2H，m)，7.03(1H，d，J＝11.5Hz)，7.16(2H，d，J＝9.6Hz)，7.32-7.50(5H，m)，7.70(2H，d，J＝9.6Hz)，8.40(1H，s). 制備例657-3 N-(4-(6-(4-芐氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)-N’-環(huán)丙基脲將4-[6-(4-芐氧基苯基)-7-(三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氟苯胺261mg溶解于二甲基甲酰胺3ml中，加入吡啶0.053ml、氯甲酸苯酯0.082ml，在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入環(huán)丙胺0.081ml，攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯分層萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物265mg。
1H-NMR(DMSOd6)-0.09(9H，s)，0.38-0.43(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，0.87(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50-2.60(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.5Hz)，5.20(2H，s)，5.60(2H，s)，6.61(1H，s)，6.68-6.72(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝3.4，11.7Hz)，7.32-7.53(5H，m)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.18(1H，brs)，8.40(1H，s). 制備例657-4 N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲將1-(4-(6-(4-芐氧基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)-3-環(huán)丙基脲263mg溶解于乙醇7ml、四氫呋喃3ml中，加入氧化鉑30mg，在室溫、常壓下，在氫氣中，攪拌過夜后，進(jìn)行硅藻土過濾，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物160mg。
1H-NMR(DMSOd6)-0.08(9H，s)，0.39-0.43(2H，m)，0.61-0.68(2H，m)，0.86(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50-2.60(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.5Hz)，5.58(2H，s)，6.63(1H，s)，6.78-6.82(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01-7.07(1H，m，)，7.28(1H，dd，J＝3.3，11.9Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06-8.13(1H，m，)，8.19(1H，brs)，8.40(1H，s). 制備例657-5 N-環(huán)丙基-N’-(4-(6-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)脲將N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-苯基)脲100mg溶解于二甲基甲酰胺1ml中，加入2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽110mg、碳酸鉀126mg，在80℃下攪拌15小時(shí)。然后恢復(fù)到室溫，加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑分層萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物67mg。
MS(ESI)649(M+1). 實(shí)施例658 N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-苯基)脲由N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-苯基)脲63mg，按照與實(shí)施例657同樣的方法，得到標(biāo)題化合物30mg。
MS(ESI)547(M+1)， 1H-NMR(DMSOd6)0.38-0.43(2H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.65-1.72(4H，m)，2.45-2.70(7H，m，covered by DMSO peak)，3.90-4.10(3H，m)，4.96(1H，brs)6.91(1H，s)，6.76-6.80(1H，m)，7.01-7.07(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝10.9，2.4Hz)，7.88(2H，d，J＝9.1Hz)，8.06-8.14(1H，m，)，8.15(1H，brs，)，8.28(1H，s，)12.60(1H，brs) 中間體如下所述合成。
制備例658-1 N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲將N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲89mg溶解于二甲基甲酰胺2ml中，加入對(duì)甲苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯111mg(3當(dāng)量)、碳酸鉀112mg(5當(dāng)量)，在65℃下攪拌過夜。然后恢復(fù)到室溫，靜置，傾瀉出上清液。向其中(二甲基甲酰胺為1.8ml)加入吡咯烷0.1ml，在65℃下攪拌3小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃分層萃取。濃縮有機(jī)層，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物63mg。
MS(ESI)677(M+1). 實(shí)施例659 N-環(huán)丙基-N’-(4-(6-(4-(3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基丙氧基)-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)脲由N-環(huán)丙基-N’-(4-(6- (4-(3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基丙氧基)-苯基])-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)脲5mg，按照與實(shí)施例657同樣的方法，得到標(biāo)題化合物1mg。
MS(ESI)549(M+1). 中間體如下所述合成。
制備例659-1 N-環(huán)丙基-N’-(4-(6-(4-(3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基丙氧基)-苯基))-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-氟苯基)脲將N-環(huán)丙基-N’-(2-氟-4-(6-(4-羥基苯基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)-2-苯基)脲89mg溶解于二甲基甲酰胺2ml中，加入對(duì)甲苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯111mg(3當(dāng)量)、碳酸鉀112mg(5當(dāng)量)，在65℃下攪拌過夜。然后恢復(fù)到室溫，靜置，傾瀉出上清液。向其中(二甲基甲酰胺為0.2ml)加入四氫呋喃1ml、二乙胺0.4ml，在65℃下攪拌30小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃分層萃取。濃縮有機(jī)層，用NH硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)處理，得到標(biāo)題化合物5mg。
MS(ESI)679(M+1). 實(shí)施例660 7-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸在7-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸甲酯(2.218g，4.28mmol)中加入甲醇(30ml)、2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫，加入1N鹽酸中和后，蒸餾除去甲醇，過濾收集析出的淡褐色結(jié)晶，用水充分洗滌后，在70℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.121g，4.21mmol，98.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.43(2H，m)，0.67(2H，m)，2.57(1H，m)，5.40(2H，s)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.21(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.32-7.44(3H，m)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(2H，d，J＝6.8Hz)，7.60(1H，s)，8.00(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.57(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例661 N6-甲基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵袑?-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸(1.056g，2.10mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，在室溫下依次加入40％甲胺-甲醇溶液(2ml)、三乙胺(1ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽(1.11g，2.52mmol)后，攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，使之析出結(jié)晶，過濾收集，用水充分洗滌后，在70℃下干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(988mg，1.91mmol，91.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，5.42(2H，s)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.30-7.55(7H，m)，7.96(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，q，J＝4.4Hz)，8.49(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例662 N6-乙基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺由7-(芐氧基)-4-(3-氯-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酸(1.056g，2.10mmol)和2M乙胺-四氫呋喃溶液，按照與實(shí)施例661同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.022g，1.92mmol，91.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，5.39(2H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.32-7.44(3H，m)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(2H，d，J＝7.2Hz)，7.59(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，t，J＝7.2Hz)，8.49(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例663 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(983mg，1.90mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(811mg，1.90mmol，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，2.85(3H，s)，6.32(1H，br)，7.18-7.24(4H，m)，7.45(1H，s)，7.96(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.51(1H，m)，8.81(1H，s). 實(shí)施例664 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-7-(芐氧基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(1.016g，1.91mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(845mg，1.91mmol，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(1H，m)，3.36(2H，m)，6.41(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15-7.35(4H，m)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝4.0，9.2Hz)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.88(1H，s)，12.68(1H，br). 實(shí)施例665 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(213.4mg，0.50mmol)和1-(3-氯丙基)吡咯烷鹽酸鹽，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(78.4mg，0.146mmol，29.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.68(4H，m)，1.99(2H，m)，2.44(4H，m)，2.54-2.59(3H，m)，2.83(3H，d，J＝4.8Hz)，4.28(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.96(1H，s)，8.24-8.27(2H，m)，8.53(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例666 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(213.4mg，0.50mmol)和1-(3-氯丙基)吡咯烷鹽酸鹽，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(85.0mg，0.154mmol，30.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(4H，m)，2.00(2H，m)，2.44(4H，m)，2.53-2.60(3H，m)，3.32-3.36(2H，m)，4.27(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，s)，7.96(1H，s)，8.24-8.27(2H，m)，8.51(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例667 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-6-喹啉甲酰胺由N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(426.9mg，1.00mmol)和(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(230.0mg，0.476mmol，47.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，2.56(1H，m)，2.79-2.90(2H，m)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，3.47(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝6.0，11.6Hz)，4.63(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.97(1H，s)，8.24-8.28(2H，m)，8.53(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例668 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(440.9mg，1.00mmol)和(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基 4-甲基-1-苯磺酸酯，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(23 5.4mg，0.474mmol，47.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(1H，m)，2.82(1H，m)，2.89(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.48(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝2.0，11.2Hz)，4.62(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.97(1H，s)，8.24-8.30(2H，m)，8.52(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例669 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)庵校瑢6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-6-喹啉甲酰胺(225mg，0.466mmol)溶解于四氫呋喃(5.0ml)中，加入吡咯烷(1.0ml)，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，用乙酸乙酯使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(164.5mg，0.297mmol，63.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.67(4H，m)，2.48-2.59(6H，m)，2.66(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，4.05(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，4.34(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.50(1H，q，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例670 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-6-喹啉甲酰胺(230mg，0.463mmol)，按照與實(shí)施例669同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(146.0mg，0.257mmol，55.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67(4H，m)，2.47-2.58(6H，m)，2.68(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，4.04(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝5.6，9.6Hz)，4.33(1H，dd，J＝3.2，9.6Hz)，5.18(1H，d，J＝4.8Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.53(1H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例670-1 N-(4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-喹啉基)氧)-2-氟苯基)-N’-環(huán)丙基脲將N-(4-((6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基)氧)-2-氟苯基)-N’-環(huán)丙基脲320mg混懸于四氫呋喃20ml中，在室溫?cái)嚢钘l件下，加入甲醛(37％水溶液)1ml、乙酸80mg，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉280mg。攪拌20分鐘后，加入2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。使萃取液通過鋪設(shè)有NH型硅膠的玻璃濾器，用乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1的混合溶劑充分洗滌硅膠。合并有機(jī)溶劑，減壓蒸餾。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ィ^濾收集，得到130mg淡黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.35-0.45(2H，m)，0.59-0.69(2H，m)，1.32-1.46(2H，m)，1.71-1.89(5H，m)，2.14(3H，s)，2.49-2.59(1H，m)，2.74-2.84(2H，m)，4.12(2H，d，J＝5.2Hz)，6.56(1H，d，J＝5.2Hz)，6.80(1H，s)，7.07(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，d，J＝11.2Hz)，7.55(1H，s)，8.16-8.27(2H，m)，8.69(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz). 中間體如下所述得到。
制備例670-1-1 4-(((4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯將4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲腈500mg、4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯550mg、碳酸鉀700mg、二甲基甲酰胺5ml在60℃下攪拌2小時(shí)。加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥萃取液。過濾除去干燥劑，在濾液中加入硅膠，減壓蒸餾使之吸附反應(yīng)液。在裝有硅膠的干柱中填充吸附了反應(yīng)液的硅膠，進(jìn)行柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為1∶2，接著為1∶3，接著為乙酸乙酯)。得到423mg褐色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20-1.32(2H，m)，1.39(9H，s)，1.75-1.83(2H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.67-2.88(2H，m)，3.94-4.05(2H，m)，4.15(2H，d，J＝6.4Hz)，5.25(2H，bs)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.83-6.88(2H，m)，7.06-7.7.11(1H，m)，7.55(1H，s)，8.69(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz). 制備例670-1-2 4-(((6-氰基-4-(3-氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在冰冷條件下，對(duì)4-(((4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯523mg、吡啶0.17ml、四氫呋喃10ml進(jìn)行攪拌，滴加氯甲酸苯酯。滴加結(jié)束后，立即去除冰浴，恢復(fù)到室溫。攪拌15分鐘后加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。在萃取液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使之吸附反應(yīng)液。在裝有硅膠的干柱中填充吸附了反應(yīng)液的硅膠，用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，接著為1∶2，接著為乙酸乙酯)純化。得到黃色粉末490mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20-1.32(2H，m)，1.39(9H，s)，1.75-1.83(2H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.95-4.04(2H，m)，4.16(2H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16-7.28(4H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.59(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8Hz，8.8Hz)，8.72(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.2Hz)，10.02(1H，brs). 制備例670-1-3 4-(((6-氰基-4-(4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)-3-氟苯氧基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯將4-(((6-氰基-4-(3-氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯490mg、環(huán)丙胺0.72ml、四氫呋喃5ml在60℃下攪拌3 5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，使之吸附反應(yīng)液。在裝有硅膠的干柱中填充吸附了反應(yīng)液的硅膠，用柱色譜法(乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化。得到淡黃色固體340mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.44(2H，m)，0.59-0.69(2H，m)，1.29-1.32(2H，m)，1.39(9H，s)，1.77-1.84(2H，m)，1.99-2.11(1H，m)，2.39-2.59(1H，m)，2.59-2.87(2H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.16(2H，d，J＝6.4Hz)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，6.80(1H，d，J＝2.8Hz)，7.05-7.11(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝12.0Hz，2.8Hz)，7.58(1H，s)，8.19-8.27(2H，m)，8.71(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz) 制備例670-1-4 N-(4-((6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基)氧)-2-氟苯基)-N’-環(huán)丙基脲在4-(((6-氰基-4-(4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)-3-氟苯氧基)-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯340mg中加入三氟乙酸5ml，在室溫下攪拌7分鐘。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到320mg淡黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.44(2H，m)，0.59-0.69(2H，m)，1.47-1.59(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.47-2.57(3H，m)，2.87-2.98(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6.4Hz)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝12.0Hz，2.8Hz)，7.63(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝9.2Hz，9.2Hz)，8.28(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s). 實(shí)施例671 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯與實(shí)施例11同樣，在二甲基亞砜中，室溫下用乙胺處理N-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(0.9g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07-3.15(2H，m)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.58(1H，t，J＝5.2Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz)，7.51(1H，s)，8.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.33(1H，br s)，8.55(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 中間體如下所述合成。
制備例671-1 4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯按照與制備例7同樣的操作，由4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(2.51g)，得到4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(2.44g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.83(3H，s)，3.99(3H，s)，6.93(1H，d，J＝5.1Hz)，7.30-7.33(1H，m)，7.58(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.27-831(1H，m)，8.44(1H，s)，8.81(1H，d，J＝5.1Hz). 制備例671-2 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯按照與制備例8同樣的操作，由4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(2.40g)，得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.84(3H，s)，3.95(3H，s)，5.21(2H，brd)，6.46(1H，d，J＝5.1Hz)，6.85-6.86(2H，m)，7.09(1H，d，J＝11.9Hz)，7.49(1H，s)，8.55(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.1Hz). 制備例671-3 N-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯按照與制備例17同樣的操作，由4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.50g)，得到N-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(1.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.98(3H，s)，4.05(3H，s)，6.49(1H，d，J＝5.3Hz)，7.03-7.05(2H，m)，7.22-7.28(4H，m)，7.50(1H，s)，8.25(1H，brs)，8.67(1H，d，J＝5.1Hz)，8.77(1H，s). 實(shí)施例672 4-(4-(3-環(huán)丙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯與實(shí)施例11同樣，在二甲基亞砜中，室溫下用環(huán)丙胺處理N-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(0.9g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.41(2H，m)，0.60-0.66(2H，m)，2.51-2.57(1H，m)，3.47(3H，s)，3.59(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.79-6.82(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝11.6Hz)，7.51(1H，s)，8.17-8.24(2H，m)，8.55(1H，s)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz). 實(shí)施例673 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸與實(shí)施例633同樣，將4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(600mg)水解，得到固體狀的標(biāo)題化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07-3.15(2H，m)，3.96(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.77(1H，t，J＝5.6Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.50(1H，s)，8.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.45(1H，br s)，8.56(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例674 4-(4-(3-環(huán)丙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸與實(shí)施例633同樣，將4-(4-(3-環(huán)丙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯(500mg)水解，得到固體狀的標(biāo)題化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.43(2H，m)，0.61-0.67(2H，m)，2.51-2.58(1H，m)，3.95(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.83(1H，d，J＝2.8Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.47(1H，s)，8.20(1H，t，J＝9.2Hz)，8.22-8.26(1H，m)，8.46(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例675 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲氧基酰胺與實(shí)施例634同樣，用甲氧胺、三乙胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽處理4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(65mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，3.08-3.15(2H，m)，3.73(3H，s)，3.97(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.56-6.61(1H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.48(1H，s)，8.22(1H，t，J＝9.2Hz)，8.33(1H，br s)，8.41(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，11.44(1H，brs). 實(shí)施例676 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸順-(2-氟環(huán)丙基)酰胺與實(shí)施例634同樣，用順-2-氟環(huán)丙胺、三乙胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽處理4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(20mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04-1.18(2H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.99(3H，s)，4.69-4.74(0.5H，m)，4.86-4.90(0.5H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.58(1H，t，J＝5.2Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.51(1H，s)，8.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.31-8.35(1H，m)，8.45(1H，d，J＝4Hz)，8.50(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例677 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(2-乙氧基乙基)-酰胺與實(shí)施例634同樣，用乙氧基乙胺、三乙胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽處理4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(50mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07-3.15(2H，m)，3.46-3.57(6H，m)，4.02(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.58(1H，t，J＝5.2Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.51(1H，s)，8.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.31-8.35(1H，m)，8.44(1H，t，J＝5.2Hz)，8.61(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例678 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(2-氰基乙基)酰胺與實(shí)施例634同樣，用氰基乙胺、三乙胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽處理4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(40mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(29mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，3.07-3.15(2H，m)，3.52-3.58(2H，m)，4.01(3H，s)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，6.56-6.61(1H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz)，7.52(1H，s)，8.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.33(1H，br s)，8.59(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(1H，t，J＝6Hz). 實(shí)施例679 1-(4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-3-乙基脲與制備例17同樣，由4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-7-芐氧基喹啉-6-甲腈(2g)和氯甲酸苯酯，得到固體狀的氨基甲酸酯(2.1g)。接著，與實(shí)施例11同樣，在二甲基亞砜中，在室溫下用乙胺處理氨基甲酸酯(1g)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.87g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.57(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20(3H，s)，3.07-3.15(2H，m)，5.43(2H，s)，6.48-6.55(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝2.8Hz)，7.34-7.55(5H，m)，7.68(2H，s)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，d，J＝5.6Hz)，8.74(1H，s). 實(shí)施例680 N-(4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-乙基脲與制備例301-2同樣，在四氫呋喃中，使用鈀-碳，對(duì)N-(4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-乙基脲(0.8g)進(jìn)行脫苯甲基化，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.42g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20(3H，s)，3.07-3.15(2H，m)，6.37(1H，d，J＝5.2Hz)，6.52(1H，t，J＝5.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝2.8Hz)，7.35(1H，s)，7.68(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.61(1H，s). 實(shí)施例681 N-(4-(6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲與實(shí)施例7同樣，由N-(4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲(410mg)和4-溴乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到目的產(chǎn)物后，脫保護(hù)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.37-0.43(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，1.44-1.56(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.20(3H，s)，2.51-2.58(1H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79(1H，d，J＝2.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝2.8Hz)，7.62(1H，s)，7.64(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s). 實(shí)施例682 N-(4-(6-氰基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲與實(shí)施例670同樣，由N-(4-(6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲(10mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(3mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.61-0.67(2H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.20(3H，s)，2.26(3H，br s)，2.48-2.58(1H，m)，2.84-2.99(2H，m)，3.04-3.54(2H，m)，4.15(2H，d，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.66(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例683 N-(4-(6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-乙基脲與實(shí)施例7同樣，由N-(4-(6-氰基-7-羥基-喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-乙基脲(410mg)和4-溴乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到目的產(chǎn)物后，脫保護(hù)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.57(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2，11-2.20(1H，m)，2.20(3H，s)，2.88-2.98(2H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.57(1H，t，J＝5.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.73(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.74(1H，s). 實(shí)施例684 N-(4-(6-氰基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-乙基脲與實(shí)施例670同樣，由N-(4-(6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)-2-甲基苯基)-N’-乙基脲(15mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.51(2H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，brs)，2.89-2.97(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.15-3.41(2H，m)，4.15(2H，d，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝5.2Hz)，6.58(1H，t，J＝5.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.73(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.79(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例697 4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯將N-(2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-喹啉基)氧苯基)氨基甲酸苯酯(1.92g，4.00mmol)和2M乙胺(四氫呋喃溶液)(4ml)在二甲基甲酰胺(8ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.60g，3.72mmol，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，m)，3.87(3H，s)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，t，J＝5.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.08(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例698 4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸在4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸甲酯(1.50g，3.49mmol)中加入甲醇(14ml)、2N氫氧化鈉水溶液(7ml)，在60℃下攪拌90分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫，加入2N鹽酸中和后，蒸餾除去甲醇，過濾收集析出的白色結(jié)晶，用水充分洗滌后，在60℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(1.36g，3.27mmol，94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，m)，3.98(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.48-7.53(2H，m)，8.08(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz)，13.12(1H，brs). 實(shí)施例699 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺將4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，在室溫下依次加入40％甲胺-甲醇溶液(0.100ml)、三乙胺(0.250ml)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))_六氟磷酸鹽(221mg，0.500mmol)后，攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(79.0mg，0.184mmol，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，2.85(3H，d，J＝4.2Hz)，3.15(2H，m)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，8.07(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，q，J＝4.2Hz)，8.59(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例700 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和2.0M乙胺(四氫呋喃溶液)，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(90.0mg，0.203mmol，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，3.15(2H，m)，3.28-3.38(2H，m)，4.02(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.40(1H，t，J＝5.4Hz)，8.54(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例701 N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和環(huán)丙胺，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(83.0mg，0.182mmol，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.58(2H，m)，0.71(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，2.87(1H，m)，3.14(2H，m)，3.99(3H，s)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝4.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，d，J＝4.0Hz)，8.42(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例702 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和甲氧胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(52.0mg，0.117mmol，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，m)，3.75(3H，s)，4.00(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，11.45(1H，s). 實(shí)施例703 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和2-甲氧基乙胺，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(71.0mg，0.150mmol，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，m)，3.30(3H，s)，3.47-3.52(4H，m)，4.03(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.44(1H，m)，8.62(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例704 N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(80.0mg，0.174mmol，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，m)，3.59(1H，m)，3.67(1H，m)，4.03(3H，s)，4.51(1H，m)，4.63(1H，m)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.58-8.62(2H，m)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例705 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和R-四氫糠胺，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(99.0mg，0.198mmol，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.62(1H，m)，1.80-2.00(3H，m)，3.15(2H，m)，3.40(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝3.6，14.0Hz)，3.81(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.99(1H，m)，4.04(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.07(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，t，J＝5.6Hz)，8.61(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例706 N6-((2S)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和S-四氫糠胺，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(87.0mg，0.174mmol，70％)。
實(shí)施例707 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和2-乙氧基乙胺，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(112mg，0.239mmol，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.16(3H，t，J＝6.8Hz)，3.15(2H，m)，3.45-3.56(6H，m)，4.03(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，8.08(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.46(1H，m)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例708 N6-異丁氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺由4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酸(104mg，0.250mmol)和異丁氧胺鹽酸鹽，按照與實(shí)施例699同樣的方法，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(64.0mg，0.131mmol，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.97(1H，m)，3.15(2H，m)，3.71(2H，d，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，8.08(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.36(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，11.36(1H，br s). 實(shí)施例709 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺在N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(80.0mg，0.193mmol)中加入(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯(66mg，0.290mmol)、碳酸鉀(32mg，0.231mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)，在60℃下攪拌7小時(shí)。接著添加二乙胺(1ml)，再在60℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(51.7mg，0.095mmol，49.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.60(6H，m)，2.66(3H，d，J＝4.8Hz)，3.20-3.40(2H，m)，3.98(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝5.2，10.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.86(1H，q，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，8.10(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9.2Hz)，8.54(1H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例710 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(78.0mg，0.182mmol)，按照與實(shí)施例709同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(44.5mg，0.080mmol，43.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.60(6H，m)，3.12(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.98(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝5.6，9.6Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.2，9.6Hz)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.98(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.54(1H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s). 實(shí)施例711 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺于N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(80.0mg，0.193mmol)中加入(2R)環(huán)氧乙烷-2-基甲基4-甲基-1-苯磺酸酯(66mg，0.290mmol)、碳酸鉀(32mg，0.231mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)，在60℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫后，添加吡咯烷(0.5ml)，再攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)處理，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分后，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)使之析出結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(54.8mg，0.101mmol，52.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67(4H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.65-2.71(4H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.05(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.6，10.0Hz)，5.18(1H，d，J＝4.4Hz)，6.52(1H，d，J＝4.0Hz)，6.86(1H，q，J＝4.8Hz)，7.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，s)，7.52(1H，s)，8.10(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9.2Hz)，8.53(1H，m)，8.65(1H，d，J＝4.0Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例712 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(78.0mg，0.182mmol)，按照與實(shí)施例711同樣的方法，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(47.3mg，0.085mmol，46.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67(4H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.68(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，3.12(2H，m)，3.35(2H，m)，4.05(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝6.4，10.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.6，10.0Hz)，5.18(1H，d，J＝4.8Hz)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，6.98(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(1H，s)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.53(1H，m)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s). 實(shí)施例713 N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(噻唑-2-基)脲將4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基)氧)喹啉(105mg，0.2583mmol)溶解于二甲基亞砜(1ml)中，加入(噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(60mg，0.2712mmol)，在85℃下加熱攪拌40分鐘。放冷至室溫后，在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的物質(zhì)溶解于丙酮中，用乙醚稀釋，過濾收集析出的沉淀，用乙醚洗滌，通風(fēng)干燥，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(75mg，0.1408mmol，54.51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.96(6H，t，J＝7.0Hz)，2.41-2.68(6H，m)，3.96(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.2，10.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，4.92(1H，brs)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(1H，s)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.15(1H，brs). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例713-1 4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉按照制備例21的方法，對(duì)制備例5得到的7-芐氧基-6-氰基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉進(jìn)行脫保護(hù)，脫去苯甲基，使用得到的6-氰基-7-羥基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(1.23g，4.00mmol)，與制備例21同樣將硝基還原，得到黃褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.864g，3.1160mmol，77.90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.18(2H，brs)，6.36(1H，d，J＝5.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.62(1H，s). 制備例713-2 4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉將4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-羥基喹啉(277mg，1.00mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3.0ml)中，在室溫下加入氫化鈉(40mg，1.00mmol，60％in oil)，攪拌。在其中加入(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基 4-甲基-1-苯磺酸酯(228mg，1.00mmol)，在60℃下加熱攪拌5小時(shí)。放冷至室溫后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，得到黃褐色固體狀的標(biāo)題化合物(322mg，0.97mmol，97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz)，2.93(1H，dd，J＝4.8，4，8Hz)，3.48(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，4.71(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，5.20(2H，m)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s). 制備例713-3 4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基)氧)喹啉使用4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(297mg，0.8900mmol)，按照與制備例429-2同樣的方法，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(105mg，0.2583mmol，29.02％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(6H，t，J＝7.0Hz)，1.50-2.50(1H，brs)，2.55-2.76(6H，m)，3.79(2H，brs)，4.15(1H，m)，4.24(2H，d，J＝4.8Hz)，6.46(1H，d，J＝5.4Hz)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.4Hz)，8.69(1H，s). 實(shí)施例714 N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(噻唑-2-基)脲在85℃下，將4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉(322mg，0.966mmol)和噻唑-2-基氨基甲酸苯酯(255mg，1.26mmol)在二甲基亞砜(2ml)中加熱攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在室溫下，將得到的產(chǎn)物和吡咯烷(343mg，4.83mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(45mg，0.085mmol，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.67(4H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.73(1H，dd，J＝6.4，12.4Hz)，4.03(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，4.33(1H，dd，J＝3.2，10.0Hz)，5.04(1H，d，J＝5.2Hz)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27-7.32(2H，m)，7.38(1H，d，J＝3.6Hz)，7.62-7.69(3H，m)，8.74(1H，d，J＝5.2Hz)，8.77(1H，s)，9.25(1H，br s)，10.73(1H，br s). 實(shí)施例715 4-{6-氰基-4-[4-(3-噻唑-2-基脲基)苯氧基]喹啉-7-基氧甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯與實(shí)施例713同樣，在二甲基亞砜中，將4-(4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基喹啉-7-基氧甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg)與噻唑-2-基-氨基甲酸苯酯一起在80℃下加熱，得到固體狀的標(biāo)題化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.19-1.32(2H，m)，1.39(9H，s)，1.75-1.84(2H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.66-2.87(2H，m)，3.94-4.04(2H，m)，4.17(2H，d，J＝5.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，d，J＝3.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝3.2Hz)，7.58(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.75(1H，s)，9.14(1H，brs). 中間體如下所述合成。
制備例715-1 4-(4-(4-氨基苯氧基)-6-氰基喹啉-7-基氧甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯與制備例713-2同樣，在二甲基甲酰胺中，用氫化鈉處理4-(4-氨基苯氧基)-7-羥基喹啉-6-甲腈(0.32g)后，使之與4-溴乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(225mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18-1.32(2H，m)，1.39(9H，s)，1.75-1.82(2H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.62-2.92(2H，m)，3.94-4.03(2H，m)，4.15(2H，d，J＝6Hz)，5.16-5.21(2H，m)，6.45(1H，d，J＝5.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.70(1H，s). 實(shí)施例716 1-(4-(6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-3-(噻唑-2-基)脲與制備例670-4同樣，用三氟乙酸對(duì)4-(6-氰基-4-(4-(3-噻唑-2-基-脲基)-苯氧基)-喹啉-7-基氧甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg)進(jìn)行脫保護(hù)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.46-1.59(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.78-2.89(2H，m)，3.08-3.38(2H，m)，4.13(2H，d，J＝6Hz)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.07(1H，d，J＝3.2Hz)，7.20(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，d，J＝3.2Hz)，7.57(1H，s)，7.68(2H，d，J＝9.2Hz)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s)，9.82(1H，br). 實(shí)施例717 1-(4-(6-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-3-(噻唑-2-基)脲與實(shí)施例670同樣，由1-(4-(6-氰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-3-(噻唑-2-基)脲(220mg)，得到固體狀的標(biāo)題化合物(51mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.48(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.89-1.96(1H，m)，2.18(3H，brs)，2.79-2.86(2H，m)，3.18-3.38(2H，m)，4.15(2H，d，J＝5.6Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10(1H，d，J＝3.2Hz)，7.27(2H，d，J＝9.2Hz)，7.37(1H，d，J＝3.2Hz)，7.58(1H，s)，7.63(2H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s)，9.20(1H，br). 實(shí)施例718 N-(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯基)-N’-乙基脲將乙胺2N四氫呋喃溶液(0.10ml)加入到二甲基亞砜(0.5ml)中，在其中溶解(4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯(25mg)，攪拌10分鐘。在該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.10-3.18(2H，m)，4.04(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.07(1H，m)，7.51-7.63(3H，m)，7.74(1H，brs)，7.82-7.88(2H，m)，8.06-8.13(1H，m)，8.66-8.70(2H，m) 實(shí)施例719 N-[4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯基]-N’-甲基脲在甲胺2N四氫呋喃溶液(1.00ml)中加入[4-(6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-三氟甲基苯基]氨基甲酸苯酯(25mg)，攪拌10分鐘。過濾收集析出的結(jié)晶，用四氫呋喃洗滌，得到標(biāo)題化合物(10mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.68(3H，d，J＝4.0Hz)，4.04(3H，s)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，6.87-6.94(1H，m)，7.51-7.63(3H，m)，7.75(1H，brs)，7.86(1H，brs)，7.90(1H，brs)，8.03-8.09(1H，m)，8.66-8.70(2H，m) 實(shí)施例720 N-(4-(7-芐氧基-6-氰基-喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲在二甲基甲酰胺(10ml)中加入環(huán)丙胺(1ml)，在其中加入(4-(7-芐氧基-6-氰基-喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(1.99g)，在室溫下攪拌10分鐘。在其中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，過濾收集析出的結(jié)晶，將其用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(1660mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.45(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.52-2.59(1H，m)，5.47(2H，s)，6.33(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68-6.74(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.49(3H，m)，7.52-7.73(5H，m)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，s) 原料物質(zhì)按照下述2個(gè)步驟合成。
制備例720-1 4-(4-氨基-2，3-二甲基苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉將由東京化成購(gòu)入的4-氨基-2，3-二甲苯酚(2.80g)溶解于二甲基亞砜(15ml)中，在室溫下緩慢加入60％氫化鈉(816mg)，攪拌20分鐘。加入7-芐氧基-4-氯-6-氰基喹啉(3.0g)，在100℃攪拌條件下加熱4小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯洗滌得到的粗產(chǎn)物，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.72g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.91(3H，s)，2.01(3H，s)，4.83-4.90(2H，m)，5.44(2H，s)，6.30(1H，d，J＝5.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73-6.79(1H，m)，7.33-7.47(3H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.67(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(1H，s) 制備例720-2 [4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基]氨基甲酸苯酯由4-(4-氨基-2，3-二甲基苯氧基)-7-芐氧基-6-氰基喹啉(1.72g)，按照制備例141-1記載的方法，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(1.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02(3H，s)，2.13(3H，s)，5.36(2H，s)，6.32(1H，d，J＝5.2Hz)，6.78(1H，brs)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.80(12H，m)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.78(1H，s) 實(shí)施例721 N-[2，3-二甲基-4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)苯基]-N’-環(huán)丙基脲將N-[4-(7-芐氧基-6-氰基喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基]-N’-環(huán)丙基脲(1600mg)加入到四氫呋喃(400ml)，再加入鈀-碳(2000mg)，在氫氣中室溫下攪拌過夜。過濾除去鈀-碳，用二甲基甲酰胺洗滌后，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(827mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.46(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.54-2.60(1H，m)，6.20(1H，d，J＝5.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，brs)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)7.69(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.71(1H，s) 實(shí)施例722 N-(4-(6-氰基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲在二甲基甲酰胺(2ml)中加入實(shí)施例721合成的N-[2，3-二甲基-4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)苯基]-N’-環(huán)丙基脲(100mg)、1-(3-氯丙基)吡咯烷鹽酸鹽(95mg)、碳酸鉀(150mg)，在60℃下加熱7小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯洗滌得到的粗產(chǎn)物，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(49mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，0.59-0.66(2H，m)，1.64-1.71(4H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.01(3H，s)，2.14(3H，s)，2.40-2.60(7H，m)，4.33(2H，t，J＝6.4Hz)，6.30(1H，d，J＝5.6Hz)，6.82(1H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)7.69(1H，brs)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz)，8.80(1H，s). 實(shí)施例723 N-(4-(6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲在N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲(110mg)中加入四氫呋喃(2.0ml)和吡咯烷(0.20ml)，在60℃下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.46(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，1.65-1.73(4H，m)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.45-2.70(7H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.6Hz)，5.04(1H，d，J＝4.4Hz)，6.32(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67-6.72(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.72(3H，m)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，8.82(1H，s). 原料物質(zhì)如下所述合成。
制備例723-1 N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉-4-基氧}-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲將N-(2，3-二甲基-4-(6-氰基-7-羥基-喹啉-4-基氧)-苯基)-N’-環(huán)丙基脲(476mg)加入到二甲基甲酰胺(4ml)中，在其中加入對(duì)甲苯磺酸(2R)-縮水甘油酯(365mg)、碳酸鉀(340mg)，在50℃下加熱4小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯洗滌得到的粗產(chǎn)物，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.46(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.52-2.60(1H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.45-3.52(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝11.6，6.4Hz)，4.73(1H，dd，J＝11.6，2.0Hz)，6.34(1H，d，J＝5.6Hz)，6.69-6.74(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.75(2H，m)，7.95(1H，brs)，8.70(1H，d，J＝5.6Hz)，8.85(1H，s). 實(shí)施例724 N-(4-(6-氰基-7-((2R)-2-羥基-3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲在N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基-喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲(80mg)中加入四氫呋喃(2.0ml)和哌啶(0.20ml)，在60℃下加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)溶液放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.46(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，1.30-1.55(6H，m)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.30-2.70(7H，m)，4.00-4.09(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.6Hz)，4.95(1H，d，J＝4.0Hz)，6.32(1H，d，J＝5.6Hz)，6.71-6.74(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.73(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，8.82(1H，s). 實(shí)施例725 N-(4-(6-氰基-7-(3-二乙基氨基-(2R)-2-羥基-丙氧基)喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲在N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲氧基喹啉-4-基氧)-2，3-二甲基苯基)-N’-環(huán)丙基脲(80mg)中加入四氫呋喃(2.0ml)和二乙胺(0.50ml)，在60℃下加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)溶液放冷后，過濾收集析出的結(jié)晶，得到淡褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.40-0.46(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，0.98(6H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.40-2.70(7H，m)，3.90-4.02(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.32(1H，dd，J＝10.4，3.6Hz)，4.93(1H，d，J＝4.0Hz)，6.32(1H，d，J＝5.6Hz)，6.71-6.74(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.72(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，8.82(1H，s). 實(shí)施例726 N6-乙基-7-芐氧基-4-(3-氯-(4-((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺將N6-乙基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-喹啉甲酰胺)(870mg，1.94mmol)和吡啶(460mg，5.82mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(456mg，2.91mmol)后，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在室溫下，將部分得到的產(chǎn)物(460mg，0.810mmol)和40％甲胺-甲醇溶液(0.810ml)在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(359mg，0.711mmol，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，2.68(3H，d，J＝4.0Hz)，3.30(2H，m)，5.41(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.61(1H，s)，8.13(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝3.2，9.2Hz)，8.36(1H，t，J＝5.2Hz)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例726-1 N6-乙基-7-芐氧基-4-氯-6-喹啉甲酰胺在7-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸苯酯(2.32g，6.25mmol)中加入亞硫酰氯(10ml)和催化劑量的二甲基甲酰胺，在攪拌條件下加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸2次后，將殘?jiān)芙庥诙谆柞０?10ml)和三乙胺(5ml)的混合溶劑中，在冰水浴冷卻下緩慢加入2M-乙胺(四氫呋喃溶液)(6.25ml，12.5mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用氨水、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯，接著加入乙醚，使之結(jié)晶，過濾收集，通風(fēng)干燥，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(723mg，2.12mmol，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，m)，5.41(2H，s)，7.34-7.39(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.66(1H，d，J＝4.8Hz)，7.70(1H，s)，8.36(1H，s)，8.42(1H，m)，8.81(1H，d，J＝4.8Hz). 制備例726-2 N6-乙基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-喹啉甲酰胺將4-氨基-3-氯苯酚(379mg，2.64mmol)溶解于二甲基亞砜(10ml)中，在室溫下緩慢加入氫化鈉(106mg，2.64mmol)，攪拌30分鐘。加入N6-乙基-7-芐氧基-4-氯-6-喹啉甲酰胺(720mg，2.11mmol)，在100℃攪拌條件下加熱2小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用氨水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，通風(fēng)干燥，得到褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(870mg，1.94mmol，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，m)，5.40(2H，s)，5.43-5.49(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.55-7.60(3H，m)，8.36(1H，t，J＝5.2Hz)，8.52(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例727 N6-乙基-7-芐氧基-4-(3-氯-(4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺將N6-乙基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-喹啉甲酰胺(870mg，1.94mmol)和吡啶(460mg，5.82mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(456mg，2.91mmol)后，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在室溫下，將部分得到的產(chǎn)物(460mg，0.810mmol)和2M乙胺-四氫呋喃溶液(4.05ml)在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(347mg，0.669mmol，83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.03-1.11(6H，m)，3.14(2H，m)，3.30(2H，m)，5.41(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.41-7.49(3H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.61(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝3.2，9.2Hz)，8.36(1H，t，J＝5.2Hz)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例728 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-7-芐氧基-4-(3-氯-(4-((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(344mg，0.681mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(253mg，0.609mmol，90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，3.38(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88(1H，q，J＝4.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.31(1H，s)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.13(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.89(1H，s). 實(shí)施例729 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-乙基-7-芐氧基-4-(3-氯-(4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(332mg，0.640mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(247mg，0.576mmol，90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(2H，m)，3.39(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.30(1H，s)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.08(1H，s)，8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，8.90(1H，s). 實(shí)施例730 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺在60℃下，將N6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺)(80.0mg，0.193mmol)、4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(80.5mg，0.289mmol)和碳酸鉀(33.3mg，0.241mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中加熱攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在室溫下，將得到的產(chǎn)物在三氟乙酸(1ml)中攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥诩状贾校渭尤野分泻?。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)-甲醇(2ml)的混合溶劑中，在室溫下依次加入37％甲醛水溶液(0.360ml)、乙酸(0.070ml)和氰基硼氫化鈉(36.3mg，0.579mmol)，攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入堿性硅膠，濃縮后，用硅膠柱色譜法處理，減壓濃縮目的產(chǎn)物級(jí)分，將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(57.5mg，0.109mmol，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(2H，m)，1.72-1.92(5H，m)，2.17(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.4Hz)，2.81(2H，m)，3.36(2H，m)，4.11(2H，d，J＝6.0Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.12(1H，s)，8.20-8.28(2H，m)，8.50(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例731 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺在60℃下，將N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺(78.0mg，0.182mmol)、4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(75.9mg，0.273mmol)和碳酸鉀(31.4mg，0.228mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中加熱攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。在室溫下，將得到的產(chǎn)物在三氟乙酸(1ml)中攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥诩状贾?，滴加三乙胺中和。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)-甲醇(2ml)的混合溶劑中，在室溫下依次加入37％甲醛水溶液(0.340ml)、乙酸(0.070ml)和氰基硼氫化鈉(34.3mg，0.546mmol)，攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入堿性硅膠，濃縮后，用硅膠柱色譜法處理，減壓濃縮目的產(chǎn)物級(jí)分，將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(58.1mg，0.108mmol，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(2H，m)，1.72-1.92(5H，m)，2.17(3H，s)，2.81(2H，m)，3.14(2H，m)，3.35(2H，m)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，s)，8.07(1H，s)，8.22-8.29(2H，m)，8.50(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例732 N6-甲氧基-7-芐氧基-4-(3-氯-(4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺將N6-甲氧基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-喹啉甲酰胺(81.0mg，0.180mmol)和吡啶(32.0mg，0.404mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，在冰冷條件下加入氯甲酸苯酯(42.3mg，0.270mmol)后，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入2M乙胺-四氫呋喃溶液(0.270ml)，再在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙醚中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(68.5mg，0.131mmol，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.15(2H，m)，3.72(3H，s)，5.40(2H，s)，6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53-7.60(3H，m)，8.07(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝3.2，9.2Hz)，8.34(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，11.53(1H，br s). 原料物質(zhì)按照下述方法合成。
制備例732-1 N6-甲氧基-7-芐氧基-4-氯-6-喹啉甲酰胺在7-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉甲酸苯酯(2.32g，6.25mmol)中加入亞硫酰氯(10ml)和催化劑量的二甲基甲酰胺，在攪拌條件下加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸2次后，將殘?jiān)芙庥诙谆柞０?20ml)和三乙胺(20ml)的混合溶劑中，在冰水浴冷卻下加入甲氧胺鹽酸鹽(10.4g，125mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法處理，減壓濃縮目的產(chǎn)物級(jí)分，將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(392mg，1.14mmol，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.72(3H，s)，5.41(2H，s)，7.32-7.38(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.64-7.70(2H，m)，8.22(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4.8Hz)，11.60(1H，br s). 制備例732-2 N6-甲氧基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-芐氧基-6-喹啉甲酰胺將4-氨基-3-氯苯酚(408mg，2.84mmol)溶解于二甲基亞砜(10ml)，在室溫下緩慢加入氫化鈉(114mg，2.84mmol)，攪拌30分鐘。加入N6-甲氧基-7-芐氧基-4-氯-6-喹啉甲酰胺(388mg，1.14mmol)，在100℃攪拌條件下加熱18小時(shí)。放冷至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法處理，減壓濃縮目的產(chǎn)物級(jí)分，將得到的粗產(chǎn)物混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到淡紅色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(81.0mg，0.180mmol，16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.81(3H，s)，4.22(2H，brs)，5.43(2H，s)，6.68(1H，d，J＝6.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.41-7.58(5H，m)，8.14(1H，s)，8.66(1H，d，J＝6.2Hz)，9.35(1H，s)，10.19(1H，s). 實(shí)施例733 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-羥基-6-喹啉甲酰胺由N6-甲氧基-7-芐氧基-4-(3-氯-(4-((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-6-喹啉甲酰胺(68.3mg，0.131mmol)，按照與實(shí)施例83同樣的方法，得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(43.3mg，0.101mmol，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(2H，m)，3.76(3H，s)，6.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，t，J＝5.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.34(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.64(1H，s). 實(shí)施例734 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺使用甲胺的甲醇溶液，與實(shí)施例249同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，3.37(3H，s)，3.79(2H，t，J＝4.4Hz)，4.39(2H，t，J＝4.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，q，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.66(1H，s). 實(shí)施例735 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺使用乙胺的四氫呋喃溶液，與實(shí)施例249同樣，得到目的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.38-0.44(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.50-2.60(1H，m)，3.27-3.40(2H，m)，3.36(3H，s)，3.79(2H，t，J＝4.4Hz)，4.39(2H，t，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，t，J＝4.8Hz)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)，8.68(1H，s). 實(shí)施例736 N-(2-氯-4-(6-氰基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-環(huán)丙基脲由N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基)氧-2-氯苯基)-N’-環(huán)丙基脲(500mg，1.60mmol)和1-(3-氯丙基)哌啶鹽酸鹽，按照與實(shí)施例7同樣的方法，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(102.2mg，0.197mmol，12.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.37(2H，m)，1.48(2H，m)，1.96(2H，m)，2.34(4H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.56(1H，m)，4.31(2H，m)，6.57(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz)，7.59(1H，s)，7.98(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71-8.74(2H，m). 實(shí)施例737 N-(3-氟苯基)-N’-(4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲在4-(4-硝基苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶250mg中加入鐵粉370mg、氯化銨750mg、乙醇30ml、水3ml，在80-85℃下攪拌2.5小時(shí)?；謴?fù)到室溫后，加入四氫呋喃，進(jìn)行硅藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯、水，分層萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行綿栓過濾，濃縮干燥固化，得到氨基體182mg。從其中取出70mg在甲苯4ml、乙腈4ml中回流使之溶解，加入3-氟苯基異氰酸酯(90μl)，攪拌1小時(shí)。室溫下放置，過濾收集析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物73mg。
1H-NMR(DMSOd6)6.72-6.80(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(2H，d，J＝7.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝14.2Hz，7.1Hz)，7.49(1H，d，J＝14.2Hz)，7.52(2H，d，J＝7.7Hz)7.64(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，7.84(1H，d，J＝6.5Hz)，8.60(1H，s，)，9.00(1H，s，)，9.10(1H，s) 中間體如下所述合成。
制備例737-1 4-(4-硝基苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶在Seans Acad.Sci.，Ser，C(1967)264(2)207中記載的化合物4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶302mg中加入4-硝基苯酚600mg、碳酸鉀1.2g、二甲基甲酰胺2ml，在130℃下攪拌30小時(shí)后，在室溫下加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑分層萃取，濃縮干燥固化，用乙醚洗滌得到的固體，得到標(biāo)題化合物250mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝6.1Hz)，8.00(1H，d，J＝6.1Hz)，8.35(2H，d，J＝8.7Hz)，8.65(1H，s，) 實(shí)施例738 N-(4-氟苯基)-N’-(4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲由實(shí)施例737記載的氨基體90mg，使用4-氟苯基異氰酸酯(90μl)，按照與實(shí)施例737同樣的方法，得到標(biāo)題化合物92mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.12(2H，t，J＝9.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，dd，J＝9.6Hz，5.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝6.2Hz)，7.94(1H，d，J＝6.2Hz)，8.59(1H，s)，8.89(1H，s)，8.94(1H，s) 實(shí)施例739 N-(3-氟苯基)-N’-(4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲與實(shí)施例737記載的方法同樣，由4-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶375mg得到氨基體310mg。由該氨基體135mg，按照實(shí)施例737記載的方法，使用3-氟苯基異氰酸酯(90μl)，得到標(biāo)題化合物250mg。
1H-NMR(DMSOd6)6.72-7.56(8H，m)，7.65(1H，d，J＝6.2Hz)，8.44(1H，d，J＝6.2Hz)，8.68(1H，s，)，8.86(1H，s，)，8.95(1H，s) 中間體如下所述合成。
制備例739-1 4-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶按照制備例737-1記載的方法，由Seans Acad.Sci.，Ser，C(1967)264(1)100記載的化合物4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶315mg，得到標(biāo)題化合物382mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.63-7.69(2H，m)，7.70(1H，d，J＝6.1Hz)，8.32-8.38(2H，m)，8.51(1H，d，J＝6.1Hz)，8.73(1H，s，) 實(shí)施例740 N-(4-氟苯基)-N’-(4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧)苯基)脲由實(shí)施例739記載的氨基體150mg，按照與實(shí)施例737同樣的方法，使用4-氟苯基異氰酸酯(94μl)，得到標(biāo)題化合物135mg。
1H-NMR(DMSOd6)7.00-7.56(8H，m)，7.65(1H，d，J＝6.1Hz)，8.44(1H，d，J＝6.1Hz)，8.67(1H，s)，8.73(1H，s)，8.78(1H，s) 實(shí)施例741 N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基)-N’-(3-甲磺酰基苯基)脲在85℃下，將按照WO97/17329的方法得到的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯胺(296mg，1.00mmol)和(3-甲磺?；交?氨基甲酸苯酯(291mg，1.00mmol)在二甲基亞砜(3ml)中加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分層，用1N-氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾濾液。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)處理得到的粗產(chǎn)物，濃縮含有目的產(chǎn)物的級(jí)分，混懸于乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌后通風(fēng)干燥，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(430mg，0.871mmol，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.16(3H，s)，4.03(3H，s)，4.05(3H，s)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.41(1H，s)，7.50-7.62(6H，m)，7.81(1H，s)，7.93(1H，s)，8.11-8.15(1H，m)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz). 實(shí)施例742 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-甲基脲將N-(2-氯-4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧)苯基)-N’-甲基脲(125mg)加入到二甲基甲酰胺(1.5ml)中，在其中加入4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(141mg)和碳酸鉀(93m)，在60℃下加熱3小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶狀的4-(((4-(3-氯-4-((甲基氨基)羰基)氨基苯氧基)-6-氰基-7-喹啉基)氧)甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(21mg)。將其溶解于三氟乙酸(1.0ml)中，室溫下攪拌10分鐘。在其中加入水2ml，用碳酸氫鈉中和，過濾收集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(16mg)。
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20-1.35(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.90-2.01(1H，m)，2.66(3H，d，J＝4.4Hz)，2.95-3.05(2H，m)，4.12(2H，d，J＝6.0Hz)，6.58(1H，d，J＝5.2Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，8.12(1H，s)，8.22-8.28(1H，m)，8.71-8.78(2H，m). 實(shí)施例743 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-甲基脲將N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-甲基脲(15mg)溶解于四氫呋喃(0.5ml)和甲醇(0.5ml)后，在室溫下加入37％甲醛水溶液(0.03ml)、乙酸(0.06ml)、氰基硼氫化鈉(5.0mg)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將其用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)層，蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(10mg)。
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13-1.47(2H，m)，1.75-1.95(5H，m)，2.17(3H，s)，2.68(3H，s)，2.78-2.87(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝5.2Hz)，6.95(1H，brs)，7.22-7.28(1H，m)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，s)，8.18(1H，brs)，8.22-8.29(1H，m)，8.72-8.77(2H，m). 上述制備例和實(shí)施例中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式如下述表4～表51所示。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51

權(quán)利要求
1、通式(II)表示的化合物或其鹽或者它們的水合物，
式中，A為下式所示的可以進(jìn)一步被取代的基團(tuán)，
其中，W表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，Ab11表示(1)可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)或(2)下式表示的基團(tuán)，
式中，Vb11和Vb12分別獨(dú)立，表示單鍵、-SO2-、-NHCO-或式-(CH2)b-CO-表示的基團(tuán)，其中b表示0至6的整數(shù)，Rb13表示單鍵、可以具有取代基的C1-6亞烷基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基或可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)，Rb11和Rb12分別獨(dú)立，表示氫原子、羥基、鹵原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6鏈烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C6-14芳基、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)；
X表示氧原子、硫原子、-SO-或-SO2-；
Y表示可以具有取代基的C6-14芳基、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的C1-6亞烷基；
E表示單鍵或-NR2-；R1和R2分別獨(dú)立，表示氫原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6鏈烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C2-7?；蚩梢跃哂腥〈腃2-7烷氧基羰基；
Z表示式-Z11-Z12所示的基團(tuán)，其中，Z11表示單鍵、氧原子、硫原子、-CO-、-SO2-或可以具有取代基的C1-6亞烷基，Z12表示氫原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6鏈烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C6-14芳基、可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或者下式表示的基團(tuán)，
式中，Z31、Z33和Z34分別獨(dú)立，表示亞甲基、-CO-、-NH-或-O-，Z32表示單鍵、亞甲基、-CO-、-NH-或-O-。
2、通式(II)表示的化合物或其鹽或者它們的水合物，
式中，A為下式所示的基團(tuán)，
其中，W表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，Rc13表示(1)氫原子、(2)氰基、(3)鹵原子、(4)甲?；?、(5)可以具有取代基的C1-6烷基、(6)下式表示的基團(tuán)，
式中，Vc21表示-CO-或亞甲基，Vc22和Vc23分別獨(dú)立，表示氫原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6鏈烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的C6-14芳基，或者(7)式-Vc21-O-Vc22表示的基團(tuán)，其中，Vc21和Vc22表示與上述Vc21和Vc22相同的含義，Rc12表示氫原子、可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基，Rc11表示式-Vc11-Vc12-Vc13表示的基團(tuán)，其中，Vc11表示單鍵、氧原子、可以具有取代基的苯環(huán)、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或-CO-，Vc12表示單鍵、氧原子或可以具有取代基的C1-6亞烷基，Vc13表示(1)可以具有取代基的C1-6烷基、(2)可以具有取代基的C2-6鏈烯基、(3)可以具有取代基的C2-6炔基、(4)可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、(5)羥基、(6)羧基、(7)可以具有取代基的C2-7烷氧基羰基、(8)可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)、(9)可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(10)可以具有取代基的C6-14芳基、(11)式-NRc21Rc22表示的基團(tuán)，其中，Rc21和Rc22分別獨(dú)立，表示氫原子或可以具有取代基的C1-6烷基，或者(12)氫原子；
X表示氧原子、硫原子、-SO-或-SO2-；
Y表示可以具有取代基的C6-14芳基、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的C1-6亞烷基；
E表示單鍵或-NR2-；
R1和R2分別獨(dú)立，表示氫原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6鏈烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C2-7?；蚩梢跃哂腥〈腃2-7烷氧基羰基；
Z表示式-Z11-Z12所示的基團(tuán)，其中，Z11表示單鍵、氧原子、硫原子、-CO-、-SO2-或可以具有取代基的C1-6亞烷基，Z12表示氫原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6鏈烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C6-14芳基、可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或者下式表示的基團(tuán)，
式中，Z31、Z33和Z34分別獨(dú)立，表示亞甲基、-CO-、-NH-或-O-，Z32表示單鍵、亞甲基、-CO-、-NH-或-O-。
3、如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽或者它們的水合物，其中，X表示氧原子或硫原子。
4、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，Z為可以具有取代基的環(huán)丙基、可以具有取代基的2-噻唑基或下式表示的基團(tuán)，
式中，Z13表示腈基、甲基磺?；?NHCOCH3基。
5、如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，E為式-NR2-表示的基團(tuán)，其中，R2表示與權(quán)利要求1中的R2相同的含義，Y為可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基或下式表示的基團(tuán)，
式中，W11和W12分別獨(dú)立，表示可以具有取代基的碳原子或氮原子。
6、如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，E為單鍵，Y為可以被進(jìn)一步取代的下式所示基團(tuán)，
式中，W13表示可以具有取代基的碳原子或氮原子。
7、下述通式表示的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的水合物，
式中，W41和W分別獨(dú)立，表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，其中，不包括W41和W均為氮原子的化合物；
Xy1表示選自下式的可以具有取代基的基團(tuán)，
式中，Z12表示與權(quán)利要求1中的Z12相同的含義，W11表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，Ab11表示與權(quán)利要求1中的Ab11相同的含義。
8、下述通式表示的權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽或它們的水合物，
式中，Rc13表示與權(quán)利要求2中的Rc13相同的含義；Xy2表示選自下式的可以具有取代基的基團(tuán)，
式中，Z12、R1和R2分別表示與權(quán)利要求2中的Z12、R1和R2相同的含義，W11表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，Rc11和Rc12分別表示與權(quán)利要求2中的Rc11和Rc12相同的含義，其中，在上述定義中，下述(1)的場(chǎng)合和(2)的場(chǎng)合的化合物除外，(1)R1和R2為氫原子，Z12表示(a)C6-14芳基、(b)5至14元雜環(huán)基團(tuán)、(c)被5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C1-6烷基、(d)被5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C2-6鏈烯基、(e)被5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C2-6炔基、或(f)被5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C3-8脂環(huán)式烴基的場(chǎng)合，(2)Xy2表示下式所示基團(tuán)的場(chǎng)合，
式中，Z12表示(a)C6-14芳基、(b)5至14元雜環(huán)基團(tuán)、(c)5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(d)被5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C1-6烷基、(e)被5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C2-6鏈烯基、(f)被5至10元雜環(huán)基團(tuán)或C5-10脂環(huán)式烴基取代的C2-6炔基、或(g)C3-8脂環(huán)式烴基。
9、如權(quán)利要求2或8所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，Rc11為下式表示的基團(tuán)，
式中，Vf11表示單鍵、可以具有取代基的C1-6亞烷基或下式表示的基團(tuán)，
Vf12表示(1)氫原子、(2)羥基、(3)可以具有取代基的5至14元雜環(huán)基團(tuán)、(4)可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(5)可以具有取代基的C6-14芳基或(6)式-NRf21Rf22表示的基團(tuán)，其中，Rf21和Rf22分別獨(dú)立，表示氫原子或可以具有取代基的C1-6烷基。
10、下述式表示的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽或它們的水合物，
式中，X表示與權(quán)利要求1或2中的X相同的含義；
R300和R301分別獨(dú)立，表示氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C2-7烷氧基羰基、甲?；?、下式表示的基團(tuán)、
式中，V300和V301分別獨(dú)立，表示氫原子或可以具有取代基的C1-6烷基，
或者可以具有取代基的C2-7酰基；
A31表示從下式中選擇的基團(tuán)，
式中，Rc13表示與權(quán)利要求2中的Rc13相同的含義，W表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，Ab11表示與權(quán)利要求1中的Ab11相同的含義，Rc12表示與權(quán)利要求2中的Rc12相同的含義，Rc11表示下式所示基團(tuán)，
式中，Vf11和Vf12分別表示與權(quán)利要求9中的Vf11和Vf12相同的含義，其中，不包括Vf12為氫原子的化合物。
11、下述通式表示的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽或它們的水合物，
式中，Z12、R1和R2分別表示與權(quán)利要求1或2中的Z12、R1和R2相同的含義，R300和R301分別表示與權(quán)利要求10中的R300和R301相同的含義，A32表示從下式中選擇的基團(tuán)，
式中，Rc13表示與權(quán)利要求2中的Rc13相同的含義，W表示可以具有取代基的碳原子或氮原子，Ab11表示與權(quán)利要求1中的Ab11相同的含義，Rc11和Rc12分別表示與權(quán)利要求2中的Rc11和Rc12相同的含義。
12、如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽或它們的水合物，其中，所述化合物選自下述化合物
N4-(4-{4-[(苯氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基)-1-甲基-4-哌啶甲酰胺、N1-苯基-3-氯-5-[(2-{[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]氨基}-4-吡啶基)氧]-1H-1-吲哚甲酰胺、N4-[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-吡啶基]-1-甲基-4-哌啶甲酰胺、1-(2-氯-4-{6-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲、1-{2-氯-4-[6-[4-((2R)-2-羥基-3-二乙氨基丙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-苯基}-3-環(huán)丙基脲、1-(2-氯-4-{6-[4-((2R)-2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-苯基}-3-環(huán)丙基脲、以及1-(2-氯-4-{6-[4-(2-二乙氨基丙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧}苯基)-3-環(huán)丙基脲。
13、一種藥物，以權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。
14、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物，以及可藥用載體。
15、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備血管形成抑制劑有效的疾病的預(yù)防、治療劑中的應(yīng)用。
16、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備血管形成抑制劑中的應(yīng)用。
17、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
18、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備血管瘤治療劑中的應(yīng)用。
19、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備癌轉(zhuǎn)移抑制劑中的應(yīng)用。
20、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備視網(wǎng)膜血管形成癥治療劑中的應(yīng)用。
21、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備炎癥性疾病治療劑中的應(yīng)用。
22、如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，所述炎癥性疾病選自變形性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干癬或延遲性過敏反應(yīng)。
23、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備動(dòng)脈粥樣硬化治療劑中的應(yīng)用。
24、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備胰腺癌治療劑、胃癌治療劑、大腸癌治療劑、乳癌治療劑、前列腺癌治療劑、肺癌治療劑、腎癌治療劑、腦腫瘤治療劑、血液癌治療劑或卵巢癌治療劑中的應(yīng)用。
25、權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物在制備以血管形成抑制作用為基礎(chǔ)的抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(II)表示的化合物或其鹽或者它們的水合物，式中，A為下式所示的可以被進(jìn)一步取代的基團(tuán)；X表示氧原子、硫原子、－SO－或－SO2－；Y表示可以具有取代基的C6－14芳基、可以具有取代基的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的C1－6亞烷基；E表示單鍵或－NR2－；R1和R2分別獨(dú)立，表示氫原子、可以具有取代基的C1－6烷基、可以具有取代基的C2－6鏈烯基、可以具有取代基的C2－6炔基、可以具有取代基的C3－8脂環(huán)式烴基、可以具有取代基的C2－7?；蚩梢跃哂腥〈腃2－7烷氧基羰基；Z表示式－Z11－Z12所示的基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07D215/22GK101024627SQ20071000709
公開日2007年8月29日申請(qǐng)日期2001年10月19日優(yōu)先權(quán)日2000年10月20日
發(fā)明者船橋泰博, 鶴岡明彥, 松倉(cāng)正幸, 羽田融, 福田吉男, 鐮田淳一, 高橋惠子, 松島知廣, 宮崎和城, 野本研一, 渡邊達(dá)夫, 尾葉石浩, 山口溫美, 鈴木佐知, 中村勝次, 三村房代, 山本裕之, 松井順二, 松井賢司, 吉葉孝子, 鈴木康之, 有本達(dá) 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司

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技術(shù)研發(fā)人員：船橋泰博;鶴岡明彥;松倉(cāng)正幸;羽田融;福田吉男;鐮田淳一;高橋惠子;松島知廣;宮崎和城;野本研一;渡邊達(dá)夫;尾葉石浩;山口溫美;鈴木佐知;中村勝次;三村房代;山本裕之;松井順二;松井賢司;吉葉孝子;鈴木康之;有本達(dá)
技術(shù)所有人：衛(wèi)材R＆D管理有限公司
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