專利名稱：抗腫瘤化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的抗腫瘤化合物(或者稱雜芳環(huán)酮(醇)或其衍生物)及其制備方法，本發(fā)明還提供了含有該類化合物作為活性成分的抗腫瘤藥物組合物。
背景技術(shù)：
微管蛋白抑制劑是一類很有效的抗腫瘤藥物，隨著紫杉醇(Paclitaxol和Docetaxol)在臨床上的廣泛應(yīng)用和對微管的結(jié)構(gòu)與功能的深入認(rèn)識，以微管蛋白為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)日益引起了全世界的制藥公司和藥物學(xué)家的關(guān)注與興趣。
微管是構(gòu)成細(xì)胞骨架的主要成分，主要由α和β微管蛋白異二聚體組裝而成。微管普遍存在于真核細(xì)胞中，在保持細(xì)胞的形態(tài)、細(xì)胞的分裂增殖、細(xì)胞器的組成與運(yùn)輸及信號物質(zhì)的傳導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用(李建農(nóng)，蔣建東，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，(2003)，38(4)，311-315)。微管蛋白抑制劑可以通過與微管蛋白的特殊位點(diǎn)相結(jié)合，抑制微管的聚合或解聚，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程中，紡錘體難以形成，細(xì)胞周期阻斷在M期，并進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
微管蛋白抑制劑與微管蛋白的結(jié)合主要有三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)抑制微管蛋白解聚的紫杉醇的結(jié)合位點(diǎn)以及抑制微管蛋白聚合的秋水仙素(Colchicine)和長春堿類化合物(Vincristine和vinblastine)的結(jié)合位點(diǎn)。
目前，紫杉醇和長春堿類微管蛋白抑制劑已成功地應(yīng)用于臨床治療各類惡性腫瘤。但是，這些藥物的應(yīng)用和制備中都具有如下的問題作為一種大分子的天然產(chǎn)物，其合成的難度很大，生物利用度差，有毒副作用，特別是，多重耐藥的糖蛋白(P-gp)的出現(xiàn)，使其治療的有效性受到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)(Li，Jian-Nong；Song，Dan-Qing；Lin，Yi-He；et al.Biochemical Pharmacology(2003)，65(10)，1691-1699)，在某種程度上限制了紫杉醇和長春堿類微管蛋白抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用。因此，合成新型的具有良好藥理學(xué)性質(zhì)的、對各類腫瘤細(xì)胞有效的小分子微管蛋白抑制劑是非常有必要的。
我們已經(jīng)合成了一類新的咔唑磺酰胺衍生物及藥用鹽，可以作為小分子抗有絲分裂劑，不僅能將腫瘤細(xì)胞阻斷在有絲分裂(M)期，還具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小，合成簡單，毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)(中國專利申請公開號CN1298878A)，在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步提供了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于通過對具有雜芳環(huán)酮(醇)的化合物或其衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究，篩選并合成出一類新的抗腫瘤化合物，可作為小分子微管蛋白抑制劑，該化合物不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明還提供了制備該化合物的方法。
本發(fā)明還提供了含有該類環(huán)酮作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的在于提供該雜芳環(huán)酮(醇)或其衍生物在抗腫瘤中的應(yīng)用，其可以作為微管蛋白抑制劑，尤其是在治療實(shí)體瘤中的應(yīng)用，包括與其它抗腫瘤的化療藥物和放療等的聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明首先提供了具有以下通式I的雜芳環(huán)酮(醇)或其衍生物 其中R1、R2分別代表氫、鹵素、氰基、酯基、酰胺基、羥基、巰基、低級烷基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基、取代的氨基等，或R1、R2與苯并五元雜環(huán)組合成三環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，如咔唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩、咔啉等；R3代表連接于六元環(huán)的氫、硝基、鹵素、氰基、酯基、酰基、酰胺基、羥基、巰基、低級烷基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基、氨基、取代的氨基等；X代表NR1’、O、S或Se；其NR1’中的R1’代表氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、巰基、酯基、?；?、酰胺基等；Y代表C＝O或CHOH；Z代表C或N。
以上定義中所述的“低級烷基”尤其是指碳原子數(shù)在1-6的直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基等。本發(fā)明的化合物中優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
“低級烷氧基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。
“芳基氧基”指苯基氧基、甲苯基氧基、二甲苯基氧基等。
“低級烷硫基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙基硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、正己硫基、異己硫基等。
“芳基硫基”指苯基硫基、甲苯基硫基、二甲苯基硫基等。
“酰胺基”可以是甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、異丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、環(huán)丙基酰胺基、正丁基酰胺基、異丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
“?；笨梢允羌柞；?、乙酰基、正丙基?；惐；?、烯丙基?；?、環(huán)丙基酰基、正丁基?；惗』；⒄旎；⒄夯；⒈锦；?、甲苯?；?。
“酯基”可以是甲酰氧基、乙酰氧基、正丙基酰氧基、異丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、環(huán)丙基酰氧基、正丁基酰氧基、異丁基酰氧基、正戊基?；?、正己基酰氧基、苯酰氧基、甲苯酰氧基等。
本發(fā)明所涉及的上述取代基團(tuán)本身還可以是取代的或未取代的。
如以上所定義，本發(fā)明提供的抗腫瘤化合物根據(jù)Y的不同也可稱為雜芳環(huán)酮或醇化合物。優(yōu)選地，X代表NR1’，此時(shí)R1’更優(yōu)選選自1-3個(gè)碳的烷基，例如可以是甲基或乙基。
本發(fā)明的化合物中，R3可以是獨(dú)立地連接在六元環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如1-3個(gè)相同或不同的基團(tuán))，當(dāng)R3是一個(gè)以上基團(tuán)時(shí)，這些取代基可以相同也可以不同，可以理解，R3在六元環(huán)上的連接可以有一個(gè)以上的位置。優(yōu)選地，該式I化合物中，R3為連接于六元環(huán)的一個(gè)或多個(gè)低級烷氧基，尤其可以是連接于六元環(huán)的1-3個(gè)甲氧基或乙氧基。由于Z可選自N和C，所以這里提到的“六元環(huán)”可以是苯環(huán)或吡啶環(huán)。
本發(fā)明的化合物中，R1和R2可以是相同或不同的取代基，尤其可以分別獨(dú)立地代表低級烷基或氫，優(yōu)選地，R1和R2可以均為H，此時(shí)與Y連接的苯并五元雜環(huán)成為吲哚基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物中，還可優(yōu)選R1與R2與苯并五元雜環(huán)組合成三環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。
更優(yōu)選，該化合物中，R1和R2與苯并五元雜環(huán)組成基本結(jié)構(gòu)為咔唑基的三環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明從大量候選化合物中篩選出按照上述定義的具有抗腫瘤抑制微管蛋白功效的一組化合物，其非限定性的示例可以有(N-9-乙基咔唑-3-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇
(N-9-乙基咔唑-3-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-9-乙基咔唑-3-取代)-甲酮(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(N-1-甲基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-甲基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(N-1-甲基吲哚-6-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-甲基吲哚-6-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(N-1-甲基吲哚-7-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-甲基吲哚-7-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(3，5-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(2，4-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(4-甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(N-1H-吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(苯并呋喃-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(苯并呋喃-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(苯并噻吩-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(苯并噻吩-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了該雜芳環(huán)酮(醇)或其衍生物作為微管蛋白抑制劑的應(yīng)用，及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的上述雜芳環(huán)酮(醇)及藥學(xué)上可接受的藥用輔料，可將化合物本身或其與可藥用賦形劑、稀釋劑等的混合物以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的形式非口服給藥。
上述制劑可通過常規(guī)制藥方法制備?？捎玫乃幱幂o劑的例子包括賦形劑例如糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物(如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等)、粘合劑(例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮氨酸)、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、矯味劑(例如常用的甜味劑、酸味劑和香料等)、稀釋劑和注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。
本發(fā)明化合物的給藥量隨患者的年齡、性別、種族、病情等的不同而不同。一般成人的日給藥量為大約50-5000mg，優(yōu)選100-3000mg。
本發(fā)明的式I化合物可以通過任何已知的方法獲得，優(yōu)選可以利用適當(dāng)結(jié)構(gòu)的苯基溴或吡啶溴與醛基化合物反應(yīng)得到，相應(yīng)的制備方法包括將帶有選定取代基R3的苯基溴或吡啶溴制成相應(yīng)的格氏試劑；將所生成的格氏試劑與帶有選定取代基R1-R2和X的雜芳醛反應(yīng)得到相應(yīng)的芳雜環(huán)醇。
該芳雜環(huán)醇或其衍生物可以直接用于藥物組合物，也可以進(jìn)一步在氧化劑作用下氧化得到相應(yīng)的芳雜環(huán)酮或其衍生物。
具體過程例如可以是不同取代的苯基溴或吡啶溴II與鎂在有機(jī)溶劑中，在碘催化下，反應(yīng)生成格氏試劑。然后，在有機(jī)溶劑中與帶有相關(guān)取代基的雜芳醛(Ar-CHO)反應(yīng)得到相應(yīng)的醇III，該過程中的反應(yīng)條件(溫度、時(shí)間、催化劑等)的選擇均為常規(guī)知識，例如，溶劑可以為四氫呋喃(THF)、乙醚等，反應(yīng)時(shí)間一般在數(shù)小時(shí)，采用色譜法(簡單的點(diǎn)板方法)就可以測知反應(yīng)的結(jié)束。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，所述雜芳醛可以是咔唑醛或吲哚醛。
上述反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步在有機(jī)溶劑中，氧化劑的作用下，氧化可生成雜芳環(huán)酮或其衍生物IV。例如，溶劑為二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃(THF)等，氧化劑為吡啶重鉻酸鹽(pyridium dichromate，PDC)、四丁基氟化銨(Bu4NF)等，在0℃到室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)過程如下所示 本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性和藥理實(shí)驗(yàn)利用本發(fā)明所制備出的部分雜芳環(huán)(醇)酮或其衍生物，發(fā)明人同時(shí)提供了以下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，旨在說明本發(fā)明化合物的藥用功效。
一、體外抗腫瘤活性測定取指數(shù)生長期的人白血病CEM細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，加入不同濃度的化合物，同時(shí)設(shè)溶劑對照孔，置37℃ CO2孵箱培養(yǎng)48小時(shí)，用MTT染色4小時(shí)，50％DMF-20％SDS脫色過夜，在酶聯(lián)儀上測定波長為570nm的吸收值(A570)。
結(jié)果以公式(溶劑對照A570-加藥細(xì)胞A570)/溶劑對照A570，計(jì)算細(xì)胞死亡率(％)，并用Reed-Muench法計(jì)算半數(shù)有效殺瘤濃度IC50。結(jié)果參見表1。
二、細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化實(shí)驗(yàn)收集以化合物處理24小時(shí)后的人白血病CEM細(xì)胞，載玻片的細(xì)胞樣品用Cytospin centrifuge(LTP-C，Experimental Apparatus Factory，CAMMS)，700g，室溫下5分鐘制備。載玻片空氣干燥，甲醇固定，姬姆薩室溫染色15分鐘。用顯微鏡觀察阻滯在有絲分裂(M)期的腫瘤細(xì)胞，以染色體散落分布在細(xì)胞漿中并核膜消失為特征。對部分化合物進(jìn)行了該實(shí)驗(yàn)測定，以評價(jià)本發(fā)明化合物的抑制微管作用。
以上測定實(shí)驗(yàn)的結(jié)果參見表1。
表1.新化合物的體外抗腫瘤活性



注表中“對微管蛋白的抑制作用”欄下顯示“+”表示該化合物具有抑制微管作用。
三、化合物140體外對抗各種不同類型的腫瘤細(xì)胞的活性測定按照前面實(shí)驗(yàn)一相同的方法進(jìn)行測定，結(jié)果參見下表2。
表2.體外抗腫瘤活性

以上結(jié)果已經(jīng)初步驗(yàn)證了本發(fā)明的小分子雜芳環(huán)(醇)酮或其衍生物在抗腫瘤及抑制微管方面的作用，應(yīng)該具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的實(shí)施并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1(N-9-乙基咔唑-3-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(123)在反應(yīng)瓶中加入2.5ml無水THF、鎂條(0.24g，10mmol)和幾料碘，用油浴溫?zé)?，攪拌中加入約總量1/4的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯(總量為2.47g，10mmol)溶于10ml無水THF溶液。當(dāng)溶液變成無色時(shí)，緩慢滴加余下的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯THF溶液，使溶液保持微沸。加完后，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，在0℃將制得的3，4，5-三甲氧基苯溴化鎂THF溶液緩慢加入另一含有9-乙基-3-咔唑醛(1.86g，8.35mmol)的2.5ml無水THF溶液，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。在0℃緩慢加入飽和NH4Cl溶液，10分鐘后，將溶液分離。水相用乙醚提取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，用VLC分離，得到微白色固體(1.54g，收率39％)，為化合物123，mp 94-96℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.59(s，3H)，3.73(s，6H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，5.80(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(d，J＝3.9Hz，1H)，6.76(s，2H)，7.16(dd，J＝7.2，7.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(d，J＝7.8HZ，1H)，8.17(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.6，142.2，139.8，138.6，136.4，136.0，125.6，124.6，122.2，121.8，120.3，118.6，117.9，109.0，108.6，103.3，74.8，59.9，55.8，36.9，13.7。
元素分析C24H25NO4。計(jì)算值C，73.63；H，6.45；N，3.58。實(shí)測值C，73.52；H，6.50；N，3.29。
實(shí)施例2(N-9-乙基咔唑-3-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(124)在0℃將Pyridinium dichromate(PDC，1.69g，4.5mmol)加入含有化合物123(1.17g，3mmol)和分子篩0.45g的30ml無水CH2Cl2溶液。加完后，在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液用50ml乙醚稀釋，過濾。濾液濃縮，用VLC分離，得到微白色固體(0.90g，收率77％)，為化合物124，mp 125-126℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.81(s，6H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.07(s，2H)，7.25(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.2，6.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.66(d，J＝1.2Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ194.3，152.5，142.0，140.7，140.3，133.5，127.9，126.5，123.4，122.5，121.8，121.0，119.8，109.6，108.9，107.3，60.1，66.0，37.2，13.7。
元素分析C24H23NO4。計(jì)算值C，74.01；H，5.96；N，3.60。實(shí)測值C，74.09；H，6.12；N，3.66。
實(shí)施例3(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-9-乙基咔唑-3-取代)-甲醇(135)用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的3-溴-2，6-二甲氧基吡啶與9-乙基-3-咔唑醛制得該化合物135。產(chǎn)物為淡黃色固體，收率80％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.27(t，J＝6.9Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)，5.70(d，J＝1.2Hz，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，6.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.1 5(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ161.1，158.2，139.8，138.8，138.6，135.6，125.5，124.5，122.2，121.7，120.2，119.6，118.6，117.9，109.0，108.5，100.6，68.1，53.1，53.1，36.9，13.7。
元素分析C22H22N2O3S·0.25H2O。計(jì)算值C，72.01；H，6.19；N，7.64。實(shí)測值C，71.96；H，6.20；N，7.47。
實(shí)施例4(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-9-乙基咔唑-3-取代)-甲酮(136)該化合物136可用實(shí)施例2相同的方法由化合物135進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為白色固體，收率89％；mp 129-131℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.95(s，3H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，8.58(d，J＝1.2Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ192.8，163.8，160.1，142.5，142.3，140.3，128.9，127.5，126.5，123.0，122.5，121.9，120.8，119.8，114.6，109.6，108.7，101.4，53.6，53.3，37.3，13.7。
元素分析C22H20N2O3S。計(jì)算值C，73.31；H，5.60；N，7.77。實(shí)測值C，73.28；H，5.60；N，7.78。
實(shí)施例5(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇(137)該化合物137用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的3-溴-2，6-二甲氧基吡啶與N-1-甲基吲哚-5-醛制得。產(chǎn)物為淡黃色油狀物，收率79％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.72(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，5.55(d，J＝4.2Hz，1H)，5.90(d，J＝4.2Hz，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，6.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝3.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ161.0，158.1，138.8，135.6，135.5，129.7，127.6，120.2，119.8，117.8，109.1，100.5，100.3，68.1，53.1，53.0，32.5。
元素分析C17H18N2O3。計(jì)算值C，68.34；H，6.09；N，9.39。實(shí)測值C，68.58；H，6.19；N，9.10。
實(shí)施例6(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(138)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由化合物137進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為微黃色固體，收率35％，mp 114-116℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，7.43(d，J＝3.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.1，0.9HZ，1H)，7.91(d，J＝0.9HZ，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ193.4，163.6，159.9，142.2，138.8，131.5，129.1，127.4，124.1，122.1，114.7，109.6，102.5，101.1，53.6，53.3，32.7。
元素分析C17H16N2O3。計(jì)算值C，68.90；H，5.45；N，9.46。實(shí)測值C，68.51；H，5.34；N，9.35。
實(shí)施例7(N-1-甲基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(139)該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-5-醛制得。該產(chǎn)物為白色固體，收率46％；mp 153-155℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.59(s，3H)，3.71(s，6H)，3.73(s，3H)，5.68(d，J＝1.2Hz，1H)，5.70(d，J＝1.2Hz，1H)，6.36(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.5，142.4，136.4，135.9，135.5，129.7，127.6，120.2，117.4，109.2，103.3，100.4，74.9，59.9，55.8，32.5。
元素分析C19H21NO4·0.75H2O。計(jì)算值C，66.94；H，6.67；N，4.11。實(shí)測值C，66.97；H，6.34；N，4.06。
實(shí)施例8(N-1-甲基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(140)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由化合物139進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為白色固體，收率56％，mp 124-126℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.76(s，3H)，3.79(s，6H)，3.84(s，3H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(s，2H)，7.46(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ195.0，152.5，140.6，138.6，133.8，131.5，128.3，127.4，124.3，122.9，109.7，107.1，102.5，60.2，56.0，32.7。
元素分析C19H19NO4。計(jì)算值C，70.13；H，5.90；N，4.31。實(shí)測值C，69.87；H，5.97；N，4.25。
實(shí)施例9(N-1-甲基吲哚-6-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-6-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為淡黃色油狀物，收率56％。
1H NMR(CDCl3)；δ2.29(s，1H)，3.83(s，3H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，5.97(s，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ153.2，140.2，137.4，137.0，136.7，129.4，128.1，120.9，118.5，107.3，103.6，100.8，76.9，60.8，56.1，32.9。
實(shí)施例10(N-1-甲基吲哚-6-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(142)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例9制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為白色固體，收率35％，mp 100-102℃。
1H NMR(CDCl3)；δ3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.99(s，3H)，6.60(d，J＝3.3Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.30(d，J＝3.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ196.4，152.8，141.4，136.1，134.0，132.5，132.0，131.0，121.7，120.2，112.3，107.7，101.4，61.0，56.3，33.1。
元素分析C19H19NO4·0.4H2O，計(jì)算值C，68.62；H，6.00；N，4.21。
實(shí)測值C，68.69；H，5.91；N，4.14。
實(shí)施例11(N-1-甲基吲哚-7-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-7-醛制得。該產(chǎn)物為白色固體，收率63％，mp 126-127℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.65(s，3H)，3.69(s，6H)，4.04(s，3H)，5.99(d，J＝5.4Hz，1H)，6.37(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝3.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.5，140.4，134.0，131.4，129.9，128.3，121.7，120.1，118.4，104.3，100.4，99.5，70.7，60.0，55.8，36.4。
實(shí)施例12(N-1-甲基吲哚-7-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(143)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例11制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為無色固體，收率78％，mp 145-146℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.54(s，3H)，3.76(s，6H)，3.79(s，3H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.5，6.9Hz，1H)，7.14(s，2H)，7.20(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ194.1，152.7，142.0，133.4，132.8，132.3，130.4，124.0，123.7，123.1，117.9，107.9，101.2，60.2，56.0，36.5。
元素分析C19H19NO4。計(jì)算值C，70.13；H，5.90；N，4.31。實(shí)測值C，70.28；H，5.71；N，4.22。
實(shí)施例13(3，5-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，5-二甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-5-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為無色油狀物，收率70％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.68(s，6H)，3.73(s，3H)，5.66(d，J＝4.2Hz，1H)，5.71(d，J＝4.2Hz，1H)，6.29(t，J＝2.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝3.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.1，149.1，136.3，135.5，129.7，127.6，120.2，118.0，109.2，104.2，100.3，97.9，74.8，55.0，32.5。
實(shí)施例14(3，5-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(141)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例13制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為無色固體，收率81％，mp 102-103℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.78(s，6H)，3.84(s，3H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，6.75-6.78(m，3H)，7.46(d，J＝3.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ196.0，160.6，141.3，139.2，132.1，128.5，127.8，125.0，123.2，110.3，107.6，103.8，103.0，55.9，33.2。
元素分析C18H17NO3。計(jì)算值C，73.20；H，5.81；N，4.74。實(shí)測值C，73.30；H，5.93；N，4.77。
實(shí)施例15(2，5-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-2，5-二甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-5-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為無色油狀物，收率49％。
1H NMR(CDCl3)；δ3.09(s，1H)，3.67(s，3H)，3.69(s，3H)，3.69(s，3H)，6.11(s，1H)，6.40(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69-6.77(m，2H)，6.94(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ153.6，150.9，136.1，134.2，133.9，129.0，128.2，120.8，118.9，113.9，112.4，111.7，108.9，101.0，72.5，56.0，55.6，32.7。
實(shí)施例16(2，5-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(153)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例15制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為黃色固體，收率46％，mp 95-97℃。
1H NMR(CDCl3)；δ3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.2Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ196.3，153.3，151.1，139.3，130.8，130.3，129.4，127.8，125.7，123.2，116.2，114.2，113.0，109.0，103.1，56.5，55.8，33.0。
元素分析C18H17NO3，計(jì)算值C，73.20；H，5.81；N，4.74。實(shí)測值C，73.13；H，5.68；N，4.60。
實(shí)施例17(2，4-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-2，4-二甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-5-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為無色油狀物，收率42％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.91(d，J＝1.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，6.18(d，J＝1.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.48(d，J＝2.7Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例18(2，4-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(152)以上化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例17制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為淡黃色固體，收率37％，mp 132-134℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.57-6.60(m，3H)，7.12(d，J＝3.3Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ196.0，162.5，159.1，139.1，131.4，130.5，130.1，127.7，125.4，123.4，122.9，108.8，104.2，103.0，98.9，55.7，55.5，33.1。
元素分析C18H17NO3。計(jì)算值C，73.20；H，5.81；N，4.74。實(shí)測值C，73.15；H，5.53；N，4.62。
實(shí)施例19(3，4-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4-二甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-5-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為無色油狀物，收率29％。
1H NMR(CDCl3)；δ2.21(d，J＝3.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，5.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ148.9，148.1，137.3，136.3，135.3，129.3，128.3，120.7，119.0，118.8，110.9，109.8，109.4，101.2，76.5，55.9，55.8，32.9。
實(shí)施例20(3，4-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(154)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例19制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為白色固體，收率79％，mp 120-122℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.89(s，3H)，3.98(s，3H)，4.00(s，3H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ196.5，152.5，149.0，139.0，131.9，130.6，130.0，127.9，125.2，125.1，124.0，112.7，109.9，109.2，103.1，56.3，33.3。
元素分析C18H17NO3，計(jì)算值C，73.20；H，5.81；N，4.74。實(shí)測值C，73.53；H，5.55；N，4.65。
實(shí)施例21(4-甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-4-甲氧基苯與N-1-甲基吲哚-5-醛反應(yīng)制得。產(chǎn)物為淡黃色油狀物，收率78％。
1H NMR(CDCl3)；δ2.24(s，1H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，5.96(s，1H)，6.49(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ158.8，136.9，136.2，135.4，129.3，128.4，127.8，120.7，118.9，113.7，109.4，101.2，76.4，55.3，32.9。
實(shí)施例22(4-甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(151)化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例21制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為白色固體，收率62％，mp 102-104℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.7，1.5HZ，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ196.2，162.6，138.8，132.4，131.6，130.3，129.8，127.6，124.9，123.7，113.4，109.0，102.8，55.5，33.1。
元素分析C17H15NO2。計(jì)算值C，76.96；H，5.71；N，5.28。實(shí)測值C，77.18；H，5.47；N，5.22。
實(shí)施例23N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-醛在250mL反應(yīng)瓶中加入叔丁醇鉀(0.79g，7mmol)和無水THF(100mL)。溶解后，攪拌中加入吲哚-5-醛(1.02g，7mmol)，冷卻至0℃，加入叔丁基二甲基氯化硅(1.25g，8.3mmol)，繼續(xù)在0℃攪拌1小時(shí)，升至室溫反應(yīng)過夜。加入水，反應(yīng)液用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，用VLC分離，得到黃色油狀物(1.31g，收率72％)。
1H NMR(DMSO-d6)；δ0.64(s，6H)，0.93(s，9H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，10.03(s，1H)。
實(shí)施例24(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基基)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯與N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-醛制得。該產(chǎn)物為黃色油狀物，收率62％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ0.59(s，6H)，0.92(s，9H)，2.19(s，1H)，3.86(s，9H)，5.88(s，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ153.1，140.6，140.0，136.9，135.4，131.7，131.3，120.5，118.9，114.0，105.0，103.4，76.7，60.8，56.1，26.2，19.4，-4.0。
實(shí)施例25(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮以上化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例24制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為無色油狀物，收率75％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ0.64(s，6H)，0.95(s，9H)，3.88(s，6H)，3.95(s，3H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，7.09(s，2H)，7.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ196.3，152.8，143.6，141.3，134.1，132.5，130.7，129.7，124.6，123.6，113.6，107.6，106.2，61.0，56.4，26.2，19.5，-3.9。
實(shí)施例26(N-1H-吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(160)將實(shí)施例25的化合物(0.85g，2mmol)溶于無水THF(15mL)，加入1.0MBu4NF的THF溶液(6mL，6mmol)。1小時(shí)后，加入水，反應(yīng)液用乙醚提取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，用VLC分離，得到淡黃色固體(0.53g，85％)，mp 160-162℃。
1H NMR(CDCl3)；δ3.88(s，6H)，3.95(s，3H)，6.67(m，1H)，7.09(s，2H)，7.27(m，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)；δ196.5，152.8，141.3，138.2，134.1，129.9，127.2，125.8，124.9，124.2，111.0，107.7，104.3，61.0，56.3.
元素分析C18H17NO4。計(jì)算值C，69.44；H，5.51；N，4.50。實(shí)測值C，69.23；H，5.55；N，4.40。
實(shí)施例27(苯并呋喃-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯與苯并呋喃-5-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為無色油狀物，收率78％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.5 1(s，1H)，3.83(s，9H)，5.89(s，1H)，6.64(s，2H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)。
實(shí)施例28(苯并呋喃-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(161)該化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例27制備的的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為黃色固體，收率68％，mp 112-113℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.88(s，6H)，3.95(s，3H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ195.7，157.1，152.9，146.5，141.9，133.3，133.0，127.3，126.7，124.2，111.3，107.7，107.2，61.0，56.3。
元素分析C18H16O5。計(jì)算值C，69.22；H，5.17。實(shí)測值C，69.11；H，5.07。
實(shí)施例29(苯并噻吩-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇該化合物可用實(shí)施例1相同的方法由相應(yīng)的1-溴-3，4，5-三甲氧基苯與苯并噻吩-5-醛反應(yīng)制得。該產(chǎn)物為白色固體，收率59％，mp 133-134℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.30(d，J＝3.0Hz，1H)，3.83(s，9H)，5.91(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例30(苯并噻吩-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(162)化合物可用實(shí)施例2相同的方法由實(shí)施例29制備的產(chǎn)物進(jìn)一步氧化制得。氧化產(chǎn)物為黃色固體，收率83％，mp 127-128℃。
1H NMR (DMSO-d6)；δ3.88(s，6H)，3.96(s，3H)，7.09(s，2H)，7.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ195.9，152.9，143.7，142.0，139.1，134.2，133.1，127.9，126.0，125.3，124.5，122.4，107.8，61.0，56.4。
元素分析C18H16O4S·0.1H2O。計(jì)算值C，65.30；H，4.66。實(shí)測值C，65.47；H，4.96。
權(quán)利要求
1.一種如式I的化合物 其中R1、R2分別代表氫、鹵素、氰基、酯基、酰胺基、羥基、巰基、低級烷基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基、取代的氨基，或R1、R2與苯并五元雜環(huán)組合成三環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)；R3代表連接于六元環(huán)的氫、硝基、鹵素、氰基、酯基、?；?、酰胺基、羥基、巰基、低級烷基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基、氨基、取代的氨基；X代表NR1’、O、S或Se；其NR1’中的R1’代表氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、巰基、酯基、酰基、酰胺基；Y代表C＝O或CHOH；Z代表C或N。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X代表NR1’，且R1’選自1-3個(gè)碳的低級烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R3為獨(dú)立連接于六元環(huán)的一個(gè)或多個(gè)低級烷氧基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R3為獨(dú)立連接于六元環(huán)的1-3個(gè)甲氧基或乙氧基。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1、R2均為H。
6.權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1’選自甲基或乙基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1與R2與苯并五元雜環(huán)組合成三環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1和R2與苯并五元雜環(huán)組成基本結(jié)構(gòu)為咔唑基的三環(huán)基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其包括(N-9-乙基咔唑-3-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-9-乙基咔唑-3-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-9-乙基咔唑-3-取代)-甲酮(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲醇(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(N-1-甲基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-甲基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(N-1-甲基吲哚-6-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-甲基吲哚-6-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(N-1-甲基吲哚-7-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-甲基吲哚-7-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(3，5-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(2，4-二甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(4-甲氧基苯基)-(N-1-甲基吲哚-5-取代)-甲酮(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(N-1H-吲哚-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(苯并呋喃-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(苯并呋喃-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮(苯并噻吩-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲醇(苯并噻吩-5-取代)-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酮。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，其包括將帶有選定取代基R3的苯基溴或吡啶溴制成相應(yīng)的格氏試劑；將所生成的格氏試劑與帶有選定取代基R1-R2和X的雜芳醛反應(yīng)得到相應(yīng)的芳雜環(huán)醇；所涉及的取代基R1-R3和X、Z的選擇與權(quán)利要求1相同。
11.權(quán)利要求10所述的制備方法，其還包括將所述芳雜環(huán)醇進(jìn)一步在氧化劑作用下氧化得到相應(yīng)的芳雜環(huán)酮或其衍生物。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述化合物在制備微管蛋白抑制劑中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
14.一種抗腫瘤藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的抗腫瘤化合物，該化合物為具有式I結(jié)構(gòu)通式的雜芳環(huán)酮(醇)或其衍生物。本發(fā)明提供的該化合物可用于制備微管蛋白抑制劑，更同時(shí)具有抗腫瘤功效，所以本發(fā)明還提供含有該類新化合物作為活性成分的抗腫瘤藥物組合物。本發(fā)明同時(shí)提供了該類化合物的制備方法。該式I化合物具有分子量小，合成簡單，毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D333/00GK101020654SQ20071000824
公開日2007年8月22日 申請日期2007年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日
發(fā)明者胡來興, 大衛(wèi)·W·博伊金, 李卓榮, 蔣建東 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所, 佐治亞州立大學(xué)研究基金會