專利名稱：一種2-脫氧-l-核糖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非天然的脫氧五碳糖類，尤其是涉及一種2-脫氧-Z-核糖的制備方法。
技術(shù)背景2-脫氧-核糖是一種非天然的脫氧五碳糖類化合物，它是合成非天然Z-核苷類藥物的 重要中間體，并用于蛋白質(zhì)與DNA相互作用的研究中，因此在核苷衍生物的醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面具 有重要的意義和應(yīng)用價值。然而，由于2-脫氧-Z-核糖是一種非天然的核糖，其來源主要通 過化學(xué)合成得到。但是，由于2-脫氧-Z-核糖中含有3個的手性中心，如何控制合成過程的 立體選擇性，確保產(chǎn)物具有高的高光學(xué)純度是該化合物合成的難點。因此，開發(fā)一種高效、 實用、高光學(xué)純度的2-脫氧-Z-核糖合成路線具有重要的意義。目前合成2-脫氧-Z-核糖的方法主要有以D-核糖為原料的合成路線(M. E. Jimg， Y. Xu， 7"ra/zedra"1997, 3S, 41) 、 Sharpless不對稱環(huán)氧化法(M. E. Jung, Y. Xu, 7^ra/zedraw丄C.， 1998， "， 4615) 、 (i )-l-氨基-2-甲氧甲基吡咯烷輔助基方法(T. Ulven, P. H. J. Carlsen, Qwwjw7., 2000, M， 2275) 、 A-阿拉伯糖為原料的路線(Y. Chong, C. K. Chu， Oi^o/z;;^: i 仏， 2002,B7,397)等。但這些方法有的合成路線長、效率低，有的原料來源有限、難以規(guī)?；?產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種以易得的核糖(l)為原料，工藝簡單，光學(xué)活性和收率高的 2-脫氧-Z-核糖的制備方法。 本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下HO OH— 文獻方法 Q. 、P 羥基保護 Qz 、9 雙鍵氧化HO、1 /V — /—\ -
本發(fā)明的技術(shù)方案是以^(-)-核糖(l)為原料，先按文獻方法從)-核糖(l)制得 (25;3"-2,3-O-異亞丙基-4-戊烯醇(2)，然后將(2)中1位的羥基保護得到(3《45)-3, 4-0-異亞丙基-5-芐氧基-4-戊烯(3)，再于氯化鈀和氯化亞銅存在下使(3)雙鍵的末斷發(fā)生選擇性 氧化形成(3《45) -3, 4-0-異亞丙基-5-芐氧基戊醛(4)，進一步在酸催化下除去(4)中的縮丙酮 保護基并環(huán)化得到芐基2-脫氧-Z-核糖(5),最后通過催化氫解除去芐基得到2-脫氧-Z-核糖 (6)。本發(fā)明的具體步驟如下1) 制備(2S 3必-2, 3-0-異亞丙基-4-戊烯醇(2)以仄(-)-核糖(l)為原料，按文獻方法(V. Jaeger, B. Hafele, 5yy7t力ew ， 1987， S 801)從^ (-)-核糖(1)制得(2S 3必-2, 3-0-異亞丙基-4-戊烯醇(2)。2) 制備(3《45) -3, 4-0-異亞丙基-5-芐氧基-4-戊烯(3)將相當(dāng)于(2) 1.5 3.0摩爾倍數(shù)的氫化鈉加入到四氫呋喃中，制成0.3 1.0mol/L的懸 浮液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入0. 2 1. 2raol/L的(2)，然后加入2°/。 10%摩爾的Bu4NI 和1. 5 3. 0摩爾倍數(shù)的芐溴,混合物攪拌至原料(2)轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中， 用與反應(yīng)所用溶劑等體積的乙醚萃取、干燥、蒸除溶劑后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或減壓蒸餾 法純化，得到淺黃色油狀液體(3)。3) 制備(3《45) -3, 4-0-異亞丙基-5-芐氧基戊醛(4)將相當(dāng)于(3) 0. 1 0. 2摩爾倍數(shù)的氯化鈀和0. 8 1. 5摩爾倍數(shù)的氯化亞銅加入體積比 為2:1 8:1的DMF和水的混合溶劑中，將反應(yīng)瓶內(nèi)空氣用氧氣置換后，攪拌下加入0. 3 1. 2mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于40 120°C,在氧氣氛下攪拌反應(yīng)8 20h至 原料(2)轉(zhuǎn)化完全，冷卻后，加入與反應(yīng)所用溶劑等體積的水，再用與溶液一半體積的乙醚萃 取至少1次，干燥、蒸除溶劑后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或減壓蒸餾法純化，得到液體的(4)。4) 制備芐基2-脫氧-Z-核糖(5)將(4)溶于四氫呋喃中，制成0. 05 0. 2mol/L的溶液，加入0. 2 1. 5摩爾倍數(shù)的36. 5% 鹽酸溶液，反應(yīng)混合物攪拌至原料(2)轉(zhuǎn)化完全，然后加入與反應(yīng)所用溶劑相等體積的飽和食 鹽水，再用相同體積的二氯甲烷萃取至少1次，干燥、蒸除溶劑后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或 減壓蒸餾法純化，得到芐基2-脫氧-Z-核糖(5)。5) 制備2-脫氧-￡-核糖(6)將相當(dāng)于(5) 0. 1 0.2摩爾倍數(shù)的鈀碳加入含甲酸的甲醇溶液中，使鈀在該溶液中的含 量為0. 02% 0. 2%，然后加入(5)在甲酸中的甲醇溶液，使(5)的濃度為0. 1 0. 5 mol/L，反
應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌反應(yīng)2 8h，反應(yīng)畢，過濾除去鈀碳催化劑，并用甲醇洗漆濾渣， 濾液蒸除溶劑，真空油泵干燥后，得到淡黃色固體產(chǎn)物2-脫氧-Z-核糖(6)。在步驟2)中，將相當(dāng)于(2) 1.5 3.0摩爾倍數(shù)的氫化鈉加入到四氫呋喃中，制成0.5 0.8 mol/L的懸浮液；用冰水浴冷卻后，攪拌下加入0. 5 1.0 mol/L的(2);加入2% 10% 摩爾的BmNI和L 2 2. 0摩爾倍數(shù)的芐溴。在步驟3)中，將相當(dāng)于(3) 0. 1 0. 2摩爾倍數(shù)的氯化鈀和0. 8 1. 5摩爾倍數(shù)的氯化亞 銅加入體積比為5:1 8:1的DMF和水的混合溶劑中，將反應(yīng)瓶內(nèi)空氣用氧氣置換后，攪拌下 加入0. 5 0. 8mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于60 8(TC、在氧氣氛下攪拌反應(yīng) 是12 16h至原料(2)轉(zhuǎn)化完全。在步驟4)中，將(4)溶于四氫呋喃中，制成0. 08 0. 15mol/L的溶液，加入0. 4 0. 8 摩爾倍數(shù)的36. 5%鹽酸溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至原料(2)轉(zhuǎn)化完全。在步驟5)中，將相當(dāng)于(5) 0. 1 0.2摩爾倍數(shù)的鈀碳加入含10%甲酸的甲醇溶液中，使 鈀在該溶液中的含量為0.05% 0. 1%;然后加入(5)在10%甲酸中的甲醇溶液，使(5)的濃度為 0.2 0.4mol/L。反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌反應(yīng)3 5h，反應(yīng)畢，過濾除去鈀碳催化劑，并 用反應(yīng)所用溶劑0. 1倍體積的甲醇洗滌濾渣。本發(fā)明以&(-)-核糖(l)為原料，通過文獻方法制得(2)后，進一步經(jīng)過羥基保護、雙鍵 氧化、酸化環(huán)化和脫保護等四步反應(yīng)，簡捷地合成2-脫氧-Z-核糖(6)。該工藝路線具有原 料易得、工藝簡單、條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物光學(xué)純度高等優(yōu)點，因此具有較好的規(guī)模化生 產(chǎn)潛力。
具體實施方式
以下實施例將對本發(fā)明作進一步說明。 實施例1先依照文獻方法(V. Jaeger, B. Hafele， 5>/7Z^ew\s， 1987， 3 801)從仆(-)-核糖制 得(2)，再按下述步驟制備2-脫氧-t核糖。在25mL圓底燒瓶中，稱入NaH (334 mg， 8.34mmo1)，加入無水THF (11.0mL)，將 反應(yīng)體系降溫至0 。C，滴加(2) (584mg， 3.69mmo1)溶于無水THF (3.0 mL)所形成的溶液， 加畢，在0。C條件下攪拌30min，加入BmNI (51mg， 0.14mmo1)，滴力卩BnBr (1.1 mL， 9.04 mmol),逐漸升溫至室溫并繼續(xù)攪拌18h，然后加入水(5.0mL)，分出有機相，水相用乙醚 萃取(3x5 mL)。合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，減壓蒸除溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng) 快速硅膠柱層析純化，得(3) (1.62 g， 94%)。 / 尸0.64 (PE/EtOAc=20/l); [a]D2G十5.8(c 1.2,CHC13); I卿m, cm-') v隱1669; 'H-腹R (400 MHz， CDC13): 3 1.39(s, 3H， C(CH3)2), 1.50(s, 3H, C(Qi3)2), 3.45(m, , 2H, BnOCHz), 4.39(m, 1H,關(guān)，4.50(m, 1H, H-5), 5.28(dt， 1H,凡O, 10.3， CH=CH2)， 5.40(dt, 1H, /=1.3, 17.1, CH《Hi), 5.87(m, 1H， Cg=CH2) 7.32(m， 5H, A邸; 13C-NMR(CDCl3,100MHz): 5 25.35, 27.85, 69.42, 73.44, 76.92, 78.46， 108.92, 118.26， 133.46, 127.69， 127.79， 128.34， 137.97; MS(ESI， m/z): 249.1 (MH+， 100)。在25 mL圓底燒瓶中加入PdCl2 (39mg， 0.22mmo1)禾口 CuCl (108mg， 1.09mmo1)和 DMF/H20(7:1)的混合溶劑(10mL)，抽除瓶內(nèi)空氣并用氧氣置換3次，然后滴加上述制備的 (3) (270 mg， 1.09mmo1)溶于DMF/H20(7:1)的混合溶劑(2.0 mL)所形成的溶液，加熱至 60。C后并在此溫度攪拌24h。冷卻后加入水(52.5 mL)，用乙醚萃取(4x6.5 mL)。萃取液用 無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸除溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，得液體(4) (118 mg， 41%)。 7J產(chǎn)0.51 (PE/EtOAc=6/l): IR (film, cm懇1) vmax: 2829 (CHO) , 2725(CHO); 'H-NMR (400 MHz， CDC13): <5 1.36(s， 3H, C(CH3)2)， "3(s, 3H， C(CH3)2), 2.72(m, 2H, H-2), 3.47(m， 2H, H-5)， 4.36(dd， 1H， J=6.4， 12.4， H-3 )， 4.50(m， 2H， BnCHiO), 4.70(dd， 1H， J=7.2， 13.2, H誦4)， 7.32(m, 5H, A邸，9.73(d， 1H，凡6，關(guān)；13C-NMR(CDCl3,100MHz): 3 25.38, 27.90， 43.85， 68.34, 71.84， 73.50, 75.18, 108.61, 127.86， 127.90, 128.49, 137.52), 199.99; MS(ESI,附/z): 287.2(M+Na+， 100)。往圓底燒瓶中加入上述制備的(4) (56mg， 0.22mmol)、 THF (3.0 mL)和36.5%鹽酸溶 液(ll微升，0,13mmo1)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌20 h，然后加入食鹽水(3.0 mL)，用CH2C12 萃取(3x2 mL)，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸除溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)快 速硅膠柱層析純化，得芐基2-脫氧-Z-核糖(5) (28mg， 52%)。 i 尸0.31 (PE/EtOAc=2/l )。 由氫譜分析可知，兩種異構(gòu)體a/卩二7/3,13C-NMR(CDCl3,100MHz): a: 41.34, 70.50, 73.51, 73.56, 86.20, 99.45, 127.61, 127.95, 128.46， 137.84. p: 44.14， 71.21， 73.43, 73.80, 85.14, 99.21, 127.81， 128.14， 128.64, 137.13。在氮氣氛保護下，往圓底燒瓶中加入含有10n/。HCOOH的MeOH溶液(7.0 mL)和10% Pd/C (376 mg， 0.35 mmol)，然后滴加上述制備的芐基2-脫氧-Z-核糖(5) (83 mg, 0.37 mmol) 溶于含有10。/。HCOOH的MeOH溶液(3.5 mL)的溶液，攪拌3 h后過濾除去Pd/C，用甲醇 (2x2mL)洗濾渣，減壓下蒸除溶劑，再在真空油泵上干燥得固體狀的2-脫氧-Z-核糖(6) (36 mg, 85% )。i 尸0.27(EtOAc/MeOt^9A)。 m.p. 88 90。C(文獻值89-90°C}; [a]D20 +51.3(c 1.2， 1120){文獻值[a]D2°+52(c 1.0, H20)}; IR(KBr， cm") vmax: 3345(OH); ^-NMR(400 MHz， D20): S 1.54誦2.53(m, 4H)， 3.4-4.5(m, 4H,), 4.71-5.70(m, 1H); l3C-NMR(D20， 100MHz): <5 33.54, 34.94,41.01， 61.36, 62.68, 64.44, 65.92, 66.38， 67.18, 67.34, 70.80, 71.09, 73.15, 85.20， 85.67, 91.54,93.75, 97.99. MS(ESI, ot/z): 156.9(M+Na+, 100)。實施例2與實施例1類似，其區(qū)別在于制備(3)步驟中氫化鈉的用量為(2)的1.8摩爾倍數(shù)，Bu4NI 的用量為10%摩爾；制備(4)步驟中氯化鈀和氯化亞銅的用量分別為(3)的0. 1和1.0摩爾倍 數(shù)，DMF和水的混合溶劑中兩者的比例為6:2，反應(yīng)溫度為75°C，反應(yīng)時間為12h;制備芐基 2-脫氧-Z-核糖(5)步驟中(4)在四氫呋喃中的濃度為0. 15mol/L;制備2-脫氧-核糖(6) 步驟中鈀碳的用量為(5)的0.2摩爾倍數(shù)，(5)在10%甲酸的甲醇溶液中的濃度為0.35mol/L， 反應(yīng)時間為4h。實施例3與實施例l類似，其區(qū)別在于制備(3)步驟中所加入(2)的濃度0.6mol/L;制備(4)步 驟中氯化鈀和氯化亞銅的用量分別為(3)的0. 2和1. 3摩爾倍數(shù)，DMF和水的混合溶劑中兩者 的比例為6:2， (3)在DMF和水溶劑中的濃度0.7mol/L，反應(yīng)溫度為75。C，反應(yīng)時間為12h; 制備芐基2-脫氧-A-核糖(5)步驟中(4)在四氫呋喃中的濃度為0. 15mol/L,制備2-脫氧-Z-核糖(6)步驟中鈀碳的用量為(5)的0.2摩爾倍數(shù)，(5)在10%甲酸的甲醇溶液中的濃度為 0. 35mol/L，反應(yīng)時間為4h。實施例4與實施例l類似，其區(qū)別在于制備芐基2-脫氧-核糖(5)步驟中(4)在四氫呋喃中的 濃度為0.6mol/L，鹽酸的用量為(4)的0.5摩爾倍數(shù)；制備2-脫氧-力-核糖(6)步驟中鈀碳的 用量為(5)的0. 1摩爾倍數(shù)，(5)在10%甲酸的甲醇溶液中的濃度為0.4mol/L，反應(yīng)時間為2h。
權(quán)利要求
1.一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于反應(yīng)方程式如下所述的文獻為V.Jaeger，B.Hafele，Synthesis，1987，9，801。
2.如權(quán)利要求1所述的一種2-脫氧-￡-核糖的制備方法，其特征在于其具體步驟如下1) 制備(2S 3" -2, 3-0-異亞丙基-4-戊烯醇(2)以仏(-)-核糖(l)為原料，按文獻方法從&(-)-核糖(l)制得(2S30-2,3-0-異亞丙基 -4-戊烯醇(2);2) 制備(3《46) -3, 4-0-異亞丙基-5-芐氧基-4-戊烯(3)將相當(dāng)于(2) 1.5 3.0摩爾倍數(shù)的氫化鈉加入到四氫呋喃中，制成0.3 1.0mol/L的懸 浮液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入0. 2 1. 2mol/L的(2)，然后加入2% 10%摩爾的BmNI 和1. 5 3. 0摩爾倍數(shù)的芐溴，混合物攪拌至原料(2)轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中， 用與反應(yīng)所用溶劑等體積的乙醚萃取、干燥、蒸除溶劑后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或減壓蒸餾 法純化，得到淺黃色油狀液體(3);3) 制備(3《46) -3， 4-0-異亞丙基-5-芐氧基戊醛(4)將相當(dāng)于(3) 0. 1 0. 2摩爾倍數(shù)的氯化鈀和0. 8 1. 5摩爾倍數(shù)的氯化亞銅加入體積比 為2:1 8:1的DMF和水的混合溶劑中，將反應(yīng)瓶內(nèi)空氣用氧氣置換后，攪拌下加入0. 3 1. 2mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于40 120°C,在氧氣氛下攪拌反應(yīng)8 20h至 原料(2)轉(zhuǎn)化完全，冷卻后，加入與反應(yīng)所用溶劑等體積的水，再用與溶液一半體積的乙醚萃 取至少l次，干燥、蒸除溶劑后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或減壓蒸餾法純化，得到液體的(4);4) 制備芐基2-脫氧-Z-核糖(5)將(4)溶于四氫呋喃中，制成0. 05 0. 2mol/L的溶液，加入0. 2 1. 5摩爾倍數(shù)的36. 5% 鹽酸溶液，反應(yīng)混合物攪拌至原料(2)轉(zhuǎn)化完全，然后加入與反應(yīng)所用溶劑相等體積的飽和食鹽水，再用相同體積的二氯甲垸萃取至少1次，干燥、蒸除溶劑后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或 減壓蒸餾法純化，得到芐基2-脫氧-Z-核糖(5);5)制備2-脫氧-A-核糖(6)將相當(dāng)于(5) 0.1 0.2摩爾倍數(shù)的鈀碳加入含甲酸的甲醇溶液中，使鈀在該溶液中的含 量為0. 02% 0. 2%，然后加入(5)在甲酸中的甲醇溶液，使(5)的濃度為0. 1 0.5 mol/L，反 應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌反應(yīng)2 8h，反應(yīng)畢，過濾除去鈀碳催化劑，并用甲醇洗滌濾渣， 濾液蒸除溶劑，真空油泵干燥后，得到淡黃色固體產(chǎn)物2-脫氧-Z-核糖(6)。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-Z-核糖的制備方法，其特征在于在步驟2)中，將相 當(dāng)于(2) 1.5 3.0摩爾倍數(shù)的氫化鈉加入到四氫呋喃中，制成0.5 0.8 mol/L的懸浮液。
4. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-Z-核糖的制備方法，其特征在于在步驟2)中，用冰 水浴冷卻后，攪拌下加入0. 5 1. 0 mol/L的(2)。
5. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-Z-核糖的制備方法，其特征在于在步驟2)中，加入 2% 10%摩爾的Bu4NI和1. 2 2. 0摩爾倍數(shù)的節(jié)溴。
6. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-Z-核糖的制備方法，其特征在于在步驟3)中，將相 當(dāng)于(3) 0. 1 0. 2摩爾倍數(shù)的氯化鈀和0. 8 1. 5摩爾倍數(shù)的氯化亞銅加入體積比為5:1 8:1的DMF和水的混合溶劑中，將反應(yīng)瓶內(nèi)空氣用氧氣置換后，攪拌下加入0. 5 0. 8mol/L 的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于60 8(TC、在氧氣氛下攪拌反應(yīng)是12 16h至原料(2) 轉(zhuǎn)化完全。
7. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-核糖的制備方法，其特征在于在步驟4)中，將(4) 溶于四氫呋喃中，制成0. 08 0. 15mol/L的溶液，加入0. 4 0. 8摩爾倍數(shù)的36. 5%鹽酸溶液。
8. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-核糖的制備方法，其特征在于在步驟5)中，將相 當(dāng)于(5) 0.1 0.2摩爾倍數(shù)的鈀碳加入含10%甲酸的甲醇溶液中，使鈀在該溶液中的含量為 0. 05% 0. 1%。
9. 如權(quán)利要求2所述的一種2-脫氧-Z-核糖的制備方法，其特征在于在步驟5)中，加入 (5)在10%甲酸中的甲醇溶液，使(5)的濃度為0.2 0.4mol/L,反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌反 應(yīng)3 5h，反應(yīng)畢，過濾除去鈀碳催化劑，并用反應(yīng)所用溶劑0.1倍體積的甲醇洗滌濾渣。
全文摘要
一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，涉及一種非天然的脫氧五碳糖類。提供一種以易得的D-(-)-核糖(1)為原料，工藝簡單，光學(xué)活性和收率高的2-脫氧-L-核糖的制備方法。以(1)為原料，按文獻方法從(1)制得(2S，3R)-2，3-O-異亞丙基-4-戊烯醇(2)，將(2)中1位的羥基保護得(3R，4S)-3，4-O-異亞丙基-5-芐氧基-4-戊烯(3)，再于氯化鈀和氯化亞銅存在下使(3)雙鍵的末斷發(fā)生選擇性氧化形成(3R，4S)-3，4-O-異亞丙基-5-芐氧基戊醛(4)，在酸催化下除去(4)中的縮丙酮保護基并環(huán)化得芐基2-脫氧-L-核糖(5)，經(jīng)催化氫解除去芐基得2-脫氧-L-核糖(6)。
文檔編號C07H3/08GK101125868SQ20071000935
公開日2008年2月20日 申請日期2007年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月9日
發(fā)明者崔蘭州, 陳安齊 申請人:廈門大學(xué)