專利名稱：苯丙氨酸－1－甲基－3－丁基－咪唑氨基酸離子液體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種離子液體及其制備方法，特別涉及一種新型氨基酸離子液體及其制備方法。
背景技術(shù)：
Thomas，W.在Chem.Rev，99(8)2071-2083，1999中報(bào)道，早在1914年，第一個(gè)室溫離子液體硝酸乙基銨([EtNH3][NO3])就被合成出來。J.S.Wilkes和M.J.Zaworotko在J.Chem.Soc.，Chem.Commun，965-966，1992中報(bào)道，他們合成出對水和空氣都穩(wěn)定的離子液體(IL)EMIBF4。此后，許多新的、穩(wěn)定的離子液體不斷被人們合成出來，被稱為21世紀(jì)“綠色溶劑”。但D.G.Archer等在J.Chem.Eng.Data，50，1484-1491，2005中指出，常用的離子液體，如咪唑的四氟硼酸鹽和六氟磷酸鹽，在水中容易部分水解并產(chǎn)生一定量的負(fù)離子F-，也會(huì)對環(huán)境造成污染。因此尋找具有生物再生性能的、更加綠色的新一代離子液體就成為該研究領(lǐng)域的一個(gè)新的方向。Y.Kou等在Chem.Commun，3562-3564，2005中報(bào)道，他們以天然氨基酸為原料，合成了以氨基酸為正離子的離子液體。H.Ohno等人在J.AM.CHEM.SOC.1272398-2399，2005中報(bào)道，他們以1-甲基-3-乙基-咪唑?yàn)殛栯x子，以20種氨基酸為陰離子來合成20種新型室溫氨基酸離子液體。這些新型離子液體用作多肽合成中間體和在藥物化學(xué)、工業(yè)化學(xué)中的應(yīng)用前景非常廣闊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的、更加綠色的、無毒、不產(chǎn)生二次污染的、具有藥用價(jià)值的苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸離子液體。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸離子液體的方法。
發(fā)明人用D-苯丙氨酸和1-甲基-3-丁基咪唑來合成氨基酸離子液體。
本發(fā)明苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIPhe)氨基酸離子液體的結(jié)構(gòu)式用下式表示 苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIPhe)氨基酸離子液體的合成步驟如下(1)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)的合成取摩爾比為1.5∶1～2∶1的氯代正丁烷和N-甲基咪唑，在溫度80℃下，加熱回流72小時(shí)，然后用保鮮膜密閉以隔絕空氣，于0～-10℃下，放置7～9小時(shí)；過濾出上層淡黃色液體，取白色產(chǎn)物，即為氯化1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)。

氯代正丁烷和N-甲基咪唑最好都經(jīng)過提純。在蒸餾裝置中分別于78℃和188.5℃收集餾分，得純品。
(2)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)的提純于上述白色產(chǎn)物中加入體積比為2∶1的乙酸乙酯和乙腈溶液，在油浴75℃下進(jìn)行加熱回流，使白色產(chǎn)物完全溶解。用保鮮膜密封后，于0～-10℃下冷卻，放置7～9小時(shí)，過濾出上層淡黃色液體，得到白色結(jié)晶；將白色結(jié)晶體搗碎并減壓抽濾，抽濾后于真空干燥器中，除去多余溶劑；再加熱到50℃，抽真空除去痕量溶劑。
將所得產(chǎn)品收集起來，如需保存則封好，放入有P2O5的真空保干器保存。
乙酸乙酯和乙腈混合溶液的加入量一般為最初氯代正丁烷和N-甲基咪唑總體積的10％。
乙腈和乙酸乙酯最好也進(jìn)行提純。乙腈先加氯化鈣于回流裝置中回流大約半小時(shí)，進(jìn)行干燥，除去大部分水分。再改用蒸餾裝置蒸出乙腈，收集81～82℃的餾分。同樣的操作以提純乙酸乙酯，乙酸乙酯為分析純試劑，用無水CaCl2干燥，然后蒸餾，收集77.1℃的餾分。產(chǎn)品放在盛有3A分子篩的瓶中，并把它們放在干燥器中保存。
(3)氫氧化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIOH)的轉(zhuǎn)換取1份提純后的BMIC，加入2～4份的去離子水溶解，加入到OH型陰離子交換樹脂中進(jìn)行離子交換，收集流出的溶液，至檢測到氯離子為止，所收集的溶液即為BMIOH溶液；通常，陰離子交換樹脂先用鹽酸浸泡，以除去其中的雜質(zhì)；用去離子水沖洗至中性后，再用NaOH溶液浸泡。同樣步驟重復(fù)三次，用去離子水將樹脂洗到pH值為中性，備用。離子交換柱長度為100cm，內(nèi)徑6cm。前述處理好的離子交換樹脂連續(xù)流入離子交換柱，注意不將空氣帶入到樹脂間隙。以氫氧化鈉沖洗離子交換樹脂，流速為10ml/min，用AgNO3-HNO3混合溶液不斷進(jìn)行檢測，直到從交換出的液體中檢測不到氯離子為止(由于陰離子交換樹脂(OH型)在313.15K以上不穩(wěn)定，配置的NaOH溶液必須在冷卻后低于這個(gè)溫度方可使用)。將樹脂以去離子水沖洗至流出的溶液呈中性，離子交換樹脂由Cl型最終轉(zhuǎn)換為OH型。
稀釋后的BMIC水溶液加入到上述處理好的離子交換柱進(jìn)行交換，以把氯離子交換為氫氧根離子。批次收集流出的溶液，并以AgNO3-HNO3進(jìn)行檢測，直到流出的液體中出現(xiàn)白色沉淀，檢測到氯離子為止。收集的BMIOH稀溶液在323.15K旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分水(該堿液完全除水后不穩(wěn)定，所以必須以水溶液形式存在)。
(4)取第三步驟中收集的BMIOH溶液適量，用已知濃度的鹽酸進(jìn)行準(zhǔn)確滴定；計(jì)算出收集的BMIOH溶液的濃度，反應(yīng)式如下BMIOH+HCl→BMIC+H2O(5)取第三步驟中收集的BMIOH溶液，加入到D-苯丙氨酸水溶液中，氫氧化-1-甲基-3-丁基咪唑與D-苯丙氨酸的摩爾比為1∶1.1～1∶1.5，于冰水浴中攪拌24小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去水份，然后放入真空烘箱中，80℃真空干燥48小時(shí)，冷卻后加入體積比為1∶9的無水甲醇和乙腈溶液，密封劇烈攪拌12小時(shí)，于0～-10℃放置，析出未反應(yīng)的D-苯丙氨酸，減壓過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇和乙腈，得到的產(chǎn)物于溫度為80℃下，干燥48小時(shí)，所得產(chǎn)物即為BMIPhe離子液體。
通常，無水甲醇和乙腈溶液的加入量為BMIOH溶液與無水甲醇和乙腈溶液的體積比是2.3∶1～1.8∶1干燥時(shí)，溫度不要超過80℃，因?yàn)榇蠖鄶?shù)氨基酸在200℃左右形成焦氨基酸，顏色呈黑色。
過濾時(shí)由于離子液體比較粘，在空氣中暴露時(shí)間長容易吸水，所以采用減壓過濾。
產(chǎn)物經(jīng)元素分析結(jié)果如下C17H25N3O2
％計(jì)算值 實(shí)測值C 66.6266.21H 8.22 8.17N 13.7113.58產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR(DMSO，δ/ppm relative to TMS)驗(yàn)證如下0.862～0.911(t，3H，J＝7.34，NCH2CH2CH2CH3)，1.202～1.274(m，2H，J＝7.2，NCH2CH2CH2CH3)，1.710～1.758(m，2H，J＝7.2，NCH2CH2CH2CH3)，1.781～1.803(d，2H，J＝6.6，NH2)，2.396～2.517(q，1H，J＝12.1，NH2CH)，2.998～3.043(m，2H，J＝6.75，NH2CHCH2)3.876(s，3H，NCH3)，4.171～4.217(q，2H，J＝6.9，NCH2CH2CH2CH3)，7.122(m，1H，J＝6.3，C6H51)，7.143～7.245(q，4H，J＝10.2，C6H54)，7.806(s，1H，C(4)H)，7.875(s，1H，C(5)H)，9.857(s，1H，C(2)H)本發(fā)明的有益效果是室溫離子液體具有良好的導(dǎo)電性、較低的熔點(diǎn)、寬闊的電化學(xué)窗口和可以忽略的蒸汽壓等多種優(yōu)點(diǎn)，被廣泛地開發(fā)應(yīng)用到有機(jī)合成的介質(zhì)、催化、電化學(xué)、生物化學(xué)、絡(luò)合物化學(xué)、萃取和液晶等諸多領(lǐng)域。由于氨基酸是構(gòu)建生物機(jī)體的眾多生物活性大分子之一，是構(gòu)建細(xì)胞、修復(fù)組織的基礎(chǔ)材料，是一切生命之元，因此氨基酸離子液體具有生物再生性，是更綠色離子液體之一。另外，氨基酸離子液體具有手性，因此，在手性合成上發(fā)揮一定作用。所以，氨基酸離子液體在生物學(xué)，藥學(xué)，酶化學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域有廣闊應(yīng)用前景。更為重要的是，D-苯丙氨酸是一種作為神經(jīng)傳導(dǎo)所必需的氨基酸，是傳達(dá)大腦和神經(jīng)細(xì)胞之間往來信息的化學(xué)物質(zhì)。在人體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿ゼ啄I上腺素和多巴胺，兩者都屬于刺激的傳導(dǎo)體，可提高身體的靈敏度與活力。D-苯丙氨酸可抑制人體內(nèi)麻醉劑的衰竭，具有解熱鎮(zhèn)痛的作用。主要用于生產(chǎn)治療和防止骨質(zhì)疏松癥、心血管病、抑郁癥、Parkinson綜合癥、抗腫瘤藥和糖尿病藥等的原料藥物，是HIV蛋白酶抑制藥的關(guān)鍵中間體，同時(shí)也是納格列鈉的中間體。目前，D-苯丙氨酸已廣泛用于合成治療老年癡呆癥藥物、合成肽類抗疼止痛藥、尤其用于腫瘤治療。許多大公司以D-苯丙氨酸作為原料開發(fā)了一系列最新的抗腫瘤藥物如百士欣等和糖尿病治療藥物，其中納格列那已經(jīng)顯示了廣闊的應(yīng)用前景，是D-苯丙氨酸重要的下游產(chǎn)品。因?yàn)楸景l(fā)明是以D-苯丙氨酸和N-甲基咪唑?yàn)樵虾铣?，咪唑的藥用價(jià)值已得到認(rèn)可并已大量應(yīng)用，而且D-苯丙氨酸和1-甲基-3-丁基咪唑益離子形式存在，更易于人體的吸收。本發(fā)明在治療腫瘤上有藥用功效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1原料氯代正丁烷 分析純提純氯代正丁烷在蒸餾裝置中于78℃收集餾分，得純品N-甲基咪唑分析純提純N-甲基咪唑在蒸餾裝置中于188.5℃收集餾分，得純品乙腈 分析純提純乙腈先加氯化鈣于回流裝置中回流大約半小時(shí)，進(jìn)行干燥，除去大部分水分。再改用蒸餾裝置蒸出乙腈，收集81～82℃的餾分。產(chǎn)品放在盛有3A分子篩的瓶中，并在干燥器中保存乙酸乙酯 分析純提純乙酸乙酯用無水CaCl2干燥，然后蒸餾，收集77.1℃的餾分。產(chǎn)品放在盛有3A分子篩的瓶中，并在干燥器中保存。
D-苯丙氨酸分析純1、氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)合成在500mL標(biāo)準(zhǔn)回流裝置中加入177.2g(1.91mol)氯代正丁烷和103.1g(1.26mol)N-甲基咪唑，加熱進(jìn)行溫和回流。采用硅油油浴加熱，設(shè)定回流溫度80℃，回流冷凝管上有一個(gè)內(nèi)裝無水氯化鈣的干燥管與大氣連通，連續(xù)回流72小時(shí)。然后將燒瓶用保鮮膜密閉以隔絕空氣，于-8℃，放置8小時(shí)。燒瓶中有大量白色產(chǎn)物，上層有少量淡黃色液體，傾倒出淡黃色液體，燒瓶中產(chǎn)生大量白色產(chǎn)物，即為粗品BMIC，產(chǎn)量271.16g。
2、氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)的提純在燒瓶中加入體積比為2∶1的乙酸乙酯和乙腈共30毫升，在油浴75℃下進(jìn)行加熱回流，使白色產(chǎn)物完全溶解。用保鮮膜密封后，放置燒瓶于-8℃中冷卻進(jìn)行重結(jié)晶，放置8小時(shí)。燒瓶底有大量白色產(chǎn)物，上層有淡色液體，傾倒出上層液體，得到白色結(jié)晶。
將白色晶體搗碎并進(jìn)行抽濾，布氏漏斗外用保鮮膜封閉以隔絕空氣并減壓抽濾。抽干后迅速將晶體轉(zhuǎn)移到燒杯中并將之放到真空干燥器中，用抽真空辦法除去多余溶劑后，再加熱到50℃，抽真空除去痕量溶劑，得提純后產(chǎn)物BMIC，產(chǎn)量265.43g。
3、氫氧化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIOH)的轉(zhuǎn)換陰離子交換樹脂先用2M的鹽酸浸泡兩天，以除去其中的雜質(zhì)；用去離子水沖洗至中性后，再用2M的NaOH溶液浸泡兩天。同樣步驟重復(fù)三次，用去離子水將樹脂洗到pH值為中性，備用。離子交換柱長度為100cm，內(nèi)徑6cm。前述處理好的離子交換樹脂連續(xù)流入離子交換柱，注意不將空氣帶入到樹脂間隙。以2M的氫氧化鈉沖洗離子交換樹脂，流速為10ml/min，用AgNO3-HNO3混合溶液不斷進(jìn)行檢測，直到從交換出的液體中檢測不到氯離子為止(由于陰離子交換樹脂(OH型)在313.15K以上不穩(wěn)定，配置的NaOH溶液必須在冷卻后低于這個(gè)溫度方可使用)。將樹脂以去離子水沖洗至流出的溶液呈中性，離子交換樹脂由Cl型最終轉(zhuǎn)換為OH型。
取265.43g提純后的BMIC，加入1000g的去離子水溶解，然后加入到上述處理好的離子交換柱進(jìn)行交換，以把氯離子交換為氫氧根離子。批次收集流出的溶液，并以AgNO3-HNO3進(jìn)行檢測，直到流出的液體中出現(xiàn)白色沉淀，檢測到氯離子為止。收集的BMIOH稀溶液在323.15K旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分水(該堿液完全除水后不穩(wěn)定，所以必須以水溶液形式存在)。
4、取第三步驟中收集的BMIOH溶液10ml，用1M的鹽酸進(jìn)行準(zhǔn)確滴定；計(jì)算出收集的BMIOH溶液的摩爾濃度為0.61mol/L。
5、取第三步驟中收集的BMIOH溶液200ml，計(jì)算出BMIOH的摩爾數(shù)為0.122mol，加入到D-苯丙氨酸水溶液(0.16mol的D-苯丙氨酸溶于400ml的水中)，于冰水浴中攪拌24小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去水份，然后放入真空烘箱中，80℃真空干燥48小時(shí)，冷卻至室溫后取出，加入體積比為1∶9的無水甲醇和乙腈溶液100ml，以PARAFILM封口膜密封，劇烈攪拌12小時(shí)，于-8℃放置，析出未反應(yīng)的D-苯丙氨酸，減壓過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇和乙腈，得到的產(chǎn)物于溫度為80℃下，干燥48小時(shí)，所得產(chǎn)物即為BMIPhe離子液體，產(chǎn)量為38.37g。
產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜和元素分析驗(yàn)證。
權(quán)利要求
1.一種苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸離子液體，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
2.一種權(quán)利要求1所述的苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸離子液體的制備方法，其特征在于制備方法如下(1)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑的合成取摩爾比為1.5∶1～2∶1的氯代正丁烷和N-甲基咪唑，在溫度80℃下，加熱回流72小時(shí)，然后用保鮮膜密閉以隔絕空氣，于0～-10℃下，放置7～9小時(shí)，過濾出上層淡黃色液體，取白色產(chǎn)物；(2)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑的提純于上述白色產(chǎn)物中加入體積比為2∶1的乙酸乙酯和乙腈溶液，在油浴75℃下進(jìn)行加熱回流，使白色產(chǎn)物完全溶解。用保鮮膜密封后，于0～-10℃冷卻，放置7～9小時(shí)，過濾出上層淡黃色液體，得到白色結(jié)晶；將白色結(jié)晶體搗碎并減壓抽濾，抽濾后于真空干燥器中，除去多余溶劑，再加熱到50℃，抽真空除去痕量溶劑；(3)氫氧化-1-甲基-3-丁基咪唑的轉(zhuǎn)換取提純后的氯化-1-甲基-3-丁基咪唑1份，加入2～4份的去離子水溶解，加入到OH型陰離子交換樹脂中進(jìn)行離子交換，收集流出的溶液，至檢測到氯離子為止；(4)取第三步驟中收集的溶液適量，用已知濃度的鹽酸進(jìn)行準(zhǔn)確滴定；(5)取第三步驟中收集的氫氧化-1-甲基-3-丁基咪唑溶液，加入到D-苯丙氨酸水溶液中，氫氧化-1-甲基-3-丁基咪唑與D-苯丙氨酸的摩爾比為1∶1.1～1∶1.5，于冰水浴中攪拌24小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去水份，然后放入真空烘箱中，80℃真空干燥48小時(shí)，冷卻后加入體積比為1∶9的無水甲醇和乙腈溶液，密封劇烈攪拌12小時(shí)，于0～-10℃放置，析出未反應(yīng)的D-苯丙氨酸，減壓過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇和乙腈，得到的產(chǎn)物于溫度為80℃下，干燥48小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯丙氨酸－1－甲基－3－丁基咪唑氨基酸離子液體及其制備方法，其結(jié)構(gòu)式如(I)，制備方法氯代正丁烷和N－甲基咪唑加熱回流合成BMIC；乙酸乙酯和乙腈溶液加熱回流、過濾提純BMIC；陰離子交換樹脂中離子交換合成BMIOH；用鹽酸對BMIOH進(jìn)行滴定；取BMIOH溶液，加入到D－苯丙氨酸水溶液中，于冰水浴中攪拌24小時(shí)后，除去水份，80℃真空干燥48小時(shí)，冷卻后加入無水甲醇和乙腈溶液，密封劇烈攪拌12小時(shí)，于0～－10℃放置，析出未反應(yīng)的D－苯丙氨酸，減壓過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇和乙腈，得到的產(chǎn)物于溫度為80℃下，干燥48小時(shí)。本發(fā)明是以D－苯丙氨酸和N－甲基咪唑?yàn)樵虾铣?，在治療腫瘤上有藥用功效。
文檔編號C07D233/70GK101033213SQ20071001080
公開日2007年9月12日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日
發(fā)明者關(guān)偉, 李楠, 佟靜, 楊家振, 馬溪平, 李法云 申請人:遼寧大學(xué)