專利名稱：美洛西林的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美洛西林的制備工藝，屬于藥物化合物的制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
美洛西林是新型半合成抗生素美洛西林鈉的前體，原有的制備工藝是?；瓿珊笾?接酸化結(jié)晶，其常規(guī)的制備工藝是由氨節(jié)三水酸與l一氯甲?；?—甲磺酰基一2 —咪 唑烷酮進(jìn)行?；磻?yīng)，加入酸化劑進(jìn)行酸化處理，析出結(jié)晶而制得，實(shí)施工藝參考如下:?；覝叵拢瑵崈?、干燥的三頸瓶中加入氨芐三水酸、水，降溫至15—18'C。 開(kāi)啟攪拌后，分次加入1一氯甲?；?—甲磺?；? —咪唑垸酮到反應(yīng)液中，快速攪拌 使其反應(yīng)，并用碳酸氫鈉調(diào)整ra值使其在6.5-7.0范圍內(nèi)，加完后，繼續(xù)反應(yīng)，測(cè)PH 仍在范圍之內(nèi)。酸化向上述反應(yīng)液中加入鹽酸，將料液ra值調(diào)到i.6-2.o后，降溫析晶。該制備工藝?；褐杏捎跊](méi)加乙酸乙酯，滴加酸化劑時(shí)，沒(méi)有緩沖直接析出結(jié)晶，沒(méi) 有養(yǎng)晶過(guò)程，結(jié)晶細(xì)小，為無(wú)定形粉末，容易包含雜質(zhì)，其產(chǎn)品含量偏低，含量為90— 93%質(zhì)量不穩(wěn)定。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種美洛西林的制備工藝，收率高，獲得的產(chǎn)品結(jié)晶晶粒大， 純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明所述的美洛西林的制備工藝，由氨芐三水酸與l一氯甲?；?—甲磺?；?2 —咪唑垸酮在堿性物質(zhì)的催化下進(jìn)行?；磻?yīng)，加入乙酸乙酯后再進(jìn)行酸化析出結(jié)晶而 制得，其主要改進(jìn)特點(diǎn)在于在酸化前向?；芤褐屑尤胍宜嵋阴?，酸化劑為兩次加入。最好控制條件為第一次加酸化劑要加到料液有濁度，然后加入晶種養(yǎng)晶30 40分鐘，再滴加剩余的 酸化劑，將料液的ra值調(diào)到1.6 2.0，降溫析晶。乙酸乙酯加入量為?；后w積的15 35%適宜，酸化劑選用1.2M的鹽酸。 (接下頁(yè))反應(yīng)方程式為:539.59適宜的操作情況控制如下?；覝叵?，潔凈、干燥的三頸瓶中加入氨芐三水酸、水，降溫至15-18°C。開(kāi) 啟攪拌后，分次加入1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮到反應(yīng)液中，快速攪拌使其反 應(yīng)，并用碳酸氫鈉調(diào)整ra值使其在6.5-7.0范圍內(nèi)。加完后，繼續(xù)反應(yīng)20 30分鐘， 測(cè)ra仍在范圍之內(nèi)。酸化向上述反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，攪拌下滴加鹽酸至料液微濁(PH4.5左右)，養(yǎng) 晶30分鐘后再第二次滴加鹽酸調(diào)rai. 6-2. 0范圍內(nèi)，降溫析晶30 40分鐘，放料，料餅 用純化水洗滌甩干，真空干燥，得到高質(zhì)量的美洛西林結(jié)晶成品。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性及質(zhì)量指標(biāo)比較原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品含量在90-93%之間，本發(fā)明工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品含量在97-99%之間。 6個(gè)月的留樣考察證明原工藝的產(chǎn)品含量平均下降2%，比旋下降5—6個(gè)點(diǎn)，而 采用本發(fā)明工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品含量平均下降了 0.6%，比旋下降不明顯，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明工藝由于在滴加酸化劑前向?；褐屑尤肓诉m量的乙酸乙酯，并調(diào)整了酸化 劑的加入方式，有很好的析晶緩沖，晶體緩慢成長(zhǎng)，晶體大且均勻，產(chǎn)品純度高，可達(dá) 97%以上，質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，可達(dá)95% (以氨芐酸計(jì))以上，尤其是有關(guān)物質(zhì)一項(xiàng)有 明顯降低，整個(gè)工藝操作簡(jiǎn)單，成本低，有機(jī)溶媒可循環(huán)使用。本發(fā)明使美洛西林鈉的 質(zhì)量上了一個(gè)臺(tái)階，比現(xiàn)有工藝有明顯優(yōu)勢(shì)，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例1本發(fā)明所述的美洛西林的制備工藝如下?；覝叵?，潔凈、干燥的三頸瓶中加入20g氨芐三水酸、水150ml，降溫至16 °C。開(kāi)啟攪拌后，分次將11.8kgl-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮加入到反應(yīng)液中， 快速攪拌使其反應(yīng)，并用碳酸氫鈉調(diào)整PH值使其為6.8。加完后，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，測(cè) PH6. 84。酸化結(jié)晶向上述反應(yīng)液中加入40ml乙酸乙酯，攪拌下滴加1. 2M鹽酸至料液顯濁 后停止滴加，養(yǎng)晶30分鐘，有大量晶體析出，然后第二次滴加1. 2M鹽酸至rai. 8，降溫析晶 30分鐘放料，料餅用純化水洗漆甩干后，真空干燥，得到美洛西林結(jié)晶成品。產(chǎn)品收率 95. 5%,含量(干)98. 5%，有關(guān)物質(zhì)0. 19/0. 54.其它項(xiàng)目均符合企業(yè)內(nèi)控要求。 實(shí)施例2本發(fā)明所述的美洛西林的制備工藝如下?；覝叵?，潔凈、干燥的三頸瓶中加入20g氨芐三水酸，水150ml，降溫至18 'C。開(kāi)啟攪拌后，分次將11.8kgl —氯甲?；?—甲磺?；? —咪唑烷酮加入到反應(yīng)液 中，快速攪拌使其反應(yīng)，并用碳酸氫鈉調(diào)整PH值使其為6.6。加完后，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘， 測(cè)PH為6. 7。酸化結(jié)晶向上述反應(yīng)液中加入30ml乙酸乙酯，攪拌下滴加1. 2M鹽酸至料液顯濁 后停止滴加，養(yǎng)晶30分鐘，有大量晶體析出，然后第二次滴加1. 2M鹽酸至rai. 7,降溫析晶 30分鐘放料，料餅用純化水洗滌甩干后，真空干燥，得到美洛西林結(jié)晶成品。產(chǎn)品收率 94.5%，含量(干)99%，有關(guān)物質(zhì)0. 15/0.50.其它項(xiàng)目均符合企業(yè)內(nèi)控要求。 實(shí)施例3本發(fā)明所述的美洛西林的制備工藝如下?；覝叵?，潔凈、干燥的三頸瓶中加入20g氨芐三水酸，水150ml，降溫至15 'C。開(kāi)啟攪拌后，分次將11.8kgl —氯甲酰基一3—甲磺?；? —咪唑烷酮加入到反應(yīng)液中，快速攪拌使其反應(yīng)，并用碳酸氫鈉調(diào)整ra值使其為6.7。加完后，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，測(cè)PH為6.7。酸化結(jié)晶向上述反應(yīng)液中加入50ml乙酸乙酯，攪拌下滴加1.2M鹽酸至料液顯濁 后停止滴加，養(yǎng)晶30分鐘，有大量晶體析出，然后第二次滴加1. 2M鹽酸至rai. 9,降溫析晶30分鐘放料，料餅用純化水洗滌甩干后，真空干燥，得到美洛西林結(jié)晶成品。產(chǎn)品收率 95. 5%，含量(干)98%，有關(guān)物質(zhì)0. 25/0. 70.其它項(xiàng)目均符合企業(yè)內(nèi)控要求。 實(shí)施例4本發(fā)明所述的美洛西林的制備工藝如下?；覝叵?，潔凈、干燥的三頸瓶中加入20g氨芐三水酸，水150ml，降溫至18 'C。開(kāi)啟攪拌后，分次將11.8kgl —氯甲?；?—甲磺?；? —咪唑烷酮加入到反應(yīng)液 中，快速攪拌使其反應(yīng)，并用碳酸氫鈉調(diào)整PH值使其為7。加完后，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘， 測(cè)TO6.9。酸化結(jié)晶向上述反應(yīng)液中加入45ml乙酸乙酯，攪拌下滴加1. 2M鹽酸至料液顯濁 后停止滴加，養(yǎng)晶30分鐘，有大量晶體析出，然后第二次滴加1. 2M鹽酸至PH1. 8,降溫析晶 30分鐘放料，料餅用純化水洗滌甩干后,真空干燥，得到美洛西林結(jié)晶成品。產(chǎn)品收率 95 %，含量(干)98. 5%，有關(guān)物質(zhì)0. 26/0. 65.其它項(xiàng)目均符合企業(yè)內(nèi)控要求。注意實(shí)施例中的參數(shù)組合應(yīng)當(dāng)調(diào)整一下，如加入乙酸乙酯不能全是40ml，需要滿足 "溶媒加入量為?；后w積的15 35%"條件嗎？應(yīng)當(dāng)在給出的范圍內(nèi)取數(shù)值點(diǎn)進(jìn)行組合 舉例說(shuō)明，其它參數(shù)也是一樣，可以多列舉幾個(gè)實(shí)施例。
權(quán)利要求
1、一種美洛西林的制備工藝，由氨芐三水酸與1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮在堿性物質(zhì)的催化下進(jìn)行酰化反應(yīng)，加入酸化劑進(jìn)行酸化析出結(jié)晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化劑為兩次加入。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林的制備工藝，其特征在于第一次加酸化劑要加到料液有濁度，然后加入晶種養(yǎng)晶30 40分鐘，再滴加剩余的酸化劑，將料液的ra值調(diào)到1.6 2.0，降溫析晶。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的美洛西林的制備工藝，其特征在于乙酸乙酯加入量為 ?；后w積的15 35%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種美洛西林的制備工藝，屬于藥物化合物的制備技術(shù)，由氨芐三水酸與1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在堿性物質(zhì)的催化下進(jìn)行?；磻?yīng)，加入酸化劑進(jìn)行酸化析出結(jié)晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化劑為兩次加入，第一次加酸化劑要加到料液有濁度，然后加入晶種養(yǎng)晶30～40分鐘，再滴加剩余的酸化劑，將料液的pH值調(diào)到1.6～2.0，降溫析晶。收率高，獲得的產(chǎn)品結(jié)晶晶粒大，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D499/04GK101328187SQ200710015589
公開(kāi)日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2007年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月20日
發(fā)明者增現(xiàn)華, 徐金峰, 王龍科, 苗得足 申請(qǐng)人:瑞陽(yáng)制藥有限公司