專利名稱：N－(4－乙氧苯基)－2－羥基苯甲酰胺化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺化合物的新方法。
背景技術(shù)：
N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺是一種具有免疫抑制、消炎和鎮(zhèn)痛等作用的藥物，它可以由水楊酸與對乙氧基苯胺在縮合劑三氯化磷存在下反應(yīng)制得[專利ZL 96115820.4]，其反應(yīng)式如下 原方法是將定量的水楊酸、在惰性有機(jī)溶媒存在下、加入對乙氧基苯胺，在惰性氣體氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，然后慢慢滴加三氯化磷，滴畢，升溫至回流，反應(yīng)4～5小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入20％的碳酸鈉溶液，降溫，過濾，干燥的粗品。粗品脫色精制得成品，收率70％-80％，mpl41～142℃。原方法采用水楊酸或水楊酸的堿金屬鹽在惰性氣體氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，與對乙氧基苯胺反應(yīng)，水楊酸轉(zhuǎn)化率低，質(zhì)量差。且回收的惰性有機(jī)溶媒含水，不能直接利用，并且反應(yīng)條件不易控制，收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種制備N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺化合物的新方法，反應(yīng)條件易于控制，產(chǎn)品質(zhì)量好，三廢少，明顯提高產(chǎn)品收率。本發(fā)明還解決了回收的惰性有機(jī)溶媒可直接用于反應(yīng)，降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明制備N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的方法，其特征是水楊酸在水和通式I的惰性有機(jī)溶媒存在下，與堿金屬碳酸鹽或苛性堿作用， 通式I
式中R1＝H、鹵素、-NO2、C1～C4烷基；R2＝鹵素、C1～C4烷基，生成通式II的化合物，然后回流將水除去，降溫，再在縮合劑三氯化磷存在下加入對乙氧基苯胺縮合反應(yīng)制得， 通式II式中M為Na或K。
本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案為水楊酸與堿金屬碳酸鹽或苛性堿摩爾比為1∶0.5～1.0。反應(yīng)時(shí)間為10～60分鐘，反應(yīng)溫度為室溫到回流溫度?；亓鞒臅r(shí)間為30～90分鐘。
該反應(yīng)過程中首先用堿金屬碳酸鹽或苛性堿與水楊酸作用，生成水楊酸鈉或鉀。水楊酸與碳酸鹽或苛性堿的摩爾比最好為1∶1，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，反應(yīng)溫度50℃～回流溫度，反應(yīng)結(jié)束后，回流分水30～90分鐘。分水結(jié)束后，降溫至80℃以下(至室溫)加入對乙氧基苯胺，滴加三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)，最好為3～4小時(shí)。
該反應(yīng)結(jié)束后，用5％的碳酸鈉溶液或氨水，將反應(yīng)液調(diào)PH值6～8，然后，用水蒸氣蒸出有機(jī)溶媒，降至室溫，過濾，干燥的粗品，再用乙醇溶解，脫色，過濾，干燥即得。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)1、元素分析C15H15NO3計(jì)算值C70.02 H5.88 N5.44實(shí)驗(yàn)值C69.88 H5.80 N5.532、紫外在290+-1nm處有最大吸收在249+-1nm處有最小吸收3、紅外3330cm-1VNH3200cm-1VδH1625cm-11520cm-1為酰胺帶的V、δ吸收1610cm-11510cm-1為苯環(huán)吸收。
4、質(zhì)譜數(shù)據(jù)M/e252，137，121，93。
本發(fā)明由于在水楊酸與堿金屬碳酸鹽或苛性堿在一種惰性溶媒反應(yīng)中加入少量的水，并且在反應(yīng)后回流將水除去，水蒸氣蒸出的溶媒可直接使用。另外，水楊酸與堿金屬碳酸鹽或苛性堿反應(yīng)，生成的水楊酸鈉或鉀與對乙氧基苯胺反應(yīng)更容易，副反應(yīng)少，反應(yīng)條件溫和，易于控制，轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100％。因此，本發(fā)明生產(chǎn)成本低，三廢少，產(chǎn)品質(zhì)量好，總收率可達(dá)85％以上(一般85％-92％)，mp141～142℃，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。回收的含水惰性有機(jī)溶媒可直接用于反應(yīng)，降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、8.0g碳酸鈉、200ml甲苯、10ml水，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml甲苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。降溫，用5％的碳酸鈉溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值7，水蒸氣蒸出甲苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品36.5g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品33.6g，mp141～142℃，收率85.97％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)1、元素分析C15H15NO3計(jì)算值C70.02 H5.88 N5.44實(shí)驗(yàn)值C69.88 H5.80 N5.532、紫外在290+-1nm處有最大吸收在249+-1nm處有最小吸收3、紅外3330cm-1VNH3200cm-1VδH1625cm-11520cm-1為酰胺帶的V、δ吸收1610cm-11510cm-1為苯環(huán)吸收。
4、質(zhì)譜數(shù)據(jù)M/e252，137，121，93。
實(shí)施例2在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、8.0g碳酸鈉、200ml氯苯、10ml水，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml氯苯，降溫至80℃以下，加入20 ml對乙氧基苯胺，滴加5 ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。降溫，用氨水溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值8，水蒸氣蒸出氯苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品39g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品36g，mp141～142℃，收率92.11％。
實(shí)施例3在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21g水楊酸、10.4g碳酸鉀、200ml甲苯、10ml水，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml甲苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。降溫，用氨水溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值6，水蒸氣蒸出甲苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品36.8g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品34g，mp141～142℃，收率86.99％。
實(shí)施例4在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、10.4g碳酸鉀、200ml氯苯、5ml水，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml氯苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。降溫，用5％的碳酸鈉溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值8，水蒸氣蒸出氯苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品38.8g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品35.9g，mp141～142℃，收率91.85％。
實(shí)施例5在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、3.0g氫氧化鈉、200ml回收甲苯，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml甲苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。降溫，用氨水溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值7，水蒸氣蒸出甲苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品36.8g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品33.9g，mp141～142℃，收率86.74％。
實(shí)施例6在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、4.2g氫氧化鉀、200ml回收氯苯，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50 ml氯苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。降溫，用5％的碳酸鈉溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值8，水蒸氣蒸出氯苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品38.8g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品36g，mp141～142℃，收率92.11％。
實(shí)施例7在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、10.4g碳酸鉀、200ml回收甲苯，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50 ml甲苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。降溫，用5％的碳酸鈉溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值8，水蒸氣蒸出甲苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品36.8g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品33.9g，mp141～142℃，收率86.74％。
實(shí)施例8在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、10.4g碳酸鉀、200ml回收氯苯，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml氯苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。降溫，用5％的碳酸鈉溶液，將反應(yīng)液調(diào)PH值8，水蒸氣蒸出氯苯，降至室溫，過濾，干燥得粗品38.8g，再用乙醇溶解，脫色精制，得成品35.9g，mp141～142℃，收率91.85％。
實(shí)施例9在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、10.4g碳酸鉀、200ml間二甲苯、10ml水，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml間二甲苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。后處理方法同實(shí)施例1，得成品35.9g，mp141～142℃，收率91.85％。
實(shí)施例10在250ml四口反應(yīng)瓶中，加入21.0g水楊酸、8.0g碳酸鈉、200ml丁苯、10ml水，攪拌下于50～80℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫回流分水60分鐘后，蒸出50ml丁苯，降溫至80℃以下，加入20ml對乙氧基苯胺，滴加5ml三氯化磷。滴加溫度控制在50～80℃之間，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。后處理方法同實(shí)施例1，得成品35.5g，mp141～142℃，收率90.83％。
權(quán)利要求
1.一種制備N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的方法，其特征是水楊酸在水和通式I的惰性有機(jī)溶媒存在下，與堿金屬碳酸鹽或苛性堿作用， 通式I式中R1＝H、鹵素、-NO2、C1～C4烷基；R2＝鹵素、C1～C4烷基，生成通式II的化合物，然后回流將水除去，降溫，再在縮合劑三氯化磷存在下加入對乙氧基苯胺縮合反應(yīng)制得， 通式II式中M為Na或K。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于水楊酸與堿金屬碳酸鹽或苛性堿摩爾比為1∶0.5～1.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于水楊酸與堿金屬碳酸鹽或苛性堿的反應(yīng)時(shí)間為10～60分鐘，反應(yīng)溫度為室溫到回流溫度，回流除水的時(shí)間為30～90分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于除水結(jié)束后，降溫至80℃以下加入對乙氧基苯胺和滴加三氯化磷，滴加溫度為50～80℃，滴加三氯化磷結(jié)束后，升溫回流進(jìn)行縮合反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸鉀，所述苛性堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.按照權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備N－(4－乙氧苯基)－2－羥基苯甲酰胺化合物的新方法。水楊酸在水和一種惰性有機(jī)溶媒存在下，與堿金屬碳酸鹽或苛性堿作用，生成水楊酸鈉或鉀，然后回流將水除去，降溫，再在縮合劑三氯化磷存在下加入對乙氧基苯胺縮合反應(yīng)制得，反應(yīng)結(jié)束后，再用水蒸氣蒸出溶媒，過濾得粗品，粗品精制即得。是專利ZL 96115820.4的改進(jìn)。該工藝穩(wěn)定，易于控制，后處理簡單，三廢少，收率高，可達(dá)85％以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/00GK101085746SQ20071001667
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者朱連博, 徐英 申請人:山東新華制藥股份有限公司