專利名稱：一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物美法侖(Melphalan)的合成工藝，屬于藥物 合成領(lǐng)域。
美法侖(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋體，其化學(xué)名為 4—[雙(2—氯乙基)—氨基]—L—苯丙氨酸
(4-bis (2-chloroethyl) amino-L-phenylalanine), 其結(jié)構(gòu)式為-
美法侖是一種周期非特異的抗腫瘤藥，由于其結(jié)構(gòu)的特異性，可進(jìn)入腫瘤 細(xì)胞內(nèi)而發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而起到抗腫瘤作用。最初美法侖僅 用于治療多發(fā)性骨髓瘤，之后的臨床研究表明美法侖有更為廣泛的抗腫瘤譜。 目前美法侖能通過全身給藥治療乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞白血 病、惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等，通過局部灌注還能治療肢體惡性腫瘤，如 惡性黑色素瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等，其應(yīng)用十分廣泛，并且效果值得肯定。
美法侖最早于1953年由Bergel和Stock研發(fā)成功。目前，關(guān)于美法侖的
合成方法的報(bào)道主要有以下幾種
如US3032584所述的方法，以4-硝基苯丙氨酸或L—4—硝基苯丙氨酸為 原料合成美法侖。在該合成方法中，首先要對(duì)原料的氨基酸部分進(jìn)行保護(hù)(乙 酯化保護(hù)羧基，苯肝保護(hù)氨基)得到一個(gè)較穩(wěn)定的全保護(hù)物，將對(duì)位的硝基部 分修飾后，再通過加氫氣還原，羥乙基化，氯化三步反應(yīng)得到美法侖的有效基 團(tuán)氮芥，最后采用鹽酸回流的方法對(duì)氨基酸部分進(jìn)行脫保護(hù)，得到美法侖產(chǎn)品。 此合成方法的不足之處主要有以下幾個(gè)方面(l)采用了苯酐保護(hù)氨基的反應(yīng) 需要分兩步來完成，導(dǎo)致收率很低(65%左右)；(2)采用了毒性較大的苯作 為反應(yīng)溶劑，在操作過程中對(duì)人體毒害較大；(3)利用丙酮石油醚混合溶劑進(jìn)
背景技術(shù)：
行重結(jié)晶，溶劑用量較大，并且重復(fù)利用比較困難，造成反應(yīng)成本的增加，不 利于工業(yè)化生產(chǎn)。
US3032585所述的合成方法中，對(duì)美法侖的重要中間體4—硝基一N—鄰 苯二甲?；狣L—苯丙氨酸進(jìn)行拆分后，再合成美法侖的有效基團(tuán)氮芥，最終 得到美法侖產(chǎn)品；而GB1377336所述的合成方法是從消旋的美法侖經(jīng)過拆分得 到L型異構(gòu)體，這兩種合成方法都是在US3032584所述的合成方法基礎(chǔ)上進(jìn)行 的改進(jìn)，雖然都能得到合格的旋光的美法侖產(chǎn)品，但是操作過程更加繁瑣，收 率更低。
JP62192357所述的合成方法中以L一4一硝基苯丙氨酸為起始原料，采用鄰 苯二甲酰亞胺衍生物代替苯酐來保護(hù)氨基，但此合成方法在羧基保護(hù)和氨基保 護(hù)方面的操作過程仍然很繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)的新的抗腫瘤藥物美法侖 (Melphalan)的合成工藝。本發(fā)明采用氯化劑和無水乙醇保護(hù)羧基，二碳酸二 叔丁酯保護(hù)氨基，再經(jīng)加氫還原、羥乙基化、氯化、鹽酸溶液水解得到美法侖， 具體的合成步驟如下
(1) 酯化反應(yīng)將原料L —4一硝基苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的 原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到L —4 —硝基苯丙氨酸乙 酯；
(2) 氨基保護(hù)反應(yīng)用溶劑和三乙胺溶解步驟(1)得到的L —4 —硝基 苯丙氨酸乙酯，向所得的反應(yīng)溶液中加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng) 液依次用鹽酸溶液和水洗滌來分出有機(jī)相，干燥有機(jī)相，得到N—叔丁氧羰基 —L —4 —硝基苯丙氨酸乙酯；
(3) 還原反應(yīng)用溶劑溶解步驟(2)所得產(chǎn)物，得到的混合溶液置入反 應(yīng)器中，向反應(yīng)器中加入催化劑后，再通入氫氣反應(yīng)，得到的N—叔丁氧羰基 一L一4 —氨基苯丙氨酸乙酯；
(4) 羥乙基化反應(yīng)用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產(chǎn)物，得到的混合溶 液中加入環(huán)氧乙烷進(jìn)行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中未反應(yīng)的環(huán)氧乙垸除去，向其 中加入氯仿進(jìn)行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4一[雙(2—羥 乙基) 一氨基一N—叔丁氧幾基一L一苯丙氨酸乙酯；
(5) 氯化反應(yīng)用溶劑溶解步驟(4)得到的產(chǎn)物，向所得溶液中加入氯 化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到4—[雙(2—氯乙基)_氨基]—N —叔丁氧羰基—L—苯 丙氨酸乙酯；
(6) 脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(5)所得產(chǎn)物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶 液加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液用烴類溶劑或酯類溶劑或烴類和酯類的混 合溶劑洗，再用活性碳脫色至無色，調(diào)節(jié)所得溶液的PH值在4 5后過濾， 得到4一[雙(2—氯乙基) 一氨基]一L一苯丙氨酸固體，即美法侖。
上述的合成步驟中，步驟(1)和(5)中所述的氯化劑為氯化亞砜、三氯 氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一種。
步驟(2)中所述的溶劑為二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一種或幾 種的混合物；步驟(1)得到的L一4一硝基苯丙氨酸乙酯與二碳酸二叔丁酯的 質(zhì)量比為l: 0.8~1: 1.2;加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)的溫度在0 40 C , 反應(yīng)5 48小時(shí)后，得到所述的反應(yīng)液；鹽酸溶液的摩爾濃度為0.5摩爾/升 3 摩爾/升
步驟(3)中所用溶劑為冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一種或兩種混 合液；催化劑為鈀炭、鉑炭、二氧化鉑、雷尼鎳中的一種；加入催化劑后，除 去反應(yīng)器中的空氣，并控制反應(yīng)器溫度在10C 50C，再通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)1~ 10小時(shí)。
步驟(4)中加入氯仿后，用弱堿調(diào)節(jié)PH值在4 5,再分出氯仿層，所述 的弱堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、醋酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一 種。
步驟(5)中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二甲苯中的 一種或幾種的混合物；步驟(5)中加入氯化劑反應(yīng)0.5 10小時(shí)，反應(yīng)的溫度 為50C 80C 。
步驟(6)中所述的鹽酸濃度為2N 6N;回流反應(yīng)的時(shí)間為1~3小時(shí)；所 述的烴類溶劑為正戊垸、環(huán)戊烷、正己垸、環(huán)己烷、正庚垸、石油醚中的一種 或幾種的混合溶劑；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丙酯或兩種的混合溶劑； 用弱堿調(diào)節(jié)PH值在4 5，所述的弱堿為氨水和醋酸鈉溶液中的一種。
合成路線如下CI
本發(fā)明中的步驟(2)氨基保護(hù)反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，此步驟 的收率髙達(dá)95%，降低了生產(chǎn)成本。步驟(2)反應(yīng)得到的全保護(hù)物在形成美法 侖的有效基團(tuán)氮芥時(shí)，氨基保護(hù)基團(tuán)叔丁氧羰基性質(zhì)很穩(wěn)定，還原反應(yīng)速度快， 反應(yīng)徹底，減少了后處理操作，節(jié)省成本。另外脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，氨基保護(hù)基團(tuán) 叔丁氧羰基比鄰苯二甲酰保護(hù)基更容易脫除，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)效 率。
總的來說，本發(fā)明的合成工藝與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有成本低、反應(yīng)條件溫 和、操作方便、收率高、以及適合大規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
步驟(1)酯化反應(yīng)
取100克L-4—硝基苯丙氨酸和1000毫升無水乙醇置入四口燒瓶中混合， 邊攪拌邊滴加51毫升氯化亞砜，滴加完畢后，在78t:下加熱回流2.5小時(shí)，停 止加熱，慢慢冷卻到10'C，抽濾，濾餅在紅外燈下干燥，得到107克L—4一硝 基苯丙氨酸乙酯，該步驟收率為82.3%。
步驟(2)氨基保護(hù)反應(yīng)-
取100克L —4—硝基苯丙氨酸乙酯和1800毫升二氯甲烷置入三口燒瓶中混 合，加入60毫升三乙胺，常溫?cái)嚢柘录尤?0克二碳酸二叔丁酯，緩慢攪拌8 小時(shí)后，每次用770毫升1摩爾/升的鹽酸溶液洗反應(yīng)液兩次，再每次用800毫 升水洗三次，分出的二氯甲烷層用400克無水硫酸鈉干燥，再濾除硫酸鈉，蒸 去溶劑得117克N—叔丁氧羰基一L一4一硝基苯丙氨酸乙酯固體，該步驟收率 為95% 。
步驟(3)還原反應(yīng)
取100克N—叔丁氧羰基一L —4 —硝基苯丙氨酸乙酯固體和800毫升乙酸乙 酯置入三口燒瓶中混合，加入含鈀5% (質(zhì)量分?jǐn)?shù))的鈀炭3克，加熱并控制溫 度在40C，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)器中的空氣三次，氫氣再置換氮?dú)馊危?00轉(zhuǎn)/ 分的轉(zhuǎn)速攪拌溶液，同時(shí)通入氫氣，常壓下反應(yīng)2 3小時(shí)，經(jīng)薄層色譜法(TLC) 檢測(cè)到反應(yīng)終點(diǎn)后，停止加熱，濾除鈀炭，減壓蒸去溶劑，得到91克N—叔丁 氧羰基—L —4一氨基苯丙氨酸乙酯固體，該步驟收率為100%。
步驟(4)羥乙基化反應(yīng)
取91克N—叔丁氧羰基一L一4一氨基苯丙氨酸乙酯固體和1600毫升質(zhì)量分 數(shù)為50%醋酸溶液混合置入三口燒瓶中混合，攪拌下加入環(huán)氧乙烷，反應(yīng)大約 12小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)到反應(yīng)終點(diǎn)后，加熱到60'C,減壓抽氣2小時(shí)除去未反應(yīng) 的環(huán)氧乙烷，再加入400亳升氯仿，攪拌下的同時(shí)緩慢加入508克碳酸氫鈉， 再攪拌30分鐘，分出氯仿層后，再每次用360毫升氯仿萃取水層兩次，合并氯 仿層，再每次用800毫升水洗所得氯仿三次，加入260克無水硫酸鈉干燥，濾 除硫酸鈉，蒸去溶劑得到111克4—[雙(2 —羥乙基)一氨基一N—叔丁氧羰基 一L —苯丙氨酸乙酯固體，該步驟收率為95%。
步驟(5)氯化反應(yīng)
取100克4—[雙(2 —羥乙基)—氨基]一N—叔丁氧羰基一L一苯丙氨酸乙
酯固體和800毫升氯仿置于三口燒瓶中混合，攪拌下加入141毫升三氯氧磷，
再控制溫度在61'C反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸去溶劑得到98. 3g克4—[雙(2 —氯乙基) —氨基—N—叔丁氧羰基一L—苯丙氨酸乙酯固體，該步驟收率為90%。 步驟(6)脫保護(hù)反應(yīng)
取100克4—[雙(2 —氯乙基)—氨基]一N—叔丁氧羰基—L —苯丙氨酸乙 酯固體置于三口燒瓶中，加入2摩爾/升的鹽酸溶液1200毫升，在110'C下回 流反應(yīng)2.5小時(shí)后，冷卻至常溫，每次加入300毫升乙酸乙酯洗反應(yīng)液三次，得 到的水層再每次用1.5克活性碳脫色5次至無色，用3200毫升質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50% 的醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值到4 5,抽濾，濾餅用去離子水洗3次，抽濾， 50'C真空干燥，得到50克白色固體4—[雙(2 —氯乙基)—氨基一L —苯丙氨 酸，即美法侖，該步驟收率為71%。
整個(gè)工藝流程的收率為47.4%。
權(quán)利要求
1、一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于，該工藝包括以下步驟(1)酯化反應(yīng)將原料L-4-硝基苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；(2)氨基保護(hù)反應(yīng)用溶劑和三乙胺溶解步驟(1)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反應(yīng)溶液中加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)液依次用鹽酸溶液和水洗滌來分出有機(jī)相，干燥有機(jī)相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；(3)還原反應(yīng)用溶劑溶解步驟(2)所得產(chǎn)物，得到的混合溶液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器中加入催化劑后，再通入氫氣反應(yīng)，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；(4)羥乙基化反應(yīng)用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產(chǎn)物，得到的混合溶液中加入環(huán)氧乙烷進(jìn)行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中未反應(yīng)的環(huán)氧乙烷除去，向其中加入氯仿進(jìn)行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4-[雙(2-羥乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；(5)氯化反應(yīng)用溶劑溶解步驟(4)得到的產(chǎn)物，向所得溶液中加入氯化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；(6)脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(5)所得產(chǎn)物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液用烴類溶劑或酯類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性碳脫色至無色，調(diào)節(jié)所得溶液的PH值在4～5后過濾，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(1)和(5)中所述的氯化劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化 磷中的一種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(2)中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一種或幾種的 混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(2)中所述的L —4一硝基苯丙氨酸乙酯與二碳酸二叔丁酯的質(zhì)量比為1: 0.8 1: 1.2;步驟(2)中加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)的溫度在01C 40'C, 反應(yīng)5 48小時(shí)后，得到所述的反應(yīng)液。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(2)中所述的鹽酸溶液的摩爾濃度為0.5摩爾/升 3摩爾/升。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(3)中所用溶劑為冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一種或幾種混合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(3)中所述的催化劑為鈀炭、鉑炭、二氧化鉑、雷尼鎳中的一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(3)中向反應(yīng)器中加入催化劑后，除去反應(yīng)器中的空氣，并控制反應(yīng)器溫 度在10C 50C，再通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)1 10小時(shí)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(4)中加入氯仿后，用弱堿調(diào)節(jié)PH值在4 5，再分出氯仿層，所述的弱 堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、醋酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(5)中所述的溶劑為二氯甲垸、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二甲苯中的一種 或幾種的混合物。
11、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(5)中加入氯化劑反應(yīng)0.5 10小時(shí)，反應(yīng)的溫度為50'C 80r。
12、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(6)中所述的鹽酸濃度為2摩爾/升 6摩爾/升。
13、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(6)中所述的回流反應(yīng)的時(shí)間為1~3小時(shí)。
14、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(6)中所述的烴類溶劑為正戊垸、正己垸、環(huán)己垸、正庚烷、甲苯、石油 醚中的一種或幾種的混合溶劑；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丙酯或兩種 的混合溶劑。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是 步驟(6)中用弱堿調(diào)節(jié)PH值在4 5,所述的弱堿為氨水和醋酸鈉溶液中的一 種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物美法侖(Melphalan)的合成工藝，其特征在于包括以下步驟(1)酯化反應(yīng)；(2)氨基保護(hù)反應(yīng)；(3)還原反應(yīng)；(4)羥乙基化反應(yīng)；(5)氯化反應(yīng)；(6)脫保護(hù)反應(yīng)。本發(fā)明采用氯化劑和無水乙醇保護(hù)羧基，二碳酸二叔丁酯保護(hù)氨基，再經(jīng)加氫還原、羥乙基化、氯化、鹽酸溶液水解得到美法侖。此發(fā)明具有成本低、反應(yīng)條件溫和、毒性低、工藝操作方便、收率高以及適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C227/18GK101100440SQ20071002153
公開日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2007年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者宋桃菊, 娜 李, 毛盧吉, 偉 許 申請(qǐng)人:蘇州市立德化學(xué)有限公司