專利名稱：一種甲苯磺酰酯取代的苯并噻唑衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種甲苯磺酰酯取代的苯并噻唑衍生物及其合成方法，具體涉及2-(2'-(2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑及其合成方法，屬于氟 標(biāo)記前體的合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
早老年性癡呆，亦稱阿爾茲海默病(AD)，是一種以臨床和病理為特征的 進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨著人口老齡化，其患病率也明顯增高。目前認(rèn) 為神經(jīng)元細(xì)胞外以P-淀粉樣蛋白(AP)為主要蛋白組分的老年斑(SP，也稱淀粉 樣斑塊)和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(tau)構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié) (NTFT)是AD的兩大組織病理特征。用正電子斷層掃描(PET)等分子影像學(xué) 的方法進(jìn)行AD病的研究從九十年代初一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。
A卩斑塊顯像劑種類(lèi)很多，大致可分為八類(lèi)。l.放射性碘標(biāo)記的A卩多肽；
2.放射性標(biāo)記的單克隆抗體；3.剛果紅類(lèi)衍生物；4.柯胺G類(lèi)衍生物；5.雙苯乙 烯基苯衍生物；6.硫磺素T和硫磺素S類(lèi)衍生物；7.1， 2-二苯乙烯類(lèi)衍生物；
8.吖啶橙類(lèi)似物和其他。進(jìn)一步研究證明，前三類(lèi)顯像劑，不易進(jìn)腦。目前，研 究的重點(diǎn)是在后面幾類(lèi)顯像劑。2-苯基苯并噻唑是屬于硫磺素T類(lèi)衍生物，與AP 斑塊有很高的親和性。
2004年，美國(guó)匹茲堡大學(xué)教授研制出的HC標(biāo)記的分子影像藥物2- (4'-甲 氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑(6-OH-BTA-l)，配合正電子發(fā)射斷層成像技術(shù) (PET)，成功地檢測(cè)到了早期AD病人的腦內(nèi)AP，獲得了第一例人體活體的A卩 分子影像圖。本研究用"F來(lái)標(biāo)記苯并噻唑的衍生物，這也是研究A(3斑塊PET 顯像劑的一個(gè)方向。2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基) 苯并噻唑是放射性氟標(biāo)記的2- (2，- (2"-氟乙氧基)-4，-氨基苯基)苯并噻唑的 標(biāo)記前體。
查閱文獻(xiàn)，未見(jiàn)合成2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑的文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑及其合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑合成路線<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明提出化合物2- (2'- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯 基)苯并噻唑，其結(jié)構(gòu)式如下
2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑的制 備方法以鄰氨基苯硫酚和對(duì)氨基水楊酸進(jìn)行縮合反應(yīng)生成2-(2，-羥基-4'-氨基 苯基)苯并噻唑，2-(2，-羥基-4，-氨基苯基)苯并噻唑與三氟乙酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)生 成2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑與2-溴乙醇進(jìn)行烷基化反應(yīng)生成2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑與對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)生成2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧 基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；反應(yīng)工藝詳見(jiàn)實(shí)施例。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明得到了一種適合于放射性氟標(biāo)記的苯并噻唑衍 生物2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑(產(chǎn) 物(4))，提供了一種切實(shí)可行的合成2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑的方法。


圖1產(chǎn)物(1)的質(zhì)譜圖
圖2產(chǎn)物(2)的質(zhì)譜圖 圖3產(chǎn)物(3)的質(zhì)譜圖 圖4產(chǎn)物(4)的質(zhì)譜圖
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l 2-(2'-羥基-4'-氨基苯基)苯并噻唑(產(chǎn)物l)的合成 鄰氯基苯硫酚(12.5g， O.lmmol)，對(duì)氨基水楊酸(17.0g， O.llmmol)及50g 多聚磷酸，加入到三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，150-160。C下，反應(yīng)3小時(shí)。加飽和 K2CO3溶液約600mL，過(guò)濾取固體，用丙酮重結(jié)晶，得黃色固體12g， mp: 210--2irC，收率50X。MS:243(M+l)，！HNMR:S11.73(s,lH)，8.01(d,lH)，7.88(d，lH)， 7.58(d,lH)， 7.45(m，lH)， 7.33(m,lH)， 6.225(m,lH)， 6.17(d，lH)， 5.85(s,2H)。 實(shí)施例2 2-(2'-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑(產(chǎn)物2)的合成 產(chǎn)物1 (0.24g， lmmol)溶于30mL 二氯甲烷中，0°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加 三氟乙酸酐(l.Og， 4.8mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。停 止反應(yīng)，用飽和K2C03溶液洗滌，有乳白色固體析出，過(guò)濾得淡黃色固體0.3g， 收率88.8X。MS: 339 (M+l)， iHNMR:511.76 (s,lH)， 11.38(s，lH)， 8.20(d,lH)， 8.12(d,lH)， 8.04(d,lH)， 7.60(d,lH)， 7.54(m,lH)， 7.44(m，lH)， 7.33(m,lH)。
實(shí)施例3 2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4'-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑(產(chǎn) 物3)的合成
產(chǎn)物2 (0.25g， 0.74mmo1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，再加入 K2C03 (2.0g)， (TC下，滴加2-溴乙醇(4.0mL)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL) 溶液后，加熱至45匸，攪拌5小時(shí)，停止加熱，加入200mL的水，調(diào)PH至3 一5，有黃色固體析出，過(guò)濾，得0.24g， mp: 194-196°C，收率85.7%。 MS: 383(M+1)， JHNMR:511.43(s,lH)， 8.46(d,lH)， 8.06(t,2H)， 7.66(d,lH)， 7.53(m,2H)， 7.43(m，lH)， 4.93(m,lH)， 4,26(m,2H)， 3.98(m,2H)。
實(shí)施例4 2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并 噻唑(產(chǎn)物4)的合成
產(chǎn)物3(1.5g， 3.9mmol)、DMAP(3.0g， 24.6mmo1)加入到二氯甲烷(300mL) 中，滴加對(duì)甲苯磺酰氯(2.0g， 10.5mmo1)的二氯甲烷(30mL)。反應(yīng)過(guò)夜，濃 縮后，過(guò)硅膠柱(正己垸乙酸乙酯/l:l),得淡黃色固體1.化,收率66.7%。 MS: 537(M+1 )， iHNMR:58.52(d,lH)， 8.16(s，lH)， 8.06(d，lH)， 7.88(d,lH)， 7.80(m,2H)， 7.63(d，lH)， 7.55(m,lH)， 7.40(m,lH)， 7.24(m,2H)， 7.06(m,lH)， 4.59(m,2H)， 4.44(m,2H)， 2.38(s，3H)。
權(quán)利要求
1.化合物2-(2’-(2”-甲苯磺酰酯乙氧基)-4’-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，其結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，^-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑的制備方法，其特征是以鄰氨基苯硫酚和對(duì)氨基水楊酸進(jìn)行縮 合反應(yīng)生成2-(2，-羥基-4，-氨基苯萄苯并噻唑，2-(2，-羥基-4，-氨基苯萄苯并噻唑 與三氟乙酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)生成2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑， 2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑與2-溴乙醇進(jìn)行烷基化反應(yīng)生成2-(2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，2- (2，- (2"-羥基 乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑與對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)生成 2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-^三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；工藝為A、 縮合反應(yīng)鄰氨基苯硫酚12.5g0.1mmo1，對(duì)氨基水楊酸17.0g O.llmmol 及50g多聚磷酸，加入到三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，150-16(TC下，反應(yīng)3小時(shí)， 加飽和K2CO3溶液600mL，過(guò)濾取固體，用丙酮重結(jié)晶，得2-(2，-羥基-4，-氨基 苯基)苯并噻唑；B、 ?；磻?yīng)2-(2'-羥基-4'-氨基苯基)苯并噻唑0.24g lmmol溶于30mL 二 氯甲烷中，0°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加含三氟乙酸酐1.0g4.8mmol的二氯甲烷溶液 10mL，室溫?cái)嚢?小時(shí)，停止反應(yīng)，用飽和K2C03溶液洗滌，有乳白色固體析 出，過(guò)濾得淡黃色固體2-(2'-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；C、 烷基化反應(yīng)2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑0.25g 0.74mmo1溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入2.0gK2C03， (TC下，滴加 4.0mL2-溴乙醇和20mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液后，加熱至45。C，攪拌5 小時(shí)，停止加熱，加入200mL的水，調(diào)PH至3-5，有黃色固體析出，過(guò)濾，得 2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-^"-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；D、 酯化反應(yīng)2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-1^-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻 唑1.5g 3.9mmo1， 4-N，N-二甲基胺基吡啶3.0g 24.6mmo1加入到300mL 二氯甲烷 中，滴加含對(duì)甲苯磺酰氯2.0gl0.5mmol的30mL二氯甲烷溶液，反應(yīng)過(guò)夜，濃 縮后，過(guò)硅膠柱，展開(kāi)劑為正己烷:乙酸乙酯體積比1:1，得淡黃色固體2- (2，-(2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑。
全文摘要
一種甲苯磺酰酯取代的苯并噻唑衍生物及其合成方法，具體涉及2-(2’-(2”-甲苯磺酰酯乙氧基)-4’-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑及其合成方法，屬于氟標(biāo)記前體的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以鄰氨基苯硫酚等為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)，酰化反應(yīng)，烷基化反應(yīng)和酯化反應(yīng)而制得2-(2’-(2”-甲苯磺酰酯乙氧基)-4’-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，它是一種氟標(biāo)記前體，氟標(biāo)記后的產(chǎn)物是2-(2’-(2”-氟乙氧基)-4’-氨基苯基)苯并噻唑，2-(2’-(2”-氟乙氧基)-4’-氨基苯基)苯并噻唑與Aβ斑塊有親和力，可使Aβ斑塊正電子斷層掃描PET顯像。
文檔編號(hào)C07D277/10GK101108833SQ20071002589
公開(kāi)日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者俞惠新, 曹?chē)?guó)憲, 王正武, 羅世能, 蔣泉福, 陸春雄, 陳正平 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所