專利名稱：C7,c10取代1－去羥基巴卡亭vi衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，特別涉及一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離提取的一種具有獨特抗癌活性的新型抗癌藥，已于1992年底被美國FDA正式批準為治療卵巢癌和乳腺癌的新藥上市。它的結構新穎、作用機制獨特、活性強、作用譜廣，經(jīng)臨床證明紫杉醇是治療乳腺癌、子宮癌、胰腺癌和結腸癌等10多種癌癥的特效藥物，對人的肺癌、肝癌、頭頸部癌、軟組織癌、胃腸道癌、宮頸癌、CNS腫瘤、黑色素瘤和白血病細胞等都有細胞毒作用，是近年來國際上公認的最好的抗腫瘤藥物之一[1]。但一直以來，紫杉醇的發(fā)展受到兩個主要問題的困擾一是它天然含量甚微和限制采集等原因，遠遠不能滿足臨床及基礎研究的需要。二是紫杉醇水溶性極低、耐藥性、毒副作用等問題，也是其臨床應用的極大障礙。于是引起多學科的研究者對紫杉醇相關的科學與技術問題的關注，其中紫杉醇及其類似物的新資源研究倍受關注，大大推動了紫杉烷類家族有關研究的進展。以含量較高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)為前體半合成紫杉醇及其衍生物是解決資源短缺和改進綜合性能的主要途徑之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以1-去羥基巴卡亭VI為原料合成C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的方法。
紫杉醇的結構為 構效關系研究表明，C13支鏈，“南半球”(包括C2、C4位取代基以及D環(huán))對其生物活性是必需的，而“北半球”(包括C7、C9、C10位等取代基)的結構進行修飾往往能改善其生物活性和水熔性。近年來紫杉醇與其它化療藥物一樣面臨著腫瘤細胞的耐藥性問題。研究表明多藥耐藥性(MDR)主要機制與多藥耐藥基因擴增而使其產(chǎn)物P糖蛋白(Pgp)過度表達有關[2]，同時發(fā)現(xiàn)C7、C10位結構修飾會影響紫杉醇對Pgp的作用[3]。因此，對紫杉醇母體上C7、C10位結構進行修飾，希望能促使優(yōu)于紫杉醇活性，并對耐藥瘤株具有更高的敏感性的類似物產(chǎn)生。
1-去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，而且保留了紫杉烷二萜的環(huán)骨架和必要官能團，所以選用它作為半合成前體或?qū)ζ溥M行結構修飾，具有一定的社會意義和經(jīng)濟意義。
為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應步驟a.將反應物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應物1-去羥基巴卡亭VI反應完全；調(diào)節(jié)反應體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、乙酸酐和二甲胺基吡啶按1∶3～5∶0.1的摩爾比溶于四氫呋喃中，在0～60 ℃溫度下攪拌至反應體系中化合物A反應完全；加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥后有機層，減壓蒸除溶劑，得白色固體，用柱層析分離得9，10，13-三去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物B；c.將步驟b所得化合物B、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應體系中化合物B反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為9，10，13-三去乙?；?10-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
上述的C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物VI的的結構通式如下所示
其中R1為甲基，R2代表芳基。其制備方法的合成路線為 一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應步驟a.將反應物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應物1-去羥基巴卡亭VI反應完全；調(diào)節(jié)反應體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、RCOOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶2～3∶0.1∶2～3的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應體系中化合物A反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙酰基-7，10-二(取代甲酰基)-1-去羥基巴卡亭；其中R為芳基。上述的C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物VI的的結構通式如下所示
其中R為芳基。其制備方法的合成路線為 一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應步驟a.將反應物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應物1-去羥基巴卡亭VI反應完全；調(diào)節(jié)反應體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、R1COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在0～60℃溫度下攪拌至反應體系中化合物A反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙?；?7-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物C；其中R1為芳基；c.將步驟b所得化合物C、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80 ℃溫度下攪拌至反應體系中化合物C反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即7，9，10，13-四去乙酰基-7-取代甲?；?10-取代甲酰基-1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
上述的C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物VI的的結構通式如下所示 其中R1，R2代表芳基，且R1，R2為不同取代基。其制備方法的反應機理為 本方法具有原料易得，操作簡便，選擇性好和產(chǎn)率高的特點。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例一9，10，13-三去乙?；?10-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟A.1-去羥基巴卡亭VI 1(279.2mg，0.4mmol)溶于16mL 95％乙醇中，加入8mL水合肼，室溫攪拌，薄層層析跟蹤至1-去羥基巴卡亭VI反應完全。用0.2N鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，有機層水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI 2 190.8mg，產(chǎn)率為90％。
B.化合物2(190.8mg，0.36mmol)和二甲胺基吡啶(4.4mg，0.036mmol)溶于7mL四氫呋喃，加入乙酸酐(0.15mL，1.5mmol)，在0℃攪拌，薄層層析跟蹤至化合物2反應完全。加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥后有機層，經(jīng)減壓蒸除溶劑得白色固體，用柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝3∶1)純化得9，10，13-三去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI 3a 170.9mg，產(chǎn)率為83％。
C.化合物3a(114.4mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.4mg，0.02mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(46.1mg，0.24mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(49.4mg，0.24mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3a反應完全，加適量乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復數(shù)次后再將有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體9，10，13-三去乙酰基-10-(5，6-二氯-3-吡啶)甲酰基-1-去羥基巴卡亭VI為113.5mg，產(chǎn)率為76％。1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ0.99(s，3H)，1.64(s，3H)，1.94(s，3H)，2.00(s，3H)，2.03-2.10(m，3H)2.17-2.22(m，1H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，2.63-2.66(m，2H)，3.08(d，J＝5.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(d，J＝11.0Hz 1H)，4.42(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.99(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝2.5Hz，J＝6Hz，1H)，5.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.00(d，J＝10.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，2H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H.)。
實施例二7，9，10，13-四去乙酰基-7，10-二(5，6-二氯-3-吡啶甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟方法一A.同實施例1中的步驟A。
B.化合物2(106.2mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.4mg，0.02mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(46.1mg，0.24mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(49.4mg，0.24mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物2反應完全，加適量乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復數(shù)次后再將有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙?；?7-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI 3b為109.8mg，產(chǎn)率為78％。
C.化合物3b(70.4mg，0.10mmol)、二甲胺基吡啶(1.2mg，0.01mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(23.1mg，0.12mmol)溶于4mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(24.7mg，0.12mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3b反應完全，加適量乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復數(shù)次后再將有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙酰基-7，10-二(5，6-二氯-3-吡啶甲酰基)-1-去羥基巴卡亭VI為65.0mg，產(chǎn)率為74％。
方法二A.同實施例1中的A。
D.化合物2(106.2mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.44mg，0.02mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(80.6mg，0.42mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(86.4mg，0.42mmol)，繼續(xù)攪拌薄層層析跟蹤至化合物2反應完全，加適量乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復數(shù)次后再將有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙酰基-7，10-二(5，6-二氯-3-吡啶甲酰基)-1-去羥基巴卡亭VI為131.7mg，產(chǎn)率為75％。1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ1.00(s，3H)，1.71(s，3H)，1.93(s，3H)，1.99(s，3H)，2.01-2.10(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，2.31(s，3H)，2.59-2.63(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，3.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(d，J＝11.0Hz 1H)，4.62(m，1H)，5.02(d，J＝9.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝2.0Hz，J＝5.5Hz)，5.87(t，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝11.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，2H)，8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H.)8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)。
實施例三7，9，10，13-四去乙?；?10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-7-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟A.同實施例1中的A。
B.同實施例2中的B。
C.化合物3b(70.4mg，0.10mmol)、二甲胺基吡啶(1.2mg，0.01mmol)和5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酸(24.4mg，0.12mmol)溶于4mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(24.7mg，0.12mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3b反應完全，加適量乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙醇乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復數(shù)次后再將有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙酰基-10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-7-(5，6-二氯-3-吡啶)甲酰基-1-去羥基巴卡亭VI為64.1mg，產(chǎn)率為72％。1H NMR(500Hz，CDCl3)，δ1.02(s，3H)，1.62(s，3H)，1.89(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04-2.11(m，3H)2.15-2.20(m，1H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，3.05(d，J＝5.5Hz，1H)，4.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(d，J＝10.7Hz1H)，4.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，5.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76(dd，J＝2.5Hz，J＝6Hz，1H)，5.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝10.2Hz，1H)，7.44-7.47(m，4H)，7.53-7.59(m，2H)，7.92-8.01(m，4H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)。
實施例四9，10，13-三去乙?；?10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟A、B.同實施例1中的A、B。
C.化合物3a(114.4mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.4mg，0.02mmol)和5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酸(48.8mg，0.24mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(49.4mg，0.24mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3a反應完全，加適量乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復數(shù)次后再將有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)分離得白色固體9，10，13-三去乙?；?10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI為110.6mg，產(chǎn)率為73％。1H NMR(300Hz，CDCl3)，δ1.10(s，3H)，1.57-1.61(m，1H)，1.72(s，3H)，1.83-1.87(m，1H)，1.89(s，3H)，2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，2.24-2.27(m，1H)，2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，2.53-2.68(m，2H)，3.13(d，J＝6.04Hz，1H)，4.17(d，J＝8.24Hz，1H，20-H)，4.22(d，J＝10.71Hz，1H)，4.38(d，J＝8.24Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.73，9.20Hz，1H)，4.98(d，J＝8.24Hz，1H)，5.61(dd，J＝7.56，9.75Hz，1H)，5.74(dd，J＝1.92，5.76Hz，1H)，6.18(d，J＝10.8Hz，1H)，7.45-7.48(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.96-8.03(m，4H)。
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權利要求
1.一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應步驟a.將反應物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應物1-去羥基巴卡亭VI反應完全；調(diào)節(jié)反應體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、乙酸酐和二甲胺基吡啶按1∶3～5∶0.1的摩爾比溶于四氫呋喃中，在0～60℃溫度下攪拌至反應體系中化合物A反應完全；加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥后有機層，減壓蒸除溶劑，得白色固體，用柱層析分離得9，10，13-三去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物B；c.將步驟b所得化合物B、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應體系中化合物B反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為9，10，13-三去乙?；?10-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
2.一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應步驟a.將反應物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應物1-去羥基巴卡亭VI反應完全；調(diào)節(jié)反應體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、RCOOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶2～3∶0.1∶2～3的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應體系中化合物A反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙?；?7，10-二(取代甲?；?-1-去羥基巴卡亭；其中R為芳基。
3.一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應步驟a.將反應物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應物1-去羥基巴卡亭VI反應完全；調(diào)節(jié)反應體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、R1COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在0～60℃溫度下攪拌至反應體系中化合物A反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙酰基-7-取代甲酰基-1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物C；其中R1為芳基；c.將步驟b所得化合物C、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應體系中化合物C反應完全，加乙醇中止反應，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機層水洗、無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即7，9，10，13-四去乙?；?7-取代甲?；?10-取代甲酰基-1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以天然含量高的1去羥基巴卡亭VI為原料合成C7，C10取代1－去羥基巴卡亭VI衍生物的新方法。本發(fā)明方法的特點是設計了一條新的選擇性強、操作簡單的合成路線，實現(xiàn)了對1－去羥基巴卡亭VI進行C7、C10位結構修飾，合成新型C7，C10取代1－去羥基巴卡亭VI衍生物。本發(fā)明方法的優(yōu)點是原料1－去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，易分離；操作簡便；選擇性好且產(chǎn)率高。
文檔編號C07D305/14GK101016282SQ20071003737
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月9日 優(yōu)先權日2007年2月9日
發(fā)明者林海霞, 王曉洪, 王佃龍, 許斌, 袁天海 申請人:上海大學