專利名稱：5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟苯并咪唑及其合成方法，特別是5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑及其合成方法。
背景技術(shù)：
苯并咪唑及其衍生物由于自身具有生理活性，引起了越來越多人的關(guān)注。較為出名例子的是，苯并咪唑環(huán)體系存在于天然產(chǎn)物維生素B12中，另外，該雜環(huán)體系也存在于許多抗寄生蟲藥、抗真菌藥、驅(qū)蟲藥等藥物中。
大部分含氟雜環(huán)化合物具有生理活性和廣闊的應(yīng)用前景，近幾十年以來，越來越多的化學(xué)家致力于這一研究。已有文獻(xiàn)報(bào)道2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈現(xiàn)出多種生理活性。例如，這類化合物對(duì)光合作用有抑制作用，呈現(xiàn)出相應(yīng)的除草劑活性[2]；另外，該類化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生蟲和抗原生物的活性，而且此類物質(zhì)容易進(jìn)入生物體的內(nèi)部，在抗菌消炎中具有高效的優(yōu)點(diǎn)。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)全氟烷基引入到主體分子中被認(rèn)為是對(duì)主體化合物修飾的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C-F鍵鍵能要比C-H鍵鍵能要大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為 該化合物的物性參數(shù)分子式C9H7F2NO結(jié)構(gòu)式 中文命名5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑英文命名5-methyl-2-difluoromethyl-benzoxazole分子量183.15外觀無色液體核磁共振氫譜(500MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝0.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，6.80(t，JH-F＝52.5Hz，1H)，2.49(s，3H)；核磁共振碳譜(125MHz，CDCl3)δ156.1(t，JC-C-F＝28.8Hz)，149.0，140.2，135.6，128.6，121.2，111.0，107.4(t，JC-F＝238.8Hz)，21.6；核磁共振氟譜(470MHz，CDCl3，內(nèi)標(biāo)CF3Cl)δ-119.04(d，J＝51.7Hz，2F)；IR(neat)2927，1617，1359，1131，1095，1062，857，802cm-1。
上述的5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑的合成方法，其特征在于該方法具有如下步驟氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以四氯化碳為溶劑，在冰水浴下在反應(yīng)容器中按3∶3∶1∶1～1.2的摩爾比加入三苯基膦、三乙胺、二氟乙酸和4-硝基鄰苯二胺，回流反應(yīng)3～5個(gè)小時(shí)；減壓蒸出溶劑，將蒸余物用體積比為2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑浸泡，經(jīng)抽濾后，除去濾液中的溶劑，得到剩余物用中性氧化鋁柱層析分離，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得白色固體即為5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑。
已有文獻(xiàn)報(bào)道2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈現(xiàn)出多種生理活性。例如，這類化合物對(duì)光合作用有抑制作用，呈現(xiàn)出相應(yīng)的除草劑活性[2]；另外，該類化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生蟲和抗原生物的活性，而且此類物質(zhì)容易進(jìn)入生物體的內(nèi)部，在抗菌消炎中具有高效的優(yōu)點(diǎn)，同本發(fā)明結(jié)構(gòu)上相似的化合物有 R1＝R2＝R3＝FR1＝R2＝H，R3＝ClR1＝R2＝H，R3＝CH3請(qǐng)參見Mariola A.；Lilián Y.-M.；Roberto C.-R.；Amparo T.；Leena V.；Juhani V.；Zygmunt K.Eur.J.Med.Chem.2002，37，973-978.
上述兩種化合物具有驅(qū)蟲殺菌的作用，可制成抗寄生物的藥劑。
R1＝R2＝HR1＝Cl，R2＝HR1＝H，R2＝ClR1＝R2＝ClR3＝H，CH3請(qǐng)參見Gabriel，N.-V.；Roberto，C.；Alicia，H.-C.；Lilián，Y.；Francisco，H.-L；Juan V.；Raúl，M.；Rafael，C.；Manuel，H.；Rafael C.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(2)，187-190。該化合物具有抗菌，抗寄生蟲和抗原生物的活性，氯取代化合物有抗原生動(dòng)物的活性。
因此本發(fā)明的含氟化合物5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑可能在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，具有很好的抗菌，抗寄生蟲和抗原生物的活性。
本發(fā)明具有如下顯而易見的突出性特點(diǎn)和顯著性優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，一鍋法合成，此方法產(chǎn)率高達(dá)56-87％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一①在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基磷7.86克，四氯化碳30毫升，三乙胺4.2毫升，二氟乙酸0.67毫升，冰浴攪拌10分鐘，加入4-硝基鄰苯二胺1.53克；②油浴慢慢加熱至80℃反應(yīng)開始引發(fā)，有固體生成，再加熱回流3～5小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑，然后在反應(yīng)器中加入體積比為2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，浸泡，抽濾，用該混合溶劑洗滌布氏漏斗中的固體；③將得到的液體合并旋掉溶劑，得到的液體用中性氧化鋁柱層析，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得產(chǎn)品1.85克，產(chǎn)率為87％。
實(shí)施例二制備5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑采用如下步驟①在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基磷39.3克，四氯化碳150毫升，三乙胺21毫升，二氟乙酸3.4毫升，冰浴攪拌15分鐘，加入4-硝基鄰苯二胺7.65克；②油浴慢慢加熱至80℃反應(yīng)開始引發(fā)，有固體生成，再加熱回流3～5小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑，然后在反應(yīng)器中加入體積比為2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，浸泡，抽濾，用該混合溶劑洗滌布氏漏斗中的固體；③將得到的液體合并旋掉溶劑，得到的液體用中性氧化鋁柱層析，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得產(chǎn)品8.5克，產(chǎn)率為80％。
實(shí)施例三制備5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑采用如下步驟①在1升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基磷157.2克，四氯化碳600毫升，三乙胺84毫升，二氟乙酸13.4毫升，冰浴攪拌20分鐘，加入4-硝基鄰苯二胺30.6克；②油浴慢慢加熱至80℃反應(yīng)開始引發(fā)，有固體生成，再加熱回流3～5小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸出反應(yīng)溶液中的溶劑，然后在反應(yīng)器中加入體積比為2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，浸泡，抽濾，用該混合溶劑洗滌布氏漏斗中的固體；③將得到的液體合并旋掉溶劑，得到的液體用中性氧化鋁柱層析，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得產(chǎn)品33.2克，產(chǎn)率為78％。
權(quán)利要求
1.一種5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑的方法，其特征在于該方法具有如下步驟氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以四氯化碳為溶劑，在冰水浴下在反應(yīng)容器中按3∶3∶1∶1～1.2的摩爾比加入三苯基膦、三乙胺、二氟乙酸和4-硝基鄰苯二胺，回流反應(yīng)3～5個(gè)小時(shí)；減壓蒸出溶劑，將蒸余物用體積比為2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑浸泡，經(jīng)抽濾后，除去濾液中的溶劑，得到剩余物用中性氧化鋁柱層析分離，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得白色固體即為5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式如右該方法具有如下步驟氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以四氯化碳為溶劑，在冰水浴下在反應(yīng)容器中按3∶3∶1∶1～1.2加入三苯基膦、三乙胺、二氟乙酸和4－硝基鄰苯二胺，回流反應(yīng)3～5個(gè)小時(shí)；減壓蒸出溶劑，將蒸余物用體積比為2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑浸泡，經(jīng)抽濾后，除去濾液中的溶劑，得到剩余物用中性氧化鋁柱層析分離，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得白色固體即為5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑；本發(fā)明原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，一鍋法合成，此方法產(chǎn)率高達(dá)56－87％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D263/58GK101016276SQ20071003738
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日
發(fā)明者郝健, 王增學(xué), 葛鳳蓮, 萬文 申請(qǐng)人:上海大學(xué)