專利名稱：一類5,6－雙氫－膽甾化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的具有5，6-雙氫-膽固醇骨架的甾體分子以及它們的合成方法，這類化合物可以用來合成OSW-1類似物5，6-雙氫-OSW-1。利用本發(fā)明所述的方法合成5，6-雙氫-OSW-1，操作簡便，更加具有原子經(jīng)濟性。
背景技術(shù)：
1992年，東京大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的Y.Sashida研究小組從一種原產(chǎn)于南非的常綠觀賞植物Ornithogalum saunderside的地下球莖中分離出一系列具有膽固醇骨架的皂甙，它們只是在甙元的3-位和二糖配基的2”-位上略有不同，均具有極強的抗腫瘤活性，作為主要提取物的虎眼萬年青皂甙(OSW-1，化合物1)對多種惡性腫瘤細胞具有極強的殺傷力，比目前臨床所使用的幾種抗癌藥物如絲裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更為重要的是，雖然OSW-1對多種惡性腫瘤細胞都具有很好的活性，但是它對人的正常肺細胞的毒害卻很小(IC501500nM)(參見Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具體結(jié)構(gòu)如下 由于OSW-1所具有的極強的抗癌活性以及其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且含該化合物的植物資源較少，所以這一類化合物的化學(xué)合成已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。目前，已有五個小組完成了OSW-1及其甙元的合成(P.L.Fuchs小組參見Tetra.Lett.，1998，39，1099；惠永正小組參見J.Org.Chem.，1999，64，202；Z.D.Jin小組參見J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6576；J.W.Morzycki小組參見Carbohydrate Res.，2002，337，1269和田偉生小組參見Tetra.Lett.，2003，44，9375)。
為了更加深入地研究結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系，許多OSW-1及其甙元類似物被合成出來，但是其中許多類似物沒有活性或者活性很弱。俞飚小組發(fā)現(xiàn)16α-羥基-OSW-1(化合物2)的抗腫瘤活性很弱，23-氧雜-OSW-1(化合物3)的生物活性比OSW-1高100倍，5，6-雙氫-OSW-1(化合物4)、22-去氧-OSW-1(化合物5)和26，27-去甲基-OSW-1(化合物6)的生物活性也高于OSW-1 其中，Ac是乙?；琈Bz是對甲氧基苯甲?；?。
俞飚小組以去氫表雄酮8為起始原料，通過氫化還原5，6-雙鍵得到表雄酮9，然后采用類似合成OSW-1的方法，用15步以3.8％的總收率合成了5，6-雙氫-OSW-1(參見Chin.J.Chem.2004，22，994) 而去氫表雄酮8則由天然的薯蕷皂甙元(diosgenin)經(jīng)六步反應(yīng)降解而來，總收率在25-50％之間(參見J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)
a，Ac2O，200℃；b，CrO3；c，NaOAc；d，鹽酸羥胺；e，對乙酰氨基苯磺酰氯；f，K2CO3，MeOH。
顯然，這種利用甾體皂甙元的合成策略有很多缺點，比如降解工藝陳舊、操作步驟繁瑣、環(huán)境污染嚴重等等，更重要的是甾體皂甙元的碳骨架及其官能團未能得到充分利用，這必然造成資源的極大浪費。
田偉生等人長期致力于資源性化合物的合理利用研究，特別是甾體皂甙元的合理利用，他們發(fā)展了一種直接利用薯蕷皂甙元完整骨架合成OSW-1甙元的方法(CN02145066.8)；他們還發(fā)展了一種高效的合成26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物的方法(參見CN 200610029252.2)。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明遵照原子經(jīng)濟性的原則進行資源性化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化，以劍麻皂甙元(tigogenin)為原料，利用其完整骨架和既有官能團合成了一系列具有5，6-雙氫-膽固醇骨架的C-27甾體分子，這些化合物可以進一步用來合成5，6-雙氫-OSW-1。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類5，6-雙氫-膽甾化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供合成上述5，6-雙氫-膽甾化合物的方法。
本發(fā)明的目的還提供一種上述5，6-雙氫-膽甾化合物的用途，用于合成OSW-1類似物5，6-雙氫-OSW-1。
本發(fā)明所述的5，6-雙氫-膽甾化合物的結(jié)構(gòu)如下
R1為H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2為H或者與R4成16，17-雙鍵；R3為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、S(CH2)nSAc或者與R4成S(CH2)nS；R4為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、與R3成S(CH2)nS或者與R2成16，17-雙鍵；n＝2或3；其中，Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，PMB是對甲氧基芐基，THP是四氫吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊?；?，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
上述甾體化合物可以進一步描述為如下結(jié)構(gòu) 其中，R5為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nS；R6為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nSAc；R1和各基團的定義如前所述。
本發(fā)明所述的5，6-雙氫-膽甾化合物通過方法1)、方法2)、方法3)或者方法1)～2)合成方法1)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物11、硫醇和催化劑在0～50℃反應(yīng)0.1～20小時，得到化合物12；化合物11與硫醇及催化劑的摩爾比是1∶1～5∶0.01～5；方法2)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物12、催化劑和醋酐在0～50℃反應(yīng)5分鐘～20小時，得到化合物13；化合物12、醋酐與催化劑的摩爾比是1∶1～50∶0.01～5；方法3)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物11、硫醇和催化劑，在0～50℃反應(yīng)0.1～20小時，然后直接向體系中加入醋酐，反應(yīng)5分鐘～20小時，得到化合物13；化合物11、硫醇、醋酐及催化劑的摩爾比是1∶1～5∶1～50∶0.01～5；上述反應(yīng)中所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、THF、乙醚或者它們的混合物；所述的催化劑是AlCl3、BF3·Et2O、TiCl4或HClO4；所述的硫醇是MeSH、EtSH、PhCH2SH、PhSH、乙二硫醇或者丙二硫醇；
上述反應(yīng)中化合物11參照文獻的方法合成(CN 200610029252.2)，其結(jié)構(gòu)為 其中，R1的定義如前所述。
本發(fā)明所述的5，6-雙氫-膽甾化合物參照文獻的方法可以合成5，6-雙氫-OSW-14(參見Chin.J.Chem.2004，22，994；Tetra.Lett.，2003，44，9375；CN 02145066.8；CN200610026473.4)。
直接以天然的劍麻皂甙元為基本原料，通過14步反應(yīng)以3.6％的總收率得到了OSW-1類似物5，6-雙氫-OSW-1。這種合成策略充分利用了天然的甾體皂甙元tigogenin利用其碳骨架合成側(cè)鏈，利用其官能團進行進一步轉(zhuǎn)化。這比先將其降解成表雄酮然后再引入碳鏈的策略更為經(jīng)濟合理。
具體實施方法通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
化合物11a、11c～11e參照文獻的方法合成(CN 200610029252.2)。
實施例1 化合物14的合成 將10g Tigogenin溶于25ml Py中，加入6ml Ac2O(2.5eq)40℃反應(yīng)2.5h，原料消失，停止加熱，室溫冷卻，向其中加入冰水，攪拌使Ac2O完全分解，抽濾得10.89g白色固體14(99％)。
化合物14C29H46O4；FW 458；m.p 187-190℃；[α]D25-146.96°(c 0.98，CHCl3)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(1H，m，3-H)，4.40-4.37(1H，q，16-H)，3.46-3.37(2H，dd，26-H)，2.02(3H，s，CH3CO)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz，21-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)，0.79(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.0.76(3H，s，18-CH3)實施例2 化合物15的合成 將11g化合物14溶于50ml DCM中，加入150ml丙酮，50ml 4×10-4mol/L的EDTA-Na2溶液，冰水浴條件下分多次加入88g Oxone·和47g NaHCO3的混合物，反應(yīng)6天，原料消失，過濾，無機鹽用DCM洗滌幾次，蒸干有機溶劑，有機物用熱水洗滌，得到白色固體15，收率約為80％。
化合物15C29H46O5；FW 474；mp 170-171℃；[α]D25-46.97°(c 0.98，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(1H，m，3-H)，3.58-3.56(2H，dd，26-H)，2.06(3H，s，CH3CO)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.25(3H，s，19-CH3)，1.02(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.73(3H，s，18-CH3)實施例3 化合物16的合成 將1.205g化合物15用20ml干燥的DCM溶解，氬氣保護下室溫滴加0.32ml 30％的HBr/HOAc溶液，室溫攪拌反應(yīng)18h無原料，加入飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離(PE∶EA＝20∶1)，得到1.209g白色固體16(88.9％)。
化合物16C29H45BrO4；FW 537；mp 144-145℃；[α]D25-134.5°(c 0.965，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，3.45-3.44(2H，d，26-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ218.24，213.07，73.35，66.34，53.66，50.85，44.36，43.21，41.89，39.35，38.64，37.09，36.26，35.45，34.30，33.98，31.82，28.13，28.06，27.23，21.36，20.55，18.73，15.28，13.08，12.08；MS(Madal)537(M+)，561(M+23+1).
IR(KBr)2974，2944，1735，1723，1247，1023.
實施例4 化合物11a的合成 將149mg化合物16用20ml EtOH溶解，加入39mgNH4Cl和45mg Zn粉，回流反應(yīng)30min無原料，硅藻土過濾Zn粉，濾渣用乙醇充分洗滌，蒸干有機溶劑，直接柱層析分離(PE∶EA＝20∶1)，得到118mg白色固體11a(92.9％)。
化合物11aC29H46O4；FW458；mp 148-154℃；[α]D25-136.35°(c 1.045，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.02(3H，s，19-CH3)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.80(3H，s，18-CH3)實施例5 化合物13a的合成
將6.336g化合物11a溶于干燥的DCM中，氬氣保護下室溫滴加2.1ml(1.2eq)BF3.Et2O，2.9ml(2eq)PhSH，2.9ml(2.2eq)Ac2O，反應(yīng)30min無原料，加入飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水MgSO4干燥，旋干有機溶劑，柱層析分離(PE∶EA＝20∶1)，得到5.417g淡黃色油狀物13a(71.2％)。
化合物13aC35H50O3S；FW 550；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.19(5H，m，Ph-H)，4.70(1H，m，3-H)，3.80(2H，q，20-H)，2.02(3H，s，CH3CO)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.98(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.82(3H，s，18-CH3)實施例6 化合物10的合成方法一由13a合成 將2.109g化合物13a溶于60ml EtOH中，加入7ml W-2型Raney-Ni，回流反應(yīng)24h，點板無原料，硅藻土過濾，濾渣用乙醇充分洗滌，旋干有機溶劑，直接柱層析(PE∶EA＝20∶1)得到1.601g無色油狀物10(94.45％)。
方法二由13b合成
將4.995g化合物13b用100ml EtOH溶解，加入30ml W-2型Raney-Ni室溫攪拌反應(yīng)2d，點板無原料，硅藻土過濾，濾渣用乙醇充分洗滌，旋干溶劑，柱層析分離(PE∶EA＝30∶1)，得到3.00g無色油狀物10(99.0％)。
化合物10C29H46O3；FW 442；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.48(0.3H，s，16-H)，5.34(0.65H，s，16-H)，4.72-4.65(1H，m，3-H)，3.19(1H，q，20-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.23(1.5H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.21(2.0H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88-0.84(9H，27-CH3，26-CH3，19-CH3)，0.81(1.91H，s，18-CH3)，0.76(1.02H，s，18-CH3)實施例7 化合物12b的合成 將904mg化合物11a用50ml干燥的DCM溶解，氬氣保護下加入300μl(1.2eq)BF3.Et2O，335μl(2eq)HSCH2CH2SH，室溫攪拌反應(yīng)30min無原料，加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離(PE∶EA＝10∶1)，得到1.036g淡黃色固體12b(98.3％)。
化合物12bC31H50O3S2；FW 534；m.p 213-216℃；[α]D25-35.45°(c 1.035，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，2.66-2.23(4H，dq，-SCH2CH2S-)，2.02(3H，s，CH3CO)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.89(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.82(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.81(3H，s，18-CH3)；
EI(m/z)535(M++1)實施例8 化合物13b的合成方法一由12b合成 將6.446g化合物12b用50ml DCM溶解，加入23ml(20eq)Ac2O，滴加3滴HClO4，室溫攪拌反應(yīng)1h，點板無原料，加入飽和NaHCO3水溶液攪拌1h，DCM萃取，飽和食鹽水洗至中性，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離(PE∶EA＝30∶1)，得到4.726g淡黃色油狀物13b(68.0％)。
方法二由11a一鍋法合成 將100mg化合物11a用5ml DCM溶解，氬氣保護下加入1.2eq.BF3.Et2O和2.0eq.)HSCH2CH2SH，室溫攪拌30min，化合物11a轉(zhuǎn)化完全。然后直接向體系中加入20eq.醋酐，室溫攪拌反應(yīng)1h，加入飽和NaHCO3水溶液攪拌1h，DCM萃取，飽和食鹽水洗至中性，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到82mg淡黃色油狀物13b(65.2％)。
化合物13bC31H50O3S2；FW 534；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，3.68(2H，q，20-H)，2.99-2.80(4H，dq，-SCH2CH2SAc)，2.78(3H，s，CH3CO)，2.02(3H，s，CH3CO)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.94(3H，s，19-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.84(3H，s，18-CH3)實施例9 化合物18的合成 將175mg化合物10溶于干燥的DCM中，氬氣保護下加入75μl(1.5eq)BF3.Et2O，2.6ml(40eq)HC(OEt)3和0.23.ml(10eq)HOCH2CH2OH，室溫攪拌24h，點板無原料，加入飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到156mg無色油狀物18(81.1％)，經(jīng)過重結(jié)晶，分得化合物18α和18β。
化合物18αC31H50O4；FW 486；m.p 150-154℃；[α]D25+0.2063°(c 1.115，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，4.70(1H，m，3-H)，3.96(4H，s，-CH2CH2-)，2.42(1H，q，20-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d.J＝6.8Hz，27-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)；IR(KBr)2931，2844，1733，1247；元素分析計算值C％76.50H％10.35實測值C％76.32H％10.16化合物18βC31H50O4；FW 486；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.55(1H，s，16-H)，4.70(1H，m，3-H)，3.96(4H，s，-CH2CH2-)，2.42(1H，q，20-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)實施例10 化合物19a的合成
將135mg化合物18α溶于10ml甲醇中，加入19mg K2CO3回流反應(yīng)1.5h后，點板無原料，蒸掉甲醇，DCM萃取，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到128mg白色固體19a(大于99％)。
化合物19aC29H48O3；FW 444；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，5.31(1H，s，-OH)，3.97(4H，s，-CH2CH2-)，3.71(1H，m，3-H)，2.48(1H，q，20-H)，1.04(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.84(3H，s，19-CH3)，0.78(3H，s，18-CH3)實施例11 化合物19b的合成 將1.103g化合物19a，152mg(0.5eq)DMAP和507mg(3.0eq)imid.用10ml DMF溶解，室溫下加入670mg(1.8eq)TBSCl，2min時出現(xiàn)白色固體，攪拌反應(yīng)2h，點板無原料，加水淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到1.382g白色固體19b(99.7％)。
化合物19bC35H62O3Si；FW 558；m.p 91-93℃；[α]D25+4.04°(c 1.100，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，3.96(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.55(1H，m，3-H)，2.42(1H，q，20-H)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)，0.04(6H，s，-Si(CH3)2)；
IR(KBr)2961，2932，2860，1088實施例12 化合物19c的合成 將128mg化合物19a，18mg(0.5eq)DMAP用5ml干燥的DCM溶解，室溫滴加300μl(10eq)Py和91μl(1.2eq)TBDPSCl，攪拌反應(yīng)28h，點板還有少量原料，加水淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到156mg白色固體19c(81.6％)。
化合物19cC45H66O3Si；FW 683；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，3.96(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.55(1H，m，3-H)，2.42(1H，q，20-H)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)，0.04(6H，s，-Si(CH3)2)實施例13 化合物20的合成 將989mg化合物19b用無水乙醚溶解，室溫下滴加1.15ml(8eq)Py，加入0.5g(1.1eq)的OsO4，攪拌反應(yīng)20h，點板無原料，通入大大過量的H2S氣體，柱層析分離，得到609mg白色固體20(58.1％)。
化合物20C35H64O5Si；FW 592；m.p 238-239℃；[α]D25-25.984°(c 1.100，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.26(1H，m，16-H)，4.04(1H，d，16-OH)，3.96(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.55(1H，m，3-H)，3.10(1H，s，17-OH)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.78(3H，s，19-CH3)，0.75(3H，s，18-CH3)，0.05(6H，s，-Si(CH3)2)；IR(KBr)3475，2931，1091；元素分析計算值C％70.89H％10.88實測值C％70.95H％11.06實施例14 化合物21的合成 -78℃下，把58μl(4.0eq.)DMSO的1ml DCM溶液滴入71μl(4.0eq.)(COCl)2的1ml DCM溶液中，15min后，滴加121mg化合物53(1.0eq.)的3ml DCM溶液，反應(yīng)20min，再滴加227μl(8.0eq.)Et3N，反應(yīng)40min后撤去低溫，自然升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)20min，乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌三次，無水MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，在粗品中加入幾滴Et3N，快速柱層析分離(PE∶EA＝50∶1)，回收原料2010mg(回收率9.1％)，分得化合物21的白色固體106mg(87.9％，95.5％based on reacted 20)。
化合物21C35H62O5Si；FW 590；m.p 199-200℃；[α]D25-149.25°(c 0.64，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75(1H，s，17-OH)，4.00(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.56(1H，m，3-H)，2.74(1H，q，20-H)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.91(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.83(3H，s，18-CH3)，0.06(6H，s，-Si(CH3)2)IR(KBr)3462，2955，2931，1749，1380，1250ESI(MS)592(M+)，591(M+-1)；元素分析計算值C％71.14H％10.57實測值C％71.17H％10.67
實施例15 化合物22的合成 將105mg化合物21溶于5ml THF中，在-78℃下分多次少量加入27mg(4.0eq.)LiAlH4，控制在-78℃反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加水?dāng)嚢?，乙醚萃取，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去有機溶劑，快速柱層析分離(PE∶EA＝20∶1)，得化合物22白色固體74mg(70.2％)。
化合物22C35H64O5Si；FW 592；m.p 176-178℃；[α]D25-15.25°(c 0.865，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.12(1H，s，16-H)，4.05(4H，d，-OCH2CH2O-)，3.90(1H，m，16-OH)，3.54(1H，m，3-H)，2.59(1H，q，20-H)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.87(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.79(3H，s，18-CH3)，0.04(6H，s，-Si(CH3)2)；IR(KBr)3469，2956，2929，2858，1467，1383，1255；元素分析計算值C％70.89H％10.89實測值C％70.26H％10.20實施例16 化合物23的合成 將200mg 4MS加入100ml蛋形瓶中，用火烤瓶，冷卻至室溫后在氬氣保護下將163mg二糖亞胺酯24的3ml DCM溶液、26mg(1.0eq)保護的OSW-1甙元22的3ml DCM溶液加入到干燥的蛋形瓶中攪拌15min，然后在-10℃下滴加0.5mlTMSOTf溶液(0.005M in DCM，0.05eq.)，反應(yīng)1h，點板無原料，加入Et3N淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干，快速柱層析分離(PE∶EA＝20∶1)，得到化合物2348mg(80.0％)。
化合物23C73H130O16Si4；FW 1374；m.p 83-85℃；1H-NMR8.06(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.90(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.09(1H，s)，4.97(1H，br s)，4.91(1H，br s)，4.55(1H，br s)，4.49(1H，br s)，4.03-4.93(4H，m)，3.87(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，3.51(2H，br s)，3.32(2H，br s)，2.66(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，2.02(3H，s，-OAc)，1.10(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.06(3H，s，19-Me)，1.00-0.86(45H，m)，0.68-0.53(18H，m)，0.06(6H，s，Me-Si).
實施例17 5，6-雙氫-OSW-1化合物4的合成 化合物2313mg溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反應(yīng)3h，原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離(DCM∶MeOH＝20∶1)，分得最終目標化合物5，6-雙氫-OSW-15mg(60.2％)。
化合物4C47H70O15；FW 874；m.p 138-139℃；[α]D25-18.3°(c 0.385，MeOH)；1H-NMR(300MHz，pyridine-d6)8.09(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.98(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.40(1H，t，J＝7.6Hz)，5.27(1H，t，J＝7.6Hz)，4.81(1H，d，J＝7.8Hz)，4.51(1H，s)，4.27(1H，d，J＝6.0Hz)，4.10(1H，s)，3.96-3.82(6H，m)，3.52-3.48(3H，m)，3.41(3H，s，OMe)，2.85(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，1.83(3H，s，OAc)，1.25(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，0.79(6H，m)；1H-NMR(500MHz，pyridine-d6)8.41(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，5.76(1H，t like，J＝9.0Hz，2”-H)，5.64(1H，t like，J＝7.2Hz，2’-H)，5.38(1H，br d，J＝4.2Hz，6-H)，5.20(1H，d，J＝7.8Hz，1”-H)，4.87(1H，s)，4.67(1H，d，J＝6.0Hz，1’-H)，4.87(1H，s)，4.33(1H，dd，J＝5.4Hz and 11.4Hz)，4.31(1H，brs)，4.27-4.22(4H，m)，3.92(1H，m，3-H)，3.82(3H，s，OMe)，3.82-3.80(2H，m)，3.38(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，2.06(3H，s，OAc)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，0.96 and 0.93(each 3H，d，J＝6.0Hz，26-or 27-Me)，0.91(3H，s，18-Me)；13C-NMR(75MHz，pyridine-d6)δ219.05，169.38，165.55，164.01，132.54，114.37，114.24，103.79，100.95，88.51，85.78，81.10，76.46，75.25，72.18，70.83，70.76，67.16，55.61，54.31，48.27，47.00，46.45，45.29，39.44，39.38，37.57，35.90，35.64，33.07，32.81，32.61，29.22，27.84，22.93，22.59，21.01，14.03，12.61，11.95；MS(ESI)897(M+Na+)，874(M+)；IR(KBr)3500，2960，1732，1453，1279，1069，711.
實施例18 化合物12c的合成 將987mg化合物11c用50ml干燥的DCM溶解，氬氣保護下加入300μl(1.2eq)BF3.Et2O和2.5eq.HSCH2CH2CH2SH，室溫攪拌1小時，反應(yīng)結(jié)束。加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到1.051g淡黃色固體12c(90.2％)。
化合物12cC35H58O3S2；FW 590；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.94(1H，m)，3.62(2H，m)，2.85(1H，m，3-H)，2.51(4H，m，-SCH2)；ESI(m/z)591(M++1)實施例19 化合物12d的合成 將991mg化合物11d用50ml干燥的DCM溶解，氬氣保護下加入300μl(1.2eq)BF3.Et2O和2.5eq.HSCH2CH2SH，室溫攪拌1小時，反應(yīng)結(jié)束。加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并有機相，無水MgSO4干燥，旋干，柱層析分離，得到1.032g淡黃色固體12d(89.4％)。
化合物12dC31H52O3S2；FW 536；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.75(m，1H，3-H)，3.35(s，3H，3-OCH2OCH3)，2.80(4H，m，-SCH2)；ESI(m/z)537(M++1)實施例20 化合物13e的合成 將500mg化合物11e溶于10mL干燥的DCM中，氬氣保護下加入1.2eq.BF3.Et2O和2.0eq.PhSH，然后滴加2.9ml(2.2eq)Ac2O，反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束。加入飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，DCM萃取，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水MgSO4干燥，旋干有機溶劑，柱層析分離，得到358mg淡黃色油狀物13e(62.8％)。
化合物13aC49H66O2SSi；FW 746；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.19(15H，m，Ph-H)，3，39(1H，m，3-H)，1.07(9H，s，t-Bu)；ESI(m/z)745(M++1)
權(quán)利要求
1.一類5，6-雙氫-膽甾化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu) R1為H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2為H或者與R4成16，17-雙鍵；R3為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、S(CH2)nSAc或者與R4成S(CH2)nS；R4為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、與R3成S(CH2)nS或者與R2成16，17-雙鍵；n＝2或3；其中，Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，PMB是對甲氧基芐基，THP是四氫吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲?；琍iv是特戊?；琓MS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.如權(quán)利要求1所述的5，6-雙氫-膽甾化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu) 其中，R5為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nS；R6為SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nSAc；R1和各基團的定義如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1所述的5，6-雙氫-膽甾化合物的合成方法，其特征是通過方法1)、方法2)、方法3)或者方法1)～2)合成方法1)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物11、硫醇和催化劑在0～50℃反應(yīng)0.1～20小時，得到化合物12；化合物11與硫醇及催化劑的摩爾比是1∶1～5∶0.01～5；方法2)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物12、催化劑和醋酐在0～50℃反應(yīng)5分鐘～20小時，得到化合物13；化合物12、醋酐與催化劑的摩爾比是1∶1～50∶0.01～5；方法3)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物11、硫醇和催化劑，在0～50℃反應(yīng)0.1～20小時，然后直接向體系中加入醋酐，反應(yīng)5分鐘～20小時，得到化合物13；化合物11、硫醇、醋酐及催化劑的摩爾比是1∶1～5∶1～50∶0.01～5；上述反應(yīng)中，化合物12和13的結(jié)構(gòu)如權(quán)利要求2所示；化合物11的結(jié)構(gòu)為 其中，R1的定義如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚或者它們的混合物。
5.如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的催化劑是AlCl3、BF3Et2O、TiCl4或HClO4。
6.如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的硫醇是MeSH、EtSH、PhCH2SH、PhSH、乙二硫醇或者丙二硫醇。
7.如權(quán)利要求1所述的5，6-雙氫-膽甾化合物的用途，其特征是所述5，6-雙氫-膽甾化合物用于合成OSW-1類似物5，6-雙氫-OSW-1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的具有5，6－雙氫－膽固醇骨架的甾體分子以及它們的合成方法，這類化合物可以用來合成OSW－1類似物5，6－雙氫－OSW－1。該5，6－雙氫－膽甾化合物的結(jié)構(gòu)式如圖，利用本發(fā)明所述的方法合成5，6－雙氫－OSW－1，操作簡便，更加具有原子經(jīng)濟性。
文檔編號C07J9/00GK101029072SQ20071003921
公開日2007年9月5日 申請日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月6日
發(fā)明者田偉生, 陳麗君, 許啟海 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所