專利名稱：：非甾體類孕激素受體調(diào)節(jié)劑及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及非甾體類孕激素受體調(diào)節(jié)劑及其制備方法、藥物組合物以及在制備中止早期和中期妊娠、緊急避孕、預(yù)防和/或治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌等癥狀或疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞核受體(Nuclearreceptor,NR)形成了一類結(jié)構(gòu)上相關(guān)的基因表達調(diào)節(jié)物，稱為"配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子"(R.M.Evans,Science,240,889,1988)。甾體激素受體是核受體家族的一員，包括孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。對于孕激素受體(Progesteronereceptor,PR)而言，天然的激素或配體是類固醇黃體酮，包括人工合成的配體化合物如甲酸孕酮乙酸酯和左炔諾孕酮等。在細(xì)胞外液體中的配體通過被動擴散穿過胞膜與核受體結(jié)合，形成配體一受體復(fù)合物。后者進入細(xì)胞核與特異性的DNA啟動子相結(jié)合，進而調(diào)節(jié)mRNA的轉(zhuǎn)錄和該基因編碼的蛋白質(zhì)合成。孕激素(Progesterone)在女性生育調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要的作用。在生理條件下，孕激素主要由卵巢中的黃體分泌，其在排卵后達到高峰，妊娠后逐漸改由胎盤分泌。孕激素能促使經(jīng)雌激素作用而增生的子宮內(nèi)膜進入分泌狀態(tài)，為受精卵著床作準(zhǔn)備；使子宮平滑肌松弛，活動能力降低，有利于受精卵在子宮腔內(nèi)生長發(fā)育；促進乳腺腺泡發(fā)育，為產(chǎn)乳奠定基礎(chǔ)；抑制卵巢排卵。孕激素與雌激素既有拮抗作用又有協(xié)同作用，如孕激素能拮抗由雌激素起到子宮內(nèi)膜的增生。孕激素的上述生理功能主要是通過與孕激素受體的結(jié)合來實現(xiàn)。孕激素受體主要分布于子宮、卵巢和乳腺組織。人孕激素受體(hPR)的單拷貝基因位于llql3染色體，不同亞型由同一基因編碼，受兩類不同啟動子的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生兩種堿基數(shù)不同的mRNA，分別翻譯成為分子量為94,000的hPR-A和116,000的hPR-B，它們的唯一區(qū)別在于B亞型氨基端比A亞型長164個氨基酸。孕激素與孕激素受體結(jié)合形成二聚體,通過與靶基因中的孕激素反應(yīng)元件(Progesteroneresponseelement,PRE)特異性結(jié)合，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，參與對靶器官增殖和分化的調(diào)控，發(fā)揮生理功能。孕激素受體的兩個亞型與孕激素類似物和拮抗劑的親和力相似，與孕激素結(jié)合時，hPR-A促進轉(zhuǎn)錄的活性強于hPR-B。與NR結(jié)合并模擬天然激素的作用的化合物稱為激動劑，而抑制激素的作用的化合物則稱為拮抗劑。已知PR激動劑(天然的和合成的)對于婦女的健康起著重要的作用。通常在ER激動劑的存在下，PR激動劑被用作生育控制處方藥。ER激動劑被用來治療更年期綜合癥，但因它對子宮的增殖促進作用使得發(fā)生子宮癌的風(fēng)險增加，與PR激動劑合用可以減少或排除這種風(fēng)險。PR拮抗劑可以用于流產(chǎn)或避孕，既能單獨給藥(Ulmann等，Ann.N.YAcad.Sci.，261，248,1995)也能與PR激動劑組合給藥(Kekkonen等，F(xiàn)ertilityandSterility,60，610,1993)，或者與ER拮抗劑如它莫昔芬聯(lián)合給藥(W096/19997Al，1996年7月4日)。PR拮抗劑還可以用于激素依賴性乳腺癌的治療(Horwitz等，Horm.Cancer,283,Birkhaeuser，Boston,ed.:Vedeckis)。PR拮抗齊!j治療非惡性慢性病癥的用途包括纖維瘤(如腦膜瘤及子宮肌瘤；Murphy等，J.Clin.Endo.Metab.，76,513,1993)和子宮內(nèi)膜異位癥(Kettel等，F(xiàn)ertilityandSterility,56，402，1991)。與ER拮抗劑(如它莫昔芬)組合，將PR拮抗劑用于更年期后患者的激素替代療法中也有嘗試(美國專利第5719136號)。在激素依賴性的前列腺癌模型中，PR拮抗劑，如米非司酮和歐納司酮(Onapristone)已顯示出其效用，說明它們的潛在治療作用(Michna等，Ann.N.Y.Acad.Sci.,761,224，1995)。子宮肌瘤是一種激素依賴性腫瘤，近年來的大量研究證實，在肌瘤組織中hPRmRNA和蛋白表達的水平均高于正常肌肉組織。由于孕激素通過hPR能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分裂活動，激活的hPR還可引起表皮生長因子、胰島素樣生長因子等多種生長因子的分泌，促進瘤體的增長，因而孕激素及其受體在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。臨床應(yīng)用PR拮抗劑米非司酮能有效縮小子宮肌瘤體積，為有效實施非手術(shù)治療或經(jīng)過縮小瘤體為手術(shù)治療作準(zhǔn)備提供了新的途徑。乳腺癌是婦女中最常見的腫瘤。hPR-A和hPR-B在人乳腺癌細(xì)胞系T47D中的分布比例大致相當(dāng)。若在T47D細(xì)胞系中過度表達hPR-A能降低乳癌細(xì)胞韻粘附性，抑制孕激素的作用，可能與乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)。目前唯一經(jīng)批準(zhǔn)在臨床使用的孕激素受體拮抗劑為米非司酮，又名RU486。該化合物不僅是孕激素受體的拮抗劑，同時也是糖皮質(zhì)激素受體的拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于臨床多年，效果顯著，主要適應(yīng)癥包括短期服用中止早期和中期妊娠、調(diào)解月經(jīng)周期、引產(chǎn)、緊急避孕；長期服用子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、單獨或與孕激素合用治療流產(chǎn)引起的出血及乳腺腫瘤等；非婦科應(yīng)用Cushing's綜合癥、拮抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)、重型憂郁癥、Alzheimer's病及HIV-l病毒感染等。鑒于孕激素受體拮抗劑的良好市場前景，當(dāng)前在這一領(lǐng)域的研究重點是開發(fā)非甾體類抗孕激素藥物。這類化合物對PR具有高度選擇性，對其他甾體激素受體不會產(chǎn)生嚴(yán)重的激素樣或抗激素作用，副作用較小，為臨床治療迫切之需求。
發(fā)明內(nèi)容表明代表性化合物對PR具有較高的親和力，報告基因共轉(zhuǎn)染細(xì)胞水平檢測提示其為PR拮抗劑，具備進一步開發(fā)成為新型非甾體類孕激素受體調(diào)節(jié)劑的潛力和條件。因此，本發(fā)明的目的在于提供一類具有如下通式I結(jié)構(gòu)的非甾體類孕激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明的另一目的在于提供上述通式I化合物的制備方法；本發(fā)明的又一目的在于提供包含通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；本發(fā)明的再一目的在于提供通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療繼發(fā)性閉經(jīng)(Secondaryamenorrhea)、功能性出血紊亂、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢多囊綜合癥、乳腺癌、避孕、引產(chǎn)、終止妊娠等癥狀或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明提供的非甾體類孕激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽具有如下通式I的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1為C118烷基，節(jié)基，卣素，OR，SR，NR2，N02,CN，CF3，任選被R6、R7和R8取代的C37環(huán)垸基，任選被R6、R7和R8取代的芳環(huán)，或任選被R6、R7和Rs取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和Rs取代的稠環(huán)芳烴，其中R為H、Cl6烷基、CF3、環(huán)烷基、芳環(huán)或芳雜環(huán)；R2和R3各為H，Cl18烷基，節(jié)基，卣素，OR，SR，NR2，N02，CN，CF3，任選被&、R7和Rs取代的C37環(huán)烷基，任選被R6、R7和Rs取代的芳環(huán)，或任選被&、R7和Rs取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和R8取代的稠環(huán)芳烴，其中R為H、Cl6烷基、CF3、環(huán)烷基、芳環(huán)或芳雜環(huán)；R4和Rs各為H，Cl6垸基，芐基，任選被R6、R7和Rg取代的C37環(huán)垸基，任選被&、R7和Rs取代的芳環(huán)，任選被R6、R7和Rs取代的芳雜環(huán)，或(CHR)n，n是l3的整數(shù)，其中R的定義如上所述；其中R6、R7和Rg各為H、Cl18烷基、芐基、鹵素、芳環(huán)、芳雜環(huán)、OR、SR、NR2、N02、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHR、COR^S02NR2，其中R的定義如上所述。本發(fā)明提供的通式I化合物，優(yōu)選R2和R5各為H;該化合物的具體結(jié)構(gòu)式如下對于本發(fā)明的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)分子中存在手性碳時，其為消旋體或光學(xué)活性體。本發(fā)明提供的通式I化合物，在R5為H時，可用下述方法來制備以芳香酮或脂肪酮、芳香醛或脂肪醛和有機胺為原料，在極性溶劑(例如乙醇、甲醇、異丙醇等)和催化量濃鹽酸或氯化氫的飽和醇溶液(如乙醇、甲醇等)中，經(jīng)Mannich反應(yīng)，得到Mannich堿鹽酸鹽，用適量堿中和，得Mannich堿，反應(yīng)溫度-550。C，反應(yīng)時間0.548小時，反應(yīng)收率10~99%。其中對&、R2、R3、R4的定義如上所述。本發(fā)明的通式I化合物可與任何合適的酸通過藥學(xué)上常規(guī)成鹽的方法得到其藥物學(xué)上可接受的鹽，例如，所述的酸為無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、垸基磺酸(如甲基磺酸、乙基磺酸等)、芳基磺酸(如苯磺酸、對甲苯磺酸等)等均可使用。本發(fā)明提供的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物可進一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明所提供的藥物組合物其理想的比例是，通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99.5%，其余部分為占總重量比50%以下。本發(fā)明的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有PR拮抗活性，因而可用于制備預(yù)防和/或治療繼發(fā)性閉經(jīng)、功能性出血紊亂、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢多囊綜合癥、乳腺癌、避孕、引產(chǎn)、終止妊娠等癥狀或疾病的藥物。圖1為代表性化合物對受孕酮調(diào)節(jié)的小鼠子宮蛻膜化的抑制作用實驗結(jié)果圖示。具體實施方式為了闡明本
發(fā)明內(nèi)容且不受其局限，對本發(fā)明分成以下幾個小節(jié)進行詳細(xì)描述。定義除非另有定義，本發(fā)明所用的技術(shù)和科學(xué)上的術(shù)語，與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的通用技術(shù)的一般理解具有相同意義。本處提到的來源于基因庫和其他數(shù)據(jù)庫的所有專利、申請、公布的申請和其他出版物和序列被全面收入引用作為參考。如果本節(jié)闡明的定義與本專利參用的來源于基因庫和其他數(shù)據(jù)庫的所有專利、申請、公布的申請和其他出版物和序列被收入和引用的定義闡述相反，或不一致時，以本節(jié)闡明的定義為準(zhǔn)。本文所用，"一"或"一個"指"至少一個"或"一個或多個"。本文所用，"繼發(fā)性閉經(jīng)"指一類曾有月經(jīng)但后來停經(jīng)的癥狀。本文所用，"功能性出血紊亂"指一類功能失調(diào)性子宮出血病，即由于卵巢功能失調(diào)而引起的子宮出血，簡稱"功血"。本文所用，"子宮肌瘤"指一類主要由子宮平滑肌細(xì)胞增生而形成的，含有少量結(jié)締組織纖維的良性婦科腫瘤。本文所用，"子宮內(nèi)膜異位癥"指一類子宮內(nèi)膜不在其正常部位，而出現(xiàn)在人體中的任何其他部位的疾病。本文所用，"卵巢多囊綜合癥"指一類以慢性無排卵、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的綜合癥候群。本文所用，"乳腺癌"指一類乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞在各種內(nèi)外致癌因素的作用下，細(xì)胞失去正常特性而異常增生，以致超過自我修復(fù)的限度而發(fā)生癌變的疾病。本文所用的用于治療某一特定疾病的化合物的"有效量"指足夠改善或在某種程度上減輕與此病相伴的癥狀的量。這一劑量可以單一劑量給藥，也可按照治療方案給藥。這一劑量可治愈疾病，但典型的是為了改善該癥狀而給藥。為改善癥狀重復(fù)給藥可能是需要的。本發(fā)明的PR拮抗劑可含有不對稱碳，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式I并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。本文所用，"藥物學(xué)上可接受的鹽、酯或其他衍生物"包括本領(lǐng)域技術(shù)人員用己知方法易于制備的任何鹽、酯或衍生物。這樣衍生和生成的化合物可對動物和人給藥，不具有毒性作用。該化合物或是具有藥物活性，或是前體藥物。本文所用，"治療"指疾病和癥狀用任何方式得以改善，或其他有益的改變。治療也包括本發(fā)明化合物在藥物上的應(yīng)用。本文所用，給予某一特定藥物組合物"改善"某一特定疾病的癥狀是指任何減輕，無論永久的、臨時的、長時期的、短暫的，都能歸因于或與該藥物組合物的施用有關(guān)。本文所用，"基本上純"是指足夠均勻，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員為評價純度使用的標(biāo)準(zhǔn)分析方法探測不出雜質(zhì)，所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法有如薄層層析法(TLC)，凝膠電泳和高效液相色譜法(HPLC)。或者足夠純也指即使進一步純化也不能改變該物質(zhì)可探測到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于純化化合物制得基本上化學(xué)純的方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。然而基本上化學(xué)純的化合物可以是立體異構(gòu)體或同分異構(gòu)體的混合物。在這種情況下，進一步純化也許會增加化合物的比活性。本文所用，"前體藥物"是指一種體內(nèi)給藥的化合物，該化合物可被代謝，或轉(zhuǎn)化為生物學(xué)上、藥物學(xué)上或治療學(xué)上的活性形式。為了制造前體藥物，藥物活性化合物將被修飾，使該活性化合物通過代謝過程再產(chǎn)生。藥物前體可被設(shè)計成改變其代謝穩(wěn)定性，或運輸特性的前體，以掩蓋其副作用或毒性，改良藥物的味覺，或改變其他特性。憑借藥代動力學(xué)及藥物體內(nèi)代謝的知識，一旦藥物學(xué)上活性化合物為已知，本領(lǐng)域技術(shù)人員就對以設(shè)計出該化合物的前體藥物。[參見MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,1985,pages388-392]。術(shù)語"基本上"相同或均勻或相似，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員對相關(guān)技術(shù)的理解可在上下文中有所改變，并且一般為至少70%，優(yōu)選為至少80%，更優(yōu)為至少卯％，最優(yōu)為至少95%相同。這里所用的"組合物"指任何混合物?？梢允侨芤?、混懸液、液體、粉末、油膏、水性的、非水性的或它們的任何組合。這里所用的"聯(lián)合"指兩種或多種之間的任何聯(lián)合。這里使用的術(shù)語"對象"包括人和動物，例如，狗，貓，牛，豬，嚙齒動物等。有經(jīng)驗的實施者應(yīng)可理解對象為適于并愿意對與孕激素和/或孕激素受體功能調(diào)節(jié)相關(guān)的繼發(fā)性閉經(jīng)、功能性出血紊亂、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢多囊綜合癥、乳腺癌、避孕、引產(chǎn)、終止妊娠等癥狀或疾病進行治療和預(yù)防。這里使用的任何保護性基團，氨基酸和其他化合物的縮寫，與它們通用的、公認(rèn)的縮寫或IUPAC-IUB委員會頒布生化命名一致，除非特別說明。配方和劑量根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物單獨或與其它藥劑、載體或賦形劑聯(lián)合，為任何合適的給藥途徑制定制劑，例如腔內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、真皮內(nèi)注射、口服或局部用藥。本方法可以使用注射給藥制劑，以單劑量的形式在安瓿，或多劑量容器中與添加的緩沖劑注射給藥。制劑可采取以下形式如混懸液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制劑可以含有配方試劑如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，使用前，活性成分可以粉末形式與合適的載體，無菌無熱源水或其他溶劑構(gòu)成劑型。本發(fā)明的局部用藥可采用泡沫，凝膠，軟膏，油膏，轉(zhuǎn)皮膜片，或膏狀物。本發(fā)明中可以使用的用于給藥的藥用組合物和方法包括，但不局限于，美國專利5,736,154、6,197,801Bl、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374Bl和5,686,102所報道的內(nèi)容。治療或預(yù)防的劑量大小會因病情的嚴(yán)重性和給藥途徑而有所變化。劑量和用藥頻度會因年齡、體重、健康狀況和病人個體反應(yīng)不同而不同。需要指出的是(診治醫(yī)生也應(yīng)知道)，根據(jù)毒性和副反應(yīng)，必須采取必要措施終止、中斷或降低治療劑量。相反，如果臨床反應(yīng)不明顯(排除毒性和副反應(yīng))，醫(yī)生應(yīng)適當(dāng)調(diào)整治療方案，提高劑量。任何合適的給藥途徑均可被采用。劑型包括片劑，錠劑，豆?fàn)钅z囊，分散劑，懸浮劑，溶液，膠囊，膜片及類似物等。在實際應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物，單獨或與其他制劑聯(lián)合，可以按照一般藥物學(xué)混合技術(shù)與藥物載體或賦形劑，例如卩一環(huán)糊精和2—羥丙基一p—環(huán)糊精緊密混和。根據(jù)投藥的需要，可采用通用載體、局部或非腸道途徑的特殊載體。制備非腸道劑型，例如靜脈內(nèi)注射或灌輸?shù)慕M合物，可采用類似的藥物媒質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的水，乙二醇，油，緩沖劑，糖，防腐劑，脂質(zhì)體等。這種非腸道組合物的例子包括，但不限制于5y。W/V的右旋糖，生理鹽水或其他溶液。本發(fā)明的化合物的總劑量，單獨或和其他制劑聯(lián)合給藥，可用小瓶靜脈注射液給藥，體積大約從1毫升到2000毫升。根據(jù)給藥的總劑量，稀釋液量也會不同本發(fā)明還提供了實現(xiàn)治療方案的藥盒。該藥盒將有效劑量的本發(fā)明的化合物以藥物學(xué)上可接受的形式單獨或與其他試劑聯(lián)合，包含在一個或多個容器中。優(yōu)選的藥物形式是與無菌鹽水，右旋糖溶液，緩沖溶液，或其他藥物學(xué)上可接受的無菌液體合用?；蛘?，組合物可被凍干或干燥；在這種情況下，藥盒任選地進一步將一種藥物學(xué)上可接受的溶液，優(yōu)選無菌的溶液包含在一個容器中，以重新組成復(fù)合物形成用于注射目的的溶液。典型的藥物學(xué)上可接受的溶液是鹽水溶液和右旋糖溶液。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥盒進一步包含用于注射組合物的優(yōu)選以無菌形式包裝的針或針筒和/或包裝的酒精墊?？扇芜x地包括供醫(yī)生或患者使用的說明書。下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。制備實施例實施例l3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法:將lmmol4-硝基苯胺溶于1~3ml無水乙醇中，加入lmmol環(huán)己醛，lmmol4-甲基苯乙酮，室溫攪拌溶解，于0。O55r加入20100iiL(催化量)的濃鹽酸或鹽酸的飽和乙醇溶液，有沉淀產(chǎn)生，在(TC55。C攪拌848h,放置冰箱過夜，抽濾，固體用少量乙醇洗滌，得粗產(chǎn)物。用無水乙醇或丙酮重結(jié)晶得純品。收率50%~99%.'HNMR(DMSO-d6，400MHz):57.95(2H，d,J=8.5),7.87(2H,d，J=8.1)，7.33(2H，d，J=8.2),7,15(舊，d,J=9.2,NH),6.64(2H,d,J=9.5),4.06(1H,d，J=8.6)，3.24(2H，t)，2.07(3H,s)，1.54~1.80(6H，m),1.03-1.21(5H,m);桔黃色固體，熔點為148~152°C(128°C)。實施例23-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法除了用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，400MHz):57.95(2H,d,J=8.7),7.90(2H，d，J=8.7)，7.73(2H，d，J=8.3)，6.64(2H,d，J=9.1),4.02(1H,q，J=11.7，5,9),3.26(2H,d，J=6.3),1.56~1.79(6H,m)，1.031.20(5H,m);黃色固體，熔點為161162°CC159。C)。實施例33-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法除了用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。1HNMR(DMSO-d6，400MHz):57.95(2H，d，J=8.4)，7.83(1H，d,J=7.3)，7.75(1H,d，J=9.2)，7.48~7.62(2H,m)，7.13(d,NH),6.65(2H,d,J=9.0)，4.05(IH，d，J=4.4),3.30(2H，d,J=5.9),1.60-1.80(6H，m)，1.061.22(5H,m);桔黃色固體，熔點為131~133°C(105°C)。實施例43-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法除了用4-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):37.937.99(4H，q),7,59(2H，d，J=8.7)，6.63(2H,d，J=9.4)，4.03(1H，dd，J=12.5，5.9),3.27(2H，d，J=6.2)，1.57~1.79(6H，m)，1.041.17(5H,m);黃色固體，熔點:15卜154。CC147。C)。實施例53-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法除了用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。、HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.93-7,96(4H，t),7.13(NH,d)，7.04(2H，d，J=8.8)，6.63(2H,d,J=9.4)，4.04(1H，dd,J=9.4,5.6),3.84(3H，s)，3.20(2H，d,J=6.2)，1.5卜1.79(6H,m)，1.00~1.17(5H，m);黃色固體，熔點152153°CC150。C)。實施例63-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法除了用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.93(2H，d，J=9.1),7.57(1H,d,J=7.7)，7.4卜7.47(2H,q,J=13.2,8.1),7.21(1H,dd，J=8.25,8.3),7.13(NH,d),6.63(2H,d，J=9.6)，4.05(1H，t，J=5.9，5.8),3.80(3H，s),3.25(2H,d，J-6.2)，1.56~1.79(6H,m):0.981.14(5H，m);黃色固體，熔點131~133°C(130°C)。實施例73-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-l-丙酮的合成具體制備方法除了用4-氰基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.09(2H，d，J=8.6),8.98(2H，d，J=8.7)，7'93(2H，q，J=9.0),7.11(NH，d),6.61(2H，d,J=9.4),4.03(1H,t，J=6.8,5.2),3.3(2H,t,J=4.9，3.0),1.55-1.77(6H，m),1.03~1.20(5H,m);桔黃色固體，熔點146147。C(145。C)。實施例83-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.94~8.01(4H,m)，7.69~7.75(5H,m)，7.58(1H,t,J=7.8),6.626.65(2H，d，J=9.2),5.27(1H，dd,J=9.2,3.6),3.81(1H，dd，J-l7.7,9.0):3.50(lH,dd,J=18.0，3.8);黃色固體，熔點159~161°C(155°C)。實施例93國(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.95(2H,d,J=9.3)，7.65~7.80(6H，m)，7.397.50(2H，m)，6.59~6.65(2H,q)，5.28(1H，dd，J=9.1,3.8),3.78(1H,dd，J=9.0,17.9),3.39~3.48(1H，dd,J=17.9,3.9),2.32(3H,s);黃色固體，熔點167~169°CC126。C)。實施例103-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.957.98(2H，d，J=9.3)，7.69~7.75(4H,q，J=9.0，1.9)，7.60(1H，d,J=7.5),7.43~7.49(2H，q,J=7.9，2.6)，7.23(1H，dd,J=l7.7,2.7)，6.626.66(2H，d,J=9.3)，5.29(1H，dd,J=9.0,3.6),3.82(3H,s)，3.78(1H,dd，J=18.1，9.0)，3.49(1H,dd，J=l8.0,4.0);黃色固體，熔點169~171。CU52。C)。實施例113-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz)..57.93~7.98(4H,q，J=8.9，5.4)，7.67~7.74(4H,q，J=10.8，8.6)，7.05(2H，d，J=9.3)，6.63(2H,d，J=9.4)，5.27(1H，dd，J=8.7，4.2)，3.84(3H，s),3.73(1H,dd,J=17.7，9.1),3.39(1H，dd,J-l7.8,4.2);淡黃色固體，熔點98~100°C(92°C)。實施例123-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-硝基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO隱d6，300MHz):58.01(2H，d,J=8.3)，7.96(2H,d，J=9.5),7.67~7.74(4H,q,J=12.1,8.7)，7.61(2H，d，J=8.8)，6.63(2H，d，J=9.3),5.27(1H,dd,J=9.0,3.4)，3.78(1H，dd，J=18.1，9.1)，3.49(lH，dd，J-18.2，4.0);黃色固體，熔點190~192°CC188。C)。實施例133-(4-三氟甲基苯萄-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-氰基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。22'HNMR(DMSO-de,300顧z):S8.15(2H,d,J=8.4),8.03(2H，d，J=8.0)，7.97(2H,d,J=9.2),7.69~7.76(4H,q,J=12.3,8.5)，6.63(2H,d，J=9.2),5.28(1H，dd,J=9.2,3.5)，3.83(1H，dd,J=18.1，9.4)，3.54(1H,dd，J=18.0，3.7);亮黃色固體，熔點191193°C(188°C)。實施例143-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氰基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氰基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。iHNMR(DMSO-d6，300MHz):58.49(1H，s)，8.27(lH,d，J=8.0),8.12(1H,d,風(fēng)O),7.96(2H,d，J=8.7)，7.69~7.78(5H，m),6.63(2H，d，J=9.3)，5.27(1H，dd，J-9.5，3.4)，3.85(1H,dd,J-18.3,9.6),3.52(1H,dd,J=17.95,3.4);黃色固體，熔點152~153°C(139°C)。實施例153-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-三氟甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-三氟甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。tHNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.27~8.32(2H，t，J=8.2,4.4)，8'04(1H,d，J=8,3),7.97(2H,d,J=8.8)，7.82(1H,d，J=7.9)，7.717.78(4H，q)，6.64(2H，d，J=9.2)，5.31(IH,dd,J=9.2,3.6)，3.90(IH,dd，J-18,9.1),3.553.63(IH,dd,J=18.1，3,6);黃色固體，熔點153~155°C(149°C)。實施例163-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.877.95(4H,q,J=8.2,8.1),7.33(2H,d,J=8.1),7.197.27(3H，m)，7.05(1H，d，J=6.0)，6.61(2H，d，J=9.2)，5.11(1H，dd,J=9.2,3.9)，3,70(IH,dd,J=17,6,9.2)，3.34(1H,dd,J=l7.7,3.7)，2.37(3H，s)，2.28(3H，s);黃色固體，熔點138~140°C(135°C)。實施例173-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)國l誦(4-氟苯基)誦l國丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.05~8.10(2H,m),7.95(2H，d，J=9.6)，7.32~7.38(2H,t,J=8.8，8.9),7.207.28(3H,q)，7.06(1H,d，J=6.1)，6.61(2H，d，J=9.5),5.12(1H，dd，J=9.5，3.8),3.73(1H，dd，J=l7.8,9.4)，3.38(IH,dd,J=17.7,4.0);黃色固體，熔點143~145°C(134°C)。實施例183-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.947.97(2H，d,J=8.8)，7.85(1H，d,J=7.6),7.747.78(IH,t，J=9.4,2.3),7,48~7.63(2H，m)，7.21~7.29(3H,m)，7.07(1H，d，=6.1)，6,61~6.64(2H，d，J=9,6)，5.13(1H，dd，J=9.6，3.7),3.76(1H，dd，J=17.9,9.6),3.42(lH，dd,J=17.9，3.9),2.30(3H,s);黃色固體，熔點128~130°C(127°C)。實施例193-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。iHNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.90~7.93(2H，d,J=9.0)，7.55(1H，d,J=7.6)，7.39~7.44(2H,q,J=8.1，5.1,2.7),7.17~7.25(4H,m)，7.03(IH,d，J=6.5),7.57-6.60(2H，d,J=9.5)，5.10(IH,dd，J=9.0，4.3),3.78(3H,s),3.69(IH,dd，J-l7.7,9.0)，3.37(lH，dd，J=17.7，4.0),2.25(3H,s);黃色固體，熔點、125127°C(125°C)。實施例203-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。tHNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.93~7.98(4H，m),7.717.74(1H，m)，7.57(lH，t，J=8.0)，7.29(1H,s),7.23~7.25(2H，d，J=6.0)，7.07(1H,d，J=6.0),6.62(2H,d，J=8.8),5.11(1H，dd，J=9.2,3.9),3.76(1H,dd,J=17.8，9.4),3.39(1H,dd,J=17.9,3.9)，2.30(3H，s);黃色固體，熔點132~134°C(113°C)。實施例213-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-硝基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.338.37(2H，d,J=8.8)，8.208.24(2H,d，J-9.1),7.94-7.97(2H,d,J=9.1)，7.217.29(3H，q)，7.08(1H，d，J=4.3)，6.60~6.63(2H,d，J=9.2)，5.13(1H,dd，J=9.4,3.9),3.81(1H,dd,J=l8.0,9.4)，3.50(1H,dd,J=18.1,3.8),2.30(3H,s);黃色固體，熔點197~200°C(178°C)。實施例223-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。!11]^01(固80-(16，300MHz):57.897.96(4H,m)，7.71~7.76(2H，m),7.19~7.27(3H,m),7.06(1H，t)，6.61(2H，d，J=9.1),5.11(1H，dd，J=9.1,3.8)，3.73(1H,dd,J=17.4,9.3)，3.38(1H，dd，J=l7.6,3.9)，2'28(3H，s);黃色固體，熔點159~161°C(154°C)。實施例233-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(CDC13，300MHz):S7.99-8.04(2H,m)，7.78~7.81(2H,d，J=8.5)，7.29(1H，q,J=2.9),7.26(1H，s),7.23(1H，s),7.18(1H,q),7.06(1H，q,J=5.1,1.3),6.53~6.60(2H，m)，5.25(1H,t，J=6.3，5.8)，3.453.61(2H，m);黃色固體，熔點136138。C(134。C)。實施例243-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(CDC13，300MHz):S8.02~8.07(2H,m),7.69~7.71(2H,d，J=6.0)，7.317.43(3H，m)，7.20(1H，d，J=2.5)，7.08(1H，d,J=4.5)，6.55~6.60(2H,m)，5.27(lH,t,J-6.3,5.9)，3.493.64(2H，m);黃色固體，熔點160~162°C(152°C)。實施例253-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(CDCB，300MHz):57.93~8.02(4H，m),7.597.62(2H，m)，7.49(1H,q，J=4.9，3.0),7.44(1H，d，J=1.8),7.18(1H,q，J=5.0,l.l)，6.64~6.69(2H,m)，5.29(1H,dd，J=8.6，4.2)，3.74(1H,dd，J=l7.6,8.8),3.51(1H，dd,J=l7.6,4.0);土黃色固體，熔點169~170°C(167°C)。實施例263-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(CDC13，300MHz):S7.93~7.98(4H,m),7.49(1H，q，J=5.1，3.2)，7.43(1H,s),7,18(1H，q，J=4.9,1.3)，7.03~7.06(2H，d，J=9.1),6.656.69(2H，d，J=9.3),5.30(1H，dd，J=8.9，4.4),3.84(3H，s)，3.68(1H，dd，J=l7.3,8.9)，3.40(1H，dd，J=8.8,4.4);土黃色固體，熔點135~137°C(U9。C)。實施例273-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-氰基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.917.98(4H,m)，7.837.86(2H，d,J=8.0)，7.74~7.78(2H,m),7.67~7,70(2H,d，J=8.4)，6.62~6.65(2H，d，J=9.2)，5.27(1H，dd,J=9.1,3.7),3.78(lH,dd,J=18.2，9.3)，3.46(lH，dd，J=17.8，3.9);黃色固體，熔點181~183°C(179°C)。實施例283-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.927.98(4H，t,J=9.1),7.74~7.77(2H,d,J=8.5)，7.39(1H，m),7.29~7.33(2H,t，J=9.4,2.6)，7,09(1H,t，J=8.6,7.5)，6.6卜6.66(2H，d，J=9.2)，5.19(1H,dd,J=9.1,4.4),3.75(1H,dd,J=18.1,9.3),3.43(1H,dd，J=17.2，3.6);黃色固體，熔點172174°C(165°C)。實施例293-(3-氟苯萄-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO誦d6，300MHz):S7.937.97(2H，d,J=9.2)，7.74~7.80(2H，q,J=4.55.9)，7.36~7.48(3H，m)，7.297.33(2H,t,J=9.3，2.5),7.05~7.11(1H，q,J=7.8,1.9),6.62~6.65(2H,d,J=9.4),5.20(1H，dd，J=8.9,3.9)，3.75(1H,dd,J=l8.0,9.1),3.42(lH,dd,J=17,6,4.0),2.37(3H,s);黃色固體，熔點163165。C(161°C)。實施例303-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氟苯甲醛代替環(huán)己醛之外，按照與實施例1相同的方法制備。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.96(2H，d,J=9.1,8.2),7.89(2H，d,J=)，7.29~7.43(5H,m),7.047.11(1H,m),6.65(2H,q，J=12.1,2.8),5.21(1H，dd，J=9.1,4.2),3.73(1H，dd,J=17.5，9.1)，3.41(1H，dd,J=l7.8,4.4),2.38(3H,s);黃色固體，熔點149~152。實施例313-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.9卜7.98(4H，m),7.70(1H,m),7.55(1H，t，J=8.0)，7.36(1H,m),7.277.30(2H,t,J=7.9，2.3)，7.05(1H,m),6.59~6.62(2H，d，J=9.1)，5.16(1H,m),3.75(1H，dd,J=l8.4,9.3)，3.43(1H，dd，J=17.5,3.5);黃色固體，熔點162~163°C(135°C)。實施例323-(3-氟苯基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照與實施例1相同的方法制備。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.00~8.03(lH，d,J=9.0),7.89(1H，d，J=8.1)，7.31~7.44(5H,m),7.06~7.12(2H，q，J=8.3,7.7，2.4),6.80(IH,dd，J=9.6，2.5)，5.24(IH，dd,J=8.9，3.8)，3.73(IH,dd,J=l7.7,9.5),3.42(1H，dd,J=18.1,4.2)，2.38(3H，s);黃色固體，熔點161~163°C(152°C)。實施例33293陽(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)誦l-(4-甲基苯基)-l國丙酮具體制備方法除了用3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替環(huán)己醛之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):37.95~7.98(2H,d，J=9.1),7.887.91(2H，d,J=7.8)，7.33~7.36(2H,d，J=8.2)，6.80(2H，s)，6.656.68(2H,d,J=9.2)，5.10(1H,dd，J=9.0，3.3),3.76(6H,s)，3.70(iH,dd,J=l7.7,9.4),3.62(3H,s),3.35(1H,dd,J=17.5,3.8)，2.38(3H,s);淡黃色固體，熔點106~108°C(99°C)。實施例343-(3,4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3，4-二甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.92~7.95(2H,t,J=8.6，0.7)，7.75~7.78(2H,d，J=8.3)，7.38~7.47(2H,m)，7.22(1H，s)，7.15(1H,d，J=8.9)，7.08(1H，d，J=7.9)，6.596.62(2H,d,J=8.8),5.07(1H,dd,J=9.2，4.2),3.70(1H，dd，J=l7.8,9.2),3.34(1H,dd，J=17.5,4.0)，2.37(3H，s),2.16~2.19(6H，d,J=8.0);黃色固體，熔點136~138°C(133°C)。實施例353-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲氧基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備?！鯤NMR(DMSO-d6，300MHz):57.937.97(2H,m),7.75~7.78(2H,d,J=9.0)，7.37~7.48(4H,m),6.89~6.92(2H，d,J=8.2)，6.60~6.63(2H,d,J=9.4),5.11(1H，dd，J=8.4,3.9)，3.72(3H，s),3.70(1H，dd,J-l7.4,8.9),3.37(1H，dd,J=l7.5,4.3)，2.38(3H，s);黃色固體，熔點131~133°CC130。C)。實施例363-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-硝基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.218.24(2H,d，J=8.3),7.94~7.97(2H,d,J=8.6),7.75~7.81(4H,q,J=9.1,0.9),7.40~7.49(2H，m),6.63~6.66(2H,d，J=9.3),5.33(1H,dd,J=9.2,3.9)，5,80(1H,dd，J=18.0,9.5),3.50(1H，d,J=4.0),2.38(3H，s);黃色固體，熔點210211°C(184°C)。實施例373-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3，4-二氯苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。JHNMR(DMSO-d6，300MHz):57.95~7.98(2H,d，J=9.2)，7,76~7.80(3H,t,J=12.7，1.6),7.60-7.63(1H,d，J=8,4)，7.39~7.49(3H，m),6.646.67(2H,d，J=9.4),5.21(1H,dd，J=9.2,4.2)，3.75(1H，dd,J=l8,0,9.3),3.48(1H,d,J=4.4),2.38(3H，s);黃色固體，熔點150~153°C(144°C)。實施例383-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-溴苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.937.96(2H，d,J=8.8),7.757.79(2H，d,J=11.5)，7.66(1H，s)，7.277.49(5H，m)，6.616.64(2H，d,J=9.1),5.17(1H,dd,J=9.0，4.1),3.72(1H,dd，J=18.0，9.5)，3.38(1H,d，J=4.1),2.36(3H,s);黃色固體，熔點95~97°C(88°C)。實施例393-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l誦丙酮具體制備方法除了用4-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.927.98(4H,m),7.72(1H，m)，7.48~7.59(3H，m),7.14~7.20(2H,t,J=8.9)，6.60~6.63(2H,d,J=9.2)，5.16(1H，dd,J=8.8,3.7),3.76(lH,dd，J=17.8，9.1)，3.45(lH,d,J=3.9);黃色固體，熔點184185°C(182°C)。實施例403-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.947.99(4H,m)，7.73(1H，m)，7.58(1H，t，J=7.9)，7.46~7.49(2H，d，J=7.3)，7.347.39(2H,t,J=7.6),7.26(1H,t，J=7.4),6.6卜6.64(2H,d，J=9.2)，5.16(1H,dd，J=9.1,4.1),3.78(1H,dd，J=7.9,9.5),3.47(1H:d，J=3.9);黃色固體，熔點195~196°C(193°C)。實施例413曙(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-溴苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO畫d6，300MHz):S7.958.01(4H,m),7.707.75(2H,m),7.58(1H,t，J=8.0)，7.45~7.52(2H,m),7.33(1H,t，J=7.7)，6.64~6.67(2H，d,J=9.2),5.19(1H,dd，J=9.6，4.0)，3.79(1H,dd，J=8.2，9.3),3.49(1H，d,J=3.7);黃色固體，熔點163~165°C(162。C)。實施例423-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟苯基)-l國丙酮具體制備方法除了用4-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.03~8.08(2H,q，J=8.7,5.8)，7.93~7.96(2H，d,J=9.0)，7.32~7.38(2H，t,J=8.9),6.62~6.65(2H，d，J=9.1)，4.04(1H,dd，J=11.5，6.0)，3.26~3.28(2H，d,J=6.2),1.57-1.80(6H,m)，1.05~1.22(5H,m);黃色固體，熔點163164°C(162°C)。實施例433-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)陽l-(2-噻吩基)誦l國丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用2-噻吩基乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.00~8.03(2H，m),7.94~7.97(2H,d,J=8.6),7.687.75(4H，q,J=10.5,8.8),7.26(1H,t，風(fēng)6)，6.63~6.66(2H,d,J=9.5)，5.27(1H，dd，J=8.9，4.2)，3.72(lH,dd，J=17.4，9.3),3.40(lH,d,J=4.3);淡黃色固體，熔點144~1460CC142。C)。實施例443-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l誦(2-噻吩基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用2-噻吩基乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。"HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.00~8.02(2H，m),7.937.96(2H,d，J=9.1)，7.20~7.28(4H，m)，7.07(1H，d,J=6.2)，6.626.65(2H，d，J=9.3),5.11(1H,dd,J=9.3,4.2),3.67(1H,dd,J=l7.2,9.6),3.34(IH,dd，J=l7.0,4.0)，2.29(3H，s);淡黃色固體，熔點ii3~ii5°c(iirc)。實施例453-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用2-噻吩基乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.00~8.02(2H,m),7.93~7.95(2H，d,J=9.1)，7.49~7.51(1H,q，J=，4.9，2.9),7.44~7.45(1H,d，J=2.7)，7.26(1H,m),7.19(1H，dd，J=5.0，1.3)，6.67~6.70(2H,d,J=9.1)，5.29(1H,dd，J=8.8，4.3),3.67(1H,dd，J=16.9,9.3)，3.44(IH,dd，J=，17.0,4.7);淡黃色固體，熔點150151°C(128°C)。實施例463-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲硫基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMS0-d6，300MHz):S7.88~7.96(4H,q，J=9.2，8.1)，7,35~7.38(2H,d,J=8.5)，6.63~6.67(2H,d,J=9.0),4.04(1H,q,J=l1.0,5.5)，3.22~3.24(2H，d,J=6.2),1.52~1.81(6H，m)，1.01U8(5H，m);淡黃色固體，熔點172~173°C(169°C)。實施例473-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲硫基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300畫z):57.897.98(4H,q，J=6.3，9.1)，7.50(1H,m),7.44(1H,s),7.35~7.38(2H,d，J=9.2),7.17(1H，d,J=5.0),6.67(2H,d，J=9.1)，5.29(1H，dd,J=4.4，8.6)，3.69(1H,dd，J=l7.6,8.4)，3.44(IH,dd，J=，17.6,4.3);黃色固體，熔點172~173。C(167°C)。實施例483誦(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲硫基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.897.96(4H,q，J=9.4,8.5)，7.75(NH，d),7.357.38(2H，d,J=8.7)，7.20~7.28(3H，q,J=5.9),7.06(1H,d,J=3.9),6.606.63(2H,d,J=9.0),5.10(1H,dd，J=8.8,3.9)，3.68(1H，dd,J=l7.5,9.4),3.33(IH,dd,J=17.2，，4.2),2.29(3H,s)黃色固體，熔點151~153°C(150°C)。實施例493-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l誦(3，4-二甲氧基苯基)曙l-丙酮具體制備方法除了用3-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3，4-二甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.937.96(2H,d,J=8.7)，7.66(1H，d,J=8.5)，7.45(IH，d，J=1.3),7.19~7,28(3H，t，J=9.7,6.3,7.7),7.05~7.08(2H，t，J=4.3)，6.60~6.64(2H,d,J=9.1),5.12(IH，dd，J=8.8，4.3),3.85(3H，s),3.81(3H，s),3.68(IH,dd,J=l7.0,9.0),3.34(IH，dd,J=l7.4,3.9)，2.29(3H,s);黃色固體，熔點144145°C(M2。C)。實施例503-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯-3-硝基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-氯-3-硝基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.58(1H,d,J=1.9)，8.20(1H，dd,J=8.4，1.7),7.917.96(3H,q，J=8.4，3.7)，6.126.65(2H,d,J=8.4)，4.04(IH，q,J=10.5,6.2),3.33~3.35(2H，d,J=6.2)，1.571.81(6H，m),1.01~1.22(5H,m);黃色固體，熔點138~139°C(137°C)。實施例513-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l畫(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-硝基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。tfiNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.208.24(2H,q，J=9.4,2.4)，7.937.99(4H,m)，7.74~7.77(2H，d,J=9.0)，7.027.07(2H，m)，6.62~6.66(2H,d,J=9.5)，5.32(1H,dd，J=8.5，4.0),3.84(3H，s)，3.75(1H,dd，J-l7.9,8.9)，3.44(1H,dd,J=17.3,4.2);黃色固體，熔點195~197°CC190。C)。實施例523-(3-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-硝基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.34(1H，d,J=2.0)，8.09(1H,dd,J=7.9，2.1)，7.92~7.97(5H,q,J=8.5,3.5),7.64(1H,t，J=8.0),7.02~7.05(2H，d,J=8.9),6.656.68(2H，d,J=9.4),5.33(1H，dd，J=9.2,4.2)，3.83(3H,s)，3.74(1H，dd，J=l7.9,9.0)，3.44(lH,dd,J=17.9,4.2);黃色固體，熔點138~140°C(137°C)。實施例533-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-氰基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7,93~7.98(4H,m),7.81~7.84(2H，t，J=8.3,3.9)，7.66~7.69(2H,d，J=8.1),7.56(NH,d),7.04(2H,d,J=8.7)，6.63(2H，d，J=8.9)，5.27(1H,dd，J=8.6,4.0),3.65(3H，s),3.72(1H，dd,J=17.5，9.1)，3.37(1H，dd，J=17.1，4.0);黃色固體，熔點166169°C(162°C)。實施例543誦(2-萘基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用2-萘基甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO國d6，300MHz):S7.85~7.99(8H,m),7.63(1H，d,J=8.4)，7.46~7.53(2H，m)，7.04(2H,d,J=8.9),6.68(2H,d,J=8.4),5.33(1H,dd，J=8.7，4.1)，3,84(3H,s),3.79(1H,dd，J=17.4,8.6),3.46(1H,dd,J=l7.9,4.0);黃色固體，熔點147149°CU40。C)。實施例553陽(3-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氰基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。iHNMR(DMSO-d6，300固z):57,937.98(5H,q，J=8.6,4,l)，7.81(1H，d,J=8.0)，7.72(1H，q，J=10.8,3.1)，7.56(1H，d，J=7.7),7.037.06(2H,d，J=8.6),6.65(2H，d,J=9.2),5.25(1H,dd,J=9.2,4.6),3.84(3H，s),'3.73(1H,dd，J=17.5,8.8),3.43(1H，dd，J=17.3,4.1);白色固體。實施例563誦(3-噻吩基)-3-(4-羧基苯胺基)畫l-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-羧基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.87~7.90(2H，d,J=8.2),7.63~7.66(2H，d，J=8.8)，7.46(1H,dd，J=4.9,3.2),7.40(1H，t,J=1.0)，7.33~7.36(2H,d，J=8.1),7.18(1H，dd,J=5.0，1.4),6.59~6.62(2H，d，J=8.1)，5.22(1H,dd，J=8.2,4.7)，3.66(1H，dd,J=17.0,8.6),3.39(IH,dd，J=16.9,4.8),2.39(3H，s);灰白色固體，熔點191~193°C(187°C)0實施例573-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲氧基苯甲醛代替環(huán)己醛之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.91~7.95(2H,d,J=9.3),7,857.88(2H，d,J=9.3)，7.31~7.38(4H，q,J=10.7,8,3)，6.686.90(2H,d,J=8.3),6.59-6.63(2H，d,J=9.1)，5.10(IH,dd，J=8.6，4.3)，3.71(3H,s)，3.67(IH，dd，J=l7.6,9.0)，3.65(IH，dd，J=17.7,4.4)，2.37(3H，s);黃色固體，熔點125~127°C(121°C)。實施例58383-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲氧基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.937.96(2H，d,J=9.1)，7.73~7.91(2H,t,J=9.5，8.4),7.34~7.48(2H,m)，7.26(1H,t,J=7.4)，7.02(2H,d,J=7.1),7.81(1H,d,J=7.3)，6.60~6.63(2H，d,J=9.2),5.13(1H，dd，J=8.6,3.5),3.73(3H,s)，3.71(1H，dd，J=l7.7,9.8)，3.60(1H，d，J=3.3),2.37(3H，s);黃色固體，熔點15卜153。C(149°C)。實施例593曙(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l陽(3-甲基苯基)國l-丙酮具體制備方法除了用4-氰基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.94~7.96(2H,d，J=9.3)，7.817.85(4H，t,J=8.3,4.6),7.67~7.70(2H，d,J=8.5),7.407.49(2H,m)，6.62~6.65(2H,d,J=9.5),5.29(1H,m)，3.78(1H，dd，J=17.5，8.9),3.45(1H，dd，J=17.5，4.1),2.38(3H,s);黃色固體，熔點203~205°C(202°C)。實施例603-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3，4-二甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.93~7.96(2H，t,J=9.3，0.9)，7.84(1H,t,J=7.7,0.8):7.75(1H,d，J=9.8)，7.487,63(2H,m),7.23(1H,s)，7.17(1H，d,J=8.4),7.09(1H,d,J=8.1)，6.596.63(2H,d，J=9.5)，5.08(1H,dd,J=9.4,3.8),3.73(1H,dd，J=17.5，9.0):3.37(1H，d,J=4.1)，2.20(3H,s),2.17(3H，s);黃色固體，熔點145148°C(135°C)0實施例613-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲氧基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1、相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.93~7.97(2H,q，J=8.6，3.6)，7.83(1H,d,J=7.6)，7.73(IH，q，J=9.9,2.3)，7.47~7.63(2H，m),7.37~7.41(2H，t，J=8.5,2.9),6.89~6.93(2H，t，J=8.7,2.5)，6.63(2H,d，J=9.5),5.11(1H,dd,J=9.1，4.4)，3.75(IH，dd，J=17.8，8.9)，3.72(3H,s)，3.39(IH，d，J=4.2);黃色固體，熔點134~136°C(133°C)。實施例623-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-甲氧基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.93~7.96(2H,d,J=9.2)，7.84(1H，d,J=7.5),7.76(1H,dd，J=9.6,2.4),7.47~7.62(2H,m)，7.26(1H,t,J=7.5),7.017.04(2H,t，J=7.1,1.4)，6.82(1H，m)，6.606.64(2H,d,J=9.6),5.13(1H，dd,J=9.2，3.7)，3.75(1H，dd，J=18.0,9.5)，3.73(3H，s),3.45(1H，d,J=3.7);乳白色固體，熔點ll(MirC(108°C)。實施例633-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-氯苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300固z):57.937.96(2H，t，J=8.7,0.4),7.84(1H，q,J=7.8，0,9)，7.75(1H，t,J=9.6，U)，7.48~7.63(4H，m)，7.39~7.42(2H,d,J=8.5),6.60~6.63(2H,d，J=9.3)，5,17(1H，dd，J=9.0，3.9)，3.75(1H，dd，J=l7.9,9.1),3.44(lH，dd,J=18.0，3.9);黃色固體，熔點164166°C(164。C)。實施例643-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3，4-二氯苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.96~7.99(2H,d，J=9.6)，7.75-7.86(3H,m)，7.46~7.64(4H，m)，6.64~6,67(2H，d,J=9.2)，5.21(1H，dd，J=9.1,3.7)，3.78(1H，dd，J=17.9,9.1),3.49(lH，dd,J-18.1，3.8);黃色固體，熔點160164°C(153°C)。實施例653-苯基-3-(4-硝基苯胺基)國l-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6,300MHz):S7.937.96(2H，t,J=8.7，0.6)，7.84(1H，d,J=7.8),7.76(1H，t,J=9.5，1.8)，7.467.63(4H，m),7.33~7.38(2H，t,J=7.7)，7.26(1H，t,J=7.5),6.616.64(2H,d,J=9.5),5.17(1H，dd,J=9.1,3.6),3,76(1H，dd,J-17.9,9.4)，3.44(lH，d,J=4.3);黃色固體，熔點185~187°C(183°C)。實施例663-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基苯胺基)小(3-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300顧z):S7.71(4H,s),7.57~7.65(3H，q，J=8.4,7.7),7.44~7.49(2H,q，J=8.1,5.3),7.23(1H,dd,J=7.9,2.3),6.55~6.58(2H,d,J=8.6)，5.20(H，dd,J=8.8,4.4)，3.82(3H,s),3.74(1H，dd,J=l7.4,8.7),3.42(1H,dd,J=l7.6,4.2);白色固體，熔點184185°C(182°C)。實施例673-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)小苯基-l-丙酮具體制備方法除了用苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):37.93~7.98(4H,t，J=8.3,7.0),7.65(1H,t,J=6.9)，7.507.55(2H,t,J=7.4)，6.626.65(2H,d，J=8.8)，4.06(1H,dd，J=12.0，6.0),3.27~3.29(2H，d，J=6.3)，1.54~1.80(6H,m),1.051.22(5H,m);黃色固體，熔點129130°C(127。C)。實施例683-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)隱l-(3，4-二氯苯基)誦l國丙酮具體制備方法除了用3，4-二氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.15(1H,d,J-2.2)，7.89~7.95(3H，m)，7.78(1H,d，J=8.6)，6.61~6.64(2H，d,J=9.1),4.01(1H，dd,J=l1.7,5.6)，3.28~3.30(2H,d，J=6.1)，1.521.79(6H，m)，1.01U8(5H，m);黃色固體，熔點154~156。CU52。C)。實施例693陽(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-l曙丙酮具體制備方法除了用3-噻吩甲醛代替環(huán)己醛，用3-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.ll(1H,s)，7.957.99(3H，m),7.85(1H，m)，7.457.53(3H,m)，7.18(1H,dd,J=5.0,1.0)，6.66~6.69(2H，d，J=9.3)，5.29(1H，dd,J=8.6,3.8),3.77(1H,dd,J=18.1,9.3),3.51(1H,dd，J-l7.8,4.6);土黃色固體，熔點185186°C(179°C)。實施例703畫(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-嗎呋啉基苯基)-l誦丙酮具體制備方法除了用3-噻吩甲醛代替環(huán)己醛，用4-嗎呋啉基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。iHNMR(DMSO-d6，300MHz)-S7.957.98(2H，t，J=8.2,1.0)，7.84~7.87(2H，d，J=8.8)，7.49(1H,m)，7.42(1H，t，J=1.6),7.17(1H，dd,J=5.0,1.2)，6.97~7.00(2H,d，J=8.4)，6.66~6.69(2H，d，J-9.1),5.29(IH，dd,J=8,2，4.4)，3.72~3.75(4H，t,J=4.6):3.61(1H,dd，J=17.1,8.6),3.35(1H,dd，J=l7,2,4.8)，3.28~3.31(4H，t，J=4.8);黃色固體，熔點210~211。C(205°C)。實施例713-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l曙(3，4-二氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用3，4-二氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。iHNMR(DMSO-d6，300應(yīng)z):58.19(1H,d，J=1.9),7.93~7.99(3H,m)，7.81(1H,d，J=8.4),7.51(1H，dd,J=5.2，2.9)，7.45(1H，m)，7.19(IH,dd，J=4.9,1.0)，6.67(2H,dd,J-l2.2,3.0)，5.28(IH，dd，J=9.4,4.4)，3.77(IH，dd，J=18.1,9.3),3.51(IH，dd,J-18.0,4.5);黃色固體，熔點189~190°C(181°C)。實施例723-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-氟-3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.20(1H,dd,J=7.1,2.0),7.95~8.04(3H,m),7.45~7.60(3H,m),7.19(1H，dd,J=4.9，1.2)，6,66~6.70(2H,t，J=9.0，3.3),5.29(1H,dd,J=8.6，3.9),3.78(1H，dd，J=17.5，9.1)，3.50(lH,dd,J=18.0，3.9);黃色固體，熔點179~180°C(155°C)。實施例733-(3-噻吩基)-3-(4-氰基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-氰基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300顧z):57.87~7.89(2H，t，J=8.2,1.6)，7.47(1H，m),7.40~7.43(3H,q,J=8.8，1.4),7.32~7.35(2H，d，J=8.1),7.17(1H,m)，6.64~6.67(2H,t，J=8.8,1.4)，5.21(1H，dd，J=8.2,4.3)，3.66(1H,dd,J=l7.0,8.4),3.38(1H，dd，J=17.3,4.9),2.38(3H,s);灰白色固體，熔點124126°C(123°C)。實施例743畫(3-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-噻吩基甲醛代替環(huán)己醛，用4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO陽d6，300MHz):S8.03(1H,d,J=9.2)，7.88~7.92(2H,d,J=8.1)，7.48~7.54(2H，m)，7.33~7.36(2H，d，J=8.3)，7.20(1H，dd，J=4.9，l.l),7.08(1H，d，J=2.3)，6.87(1H,dd，J=9.1，2.4),5.34(1H，dd,J=8.9,4.3),3.72(1H,dd，J=l7.6,9.2),3.49(lH，dd，J=17.6，4.3)，2.39(3H,s);黃色固體，熔點178179°C(177°C)。實施例753-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.12(1H，s)，7.95~謹(jǐn)(3H，t,J=8.6)，7.86(1H,m)，7.497.55(3H，m),7.19(2H，t,J=9.0),6.61-6.65(2H，d，J=9.5),5.18(1H,dd,J=9.0，3.9)，3.78(1H,dd，J=l7.9,9.3)，3.44(1H，dd，J=l8.0,3.9);黃色固體，熔點189-190°C(182°C)。實施例763-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-嗎呋啉基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-嗎呋啉基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。tHNMR(DMSO-d6，300MHz):57.93~7.96(2H，d,J=9.1),7.837.86(2H,d,J-9.1):7.47~7.52(2H，q,J=8.4,5.5)，7.13~7.19(2H,t,J=8.9),6.977.00(2H，d,J=8.9)，6.61~6.64(2H，d,J=9.5)，5.17(1H，dd，J=8.6,4.6),3.72~3.75(4H，t,J=4.3)，3.61(1H，dd,J=17.2,9.2)，3.27~3.31(4H,t,J=4.2),3.26(1H,d，J=4.7);淡黃色體，熔點214~218°CC127。C)。實施例773-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.867.95(4H,q，J=l8.7,9.3),7.32~7.35(4H，d，J=8.3)，7.13~7.16(2H，d，J=7.8)，6.59~6.62(2H,d，J=9.4)，5.11(1H,dd,J=8.8),3.68(1H,dd，J=l7.3,8.9),3.35(1H，dd，J=l7.3,4.0),2.38(3H，s)，2.26(3H，s);乳白色固體，熔點144~146°C(141°C)。實施例783國(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-苯基-l-丙酮具體制備方法..除了用4-甲基苯甲酸代替環(huán)己醛，用苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.937.99(4H,m),7.66(1H,m),7.51~7.56(2H,m),7.33~7.36(2H,d,J=7.9),7.14~7.16(2H，d,J=7.9),6.596.63(2H,d，J=9.6)，5.13(1H,dd,J=8.7,4.1),3.73(1H，dd，J=17.7,9.0)，3.38(1H,d，J=4.2),2.26(3H，s);淡黃色固體，熔點166168°C(164°C)。實施例793-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-(4-氯苯基)-l國丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。、HNMR(DMSO-d6，300顧z):S7.92~8.00(4H，m)，7.58~7.61(2H，d，J=8,4)，7.32~7.34(2H，d,J=7.8),7.13~7.15(2H,d,J=7.8)，6.58~6.61(2H，d,J=9.5),5.10(1H，dd,J=9.1,3.8),3.71(1H，dd，J=l7.8,9.3),3.36(1H,d,J=4.1)，2.26(3H,s);黃色固體，熔點157158°C(155°C)。實施例803-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)小(3-氯苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.92~7.97(4H,m)，7.72(1H，m),7.57(1H，t，J=7.8)，7.337.35(2H,d，J=8.0)，7.137.16(2H,d，J=8.3),6.59~6.62(2H，d，J=9.3):5.10(1H，dd，J=9.2，3.8)，3.74(1H,dd，J=l7.7,9.2),3.38(1H，d，J=3.7)，2.26(3H,s);黃色固體，熔點158~159°C(157°C)。實施例813-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.907.95(4H，q,J=9.2,8.3)，7.73~7.76(2H,d，J=8.4),7.32~7.35(2H,d，J=7.9)，7.13~7.16(2H,d,J=8.4),6.59~6.62(2H，d,J=9.0),5.11(1H，dd,J=9.1，3.9)，3.70(1H,dd,J=l8.0,9.5)，3.38(1H，dd,J=17.7,4.1),2.26(3H，s);黃色固體，熔點155~157°C(145°C)。實施例823-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-b-溴苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S8.10(1H,t,J=L4),7.92~7.99(3H,t，J=9.6),7.85(1H，m)，7.51(1H，t，J=7.9)，7.33~7.36(2H，d，J=8.0)，7.14~7.17(2H,d，J=8.0)，6.59~6.62(2H,d，J-9.2)，5.11(1H,dd，J=9.1,4.0)，3.74(1H，dd，J=l8.0,9.3),3.40(1H，dd，J=18.0,4.0)，2.27(3H,s);黃色固體，熔點149~151°C(148°C)。實施例833國(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):S7.927.97(4H,q,J=8,8,6.4),7.32~7.35(2H，d,J=7.8),7.13~7.16(2H，d,J=7.8)，7.03~7,06(2H,d,J=8.8)，6.59~6.63(2H，d,J=9.0),5.12(1H，dd,J=8.9,4.2)，3.85(3H,s),3.66(1H,dd，J=17.5，9.2)，3.32(1H,dd，J=l7.4,4.4),2.26(3H,s);淡黃色固體，熔點133~135°C(132°C)。實施例843-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例1相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.92~7.96(2H，d,J=9.3)，7.57(1H，d，J=7.8),7.43~7.48(2H,m)，7.33~7.36(2H,d,J=8.1)，7.22(1H，dd,J=8.0，2.5),7.13~7.16(2H，d,J=8.1)，6.60~6.63(2H,d,J=9.5)，5.12(1H,dd，J=9.0，4.6),3.81(3H,s),3.71(1H，dd，J=18.0,8.9),3.38(1H，dd,J=l7.7,4.0)，2.26(3H，s);淡黃色固體，熔點164~165。C(113°C)。實施例853-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用3-氟苯乙酮代替4-48甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。!HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.927.95(2H,t，J=8.5，0.5),7.83(1H,dd,J=7.6，1.0),7.75(1H，t，J-8.9，0,7),7.47~7.62(2H,m)，7.33~7.35(2H,d,J=8.0)，7,137.16(2H，d,J=8.1)，6.59~6.62(2H，d,J=9.4),5.11(IH，dd，J=8.8,3.6)，3.73(IH，dd,J=18.0,9.1),3.39(IH，dd,J=17.5，4.1)，2.26(3H，s);乳白色固體，熔點146~147°C(144°C)0實施例863-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-磺酰胺基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用4-三氟甲基苯甲醛代替環(huán)己醛，用4-磺酰胺基苯胺代替4-硝基苯胺，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照與實施例l相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.91(4H，s)，7.59(1H,d,J=7.8),7.44~7.49(4H，q,J=8.7，7.0),7.23(1H,dd,J=8.2，2.7),6.596.62(2H，d,J=8.9),5.19(1H,dd，JN8.7,4.4),3.82(3H，s)，3.74(1H,dd,J=l7.6,9.1),3.40(1H，d,J-4.0);白色固體，熔點166~167°C(165°C)。實施例873-(3-氟苯基)-3-(3,4-二氟苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮具體制備方法除了用3-氟苯甲醛代替環(huán)己醛，用3，4-二氟苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照與實施例1相同的方法制備。'HNMR(DMSO-d6，300MHz):57.85~7.8(2H,d,J=8.2)，7.27~7.39(5H,m)，6.99~7.08(2H,m)，6.46(lH,dddd，J=16.2,6.5,2.7),6.30(lH,t，J=5.3，3.7)，4.97(lH，dd，J=8.8，4.3)，3.59(lH,dd，J=16.9，8.7),3.28(lH,dd,J=16.9，4.4)，2.37(3H，s)灰白色固體，熔點97~98°C(92°C)測試實施例生物活性測試1.材料設(shè)備1.1質(zhì)粒和細(xì)胞株人源性孕激素受體A、B(pSG5-hPR2、pSG5-hPRl)質(zhì)粒由法國Col化gedeFrance的PierreChambon教授惠贈；人源性雄激素受體(pSVAR0)質(zhì)粒由荷蘭ErasmusUniversity的AlbertO.Brinkmann教授惠贈，人源性雌激素受體a(pcDNA3.1-hERa)、人源性糖皮質(zhì)激素受體和人源性鹽皮質(zhì)激素受體均由國家新藥篩選中心構(gòu)建并保種。熒光素酶報告基因質(zhì)粒MMTV-pGL3由國家新藥篩選中心構(gòu)建，ERE-MMTV-Luc報告基因質(zhì)粒由美國DukeUniversity的DonaldMcDonnell教授惠贈；CV-1細(xì)胞株購自美國ATCC。1.2試劑胎牛血清(Fetalbovineserum,FBS，GIBCO/BRL,USA);活性炭和葡聚糖處理胎牛血清(CDT-FBS，Hyclone，USA);DMEM及培養(yǎng)基(GIBCO/BRL，USA);熒光素酶檢測試劑盒(PromegaCorporation,USA);Fugene6(RocheLtd.,USA);卩H〗孕酮(Amersham,UK);閃爍液(SuperMixTM，PerkinElmer,USA);重組全長人源性雄激素受體(Humanandrogenrec印tor,hAR)、雌激素受體a/(3(Humanestrogenreceptora/p,hERa/(3)、糖皮質(zhì)激素受體(Humanglucocorticoidreceptor,hGR)、鹽皮質(zhì)激素受體(Humanmineralocorticoidreceptor,hMR)、孕激素受體(HumanprogesteronereceptorB，hPR-B)，為該受體基因在昆蟲細(xì)胞中的表達產(chǎn)物，經(jīng)細(xì)胞破裂后分離提取純度較高的受體儲備液，于-80。C儲藏備用，其蛋白濃度分別為hPR-B12.8mg/mL、hAR12.6mg/mL、hERa10.5mg/mL、hER|310.2mg/mL、hGR13.1mg/mL、hMR12.8mg/mL。96孔IsoplatePlate(PerkinElmer,USA)1.3儀器Envision2101MultilabelReader(PerkinElmer,USA);二氧化碳培養(yǎng)箱(Forma,USA);WallacMicroBetaTriLux1450(PerkinElmer,USA);VERSAmaxMicroplateReader(MolecularDevices，USA)。2.實驗方法及結(jié)果2.1受體結(jié)合活力測試以DMSO配制表1中示出的孕酮和本發(fā)明的各化合物的梯度溶液，孕酮濃度依次為O、0.64、3.2、16、80、400、2000、10000nM，化合物濃度相同，分別加2.5^各梯度孕酮或待測化合物溶液至96孔Isoplate中。將孕激素受體蛋白加入預(yù)先配有2mmol/LDTT，1.5mmol/LCHAPS，1.6mmol/LEDTA，1|ig/|il抑肽酶(Aprotinin)及亮抑酶肽(Leupeptin)等蛋白酶抑制劑的緩沖液(25mMNaH2P04，10%甘油(Glycerol),pH7.5)中，加入終濃度為5nM的卩H]孕酮，充分混勻后，迅速按每孔97.5|uL的量加入96孔Isoplate中，4。C孵育過夜。孵育完畢后，每孔中加入25羥基磷灰石(HA),震蕩混勻，孵育10分鐘，其間每五分鐘震蕩一次。2500rpm離心3分鐘，吸走上清液，保留沉淀。每孔加100pL緩沖液，盡量避免振動沉淀，再次離心3分鐘。吸走上清液，保留沉淀，重復(fù)離心1次，吸走上清液，保留沉淀，每孔加入150)iL閃爍液，震蕩混勻，用WallacMicroBet^TriLuxl450讀數(shù)。實驗結(jié)果見下表1和表2。表1化合物對孕激素受體的結(jié)合活力測試KjUM)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表2化合物對孕激素受體的結(jié)合活力測試Ki(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>2.2報告基因表達檢測CV-1細(xì)胞培養(yǎng)在含10%FBS的DMEM(Lowglucose)細(xì)胞培養(yǎng)基中。消化液為0.05%的EDTA-Trypsin。細(xì)胞培養(yǎng)時C02設(shè)定在5%，溫度為37°C。于轉(zhuǎn)染前1天將細(xì)胞消化后計數(shù)，以6xl0V皿細(xì)胞接種于直徑6cm的細(xì)胞培養(yǎng)皿中，采用含10%CDT-FBS的DMEM培養(yǎng)基，37。C，5%(202培養(yǎng)過夜。當(dāng)細(xì)胞密度達到70%時取94的無血清培養(yǎng)液(DMEM)于Eppendorf管中，加6pL的FuGENE6，輕彈幾次，室溫放置5分鐘。按受體質(zhì)粒與報告基因質(zhì)粒以1:5的比例混勻，取2嗎DNA(濃度控制在0.1-0.2|ng/|LiL，DNA比260/280控制在1.8~2.0之間)加到DMEM與FuGENE6的混合物中輕彈混勻，室溫放置20分鐘。將孵育好的FuGENE6與DNA的混合物逐滴加入直徑6cm的細(xì)胞培養(yǎng)皿中去，37°C，5。/。C02培養(yǎng)6小時。再次消化細(xì)胞，以lxl0V孔的細(xì)胞接種于96孔Costar細(xì)胞培養(yǎng)板，再加入按一定濃度梯度稀釋的化合物。培養(yǎng)24小時后，棄去細(xì)胞培養(yǎng)板中培養(yǎng)液50)LiL，加50Steady-Glo,震蕩15min后，吸取80pL轉(zhuǎn)至白色96孔NuncTM板中，于EnVision測定熒光素酶的活性。其中有4個化合物對孕激素受體驅(qū)動的熒光素酶轉(zhuǎn)錄活性顯著的抑制作用，IC5Q值小于500nM表3化合物對轉(zhuǎn)錄活化作用的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>2.3甾體類受體交叉反應(yīng)研究2.3.1受體結(jié)合活力測試以DMSO配制的二氫睪酮、地塞米松、雌二醇和本發(fā)明各化合物的梯度溶液，依次皆為0、0.64、3.2、16、80、400、2000、10000nM，分別加2.5^各梯度孕酮或待測化合物溶液至96孔Isoplate中。將雄激素受體蛋白、雌激素受體蛋白、糖皮質(zhì)激素受體蛋白和鹽皮質(zhì)激素受體蛋白分別加入到預(yù)先配有2mmol/LDTT，1.5mmol/LCHAPS，1.6mmol/LEDTA，1昭/W抑肽酶(Aprotinin)及亮抑酶肽(Leupeptin)等蛋白酶抑制劑的緩沖液(25mMNaH2P04，10%甘油(Glycerol),pH7.5)中，相對應(yīng)的加入終濃度為5nM的[3司506-二氫睪酮、^H]雌二醇、[3H]地塞米松充分混勻后，迅速按每孔97.5pL的量加入96孔Isoplate中，4匸孵育過夜。孵育完畢后，每孔中加入25pL羥基磷灰石(HA)，震蕩混勻，孵育10分鐘，其間每五分鐘震蕩一次。2500rpm離心3分鐘，吸走上清液，保留沉淀。每孔加100pL緩沖液，盡量避免振動沉淀，再次離心3分鐘。吸走上清液，保留沉淀，重復(fù)離心1次，吸走上清液，保留沉淀，每孔加入150閃爍液，震蕩混勻，用WallacMicroBetaTriLux1450讀數(shù)。2.3.2報告基因表達檢測CV-1細(xì)胞培養(yǎng)在含10%FBS的DMEM(Lowglucose)細(xì)胞培養(yǎng)基中。消化液為0.05%的EDTA-Trypsin。細(xì)胞培養(yǎng)時C02設(shè)定在5%，溫度為37。C。于轉(zhuǎn)染前1天將細(xì)胞消化后計數(shù)，以6><105/皿細(xì)胞接種于直徑6cm的細(xì)胞培養(yǎng)皿中，采用含10%CDT-FBS的DMEM培養(yǎng)基，37°C，5%C02培養(yǎng)過夜。當(dāng)細(xì)胞密度達到70%時取94的無血清培養(yǎng)液(DMEM)于Eppendorf管中，加6的FuGENE6，輕彈幾次，室溫放置5分鐘。按受體質(zhì)粒(ER、AR、MR、GR)與報告基因質(zhì)粒(ERE-MMTV-Luc、MMTV-pGL3)以1:5的比例混勻，取2DNA(濃度控制在0.10.2|Lig/)LiL，DNA比260/280控制在1.8-2.0之間)加到DMEM與FuGENE6的混合物中輕彈混勻，室溫放置20分鐘。將孵育好的FuGENE6與DNA的混合物逐滴加入直徑6cm的細(xì)胞培養(yǎng)皿中去，37°C，5%<:02培養(yǎng)6小時。再次消化細(xì)胞，以lxl0V孔的細(xì)胞接種于96孔Costar細(xì)胞培養(yǎng)板，再加入按一定濃度梯度稀釋的化合物。培養(yǎng)24小時后，棄去細(xì)胞培養(yǎng)板中培養(yǎng)液50pL，加50pLSteady-GloTM，震蕩15min后，吸取80轉(zhuǎn)至白色96孔NuncTM板中，于EnVisionTM測定熒光素酶的活性。表4化合物實施例30在分子水平的受體交叉反應(yīng)《(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表S化合物實施例30在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活化水平的受體交叉反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>2.4小鼠動物模型檢測化合物的孕激素受體拮抗活性雄鼠輸精管結(jié)扎術(shù)取7周齡雄性BALB/c小鼠25只，使用戊巴比妥鈉(60mg/kg，腹腔注射)麻醉后，以腹中線切開，找到左右兩側(cè)輸精管。沿輸精管走向分離后，上下結(jié)扎并剪斷兩側(cè)輸精管?？p合傷口。手術(shù)小鼠恢復(fù)3周后備用。假孕雌鼠的準(zhǔn)備取雌性未孕BALB/c小鼠50只，平均體重21g，于當(dāng)日17:00時至次日9:00時與上述輸精管結(jié)扎的雄鼠合籠飼養(yǎng)，雌雄比例為2:1。于次日上午檢査雌鼠陰道口，若觀察到陰道拴則記作假孕第一天。一般推算交配發(fā)生在凌晨2:00。蛻膜化試驗將一定量的待測化合物實施例30、實施例87和陽性化合物RU486使用100%乙醇助溶后，溶于芝麻油中，使用氮氣吹入揮發(fā)去乙醇。在雌鼠假孕第4天的16:00時，剖腹在其左側(cè)子宮角處向?qū)m腔內(nèi)注射入10(iL含有上述化合物的芝麻油，對照組使用相同劑量的純芝麻油以刺激子宮內(nèi)膜。右側(cè)子宮組織不予刺激，作為內(nèi)對照。72小時后，處死小鼠，取出左右兩側(cè)子宮，剝離周圍脂肪組織后稱重。左右側(cè)子宮重量之差計作子宮增重。實驗動物分為6組，分別為對照組，實施例30高劑量組(5mg)，實施例30中高劑量組(lmg)，實施例30中劑量組(0.5mg)，實施例30低劑量組(0.1mg)，實施例87高劑量組(5mg)，RU486組(0.1mg)和Sham組。實驗結(jié)果如圖l所示，在對照組中，假孕鼠子宮在芝麻油的刺激下出現(xiàn)蛻膜化反應(yīng)，子宮增重明顯，與RU486組相比兩者差異顯著(P<0.001)。化合物實施例30具有劑量依賴性的拮抗蛻膜化活性，在5mg、1mg和0.5mg時作用明顯的，與對照組相比差異顯著(P<0.01)，相應(yīng)的抑制率分別為83%、65%和45%,估算化合物的IC5o值為0.5mg。在體外實驗時拮抗PR活性較弱的同類化合物實施例87!LiM)在同等劑量下(5mg)也有顯著的體內(nèi)拮抗活性(抑制率為52%;P<0.01)，但活性遠(yuǎn)低于實施例30。圖中括號內(nèi)數(shù)字表示每組動物數(shù)量。3.實驗結(jié)論代表性化合物具有良好的體外孕酮拮抗作用，除對hAR有一定的拮抗作用外與其他留體類受體沒有其他的交叉反應(yīng)活性。初步的體內(nèi)藥效學(xué)實驗結(jié)果提示該類非甾體結(jié)構(gòu)化合物具有拮抗孕酮受體的活性。權(quán)利要求1、一類具有如下通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為C1～18烷基，芐基，鹵素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任選被R6、R7和R8取代的C3～7環(huán)烷基，任選被R6、R7和R8取代的芳環(huán)，任選被R6、R7和R8取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和R8取代的稠環(huán)芳烴，其中R為H、C1～6烷基、CF3、環(huán)烷基、芳環(huán)或芳雜環(huán)；R2和R3各為H，C1～18烷基，芐基，鹵素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任選被R6、R7和R8取代的C3～7環(huán)烷基，任選被R6、R7和R8取代的芳環(huán)，任選被R6、R7和R8取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和R8取代的稠環(huán)芳烴，其中R為H、C1～6烷基、CF3、環(huán)烷基、芳環(huán)或芳雜環(huán)；R4和R5各為H，C1～6烷基，芐基，任選被R6、R7和R8取代的C3～7環(huán)烷基，任選被R6、R7和R8取代的芳環(huán)，任選被R6、R7和R8取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和R8取代的稠環(huán)芳烴，或(CHR)n，n是1～3的整數(shù)，其中R的定義如上所述；其中R6、R7和R8各為H、C1～18烷基、芐基、鹵素、芳環(huán)、芳雜環(huán)、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHR、COR或SO2NR2，其中R的定義如上所述。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是優(yōu)選R2和R5各為H;該化合物的具體結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R!為C118烷基，芐基，鹵素，OR，SR，NR2，N02，CN，CF3，任選被R6、R7和Rg取代的C37環(huán)烷基，任選被1VR7和Rs取代的芳環(huán)，任選被R6、R7和Rs取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和R8取代的稠環(huán)芳烴，其中R為H、Cl6烷基、CF3、環(huán)垸基、芳環(huán)或芳雜環(huán)；R3為H，Cl18烷基，芐基，鹵素，OR，SR，NR2，N02，CN，CF3，任選被&、117和118取代的C37環(huán)烷基，任選被R6、R7和Rs取代的芳環(huán)，任選被R6、R7和R^取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和Rs取代的稠環(huán)芳烴，其中R為H、Cl6烷基、CF3、環(huán)烷基、芳環(huán)或芳雜環(huán)；R4為H,Cl6垸基，芐基，任選被Re、R7和Rs取代的C3~7環(huán)烷基，任選被R6、R7和Rs取代的芳環(huán)，任選被R^、R7和Rs取代的芳雜環(huán)，或任選被R6、R7和R^取代的稠環(huán)芳烴，或(CHR)n，n是l3的整數(shù)，其中R的定義如上所述；其中R6、R7和Rs各為H、Cl18烷基、芐基、鹵素、芳環(huán)、芳雜環(huán)、OR、SR、NR2、N02、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHR、COR或S02NR2，其中R的定義如上所述。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的化合物為3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-其中:硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-l畫(3-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l隱(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)_3_(4-硝基苯胺基)-1-(3-氰基苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)國3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-三氟甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)國l隱(4-氟苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l國丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯萄-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l匿(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l畫(4-溴苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-氟苯基)_3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮、3-(3-氟苯萄-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)國l-丙酮、3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)誦l-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-氟苯基)_3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮、3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l隱(3-氯苯基)-l-丙酮、3-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l畫(3-氯苯基)-l陽丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)一3誦(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-l-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯-3-硝基苯基)-l-丙酮、3-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)一i一(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3誦(3-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(2-萘基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(3-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-羧基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-甲氧基苯基)_3_(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)醫(yī)l-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3_(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)匿l-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-苯基-3-(4畫硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-l-苯基-l-丙酮、3-環(huán)己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二氯苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-嗎呋啉基苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-i_(3，4-二氯苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)畫3畫(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-氰基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮、3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-嗎呋啉基苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-苯基-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丙酮、3畫(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-l-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-磺酰胺基苯胺基)小(3-甲氧基苯基)-l-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(3，4-二氟苯胺基)畫l-(4-甲基苯基)-l-丙酮。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)分子中存在手性碳時，其為消旋體或光學(xué)活性體。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是通式I化合物與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、垸基磺酸、芳基磺酸反應(yīng)所產(chǎn)生的鹽。6、一種權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物的制備方法，包括以芳香酮或脂肪酮、芳香醛或脂肪醛和有機胺為原料，在極性溶劑和催化量鹽酸的飽乙醇或甲醇溶液或濃鹽酸條件下，經(jīng)Mannich反應(yīng)，得到Mannich堿鹽酸鹽，用適量堿中和，得Mannich堿其中對R^R2、R3、R4的定義如權(quán)利要求1中所述;通式I化合物可與包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的無機酸，或與包括甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、垸基磺酸、芳基磺酸的有機酸通過藥學(xué)上常規(guī)成鹽的方法得到其藥物學(xué)上可接受的鹽。7、一種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。9、根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%。10、權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療繼發(fā)性閉經(jīng)、功能性出血紊亂、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢多囊綜合癥、乳腺癌、避孕、引產(chǎn)、終止妊娠等癥狀或疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有通式I結(jié)構(gòu)的非甾體類孕激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法；還涉及包含通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；以及通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有拮抗孕激素受體的活性，因而可用于制備預(yù)防和/或治療繼發(fā)性閉經(jīng)、功能性出血紊亂、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢多囊綜合癥、乳腺癌、避孕、引產(chǎn)、終止妊娠等癥狀或疾病的非甾體類藥物。文檔編號C07C225/00GK101289408SQ20071003961公開日2008年10月22日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者楊馮,李群益,杜永麗,沈競康,王明偉申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所;國家新藥篩選中心