專利名稱：5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法
技術領域：
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本發(fā)明涉及一種新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法。
技術背景-
5-三氟甲基-l-茚酮及相關衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。
目前該類化合物的合成主要有以下三種方法
方法A是以間溴三氟甲基苯為原料，通過Sonogashira coupling反應得到 炔中間體，再在銠催化下高溫高壓反應得到相應的產物(Takeuchi, Ryo; Yasue, Hiroyuki; / C/ e瓜1993， 5386-5392)。該方法的缺點是兩步都用到貴金
屬催化劑，原料價格昂貴，無法規(guī)?；a。 文獻合成方法A的路線
Br /TMS
\ Pd(PPh" Cul F，。
a [Rh(COD)CI]2
乂 NEt3,THF L J Et3N, H20,THF, 160°C,-20atm
70% 68%
文獻合成方法B的路線
方法B是以2-氯_5 —三氟甲基苯乙烯為原料，通過金屬鈀催化劑催化得到 (Wu, Xiongyu; Nilsson， Peter; Urhed， Mats; / 6!r《.C力e瓜；2005， 346 _ 349)。該方法的不足之處是收率低，同時原料也要通過多步合成，且所用鈀催化 劑結構復雜價格昂貴，無法規(guī)?；a。
PfBu3.BF4, NH4Cl， Pyridine
trans~di(nAcO)biso-(o-Tol2P)benzyl]dipalladium(ll) 30%
方法C由2 —溴一4一三氟甲基苯腈出發(fā)經兩步還原，氯代，取代，水解， 脫羧，環(huán)化得到相應的產物(US2005/261310)，其缺點是步驟長(共七步)，總 收率極低。
文獻合成方法C的路線綜上所述，目前既知的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法存在合成路線相對較 長，使用昂貴的催化劑或原料，反應條件較為苛刻，成本高等缺點，不易放大， 更不適合規(guī)?；a。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種合成5-三氟甲基-1-茚酮的較為簡便和易于放大 的工藝。解決目前合成方法中存在的合成路線相對較長，使用昂貴的催化劑或原 料，反應條件較為苛刻，成本高等技術問題。
本發(fā)明的技術方案
本發(fā)明以工業(yè)化可得的間三氟甲基苯甲醛為原料，通過諾文格爾
(Knoevenagel)縮合反應得到間三氟甲基肉桂酸，加氫后得到間三氟甲基苯丙 酸,其特征是間三氟甲基苯丙酸直接經過分子內傅克?；磻玫?-三氟甲
基-1-茚酮。反應式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>上述工藝中，第一步參加反應的有機試劑為丙二酸，催化劑為吡啶或哌啶中 的一種，反應溫度為IO(TC回流；第二步催化劑為鈀碳、氫氧化鈀/碳中的一種， 反應溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種，反應溫度為室溫，壓力
為40psi;第三步反應是在反應溫度為-20t到90t條件下，用三氟甲磺酸關環(huán)， 最后生成5-三氟甲基-1-茚酮。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明解決了目前合成方法中存在的原料不易得到，合成路線相對較長，使 用昂貴的催化劑或原料，反應條件較為苛刻，成本高，不易放大等缺點。
本合成方法本發(fā)明以工業(yè)化可得的間三氟甲基苯甲醛為原料，通過
Knoevenagel縮合反應得到間三氟甲基肉桂酸，加氫后得到間三氟甲基苯丙酸， 再直接經過分子內傅克酰基化反應得到5-三氟甲基-l-茚酮。工藝選擇合理， '原料簡單易得，收率高，易于放大，可以實現(xiàn)5-三氟甲基-l-茚酮規(guī)?；纳a。
具體實施例方式
向裝有攪拌子的500毫升三頸瓶中依次加入間三氟甲基苯甲醛(50克， 0.287 mol)，丙二酸 (44. 6克，0.429 mol)， 15.4毫升吡錠，0. 72毫升哌啶， 開動攪拌，加熱到10(TC回流反應3-4個小時。停止攪拌，趁熱緩慢倒入300毫 升冰水中，向其中緩慢加入10%的鹽酸直至固體完全析出，抽濾，水洗固體，真 空干燥后得白色固體產物60克，產率96.7%。其不需純化，直接用于下步反應。 2.間三氟甲基苯丙酸的合成
將間三氟甲基肉桂酸(58.6克，0.27 mol)溶于600毫升乙醇，向其中加 入10克氫氧化鈀碳(含水50%)，常溫加氫氫化(40psi) 12個小時，過濾除去 氫氧化鈀/碳，減壓蒸干溶劑得油狀產物58. 6克，產率99%。 'HNMR (CDC13, Bruker Avance 300 MHz): 3 2.70-2.77 ( t, 2H)， 3.01-3.04 ( t, 2H， J = 7.5 Hz)，
實施例l
1.間三氟甲基肉桂酸的合成7.40-7.47 (m, 4H), 8.93 ( brs, 1H)。 3. 5-三氟甲基-l-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷卻到-2CTC，攪拌下滴入間 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87 mmol)，反應30分鐘后室溫攪拌過夜，再于50 。C下反應2個小時。趁熱倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后減壓 濃縮。硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯=30/1)得產物3.6克，產. 率39. 2%。 'HNMR (CDC13, Bruker Avance 400 MHz): (5 2.76-2.79 ( t， 2H)， 3.21-3.24 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 7.63 ( d, 1H, J = 8.0Hz), 7.76 ( s, 1H), 7.85 ( d, 1H, J = 8.0 Hz)。
實施例2
5-三氟甲基-l-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷卻到-2CTC，攪拌下滴入間 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmo1)，反應30分鐘后溫度自然升到室溫，在室 溫下攪拌過夜。倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后減壓濃縮。硅 膠柱層析分離得產物2.0克，產率21.8%。
實施例3
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
往1000毫升三口瓶中加入420毫升三氟甲磺酸，冷卻到-20'C，攪拌下滴入 間三氟甲基苯丙酸(122克，0.56 mol)，反應30分鐘后自然升到-10°C ，在該 溫度下攪拌過夜，倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后減壓濃縮。硅膠柱層析分離得產物16.7克，產率14.9%。
實施例4
5-三氟甲基-l-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷卻到-2CTC，攪拌下滴入間 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmo1)，反應30分鐘后溫度自然升到室溫，在70 。C下攪拌過夜。倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后減壓濃縮。硅 膠柱層析分離得產物2.8克，產率31%。
實施例5
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷卻到-2(TC，攪拌下滴入間 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87rarao1)，反應30分鐘后溫度自然升到室溫，在90 。C下攪拌過夜。倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后減壓濃縮。硅 膠柱層析分離得產物1. 1克，產率12%。
權利要求
1、一種5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法，以工業(yè)化可得的間三氟甲基苯甲醛為原料，通過諾文格爾縮合反應得到間三氟甲基肉桂酸，縮合反應中有機試劑為丙二酸，催化劑為吡啶或哌啶，反應溫度為100℃回流；加氫后得到間三氟甲基苯丙酸，其中加氫反應的催化劑為鈀碳或氫氧化鈀/碳，反應溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氫呋喃中的一種，反應溫度為室溫，壓力為40psi；其特征是間三氟甲基苯丙酸直接經過分子內傅克酰基化反應得到5-三氟甲基-1-茚酮，其中關環(huán)劑選用三氟甲磺酸。
2、 根據(jù)權利要求1所述的5-三氟甲基-l-茚酮的合成方法，其特征是分子內傅克酰基化反應溫度為-20°C到90°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法，以工業(yè)化可得的間三氟甲基苯甲醛為原料，首先通過諾文格爾縮合反應得到間三氟甲基肉桂酸，其次加氫后得到間三氟甲基苯丙酸，最后再直接經過分子內傅克?；磻玫?-三氟甲基-1-茚酮。其中第一步參加反應的有機試劑為丙二酸，催化劑為吡啶或哌啶，反應溫度為100℃回流；第二步的催化劑為鈀碳或氫氧化鈀/碳，反應溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氫呋喃等，反應溫度為室溫，壓力為40psi；第三步反應用三氟甲磺酸關環(huán)，溫度從-20℃到90℃。本發(fā)明提供了一種簡便和易于放大的5-三氟甲基-1-茚酮合成工藝，解決了目前合成方法中存在的合成路線相對較長，使用昂貴的催化劑或原料，反應條件較為苛刻，成本高等技術問題。
文檔編號C07C45/00GK101293820SQ200710040068
公開日2008年10月29日 申請日期2007年4月27日 優(yōu)先權日2007年4月27日
發(fā)明者張宗華, 標 曹, 革 李, 鐘傳富, 陳曙輝, 馬汝建, 高文忠 申請人:天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司