專利名稱：另丁烯海因的制備方法
另丁燁海因的制備方法
技術(shù)領(lǐng)墚
本發(fā)明涉及藥物中間體的制備方法，具體涉及另丁烯海因的制備方法。 背景玟術(shù)
3-甲基-2-酮基戊酸鹽(a -酮基異亮氨酸鹽)臨床上用于改善尿毒癥，預(yù)防及 治療慢性腎功能衰竭的蛋白代謝失調(diào)。其中比較有代表性的藥物為a-稱基異亮氨 酸鈣。另丁烯海因為制備3-甲基-2-酮基戊酸鹽的中間體，由海因、丁醑及乙醇胺 反應(yīng)獲得。
日本專利(公開號JP54103824)公開了一種制備另丁烯海因的方法將海因、 丁酮和乙醇胺以1: 1: 1 (摩爾比)，加水反應(yīng)，得到產(chǎn)物后用甲醇重結(jié)晶，收率 為70.1%。
本發(fā)明為日本專利公開方法的改進，明顯提高了產(chǎn)物收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改良的另丁烯海因制備方法,以節(jié)約成本及獲得更高 的收率。
本發(fā)明公開了一種另丁烯海因的制備方法，包括下列步驟
a) 海因丁酮乙醇胺以摩爾比為l: 3: 1混合進行反應(yīng)
b) 冷卻結(jié)晶；
C)過濾獲得產(chǎn)物。
較佳的，海因、丁酮和乙醇胺反應(yīng)溫度為55r—90X:,更佳的，反應(yīng)為回流 反應(yīng)，反應(yīng)溫度為851C。
較佳的，上述海因、丁稱和乙醇胺反應(yīng)時間為5小時以上，優(yōu)選5小時。
較佳的，步驟b)為冷卻攪拌至出現(xiàn)結(jié)晶時，慢速攪拌使結(jié)晶變大，直至冷 卻至2(TC以下。該歩驟有利于結(jié)晶完全。
較佳的，上述制備方法中，將過濾獲得的濾液中和至中性，回收丁酮。皿濃 鹽酸中和。較佳的，過濾獲得產(chǎn)物加1至2倍水調(diào)成糊狀，調(diào)節(jié)pH值為4，再經(jīng)過濾、 水洗后抽干，烘干至衡重。調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選鹽酸，鹽酸濃度優(yōu)選6nol/L。 本發(fā)明所涉及的各化合物結(jié)構(gòu)式如下 1.海因
<formula>formula see original document page 4</formula>上述制備另丁烯海因的工藝路線可以下式表示
<formula>formula see original document page 4</formula>
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的主要差別在于海因、丁稱和乙醇胺混合反應(yīng)時不加水，而 是以丁酮作為反應(yīng)溶劑。研究表明，將丁酮作為反應(yīng)溶劑，可明顯提高產(chǎn)物收率， 與已知工藝相比提高了10個百分點以上。反應(yīng)步驟簡單，無需重結(jié)晶。同時，反 應(yīng)結(jié)束后，丁酮可回收，從而進一步節(jié)約生產(chǎn)成本。
下面結(jié)合具體實施例進一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解，實施例的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明的范圍。
實施例1另丁烯海因的制備
取海因160g, 丁酮247ml投入反應(yīng)瓶，攪拌下升溫至55t:，滴加乙醇胺77g 后，回流反應(yīng)6小時(回流反應(yīng)用儀器IOOOL四口燒瓶，40cm球形回流冷凝器， 250mL恒壓滴液漏斗，上述三者均為上海玻璃儀器廠生產(chǎn))，冷卻攪拌至出現(xiàn)結(jié)晶 時，慢速攪拌使結(jié)晶變大，直至冷卻至2(TC以下。過濾，濾液用濃鹽酸中和后， 回收丁酮。濾餅加1至2倍水調(diào)成糊狀，用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0，過濾、 水洗、抽干，在烘箱中8(TC烘干至衡重。得到197g另丁烯海因，為白色粉末，收 率為80%。
實施例2另丁烯海因的制備
取海因160g， 丁顯370ml投入反應(yīng)瓶，攪拌下升溫至85"C,滴加乙醇胺96g 后，回流反應(yīng)5小時，冷卻攪拌至出現(xiàn)結(jié)晶時，慢速攪拌使結(jié)晶變大，1LM冷卻至 2(TC以下。過濾，濾液用濃鹽酸中和后，回收丁酮。濾餅加1至2倍水調(diào)成糊狀， 用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0,過濾、水洗、抽干，在烘箱中80t:烘千至衡重。得到 200g另丁烯海因，為白色粉末，收率為81.17%。
實施例3產(chǎn)物確定
將實施例1及2獲得的產(chǎn)物進行測定，測得其熔點為178 182卩。該結(jié)果與 文獻值179 183"C相符，元素分析后計算得C=54.69% H=6.33% N=17.99%與 理論值一致C二54. 54% H=6. 54% N=18. 17% ,元素分析值為CA。NA,證實實施例1 及2獲得的產(chǎn)物均為另丁烯海因。
權(quán)利要求
1.一種另丁烯海因的制備方法，包括下列步驟a)海因∶丁酮∶乙醇胺以摩爾比為1∶3∶1混合進行反應(yīng)。b)冷卻結(jié)晶；c)過濾獲得產(chǎn)物。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng),為55T:—901C。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)為回流反應(yīng)，反應(yīng)溫度 為85。C。
4. 如權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為 5小時以上。
5. 如權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于，其中步驟b)為， 攪拌至出現(xiàn)結(jié)晶時，慢速攪拌使結(jié)晶變大，直至冷卻至201C以下。
6. 如權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟還包括將過濾 獲得的濾液中和至中性，回收丁酮。
7. 如權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟還包括將過濾 獲得的產(chǎn)物加1至2倍水調(diào)成糊狀，調(diào)節(jié)pH值為4，再經(jīng)過濾、水洗后抽干， 烘干至衡重，以除去水溶性雜質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物中間體的制備方法。公開了一種另丁烯海因的制備方法，包括下列步驟將海因∶丁酮∶乙醇胺以摩爾比為1∶3∶1混合進行回流反應(yīng)后，冷卻結(jié)晶，過濾獲得產(chǎn)物。將本發(fā)明的方法用于工業(yè)生產(chǎn)另丁烯海因，將有效提高產(chǎn)物收率。
文檔編號C07D233/00GK101302202SQ20071004052
公開日2008年11月12日 申請日期2007年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日
發(fā)明者葉松林, 張之光 申請人:上海中康偉業(yè)生物科技有限公司