專利名稱：4－溴－2,6－二氟苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地涉及4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
含氟芳香族化合物主要用作農(nóng)藥、醫(yī)藥等生理活性化合物的中間體，具有很好的熱穩(wěn)定性及較高的脂溶性。例如，用作除草劑、殺菌劑、抗腫瘤藥物、抗老年癡呆癥藥物、功能染料等等。因?yàn)榉旧砘钚院芨撸诜磻?yīng)中很難控制，尤其是在特定的位置上引進(jìn)分子時(shí)難度更大，所以含氟有機(jī)物的制備仍是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。
本發(fā)明所述化合物4-溴-2，6-二氟苯甲酸是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成液晶化合物、醫(yī)藥化合物以及農(nóng)藥化合物的中間體。
羧基引入芳香環(huán)的方法有幾種，最常用的是1)氧化法烴基苯側(cè)鏈可被高錳酸鉀或重鉻酸鉀的酸性或堿性溶液或稀硝酸所氧化2)格氏試劑合成法格氏試劑與二氧化碳加合后，酸化水解得羧酸3)腈基的水解。
上述各反應(yīng)的不足之處在于氧化法局限于芳香環(huán)的側(cè)鏈上必須有烴基，且重鉻酸鉀等強(qiáng)氧化劑對(duì)環(huán)境的污染很大，一旦破壞，很難恢復(fù)；格氏反應(yīng)生成的中間體不穩(wěn)定，易被破壞，難以得到所需要的化合物；腈基的水解，會(huì)產(chǎn)生一系列副產(chǎn)物，因此都難以工業(yè)化。
上述合成方法對(duì)于4-溴-2，6-二氟苯甲酸這樣基團(tuán)位置排布特殊的分子來說，均不適用。
具體地，用格氏試劑法合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸時(shí)，通常采用3，5-二氟-1，4-二溴苯作為起始原料，其步驟如下 上述格氏試劑合成法的不足之處在于如果用上述格氏試劑合成法合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸，在苯環(huán)上有兩個(gè)Br，最終合成格氏試劑時(shí)，在兩個(gè)Br基團(tuán)上都有合成的可能，且?guī)茁氏喈?dāng)，難以合成最終產(chǎn)品，選擇性差。
因此，本領(lǐng)域迫切需要一種4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，該方法以工業(yè)上易購(gòu)得的原料進(jìn)行反應(yīng)，工藝簡(jiǎn)單、后處理易行、條件溫和、對(duì)環(huán)境污染小，能以較高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸產(chǎn)品，同時(shí)可工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得一種4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，該方法以工業(yè)上易購(gòu)得的原料進(jìn)行反應(yīng)，工藝簡(jiǎn)單、后處理易行、條件溫和、對(duì)環(huán)境污染小，能以較高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸產(chǎn)品，同時(shí)可工業(yè)化。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種本發(fā)明的有機(jī)鋰試劑的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，其包括如下步驟(a)3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽；(b)步驟(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽經(jīng)水解反應(yīng)得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(a)中有機(jī)溶劑選自醇醚類溶劑、醚類溶劑或其組合。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述醇醚類溶劑選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或其組合，所述醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(a)中所述有機(jī)溶劑與3，5-二氟溴苯的摩爾比為4∶1～15∶1；和/或所述步驟(a)中的反應(yīng)溫度為-100～50℃的溫度范圍；和/或所述步驟(a)中3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑的摩爾比為1∶0.5～1∶2.5。
優(yōu)選地是，3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑的摩爾比例為1∶1～1∶1.05。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(a)中所述的有機(jī)鋰試劑為有機(jī)弱堿鋰或是空間位阻胺鋰試劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述空間位阻胺鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(a)中空間位阻胺鋰試劑分別由相應(yīng)的空間位阻胺與鋰試劑反應(yīng)得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯并噻唑與鋰試劑反應(yīng)得到。
優(yōu)選地是，所述鋰試劑選自金屬鋰、烷基鋰或其組合。
優(yōu)選地是，所述烷基鋰中的烷基選自正丁基、異丁基、正丙基、異丙基等。
優(yōu)選地是，有機(jī)鋰試劑的合成在有機(jī)溶劑下進(jìn)行。
優(yōu)選地是，有機(jī)鋰試劑的合成在-90～30℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(b)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；和/或所述步驟(b)中所述反應(yīng)溫度為-80～30℃的溫度范圍。
優(yōu)選地是，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(b)中所述水解反應(yīng)包括如下步驟步驟(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽中通入二氧化碳，所述二氧化碳與所述3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽的摩爾比為0-5∶1～5∶1。
優(yōu)選是，所述摩爾比例為1-5∶1～2∶1。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種有機(jī)鋰試劑的用途，其用于從3，5-二氟溴苯出發(fā)制備4-溴-2，6-二氟苯甲酸，所述有機(jī)鋰試劑包括2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合。


圖1為4-溴-2，6-二氟苯甲酸的1H-NMR譜圖；橫坐標(biāo)為化學(xué)位移δppm。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm12.76(m，1H，-OH)7.35(m，1H，-H)7.35(m，1H，-H)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，通過改進(jìn)制備工藝，意外地發(fā)現(xiàn)，采用3，5-二氟溴苯作為起始原料也可以獲得選擇性較好的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，采用特定條件使得采用有機(jī)鋰試劑生成的4位取代中間體穩(wěn)定，而不易被破壞，高選擇性和高收率地得到3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，是通過如下合成路線實(shí)現(xiàn)的 如本文所用，所述的“有機(jī)溶劑”，除非另有說明，指的是，有助于本發(fā)明涉及的反應(yīng)物和產(chǎn)物分散且不與其起化學(xué)反應(yīng)的惰性化合物。優(yōu)選地，采用非質(zhì)子極性溶劑，具體地例如醇醚類溶劑、醚類溶劑或其組合。
如本文所用，所述的“醇醚類溶劑”，除非另有說明，指的是，二元醇或多元醇的縮合物上的羥基氫原子被烷基取代的化合物，且所述化合物與本發(fā)明涉及的反應(yīng)物和產(chǎn)物不起化學(xué)反應(yīng)。具體地，例如，碳原子數(shù)為2～4的二元醇的2～4倍體中的一種或兩種的羥基的氫原子被碳原子數(shù)1～6的烷基取代的化合物。
如本文所用，所述的“醚類溶劑”，除非另有說明，指的是，碳原子數(shù)為4～20的烷基醚或是環(huán)烷基醚，且所述化合物與本發(fā)明涉及的反應(yīng)物和產(chǎn)物不起化學(xué)反應(yīng)。所述的烷基醚或是環(huán)烷基醚的烷基或環(huán)烷基可以被取代。
如本文所用，所述的“水解反應(yīng)”，除非另有說明，指的是從3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽形成4-溴-2，6-二氟苯甲酸的反應(yīng)。具體地例如，通入二氧化碳或加入其它合適的試劑使得3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽水解得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
如本文所用，所述的“鋰試劑”，除非另有說明，包括金屬鋰、有機(jī)鋰試劑。
如本文所用，所述的“有機(jī)鋰試劑”，除非另有說明，是指鋰有機(jī)金屬化合物。例如，包括烷基胺鋰、環(huán)烷基胺鋰、雜環(huán)烷基胺鋰、芳基胺鋰、芳雜環(huán)基胺鋰鹽。優(yōu)選地，所述有機(jī)鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合。
如本文所用，所述的“空間位阻胺”，除非另有說明，是指一種有機(jī)胺化合物，其分子中氨基的氮原子連接一個(gè)對(duì)氨基具有空間位阻效應(yīng)的碳鏈(尤其是非線性碳鏈，如叔丁基)基團(tuán)。所述的“有機(jī)胺化合物”包括烷基胺(優(yōu)選多個(gè)烷基)、環(huán)烷基胺、雜環(huán)烷基胺、芳基胺、芳雜環(huán)基胺。
如本文所用，所述的“空間位阻胺鋰試劑”，除非另有說明，是指空間位阻胺的鋰金屬化合物。例如空間位阻胺與鋰試劑反應(yīng)得到的有機(jī)金屬化合物。
如本文所用，所述的“烷基”，除非另有說明，指的是含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴。優(yōu)選的為含有4-8個(gè)碳原子的烷烴，例如，烷基包括但不限于乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。所述烷基可以是取代或非取代的烷基。烷基上的取代基包括一個(gè)或多個(gè)的氨基、羥基、氫硫基或其組合。
如本文所用，所述的“環(huán)烷基”，除非另有說明，指的是含有3-12個(gè)碳原子的飽和或者部分不飽和的環(huán)狀烴。例如，“環(huán)烷基”包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基。
如本文所用，所述的“雜環(huán)烷基”指的是含有2-12個(gè)碳原子并且至少含N，O，S中一個(gè)雜原子的飽和或者部分不飽和的環(huán)狀烴。
如本文所用，所述的“芳基”，除非另有說明，指的是含有6個(gè)碳原子的單環(huán)芳烴，10個(gè)碳原子的雙環(huán)芳烴，14個(gè)碳原子的三環(huán)芳烴，并且每個(gè)環(huán)上可以有1-4個(gè)取代基。例如，芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基。
如本文所用，所述的“芳雜環(huán)”，指的是5-8個(gè)原子的單環(huán)芳烴，8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳烴，11-14個(gè)原子的三環(huán)芳烴，并且含有1個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N，O，S)?！胺茧s環(huán)”包括但不限于吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、苯并噻唑。所述芳雜環(huán)可以是取代或非取代的芳雜環(huán)。芳雜環(huán)上的取代基包括一個(gè)或多個(gè)的氨基、羥基、氫硫基或其組合。
本發(fā)明所提供的化合物可以通過市售原料和傳統(tǒng)化學(xué)轉(zhuǎn)化方式合成。
上述合成方法只是本發(fā)明部分化合物的合成路線，根據(jù)上述例子，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過調(diào)整不同的方法來合成本發(fā)明的其他化合物，或者，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有公知技術(shù)可以合成本發(fā)明的化合物。合成的化合物可以進(jìn)一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。
合成化學(xué)改造、保護(hù)官能團(tuán)方法學(xué)(保護(hù)或去保護(hù))對(duì)合成應(yīng)用化合物是很有幫助的，并且是現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)，如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公開。
本發(fā)明的其他方面由于本文的公開內(nèi)容，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
以下對(duì)本發(fā)明的制備方法進(jìn)行詳述4-溴-2，6-二氟苯甲酸制備方法的步驟本發(fā)明的4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，其包括如下步驟(a)3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽；(b)步驟(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽經(jīng)水解反應(yīng)得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，包括如下步驟(a)3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到位置選擇性很好的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽；(b)步驟(a)得到的4-位取代鋰鹽在有機(jī)溶劑存在下通二氧化碳至飽和，經(jīng)水解反應(yīng)得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在本領(lǐng)域合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸時(shí)，通常采用3，5-二氟-1，4-二溴苯作為起始產(chǎn)物。而本發(fā)明采用3，5-二氟溴苯，其可以通過市售原料和傳統(tǒng)化學(xué)轉(zhuǎn)化方式合成。
步驟(a)的取代反應(yīng)取代反應(yīng)中的有機(jī)溶劑優(yōu)選地選自醇醚類溶劑、醚類溶劑或其組合。
優(yōu)選地，所述醇醚類溶劑為式(I)化合物RO(CxH2xO)nR’(I)所述R和R’為各自相同或不同的C1～C10烷基或H鍵，且R和R’不能同時(shí)為H；優(yōu)選地，所述R和R’均為烷基；更優(yōu)選地，所述烷基為甲基；所述x為2～4的正整數(shù)；優(yōu)選地x為2；所述n為2～4的正整數(shù)。
最優(yōu)選地，本發(fā)明的醇醚類溶劑選自二乙二醇二甲醚(R和R’均為甲基，x為2，n為2)、乙二醇二甲醚(R和R’均為甲基，x為2，n為1)或其組合。
本發(fā)明的醚類試劑優(yōu)選為乙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合。
本發(fā)明的取代反應(yīng)中，有機(jī)溶劑的用量?jī)?yōu)選地為所述步驟(a)中所述有機(jī)溶劑與3，5-二氟溴苯的摩爾比為4∶1～10∶1。
本發(fā)明的取代反應(yīng)中，有機(jī)鋰試劑優(yōu)選可以使得中間生成的鋰化合物穩(wěn)定的試劑。具體地例如，有機(jī)鋰試劑為有機(jī)弱堿鋰或是具有空間位阻的有機(jī)鋰試劑，優(yōu)選空間位阻胺鋰試劑。所述空間位阻的大小使得中間生成的鋰化合物(也即鋰化合物中間體)穩(wěn)定即可。優(yōu)選地，空間位阻胺為仲胺或叔胺化合物，包括烷基胺(優(yōu)選兩個(gè)或兩個(gè)以上烷基取代)、環(huán)烷基胺、雜環(huán)烷基胺、芳基胺、芳雜環(huán)基胺。烷基胺的例子如二異丙胺、四甲基乙二胺等；環(huán)烷基胺的例子如2，2，6，6-四甲基哌啶和其衍生物(例如1位和4位被烷基等基團(tuán)取代)、芳雜環(huán)基胺的例子如苯并噻唑或其衍生物，如2位被氫硫基取代的苯并噻唑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的所述步驟(a)中所述的有機(jī)鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合。
通常，在從3，5-二氟溴苯出發(fā)制備4-溴-2，6-二氟苯甲酸中，由于3，5-二氟溴苯上有三個(gè)氫，因此有機(jī)鋰試劑與3，5-二氟溴苯形成的中間體可以有多種，包括2、4、6位，而在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，上述有空間位阻的鋰試劑特別是使得4位取代中間體的選擇性大大提高，并且保持其穩(wěn)定直到水解，從而大大提高了該工藝路線的效率。
更優(yōu)選地，當(dāng)所述具有空間位阻的有機(jī)鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合時(shí)，4位取代中間體的選擇性達(dá)到99％以上。
更優(yōu)選地，所述步驟(a)中有機(jī)鋰試劑分別由2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯并噻唑與鋰試劑反應(yīng)得到；其中所述鋰試劑選自金屬鋰、烷基鋰或其組合。
優(yōu)選地是，所述烷基鋰中的烷基選自直鏈烷基。例如直鏈或支鏈的C1～C8烷基。
有機(jī)鋰試劑的合成溫度沒有特別限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。具體地例如，上述有機(jī)鋰試劑的合成在反應(yīng)溫度-80～30℃下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，上述反應(yīng)溫度在取代反應(yīng)相同的溫度下進(jìn)行也是可行的。
優(yōu)選地是，上述有機(jī)鋰試劑的合成在有機(jī)溶劑下進(jìn)行。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，上述有機(jī)鋰試劑也可以直接在反應(yīng)體系中與鋰試劑進(jìn)行反應(yīng)而不需要特意加入溶劑；此外本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解上述有機(jī)鋰試劑可以進(jìn)行分離，也可以不進(jìn)行分離而直接進(jìn)行后續(xù)步驟的反應(yīng)。
本發(fā)明的取代反應(yīng)中，反應(yīng)溫度沒有特別限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。所述步驟(a)中的反應(yīng)溫度為-100～50℃的溫度范圍。優(yōu)選地是，-90～30℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明的取代反應(yīng)中，反應(yīng)物與有機(jī)鋰試劑的比例沒有特別限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。具體地例如3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑的摩爾比為1∶0.5～1∶2.5。優(yōu)選地是，所述比例為1∶1～1∶1.05。
步驟(b)的水解反應(yīng)本發(fā)明的水解反應(yīng)沒有特別限制，可以采用本領(lǐng)域中常用的方法進(jìn)行，只要從有機(jī)鋰試劑得到相應(yīng)羧酸化合物即可。
本發(fā)明的水解反應(yīng)中，水解試劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。具體地例如所述步驟(b)中所述二氧化碳與鋰鹽的摩爾比為0.5∶1～5∶1。優(yōu)選是，所述摩爾比例為1.5∶1～2∶1。
本發(fā)明的水解反應(yīng)中，有機(jī)溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。具體地例如步驟(b)中所述有機(jī)溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合。優(yōu)選地是，所述溶劑為四氫呋喃。
本發(fā)明的水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度沒有特別限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。具體地例如所述步驟(b)中所述反應(yīng)溫度為-80～30℃的溫度范圍。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明的制備方法以工業(yè)上易購(gòu)得的原料進(jìn)行反應(yīng)，該方法的工藝簡(jiǎn)單、后處理易行、能以較高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸產(chǎn)品，同時(shí)易工業(yè)化。
(2)本發(fā)明的制備方法條件溫和，對(duì)環(huán)境污染小。
以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，例如是《貝爾斯坦有機(jī)化學(xué)手冊(cè)》(化學(xué)工業(yè)出版社，1996年)中的條件，或按照制造廠商所建議的條件。比例和百分比基于重量，除非特別說明。
實(shí)施例1在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892，3.7mol)、10％丁基鋰溶液0.39mol(250g)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.39mol 56g)，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)(溶劑與3，5-二氟溴苯的摩爾比為12.3∶1)，攪拌約30min，冷卻至-90℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和后開始自然升溫度。升至內(nèi)溫為-10℃時(shí)加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機(jī)層，水層用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，蒸除溶劑，得到產(chǎn)品71克，產(chǎn)品為米黃色。經(jīng)重結(jié)晶后，得到59克白色產(chǎn)品，HPLC含量99.4％，原料到產(chǎn)品的摩爾收率＝88.9％。
實(shí)施例2在1L瓶中加入400ml乙醚(分子量74.12，密度0.7135，3.85mol)、10％丁基鋰溶液0.15mol(96g)和0.15mol(18g)四甲基乙二胺，在50℃下滴加3，5-二氟溴苯0.3mol(58g)(溶劑與3，5-二氟溴苯的摩爾比為12.8∶1)，攪拌約30min，冷卻至10℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和后開始自然升溫度。升至內(nèi)溫為30℃時(shí)加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機(jī)層，水層用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，蒸除溶劑，得到產(chǎn)品58克，產(chǎn)品為米黃色。經(jīng)重結(jié)晶，得到49克白色產(chǎn)品，HPLC含量99.0％。原料到產(chǎn)品的摩爾收率＝67.8％實(shí)施例3在2L瓶中加入800ml甲基叔丁基醚(分子量88.15，密度0.7404，6.72mol)，10％丁基鋰溶液0.75mol(480g)和二異丙胺0.75mol(55g)，攪拌約30min，在10℃下滴加3，5-二氟溴苯0.75mol(145g)(溶劑與3，5-二氟溴苯的摩爾比為8.96∶1)，冷卻至-30℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和后開始自然升溫度。升至內(nèi)溫為0℃時(shí)加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機(jī)層，水層用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，蒸除溶劑，得到產(chǎn)品158克，產(chǎn)品為米黃色。經(jīng)重結(jié)晶，得到141克白色產(chǎn)品，HPLC含量99.6％。原料到產(chǎn)品的摩爾收率＝78.0％。
實(shí)施例4在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892)、10％丁基鋰溶液0.39mol(250g)和0.15mol(18g)四甲基乙二胺，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)，攪拌約30min，冷卻至0℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和后開始自然升溫度。升至內(nèi)溫為5℃時(shí)加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機(jī)層，水層用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，蒸除溶劑，得到產(chǎn)品50克，產(chǎn)品為米黃色。經(jīng)重結(jié)晶后，得到45克白色產(chǎn)品，HPLC含量99.2％，原料到產(chǎn)品的摩爾收率＝67.1％。
實(shí)施例5在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892)、Mg屑0.39mol(9.36g)，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)，攪拌約30min，冷卻至0℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和后開始自然升溫度。升至內(nèi)溫為5℃時(shí)加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機(jī)層，水層用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，蒸餾，得到產(chǎn)品16克，產(chǎn)品為米黃色。經(jīng)重結(jié)晶后，得到8克白色產(chǎn)品，HPLC含量99.1％，原料到產(chǎn)品的摩爾收率＝12％。
實(shí)施例6在1L瓶中加入400ml乙醚(分子量74.12，密度0.7135，3.85mol)、10％丁基鋰溶液0.39mol(250g)，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)，攪拌約30min，冷卻至-90℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和后開始自然升溫度。升至內(nèi)溫為-10℃時(shí)加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機(jī)層，水層用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，蒸餾，得到產(chǎn)品46克，產(chǎn)品為米黃色。經(jīng)重結(jié)晶后，得到28克白色產(chǎn)品，HPLC含量99.0％，原料到產(chǎn)品的摩爾收率＝41％。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(a)3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽；(b)步驟(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽經(jīng)水解反應(yīng)得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中有機(jī)溶劑選自醇醚類溶劑、醚類溶劑或其組合。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述醇醚類溶劑選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或其組合，所述醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中所述有機(jī)溶劑與3，5-二氟溴苯的摩爾比為4∶1～15∶1；和/或所述步驟(a)中的反應(yīng)溫度為-100～50℃的溫度范圍；和/或所述步驟(a)中3，5-二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑的摩爾比為1∶0.5～1∶2.5。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中所述的有機(jī)鋰試劑為有機(jī)弱堿鋰或是空間位阻胺鋰試劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述空間位阻胺鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中空間位阻胺鋰試劑分別由相應(yīng)的空間位阻胺與鋰試劑反應(yīng)得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯并噻唑與鋰試劑反應(yīng)得到。
8.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；和/或所述步驟(b)中所述反應(yīng)溫度為-80～30℃的溫度范圍。
9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中所述水解反應(yīng)包括如下步驟步驟(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽中通入二氧化碳，所述二氧化碳與所述3，5-二氟溴苯的4-位取代鋰鹽的摩爾比為0.5∶1～5∶1。
10.一種有機(jī)鋰試劑的用途，其特征在于，用于從3，5-二氟溴苯出發(fā)制備4-溴-2，6-二氟苯甲酸，所述有機(jī)鋰試劑包括2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯并噻唑鋰或其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供一種4－溴－2，6－二氟苯甲酸的制備方法，其包括如下步驟(a)3，5－二氟溴苯與有機(jī)鋰試劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到3，5－二氟溴苯的4－位取代鋰鹽；(b)步驟(a)得到的3，5－二氟溴苯的4－位取代鋰鹽經(jīng)水解反應(yīng)得到4－溴－2，6－二氟苯甲酸。本發(fā)明的制備方法以工業(yè)上易購(gòu)得的原料進(jìn)行反應(yīng)，該方法的工藝簡(jiǎn)單、后處理易行、條件溫和、對(duì)環(huán)境污染小，能以較高收率制得4－溴－2，6－二氟苯甲酸產(chǎn)品，同時(shí)易工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C51/15GK101050176SQ20071004052
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日
發(fā)明者袁云龍, 金疊, 湯秋蓮 申請(qǐng)人:上海康鵬化學(xué)有限公司