專利名稱：一種阿立必利鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥原料的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種阿立必利鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸阿立必利(Alizapride hydrochloride)CAS59338-93-1，白色粉末，mp206～208℃。是強(qiáng)效止吐藥，能拮抗阿樸嗎啡和二氫麥角生物堿等的致吐作用，具有微弱的中樞性精神抑制作用而無膽堿能效應(yīng)，用于防治腫瘤放、化療引起的惡心嘔吐。1982年首次在法國上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 目前國內(nèi)外的阿立必利鹽酸鹽制備工藝主要有以下兩種一、以對氨基水楊酸甲酯為起始原料經(jīng)甲醚化，保護(hù)硝化，加氫還原再重氮化環(huán)合得中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑，再與另一中間體N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷縮合成鹽得產(chǎn)品。
二、以3-溴-4-甲基乙酰苯胺為起始原料經(jīng)氧化，甲氧基化，酯化，保護(hù)硝化，加氫還原再重氮化環(huán)合、脫保護(hù)得中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑，再與另一中間體N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷縮合成鹽得產(chǎn)品。
但是以上兩種工藝中，路線二明顯步驟冗長使用各種原輔材料偏多，造成操作復(fù)雜，總收率低。而路線一中要用到劇毒的硫酸二甲酯來甲醚化，并且在加氫還原中要用到壓力容器，同樣在生產(chǎn)操作上帶來許多不便且大大增加三廢處理量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有工藝的缺陷，提供一種阿立必利鹽酸鹽的制備方法，該方法具有收率高，操作簡便，污染少的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的一種阿立必利鹽酸鹽的制備方法的制備方法，包括下列步驟
(1)中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制備反應(yīng)瓶中，加入4-氨基水楊酸20-40克，冰醋酸50-100ml，攪拌下加入碳酸二甲酯10-40克，升溫回流4-10小時(shí)后冷卻再加入酸酐40-100克，加熱回流4-9小時(shí)后，冷卻滴加硝酸20-30ml，滴畢室溫?cái)嚢柽^夜后倒入碎冰中攪拌下析出固體，過濾水洗后得中間體；(2)中間體2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-硝基苯甲酸鈉的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體，再加入氫氧化鈉水溶液，升溫回流2-5小時(shí)，冷卻過濾得中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸鈉；(3)中間體2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制備反應(yīng)瓶中，加入上述鈉鹽，再加入水200-300ml，催化劑Raney Ni 1-10克，升溫回流下滴加50％水合肼10-30克，繼續(xù)回流1小時(shí)后冷卻過濾，濾液用鹽酸調(diào)酸性析出棕色結(jié)晶，過濾烘干得中間體2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸；(4)中間體5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體20-40克濃鹽酸30-50ml，冷卻到5度以下滴加亞硝酸鈉20％的水溶液30-50ml，加完后升溫到35-60度攪拌0.5-2小時(shí)，冷卻過濾，濾餅烘干得中間體5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑；(5)中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體20-40克，甲醇100-200ml，濃硫酸2-5ml，升溫回流12-24小時(shí)，冷卻析出白色結(jié)晶，過濾烘干得產(chǎn)物。Mp192-194℃；(6)鹽酸阿立必利的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體20-40克，N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷30-60克，升溫于150-200℃反應(yīng)，冷卻，加入丙酮100-200ml，攪拌下析出固體，過濾用少量丙酮洗滌后加入鹽酸乙醇溶液及活性炭攪拌升溫回流后熱過濾，濾液冷卻析晶得白色結(jié)晶。Mp206-208℃。
本發(fā)明的合成路線如下 本發(fā)明的有益效果如下1、1，2，3步中間體都無須烘干及提純可直接用于下步反應(yīng)，與原工藝相比步驟減少并且操作大為簡化；2、中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的收率與現(xiàn)有兩條路線相比大為提高，而且所用原料都普通易得；3、避開了劇毒品硫酸二甲酯的使用，同時(shí)三廢處理量大大減少。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
實(shí)施例11、中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制備反應(yīng)瓶中，加入4-氨基水楊酸31.5克，冰醋酸80ml，攪拌下加入碳酸二甲酯20克，升溫回流4-10小時(shí)后冷卻再加入酸酐60克，加熱回流4-9小時(shí)后，冷卻滴加硝酸20ml，滴畢室溫?cái)嚢柽^夜后倒入碎冰中攪拌下析出固體，過濾水洗后得中間體，無須烘干備用。
2、中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸鈉的制備反應(yīng)瓶中，加入上步所得中間體，再加入氫氧化鈉水溶液升溫回流2-5小時(shí)后冷卻過濾得中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸鈉，直接用于下步制備。
3、中間體2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制備反應(yīng)瓶中，加入上步所得鈉鹽，再加入水200ml，自制催化劑Raney Ni 5克升溫回流下滴加50％水合肼25克，加畢，繼續(xù)回流1小時(shí)后冷卻過濾，濾液用鹽酸調(diào)酸性析出棕色結(jié)晶，過濾烘干得中間體2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸21.8克。Mp216-220℃，三步收率合計(jì)60％。
4、中間體5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制備反應(yīng)瓶中，加入上步中間體36.4克濃鹽酸50ml，攪拌冷卻到5度以下滴加亞硝酸鈉20％的水溶液50ml，加完后升溫到35-60度攪拌0.5-2小時(shí)，冷卻過濾，濾餅烘干得中間體5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑30.9克。Mp228-240℃，收率80％。
5、中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制備反應(yīng)瓶中，加入5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑38.6克，甲醇180ml，濃硫酸4.5ml，升溫回流過夜，冷卻析出白色結(jié)晶，過濾烘干得產(chǎn)物37.3克。Mp192-194℃，收率90％。
6、鹽酸阿立必利的制備反應(yīng)瓶中，加入中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑20.7克，N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷40克，升溫于150-200℃反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)完全后冷卻，加入丙酮200ml，攪拌下析出固體，過濾用少量丙酮洗滌后加入鹽酸乙醇溶液及活性炭攪拌升溫回流后熱過濾，濾液冷卻析晶得白色結(jié)晶24.5克。Mp206-208℃，收率70％。
權(quán)利要求
1.一種阿立必利鹽酸鹽的制備方法，包括下列步驟(1)中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制備反應(yīng)瓶中，加入4-氨基水楊酸20-40克，冰醋酸50-100ml，攪拌下加入碳酸二甲酯10-40克，升溫回流4-10小時(shí)后冷卻再加入酸酐40-100克，加熱回流4-9小時(shí)后，冷卻滴加硝酸20-30ml，滴畢室溫?cái)嚢柽^夜后倒入碎冰中攪拌下析出固體，過濾水洗后得中間體；(2)中間體2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-硝基苯甲酸鈉的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體，再加入氫氧化鈉水溶液，升溫回流2-5小時(shí)，冷卻過濾得中間體2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸鈉；(3)中間體2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制備反應(yīng)瓶中，加入上述鈉鹽，再加入水200-300ml，催化劑Raney Ni1-10克，升溫回流下滴加50％水合肼10-30克，繼續(xù)回流1小時(shí)后冷卻過濾，濾液用鹽酸調(diào)酸性析出棕色結(jié)晶，過濾烘干得中間體2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸；(4)中間體5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體20-40克濃鹽酸30-50ml，冷卻到5度以下滴加亞硝酸鈉20％的水溶液30-50ml，加完后升溫到35-60度攪拌0.5-2小時(shí)，冷卻過濾，濾餅烘干得中間體5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑；(5)中間體5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體20-40克，甲醇100-200ml，濃硫酸2-5ml，升溫回流12-24小時(shí)，冷卻析出白色結(jié)晶，過濾烘干得產(chǎn)物。Mp192-194℃；(6)鹽酸阿立必利的制備反應(yīng)瓶中，加入上述中間體20-40克，N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷30-60克，升溫于150-200℃反應(yīng)，冷卻，加入丙酮100-200ml，攪拌下析出固體，過濾用少量丙酮洗滌后加入鹽酸乙醇溶液及活性炭攪拌升溫回流后熱過濾，濾液冷卻析晶得白色結(jié)晶。Mp206-208℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿立必利鹽酸鹽的制備方法，包括步驟(1)中間體2－甲氧基－4－氨基－5－硝基苯甲酸的制備；(2)中間體2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－硝基苯甲酸鈉的制備；(3)中間體2－甲氧基－4，5－二氨基苯甲酸的制備；(4)中間體5－甲氧基－6－羧基苯并三氮唑的制備；(5)中間體5－甲氧基－6－甲氧羰基苯并三氮唑的制備；(6)鹽酸阿立必利的制備。該發(fā)明具有收率高，操作簡便，污染少的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D403/00GK101066968SQ200710042059
公開日2007年11月7日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者張廣明, 孫樂大, 沈曉文 申請人:上海文逸生物醫(yī)藥科技有限公司