專利名稱：利伐斯的明中間體3-羥基-α-N,N-二甲基苯乙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及利伐斯的明中間體(R，S) 3一羥基_ a -N,N-二甲基苯乙胺的制備方法。
背景技術(shù)：
利伐斯的明又名酒石酸卡巴拉汀、艾斯能，是口服長效中樞AchE 抑制劑，是有效的治療老年性癡呆藥物。關(guān)于利伐斯的明的合成有較 多的報道，其中以間甲氧基苯乙酮為起始原料，制得中間體進(jìn)行拆分 的路線拆分劑便宜易得，總體成本底。
3一羥基-a _^,^[_二甲基苯乙胺(化合物I)即為上述路線中的關(guān)鍵 中間體。
WO 2004/037771公開了采用間甲氧基苯乙酮為起始原料經(jīng)過胺 化，還原，脫甲基反應(yīng)獲得(民S) -3-羥基-(1-^[,:^二甲基苯乙胺的 方法，其合成路線如下
<formula>complex formula see original document page 3</formula>在該方法中還原采用的還原劑為NaBH4，脫甲基化反應(yīng)采用共沸氫溴 酸。其缺點是NaBH4比較貴，且不易操作，加料時會產(chǎn)生大量泡沫， 比較危險；而脫甲基化采用高濃度、長時間高溫反應(yīng)(145°C)易產(chǎn) 生副產(chǎn)物，影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。WO 2003/101917公開的脫甲基 化反應(yīng)采用蛋氨酸及硫酸組成脫甲基化試劑，其缺點是反應(yīng)時間長， 達(dá)28小時，且耗用了大量蛋氨酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上公開一種原 料易得，操作簡便的新的制備高純度(R，S) -3-羥基-(1-:^^二甲基
苯乙胺的方法。
本發(fā)明公開的制備高純度(R,S) -3-羥基-<!^,^二甲基苯乙胺 的方法是以3-羥基苯乙酮為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，羰基胺化還原，脫羥 基保護(hù)基后制得，其合成路線如下式所示-
<formula>complex formula see original document page 4</formula>
IV I 3-羥基苯乙酮(II)與氯芐在堿存在下進(jìn)行羥基保護(hù)縮合反應(yīng)得
到3-芐氧基苯乙酮(in)，然后經(jīng)二甲胺胺化及硼氫化鉀還原得到3-
節(jié)氧-a -N,N-二甲胺基苯乙胺(IV)，化合物IV在常壓下經(jīng)Pd/c催化 脫芐基得到目標(biāo)化合物(R,S) 3-羥基-ct-N,N-二甲基苯乙胺(1)。
本發(fā)明羥基保護(hù)縮合反應(yīng)中所述的堿為無機(jī)堿，包括K2C03、 Na2C03和NaOH，優(yōu)選1<:2(:03或Na2C03;縮合反應(yīng)采用的溶劑可以 是DMF、丙酮或DMSO等，優(yōu)選DMF;反應(yīng)溫度為50~120°C，優(yōu)
選70。C 90。C。
本發(fā)明羰基胺化還原反應(yīng)在四異丙氧基鈦存在下進(jìn)行，選用乙醇 或異丙醇作溶劑，反應(yīng)溫度為10~40°C，優(yōu)選25-C 3(TC。脫芐基反 應(yīng)在5。/。 10e/。Pd/c存在下常壓或低壓〈2kg/ci^加氫反應(yīng)，即可獲得 高純度(R，S) 3-羥基-a-N,N-二甲基苯乙胺。
采用本發(fā)明方法制備化合物I總收率達(dá)到68%以上，純度經(jīng) HPLC檢測達(dá)到99X以上。本發(fā)明制備方法原料易得，方法簡便，反 應(yīng)污染少，同時獲得的產(chǎn)品純度高。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明方法作進(jìn)一步描述。
具體實施例方式
實施例1 3-芐氧基苯乙酮(III)制備
在500ml干燥反應(yīng)瓶中，投入間羥基苯乙酮50g C0.37mo1)， DMF300g及碳酸鉀101.4g(0.73mo1)，攪拌，滴加氯節(jié)60g(0.47mo1)， 升溫至70。C，保溫2小時，減壓回收DMF,加入適量水，用甲苯提 取，水層，有機(jī)層回收溶劑至盡，得產(chǎn)物82.5g。收率99.28%，。 rfNMR (52.5，s 3H; 55.05,s 2H; S7.1-7.6 9H)
實施例2 3-節(jié)氧-a-N,N-二甲胺基苯乙胺(IV)制備
在1000ml干燥反應(yīng)瓶中，投入250g無水乙醇，用冰浴冷卻至0°C 左右，通入60g 二甲胺，在N2保護(hù)條件下滴入四異丙氧基鈦190g (0.67mol)，然后加入實施例1制得的間芐氧基苯乙酮83g(0.37mo1)， 室溫保溫10小時，緩慢加入鉀硼氫，保溫12小時，加入氨水，過濾， 濾液減壓濃縮至盡，殘液中加入鹽酸使呈酸性，用甲苯提取，水層， 用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH^2 14，再次用甲苯提取，分去水層，甲苯層 減壓濃縮至盡，得淡黃色油狀物80g。收率85.42%， rfNMR(51.3，d 3H; S2.08,s 6H; S3.1 1H;55.0 2H; S6.8-7.5 9H)
實施例3 3-羥基-a-N,N-二甲基苯乙胺(I)的制備
在1000ml干燥反應(yīng)瓶中，投入700g乙醇、實施例2制得的產(chǎn)物
80g，攪拌滴加38Q/。40g鹽酸及5g鈀-碳，在常壓條件下，通入氫氣， 時間6小時，溫度35 40。C，停止通氫，過濾，濾液減壓濃縮乙醇至 盡，加入100ml水，用10。/oNaOH調(diào)節(jié)PI^9.5，加入甲苯，分層， 合并甲苯層，減壓濃縮甲苯，殘液冷卻結(jié)晶，過濾，干燥，得淡黃色 固體42g。收率81.1%， WNMR (S1.4,d 3H; S2.21，s 6H; S3.3 1H;; 56.7-7.2 3H)。 HPLC檢測含量為99.20% 。
實施例4 3-芐氧基苯乙酮(III)制備
在500ml干燥反應(yīng)瓶中，投入間羥基苯乙酮50g， DMSO400g及 氫氧化鈉28g，攪拌，滴加氯芐60g，升溫至8(TC，保溫2小時，減 壓回收溶劑，加入適量水，用甲苯提取，水層，有機(jī)層回收溶劑至盡， 得產(chǎn)物82g，收率98.69%。
實施例5 3-節(jié)氧-a-N,N-二甲胺基苯乙胺(IV)制備
在1000ml干燥反應(yīng)瓶中，投入300g異丙醇，用冰浴冷卻至0'C 左右，通入60g二甲胺，在N2保護(hù)條件下滴入四異丙氧基鈦190g， 然后加入實施例1制得的間芐氧基苯乙酮83g， 3(TC保溫10小時， 緩慢加入鉀硼氫，保溫12小時，加入氨水，過濾，濾液減壓濃縮至 盡，殘液中加入鹽酸使呈酸性，用甲苯提取，水層，用NaOH溶液調(diào) 節(jié)PH-12 14，再次用甲苯提取，分去水層，甲苯層減壓濃縮至盡， 得淡黃色油狀物78.5g，收率；84.85%。
權(quán)利要求
1、(R，S)-3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的制備方法，其特征在于該化合物是以3-羥基苯乙酮為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，羰基胺化還原，脫羥基保護(hù)基后制得。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該化合物是由3-羥 基苯乙酮與氯芐在堿存在下進(jìn)行羥基保護(hù)縮合反應(yīng)得到3-芐氧基苯 乙酮，然后經(jīng)二甲胺胺化及硼氫化鉀還原得到3-芐氧-a -N,N-二甲胺 基苯乙胺，再在常壓下經(jīng)Pd/c催化脫芐基后制得。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于其中所述的羥基保 護(hù)縮合反應(yīng)所用的堿為無機(jī)堿，反應(yīng)采用的溶劑是DMF、丙酮或 DMSO,反應(yīng)溫度為50~120°C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述無機(jī)堿為 K2C03、 Na2CO3或NaOH。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述的反應(yīng)溫 度為70℃ 90℃。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于其中所述的二甲胺 胺化反應(yīng)在四異丙氧基鈦存在下進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為乙醇或異丙醇，反 應(yīng)溫度為10-40 ℃。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于其中所述的反應(yīng)溫 度為25℃~30℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及利伐斯的明中間體(R，S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的制備方法。該方法是以3-羥基苯乙酮為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，羰基胺化還原，脫羥基保護(hù)基后制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明方法原料易得，操作簡便，獲得的產(chǎn)物純度高。
文檔編號C07C215/52GK101343237SQ20071004363
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月10日
發(fā)明者侯金虎, 李慶毅, 大 許 申請人:上海三維制藥有限公司