專利名稱：制備氟替卡松丙酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備氟替卡松丙酸酯的新型合成方法。
背景技術(shù)：
氟替卡松丙酸酯的英文通用名Fluticasone Propionate;化學(xué)名為S-(氟 甲基)-6a, 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯 -1713-硫代羧酸酯。氟替卡松丙酸酯是一種作用于局部的皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)效的抗炎活性。 當(dāng)它局部作用于鼻粘膜時(shí)，未檢測出全身作用，因而也意味著其對下丘腦 垂體-腎上腺的抑制作用極小。主要用于治療支氣管狹窄和炎癥。目前，已有的技術(shù)，如美國專利US4335121，提供了一種制備氟替卡 松丙酸酯的方法，該方法路線較為繁瑣，同時(shí)在氟碘交換時(shí)使用到了氟化銀，其價(jià)格昂貴， 易潮解，見光易分解，最終產(chǎn)物收率低難純化等問題限制了其在工業(yè)化生 產(chǎn)中的使用。世界專利WO2007/012228提供了一種方法，該方法雖然縮短了反應(yīng)步 驟，避免使用了氟化銀，但是所使用的氟溴甲垸存在價(jià)格昂貴，常溫下是 氣體、使用量大、毒性大對空氣污染嚴(yán)重等問題。在實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)中存 在諸多問題
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備氟替卡松丙酸酯的方法，以克服現(xiàn)有技 術(shù)存在的上述缺陷。本方法的方法包括如下步驟 將式(l)所示的化合物，在堿存在下，于溶劑中與一鹵溴甲烷反應(yīng)0.2 5h，反應(yīng)溫度為0 15(TC,然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(2)所示的化合物， 收率為80 99.5%，反應(yīng)方程式如下(1) (2)其中X為氯或溴；所說的一鹵溴甲烷優(yōu)選為氯溴甲垸、溴碘甲垸或二溴甲烷；所述的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、磷酸鹽或碳酸鹽，或者為有機(jī)堿，優(yōu)選如氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、三垸基胺或吡啶類等化合物；所述的溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、 乙腈、二氯甲垸、石油醚、甲苯或二甲苯中的一種以上；式(1)所示的化合物的化學(xué)名稱為6a, 9a-二氟-llfi-羥基-16a-甲基-17a-<image>image see original document page 6</image>
丙酰氧基-3-酮雄甾-1, 4-二烯-17fi-硫代羧酸可采用US5208255, 1993; US4798904,1989; J. Med. Chem.; 1994， 37， 2461-2476)公開的方法制備，本發(fā)明不再贅述；在反應(yīng)中一鹵溴甲烷與式(1)所示化合物的摩爾比為1 5: 1;堿與式(1)所示化合物的摩爾比為1 4: 1; (2)將式(2)所示的化合物，在離子液體[Bmim][X]及溶劑存在下， 與四烷基氟化銨鹽或者M(jìn)+F'反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.1 24小時(shí)，反應(yīng)溫度為 20 100°C，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集方式(3)所示的目標(biāo)產(chǎn)物S-(氟甲基) -6a, 9a-二氟-llJ3-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-1713-硫代 羧酸酯(氟替卡松丙酸酯)；產(chǎn)率為80 99%，反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
所說的離子液體的定義在Cfe肌i ev. 1999， 99， 2071-2083;2000, 39, 3772-3789文獻(xiàn)中有詳細(xì)的描述，指的是帶正電的離子和帶 負(fù)電的離子構(gòu)成，它在負(fù)100攝氏度至200攝氏度之間均呈液體狀態(tài)的鹽 類，類型很多，本發(fā)明使用的是[Bmim][X]，其中[Bmim]為l-丁基-3-甲 基咪唑，[X]為BF4(四氟硼酸根)、PF"六氟磷酸根)、SbF6(三氟甲磺酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf2(雙三氟甲基磺酰亞胺)，[Bmim][X]可采用C7^m. i ev. 1999,卯,2071-2083文獻(xiàn)公開的方法進(jìn)行制備，或采用市售產(chǎn)品，如河 南利華制藥有限公司產(chǎn)品；所說的四烷基氟化銨鹽優(yōu)選Q C20的四烷基氟化銨鹽，可含結(jié)晶水或 者不含結(jié)晶水，優(yōu)選四丁基氟化銨、三水合四丁基氟化銨、十二垸基三丁 基氟化銨、三水合十二烷基三丁基氟化銨或四甲基氟化銨；所述的M"r為含結(jié)晶水或者不含結(jié)晶水的堿金屬離子、堿土金屬離子或過渡金屬離子的氟化鹽；所述的溶劑選自二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙 腈、1， 4-二氧六環(huán)、叔丁醇、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一種 以上；四垸基氟化銨鹽與化合物(2)的摩爾比為1 5:1; M+F—與化合物(2)的摩爾比為1 6: 1; 離子液體與化合物(2)的摩爾比為0.1 6 : 1。本發(fā)明能以較高收率及高選擇性得到純度較高產(chǎn)物，所使用的離子液 體具有穩(wěn)定性高，可循環(huán)利用回收，對環(huán)境友好，發(fā)明人感到驚奇的是， 在離子液體加入后，反應(yīng)時(shí)間可大大縮短，收率顯著提高，更令人驚奇的 是反應(yīng)在溶劑含水存在情況下反應(yīng)速率可大大提高，使用含結(jié)晶水的四烷 基氟化銨或者氟化金屬鹽對反應(yīng)收率并無明顯影響。本方明所報(bào)道的方法 避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的產(chǎn)物純化困難、收率低等問題、 大大降低了生產(chǎn)成本。同時(shí)避免了所使用試劑昂貴不宜得、毒性大、不穩(wěn) 定、對環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。其生產(chǎn)工藝中"三廢，，排放大幅度降低。這是其
他方法無法達(dá)到的。以本發(fā)明所述及的方法制備得到的氟替卡松丙酸酯由于其反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)比較完全，經(jīng)簡單純化后其純度可達(dá)到99%以上。在整個(gè)反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，同時(shí)反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件 溫和，溶劑及離子液體能回收利用，因而便于工業(yè)化實(shí)施。 具體實(shí)施方法通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1S-(氯甲基)-6a， 9a-二氟-llfi-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-1713-硫代羧酸酯的制備在250mL的三口燒瓶中依次加入6a, 90-二氟-11]3-羥基-160-甲基-170-丙酰氧基-3-酮雄甾-1, 4-二烯-17fi-硫代羧酸(Fw: 468.55， 10.0 g, 21.3 mmol)， DMF100mL，碳酸氫鈉(Fw: 84.01， 7.2 g， 85.2mmo1)，隨后將氯溴甲烷(Fw: 129.38, 11.0 g, 85.2 mmol)在室溫下滴加入體系中，30min滴加完畢，隨后 體系在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后將體系內(nèi)混合物傾倒入500 mL 水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水充分洗滌，烘干得S-(氯甲 基)-6a, 9a-二氟-llJ3-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-1713-硫代羧酸酯(Fw: 517.03, 10.5 g, yield: 95%)。 HPLC含量大于99.0 %。實(shí)施例2S-(溴甲基)巧a, 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-l酮雄甾-l， 4-二烯-17G-硫代羧酸酯的制備在250mL的三口燒瓶中依次加入丙酮100 mL,碳酸鉀(Fw: 138.21， 8.8 g,63.9mmo1)，隨后將二溴甲烷(Fw: 173.83, 14.8 g, 85.2 mmol)加入體系。
6a, 9a-二氟-llfi-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-17fi-硫代 羧酸(Fw: 468.55, 10.0 g， 21.3 mmol)溶解于50 mL丙酮，在室溫下滴加入體 系中，約30min滴加完畢，隨后體系在室溫下攪拌反應(yīng)4h。升溫至回流1 h。反應(yīng)完畢后將體系冷卻至室溫，減壓蒸去大部分溶劑，混合物傾倒入300 mL水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水充分洗滌，烘干得S-(溴 甲基)-6a, 9a-二氟-llfi-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯 -17J3-硫代羧酸酯(Fw: 561.48, 10.4 g， yield: 87 %)。 HPLC含量大于97.0 %。實(shí)施例3S-(氟甲基)-6a, 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-17B-硫代羧酸酯的制備在100 mL干燥的三口燒瓶中依次加入無水四丁基氟化銨(Fw: 261.46; 5.07 g; 19.4 mmol)，隨后將[Bmim] [BF4]20.0 mL加入體系，攪拌5 min。 將實(shí)施例1制備的S-(氯甲基)-6a, 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基 -3-酮雄甾-1, 4-二烯-17i3-硫代羧酸(Fw: 517.03， 5.0 g, 9.7 mmol)加入體系，隨 后將無水乙腈50mL加入體系。體系升溫至回流15h。反應(yīng)完畢后將體系 冷卻至室溫，減壓蒸去大部分溶劑，混合物傾倒入150mL水中，析出大量 白色固體，過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水洗滌，烘干，隨后丙酮重結(jié)晶，得S-(氟甲基) -6a, 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-17B-硫代 羧酸酯(Fw: 500.57, 4.1 g, yield: 85 %)。 HPLC含量大于99.5%。實(shí)施例4S-(氟甲基)-6a, 9a-二氟-llfi-羥基-16a-甲基-17ci-丙酰氧基-3-酮雄甾-l, 4-二烯-17J3-硫代羧酸酯的制備
在lOOmL干燥的三口燒瓶中依次加入三水合四丁基氟化銨(Fw: 315.51; 6.1g; 19.4 mmol)，隨后將[Bmim] [BF4]20.0 mL加入體系，攪拌5 min。將實(shí)施例2制備的S-(溴甲基)-6a, 9a-二氟-llfi-羥基-16a-甲基-17a-丙 酰氧基-3-酮雄甾-1, 4-二烯-1713-硫代羧酸(Fw: 561.48， 5.4 g, 9.7 mmol)加入 體系，隨后將無水乙腈50mL加入體系。體系升溫至回流2h。反應(yīng)完畢后 將體系冷卻至室溫，減壓蒸去大部分溶劑，混合物傾倒入150mL水中，析 出大量白色固體，過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水充分洗滌，烘干,隨后丙酮重結(jié)晶， 得S-(氟甲基)-6a, 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-17fi-硫代羧酸酯(Fw: 500.57， 4.3 g， yield: 90 %)。 HPLC含量大于 99.5%。實(shí)施例5S-(氟甲基)-6a, 9a-二氟-llJ3-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4-二烯-1713-硫代羧酸酯的制備在100mL干燥的三口燒瓶中依次加入氟化鉀(Fw: 58.10; 2.8 g; 48.1 mmol)，水0.87mL,隨后將[Bmim] [BF4]20.0 mL加入體系，攪拌5 min。 將實(shí)施例2制備的S-(溴甲基)-6a， 9a-二氟-1113-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基 -3-酮雄甾-1, 4-二烯-1713-硫代羧酸(Fw: 561.48， 5.4 g, 9.7 mmol)加入體系，隨 后將1，4-二氧六環(huán)60 mL加入體系。體系升溫至回流24 h。反應(yīng)完畢后將 體系冷卻至室溫，減壓蒸去大部分溶劑，混合物傾倒入150mL水中，析出 大量白色固體，過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水洗滌，烘干，隨后丙酮重結(jié)晶，得S-(氟 甲基)-6a, 9a-二氟-lll3-羥基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-酮雄甾-l， 4證二烯 -1713-硫代羧酸酯(Fw: 500.57， 3.9 g， yield: 81%)。 HPLC含量大于99.5%。
權(quán)利要求
1.制備氟替卡松丙酸酯的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將式(1)所示的化合物，在堿存在下，于溶劑中與一鹵溴甲烷反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(2)所示的化合物，反應(yīng)方程式如下其中X為氯或溴；(2)將式(2)所示的化合物，在離子液體及溶劑存在下，與四烷基氟化銨鹽或者M(jìn)+F-反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(3)所示的目標(biāo)產(chǎn)物S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯，反應(yīng)方程式如下所說的離子液體為[Bmim][X]；其中[Bmim]為1-丁基-3-甲基咪唑，[X]為BF4、PF6(六氟磷酸根)、SbF6(六氟銻酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf2(雙三氟甲基磺酰亞胺)；所說的M+F-為含結(jié)晶水或者不含結(jié)晶水的堿金屬離子、堿土金屬離子或過渡金屬離子的氟化鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間 為0.2 5h，反應(yīng)溫度為0 150°C，步驟(2)的反應(yīng)時(shí)間為0.1 24小時(shí)， 反應(yīng)溫度為20 100。C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所說的 一鹵溴甲垸為氯溴甲烷、溴碘甲烷或二溴甲烷；所述的堿為堿金屬或堿土 金屬的氫氧化物、磷酸鹽或碳酸鹽，或者為有機(jī)堿；所述的溶劑為二甲基 亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲垸、石油醚、 甲苯或二甲苯中的一種以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中， 一鹵溴 甲烷與式(1)所示化合物的摩爾比為1 5 : 1;堿與式(1)所示化合物的 摩爾比為1 4:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，四垸基氟化銨鹽為d C20的四垸基氟化銨鹽，含結(jié)晶水或者不含結(jié)晶水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的 溶劑選自二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙腈、1， 4-二氧 六環(huán)、叔丁醇、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，四烷基 氟化銨鹽與化合物(2)的摩爾比為1 5 : 1; M+F與化合物(2)的摩爾比為1 6:1;離子液體與化合物(2)的摩爾比為0.1 6:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備氟替卡松丙酸酯的方法，將6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，在堿存在下，于溶劑中與一鹵溴甲烷反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物在離子液體及溶劑存在下，與四烷基氟化銨鹽或者M(jìn)⁺F^-反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。本方明所介紹的方法操作簡便，收率高，成本低廉，后處理方便，具有良好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
文檔編號C07J3/00GK101125875SQ200710044880
公開日2008年2月20日 申請日期2007年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者何輝賢, 劉喜榮, 申玉良, 謝來賓 申請人:湖南甾體化學(xué)品有限公司