專利名稱：5-硝基-2,4-二鹵代苯酚類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化合物合成領(lǐng)域，具體涉及5-硝基-2， 4-二鹵代苯酚類化合物 的制備方法。
背景技術(shù)：
5_摘基_2， 4-二鹵代苯酚類化合物是非常重要的醫(yī)藥中間體。目前，該類化 合物主要以產(chǎn)量大且價格便宜的鹵代苯酚類化合物為原料，通過硝化反應(yīng)合成 相應(yīng)的高附加值的硝基化合物來制備?，F(xiàn)有的合成路線為將鹵代苯酚的羧酸 酯或磺酸酯類化合物溶解到適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，然后加入混酸，例如濃硝酸/濃 硫酸，或濃硝酸/三氟醋酸酐，經(jīng)硝化反應(yīng)生成相應(yīng)的鹵代硝基苯酚的羧酸酯或 磺酸酯類化合物；之后再通過水解反應(yīng)，制得卣代硝基苯酚類化合物。
現(xiàn)有文獻公開了的主要方法
R. G. Clewley (Formation of 4-Halo-4-nitrocyclohexa-2，5-dienones on nitration of p-halophenols and p-halophenyl acetates, 7fe&a/2e<^"ow， 1989， Vol 45， 1299)等人報道了低溫下(-6(TC到-4(TC)在氯仿中，加入混酸濃硝酸/三氟醋酸酐， 進行鹵代苯酚醋酸酯的硝化反應(yīng)。該方法產(chǎn)率未作報道。該方法所采用的三氟 醋酸酐價格昂貴，環(huán)境污染嚴重；同時該反應(yīng)溫度低，很難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)， 工業(yè)應(yīng)用價值不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)合成5-硝基-2， 4-二鹵代苯 酚類化合物的方法成本高、環(huán)境污染嚴重以及難以工業(yè)化的缺陷，而提供一種 工藝簡單，產(chǎn)率和純度較高，操作方便，成本低，易應(yīng)用于規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn) 的制備方法。
本發(fā)明的方法包括如下步驟
(1) 在溫度-20 3(TC下，將2， 4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物與質(zhì) 量百分比90%以上的濃硝酸水溶液反應(yīng)；所述的濃硝酸水溶液中硝酸的摩爾量 為2， 4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物摩爾量的1~10倍；
(2) 進行水解反應(yīng)即可。
其中，所述的2， 4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物較佳的為如式I所 示的化合物，其中，X和Y獨自的選自氟、氯、溴或碘；R較佳的為乙酰基、 丙酰基、丁?；⑽祯；妆交酋；虮交酋；?。
. HN03 , 下 \丁 H20 式I
本發(fā)明中，所述的濃硝酸水溶液中硝酸的摩爾量較佳的為2， 4-二鹵代苯酚 羧酸酯或磺酸酯類化合物摩爾量的1~2倍；反應(yīng)溫度較佳的為-10 l(TC，更佳的 為-5 l(TC。步驟(1)中，較佳的采用滴入的方法將所述的2， 4-二鹵代苯酚羧 酸酯或磺酸酯類化合物加入到質(zhì)量百分比90%以上的濃硝酸水溶液中。
本發(fā)明中，硝化反應(yīng)結(jié)束后，可采取下述兩種方式中的一種進行水解反應(yīng)
(1)兩步法將步驟(1)反應(yīng)后的混合物冷卻，再經(jīng)惰性溶劑萃取，蒸干 得固體產(chǎn)物后，加入水進行水解反應(yīng)；
X、 /Y X、 (2) —鍋煮法向步驟(1)反應(yīng)后的混合物中直接加入水進行水解反應(yīng)。
水解的步驟加水的量可為質(zhì)量百分比90%以上的濃硝酸水溶液重量的6~10 倍，水解溫度及其他條件按常規(guī)方法操作。水解反應(yīng)的溫度較佳的為80 95'C; 水解反應(yīng)的時間較佳的為3~8小時。硝化反應(yīng)和水解反應(yīng)的時間可采用HPLC 跟蹤控制。水解反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，簡單過濾即可制得產(chǎn)物。
本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的方法不使用任何混酸或其他特殊硝 化試劑，僅采用價廉的濃硝酸就實現(xiàn)了鹵代苯酚的羧酸酯或磺酸酯類化合物的 高選擇性硝化反應(yīng)，不需要任何特別裝置。本發(fā)明的方法制得的5-硝基-2， 4-二鹵代苯酚類化合物的產(chǎn)率和純度均較高，且生產(chǎn)成本低，工藝簡單，操作方 便，且具有實用性和易行性，易應(yīng)用于規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前 景。本發(fā)明的方法為我國原料豐富且價格便宜的鹵代苯酚類化合物的深加工提 供了一種簡單易行的方法，同時也為重要的醫(yī)藥中間體5-硝基-2， 4-二鹵代苯酚 類化合物的制備提供了新途徑。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍之中。 實施例l
(兩步法)500毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，然后加入95wty。硝 酸(10 g， 0.15 mol)。在-2(TC下，把丙酸2， 4-二氟苯酚酯(18.6g， O.lmol)滴 加到濃硝酸中。滴加完畢后，-20°(:下攪拌再攪拌8小時至原料消失(HPLC跟蹤)。
然后，把混合物倒入碎冰(100g)中，乙酸乙酯萃取三次(3x50ml)，然后減壓蒸去 溶劑得到產(chǎn)物乙酸2， 4-二氟-5-硝基苯酚酯為黃色固體，產(chǎn)率為80%。然后加 入水(60g， 60 ml)，加熱到80'C進行水解反應(yīng)，加熱攪拌4小時水解反應(yīng)完畢 (HPLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾得到2， 4-二氟-5-硝基苯酚為黃色固體，產(chǎn)率 為92%，純度98.1%(HPLC)。
實施例2
(一鍋煮，one-pot system): 500毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器， 然后加入98wt。/。發(fā)煙硝酸(65 g， lmol)。在-5。C下，把丁酸2， 4-二碘苯酚酯 (41.6 g， O.lmol)滴加到濃硝酸中。滴加完畢后，-5<€下攪拌再攪拌8小時至原 料消失(HPLC跟蹤)。然后直接加入水(65g, 65ml)，加熱到95'C進行水解反應(yīng). 加熱攪拌4小時水解反應(yīng)完畢(HPLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾得到產(chǎn)物2， 4-二碘-5-硝基苯酚為黃色固體，產(chǎn)率為74%,純度98.4%(HPLC)。
實施例3
500毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，然后加入99wt。/。發(fā)煙硝酸 (31.3g， 0.45 mol)。在0。C下，把戊酸2， 4-二溴苯酚酯(33.6g， O.lmol)滴加到 濃硝酸中。滴加完畢后，1CTC下攪拌再攪拌6小時至原料消失(HPLC跟蹤)。然 后直接加入水(70g， 70ml)，加熱到85'C進行水解反應(yīng).加熱攪拌3小時水解反 應(yīng)完畢(HPLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾得到產(chǎn)物2， 4-二溴-5-硝基苯酚為黃色 固體，產(chǎn)率為81%，純度98.6%(HPLC)。
實施例4
500毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，然后加入95wf/。硝酸(6.7g， 0.1 mol)。在15。C下，把苯磺酸2， 4-二氯苯酚酯(34.6g， O.lmol)滴加到濃硝
酸中。滴加完畢后，30'C下攪拌再攪拌7小時至原料消失(HPLC跟蹤)。然后直 接加入水(67g， 67ml)，加熱到95"C進行水解反應(yīng).加熱攪拌5小時水解反應(yīng)完 畢(HPLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾得到產(chǎn)物2， 4-二氯-5-硝基苯酚為黃色固體， 產(chǎn)率為82%，純度98.9。/。(HPLC)。
實施例5
500毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，然后加入90wtQ/。硝酸(14.1g， 0.2 mol)。在0。C下，把對甲苯磺酸2-氯-4-氟苯酚酯(34.4g， O.lmol)滴加到濃 硝酸中。滴加完畢后，-1(rC下攪拌再攪拌7小時至原料消失(HPLC跟蹤)。然 后直接加入水(100ml)，加熱到9(TC進行水解反應(yīng).加熱攪拌9小時水解反應(yīng)完 畢(HPLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾得到產(chǎn)物2-氯-4-氟-5-硝基苯酚為黃色固體， 產(chǎn)率為78%,純度99.6%(HPLC)。
權(quán)利要求
1. 一種5-硝基-2，4-二鹵代苯酚類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在溫度-20～30℃下，將2，4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物與質(zhì)量百分比90％以上的濃硝酸水溶液反應(yīng)；所述的濃硝酸水溶液中硝酸的摩爾量為2，4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物摩爾量的1～10倍；(2)進行水解反應(yīng)即可。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的2， 4-二鹵代苯酚羧酸酯或 磺酸酯類化合物如式I所示；其中，X和Y獨自的選自氟、氯、溴或碘；R為乙?；?、丙?；?、丁?；?、 戊酰基、對甲苯磺?；虮交酋；?。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的濃硝酸水溶 液中硝酸的摩爾量為2，4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物摩爾量的1~2
4.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的溫度為-10~10
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的溫度為-5 l(TC。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中，將所述的2， 4-二鹵 代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物滴入質(zhì)量百分比90%以上的濃硝酸水溶液。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)結(jié)束后，按照下 面兩種方法中的一種進行水解反應(yīng)(1) 將步驟(1)反應(yīng)后的混合物冷卻，再經(jīng)惰性溶劑萃取，蒸干得固體產(chǎn) 物后，加入水進行水解反應(yīng)；(2) 向步驟(1)反應(yīng)后的混合物中直接加入水進行水解反應(yīng)。
8. 如權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)的溫度為80~95 。C。
9. 如權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)的時間為3~8 小時。
10. 如權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)中，加入水的 量為質(zhì)量百分比90%以上的濃硝酸水溶液重量的6~10倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-硝基-2，4-二鹵代苯酚類化合物的制備方法，其包括如下步驟在溫度-20～30℃下，將2，4-二鹵代苯酚羧酸酯或磺酸酯類化合物與摩爾量為其1～10倍的質(zhì)量百分比90％以上的硝酸反應(yīng)；之后進行水解即可。本發(fā)明的方法產(chǎn)率和純度較高，且生產(chǎn)成本低，工藝簡單，操作方便，易應(yīng)用于規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明為我國原料豐富且價格便宜的鹵代苯酚類化合物的深加工提供了一種簡單易行的方法，同時也為重要的醫(yī)藥中間體5-硝基-2，4-二鹵代苯酚類化合物的制備提供了新途徑。
文檔編號C07C205/00GK101381311SQ20071004569
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日
發(fā)明者劉國斌, 張佑球, 李原強 申請人:上海睿智化學(xué)研究有限公司