專利名稱：一類具有鎮(zhèn)靜活性的含1,5－苯并硫氮雜卓環(huán)的豆腐果苷新藥及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明是對具有鎮(zhèn)靜、安眠活性的植物活性單體豆腐果苷進行結(jié)構修飾，得到一系列療效更好的豆腐果苷的衍生物。
背景技術：
豆腐果苷A即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陳維新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次報道從我國云南山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia NilagiricaBeed，異名Helicia Erratica Hook)的果實中提取出的有效成分，其結(jié)構如(A)所示 目前，將豆腐果苷A做為制劑的報道較多，且以申請專利。在公開號為CN1535690中，報道了豆腐果苷軟膠囊及其制備方法；公開號為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其制備方法；公開號為CN1586494中公開了一種適用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發(fā)性頭痛的豆腐果苷口腔崩解片；公開號為CN1596903中提供一種豆腐果苷軟膠囊；公開號為CN1640410中公開了一種豆腐果苷膠囊；公開號為CN1478482中提供了一種采用緩、控釋技術制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開號為CN1454600中提供了一種神衰果素速釋片劑及其制備方法。
已有很多關于豆腐果苷A藥理作用的報道。如陳肇熙等“豆腐果甙鎮(zhèn)痛作用的初步探討”(《第一軍醫(yī)大學學報》，1985，5[3])；沙靜姝等“新藥評價豆腐果甙(昆明神衰果素)”(《藥學通報》，1987，22[1])；鐘裕國等“”(《四川醫(yī)學院學報》，1984，15[1])劉蘋等“豆腐果苷對大鼠仔代的早期神經(jīng)行為毒性”(《中成藥》，2002，24[4])；湯甫琴等“神衰果素片治療神經(jīng)衰弱癥候群的臨床觀察”(《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神經(jīng)行為致畸效應”(《衛(wèi)生毒理學雜志》，2001，15[2])；韓喻美等“中藥對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的影響”(《江西醫(yī)學院學報》，1996，36[1])。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是以豆腐果苷為先導化合物，對其結(jié)構修飾從而合成新衍生物。
本發(fā)明的目的之二是合成一系列新的具有更好藥理活性的鎮(zhèn)靜安眠、抗驚厥類藥物。
本發(fā)明的目的之三是提供以這些化合物作為有效的藥用活性成分而用于鎮(zhèn)靜安眠藥物，使醫(yī)生和/或病員在對疾病的防治時能增加對可供使用藥物的選擇。
本發(fā)明以豆腐果苷A為先導化合物，對其結(jié)構修飾合成的化合物，其結(jié)構式如式(I)所示 其中，式(I)中R可以是氫，甲基、甲氧基、氯、溴。
在以式(A)結(jié)構的豆腐果苷為原料合成本發(fā)明上述化合物(I)時，可采用下面的方法制備。

其中，本發(fā)明是利用豆腐果苷的醛基與芳香酮在甲醇的氫氧化鈉溶液中發(fā)生Shimdt-Claisen縮合得到α，β-不飽和酮，再將α，β-不飽和酮與鄰氨基苯硫酚并加入冰醋酸在無水乙醇中回流反應，反應條件溫和，反應較完全，合成的含1，5-苯并硫氮雜卓環(huán)的豆腐果苷衍生物。反應的溫度控制、反應物配料比和反應時間對此反應的成敗都非常重要。
由上述內(nèi)容可以理解，采用上述的合成方式制備本發(fā)明所說的化合物(I)，路線十分簡單，成本較低，產(chǎn)物的收率較高，能適合于工業(yè)化和擴大生產(chǎn)的需要。
動物實驗的結(jié)果表明，本發(fā)明上述的化合物(I)可以具有加強豆腐果苷的鎮(zhèn)靜安眠活性作用，增強藥效。
按照《新藥臨床前研究指導原則》要求，選定了光電管法測定小鼠給藥前后自發(fā)活動次數(shù)實驗作為鎮(zhèn)靜活性篩選指標，對本發(fā)明上述的若干化合物(I)和式(A)所示母體化合物豆腐果苷進行了對比實驗。藥理實驗方法根據(jù)《中藥藥理研究方法學》《中藥新藥研制開發(fā)技術與方法》以及《新藥臨床前研究指導原則》的標準制定。
光電管法測定小鼠給藥前后自發(fā)活動次數(shù)實驗取健康昆明種小鼠72只，按性別、體重隨機分為12組，每組6只，雌雄各半。給藥前將各組小鼠分別放置于自發(fā)活動記錄裝置的盒內(nèi)，使其適應環(huán)境5min，然后開始記錄時間，觀察并記錄5min數(shù)碼管上顯示的數(shù)字，作為給藥前小鼠自發(fā)活動次數(shù)的對照值。全部小鼠測定完成后，分組給藥。給藥后測定各組小鼠5min的自發(fā)活動次數(shù)，所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，并比較組間的顯著差異。將化合物2a～2e，和DF(豆腐果苷)用0.5％CMC(羧甲基纖維素鈉)液配制成1％、0.5％濃度的混懸液，以0.5％CMC液和0.05％安定溶液作為對照組，采用光電管法來測定化合物對小鼠自發(fā)活動作用的影響，實驗結(jié)果見表一表1 目標化合物對小鼠自發(fā)活動測定結(jié)果


各時間點與陰性組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001上述對比實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的豆腐果苷類化合物(I)與其母體化合物(A)比較，在鎮(zhèn)靜安眠活性方面有更好的效果。
按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想的前提下，根據(jù)本領域的普通技術知識和慣用手段，對其內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的實施內(nèi)容再進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
實例1E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-苯酮(1a)的合成 5mmolA溶解在25mL無水乙醇中，加入6mmol的苯乙酮，冰浴磁攪拌下滴加10％NaOH水溶液.滴完后溶液變?yōu)辄S色，繼續(xù)在冰浴下攪拌，TLC監(jiān)測反應.反應結(jié)束.用稀鹽酸調(diào)pH＝7左右，濃縮，加入水溶解，乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，無水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠分離純化，先用CH2Cl2洗脫出未反應完的苯乙酮，再用CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V)得淺黃色晶體(1a)淺黃色固體，產(chǎn)率61％.m.p.79～81℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.61～4.20(m，6H)，5.3 1(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.78(d，7H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.16(d，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3400，3070，2894，1657，1599，1508，1423，1174，1080，1035，980，831；MS[ESI(-)]m/z(％)409.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC21H22O7Na[M+Na]+409.1258，found 409.1258.
同法合成1b～1e。
實例2E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-甲基苯酮(1b)淺黃色固體，產(chǎn)率72％.m.p.87～89℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.57～4.20(m，9H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.50～7.78(d，6H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.15(d，2H，PhH)，3.57～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3410，3070，2919，1656，1593，1508，1423，1224，1175，1080，1036，981，812；MS[ESI(-)]m/z(％)423.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H24O7Na[M+Na]+423.1403，found 423.1414.
實例3E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮(1c)淺黃色固體，產(chǎn)率62％.m.p.84～86℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.62～4.21(m，9H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.05(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.09～7.78(d，6H，PhH)，7.80(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.14～8.18(d，2H，PhH)，3.62～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3410，3072，2927，1649，1598，1508，1423，1223，1170，1080，1036，981，823；MS[ESI(-)]m/z(％)439.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H24O7Na[M+Na]+439.1358，found 439.1363.
實例4E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-氯苯酮(1d)淺黃色固體，產(chǎn)率74％.m.p.91～93℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.53～4.20(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.13～7.80(d，6H，PhH)，7.81(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.15～8.17 (d，2H，PhH)，3.54～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3399，3070，2895，1655，1598，1508，1421，1216，1173，1078，1032，977，817，628；MS[ESI(-)]m/z(％)443.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H21O7Na[M+Na]+443.0866，found 443.0868.
實例5E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-溴苯酮(1e)淺黃色固體，產(chǎn)率65％.m.p.98～100℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.62～4.21(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.80(d，6H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.07～8.10(d，2H，PhH)，3.62～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3418，3071，2920，1657，1591，1508，1423，1215，1173，1071，1035，975，815，626；MS[ESI(-)]m/z(％)487.0([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H21O7Na[M+Na]+487.0340，found 487.0363.
實例62-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓(2a)的合成 將0.772g(2mmol)1a和0.277g(2.2mmol)鄰氨基苯硫酚混合于20mL無水乙醇中，加入1mL冰醋酸，加熱攪拌回流，TLC檢測.反應結(jié)束后冷至室溫，然后傾入冰水中并放置過夜，析出大量白色晶體，溶液顏色由黃色變成紅棕色，抽濾，乙醇洗滌，干燥后用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體(2a.)白色固體，產(chǎn)率78％.m.p.141～143℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.96～3.03(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.39～3.44(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.57～4.35(m，6H)，5.15～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.99～8.21(d，13H，PhH)，3.57～4.35(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3398，3045，2901，1660，1601，1509，1454，1243，1079，1031，974，840，753；MS[ESI(-)]m/z(％)516.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C27H27O6NSNa[M+Na]+516.1441，found 516.1451.
同法合成2b～2e實例72-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-甲基-苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓(2b)白色固體，產(chǎn)率89％.m.p.186～188℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.94～3.01(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.36～3.41(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.58～4.35 (m，9H)，5.15～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.99～8.09(d，12H，PhH)，3.58～4.35(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3419，3048，2889，1663，1604，1509，1450，1243，1075，1031，974，842，744；MS[ESI(-)]m/z(％)530.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C28H29O6NSNa[M+Na]+530.1606，found 530.1608.
實例82-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓(2c)黃色固體，產(chǎn)率64％.m.p.101～103℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.94～3.01(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.31～3.40(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.54～4.36 (m，9H)，5.10～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.99～8.16(d，12H，PhH)，3.54～4.36(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3421，3050，2927，1669，1600，1509，1453，1243，1081，1031，981，832，749；MS[ESI(-)]m/z(％)524.1([M+H]+)；HRMS(ESI)calcd for C28H30O7NS[M+H]+524.1738，found 524.1737.
實例92-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓(2d)黃色固體，產(chǎn)率70％.m.p.97～99℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.95～3.04(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.37～3.43(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.58～4.39(m，6H)，5.14～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.01～8.22(d，12H，PhH)，3.58～4.39(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3420，3050，2923，1682，1607，1508，1453，1234，1088，1035，831，757，628；MS[ESI(-)]m/z(％)550.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C27H26O6NSClNa[M+Na]+550.1067，found 550.1062.
實例102-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-溴-苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓(2e)黃色固體，產(chǎn)率88％.m.p.113～115℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.96～3.05(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.35～3.46(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.56～4.41(m，6H)，5.16～5.22(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.03～8.20(d，12H，PhH)，3.55～4.34 (4H，br，4OH)；IR(KBr)v3418，3050，2921，1682，1607，1508，1453，1235，1074，1035，831，757，626；MS[ESI(-)]m/z(％)594.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C27H27O6NSNa[M+Na]+594.0563，found 594.0556.
權利要求
1一類具有鎮(zhèn)靜活性的含1，5-苯并硫氮雜卓環(huán)的豆腐果苷類化合物，其結(jié)構如式(I)。 其中，式(I)中R可以是氫，甲基、甲氧基、氯、溴。
2以化學式(I)為代表的化合物的合成方法，其特征是通過豆腐果苷，與芳香酮在甲醇的氫氧化鈉溶液中發(fā)生Shimdt-Claisen縮合得到α，β-不飽和酮，再將α，β-不飽和酮與鄰氨基苯硫酚并加入冰醋酸作催化劑在無水乙醇中回流反應，反應條件溫和，反應較完全，合成的含1，5-苯并硫氮雜卓環(huán)的豆腐果苷衍生物。
3本發(fā)明化合物可以做成片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑以及注射劑或其它臨床可以接受的適宜劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的豆腐果苷類衍生物，及其制備方法。該類化合物具有良好的鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥作用。目前已以藥品名“神衰果素片”被收入2000年版《中國藥典》。該類豆腐果苷類衍生物新藥具有如下化學式(I)。本發(fā)明所提供的豆腐果苷類衍生物是以具有鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥活性的植物活性單體豆腐果苷為母體化合物，根據(jù)藥物構效分子學的原理進行結(jié)構修飾，設計并制備的對改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能具有高活性的化合物。
文檔編號C07H1/00GK101020706SQ20071004861
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月14日 優(yōu)先權日2007年3月14日
發(fā)明者樊波, 尹述凡, 李穎, 李家林 申請人:四川大學