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      α-細(xì)辛腦的合成方法

      文檔序號(hào):3537009閱讀:523來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:α-細(xì)辛腦的合成方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于一種α-細(xì)辛腦的合成方法。
      背景技術(shù)
      α-細(xì)辛腦主要存在于天然產(chǎn)物石菖蒲等植物的揮發(fā)油中,具有鎮(zhèn)靜,延長(zhǎng)催眠以及抗菌作用,臨床上多用于慢性支氣管炎、癲癇、昏迷等精神疾病的治療。自六十年代以來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)菖蒲屬植物的有效成分α-細(xì)辛腦單體的提取、合成、藥理、毒理和臨床進(jìn)行了廣泛地研究,并取得了重大進(jìn)展。
      關(guān)于α-細(xì)辛腦的合成已有不少報(bào)道,但是多種方法的收率都比較低,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種收率較高的α-細(xì)辛腦合成方法。
      本發(fā)明以如下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料,與乙基溴化鎂發(fā)生格式加成反應(yīng)的加成物,濃縮后進(jìn)行消除反應(yīng),其特征是(1)消除的試劑為乙酸乙酯和乙酸酐,2,4,5-三甲氧基苯甲醛與乙酸乙酯重量/體積比為從1∶5到1∶50;與乙酸酐重量/體積比從1∶0.5到1∶5;(2)加入碳酸鈉水溶液去除其中的有機(jī)酸;(3)進(jìn)行分子蒸餾分離乙酸乙酯;(4)用重結(jié)晶方法得到細(xì)辛腦晶體。
      重結(jié)晶溶劑中,乙醇的重量百分比濃度為50%到90%。
      本發(fā)明方法生產(chǎn)的細(xì)辛腦,產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上,收率在60%以上,產(chǎn)品完全符合部頒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的各項(xiàng)理化指標(biāo)要求,可作為藥用原料直接加入醫(yī)藥制劑中,且工藝簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化。
      具體實(shí)施例方式
      在具體實(shí)施中,可將w克2,4,5-三甲氧基苯甲醛加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi),經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)生成加成物,回收THF,加入5w~50w毫升乙酸乙酯于15~35℃條件下攪拌1.0~5.0h,然后加入0.5w~5w毫升乙酸酐攪拌30~180min,再加入蒸餾水快速攪拌,分液,依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,回收乙酸乙酯,用50%~90%乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物α-細(xì)辛腦。由于分離乙酸乙酯時(shí)采用了可在低溫下進(jìn)行的分子蒸餾,不僅可取得好的分離效果,而且保證了產(chǎn)品α-細(xì)辛腦的高質(zhì)量。
      實(shí)施例1將7592,4,5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,在46℃條件下回收THF,冷卻至室溫,加入375mL乙酸乙酯,在22℃條件下攪拌5h,加入75ml乙酸酐攪拌60min,然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s,分去水層,用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH=9~10,然后用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,過(guò)濾,濃縮,然后加入15mL70%乙醇搖勻,冷卻至室溫,加入少量晶種,放入冰箱的冷凍層過(guò)夜,過(guò)濾,然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中,加入25mL80%乙醇加熱溶解,室溫結(jié)晶,過(guò)濾,干燥5h(真空46℃),稱重48.8克,收率61.31%。(GC-MS檢測(cè)含量為99.21%)實(shí)施例2將7592,4,5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,在46℃條件下回收THF,冷卻至室溫,加入1500mL乙酸乙酯,在35℃條件下攪拌3.5h,加入84ml乙酸酐攪拌50min,然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s,分去水層,用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH=9~10,然后用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,過(guò)濾,濃縮,然后加入26mL65%乙醇搖勻,冷卻至室溫,加入少量晶種,放入冰箱的冷凍層過(guò)夜,過(guò)濾,然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中,加入25mL85%乙醇加熱溶解,室溫結(jié)晶,過(guò)濾,干燥5h(真空46℃),稱重48.5克,收率60.94%。(GC-MS檢測(cè)含量為99.78%)實(shí)施例3將12592,4,5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,在46℃條件下回收THF,冷卻至室溫,加入2500mL乙酸乙酯,在15℃條件下攪拌3.5h,加入187.5ml乙酸酐攪拌30min,然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s,分去水層,用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH=9~10,然后用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,過(guò)濾,分子蒸餾回收乙酸乙酯,然后加入30mL70%乙醇搖勻,冷卻至室溫,加入少量晶種,放入冰箱的冷凍層過(guò)夜,過(guò)濾,然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中,加入40mL80%乙醇加熱溶解,室溫結(jié)晶,過(guò)濾,干燥5h(真空46℃),稱重86.22克,收率65%。(GC-MS檢測(cè)含量為100%)實(shí)施例4將12592,4,5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,在46℃條件下回收THF,冷卻至室溫,加入3125mL乙酸乙酯,在25℃條件下攪拌2.5h,加入140ml乙酸酐攪拌50min,然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s,分去水層,用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH=9~10,然后用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,過(guò)濾,分子蒸餾回收乙酸乙酯,然后加入30mL70%乙醇搖勻,冷卻至室溫,加入少量晶種,放入冰箱的冷凍層過(guò)夜,過(guò)濾,然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中,加入40mL85%乙醇加熱溶解,室溫結(jié)晶,過(guò)濾,干燥5h(真空46℃),稱重83.49克,收率62.94%。(GC-MS檢測(cè)含量為100%)實(shí)施例5將125g 2,4,5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,在46℃條件下回收THF,冷卻至室溫,加入6250mL乙酸乙酯,在25℃條件下攪拌1h,加入625ml乙酸酐攪拌30min,然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s,分去水層,用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH=9~10,然后用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,過(guò)濾,分子蒸餾回收乙酸乙酯,然后加入400mL50%乙醇搖勻,冷卻至室溫,加入少量晶種,放入冰箱的冷凍層過(guò)夜,過(guò)濾,然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中,加入35mL90%乙醇加熱溶解,室溫結(jié)晶,過(guò)濾,干燥5h(真空46℃),稱重91.67克,收率69.11%。(GC-MS檢測(cè)含量為99.82%)實(shí)施例6將12592,4,5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,在46℃條件下回收THF,冷卻至室溫,加入625mL乙酸乙酯,在25℃條件下攪拌5h,加入62.5ml乙酸酐攪拌180min,然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s,分去水層,用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH=9~10,然后用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,過(guò)濾,濃縮,然后加入400mL60%乙醇搖勻,冷卻至室溫,加入少量晶種,放入冰箱的冷凍層過(guò)夜,過(guò)濾,然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中,加入40mL85%乙醇加熱溶解,室溫結(jié)晶,過(guò)濾,干燥5h(真空46℃),稱重83.83克,收率63.20%。(GC-MS檢測(cè)含量為99.54%)。
      權(quán)利要求
      1.一種α-細(xì)辛腦的合成方法,以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料,與乙基溴化鎂發(fā)生格式加成反應(yīng)的加成物,濃縮后進(jìn)行消除反應(yīng),其特征是(1)消除的試劑為乙酸乙酯和乙酸酐2,4,5-三甲氧基苯甲醛與乙酸乙酯重量/體積比為從1∶5到1∶50;與乙酸酐重量/體積比從1∶0.5到1∶5;(2)加入碳酸鈉水溶液去除其中的有機(jī)酸;(3)進(jìn)行分子蒸餾分離乙酸乙酯;(4)用重結(jié)晶方法得到α-細(xì)辛腦晶體。
      2.如權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦的合成方法,其特征是重結(jié)晶溶劑乙醇的重量百分比濃度為50%到90%。
      全文摘要
      一種α-細(xì)辛腦的合成方法,消除的試劑為乙酸乙酯和乙酸酐,2,4,5-三甲氧基苯甲醛與乙酸乙酯重量/體積比為從1∶5到1∶50,與乙酸酐重量/體積比從1∶0.5到1∶5,用碳酸鈉水溶液去除其中的有機(jī)酸,分離乙酸乙酯用分子蒸餾,用重結(jié)晶方法得到α-細(xì)辛腦晶體。本發(fā)明方法生產(chǎn)的細(xì)辛腦,產(chǎn)品純度高、工藝簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化,產(chǎn)品完全符合部頒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的各項(xiàng)理化指標(biāo)要求,可作為藥用原料直接加入醫(yī)藥制劑中。
      文檔編號(hào)C07C41/00GK101092335SQ20071004956
      公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2007年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月14日
      發(fā)明者王立升, 韋泰新, 喬紅運(yùn), 李源志, 冷承先 申請(qǐng)人:廣西億康藥業(yè)股份有限公司
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