專利名稱：一種多取代十氫萘化合物、其合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種多取代十氫萘化合物、其合成方法及 用途。
背景技術(shù)：
多取代十氫萘結(jié)構(gòu)片段是很多天然產(chǎn)物如三萜、二路、倍半蔽及其類似 物都具有的重要結(jié)構(gòu)單元。這些化合物大多具有如抗腫瘤、除草、抗真菌、 抗微生物、抗白血病和抗炎等生物活性以及在香料的科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)中 具有重要的地位。
在這些天然產(chǎn)物及其類似物的合成中，通常是構(gòu)建一個十氫萘片段，然 后與其它部分偶聯(lián)，十氫萘的合成是其中的一個重要工作。其獲得通常通過 全合成構(gòu)建，半合成構(gòu)建或是從其他天然產(chǎn)物降解半合成得到。全合成構(gòu)建
方法主要有Diels-Aider反應(yīng)，Robinson環(huán)化和自由基或陽離子誘導(dǎo)的多烯 環(huán)化(f"r. 7! &g 2007， 1069)。但是由于合適的起始原料，反應(yīng)
的立體選擇性控制以及反應(yīng)后對映體的拆分等因素的限制，這些方法都不能 作為一種較通用的四甲基十氫萘的合成方法。半合成構(gòu)建的起始原料通常采 用的是Wieland-Miescher ketone,這種方法雖然較之前者是一種較常用的 方法，但同樣存在構(gòu)建取代基的問題。目前主要還是通過含有合適的十氫萘 片段的天然二萜或倍半萜半合成得到。比如用香紫蘇醇(Sclareol)降解得到 的香紫蘇醇內(nèi)酯(Sclareolide)合成血管生成抑制劑(a. 7 0^. O ea 2002， 4169; b. A'oot^. #ed O e瓜Ze". 2003, A ， 2009)、以香紫蘇醇 合成降龍涎醚(a. 仏O y鵬.2001， J7， 749; b. 7fez^a/ efl(ra/7 2001， 57， 5657 and 5663)、以松香酸(abietic acid)合成具有抗菌、抗真菌、拒食、 抗病毒和抗腫瘤等活性的海洋天然產(chǎn)物(/. Org 2003，《S 1242)等。
這些半合成使用的原料比較稀少且價格高昂，其中最經(jīng)常用到的合成片段便 是香紫蘇醇內(nèi)酯，但是其A環(huán)沒有官能團(tuán)，9-位構(gòu)型唯一，這更使得它在天 然產(chǎn)物的合成及構(gòu)效關(guān)系研究中具有相當(dāng)?shù)木窒扌浴?br> 齊墩果烷型(01eanane)以及烏蘇烷型(Ursane)五環(huán)三萜是來源極其豐富 的天然資源，如屬于齊墩果烷型的齊墩果酸(01eanic acid)、山楂酸(Maslinic
acid)以及屬于烏蘇烷型的熊果酸(Ursolic acid)、馬尾柴酸(Barbinervic acid)等。這些三萜化合物及其衍生物雖然具有廣泛的生物活性，但活性強(qiáng)度 不高，很少進(jìn)入臨床使用，附加值相對比較低，并未得到充分的開發(fā)利用。 許多具有生物活性的天然產(chǎn)物、名貴的香精香料或藥物都具有與齊墩果烷型 以及烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物的AB環(huán)類似的多取代、多手性中心的十氫萘 結(jié)構(gòu)。通過對這類化合物C環(huán)的開環(huán)斷裂研究，我們在申請?zhí)枮?200610021980.9 (多取代氫化萘化合物、其制備方法及用途)的發(fā)明專利申 請中得到了以它們的AB環(huán)為骨架的多取代、多手性中心的9， 11-位不飽和的 類香紫蘇醇內(nèi)酯的十氫萘結(jié)構(gòu)片段。
目前發(fā)現(xiàn)的含有十氫萘結(jié)構(gòu)片段的天然產(chǎn)物中以9-位為P構(gòu)型側(cè)鏈居 多，很少有a構(gòu)型的產(chǎn)物。但是，不同構(gòu)型對其生物活性可能產(chǎn)生很大的影 響。比如9P側(cè)鏈構(gòu)型的polygodial具有拒食活性，但是9a側(cè)鏈構(gòu)型的 polygodial則不具有拒食活性(#W. /^rod We/ . 1991， 309);而9 a側(cè)鏈 構(gòu)型的9-表-降龍涎醚又比9 0側(cè)鏈構(gòu)型的降龍涎醚具有更強(qiáng)的香味和更低的 門限濃度值(/. &《.C力e瓜1991，鄰912)。我們已經(jīng)得到8-位不同構(gòu)型 的9， 11-位不飽和的多取代的類香紫蘇醇內(nèi)酯的十氫萘結(jié)構(gòu)片段1，進(jìn)一步 研究得到9-位不同構(gòu)型的合成子片段對天然產(chǎn)物的合成及構(gòu)效關(guān)系的研究是 很有必要的。
酰氧基、》-酰氧基、a-烷氧基、》-垸氧基、0H、》-0H、 a-X或》-X; R2 =羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲?；駽H2X; R3 =羧基、甲基、羥甲 基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或CH2X; R4 =0-甲基或"-甲基；R5 ="-羥基、》-羥 基、H或X。 X = Br、 Cl或I，以下同
龍涎香是世界上最名貴的四大動物香料之一，被譽為海洋中灰色的金子， 來源于抹香鯨的分泌物。隨著全球抹香鯨數(shù)量的減少及禁獵等保護(hù)方案的實 施，該香料的獲取不得不尋找替代品。含有十氫萘結(jié)構(gòu)的降龍涎香醚 ((-)-Ambrox)是龍涎香中的主要香氣成分，已經(jīng)作為天然龍涎香的主要替代
品用于香水和煙草工業(yè)。目前，瑞士 Firmenich公司、德國Henkel和Dragoco 公司、美國IFF和Refolds煙草公司以及英國和荷蘭的Quit公司都以香紫蘇 醇為原料生產(chǎn)降龍涎香醚。但是合成降龍涎香醚時，香紫蘇醇側(cè)鏈的氧化降 解仍比較復(fù)雜，用Cr(VI)， Mn (VII)等金屬離子做氧化劑會產(chǎn)生Cr(III)， Mn(II)等有害廢物；此外，酸催化脫水環(huán)化過程容易導(dǎo)致降龍涎香醚的異構(gòu) 化及其它副產(chǎn)物的形成。因此，尋找更佳的替代合成路線是必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供不同構(gòu)型的多取代十氫萘化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)式.
<formula>formula see original document page 7</formula>2<formula>formula see original document page 7</formula>3
R1= a-垸氧基、B-烷氧基、a-0H、 B-0H、 a-X或B-X; R2 =甲基、羥甲基、垸
氧甲基或CH2X; R3=甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R4=a-甲基或》-甲基；R5=a-羥基、
羥基、H或X; X = Br、 C1或I 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法，將我們在申請?zhí)枮?200610021980.9 (多取代氫化萘化合物、其制備方法及用途)的發(fā)明專利申 請中用齊墩果垸型或烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物斷裂C環(huán)得到的AB片段用不 同的還原方法得到化合物2或3。具體方法為1)先還原不飽和內(nèi)酯的雙鍵， 再還原內(nèi)酯環(huán)得到化合物2; 2)先還原內(nèi)酯環(huán)，再還原雙鍵得到化合物3。
以屬于齊墩果垸型三萜的齊墩果酸、山楂酸以及屬于烏蘇烷型三萜的熊 果酸、馬尾柴酸的AB片段1作為原料，制備十氫萘化合物2， 3的反應(yīng)路線如下:
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中化合物1R一"-酰氧基、酰氧基、烷氧基、烷氧基、0H、 "-0H、
"-X或"-X; Rf羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲?；⒒駽H2X; R3 =羧
基、甲基、羥甲基、垸氧甲基、酰氧甲基、甲酰基、或CH2X; R產(chǎn)a-甲基或甲基；R5="-羥基、"-羥基、H或X?；衔?-4為化合物l的進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物，R1="-烷氧基、》-烷氧基、0H、 "-0H、 X或萬-X; R2 =甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R3 =甲基、 羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R4=o-甲基或》-甲基；R5=a-羥基、》-羥基、H或X; X = Br、 C1或I
a:用LiAlH4等金屬氫化物或Red-Al等烷氧基鋁鹽或LiBH4、 NaBH4、 KBH4 等硼氫化物與鋰鹽的混合物還原內(nèi)酯得到化合物2;
b:用LiAlH4等金屬氫化物或Red-Al等烷氧基鋁鹽或NaBH4等硼氫化物 /LiCl或用Dibal-H還原后再用LiAl仏或NaBH4等還原得到化合物4;
c:采用0價態(tài)或其高價態(tài)金屬(如Pt、 Pd、 Ni、 Ru、 Rh、 Ir等)催化 加氫(氫源為H2或HC0NH2)立體專一性地還原化合物4得到3。
本發(fā)明還提供了上述十氫萘化合物的用途，用于合成含有多取代十氫萘 結(jié)構(gòu)片段的藥物或者香料以及它們的類似物。
本發(fā)明的十氫萘化合物3用于合成降龍涎香醚類香料，反應(yīng)式如下
8<formula>formula see original document page 9</formula>
8
化合物3&= o-垸氧基、垸氧基、。-0H、 0H、 X或A-X; R2 =甲基、羥 甲基、垸氧甲基或CH2X; R廣甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R4="-甲基或甲基；R5="-羥基、》-羥基、H或X;化合物5R產(chǎn)o-0H或萬-0H; Rf"-甲基或》-甲基；化合物6-7 R2=ff-甲基或甲基；化合物8R^ a-垸氧基、》-垸氧基、0H、 0H、 "-X或》-X; R2 =甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R3 =甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R4=a-甲基 或》-甲基；R5="-羥基、"-羥基、H或X; X = Br、 Cl或I
a:經(jīng)酸(如各種磺酸)或者磺酰氯/吡啶環(huán)化得到得到化合物5或化合
物8;
b:在12或酸(如對甲苯磺酸、硫酸、硫酸氫鉀等)催化下直接脫水，或
將羥基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿(如LiCl、 Li2C03、 t-BuOK、吡啶等有機(jī)和無機(jī)堿)
的作用下間接脫水得到化合物6;
c:用催化加氫催化劑如Pd/C催化加氫，定量地得到化合物7。 在由化合物3合成降龍涎醚類化合物7的過程中，所獲得的化合物5和6
為降龍涎醚類化合物的類似物，也具有龍涎香類香味。
本發(fā)明的特點是方法簡單易行，成本低，產(chǎn)率高，可實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實施例l以齊墩果酸AB (R4為e甲基)片段為原料，合成化合物2和3 1)化合物2的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>
在氬氣保護(hù)下將LiAlH4(49 mg， 1. 3 mmol )在常溫下加入溶有化合物1 (100 mg， 0.32 mmol)的5 mL無水THF中，氬氣保護(hù)下回流反應(yīng)4小時后冷卻到室 溫。然后依次加入50 uL水，50 wL 159&NaOH溶液，150 u L水淬滅反應(yīng)。 過濾，THF洗滌三次，合并濾液，濃縮后硅膠柱層析(石油醚-丙酮，2:1)得 化合物2 (79 mg， 79%)。
2)化合物4的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>
將化合物l (50mg， 0. 16mmo1)加入反應(yīng)瓶中，用氬氣置換3次后，注 入10 mL無水THF，然后常溫注入135 u L Red - Al (0. 48 mmol)的70%質(zhì) 量的甲苯溶液。60 °C反應(yīng)7小時后，加入2 mL 23%的酒石酸鉀鈉水溶液淬滅 反應(yīng)，劇烈攪拌至溶液變清，然后加入10 mL乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層 用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04干燥。 旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，所得剩余物通過硅膠柱層析(石油醚-丙酮，2:1)得到化合 物4 (32 mg， 75%)。
3)化合物3的制備<formula>formula see original document page 10</formula>
將化合物4 (80mg， 0.3mmo1)溶于10 mL 95%的乙醇中，然后加入10mg 1096Pd/C和l mg NaN02，攪拌30分鐘，通入氫氣，常溫加氫16小時，濾去Pd/C，旋轉(zhuǎn)蒸干濾液，剩余物通過硅膠柱層析(石油醚-丙酮，2:1)得到化
合物3 (69 mg， 86%)。
實施例2以齊墩果酸AB (R4為ct甲基)片段為原料，合成化合物2和3 采用如實施例1所述的操作步驟，得到的化合物2， 3如下
2 3 實施例3以山楂酸AB片段為原料，合成化合物2和3 采用如實施例l所述的操作步驟，得到的化合物2， 3如下:
<formula>formula see original document page 11</formula>
R4-a-甲基或P-甲基 實施例4以馬尾柴酸AB片段為原料，合成化合物2和3
采用如實施例1所述的操作步驟，得到的化合物2， 3如下:
<formula>formula see original document page 11</formula>
R^a-甲基或p-甲基 實施例5以化合物3合成降龍涎香醚 1)化合物5的制備
<formula>formula see original document page 12</formula>
將50 mg (0. 19 mmol)化合物3加入放有5 mL硝基甲烷的反應(yīng)瓶中， 再加入5 mg TS0H，然后于常溫反應(yīng)6小時。加入10 mL乙酸乙酯稀釋，依 次用飽和NaHC03和飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物 硅膠柱層析得到化合物5 (43 mg， 89%)。
2)化合物6的制備<formula>formula see original document page 12</formula>將化合物12 (50mg， 0.20 mmol)溶于吡啶(0. 2 mL)以及CH2C12 (3 mL) 的混合溶液中，冰鹽浴冷卻。于-5—(TC溫度下，加入甲磺酰氯(0.05mL)。 于該溫度下反應(yīng)2h，加入CH2C12。所得溶液依次經(jīng)過5% HC1 (aq.)，水，飽 和NaHC03以及飽和食鹽水洗。用NaS04干燥，過濾，濃縮得到淺黃色固體。將 該固體溶于8 mL DMF， 加入無水LiCl (20 mg， 0.47 mmol)。反應(yīng)混合物于 100。C下反應(yīng)4h，冷卻至室溫。加入乙酸乙酯后，依次經(jīng)水(3次)和飽和 食鹽水洗，用NaS04干燥。過濾濃縮后硅膠柱層析(T7"hexane - AcOEt， 50:1) 得6 (37 mg， 80%)。
3)化合物7的制備
<formula>formula see original document page 12</formula>
于20 mL的高壓釜中，加入13 (50 mg)、乙酸乙酯(5 mL)以及10% Pd/C (10 mg)。然后，用H2置換高壓釜中的空氣三次，保持氫氣壓力為4MPa。反 應(yīng)12h，停止攪袢，并緩慢放出氫氣。過濾除去Pd/C，減壓濃縮定量地得到 化合物7。
權(quán)利要求
1.一種多取代十氫萘化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式或R1＝α-烷氧基、β-烷氧基、α-OH、β-OH、α-X或β-X；R2＝甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X；R3＝甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X；R4＝α-甲基或β-甲基；R5＝α-羥基、β-羥基、H或X；X＝Br、Cl或I。
2、 權(quán)力要求1所述的多取代十氫萘化合物的制備方法為將我們在申請?zhí)?為200610021980. 9的發(fā)明專利申請中用齊墩果烷型或烏蘇烷型五環(huán)三祐 類化合物斷裂C環(huán)得到的AB片段用不同的還原方法得到化合物2或3;具體方法為1)先還原不飽和內(nèi)酯的雙鍵，再還原內(nèi)酯環(huán)得到化合物2;2)先還原內(nèi)酯環(huán)，再還原雙鍵得到化合物3。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多取代十氫萘化合物的制備，其特征是以屬于齊墩果烷型的齊墩果酸或山楂酸或?qū)儆跒跆K烷型的熊果酸或馬尾柴酸的AB片段作為原料，制備十氫萘化合物2， 3的反應(yīng)路線如下1 4 3其中化合物lR^c7-酰氧基、酰氧基、垸氧基、》-垸氧基、"-0H、 0H、<formula>formula see original document page 2</formula> X或刀-X; Rf羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲?；駽HJ; R3=羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或CH2X; R^"-甲基或》-甲基； R5=a-羥基、"-羥基、H或X?；衔?-4為化合物l的進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物，R, a-烷氧基、垸氧基、a-0H、 A-0H、 X或A-X; R2=甲基、羥甲基、烷氧甲基或 CH2X; R「甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R產(chǎn)o-甲基或》-甲基；R5="-羥基、 羥基、H或X; X = Br、 Cl或Ia:經(jīng)酸或者磺酰氯/吡啶環(huán)化得到得到化合物5或化合物8;b:在12或酸催化下直接脫水，或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿的作用下間接脫水得到化合物6;C:用催化加氫催化劑如Pd/C催化加氫，定量地得到化合物7。
4、 權(quán)利要求1所述的多取代十氫萘化合物的用途是用于合成含有多取代十氫萘結(jié)構(gòu)片段的藥物或者香料以及它們的類似物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多取代十氫萘化合物的用途，其特征是用于合成 降龍涎香醚類香料的反應(yīng)式如下化合物3R^ a-烷氧基、"-烷氧基、"-0H、 0H、 ff-X或"-X; R2 =甲基、羥 甲基、垸氧甲基或CH2X; Rp甲基、羥甲基、烷氧甲基或CH2X; R4="-甲基或萬-甲基; R5=羥基、々-羥基、H或X;化合物5 R產(chǎn)"-OH或》-0H; R4="-甲基或》-甲基； 化合物6-7 R2="-甲基或i5-甲基；化合物8R,烷氧基、》-烷氧基、0H、 》-0H、 X或X; R2 =甲基、羥甲基、垸氧甲基或CH2X; R3 =甲基、羥甲基、垸 氧甲基或CH2X; Rf"-甲基或尸-甲基；R5="-羥基、》-羥基、H或X; X = Br、 Cl 或Ia:經(jīng)酸或者磺酰氯/吡啶環(huán)化得到得到化合物5或化合物8;b:在12或酸催化下直接脫水，或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿的作用下 間接脫水得到化合物6;C:用催化加氫催化劑如Pd/C催化加氫，定量地得到化合物7。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種多取代十氫萘化合物、其合成方法及用途。本發(fā)明多取代十氫萘化合物的結(jié)構(gòu)式如上所示，本發(fā)明多取代十氫萘化合物的制備方法為用齊墩果烷型或烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物斷裂C環(huán)得到的AB片段用不同的還原方法得到化合物2或3。本發(fā)明多取代十氫萘化合物用于合成含有多取代十氫萘結(jié)構(gòu)片段的藥物或者香料以及它們的類似物。本發(fā)明具有簡單易行，成本低，產(chǎn)率高，可實現(xiàn)工業(yè)化的特點。
文檔編號C07C29/00GK101367712SQ20071004976
公開日2009年2月18日 申請日期2007年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月16日
發(fā)明者張國林, 謝義鵬 申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所