專利名稱：一種格氏醇的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)中間體格氏醇的制備工藝，屬于化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
格氏醇化學(xué)名為對(duì)氯二苯乙醇，外觀性狀為淺黃色液體；一般要求含量超過(guò)90％；分子式CLC6H4COC6H5。格氏醇作為鹽酸斯他司汀原料合成中主要的化學(xué)中間體，其質(zhì)量直接影響著鹽酸斯他司汀的合成質(zhì)量及成品收得率?，F(xiàn)有的生產(chǎn)工藝一般采用溴苯與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，用乙醇醚作為溶劑，制備的格式試劑再與對(duì)氯苯乙酮進(jìn)行加成反應(yīng)，因存在在加成反應(yīng)中兩液體過(guò)于劇烈，反應(yīng)不易控制；而且成本偏高，達(dá)到800元/Kg左右；溴苯又是具有致癌、致畸、致突變的有害化學(xué)品等不利因素。所以，現(xiàn)有技術(shù)還有待進(jìn)一步改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種試劑都比較安全，無(wú)三致，易控制的格氏醇的制備工藝。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的由下列重量份的原料制備而成，其制備工藝為在通氮?dú)獾那闆r下向反應(yīng)釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0095～0.0105份，四氫呋喃8.45～9.35份；停止通氮?dú)夂蛿嚢瑁瑢⒁宦燃淄橥ㄈ敕磻?yīng)瓶中，引發(fā)反應(yīng)，控制溫度，反應(yīng)約一小時(shí)，再加入四氫呋喃4.15～4.65份與二甲苯8.10～9.00份的混合液，繼續(xù)反應(yīng)；格氏反應(yīng)結(jié)束后，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量以鎂粉反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通氮?dú)獗Ｗo(hù)；在氯二苯甲酮18.00～19.50份中加入二甲苯12.25～13.55份攪拌至渾懸狀；將滴加反應(yīng)結(jié)束的格氏試劑緩慢滴加到對(duì)氯二苯甲酮混懸液中；滴加結(jié)束后，進(jìn)行恒溫回流反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，降溫至20～30℃；再緩慢滴入到稀釋好的硫酸溶液中，進(jìn)行水解反應(yīng)，靜置至完全分層；取上層有機(jī)相，洗滌分層，取第二次上層有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾；蒸餾至無(wú)汽泡，無(wú)沸騰現(xiàn)象，結(jié)束蒸餾，得黃綠色的對(duì)氯二苯乙醇液體。
優(yōu)選方案為由下列重量份的原料制備而成，其制備工藝過(guò)程依次為(1)、在通氮?dú)獾那闆r下向反應(yīng)釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0098～0.0100份，四氫呋喃8.65～9.05份，繼續(xù)通入氮?dú)猓p微攪拌，1分鐘左右。
(2)、停止通氮?dú)夂蛿嚢?，將一氯甲烷通入反?yīng)瓶中，引發(fā)反應(yīng)，當(dāng)釜內(nèi)放熱，溫度上升時(shí)，證明反應(yīng)引發(fā)成功，緩慢攪拌，進(jìn)行冷卻控制溫度，反應(yīng)約一小時(shí)，再加入四氫呋喃4.35～4.50份與二甲苯8.45～8.70份的混合液，繼續(xù)反應(yīng)。
(3)、格氏反應(yīng)結(jié)束后，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量為6.00～8.00份，以鎂粉反應(yīng)完全為準(zhǔn)；通氮?dú)獗Ｗo(hù)，且恒溫50～55℃10分鐘，準(zhǔn)備下步滴加。
(4)、稱取對(duì)氯二苯甲酮18.45～19.05份，加入到另一反應(yīng)瓶中，加入二甲苯12.65～13.15份攪拌至渾懸狀。
(5)、將滴加反應(yīng)結(jié)束的格氏試劑緩慢滴加到對(duì)氯二苯甲酮混懸液中，滴加溫度控制在50℃以下。
(6)、滴加結(jié)束后，開(kāi)始加溫至50℃，并控制溫度在50℃～55℃，進(jìn)行恒溫回流反應(yīng)，時(shí)間為2小時(shí)左右，待反應(yīng)完全后，用水自然降溫至25℃，進(jìn)行下步操作。
(7)、在上步恒溫反應(yīng)過(guò)程中，用濃硫酸6.35～6.55份緩慢滴入裝有45～55份碎冰中，并不斷攪拌。
(8)、然后將溫度為25℃的第6步反應(yīng)后的反應(yīng)液緩慢滴入至第7步稀釋好的硫酸溶液中，并不斷攪拌，進(jìn)行水解反應(yīng)，攪拌30分鐘之后，靜置至完全分層。
(9)、取上層有機(jī)相，并用飽和的碳酸氫鈉45～55份對(duì)有機(jī)相進(jìn)行兩次洗滌分層，取第二次上層有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾。
(10)、裝好減壓裝置，把洗滌分層好的上層有機(jī)相倒入四頸燒瓶中，進(jìn)行減壓蒸餾，控制真空壓力為-0.08Mpa左右，蒸餾至無(wú)汽泡，無(wú)沸騰現(xiàn)象，結(jié)束蒸餾，得黃綠色格氏醇液體。
其中引發(fā)反應(yīng)時(shí)，不用外界加熱去引發(fā)，通過(guò)通入一氯甲烷自然引發(fā)，并通過(guò)控制通入一氯甲烷的量和速度來(lái)控制溫度，當(dāng)溫度上升至50℃時(shí)，開(kāi)始緩慢攪拌，反應(yīng)溫度一般在50～55℃最佳，因四氫呋喃揮發(fā)，為了提高反應(yīng)速度，應(yīng)進(jìn)行0℃冷卻；增大通氣量，但溫度不能低于50℃。
格氏反應(yīng)終點(diǎn)的判定，采用溫度下降來(lái)判斷，當(dāng)反應(yīng)溫度有下降至45℃，開(kāi)大通氣量也不會(huì)上升時(shí)，再開(kāi)小通氣量，且恒溫至50～55℃，保持10分鐘，反應(yīng)完全。
水解過(guò)程中，要達(dá)到一定的酸性，用1.25mol/L硫酸溶液，且硫酸水溶液要加入碎冰塊，以利于水解降溫，所述碎冰的質(zhì)量應(yīng)是反應(yīng)物的一倍以上。
反應(yīng)所用儀器設(shè)備要清潔干燥，通氮?dú)馀趴?分鐘左右，反應(yīng)儀器設(shè)備用之前再用工業(yè)四氫呋喃沖洗，所用試劑全部要求干燥。
所述一氯甲烷的濃度要求為99.9％，對(duì)氯二苯甲酮的濃度要求為99％，四氫呋喃的濃度要求為99％，二甲苯的濃度要求為86％，濃硫酸的濃度要求為98％。
本發(fā)明的對(duì)氯二苯乙醇生產(chǎn)技術(shù)將以上的不足都加以改進(jìn)，和用溴苯作為起始原料生產(chǎn)對(duì)氯二苯乙醇相比，具有所用試劑都比較安全，無(wú)三致試劑；反應(yīng)過(guò)程溫和，沒(méi)有過(guò)于巨烈的反應(yīng)；成本低，每Kg對(duì)氯二本乙醇成本在400元以內(nèi)；污染少，所用試劑都可回收利用；收率高，可達(dá)到70％等有益效果。
具體實(shí)施例方式
反應(yīng)式
實(shí)施例1每份重量份的原料為1Kg制備，制備工藝過(guò)程依次為(1)、在通氮?dú)獾那闆r下向反應(yīng)釜中加入處方量的鎂粉3Kg，碘晶體0.01Kg，四氫呋哺8.87kg(約10L)，繼續(xù)通入氮?dú)猓p微攪拌。
(2)、停止通氮?dú)夂蛿嚢?，將一氯甲烷通入反?yīng)瓶中，在室溫下引發(fā)反應(yīng)，當(dāng)釜內(nèi)放熱，溫度上升時(shí)，證明反應(yīng)引發(fā)成功，待溫度達(dá)55℃之后，緩慢攪拌，進(jìn)行冷卻至50℃，反應(yīng)約一小時(shí)，再加入四氫呋喃4.435kg(約5L)與二甲苯8.6kg(約10L)的混合液，繼續(xù)反應(yīng)。
(3)、當(dāng)反應(yīng)溫度有下降至45℃開(kāi)大通氣量溫度也不會(huì)上升時(shí)，馬上開(kāi)小通氣量，且恒溫至50℃，10分鐘使反應(yīng)完全，停止通一氯甲烷，至此一氯甲烷的總通入量為6.25Kg(約2800L)，鎂粉基本反應(yīng)完全；通氮?dú)獗Ｗo(hù)，且恒溫50℃，10分鐘，準(zhǔn)備下步滴加。
(4)、稱取對(duì)氯二苯甲酮18.75kg，加入到另一反應(yīng)瓶中，加入二甲苯12.9kg(約15L)攪拌至渾懸狀。
(5)、將滴加反應(yīng)結(jié)束的格氏試劑緩慢滴加到對(duì)氯二苯甲酮混懸液中，滴加溫度控制在45℃。
(6)、滴加結(jié)束后，開(kāi)始加溫至50℃，并控制溫度在54℃，進(jìn)行恒溫回流反應(yīng)，時(shí)間為2小時(shí)，待反應(yīng)完全后，用水自然降溫至25℃，進(jìn)行下步操作。
(7)、在上步恒溫反應(yīng)時(shí)間，用濃硫酸6.44kg(約3.5L)緩慢滴入裝有50Kg碎冰中，并不斷攪拌。
(8)、然后將溫度為25℃的第6步反應(yīng)后的反應(yīng)液緩慢滴入至第7步稀釋好的硫酸溶液中，并不斷攪拌，進(jìn)行水解反應(yīng)，攪拌30分鐘之后，靜置至完全分層。
(9)、取上層有機(jī)相，并用飽和的碳酸氫鈉50kg(約50L)對(duì)有機(jī)相進(jìn)行兩次洗滌分層，取第二次上層有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾。
(10)、裝好減壓裝置，把洗滌分層好的上層有機(jī)相倒入四頸燒瓶中，進(jìn)行減壓蒸餾?？刂普婵諌毫?0.08Mpa。蒸餾至80℃，液面無(wú)汽泡，無(wú)沸騰現(xiàn)象，結(jié)束蒸餾。取物料，觀察為黃綠色液體，稱重為20.1Kg，含量99.0％，收率為70％。
工藝要求1、生產(chǎn)前準(zhǔn)備(1)將要用到的化學(xué)試劑及實(shí)驗(yàn)器材準(zhǔn)備妥當(dāng)。
(2)反應(yīng)所用儀器設(shè)備要清潔干燥，通氮?dú)馀趴?分鐘左右。
2、控制要點(diǎn)
①對(duì)所用到的儀器設(shè)備，試劑要絕對(duì)無(wú)水，建議反應(yīng)儀器設(shè)備用之前用工業(yè)四氫呋喃沖洗，所用試劑全部干燥。
②引發(fā)反應(yīng)時(shí)，最好不用外界加熱去引發(fā)，耐心通一氯甲烷讓自然引發(fā)，注意觀察溫度的變化，以溫度變化為判定引發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，溫度計(jì)要放到通氣口較近的位置，當(dāng)溫度上升至50℃時(shí)，緩慢開(kāi)始攪拌。
③為了減少四氫呋喃因揮發(fā)而形成的浪費(fèi)，要用理想的冷凝裝置，因?yàn)橹挥羞^(guò)量四氫呋喃存在的情況下，格氏試劑才不會(huì)粘稠，流動(dòng)性好，利于后面的滴加。
④通過(guò)控制通入一氯甲烷的量來(lái)控制溫度、溫度一般在50～55℃最好，因四氫呋喃揮發(fā)，為了提高反應(yīng)速度，應(yīng)進(jìn)行冰水冷卻；增大通氣量，但溫度不能低于50℃，因溫度低于50℃，反應(yīng)的連續(xù)性不好，會(huì)有間斷現(xiàn)象。
⑤格氏反應(yīng)終點(diǎn)的判定，用溫度下降來(lái)判斷，當(dāng)反應(yīng)溫度有下降至45度，開(kāi)大通氣量也不會(huì)上升時(shí)，開(kāi)小通氣量，且恒溫至50～55℃10分鐘使反應(yīng)完全。
⑥水解過(guò)程中，要達(dá)到一定的酸性，要用1.25mol/L硫酸溶液，且硫酸水溶液要碎冰塊，利于水解降溫，且碎冰的重量應(yīng)是反應(yīng)物的一倍以上。
所述一氯甲烷的質(zhì)量濃度要求為99.9％，對(duì)氯二苯甲酮的質(zhì)量濃度要求為99％，四氫呋喃的質(zhì)量濃度要求為99％，二甲苯的質(zhì)量濃度要求為86％，濃硫酸的質(zhì)量濃度要求為98％。
權(quán)利要求
1.一種格氏醇的制備工藝，其特征在于由下列重量份的原料制備而成，其制備工藝為在通氮?dú)獾那闆r下向反應(yīng)釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0095～0.0105份，四氫呋喃8.45～9.35份；停止通氮?dú)夂蛿嚢瑁瑢⒁宦燃淄橥ㄈ敕磻?yīng)瓶中，引發(fā)反應(yīng)，控制溫度，反應(yīng)約一小時(shí)，再加入四氫呋喃4.15～4.65份與二甲苯8.10～9.00份的混合液，繼續(xù)反應(yīng)；格氏反應(yīng)結(jié)束后，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量以鎂粉反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通氮?dú)獗Ｗo(hù)；在氯二苯甲酮18.00～19.50份中加入二甲苯12.25～13.55份攪拌至渾懸狀；將滴加反應(yīng)結(jié)束的格氏試劑緩慢滴加到對(duì)氯二苯甲酮混懸液中；滴加結(jié)束后，進(jìn)行恒溫回流反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，降溫至20～30℃；再緩慢滴入到稀釋好的硫酸溶液中，進(jìn)行水解反應(yīng)，靜置至完全分層；取上層有機(jī)相，洗滌分層，取第二次上層有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾；蒸餾至無(wú)汽泡，無(wú)沸騰現(xiàn)象，結(jié)束蒸餾，得黃綠色的對(duì)氯二苯乙醇液體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種格氏醇的制備工藝，其特征在于由下列重量份的原料制備而成，其制備工藝過(guò)程依次為(1)、在通氮?dú)獾那闆r下向反應(yīng)釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0098～0.0100份，四氫呋喃8.65～9.05份，繼續(xù)通入氮?dú)?，輕微攪拌，1分鐘左右。(2)、停止通氮?dú)夂蛿嚢瑁瑢⒁宦燃淄橥ㄈ敕磻?yīng)瓶中，引發(fā)反應(yīng)，當(dāng)釜內(nèi)放熱，溫度上升時(shí)，證明反應(yīng)引發(fā)成功，緩慢攪拌，進(jìn)行冷卻控制溫度，反應(yīng)約一小時(shí)，再加入四氫呋喃4.35～4.50份與二甲苯8.45～8.70份的混合液，繼續(xù)反應(yīng)。(3)、格氏反應(yīng)結(jié)束后，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量為6.00～8.00份，以鎂粉反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，且恒溫50～55℃10分鐘，準(zhǔn)備下步滴加。(4)、稱取對(duì)氯二苯甲酮18.45～19.05份，加入到另一反應(yīng)瓶中，加入二甲苯12.65～13.15份攪拌至渾懸狀。(5)、將滴加反應(yīng)結(jié)束的格氏試劑緩慢滴加到對(duì)氯二苯甲酮混懸液中，滴加溫度控制在50℃以下。(6)、滴加結(jié)束后，開(kāi)始加溫至50℃，并控制溫度在50℃～55℃，進(jìn)行恒溫回流反應(yīng)，時(shí)間為2小時(shí)左右，待反應(yīng)完全后，用水自然降溫至25℃，進(jìn)行下步操作。(7)、在上步恒溫反應(yīng)過(guò)程中，用濃硫酸6.35～6.55份緩慢滴入裝有45～55份碎冰中，并不斷攪拌。(8)、然后將溫度為25℃的第6步反應(yīng)后的反應(yīng)液緩慢滴入至第7步稀釋好的硫酸溶液中，并不斷攪拌，進(jìn)行水解反應(yīng)，攪拌30分鐘之后，靜置至完全分層。(9)、取上層有機(jī)相，并用飽和的碳酸氫鈉45～55份對(duì)有機(jī)相進(jìn)行兩次洗滌分層，取第二次上層有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾。(10)、裝好減壓裝置，把洗滌分層好的上層有機(jī)相倒入四頸燒瓶中，進(jìn)行減壓蒸餾，控制真空壓力為-0.08Mpa左右，蒸餾至無(wú)汽泡，無(wú)沸騰現(xiàn)象，結(jié)束蒸餾，得黃綠色格氏醇液體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種格氏醇的制備工藝，其特征是引發(fā)反應(yīng)時(shí)，不用外界加熱去引發(fā)，通過(guò)通入一氯甲烷自然引發(fā)，并通過(guò)控制通入一氯甲烷的量和速度來(lái)控制溫度，當(dāng)溫度上升至50℃時(shí)，開(kāi)始緩慢攪拌，反應(yīng)溫度一般在50～55℃最佳，因四氫呋喃揮發(fā)，為了提高反應(yīng)速度，應(yīng)進(jìn)行0℃冷卻；增大通氣量，但溫度不能低于50℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種格氏醇的制備工藝，其特征是格氏反應(yīng)終點(diǎn)的判定，采用溫度下降來(lái)判斷，當(dāng)反應(yīng)溫度有下降至45℃，開(kāi)大通氣量也不會(huì)上升時(shí)，再開(kāi)小通氣量，且恒溫至50～55℃，保持10分鐘，反應(yīng)完全。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種格氏醇的制備工藝，其特征是水解過(guò)程中，要達(dá)到一定的酸性，用1.25mol/L硫酸溶液，且硫酸水溶液要加入碎冰塊，以利于水解降溫，所述碎冰的質(zhì)量應(yīng)是反應(yīng)物的一倍以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種格氏醇的制備工藝，其特征是反應(yīng)所用儀器設(shè)備要清潔干燥，通氮?dú)馀趴?分鐘左右，反應(yīng)儀器設(shè)備用之前再用工業(yè)四氫呋喃沖洗，所用試劑全部要求干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種格氏醇的制備工藝，其特征是所述一氯甲烷的濃度要求為99.9％，對(duì)氯二苯甲酮的濃度要求為99％，四氫呋喃的濃度要求為99％，二甲苯的濃度要求為86％，濃硫酸的濃度要求為98％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學(xué)中間體格氏醇的制備工藝，屬于化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。其制備工藝為在通氮?dú)獾那闆r下向反應(yīng)釜中加入鎂粉，碘晶體，四氫呋喃；停止通氮?dú)夂蛿嚢瑁瑢⒁宦燃淄橥ㄈ敕磻?yīng)瓶中，引發(fā)反應(yīng)約一小時(shí)，再加入四氫呋喃與二甲苯的混合液；格氏反應(yīng)結(jié)束后，通氮?dú)獗Ｗo(hù)；將滴加反應(yīng)結(jié)束的格氏試劑緩慢滴加到對(duì)氯二苯甲酮混懸液中；滴加結(jié)束后，進(jìn)行恒溫回流反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，降溫至20～30℃；再緩慢滴入到稀釋好的硫酸溶液中，進(jìn)行水解反應(yīng)；取上層有機(jī)相，洗滌分層，進(jìn)行減壓蒸餾至無(wú)汽泡，無(wú)沸騰現(xiàn)象，結(jié)束蒸餾，得黃綠色的對(duì)氯二苯乙醇液體。本發(fā)明無(wú)三致試劑；反應(yīng)過(guò)程溫和；污染少；成本低，每Kg對(duì)氯二本乙醇成本在400元以內(nèi)；收率可達(dá)到70％。
文檔編號(hào)C07C29/00GK101029001SQ20071005186
公開(kāi)日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2007年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月8日
發(fā)明者余裕如, 張恒, 王建 申請(qǐng)人:回音必集團(tuán)撫州制藥有限公司