專(zhuān)利名稱(chēng)：氫化可的松及其衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其是涉及氫化可的松及其衍生物的制備。
技術(shù)背景氫化可的松及其衍生物是中效腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，其產(chǎn)品有 氫化可的松、氫化可的松醋酸酯。氫化可的松磷酸鈉等等。其療效與潑尼松相當(dāng)，抗炎作用 較強(qiáng)，是可的松的3 5倍，但水鹽代謝作用很弱， 一般不易引起水電解質(zhì)紊亂等副作用。目 前產(chǎn)品有口服劑和注射用，也可以外用于皮膚。氫化可的松及其衍生物合成工藝很早以前就有，最早的氫化可的松是從動(dòng)物腎上腺體取出來(lái)，見(jiàn)于文獻(xiàn)Arch Biochem. ，25， 457 (1950)和文獻(xiàn)Science, 112， 506 (1950)，主要 從牛的體內(nèi)提取。Upjohn普強(qiáng)文獻(xiàn)US 2602769采用了生物合成，主要是ll位上羥基的方 法，利用毛霉菌(mucorales fungi)生物發(fā)酵。ZL200410019858提到生產(chǎn)氫化可的松的方法， 一般以藍(lán)色梨頭霉(Abasidia coerules)或新月彎孢霉(Curvularia lunata )為出發(fā)菌株， 經(jīng)擴(kuò)大培養(yǎng)得到培養(yǎng)液，將菌體培養(yǎng)液與反應(yīng)底物RSA ，即17a-羥基-孕甾-4-烯-3 , 20-二酮-21-醋酸酯混合后，置于反應(yīng)釜中，在常壓下進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)制備氫化可的松。文獻(xiàn)ZL200410019858.9中提到在適宜的壓力和加壓介質(zhì)條件下，壓力可提高藍(lán)色犁 頭霉或新月彎孢霉發(fā)酵生產(chǎn)氫化可的松的產(chǎn)量。氫化可的松化學(xué)合成部分，見(jiàn)文獻(xiàn)丄Am. Chem. Soc. 72， 5793 (1950)，以20-腈基-17 孕烯-21-羥基-3， 11-二酮為起始原料，對(duì)3-酮進(jìn)行縮酮保護(hù)，使用硼氫化鋰對(duì)11-酮選擇性 還原為11-羥基，使用四氧化鋨對(duì)4， 5-位進(jìn)行脫氫，最后在醋酸氨基脲作用下得到氫化可的 松。文獻(xiàn)ZL92110286.0報(bào)道了一條制備氫化可的松的化學(xué)法合成路線，使用9a-鹵素-11 P羥基-雄甾-4-烯-3， 17-二酮為起始原料，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到氫化可的松，路線如下歷史上氫化可的松的合成主要是生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法，存在不足之處。首先生物發(fā) 酵法，文獻(xiàn)ZL200410019858.9中提到，氫化可的松的生產(chǎn)中，存在著生產(chǎn)收率低、成本高 的問(wèn)題，主要由于甾體化合物在水中的溶解度很低， 一般的溶解度范圍為10—MO—5mol/L ，屬于難溶或微溶化合物，而微生物體內(nèi)參與ue-羥基化作用的酶主要存在于水相中，加之又是一種胞內(nèi)酶，因此使甾體底物與酶的接觸十分困難。正是甾體底物的這種難溶性嚴(yán)重影響 了甾體轉(zhuǎn)化反應(yīng)的速率和產(chǎn)率，成為羥基化反應(yīng)過(guò)程中的限速反應(yīng)。其次化學(xué)合成法部分， 文獻(xiàn)1丄Am. Chem Soc. 72， 5793 (1950)中，使用化學(xué)法4， 5脫氫，成本較高，污染較大。 文獻(xiàn)2 ZL92110286.0路線較長(zhǎng)，用到了較貴的乙二硫醇保護(hù)3酮，成本較高，工業(yè)化程度 不高。
文獻(xiàn)世界臨床藥物2006 Vol.27 No. 7 P. 406-408中提到，阿奈可他(anecortave acetate, Retaane)是一種新型血管生成抑制劑，能有效抑制脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)生成， 穩(wěn)定患者視力.近年國(guó)外多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，其具有獨(dú)特的作用機(jī)制、作用時(shí) 間長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，安全性較好，是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)患者治療的新選擇.
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)歷史上氫化可的松及其衍生物的合成方法上的不足，我們利用我公司的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，
設(shè)計(jì)了一條全新的合成氫化可的松及其衍生物工藝路線，選擇17a -羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)為起始物，經(jīng)過(guò)21位和9， 11位改造，得到了醋酸阿奈可他，氫化 可的松，醋酸氫化可的松等產(chǎn)品，我們工藝的優(yōu)點(diǎn)是采用公司現(xiàn)有的中間體為起始原料， 線路簡(jiǎn)潔，原料易得，沒(méi)有昂貴的輔料，使得一條路線得到多個(gè)產(chǎn)品，收率及成本明顯優(yōu)于 歷史上的氫化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用現(xiàn)有的中間體，使我們?nèi)パ姿上盗?產(chǎn)品、氫化可的松系列阿奈可他系列產(chǎn)品進(jìn)行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和工業(yè)化條件大大降低。 本發(fā)明提供了化合物(1)，即17a-羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮在制備甾體化合物 中的應(yīng)用?；衔?I)經(jīng)過(guò)21位和9， ll位改造之后，能得到阿奈可他21-酯化物(m)， 氫化可的松-21酯化物(V)及其氫化可的松(VI)，該路線如下、V1 ; ( V ) (IV)其中R=-0C0R1,R1=11個(gè)碳以下的烷基。 具體過(guò)程如下(一) 上碘反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I )加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘化物(II )。(二) 置換反應(yīng)將步驟(一)得到的碘化物(II)加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到阿奈可他21-酯化物(III)。(三) 溴化反應(yīng)將將步驟(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有機(jī)溶劑中，加入 溴化試劑和酸催化劑，得到的中間體溴化物(iv)。
(四) 脫溴反應(yīng)將步驟(三)得到的溴化物(IV)加入有機(jī)溶劑中，加入還原劑，脫溴反 應(yīng)得到氫化可的松-21酯化物(V)。(五) 水解將步驟(四)得到的氫化可的松-21酯化物(V)加入有機(jī)溶劑中，加入堿， 水解反應(yīng)得到氫化可的松(VI)。步驟(一)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚類(lèi)，如乙醚，四氫 呋喃，二氧六環(huán)等；鹵代烴類(lèi)，如氯仿，二氯甲垸等，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選甲醇，二氯甲烷、四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇、四氫呋喃。碘化試 劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以先把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形式，比如使用甲醇和四氫呋喃， 可以加入助溶劑氯化鈣。反應(yīng)過(guò)程可以緩慢加入碘液，反應(yīng)的溫度是-10'C到3(TC，優(yōu)選-5。c到2crc。步驟(二)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺類(lèi)，如二甲基甲 酰胺；醚類(lèi)，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；雜環(huán)類(lèi)，如吡啶，吡唑等，優(yōu)選二甲基甲酰胺、 吡啶，反應(yīng)中加入烷基羧酸鹽反應(yīng)得到，烷基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R5) n， A為金屬離子， n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R5為垸基，其中A可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬，A 優(yōu)選鈉離子，鉀離子，鈣離子；R5可以選擇12個(gè)碳以?xún)?nèi)垸基，優(yōu)選5個(gè)碳以?xún)?nèi)烷基，垸基 羧酸鹽優(yōu)選醋酸鉀，醋酸鈣，丙酸鈉，丙酸鈣，丁酸鉀，戊酸鉀。反應(yīng)中還要加入有機(jī)酸， 優(yōu)選有機(jī)羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反應(yīng)需要什么樣的垸基羧酸鹽A (0C0R5) n,選 擇對(duì)應(yīng)的羧酸H0C0R5， A和R5定義如上。反應(yīng)的溫度是-l(TC到IO(TC，優(yōu)選3(TC到8(TC。步驟(三)溴化反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類(lèi)，如丙酮；醚類(lèi)， 如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙醚、四 氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙酮、四氫呋喃。溴化試劑可以選自溴試劑，比如 用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，優(yōu)選二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。酸催化劑可選 自有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸，比如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選高氯 酸。反應(yīng)溫度選自-10。C到3(TC，優(yōu)選0。C到20。C。步驟(四)脫溴反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類(lèi)，如丙酮；酰胺 類(lèi)，如二甲基甲酰胺；醚類(lèi)，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等，選用這些有機(jī)溶劑中的一種 或多種；優(yōu)選二甲基甲酰胺、四氫呋喃。使用的還原劑可以是二價(jià)鉻鹽，三價(jià)鉻鹽，氫化三 丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉等金屬還原劑，優(yōu)選二價(jià)鉻鹽、三價(jià)鉻鹽，氫化三丁基錫、 錫粉、鎳粉。反應(yīng)溫度-1(TC到8(TC，優(yōu)選-5'C到60'C。步驟(五)水解反應(yīng)有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類(lèi)，如氯仿，二 氯甲垸；醚類(lèi)，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選 甲醇，二氯甲烷、四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇、二氯甲垸。堿可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-KTC到4(TC，優(yōu)選-5'C到l(TC?；衔?I)在制備甾體化合物上，其中優(yōu)選1 =-0C0R1,R^5個(gè)碳以下的垸基。化合物(I)在制備甾體化合物上，其中更優(yōu)選R=-0C0R1,R1《H3。這種情況下能得到三個(gè)重
要的甾體化合物產(chǎn)品，分別是醋酸阿奈可他，醋酸氫化可的松以及氫化可的松。毫無(wú)疑問(wèn)，將本發(fā)明中得到的阿奈可他21-酯化物(III)經(jīng)過(guò)21位水解反應(yīng)，能得到阿 奈可他；將得到的氫化可的松進(jìn)行21位酯化能得到一系列氫化可的松-21-酯化物；將將得到 的氫化可的松進(jìn)行17位酯化能得到一系列氫化可的松-17-酯化物，如丁酸氫化可的松。本發(fā)明涉及的上碘反應(yīng)主要是碘取代21-位氫原子的反應(yīng)，該反應(yīng)的主要產(chǎn)物是雙碘取 代產(chǎn)物，見(jiàn)上文提到所有的碘化物，這些上碘反應(yīng)會(huì)得到少量的單碘物，但是單碘物不會(huì)影 響到下一步反應(yīng)，少量的單碘物也能參與后面的置換反應(yīng)，其中的機(jī)理參見(jiàn)專(zhuān)利US4440689。本發(fā)明提供的全新的甾體化合物工藝路線，具有如下優(yōu)點(diǎn)(1) 工藝簡(jiǎn)捷，原料易得，沒(méi)有昂貴的輔料，收率較高。(2) 可行性高、操作性強(qiáng)，各步中間體均可通過(guò)一般化學(xué)法提純獲得。(3) 去炎松系列產(chǎn)品、氫化可的松系列阿奈可他系列產(chǎn)品進(jìn)行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和 工業(yè)化條件大大降低。
具體實(shí)施方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一歩的 限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例一上碘反應(yīng)21-雙碘-17 a _羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮；反應(yīng)瓶中加入甲醇150ml，氧化鈣6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無(wú)水氯化鈣8. 2g， 溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15g，反應(yīng)瓶中加入10g的17a-輕基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CNH896090)，充氮?dú)?，控溫?土5'C，滴加碘溶液，約3小時(shí)滴 完，再反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋?zhuān)瑪嚢?小時(shí)，靜置 l小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(II )，本品不穩(wěn)定，無(wú)需干燥，放置時(shí)間不宜 過(guò)長(zhǎng)，待用。置換反應(yīng)17 a ， 21-二羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF50ml，醋酸lml，醋酸鉀0. 9g,加入碘化物(II)，室攪拌1小時(shí)后升 溫至35'C再攪拌1小時(shí)，之后再升至60士2'C攪拌2小時(shí)，降至室溫，倒入500ml飽和氯化 鈉水中稀釋?zhuān)?(kl氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖入 乙酯，析出固體，0土2'C靜置2小時(shí)，過(guò)濾，少量乙酯洗滌物料，干燥，得10.2g的阿奈可 他21-醋酸酯.溴化反應(yīng)9a-溴-110， 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 在反應(yīng)瓶中加入10.2g的阿奈可他21-醋酸酯，50ml的四氫呋喃，攪拌，降溫到O'C， 在30分鐘內(nèi)加入二溴氰基乙酰胺6. 5g，保持在5-l(TC下反應(yīng)1小時(shí)，加入10%碳酸氫鈉水 溶液中和到Pt^6. 5，稀釋于水中，過(guò)濾，干燥，得到11.8g的9a-溴-lie， 17 a ， 21-三 羥基—4—孕烯—3， 20_二酮-21-醋酸酯。脫溴反應(yīng)11 P， 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯；反應(yīng)瓶中加入11.8g的9a-溴-llP， 17a， 21-三羥基-4-孕烯_3， 20-二酮-21-醋酸酯， DMF100ml，通氮?dú)猓訜峥販?0 90。C，快速滴入還原劑20ml氫化三丁基錫，反應(yīng)1小時(shí) 后，降溫至3(TC，倒入800ml飽和氯化鈉溶液中稀釋?zhuān)瑪嚢?小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水 洗至中性，干燥，得到9.5g的氫化可的松-21-醋酸酯(V)。水解反應(yīng)氫化可的松反應(yīng)瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲垸，加入9.5g的氫化可的松-21-醋酸酯(V)， 通氮?dú)?，降溫?°C，于1小時(shí)內(nèi)滴入18ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持溫度0_5°C，反應(yīng)2小 時(shí)，加入適量醋酸中和至PH=7，減壓濃縮，甲醇中重結(jié)晶，得到8.0g的氫化可的松，MP: 215-220°C。實(shí)施例二上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮；反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃50ml，氧化鈣6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無(wú)水氯化鈣 8.2g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15g，反應(yīng)瓶中加入10g的17a-羥基 -4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)，充氮?dú)?，控溫?土5。C，滴加碘溶液，約3 小時(shí)滴完，再反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋?zhuān)瑪嚢?小時(shí)， 靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(11)，本品不穩(wěn)定，無(wú)需干燥，放置時(shí)間 不宜過(guò)長(zhǎng)，待用。置換反應(yīng)17 a ， 21-二羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丙酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF50ml，丙酸1.2ml，丙酸鈉0. 9g,加入碘化物(II)，室攪拌1小時(shí)后 升溫至35。C再攪拌1小時(shí)，之后再升至60土2'C攪拌2小時(shí)，降至室溫，倒入500ml飽和氯 化鈉水中稀釋?zhuān)?0ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖 入乙酯，析出固體，0士2。C靜置2小時(shí)，過(guò)濾，少量乙酯洗滌物料，干燥，得10.6g的阿奈 可他21-丙酸酯.溴化反應(yīng)9a-溴-IIP, 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21_丙酸酯； 在反應(yīng)瓶中加入10.6g的阿奈可他21-丙酸酯，lOOtiil的丙酮，攪拌，降溫到O'C，在30 分鐘內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺9.5g，保持在5-10'C下反應(yīng)l小時(shí)，加入10%碳酸氫鈉水溶 液中和到P^6.5，稀釋于水中，過(guò)濾，干燥，得到12.5g的9a-溴-IIP, 17a ， 21-三羥 基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯。脫溴反應(yīng)11 e， 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯；
配置還原劑取10g鉻粒于反應(yīng)瓶中，通氮?dú)?，加入濃鹽酸10ml，常溫反應(yīng)30分鐘，備用。在另外一個(gè)反應(yīng)瓶中加入12.5g的9a -溴-ll P ， 17a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯，60ml二甲基甲酰胺，通氮?dú)猓禍氐絣(TC，緩慢加入配置好的鉻還原劑，反應(yīng)30 分鐘，過(guò)濾，將濾液稀釋于水中，過(guò)濾，干燥，得到10.3g的氫化可的松-21-丙酸酯(V)。水解反應(yīng)氫化可的松反應(yīng)瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入10.3g的氫化可的松-21-丙酸酯(V)， 通氮?dú)?，降溫到O'C，于l小時(shí)內(nèi)滴入20ml 2y。NaOH/甲醇溶液，保持溫度0-5'C，反應(yīng)2小 時(shí)，加入適量醋酸中和至PH=7，減壓濃縮，甲醇中重結(jié)晶，得到8.1g的氫化可的松，MP: 215-220°C。
權(quán)利要求
1. 化合物(I)在制備甾體化合物中的應(yīng)用，其特征在于化合物(I)經(jīng)過(guò)21位和9，11位改造之后，得到阿奈可他21-酯化物(III)，氫化可的松-21酯化物(V)及其氫化可的松(VI)，該路線如下其中R＝-OCOR1，R1＝11個(gè)碳以下的烷基。具體過(guò)程如下(一)上碘反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘化物(II)；(二)置換反應(yīng)將步驟(一)得到的碘化物(II)加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到阿奈可他21-酯化物(III)；(三)溴化反應(yīng)將將步驟(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有機(jī)溶劑中，加入溴化試劑和酸催化劑，得到的中間體溴化物(IV)；(四)脫溴反應(yīng)將步驟(三)得到的溴化物(IV)加入有機(jī)溶劑中，加入還原劑，脫溴反應(yīng)得到氫化可的松-21酯化物(V)；(五)水解將步驟(四)得到的氫化可的松-21酯化物(V)加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng)得到氫化可的松(VI)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物(I)在制備甾體化合物的工藝路線，其特征在于 步驟(一)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，醚類(lèi)，卣代烴類(lèi)，選用這些有機(jī)溶劑 中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形式，反 應(yīng)的溫度選自-10。C到3(TC;步驟(二)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酰胺類(lèi)，醚類(lèi)，吡啶，吡唑；烷基羧 酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R5) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R5為垸基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R5可以選自12個(gè)碳以?xún)?nèi)烷基；反應(yīng)中要加入有 機(jī)酸，反應(yīng)的溫度選自-IO'C到IOO'C;步驟(三)溴化反應(yīng)的有機(jī)溶劑優(yōu)選低級(jí)脂肪醇，酮類(lèi)，醚類(lèi)，選用這些有機(jī)溶劑中的 一種或多種；溴化試劑優(yōu)選二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺；酸催化劑可選自有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸；反應(yīng)溫度優(yōu)選-10。C到30。C;步驟(四)脫溴反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類(lèi)，酰胺類(lèi)，醚類(lèi)，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；還原劑可以選自二價(jià)鉻鹽、三價(jià)鉻鹽、氫化三丁基錫、鐵粉、鋅粉、 鎳粉或錫粉；反應(yīng)溫度選自-l(TC到80'C;步驟(五)水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類(lèi)，醚類(lèi)，選用這些有機(jī)溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-1(TC到4(TC。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物(I)在制備甾體化合物的工藝路線，優(yōu)選R=-0C0R1， Rl=5個(gè)碳 以下的烷基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物(I)在制備甾體化合物的工藝路線，更優(yōu)選R=-OCORl, R1=CH3。
全文摘要
本發(fā)明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其是涉及氫化可的松及其衍生物的制備。本發(fā)明以17-羥基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經(jīng)過(guò)21位和9，11位改造，得到了醋酸阿奈可他，氫化可的松，醋酸氫化可的松等產(chǎn)品。本發(fā)明涉及的工藝過(guò)程采用公司現(xiàn)有的中間體為起始原料，線路簡(jiǎn)潔，可行性高、操作性強(qiáng)，原料易得，沒(méi)有昂貴的輔料，工業(yè)化成本大大降低，能夠通過(guò)一條路線得到多個(gè)產(chǎn)品，收率及成本明顯優(yōu)于歷史上的氫化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用現(xiàn)有的中間體，使我們?nèi)パ姿上盗挟a(chǎn)品、氫化可的松系列阿奈可他系列產(chǎn)品進(jìn)行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和工業(yè)化條件大大降低。其中R＝-OCOR1，R1＝11個(gè)碳以下的烷基。
文檔編號(hào)C07J5/00GK101397321SQ20071006125
公開(kāi)日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日
發(fā)明者麗 丁, 盧彥昌 申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司