專利名稱：：高純度氫化可的松生產制備工藝的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于化學藥品生產工藝
技術領域：
，具有涉及一種高純度氫化可的松生產制備工藝。藥品氫化可的松Hydrocortisone,化學名稱為lip,17a,21-三羥基孕齒-4-烯-3,20-二酮。也稱可的索；皮質醇；氫化皮質酮；氫可的松等。其結構式分子式C21H3005。相對分子量362.47。氫化可的松作為甾體皮激素藥物的重要品種，廣泛應用于治療腎上腺皮質功能不足和自身免疫性疾病，同時也是進一步合成其他藥物的中間體。因此，我國以及美國、荷蘭、德國、俄羅斯、波蘭、等國家一直非常重視對氫化可的松的生產技術研究。美囯是當今世界上最大的甾體激素生產國，也是最大的抗炎皮質激素生產國，產品多為高檔產品。我國具有豐富的可以用于生產齒體藥物的天然動植物資源，特別是薯芋皂素的利用，為我國甾體藥物的生產與發(fā)展提供了良好的契機。目前國際上甾體藥物品種如性激素、皮質激素、蛋白質同化激素等，國內均可生產，不僅滿足國內需求，而且大部分出口。我囯的齒體生物工業(yè)已具有一定的規(guī)模，已成為世界上氫化可的松、潑尼松龍的最大生產出口國，近幾年出口量呈激增的趨勢。但是當前在氫化可的松的生產中，存在著藥物中禁用的一類溶劑二氯乙
背景技術：
：烷，且質量純度低的問題。氫化可的松的分離精制生產工藝的分離反應用二氯乙烷和甲醇進行兩次分離，一次精制。但是二氯乙烷作為分離溶劑制作的氫化可的松，存在以下問題1、作為溶劑的二氯乙烷是一種難聞氣體的有毒溶劑，屬于一類溶劑，對操作人員的身體毒害比較大；2、在原料藥生產中禁止使用，藥品注冊認證時不能通過。3、大于0.1%的雜質多，給FDA或COS注冊認證帶來很大的困難。4、操作難度大，二氯乙烷與甲醇互不相溶，在中控檢測比重時誤差大，給生產帶來很大影響。5、二氯乙烷劇毒物品，釆購、運輸都不方便。為滿足巿場的需求，研究、改善了氫化可的松分離工藝，替換有毒的一類溶劑二氯乙烷，提高氫化可的松的質量是當務之急，具有十分重要的意義。為此本發(fā)明人經過潛心研究，研制開發(fā)一種采用低毒溶劑代替二氯乙烷的精制高純度氫化可的松生產制備工藝，試驗證明，應用效果良好。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡便，成本低廉，釆用低毒溶劑代替二氯乙烷，更適用于工業(yè)化生產的精制減輕對搡作人員的身體毒害。本發(fā)明還同時提高產品質量，操作簡單化，降低綜合成本，更適用于工業(yè)化生產的精制高純度氫化可的松生產制備工藝。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的釆用低毒溶劑二氯甲垸代替二氯乙烷，工藝中一次分離工序反應物的重量配比為氫化可的松粗品二氯甲烷甲醇水=1:6.6-11.9:1.68~3.16:3~3.5。二次分離工序反應物的重量配比為氫化可的松一次分離物二氯曱烷甲醇水-l:6.7~7.5:1.6~2:3~3.5;將氫化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反應罐內，升溫回流，降溫，加入一定量水稀釋，靜置即得，連續(xù)分離兩次，精制后得到氫化可的松高純品。具體工序為:一次分離將粗品1重量份投入溶解罐，加入1.68~3.16倍甲醇，加入6.6~11.9倍二氯甲烷，力P33.5倍水；閉罐，攪拌10分鐘，夾層稍稍開水汽加熱，約27"32"C回流20分鐘；排盡夾層水，開關好各閥門，夾層用冰鹽水降溫，至0。C以下，保持20分鐘；用瓢從罐口加入約0.5kg自來水，攪拌5分鐘，再加入約0.5kg水，如此加水一小時后，每次量逐步增加，加至60kg后，檢查如果繼續(xù)析出晶體，繼續(xù)加到70kg;加完水后，繼續(xù)降溫l小時，靜置l小時；檢查好濾布等，攪拌下，將料液放入離心機離心，甩干母液后，用少量自來水刷洗溶解罐壁上物料，離心，甩干。二次分離將一次分離物全部投入溶解罐，加入1.6~2倍甲醇，力口入6.7~7.5倍二氯甲烷，力口33.5倍水；閉罐，攪拌10分鐘，夾層稍稍開水汽加熱，約27'C-32'C回流20分鐘；排盡夾層水，開關好各閥門，夾層用冰鹽水降溫，至O'C以下，保持20分鐘；用瓢從罐口加入約0.5kg自來水，攪拌5分鐘，再加入約0.5kg水，如此加水一小時后，每次量逐步增加，加至36kg后，檢查如果繼續(xù)析出晶體，繼續(xù)加到42kg;加完水后，繼續(xù)降溫l小時，靜置l小時；檢查好濾布等，攪拌下，將料液放入離心機離心，甩干母液后，用少量自來水刷洗溶解罐壁上物料，離心、甩干，干燥在精制即可。由于本發(fā)明采用了低毒的二氯甲烷代替高毒的二氯乙烷，不僅使工藝簡便，成本低廉，而且使用安全，簡化了精制工藝。而且本發(fā)明工藝得到的氫化可的松成品具有以下的優(yōu)點1、質量好且穩(wěn)定，大于0.1%的雜質少，滿足國外不同版本的藥典要求(表1、表2)。表l本發(fā)明工藝與現(xiàn)有技術工藝的質量比較情況(用EP方法檢測)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2本發(fā)明工藝與現(xiàn)有技術工藝的雜質比較情況(用EP方法檢測)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2、搡作簡單化，配制二氯甲烷和甲醇時用重量法直接稱量，而老工藝需要反復稱量調整混合溶劑比重。現(xiàn)有技術工藝本發(fā)明工藝在罐內調整氫可分離混合溶劑的配制使得溶劑中的二氯乙烷:甲醇-92:8(比重}.219-1。223g/ml)直接把二氯甲烷與甲醇稱重計量入罐3、綜合成本低?，F(xiàn)有技術工藝的化工原料消耗本發(fā)明工藝的化工原料消耗每批投料40kg,配置兩次分離共需要二氯乙烷1504kg,甲醇每批投料40kg,配置兩次分離共需要二氯甲烷424.8kg,甲醇115.6kg，(一30.68kg(以二氯乙烷甲醇-92:8為基準配制，比重1.219-1.223g/ml,一次680~800L,二次305455L)，能回收85%。省耗二氯乙烷225.6kg，含運費價格6.7元/kg;甲醇4.6kg,價格3.25元/kg;每一批消耗原料是1526.45元。1噸氫化可的松需要43批。_4、對操作人員的毒害小。次分離需要二氯甲烷264Kg，甲醇67.2Kg,二次分離需要二氯甲烷160.8Kg，甲醇38.4Kg,)能回收80~85%。省耗二氯乙烷84.96kg,含運費價格6.0元/kg;甲醇23.12kg，價格3.25元/kg;每一批消耗原料是584.9元。每批可以降低941.55元，l噸氫化可的松需要43批，降低綜合成本40486.65元。附圖為本發(fā)明工藝流程圖具體實施方式實施例1一次分離將氫化可的松粗品30g,二氯甲烷358g，甲醇95g投入反應罐，攪拌、加熱32。C回流20min,降溫至(TC保持20min加水105g稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置l小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷135g,甲醇36g攪拌、加熱32。C回流20min,降溫至0。C保持20min加水54g稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心干燥得氫化可的松分離物12.7g。質量為合格。實施例2:一次分離將氫化可的松粗品30g,二氯甲烷199g,甲醇50.4g投入反應罐，攪拌、加熱32。C回流20min,降溫至0。C保持20min加水105g稀釋繼續(xù)降溫1小時,靜置l小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷120.6g，甲醇28.8g攪拌、加熱32'C回流20min，降溫至0'C保持20min加水55g稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置l小時，離心干燥得氫化可的松分離物17.5g,質量為合格。實施例3:一次分離將氫化可的松粗品30g，二氯甲烷240g,甲醇60g投入反應罐，攪拌、加熱32。C回流20min,降溫至0。C保持20min加水105g稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置l小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷126g，甲醇32.4g攪拌、加熱32"C回流20min，降溫至(TC保持20min加水60g稀釋繼續(xù)降溫1小時,靜置1小時，離心干燥得氫化可的松分離物16.9g,質量為合格。實施例4:一次分離將氫化可的松粗品40Kg,二氯甲烷264Kg,甲醇67.2Kg投入反應罐，攪拌、加熱26'C回流20min,降溫至0""C保持20min加水120Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷180Kg,甲醇48Kg，水2.4Kg，攪拌、加熱26"C回流20min，降溫至(TC保持20min加水69.6Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心干燥得氫化可的松分離物22.87Kg,收率57.17%。質量為合格。實施例5:一次分離將氫化可的松粗品40Kg，二氯甲烷264Kg，甲醇67.2Kg投入反應罐，攪拌、加熱26°<3回流20min,降溫至0匸保持20min加水120Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷180Kg,甲醇48Kg,水2.4Kg，攪拌、加熱32°C回流20min，降溫至O'C保持20min加水69.6Kg稀釋繼續(xù)降溫l小時,靜置l小時，離心干燥得氫化可的松分離物22.33Kg,收率55.82%。質量為合格。實施例6:一次分離將氫化可的松粗品40Kg,二氯甲烷264^,甲醇67.2^投入反應罐，攪拌、加熱32。C回流20min,降溫至0。C保持20min加水120Kg稀釋繼續(xù)降溫l小時，靜置l小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷180Kg,甲醇48Kg，水2.4Kg,攪拌、加熱32。C回流20min，降溫至(TC保持20min加水69.6Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心干燥得氫化可的松分離物25.84Kg,收率64.60%。質量為合格。實施例7:一次分離將氫化可的松粗品20Kg,二氯甲烷238Kg，甲醇63,2Kg投入反應罐，攪拌、加熱32'C回流20min，降溫至(TC保持20min加水60Kg稀釋繼續(xù)降溫l小時，靜置l小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷90Kg，甲醇24Kg,水1.2Kg,攪拌、加熱32°C回流20min，降溫至O'C保持20min加水34.8Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心干燥得氫化可的松分離物11.5Kg,收率57.5%。質量為合格。實施例8:一次分離將氫化可的松粗品20Kg，二氯甲烷132Kg，甲醇33.6Kg投入反應罐，攪拌、加熱32r回流20min,降溫至0T:保持20min加水60Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時,靜置1小時，離心甩干投入二次分離，加二氯甲烷80.4Kg,甲醇19.2Kg，水1.2Kg,攪拌、加熱32°C回流20min,降溫至O'C保持20min加水34.8Kg稀釋繼續(xù)降溫1小時，靜置1小時，離心干燥得氫化可的松分離物12.5Kg,收率62.5%。質量為合格。權利要求1、一種精制高純度氫化可的松分離制備工藝，其特征是采用低毒溶劑二氯甲烷代替二氯乙烷，工藝中一次分離工序反應物的重量配比為氫化可的松粗品∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.6～11.9∶1.68～3.16∶3～3.5。二次分離工序反應物的重量配比為氫化可的松一次分離物∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.7～7.5∶1.6～2∶3～3.5；將氫化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反應罐內，升溫回流，降溫，加入一定量水稀釋，靜置即得，連續(xù)分離兩次，精制后得到氫化可的松高純品。2、如權利要求l所述的精制高純度氫化可的松分離制備工藝，其特征是:一次分離將粗品1重量份投入溶解罐，力口入1.68~3.16倍甲醇，加入6.6~11.9倍二氯甲烷，加33.5倍水；閉罐，攪拌10分鐘，夾層稍稍開水汽加熱，約27'C-32匸回流20分鐘；排盡夾層水，開關好各閥門，夾層用冰鹽水降溫，至O'C以下，保持20分鐘；用瓢從罐口加入約0.5kg自來水，攪拌5分鐘，再加入約0.5kg水，如此加水一小時后，每次量逐步增加，加至60kg后，檢查如果繼續(xù)析出晶體，繼續(xù)加到70kg;加完水后，繼續(xù)降溫l小時，靜置l小時；檢査好濾布等，攪拌下，將料液放入離心機離心，甩干母液后，用少量自來水刷洗溶解罐壁上物料，離心，甩干；二次分離將一次分離物全部投入溶解罐，加入1.6~2倍甲醇，力口入6.77.5倍二氯曱烷，力口33.5倍水；閉罐，攪拌IO分鐘，夾層稍稍開水汽加熱，約27'C32'C回流20分鐘；排盡夾層水，開關好各閥門，夾層用冰鹽水降溫，至0。C以下，保持20分鐘；用瓢從罐口加入約0.5kg自來水，攪拌5分鐘，再加入約0,5kg水，如此加水一小時后，每次量逐步增加,.加至36kg后，檢查如果繼續(xù)析出晶體，繼續(xù)加到42kg;加完水后，繼續(xù)降溫l小時，靜置l小時；檢查好濾布等，攪拌下，將料液放入離心機離心，甩干母液后，用少量自來水刷洗溶解罐壁上物料，離心、甩干，干燥在精制即可。全文摘要本發(fā)明公開了一種精制高純度氫化可的松分離制備工藝，采用低毒溶劑二氯甲烷代替二氯乙烷，工藝中一次分離工序反應物的重量配比為氫化可的松粗品∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.6～11.9∶1.68～3.16∶3～3.5。二次分離工序反應物的重量配比為氫化可的松一次分離物∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.7～7.5∶1.6～2∶3～3.5；將氫化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反應罐內，升溫回流，降溫，加入一定量水稀釋，靜置即得，連續(xù)分離兩次，精制后得到氫化可的松高純品。文檔編號C07J5/00GK101125876SQ200710066229公開日2008年2月20日申請日期2007年9月24日優(yōu)先權日2007年9月24日發(fā)明者奇李,譚志云申請人:麗江映華生物藥業(yè)有限公司